HU186024B - Process for preparing new carboxylic acid amides - Google Patents

Process for preparing new carboxylic acid amides Download PDF

Info

Publication number
HU186024B
HU186024B HU8259A HU5982A HU186024B HU 186024 B HU186024 B HU 186024B HU 8259 A HU8259 A HU 8259A HU 5982 A HU5982 A HU 5982A HU 186024 B HU186024 B HU 186024B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
ethyl
benzoic acid
Prior art date
Application number
HU8259A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Grell
Gerhard Griss
Robert Sauter
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU186024B publication Critical patent/HU186024B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új karbonsav-amidok és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógy sze rkészít mények elő állítására.
Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak elsősorban az anyagcserére hatnak, különösen vércukorszintet csökkentő hatást mutatnak. A 837 311 számú belga szabadalmi leírásban Ismertetett analóg szerkezeti vegyületek eltérő hatásúak. Az I általános képletben
Rí és Rí jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 5)7 szénatomos cikloalkil-csoport vagy
Rí és Rí a közöttük lévő nitrogénatommal együtt
3— 6 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-imino-csoportot alkot, amely egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport, egy ocigén- vagy kénatom vagy iminocsoport helyettesíthet, és az utóbbi csoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal,7—10 szénatomos aralkilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy etilén cső portot -feniléncsoport helyettesíthet, vagy Rj és R2 nitrogénatommal együtt
4— 6 szénatomos egyenes szénláncú alkenilén-iminocsoportot, telített vagy részben telítetlen 8-10 széntomos azabiciklo-alkü-csoportot, 6-8 szénatomos aza-1,4-dioxa-spiro-alkilcsoportot, heptametüénimino- vagy oktametilénimino-csoportot alkot,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkanoiloxi-, nitro-, amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-szulfonil-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-vagy alkil -szulfonil -amino-cső port, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, vagy 7-10 szénatomos aralkoxicsoport vagy aril-karbonil-aminő-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egy kötés, adott esetben metil-, etilvagy izopropilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, 5—7 szénatomos cikloalkil-csoporttal,az alkilrészben 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport vagy (a) általános képletű vjnilidéncsoport, amelyben R 4 és R7 hidrogénatomot vagy egyikük metilcsoportot jelent vagy R6 és R7 a közöttük lévő szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkot,
B jelentése adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport és
W jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, adott esetben hidroxi-, karboxicsoporttal vagy egy vagy két összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkalnoilcsoport vagy cioanocsoport, adott esetben egy vagy két 1 4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amino-karbonil-cső port, összesen 5-8 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-imino-karbonil-csoport, morfolino-karbonil-csoport, összesen 7—10 szénatomos (dialkil-dioxolanll)Álkoxi-karbonil-csoport vagy karboxicsoport vagy alkilésztere, és az alkilrészben 1 -6 szénatomos alkil-észter az α-helyzet kivételével hidroxi-, alkoxi-, dialkil-amino-, 1,3-djmetil-xaiitin-7-il-, vagy piridin -karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy az észter (b) általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva, amelyben A, B, Rj, R2. R3, R4, R5 a fent megadott jelentésű, és az említett alkil-észterekben a szubsztituensek alkilrésze 1-3 szénatomos.
A helyettesítők meghatározására fent megadott jelem ések például a következők lehetnek:
Rí és R2 a nitrogénatommal együtt dimetil-amlno-, dietil-amino-, diporpil-amino-, dibutil-amino-, diziobutil-amino-, dipentil-amino-, dihexil-amino-, N-metil-N-propil-amino-, N-izopropil-N-propil-amino-, N-izobutil-N-propil-amino-, N-metil-N-izopropil-amln-, N-metíl-N-butü-amino-, N-etil-N-butil-amino-, N-etil -N-lzopropil-amino-, N-etil-N-pentil-amino-, N-propil-Ν-butil-anúno-, N-metü-N-ciklopentil-amino-. N-etil-N-ciklopentil-amjno-, N-metii-N-ciklohexjl-amino-, N-etil-N-ciklohexil-amino-, N-propil-N-ciklohexil-amino-, N-izobutil-N-ciklohexil-amjno-, plrrolldino-, piperidíno·, hexametilén-imino-, heptametilén-im.no-, oktametilén-imino-, dimetil-azetidino-, metil-pirrolidini-, dimetil-pirrolidino-, etil-pirrolidino-, metil-piperidino-, djmetil-piperidino-, etü-piperidino-,dietil piperidino-, metil-etil-piperidino-, propil-piperidino-, metil-propil-piperidino-, izo propil-piperidino-, cisz-3,5-dimetil-piperidino-, transz-3,5-dimetil-piperídino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, N-metil-piperazino-, Ν-etil-piperazino-, N-propil-piperazlno-, N-jzopropil-piperazino-, Ν-benzil-piperazino-, n-(2-fenjl-etil)-piperazino-, N-(3-fenil-propil)-piperazino-, N-fluor-fenil-piperazino-, Ν-klór-fenil-piperazjno-, N-bróm-fenil-piperazino-, hidroxi-pirrolidino-, hidroxi-piperidino-, hidroxi-hexametilén-imino-, pirrolidon-1-Γ-, piperidon-l-il-, hexahidro-azepinon-l-il-, tetrahid o-izokinolin-2-il-, oktahidro-izokinolin-2-il- dekahido-izokinolin-2-ü-, dihidro-izoindol-2-il-, hcxahldro-izoíndol-2-il-, oktahidro-lzoindol-2-il-, tetrahidro-3-benzazepin-3-il-, dekahidro-3-benzazepin-3-il-, 3-aza -biciklo[3.2.2jnonan-3-il-, 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4] nonan-7-il, 1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]dekan-7-il-, 1,4-dicxa-8-aza-spiro[4,5]dekan-8-il-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6] undekan-8-ίΙ-, pirrolino- vagy tetrahidropiridino-csoport,
R3 hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódato n, metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi , etoxi-, propoxi-, izopropoxi , acetoxi-, propioniloxi, nitro-, ciano-, amino-szulfonil-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metJl-N-izopropU-amino-, Ν-etil-N-propil-amino-, formil-amino-, acetil-aiTiino-, prqpionil-amino-, metil-szulfonil-amino-, etil-szrlfonil-amino-, propil-szulfonil-amino-, izopropil-szulfonil-amino-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-kai borul-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, propoxj karbonil-amino-, izopropoxi-karbonü-amíno-, benzoil-amino-, benziloxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi3-fenil-propoxl-, amino-karbonil-csoport,
