DE1770242A1

DE1770242A1 - Dibenzothiazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770242A1
Application number: DE19681770242
Authority: DE
Inventors: Ikuo Ueda; Suminori Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-04-28
Filing date: 1968-04-20
Publication date: 1971-10-07
Also published as: FR7638M; US3625974A; CH518301A; ES353213A1; DE1770242B2; SE366047B; GB1213172A; DE1770242C3

Description

Anmelder: Pujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.

Dibenzothiazepin-Derivate und Verfahren zur ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Dibenzothiazepin-Derivate sowie ihre Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß neue Verbindungen "der allgemeinen Formel I:

(D

worin X, und X₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder ein Halogenatom stehen; R₁ eine Alkyl-, Haloalkyl-, Aralicyl- oder durch R-substituierte Alkylgruppe bedeutet, wobei R^ eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder eine gesättigte 5-7 gliedrige !!-heterocyclische Gruppe ist; und R₂ für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl,

1Odfi41/iatft BAD ORIGINAL

Aralkyl oder durch R, substituiertes Alkyl steht, worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat, wobei einer der Reste R^ oder Rp für durch R^ substituiertes Alkyl stehen sollte,
sowie deren Salze.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Halogen" und das Halogenatom in dem Ausdruck "Haloalkyl" und "Haloaryl" Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches monovalentes Kohlenwasserstoffradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl usw. In dem Ausdruck "Haloalkyl", "Alkylamino", "Dialkylaraino", durch R^, substituiertes Alkyl, "Alkylimino" und'Oydrbalkylimino" bezeichnet das Alkylradikal geradkettige oder verzweigte monovalente Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl usw. Der Ausdruck "Aralkyl" und das Aralkylradikal in dem Ausdruck "Aralkylimino" bezeichnet einen monocyclischen aryl-monovalenten-Kohlenwasserstoffrest wie Benzyl, Phenäthyl, oi-Methylbenzyl, Phenylpropyl, lolylmethyl, Xylylmethyl usw. Der Ausdruck "Aryl" und das Arylradikal im Ausdruck "Haloaryl" und "Arylimino" bezeichnen einen monocyclischen aromatischen monovalenten Kohlenwasserstoff wie Phenyl, Tolyl, Xylyl usw. Der Ausdruck "ein gesättigtes 5-7 gliedriges N-heterocyclisches Radikal" bezeichnet ein stickstoffhaltiges monocyclisches

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BAD ORIGINAL

Radikal, welches substituiert sein kann durch Hydroxy und entweder Aryl oder Haloaryl und dessen Kohlenwasserctoffkette gegebenenfalls unterbrochen sein kann durch Oxo, Imino, Alkylifflino, Ilydroxyallcyliraino, Aralkyllmino oder Aryliraino. Beispiele hierfür sind 1-Pyrrolidin;/!, 1-Pyrazolidinyl, 1-Oxazolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, 4-Kethyl (oder Äthyl)-1-piperazinyl, 4-Hydro'xyäthyl (oder Hydroxymethyl)-1-piperazinyl, 4-3enzyl-1-piperazinyl, 4-?henyl-1-piperazinyl, 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidino, I-Iorpholino, 1-Azepinyl.

Zu den Salzen der Dibenzothiazepin-Derivate der ?or;ael I gehören die nicht-toxischen Säureadditionssalze als auch deren querternäre Ammoniumsalze.

Beispiele für die nicht-toxischen Säureadditionssalze sind die Salze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., sowie die Salze mit einer organischen Säure wie Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Pikrinsäure, p-j?oluolsulfonsäure usw. Beispiele für Quarternäre Ammoniumsalze sind solche mit Alky!halogeniden wie I-Iethylchloria, Methylbromid, Hethyljodid, Äthylchlorid, Athylbroinid, Äthyljodid, Propyljodid, usw. Weiterhin gehören dazu die Salze mit Aralkylhalogeniden wie Benzylchlorid, Benzylbromid, Phenäthylbromid usw.

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BAD ORIGINAL

Die Verbindungen gemäß der Formel I der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen und besitzen großen medezinischen Wert. Beispielsweise zeigen sie insbesondere einen starken Reserpin-Antagonismus, und sie sind nützlich als Antidepressiva.

Die Verbindungen gemäß der Formel I der vorliegenden Erfindung können zur therapeutischen Verwendung oral und parenteral verabreicht werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Formel I enthalten, gegebenenfalls zusammen mit einem nicht-toxischem, festem oder flüssigem Trägerstoff. Beispiele für derartige pharmazeutische Präparate sind Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate, sowie flüssige Lösungen wie injizierbare Lösungen, oral verabreichbare Lösungen und Suspensionen.

Bei den festen Präparaten werden eine oder mehrere aktive Verbindungen mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Kartoffelstärke, Lactose, Calciumphosphat und, falls gewünscht, weiteren zusätzlichen Substanzen wie einem Gleitmittel z.B. Magnesiumstearat usw., einem Bindemittel z.B. Gelatine usw., einem Desintegrator, z.B. Cellulosecalciurnglycolat usw. vermischt. Zu den festen Präparaten gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eine oder mehrere aktive Verbindungen mit oder ohne

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^ BAD ORIGINAL

■einem zusätzlichen Verdünnungsmittel' oder Excipiens enthalten. Es gehören dazu auch Suppositoryen zur rektalen Verabreichung, die eine oder mehrere aktive Verbindungen mit einem Basisstoff enthalten. Beispiele für einen solchen Basisstoff sind Kakaobutter, Glyeerogelatine, Polyvinylalkohol, gehärtetes Pflanzenöl usw.

Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung können grundsätzlich durch Alkylierung einer entsprechenden Dibenzothiazepin-Verbindung hergestellt werden, die ein ersetzbares Wasserstoffatom in der 5- oder 11-Stellung des Benzothiazepinringes aufweist, oder durch die RingsSLuß-Reaktion eines entsprechenden Aminobenzylthiophenol-Derivates.

Die Verbindungen der Formel I können im einzelnen gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel II;

-H

(II)

worin X. und Xp die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R. für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl oder durch R, substituiertes Alkyl und Rr für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl oder durch R. sub-

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»AD ORIGINAL

Alkyl
stituiertes/stehen, worin R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, wobei mindestens einer der Reste

R- und Rr- für Wasserstoff stehen sollte, mit einer organischen Lithium-Verbindung und einem Alirylierungsmittel oder mit einem Alkylierungsinittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels behandelt und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel I₁ in der R₁ oder Rp Haloalkyl ist, mit einem Amin der Formel R,-H behandelt wird, worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat. In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung auch dadurch hergestellt v/erden, daß eine Verbindung der Formel III:

(III)

worin X₁, X₂, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben haben und X. für einen Säurerest steht, einem Ringschluß durch erhitzen unterworfen wird.

Die Verbindungen der Formeln II und III als Ausgangsverbindungen sind teilweise neu und teilweise bekannt. Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß ein 2-Aminothiophenol- Derivat und ein 2-Halobenzyl-Halogenid-Derivat umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel II können durch Ringschlußreaktion eines entsprechenden 2-Aminobenzylthiophenol-

Derivates erhalten werden. - 7 -

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BAD ORIGINAL

Die Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend im einzelnen erläutert.

Alkylierung

(1) C.-Alkylierung

Diese Alkylierung ist im wesentlichen ein Ersatz des Wasserstoffatoms in der 11-Stellung der Verbindung II durch die Gruppe Rg, worin Rg die gleiche Beaeuxung wie R^ in Formel I hat. Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Verbindung der Formel II, worin R, ein Wasserstoff atom ist, mit einer organischen Lithiumverbindung und einem Alkylierungsmittel behandelt wird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wira.

Als organische Lithiumverbindung können im Sinne der vorliegenden Erfindung beispielsweise verwendet weraen ein Alkyllithium (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyllithium usw.), ein Aryllithiun (z.B. Phenyl-, ToIy1-, XyIyI- oder Naphthyllithium usw.) und ein Aralkyllithium (z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyloder Tolymethyllithium usw.).

Das Alkylierungsmittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist ein reaktiver Ester eines Alkylalkohols (oder Haloalkyl-, Aralkyl- oder R--Alkylalkohols). Dieser kann durch die Formel &g-X, dar-

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BAO ORIGINAL

gestellt werden, worin Rg die gleiche Bedeutung wie R. in Formel I hat und X, ein Säurerest darstellt. Der Ausdruck "R^-Alkyl" bedeutet ein durch R- substituiertes Alkyl.