R4 hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy izopropü-csoport,
Rj hidrogénatom, fluo-, klór-, bróm- vagy jód-21 atom, metil-, etil-, propil- vagy Izopropilcsoport,
A egyszeres kötés, metilén-, etilidén-, etü-metüén-, izopropil-metilén-, dimetil-metilén-, dletil-metilén-, dipropü-metilén-, metil-etil-metilén-, metil-propil-metílén-, etll-propú-metilén-, etil-izopropil-metilén-, etilén·, metü-etilén-, etil-etilén-, dimetjl-etilén-, ciklopentil-etilén-, ciklopentil-metilén-, ciklohexil-metilén-, dkloheptil-metilén- ciklopropil-idén-, ciklobutilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexiüdén-, cikloheptilidén-, karboxi-metilén-, metoxi-karbonil-metilén-, etoxi-karbonil-metilén-, propoxi-karbonil-metilén-, hidroxi-metil-metilén-, 1-hidroxi-etil-metilén-, 2-hidroxi-etil-metilén-, 1-hidroxi-etil-metilén-, 2-hidroxi-etil-metilén-, 1-hjdroxi-propil-metilén-, 3-hidroxi-propil-metilén-, ciklopropilidén-metilén-, ciklopentilidén-metilén-, ciklohexilidén-metilén- vagy cikloheptilidén-metilén-csoport,
B metilén-, etilén, etilidén-, etil-metilén-, propilénemén- vagy izpropil-metjlén csoport és
W hidrogén-, klrór-, bróm- vagy jódatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-metjl-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-etjl-, 3-karboxi-propil-, metoxi-karbonjl-metil-, etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, 2-etoxi-karbonil-etil-, 3-etoxi-karbonil-propil-, bisz(metoxi-karbonil)-metil-, bisz(etoxj-karbonil) -metil-, 2,2-bisz(etoxi-karbonil)-etil-, formil-, acetil-, propionil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, propil-amino-karbonil-, izopropil-ainino-karbonil-, butil-amino-karbonil-, dimetü-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil-, dipropil-amino-karbonil-, dibutil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, hexametilén-imino-karbonil-, hepta-metilén-imino-karbonil-, morfolino-karbonil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, jzopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonil-, hexoxi-karbonil-, 2-hidroxi-etoxi-karbonil-, 2-hidroxi-propoxi-karbonil-, 3-hidroxi-propoxi-karbonil-, 2-metoxi-etoxi-karbonil-, 2-etoxi-etoxi-karbonil-, (2,2-dimetil-dioxolan4-ü)-metoxi-karbonil-, 2-(2,2-dimetil-dioxolan-4-il)-etoxi-karbonil-, (2,2-dietil-dioxolan4-il)-metoxi-karbonil-, 2-(2,2-dietil-dioxolan4-il)-etoxi-karbonil-, 3-(2,2-dimetil-dioxolan4-ü)-propoxi-karbonü-, 2-dimetil-amino-etoxi-karbonil-, 2-dietil-amino-etoxi-karbonil-, 2-(l ,3-dimetil-xantin-7-il)-etoxi-karbonil-, 2-piridin-karbonüoxietoxi-karbonü-, 2-(4-(1 -/2-piperidino-fenil/-etil)amino-karbonil-metil]]-benzoil-oxi)etoxi-karbonil- vagy 3-(4-( 1-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]]-benzoil-oxi)-propoxi-karbonü -csoport.
Előnyös I általános képletű vegyüíetek azok, amelyek képletében
Rt és Rj a közöttük lévő nitrogénatommal együtt az alkilrészben 1-4 szénatomos dialkil-amino- vagy N-alkil-ciklohexil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált 3—6 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-imino-csoport, hidroxi-piperidino-, piperidon-1 -il-, tetrahidro-piridino-, morfolino-, tiomorfolinó-, Ν-metil-piperazino-, N-benzü-piperizino-, Ν-klór-fenil-piperazino-, heptametilén4nűno- vagy oktametilén-Imino-csőport, telített vagy részben telítetlen 8-9 szénatomos azabiciklo-alkil•csoport, 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkilén4mino-csoport, amelyben egy etiléncsoport o fenilén-csoport helyettesít, vagy 1,4-dioxa-aza-spiro-alkil-csoport, amely 7—8 szénatomos,
R3 hidrogén-, fluor-,, klór-, bróm- vagy jódatom, metil-, hidroxi-, metoxi-, benáloxi-, acetoxi-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, acetil-amino-, metü-szulfonU-amino-, benzoil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, dano-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, amino-karbonil-, acetil- vagy amino-szulfonil-csoport,
R4 hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rs hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport,
A egy kötés, adott esetben metil-, etil- vagy izopropil-csoporttal, fenil-, ciklohexil-, karboxi-, metoxi-karbouü- vagy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált metiléncsoport, dimetil-metilén- vagy etilén-csoport vagy (a) általános képletű vinüidén csoport, amelyben Rg és R7 hidrogénatom vagy egyikük metilcsoport vagy Re és R7 a közöttük lévő szénatommal együtt 5 vagy 6 szénatomos cikloalkiljdén-csoport,
B metilén-, etilidén- vagy etilén-csoport és
W hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxi-metil-, cianovagy karboxi-vinilén-csoport, karboxicsoporttal vagy egy vagy két, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatommal, metil-, etil-, hidroxi-, alkoxi-, (2,2Áümetil-dioxolan4-il)-metoxi-, benziloxi-, piridil-metoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, piperidino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, és a fenti csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4, és Rg hidroxi-, metoxi-, etoxi-, piridin-karboniloxi-csoport, vagy az alkilrészben 1—3 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy l,3-dÍmetil-xantin-7-il-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben A, B és R1-R5 az előzőekben megadott jelentésűek, különösen azok a vegyüíetek, amelyekben a (d) általános képletű csoport 2-helyzetű és a W csoport 4’-helyzetű, valamint — ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaz - optikailag aktív antipódjaik, továbbá sóik.
Rendkívül előnyös vegyüíetek az lb általános képletű vegyüíetek - ebben a képletben
Rí ά Rj a közöttük lévő nitrogénatommal együtt dimetil-amino-, pirrolidino-, metil-pirrolidino-, piperidino-, metil-piperidino-, dimetilpiperidino-, tetrahidro-piridino-, 2-oktahidro-izoindol- vagy hexametilénimino-cso portot,
R3 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot,
A adott esetben ciklohexil-, fenil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot, dimetil-metilén-csoportot vagy (a) általános képletű vinilidéncsoportot jelent, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy a közöttük lévő szénatommal ciklohexilidén-csoportot jelent, és
W metil-\ hidroxi-metil- vagy karboxi-metil-csoportot, hidrogénatommal, metil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-, (2,2-dimetil-dioxolan4-il)-metoxJ- vagy 2-dietil-amino-etoxi-csoporttal szubsztituált karbonilcsoportot jelent valamint optikailag aktív antipódjai és szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik.
Az I általános képletű vegyüíetek a következő eljárásokkal állíthatók elő.
a) Egy II általános képietű amint - A és Rt-R4 a bevezetőben megadott jelentésű —, illetve ha A a bevezetőben említett vinilidéncso portok valamelyikét jelenti, tautomeijét vagy lítium- vagy magnézium-halogenid-komplexét egy III általános képietű karbonsavval ebben a képletben Rs és B a korábban megadott jelentésű, és W’jelentése azonos W fent megadott jelentésével vagy védőcsoporttal védett karboxilcsoportot jelent - vagy adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk.
A III általános képietű vegyület reakcióképes származékaként például valamilyen észtere, így metil-, etil- vagy benzll-észtere, tioésztere, így metiltiovagy etil-tio-észtere, halogenídje, így savkloridja, anhidridje vagy imidazolidja jöhet tekintetbe,
A reakciót célszerűen oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben a savat aktiváló szer vagy vízelvonó szer jelenlétében, példáid klórhangyasav-etil-észter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szkcinimid keveréke, N,N -karbonil-diimidazol vagy Ν,Ν’-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin és széntetraklorid keveréke jelenlétében, vagy az aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében, továbbá adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében — utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak —, -25 °Ctól 250 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és a reakcióelegy forráspontja között valósítjuk meg. A reakciót oldószer nélkül is lejátszhatjuk, ebben az esetben a reakcióban képződő vizet azeotróp desztillálással, például toluollal vízleválasztó feltét alkalmazásával való melegítéssel vagy szárítószer hozzáadásával, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita segítségével távolíthatjuk el.
Szükség esetén egy jelenlévő védőcsoport utólagos lehasitását előnyösen hidrolitikusan végezzük, célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében, -10 °C-tól 120 °C-íg terjedő hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között.
Ha védőcsoportként terc-butil-csoportot használunk, ez termikusán, adott esetben közömbös oldószerben, igy metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, toluolban vagy dioxánban és előnyösen katalitikus mennyiségű sav, igy p-toluol-szulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszfonsav jelenlétében is lehasítható.
Ha a védőcsoport benzilcsoport, ez lűdrogenolitikusan is hidrogénező katalizátor, így palládiumszén jelenlétében alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban,jégecetben,etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban lehasitható.
b) Olyan 1 általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent és a többi helyettesítő a korábban megadott jelentésű, egy IV általános képietű vegyületet ebben a képletben, Rj -Rs, A és B a fenti jelentésű és D hidrolízissel, termolizissel vagy hidrogenolizissel karboxicsoporttá alakítható csoport - hasításnak vetünk alá.
Hidrolizálható csoportként például a karboxlcsoport funkcionális származékai, így szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, cianocsoport, malonészter-l-il -csoport, tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált 1,3-oxazol-241-vagy 1,3-oxazolin-2-il-csoport, termolitikusan lehasítható csoportként például tercier alkohollal képezett észter, így te re-butil-észter, és hidrogenolltikusan lehasítható csoportként például aralkilcsoport, így benzilcsoport jöhet számításba.
A hidrolízist célszerűen sav. így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, igy nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, vizes metanolban, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében -10 °C-tól 120 °Clg terjedő hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között hajtjuk végre.
Ha a IV általános képietű vegyületben D cianovagy amino-karbonil-csoportot jelent, akkor ezeket a csoportokat valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrit tel sav, így kénsav jelenlétében — amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szerepelhet — 0-50 °C-on alakítjuk karboxi-csoporttá.
Ha IV általános képietű vegyületben D például terc-butiloxi-karbonil-csoportot képvisel, akkor a terc-butil-csoportot termikusán adott esetben közömbös oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban és előnyösen katalitikus mennyiségű sav, így p-toluol-szulfonsav, kénsav, foszforsav, vagy polifos/forsav jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, példáid 40—100 °C-on hasítjuk le.
Ha a IV általános képietű vegyületben D például benzoloxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a benzilcsoportot hidrogenolltikusan hidrogénező katalizátor, így palládiumszén jelenlétében alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban előnyösen 0—50 °C-on, például szobahőmérsékleten, 1-5 bar hidrogéngáz nyomáson is lehasíthatjuk. A hidrogenolizis alkalmával egyidejűleg más csoportok is redukálódhatnak, például egy halogénvegyületről a halogénatom lehasad, egy nitrocsoport megfelelő aminocsoporttá és egy vinilid én csoport megfelelő alkilidén-csoporttá alakul.
e) Olyan I általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és a többi jel a korábban megadott jelentésű, egy VII általános képietű vegyületet — Rj -Rj , A és B a fent megadott jelentésű — oxalil-halogeniddel, az alkilrészben 1-3 szénatomos alkilvagy alkanoil-halogeniddel Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk.
A halogenid elsősorban klorid és bromid, a Lewissav elsősorban alumínium-klorid lehet.
A reagáltatást előnyösen oldószerben, így metilén-kloridban, nitrobenzolban, klór-benzolban, diklórbenzolban, tetraklór-etánban vagy szénkénegben vagy pol· foszforsavban 0 és 120 °C között, előnyösen 20 és 80 °C között végezzük. Ha a VII általános képletű vegyületben R3 hidrogénatom, ez egyidejűleg megfelelő alkil- vagy arilcsoporttal helyettesíthető.
d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent, egy VIII általános képletű vegyületet - Ri-Rj, A és B a korábban megadott jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben előállított hipohalogenittel reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen oldószerben, így víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében és bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében 0-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 és 50 °C között hajtjuk végre.
e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent és a többi jel a fent megadott jelentésű, egy IX általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj-R3i A és B a fenti jelentésű, és G karboxicsoporttá oxidálható csoportot jelent - oxidálunk.
Az oxidálható csoport például formilcsoport és acetálja, hidroxi-metil-csoport és étere, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, így acetil-, klóracetil-, propionil-, malonsav-1-il- vagy malonészter-141-csoport lehet.