Beispiele für Alkylierungsmittel sind Alkyl-, Haioalkyl-, Aralkyl- und R.,-Alkylhalogenide (Chloride, Bromide und Jodide); Alkyl-, Haioalkyl-, Aralkyl- und R^-Alkyl-ptoluolsulfonate; Alkyl-, Haioalkyl-, Aralkyl- und R.,-Alkylsulfonate usw. Von diesen Verbindungen können die Halogenide bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Wenn ein Haioalkyl-Halogenid verwendet wird, ist es wünschenswert ein solches auszuwählen, das zv/ei verschiedene Halogenatome besitzt, wie ein Chloralkylbromid, Chloralkyljodid oder Bromalkyljodid.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel ausgeführt wie Äther, η-Hexan, Benzol oder in eine.u anderen inerten Lösungsmittel. Sie kann bei Zimmertemperatur oder bei einer in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur durchgeführt werden. Die Reaktion ist jedoch nicht besonders beschränkt hierauf und hängt von der Art der Ausgangcverbindung und der anderen angewandten Reaktionsteiinehmer ab.

Der Reaktionsmechanismus dieser Reaktion besteht wahr-

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BAD ORIGINAL

scheinlich darin, daß zunächst die Verbindung der Formel II als Ausgangsprodukt mit einer organischen Lithiumverbindung reagiert, wobei ein Wasserstoffatom im Methylenteil der 11-Stellung der Verbindung II durch Lithium ersetzt wird. Dann reagiert das Lithium-Substitutionsprodukt mit einem Alkylierungsmittel, wobei das Lithium durch den Alkylteil des Alkylierungsmittels substituiert wird. Dementsprechend ist es bevorzugt zunächst die Verbindung der Formel II mit einer organischen Lithiumverbindung und dann das erhaltene Gemisch mit einem Alkylierungsmittel zu behandeln.

(2) H-Alkylierung ·

Diese Alkylierung stellt im wesentlichen den Ersatz des am Stickstoffatom der 5-SteIlung der Formel II sitzenden Wasserstoffatoms durch die Gruppe Rg dar, worin Rg die gleiche Bedeutung wie oben hat. Die Reaktion wird dadurch durchgeführt, daß die Verbindung der Formel II, in der Rc ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels behandelt v/ird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.

Einige Beispiele für alkalische Kondensationsmittel, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Alkalimetalle (z.B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetalle (z.B. Magnesium, Calcium oder Barium) und ihre Hydroxide, Hydride, Alkoxide oder Carbonate. Als Alkylierungsmittei für die-

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BAD ORIGINAL

se Reaktion können beispielsweise im wesentlichen die gleichen Mittel verwendet werden wie sie oben für die C-Alkylierung beschrieben wurden. Die Reaktion wird in der Ragöl in einem Lößungemittel wie in l'lüasige.;i Aamoni&k, Dimethylformamid, Dimethylsulioxid, Methanol, Äthanol oder in irgendeinem anderen inerten Lösungsmittel durchgeführt. In dieser Beziehung liegt jedoch keine besondere Beschränkung vor. Es können auch Mischungen solcher Lösungsmittel angewandet werden. Die Reaktionstemperatur schwankt mit der Art der jeweils angev/andten Ausgangsverbindung der Formel II, dem alkalischen Kondensationsmittel una dem angewandten Lösungsmittel. In der Regel wird die Reaktion etwa in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels durchgeführt. Wenn Dimethylformamid, flüssiger Ammoniak oder ein ähnliches Lösungsmittel angewandt wird, kann sie auch bei niedrigerer Temperatur ausgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel I, in der R^ oder R^ Haloalkyl ist, gemäß den vorstehend beschriebenen Alkylierungsreaktionen hergestellt wird, können diese in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R₁ oder Rp ein R,-Alkylrest ist, dadurch übergeführt werden, daß sie mit einem Amin der Formel R..--H behandelt v/erden, wobei R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat.

Das Amin ist Ammoniak, ein Monoalkylamin, ein Dialkylamin oder eine gesättigte 5-7-gliedrige ^-heterocyclische Ver~

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* BAD ORIGINAL

bindung.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder irgendeinem anderen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn das verwendete Anin eine lüssigkeit ist, kann dieses als Lösungsmittel dienen.

I-IingschluS

Diese Ringschlußreaktion kann dadurch durchgeführt v/erden, da3 die Verbindung der Formel H erhitzt wird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten v/ird.