A reagáltatást oxidálószerrel alkalmas oldószerben, így vízben, jégecetben, piridinben vagy széntetrakloridban 0 és 100 °C között, célszerűen 20 és 50 °C között hajtjuk bégre. Előnyösen eZüstoxidot és nátrium-hidrpxid-oldatot, mangán-dioxidot és acetont vagy metilén-kloridot, hidrogén-peroxidot és nátrium-hidroxid-oldatot, brómot vagy klórt és nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid-oldatot vagy króm-troxidot és piridint használunk.
f) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A (e) általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban Rs és R7 a már megadott jelentésű, és a többi jel a már megadott jelentésű, Rj nitrocsoport kivételével egy XII általános képletű enamidot - ebben a képletben R2 -R7, B és W a már megadott jelentésű - redukálunk.
A redukálást előnyösen hidrogénnel hidrogénező katalizátor, így palláíiiumszán vagy platina'jelenlétében alkalmas oldószerben, így metanolban,etanolban, Izopropanolban vizes etanolban, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban vagy benzol és etanol elegyében 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °C között, 1-5 bar hidrogéngáz nyomásön hajtjuk végre. Alkalmas királis hidrogénező katalizátor, így fémligandum-komplex, például ródium-klorid és (*)- vagy (-)- 0,0-izopropiUdén-2,3-dihídroxi-l,4-bisz(difenil-foszfino)-bután (DIOP) komplexe alkalmazása esetén a hidrogén addició enentioszelektív módon megy végbe. A katalitikus hldrogénezésnél továbbá más redukálható csoportok Is redukálódhatnak, például egy nitrocsoport aminocsoporttá vagy egy klór- vagy brómatom hidrogénatommá.
g) Olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatom és A adott esetben metil-, etil- vagy Izopropilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, 5-7 szénatomos cikloalkil csoporttal, karboxl-, alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport, és a többi jel a már megadott jelentésű, egy XIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj-Ra a fent megadott jelentésű és A adott esetben metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, 5—7 szénatomos rikloalkilcsoporttal, karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport - egy XIV általános képletű vegyülettel - Rj, B és W a fenti jelentésű - reagáltatunk.
A reagáltatást erős sav, előnyösen tömény kénsav jelenlétében _ amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat — 20 és 150 °C között, előnyösen 80 és 100 °C között hajtjuk végre.
Ha a találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W karboxi csoport, ez kívánt esetben észterezéssel vagy amidálással megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatunk, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy W nitrocsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukálhatunk, amelynek képletében R3 és/vagy W aminocsoport, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy W aminocsoport, a megfelelő diazónlumsón keresztül olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R3 hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, klór-szulfonil- vagy cianocsoport és/vagy w hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, és egy adott esetben így kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hjdroxicsoport, olyan megfelelő 1 általános képletű vegyületté alkilezhétünk, amelynek képletében R3 alkoxicsoport, vagy egy adott esetben így kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 klór-szulfonil-csoport, ammóniával olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R3 amino-szulfonilcsoport, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 aminocsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté acílezhetünk, amelynek képletében R3 nlkanoil-amino-, aroil-amino-, alkoxí-karbonil-amino- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 aminocsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alkilezhetünk, amelynek képletében R3 alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 klór- vagy brómatom, a halogénatom eltávolításával olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R3 hidrogénatom, olyan kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 cianocsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté hidrolizálhatunk, illetve alkoholizálhatunk, amelynek képletében R3 amlno-karbonil-, karboxi-, illetve alkoxi-karbonil-csoport, olyan kapott I általános képletű tégy illetet, amelynek képletében észtéi ezett karboxicsoport, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukálhatunk, amelynek képletében W formil- vagy hidroxi-metil-cső port, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében W hidroxi-metil-csoportot jelent, a megfelelő halogén-metil-vegyületté való alakítás után malonsav-diészterrel reagáltatva olyan megfelelő I általános képletü vegyületté alakíthatunk, amelyben W egy vagy két alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etjlcsoport, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében W egy vagy két alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etilcsoport, hidrolízissel és dekarboxjlezéssel olyan megfelelő I általános képletü vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében W karboxicsoporttal szubsztituált etilcsoport, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében W karboxicsoport, szulfonsav-hidraziddá való alakítással és ezt követő diszproporcionálással olyan megfelelő képiétű vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében W formilcsoport, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 6—8 szénatomos aza-1,4-dioxa-spiroakjlcsoportot alkot, sav jelenlétében olyan megfelelő I általános képletü vegyületté hjdrolizálunk, amelynek képletében Rj és Rj a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkilénimlno-csoportot jelent, amelyben egy metil éncsoportot karbonilcsoport helyettesít, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében R2 és R2 a közöttül lévő nitrogénatommal együtt 4-6 szénatomos egyenes széníáncú alkflén-imino-csoportot alkot, amelyben egy metiléncsoportot karbonilcsoport helyettesít, megfelelő I általános képletü hidroxi-alkilén-imino-vegyületté redukálhatunk, olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében W amlno-karbonil-csoport, olyan megfelelő I általános képletü vegyületté dehidratálhatunk, amelynek képletében W cianocsoport.
Az utólagos dehidratálást vízelvonó szerrel, így foszfor-pentoxiddal, kénsavval vagy p-toluol-szulfonsav-klorjddal, adott esetben oldószerben, ígymetilén-kloridban vagy piridinben 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 80 °C között végezhetjük.
Az utólagos észterezést célszerűen alkalmas oldószerben, például megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, savaktiváló és/vagy vízelvonó szer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etil-észter, karbonil-díimidazol vagy Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vagy izokarbamid-étere jelenlétében, adott esetben reakciógyorsító, így réz-klorid jelenlétében vagy átészterezéssel, például megfelelő szénsav-diészterrel 0 és 100 °C között, előnyösen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között hajtjuk végre.
Az utólagos amidálást célszerűen oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolbant acetonitrilben vagy dimetil-fomiamidban, adott esetben savaktiváló szer vagy vízelvonó szer jelenlétében, például klór-hangyasav-etilészter,, tionilklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodlimid, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxl-szukcinlrnid keveréke, N,N’-karboniI-diimidazol, Ν,Ν’-tionil-diimldazol vagy trifenil-foszfin és széntetraklorid elegye jelenlétében, vagy az aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietil-amln vagy piridin jelenlétében - amely adott esetben oldószerként is szolgálhat - -25 és 250 °C között előnyösen -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között végezzük. A reagáltatást oldószer nélkül is megvalósíthatjuk, továbbá a reakció során képződő vizet azeotróp desztillálással, például toluollal, vízleválasztó feltét alkalmazásával való melegítéssel vagy szárítószer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadásával távolíthatjuk: el.