Der mit X, bezeichnete Säurerest der Verbindung III stellt aen Rest einer Säure wie Halogenwasserstoffsäure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Alkylschwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. dar. Die Ringschlußreaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittel bewirkt werden. Als alkalisches Kondensationsmittel in diesem Sinne können die gleichen Kittel verwendet werden wie bei der N-Alkylierung.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Picolin, Dirnethylanilin, Srimethylamin, Sriäthyiamin, Dimethylformamid usw. durchgeführt. Wenn die Ausgangsverbindung der Formel III ein Halogen als Säurerest enthält, kann die Reaktion durch Zugabe eines Dehydrohalogenierungs-Katalysators beschleunigt werden wie

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BAD ORIGINAL

Kupferpulver oder einer ähnlichen Substanz. Die Reaktion wird in der Regel in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Venn es gewünscht ist, die Reaktion bei einer höheren Temperatur auszuführen, muß ein Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt angewandt werden.

Wenn auch die Verbindungen gemäß der Formel I nach irgendeiner der vorstehend erwähnten Reaktionen hergestellt werden können, ist es aus Gründen einer wirtschaftlichen Herstellung der Verbindungen bevorzugt eine geeignete der obigen Reaktionen oder eine Kombination davon auszuwählen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Halogenatoms am Benzolring als auch von den Substituenten in den 5- und/ oder 11-Stellungen der gewünschten Verbindung der Formel Beispielsweise kann die Verbindung der Formel I, in der R. ein R^-Alkylrest ist, vorteilhafterweise dadurch erhalten werden, daß die Ausgangsverbindung der Formel II, in der R. Wasserstoff ist, mit einem den Substituenten \^ R- tragenden Alkylhalogenid C-alkyliert wird oder daß die erwähnte Verbindung der Formel II mit einem Haloalxylhalogenid C-alkyliert und dann das erhaltene Produkt aminiert wird. Wenn eine Verbindung der Formel II, in der X₁ und/oder X₂ Brom oder Jod ist, für die C-Alkylierung verwendet wird, besteht die Möglichkeit, daß dieses Halogen während der Reaktion durch Lithium substituiert wird. Dementsprechend kann die N-Alkylierung oder Ringschlußreaktion, wie sie oben beschrieben sind, vorteilhafterweise angewandt werden, wenn Verbindungen der Formel I her-109841/1888 _% _ ₁₃ _

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gestellt werden sollen, in denen X^ und/oder X₂ für Brom oder Jod stehen.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Salze dadurch umgewandelt werden, daß sie mit einer organischen oder anorganischen Säure oder mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid behandelt v/erden.

Die folgenden speziellen Beispiele erläutern die Herstellung von repräsentativen Verbindungen gemäß aer vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1-Q) :

CHv

GH₂GH₂IT

Zu einer Losung von schwimmenden Li thiurame tall (4-10 mg) in Äther wurde Brombenzol (4,7 g) gegeben und unter Rückfluß erhitzt, bis das schwimmende Lithiurametall verschwand. Die ätherische Lösung des sohergestellten Phenyllithium wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-Methyl-5,11-dihydrodibenzo[b,e] [1,4']thiazepin (6,1 g) in Äther (60 ml) gegeben. Dann wurde die Mischung 3 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde 2-Dimethylaminoäthylchlorid (6,0 g) gegeben und 5 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wur-109841/1888 _s - u -

BAD ORIGiNAL

-H-

de das verbleibende lithium abfiltriert. Die ätherische Schicht wurde mit V/asser gewaschen und· dann mit 1 ü'/aiger wässriger Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wurde mit 10biger wässriger Natriumhyclroxiaiösung neutralisiert, und das ausgefallene Öl wurde mit Chioroi'ora extrahiert. Der Chioroformextrakt. wurde eingeaarupx't und die so erhaltene ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Öl (25 g) als Destillat bei 180-1ö2°C/O,9 mraHg erhalten v/urde. Dieses Öl wurde nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung eines SäureadditionsssLzes behandelt, wobei 5-Hethyl-11-(2-dimethylaminoäthyl)-5,11-dihydrodibenzo Cb,e"Jß ,41 thiazepinmaleat mit dem Schmelzpunkt '170-172⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Analyse: berechnet für C, ,,H₀₀IT₀S-C₇₁H₁O,

Ίο άά ά 4 4 4

gefunden:

C 63,75; H 6,32; N ο,72; S 7,72; C 63,28; H 6,28; Έ 6,59; S 7,59.

Beispiel 1-(2):

Zu einer ätherischen Lösung von Phenyllithiuni, das durch Reaktion von Lithiummetall (0,41 g) und Brombenzol (4,7 g) auf übliche Weise erhalt^eÄ wurde, wurde tropfenweise

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&AD ORIGINAL

5-I-iethyl-5,11 r-dihydrodibenzo [b,ej[j ,4] thiazepin (6,1 g) in ither (60 nl) gegeben. Danach wurde die Mischung j> Sta. lang bei Zimiuerteapratur gerührt. Zu dieser Kischung wurde S-MrAathylaminopropylchlorid (6,0 g) segQoen und das ReaktionsgerräGch wurde 5 Std. lang aa SücxCfiuS erhitzt.

Dieses Reaktionsgemisch wurde auf die gleiche V/eise wie iiii Beispiel 1-(1 ) beschrieben behandelt, wobei ein Öl (2,5 g) von 5-Kethyl-11-(5-dinethylarainopropyl)-5,11-dihydrodibenzo [b,e] [1,4J thiazepin (2,5 g) erhalten wurde.

Analyse: berechnet für C^Hp .Ii₂S

IT 8,97; S 10,24; gefunden: Ή 8,87; S 10,20.

Auf ähnliche Weise wie in Beispielen 1-(1) und -(2) beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-Kethyl-11-(2-diäthylaminoäthyl)-5,11-dihydrodibenzo [b,e] [1,4] thiazepin, ein Öl,

Analyse berechnet für ^C20^26^S^2

C 73,59; H 8,03; K 3,53; gefunden: C 73,29; H 7,95; IT 8,60.

5-Ivethyl-i 1 -(1-methyl-2-morpholinoäthyl)-5,11-dihydrodibenzo [b,e]0 ,4] thiazepin, ein Öl als Destillat Kp. 240°C/0,5 mmHg

. - 16 109841/1888

BAD ORIGINAL

Analyse berechnet für ^G21^H26°^2^S

C 71,14; H 7,39; N 7,90; S 9,05; gefunden: C 71,04; H 7,19; IT U»Ü1; S 9,00.

5-Methyl-11 -(3-norpholinopropyl) -5,11 -dihydrodibenzo £b,e} [1,4] thiazepin, ein Öl.

Analyse berechnet für C^^HpgOIipS

C 71,14; H 7,39; N 7,90; S 9,05; gefunden: C 71,40; H 7,45; if ö,15; S 9,10.

2-Chlor-5-raethyl-11-(2-dimethylarainoäthyl)-5,11 -dihydrodibenzo jb, ej [1,4] thiazepin, ein gelbliches viskoses Öl,

Analyse berechnet für C ..,,Hp ..NpSCl.

C 64,94; H 6,51; N 8,39; S 9,63; Cl 10,65;

gefunden: C 65,04; H 6,54; N ö,3b; S 9,79; Cl 10,60.

2-Chlor-5-iaethyl-11-(3-diinethylaminopropyl)-5,11-dihydrodibenzo [b,e}[i ,4j thiazepin, ein gelbes öl.

Analyse berechnet für C^qHp.-lipSCi

C 65,78; H 6,60; K ö,07; S 9,29; Cl 10,22;

gefunden: C 65,80; H 6,59; N o,20; S 9,41; Cl 9,9ö.

5-Methyl-11-[3-(1-pyrrolidinyl)propylj-5,11-dihydrodibenzo Co,ej[i ,4] thiazepin, ein rötlich-gelbes Öl.

Analyse berechnet für C₂₁H2g^2^S

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ORIGINAL

gefunden:

C 74,52; H 7,74; Ii 8,23; S 9,46; C 74,54; H 7,88; Ή 8,14; S 8,89.

Beispiel 2-(i)

CH₂CH₂CH₂Gl

CH₀CH₀CH₀-H Ii-C

Zu einer ätherischen lösung von Phenyllithium, das aus Phenyibromid (2,5 g), Lithium (220 mg) und absolutem Jither (22 ml) hergestellt worden war, wurde tropfenweise 5-Methyl-5,11-dihydrodibenzo |b,e] B ,4] thiazepin (2,0 g) in Benzol (22 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit i-Brom-J-chlorpropan (7,5 g) versetzt. Das Reaktionsgeniisch wurde 3,5 Std. lang bei 50 C gerührt und abgekühlt. Dann wurde das zurückbleibende Lithium abl'iltriert.