A nitrovegyület utólagos redukálását előnyösen oldószerben, így vízben, vizes etanolban, metanolban, jégecetben, ecetsav-etÚ-észterben vagy dimetil-formamjdban, célszerűen hidrogénnel hidrogénező katalizátor így Raney-nikkel, platina vagy palládiumszén jelenlétében, továbbá fémmel, így vassal ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, valamint sóval, így vas(IÍ)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében 0 és 50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy diazónlumsó, például a fiuoroborát, a hldroszulfát kénsavban, a hidroklorid vagy a hidrojodid utólagos átalakítását szüskéges esetben réz vagy megfelelő réz(I)-só, így réz(i)-Üorid és sósav, réz(i)bromid és hidrogénbromid, trinátrium-réz(i)-tetracianid jelenlétében 7 pH-értéken vagy aikálífém-xantogenát vagy réz(II)-klorid és kéndioxid jelenlétében jégecetben adott esetben magnézium-kiorid hozzáadásával, kissé emelt hőmérsékleten, például 15 és 100 °C között végezzük, a foszforossawal való utólagos reakciót előnyösen -5 és 0 °C között hajtjuk végre. A szükséges diazóniumsót célszerűen alkalmas oldószerben, például vizes sósavban, metanolos sósavban,etanolos sósavban vagy dioxános sósavban egy megfelelő aminovegyületnek nitrittel, például nátrium-njtrittel vagy saíémtromossav észterével való dlazotálással, alacsony hőmérsékleten, így -IÖ és 5 °C között állítjuk elő.
Az utólagos acilezést célszerűen oldószerben így metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban vagy az alkalmazott acilezőszer, például hangyasav-, ecetsav vagy propionsav, illetve anhidridjük, savkloridjuk vagy észterük feleslegében, adott esetben szervetlen vagy' tercier szerves bázis jelenlétében - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat -, és adott esetben a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében -25től 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és a reakcióelegy forráspontja között végezzük.
Az utólagos N-alkílezést célszerűen megfelelő halogeniddel vagy szulfonsav-észterrel, például metiljodjddal, dimetil-szulfáttal, etilbormiddal vagy p-toluol-szulfonsav-etil-észterrel, adott esetben bázis, így nátrium-hidrid, kálíum-hidrojdd vagy kálium-terc-butilát jelenlétében és előnyösen oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etanolban, piridinben vagy dimetil-formamidban 0 és 75 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A metilezést formaldehid és hangyasav elegyével célszerűen a reakcióelegy forráspontján is megvalósíthatjuk, továbbá az alkilezést megfelelő karbonil-vegyülettel valamilyen hidríd, így nátrlum-dano-bórhidrid jelenlétében oldószerben, így acetonitril és ecetsav elegyében vagy dimetil-formamid és ecetsav elegyében előnyösen 7 pH-értéken és 0—50 °C-on is végezhetjük.
Az utólagos halogéneltávolítást célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban, jégeoetben vagy dimetil-formamidban katalitikusán gerjesztett hdirogénnel, például hidrogénnel platina vagy palládiumszén jelenlétében, 0 és 75 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-S bar hidrogén gáz nyomáson hajthatjuk végre.
Az utólagos hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján végezhetjük. Ezt a műveletet valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel, sav, így kénsav jelenlétében - amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgál - 0 és 50 °C között valósíthatjuk meg. Az utólagos alkoholizist célszerűen hidrogén-halogenid, előnyösen hidrogénklorid jelenlétében 20 °C és az alkalmazott alkohol forráspontja között játszatjuk le.
Az utólagos redukálást előnyösen fémhidriddel, például komplex fémhidriddel, így lítium-aluminjum-hidriddel alkalmas oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban 0 és 100 ° között, előnyösen 20 és 60 °C között hajtjuk végre.
A hidroxi-metil-csoportnak halogén-metil-csoporttá való utólagos átalakítását halogénezőszerrel, így tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal vagy foszfor-pentakloriddal oldószerben, így metilén-kloridban, széntetrakloridban, benzolban vagy nitrobenzolban, majd ezt követően malonsav-észterrel, például malonsav-dietil-észter-alkálifémsóval 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °C között való reagáltatással végezzük.
Az utólagos hidrolízist és dekarboxilezést célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, vizes etanolban, vizes jzopropanolban vagy víz és dioxán elegyében magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján végezzük.
Egy szulfonsav-hidrazjd - amelyet egy megfelelő hidrazinnak megfelelő reakcióképes karbonsav-származékkal való reagáltatásával kapunk - utólagos diszproporcionálását bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében oldószerben, így etilén-glikolban 100 és 200 °C között, előnyösen 160-170 °C-on hajtjuk végre.
Az 1 általános képletü vegyületek átalakíthatok addíciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat és bázisként nátrium-hidroxidot, káliumhldroxidot vagy ciklohexil-amint használhatunk.
A II-től XlV-ig terjedő általános képletekkel jelzett kiindulási vegyületek részben az irodalomból ismertek, illetve ismert módszerek szerint állíthatók elő.
Például egy olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében A egy kötést képvisel, egy megfelelő nltrovegyület redukálásával állíthatunk elő, például katalitikusán gerjesztett vagy naszcens hidrogénnel vagy nátrium-ditionittal vagy Hofmann-,
Curtlus-, Lossen- vagy Schmldt-lebontással megfelelő vegyületből.
Például egy olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében A vinilidéncsoportot jelent, illetve tutomer ketiminjét egy megfelelő nitrilnek megfelelő Grignard- vagy lítíum-vegyülettel való reagáltatásával és ezt követő hidrolízissel, vagy egy megfelelő ketonnak megfelelő aminnal titán-tetraklorid jelenlétében való reagáltatásával készíthetünk. Egy III általános képletü vegyülettel, illetve egy reakcióképes származékával, elsősorban savkloridjával való további reakcióhoz egy szerves fémtartalmú ketimin-komplex is felhasználható.
Például egy olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében A egy kötéstől és egy vinilidéncsoporttól eltérő, úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő nitrilt litium-álumínium-hjdriddel redukálunk, egy megfelelő nitrilt megfelelő Grignard- vagy lítjum-vegyülettel reagáltatunk és adott esetben lítium-alumínium-hidriddel redukálunk vagy ketiminné hidrolizálunk, és ezt katalitikusán gerjesztett hidrogénnel komplex fémhidriddel vagy naszcens hidrogénnel redukáljuk, egy megfelelő ftálimidvegyületet hidrolizáunk, illetve hidrazinolizálunk, egy megfelelő ketont ammónium-formiáttal reagáltatunk, majd hidrolízist végzünk, vagy ammóniumsóval nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében reagáltatjuk, egy megfelelő oximot lítium-alumínium-hidriddel, katalitikusán gerjesztett vagy naszcens hidrogénnel redukálunk, egy megfelelő N-benzil- vagy N-l-fenil-etil-Scliiff-bázist redukálunk, például komplex fémhidriddel éterben vagy tetrahidrofuránban -78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között, majd a benzjl- vagy 1-fenil-etil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, egy megfelelő alkoholt kálium-daráddal kénsavban Ritter-reakciónak vetünk alá, vagy egy megfelelő vegyületet Hofmann-, Curtlus-, Lossen- vagy Schmjdt-lebontásnek vetünk alá. Egy így kapott olyan II általános képletü amint, amely királls centrummal rendelkezik,racemáthasítással, például optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sók frakcionált kristályosításával és a sók ezt követő megbontásával vagy diasztomer vegyületek képzésével, ezek elválasztásával és enantjomerjeikre való szétválasztásával választhatunk szét. Továbbá egy II általános képletü optikailag aktív amin előállítható egy megfelelő ketiminnek komplex bór- vagy aluminium-hidríddel - amelyben a hldridhidrogénatomok egy részét optikailag aktív alkoholcsoportok helyettesítik - való enantio-szelektív redukálásával vagy hidrogénnel alkalmas királls hidrogénező katalizátor jelenlétében, illetve analóg módon megfelelő Ν-benzjl- vagy adott esetben optikailag aktív N-l-fenil-Schiff-bázisból kiindulva és adott esetben végül a benzil- vagy 1-fenetil-csoport lehasításával.
Olyan, II általános képletü vegyületet, amelynek képletében ít, kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, egy megfelelő N-adl-vegyület redukálásával, például lítium-alumínium-hidrid segítségével állíthatunk elő.
A kiindulási anyagként használt IV és VI1-X általános képletü vegyületeket egy megfelelő amlnnak megfelelő karbonsavval, illetve reakcióképes származékával való reagáltatásával és adott esetben ezt követő hidrolízissel állíthatjuk elő. Egy Vili általános képletü vegyületet egy megfelelő vegyület Frledel-Crafts-71
186.024 acetilezésével kaphatunk.
A kiindulási anyagként használt ΧΠ általános képietű vegyületeket előnyösen egy megfelelő ketimin- 5 nek megfelelő karbonsavval, illetve reakcióképes származékával tautomerjzálás közben való acilezésével kaphatunk.
Egy ΧΙΠ általános képietű kiindulási vegyületet egy megfelelő karbonilvegyület redukálásával vagy ( egy megfelelő karbonilvegyületnek megfelelő Grig- '0 nard- vagy lítium-vegyülettel való reagáltatásával állíthatunk elő.
Az I általános képietű új vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen az anyagcserére hatnak, elsősorban vércukor- ·,§ szintet csökkentő hatásuk van.
Például a következő vegyületek vércukorszlntet csökkentő hatását vizsgáltuk:'
A 4 -[ (2-pirrolidino -benzjl)-amino -karbonil-metilj-benzoesav,
B 4-((1-/2-pirrolidino-fenil/-etil)-amino-karbonil- 20
-metilj-benzoesav,
C 4-((1 -/5 -klór -pirrolidino -fenil/ -etil)-amino -karbonil-metil]-benzoesav,
D 4-[(2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav,
E 4-[(l-/2-piperidino-fenll/-etenil)-amino-karbonil- 25
-metilj-benzoesav,
F 4 -[(1 -/6-klór-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav,
G 4-[(l-/6-metil-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-kacbonil-metilj-benzoesav,
H 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonjl-metilj-benzoesav,
I 4-((1 -/2-pierpidini-fenil/-etil)-amino-karbonilmctiljbenzoesav-ctil-észter,
K (+) 4-[( 1 -/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter, gg
L 4-[(l -/2-piperidino-fenil/-etjl)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-(2,2-dímetil-dioxolan-4-il)-metil-észter,
M 4-[(l -/2-piperidino-fenil/-etil)-amjno-karbonil-metilj-toluol,
N 4-[l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil- 40
-metilj-benzü-alkohol,
O 4-[l-/2-piperidino-feniI/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzaldehid,
P 4-((1 -/2-piperidíno-fenil/-etil)-amJno-karbonil-metjlj-ferül-ecetsav,
Q 4-[(l-/4-klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-kar- 45 bonil-metilj-benzoesav,
R 4-[(l-/5-klór-2-piperidino-fenil/-etll)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav,
S 4-((1 -/6-klór-2-piperidlno-fenjl/-etil)-amino
-karbonil-metilj-benzoesav etil-észter,
T 4-((1 -/5-fluor-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav,
U 4-((1 -/4-metil-2-piperidinc-fenil/-etil)-amino-karboníl-metilj-benzoesav,
V 4-[(l-/5-metil-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metílj-benzoesav,
W 4-[(2-/2-piperidino-fenil/-2-propi])-amino-karbonjl-metil ]-benzoesav,
X 4 -[(172-piperidjno-feníl/-2-metil-propil)-amino-kar bonil-metilj-benzoesav,
Y 4-((2-piperidino-benzhidridj-amlno-karbonil-metilj-benzoesav,
Z 4- f [1-(2-/1,2,3,6-íerranidro-pirjdino/-fenil)-etll]· -amino-karbonil-metil ( -benzoesav,
AA 4- ([l<2-/3-metü-piperidino/-fenil)-etilJ-amino· -karbonil-metil ) -benzoesav,
AB 4-((1-/2-liexahjdro-azepino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav,
AC 4-[(l-/2-oktahidro-izoindiolo-fenil/-etil)-amino-karbonjl-metilj-benzoesav,
AD 4-[(a-metoxi-karbonil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter és
AE (+)4-( l -/2-piperidino-fenü/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav.
I. Vércukorszintet csökkentő hatás
A vegyületek vércukorszintet csökkentő hatását saját tenyésztésű 180—220 g-os nőstény patkányokon vizsgáltuk, amelyeket a kísérlet megkezdése előtt 24 óráig éheztettiink. A vizsgálandó vegyületeket 1,5%os metil-cellulóz oldatban szuszpendálva nyelőszondán adtunk be.