Das Reaktionsgemisch wurde mit V/asser und anschließend mit einer 10bigen wässrigen Salzsäure gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde chromatografiert, wobei eine mit Aluminiumoxid gefüllte Kolonne verwendet wurde. Petroläther und dann η-Hexan wurden als Entwicklungs-Lösungsmittel und Chloroform wurde als Sluierungs-Lösungs-

mittel verwendet. Das eluierte Chloroform wurde einge-109841/1888

BADORIGINAL

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dampft, wobei ein gelbes Öl (2,0 g) erhalten wurde.

Das erhaltene Öl (2,0 g) wurde ait Kethylpjperazin (20 ml) bei 120⁰C für einen Zeitraum von 17 Stunden reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit einer Mischung von Benzol und zither extrahiert. Der Extrakt wurde mehrere PIaIe mit V/asser und dann mit 10biger wässriger Salzsäure gewaschen und anschließend mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde chromatografiert, wobei eine, mit Aluminiumoxid gefüllte Kolonne in der gleichen Weise wie oben beschrieben verendet wurde. Es wurde dabei ein Öl erhalten. Dieses Öl wurde unter vermindertem Druck in einem Ölbad destilliert, wobei 5-Methyl-11- [3-(4-methylpiperazinyl)propylJ-5,11-dihydrodibenzo [b, e] fl ,4] thiazepin als Destillat unter 0, ΊΟ, 2 mmHg bei 240-260⁰C erhalten wurde.

Analyse berechnet für 022^29-^3^

C 71,90; H 7,95; N 11,44; S 5,71; gefunden: C 72,13; H 8,06; N 11,41; S d,76.

Das Maleat wurde aus 99?»igeia Äthanol umkristallisiert, wobei ein schwach gelbes Pulver mit dem Schmelzpunkt 185-186⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Analyse berechnet für C₂₂H₂^S.^c4^H4°4

C 60,09; H 6,21; N 7,01; gefunden: C 60,50; H 6,23; N 7,05.

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BAD ORIGINAL

Auf ähnliche V/eise wie im Beispiel 2-(i) beschriebe::, wurae rolger.de Verbindung hergestellt.

5-Methyl-11- £2- [4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]äthyl]-5 ,11- -dlhyaroctibenzo [b,e][i ,4] thiazepin, ein rötlich gelbes viskoses 01.

Analyse berechnet für C₂₂H₂gif..S0

C 6G,9ü; H 7,62; IT 10,96; S o,^5; 'gefunden: C 60,56; K 7,51; IT 10,59; S d,26.

Das Eydrochlorid schmolz bei 2^b-240°G (Zers.).

Analyse berechnet für C₂₂H₂gÄ.vS0.2HCl

C 57,89; H 6,b5; II 9,21; S 7,02; gefunden: C 5ö,23; H 6,74; Ii- 9,36; S 7,07-

3eist)iel 2-(2)

CH₂CH₂CH₂Ci CH₂CH₂CH₂-IT_n ß_R

Sin ähnliches Verfahren wie im Beispiel 2-(i) beschrieben wurde durchgeführt, wobei eingesetzt wurde eine Xylol-Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin. Dabei wurde 5-Kethyl-11-[3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl)propylJ-5,11-dihydrodibenzo(b,e][1,4]thiazepin als Öl erhalten.

Infrarot-Spektrum:

3400 cm"*¹ (-0H)

2ü00 cm"" (-&<)

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SAD ORIGINAL

670 cm'

-.1

(cionosubstituiertes Benzol)

Magnetisches Kernresonanz-Spektrum:

2,5 - 1,5 PPM 5,20 PPH Singlet 4,95 PPH Triplet

7.2 PPM Singlet

7.3 - 6,5 PPH

Das Wasserstoii'atom von Methylen

K-CH₅

Las Wasserstoi'xatom in der 11-

Stellung

)H
Das Wassers toi'i'atom von Benzol im

Dibenzothiazepin-Ring

Beispiel 5

CH,

Eine Lösung von 11 -Hethyl-5,11 -dihydroäibenzo [b, e] [1, 4] thiazepin (2,1 g) in absoluten Diraethyliornaiaia (20 ml) v/urde unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von Iv'atriunhydrid (960 mg) in absolutem Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktion ist exotherm, und die ?arbe des Reaktionsgemisches wechselt nach rötlich braun. Dieses Reaictionsgeuiisch wurde bei Zii7inerte;.iperatur 1 Std. lang und dann bei 50 C eine v/eitere Stunde lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von II,IT— Dimethylaminopropylchlorid (1,2 g) in Dimethylformamid