A vérvétel közvetlenül a vegyület beadása után, majd 1, 2, 3 és 4 órával azután a retroorbitális vénaplexusból történt. Minden esetben 50 {A vért 0,5 ml 0,33 n perklórsawal fehéijementesítettünk és centrifugáltunk. A felülúszó részben a hexokinázmódszerrel analitikai spektrofotométer alkalmazásával meghatároztuk a glükózt. A statisztikai kiértékelést Student-féle t-módszerrel hajtottuk végre, a szignifikancia határa p = 0,05.
A mért értékeket a kontrolihoz képest az I. táblázatban ismertetjük.
186.024
+ 20 mg/kg adag ++ 1 mg/kg adag
n.s. - statisztikusan nem szignifikáns
2. Akut toxieitás
Saját nevelésű 20-26 g-os hím és nőstény egereken határoztuk meg a H, R és Y jelű vegyületek toxikus hatását perorálisan 1%-os metil-cellulóz oldatban való szuszpenzió egyszeri beadásával 14 napos megfigyelési idő alatt. A kapott értékeket a következő táblázatban ismertetjük.
Vegyület Tájékoztató toxieitás
H 2000 mg/kg p.o. fölött (10 állat közül 1 pusztult el)
R 2000 mg/kg p.o. fölött (10 állat közül egy sem pusztult el Y 2000 mg/kg p.o. fölött (6 állat közül egy sem pusztult el
A találmány szerint előállított 1 általános képletü vegyületek és fozlológlailag elviselhető sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak diabetes mellitus kezelésére. A vegyületek - adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva - a szokásos galenikus készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká vagy szuszpenziókká dolgozhatók fel. Felnőttek egyszeri adagja 1-50 mg, elő60 nyösen 2,5-20 mg, naponta 1 vagy .2 alkalommal.
A következő-példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül azonban, hogy oltalmi körét korlátoznák.
1. példa
4-[(l-/5-kJór-2-dimetil-amino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-bőnzoesav-metil-észter
2,00 g (0,0103 mól) 4-metoxi-karbonil-fenJl-ecetsavnak 13,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 °C-on keverés közben hozzáadunk 1,67 g (0,0103 mól) karbonil-dlimidazolt, majd a nedvesség kizárásával 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után hozzáadunk 2,05 g (0,0103 mól) l-(5-klór-2-dimetil-amino-fenil)etil-amint 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban és éjszakán át 20 °C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 2,6 g (66,7%). Olvadáspontja éterből átkristályositva 153-155 °C,
Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-[(l-/5-klór-2-(dipropil-ainino)-fenil/etil)-amino-karbonu-metil]-benzoesav-metíl -észter Kitermelés: 42%
Olvadáspontja 135-137 °C (éter és petroléter elegyéből).
4-[(l-5-Klór-2-(N-ciklohexil-N-metil-amino)-fenil/- . -etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 152-153 °C (éterből).
4-f(5-Klór-2-pirrolidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-metil -észter Kitermelés: 68,1%.
Olvadáspontja: 139—141 °C (metanolból).
4-[(l-/5-Klór-2-pirrolidono-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 58,3%.
Olvadáspontja: 133-135 °C (metanolból).
4-f(5-Klór-2-píperídino-benzil)-amino-karbonil•metilj-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 75,1%.
Olvadáspontja: 123-125 °C (éterből).
4-[( 1 -/5-Klór-2-piperidino-benzil/-amino-karbonjl)-etilj-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 70,4%.
Olvadáspontja: 142-144 °C (éterből).
4-[( 1 -/5 -KJ ór -2-pí peri dino -fenil/-etil)-amino -karbo nil-metil]-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 69,5%.
Olvadáspontja: 147-149 °C (éterből)
4-Hl (5-Klór-2-/3-metil-piperidino/-fenil)-etil]-amino-karbonil-metil) -bezoesav-metil-észter Kitermelés: 54,3%.
Olvadáspontja: 160—162 °C (metanolból).
4- f [l-(5-Klór-2-/3,5-cisz-dimetil-piperidino/-fenil)-etilj-amino-karboníl-metil) -benzoesav-metil-észter Kitermelés: 44%.
Olvadáspontja: 190—193 °C (metanolból).
4-[(l-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-propil)-amino-karbonil -me tü ] -benzoesav-metil -észter Kitermelés: 65,9%.
Olvadáspontja: 142-144 °C (éterből).
4-[(l-/5-Klór-2-píperidino-fenll/-2-met{l-propil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-metil -észter Kitermelés: 61,4%.
Olvadáspontja: 156-158 °C (éterből).
4-{( t -/5-Klór-2-morfolino-fenil/-etíl)-amino-karbonil-metil ]-benzoesav-metíl-észter
Kitermelés: 69,8%.
Olvadáspontja: 156—158 °C (éterből).
-[(1 -/5-Klór-2-tiomorfolino-fenil/-etil)-amlno-karbonjl-metil]-betizoesav-metíl-észter Kitermelés: 68,2%.
Olvadáspontja: 167-169 °C (éterből).
- ( [ 1 -(5-Klór-2-/hexahidro-l H-azepino/-fenil)etil]-amino-karbonil-metilj - benzoesav-metil-észter Kitermelés: 41,7%.
Olvadáspontja: 146-147 °C (metilén-klorid és petroléter elegyéből).
-[ 1 -/5-Klór-2-oktahidro-azodno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 30%.
Olvadáspontja 154-156 °C.
Számított mól csúcs: m/e = 442/444 (1 klór) talált mólcsúcs: m/e = 442/444 (1 klór).
4· / [(5-Klór-2-/oktahidro-lH-azonino/-fenil)-etil]amino-karbonil-metíB -benzoesav-metil-észter Kitermelés: 38%.
Olvadáspontja: 184-185 °C (kloroform és toluol elegyéből).
[(2-/5-Klór-2-píperidíno-fenil/-2-propil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 84,4%.
Olvadáspontja: 162—164 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 428/430 (1 klór), talál: mólcsúcs: m/e = 428/430 (1 klór).
[(1 -/5-Nitro-2-piperidino-fenil/-etíl)-aniino-karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 68,3%.
Olvadáspontja: 178-180 °C (toluolból).
[1 -/2-Piperidino-fenil/-etil)-aniino-karbonil-inetil] -benzoesav-metil-észter Kitermelés: 59,1%.
Olvadáspontja: 145—147 °C.
4[(5-Metil-2-píperidino-benzíl)-amino-karboniI-meti 1 ]-ben zosa v -metil -észter Kitermelés: 32,9%.
Olvadáspontja: 124—126 °C (petroléter és aceton elegy éb 51).