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BAD ORIGINAL

(10 al) gegeben, und die I-Iischung wurde bei Zimmertemperatur und dann bei 50⁰C jeweils 1 Stunde lang gerührt. TTach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 'Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und alt 10biger wässriger Salzsäure extrahiert. Der Salzsäure-Extrakt wurde gekühlt und mit 10biger wässriger ifatriuiühydroxid-Lösung neutralisiert. Das ausfallende Öl wurde mit Äther extrahiert, und der Äther-Extrakt wurde getrocknet- Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Öl (0,5 g) von 5-(3-Mmethylaminopropyl)-11-methyl-5,11 -dihydrodibenzo [b, ej [1,4j thiazepin erhalten vmrde.

Diese ölige Substanz wurde nach der üblichen Kethoae zur Herstellung eines Säureadditionssalzes behandelt-, wobei Kristalle von 5-0-Mmethylaminopropyi)-11-methyl-5,11-dihydrodibenzo [b,e][i ,4] thiazepinoxalat mit dem Schmelzpunkt 159-14^⁰C (Zersetzung) erhalten wuraen.

Analyse berechnet für C₁QH₂JTvS-C₂H₂O^

C 62,66; H 6,51; Iff 6,96; S 7,97; gefunden: C 62,77; H 6,72 Ii 6,95j S ö,12.

Beispiel 4

CH-.

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BAD ORlGlNAi.

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2-ArJ.no-(pi-nethyl-o-brombenzylthio) phenol (6,0 g), Kaliumcarbonat (6,0 g) und Kupferpulver (0,6 g) in Pyridin (120 ml) wurden 17-20 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. I7ach de;Ti Abkühlen wurde das Pyridin unter vernindertea Drucuc abdestilliert, und der Rückstand wurde der Va.-aiundestillc.tion. unterworfen, wobei ein 01 (2,1 g) als Destillat bei Kp. 162-165°C/O,2 EmHg erhalten wurde, welches 11-Hethyl-5,11-dihydrodibenzo [b, ej [1 ,4] thiazepin ist.

Magnetisches Kernresonanz-Spektrun:

Die gemäß diesem Beispiel hergesteii"ce Verbindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, zeigx die folgende Absorption.

1,52 P?H (Düblet, -CH₅ in der (a) Struktur) 1,57 PPM (Düblet,-CH₃ in der (b) Struktur) 4,30 PPM (Quartet, der Wasserstoff in der 11-Steilung in

der (a) Struktur) 4,75 PPM (Quartet, der Wasserstoff in aer 11-Stellung in

der (b) Struktur)

Patentansprüche;

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BAD ORJGlNAL

Claims

Patentansprüche

worin X₁ und Xp, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oaer ein Halogenated stehen; R_- eine Alkyl-, Haloalkyi-, Aralkyl- oder durch R-, substituierte Alkylgruppe bedeutet, v/ob ei R-. eine Anino-, Alkylaraino-, Dialkylaraino- oaer eine gesättigte 5-7-giiedrige !^-heterocyclische G-ruppe ist; und Rp für wasserstoff, Alkyl, Plaioalkyl, Aralkyl oder durch R-, substituiertes Alk;"l steht, worin R₇, die gleiche Beaeutung wie oben hat, wobei einer aer Reste R. oder Rp für durch R^ substituiertes Alkyl stehen sollte, una. deren Salze,.

. 5-Kethyi-11 -(2-diEiethyia:ninoäthyl)-5,11 -aihyaroaibenzo [b, e] 5 ,4) thiazepin und das Kaleat geuäß Anspruch 1.

3. 2-OhIor-5-sethy 1-11-(2-dinethylaniinoäthyl)-p ,11-dihydrodibenzo Cb,eJ[i,4j thiazepin ge^äß Anspruch 1.

4· 5-Hethyl-11-(3-dimethylaainopropyl)-5,11-dihydrodibenzo [b, e] [1, 4·] thiazepin gemäß Anspruch 1.

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5. 2-Chior-5-methyl-11-(3-dimethylaminopropyl)-5,11-dihydrodibenzo Ib, e]β ,4j thiazepin gemäß Anspruch 1.

6. 5-KethyI-i 1- [>-(4-me-öhylpiperazinyl)propylf-5,11-dihydrodlbenzo D),e]ij ,4} thiaaepln una das Hale-at aavon £e.;iüß

' Anspruch 1 .

7· 5-Methyl-11- [2- £4-(2-hydro>;yäthyl)piperazinylJ äthyl}-5,11-dihydro dibenzo fb, ej |ΐ ,4j thiazepin und das Hyürochlorid davon geruäß Anspruch 1.

ο.5-Xethyi-1']- [3-(4-hydroxy-4-phenylpiperiuinyl)propylj -5, 11-dihyarodibenzo [b,e]JI ,4j thiazepin ger.ä2 Anspruch T.

9· 5-Kethyl-11-( 1-:riethyl-2-niorpholinoäthyl)-5,11-dihydrodibenzo [o,e\ 5 ,4jthiazepin gemäß Anspruch 1.

10. 5-(i)-Mmethylaminopropyl)-11-methyl-5,11-dihyarodibenzo Eb, e] [i, 4] thiazepin gemäß Anspruch 1.

11. Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Saxze aer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-10.

12. Pharmazeutische Präparate enthaltend als V/ir.cs-Jofi" eine oder mehrere Verbindungen ger.:äß Ansprüchen 1-11.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ?ormel I:

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.Xr

(D

worin X^ und X₂, <*ie gleich oder verschieden sein Können, für Wasserstoff oder ein Halogenaton stehen; R. eine Alley 1-, Haloalkyl-, Aralkyl- oder durch B-, substituierte Alkylgruppe bedeutet, wobei S-. eine Amino-, Alkyiauino-, Dialkylamino- oder eine gesättigte 5-7-gliedrige ^-heterocyclische Gruppe ist; und So f^ur Wasserstoff, Alkyl,- Haloalkyl, Aralkyl oder durch S^ substituiertes Alkyl steht, worin S., die gleiche Bedeutung wie oben hat, wobei einer der Beste S. oder S₂ für durch E.* substituiertes Alkyl stehen sollte,

und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

worin X₁ und X₂ die gleiche Bedeutung wie oben haben, S_A für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl oder durch E, substituiertes Alkyl und Bj- für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Aralkyl oder durch^substituiertes

■ stehen, wobei E, die gleiche Bedeutung wie oben hat, worin mindestens einer der Eeste E. und Bj- für Wasserstoff stehen sollte,

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mit einer organischen Lithiumverbindung und einen Alkylierungsmittel der formel III:

R₆ X₅ ' (III)

worin Rq dio glc '.ehe Bedeutung wie R- hat und Χ, für einen Säurerest steht,

oder mit einem Alkylierungsmittel der Formel III in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittel umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, oder das

b) eine Verbindung der Formel IV:

worin X.., Xp_f R- und Rp die gleiche Bedeutung wie oben haben und X. für einen Säurerest steht, unter Ringschluß erhitzt v/ird, v/obei eine Verbindung der ?ormel I erhalten v/ird, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein Salz übergeführt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, da3 eine Verbindung der Pormel II, in der R, für ein Wasserstoff atom steht, mit einer organischen Lithiumverbindung und einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird.

15. Verfahren gemäß Ansprüchen 13-14-, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, in der R^ für ein

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V.'as c ο rc "to Γ fa ton steht, nit einer organischen. Lithiusverbindung und einen Haloalky!halogenid umgesetzt una aann die erhaltene Verbindung der Jorael I, in der ?:.. ein Haioalkylrest ist, xnit eineni Aniti der l^orrael R-?! unigesetzt wira, worin H- aie gleiche Bedeutung wie in Anspruch 15 hat, wobei sie in eine Verbindung ge- :näß der Formel 1 übergeführt wird, in der IL· einen durch H.. substituierten Al₁Cy!rest bedeutet.

16. Verfahren ger.äS Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, da.3 eine Verbindung der Porael II, in aer IU ein v.'asserstoffator.: ist, mit einera AlkylierungsraiTtel in Gegenwart eines alkalischen ICondensationssitteis umgesetzt wird.

17· Verfahren geniäß Ansprüchen 13-1o, dadurch gekennzeichnet, da;3 als Alicylierungsnittel ein Allcyl-, Haloalkyl-, Aralkyl oder R---Alkyl-Halogenid verv/endet wird.

18. Verfahren gemäß Ansprüchen 13-17, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lithiuziverbiniung ein Alkyl-, Aryl oder Aralkyliithiu^; verwendet wira.

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