Számított mólcsúcs: m/e = 380 talált mólcsúcs: m/e = 380.
N (4-Nitro-fenacetil)-N-[l-(2-piperidino-fenil)-etil]-amir
Kitermelés: 62,4%.
Olvadáspontja: 165—167 °C (éterből).
N (4-Acetil-fenacetil)-N-[l-(2-píperidino-fenil)-etil] amin Kitermelés: 32,4%.
Olvadáspontja: 162—164 °C (éterből).
N(4-Acetil-fenacetil)-N-[l-(5-kiór-2-piperidino-fenil)-eiil]-anin Kitermelés: 50,3%.
Olvacáspontja: 162-163 ’C (éterből).
2- [ 1 -/-2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metii ]-benzoesav-metil-észter
Kitermelés: 82%.
Olvadáspontja: 107-108 °C.
3- [ 1 -/2-Piperidirto-feni]/-etii)-amlno-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter
Kitermelés: 47%.
Olvadáspontja: 155 °C.
3-Klór-4-[l-/2-piperidJno-fenil/-etil)-amino-karbonil -m< tjlj-benzoesav-etil -észter
-101
Kitermelés: 63%.
Olvadáspontja: 123-124 °C.
4- { (1<2-/1,2,3,4-Tetrahidro-lzoklnolin-2-il/-fenil)· -etilj-amjno-karboníl-metil) -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 43%.
Olvadáspontja: 142-144 °C.
4-((1-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-toluol Kitermelés: 59%.
Olvadáspontja 136-138 °C.
4-{(5-Klór-2-piperidino-aniUno)-karbonil-metilJ-benzoesav-metil-észter Kitermelés: 40,3%.
Olvadáspontja: 156-158 °C (metanol és toluol elegyéből).
4-(2-(2 -Pjperidino -an ilino-karbonfi)-etil]-benzoe sav-metil-észter Kitermelés: 26,9%.
Olvadáspontja; 71 -73 °C (petroléterböl).
4- ( [1-(2-/1,2,3,5-Tetrahjdro-piridino/-fenil)-etil]-amino-karbonil-metil $ -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 63,4%.
Olvadáspontja: 125-127 °C (éterből).
4-((2-/ 5 -Klór-2-piperidino-fenjI/ -etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-e til-észter Kitermelés; 68%.
Olvadáspontja: 95—97 °C (etanolból).
4-((1-/5-11 luor-2-piperidino-fenil/ -etil)-amino -karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 47,3%,
Olvadáspontja: 138—140 °C (éterből).
4-((1-/5-Nitro-2-píperidino-fenil/-etil)-amino-karbonjl-metil]-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 56,5%,
Olvadáspontja: 144—147 °C (etanolból).
4- ( [2-(l-/2-Piperidino-feníl/etil)-amino-karbonil]-etíl} -benzoesav-metil-észter'
Kitermelés: 90%.
Olvadáspontja: 129—131 °C.
4-[(2-Hidroxi-l-/-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil -metilj-b'enzoesav-etil-észter Kitermelés: 44,4%.
Olvadáspontja: 132—135 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4-((1 -/5-Hidroxi-2-pí perídino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metiíi-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 64,2%.
Olvadáspontja: 150—151 °C (éterből).
4-[(a-Metoxi-karbonil-2-piperidino-benzil/-amino•karbonil-metilj-benzoesav-e til -észter Kitermelés: 59%.
Olvadáspontja: 110-112 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4- { (1--(5-Klór-2-/2-metil-piperidlno/-fenil)-etll]· -amino-karbonil-metil ? -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 71,3%.
Olvadáspontja 20 °C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 442/444 (1 kló), talált mólcsúcs: m/e * 442/444 (1 klór-).
4-[l-/2-Hexahidro-azepino-fenil/-etií)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-étil észter Kitermelés: 68%.
Olvadáspontja: 145-148 °C (toluolból).
4- t (l-(2-/l,4-Dioxa-8-azáspiro[4,5]decil-8/-fenil)-etüj-amino -karbonil-metil J -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 64,3%.
Olvadáspontja: 143—145 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4- ζ [l<2-/2-Metil-pirrolidino/-fenil)-etil]-amino-karbonil-metill‘benzoesav-etil-észter Kitermelés: 72,0%.
Olvadáspontja: 94-97 °C.
4-[ 1 -/3-MetiI-2-pipeiídino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 39,5%.
Számított mólcsúcs: m/e = 408, talált mólcsúcs; m/e =408.
4-[ 1 -/3-Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-e til-észter Kitermelés: 52,6%.
Számított mólcsúcs: m/e =428/430 (1 klór) talált mólcsúcs: me/ =428/430 (1 klór).
2. példa (+)4-( 1 /2-Piperídino-fenfl/-etil)-amino-karbonll-metilj-benzoesav-etjlészter
290,9 mg (1,40 mmól) 4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavnak 6 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához 231,4 mg (1, 43 mmól) karbonil-diimidazolt adunk, majd a nedvesség kizárása mellett 1,5 óra hosszat viszsa folyat ás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után hozzáadunk 0,385 ml (2,78 mmól) trietil-amint (kálium-hidroxidon szárított) és 360 mg (1,30 mmól) (‘)-l-(2-piperidino-fenil)-etil-amin-dihidrokloridot (olvadáspontja bomlás közben 242°C, [αρρ = +14,8° (c = 1, metanol) 2 ml tetrahidro furán nal együtt. Az elegyet 4 óra hosszat 50 °C-os olaj fül dőn melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, G3-üvegfritten szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, kloroform és metanol 6:1 arányú elegyével eluálva.
Kitermelés: 229 mg (44,7%).
Olvadáspontja: 89-90 °C (éterből), [e] q = +8,2° (c = 1, metanolban).
A 2. példával analó módon állítjuk elő a következő vegyületet.
(-)4-((1 -/2-Piperidino fenil/-etil)-aminő-karbonil-metil J-benzoesav-etil-észter
Készül (-)-1 -(2-piperidino-fenil)-etil-amin-dihidrokloridból (op. 239-242 °C (bomlik), [ce]ZUD = -19,6° (c = 1, metanolban).
Kitermelés :41,1%.
Olvadáspontja: 77—79 °C (éter és ciklohexán elegyé4-[ 1 -/4-Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter
5,5 g (0,023 mól) l-(4-klór-2-piperidino-fenil)-etil-apiin, 4,8 g (0,023 mól) 4-etoxi-karbonll-fenll-ecetsav, 7,3 g (0,028 mól) trifenil-foszfm és 3,2 ml (0,023 mól) trietil-amin 50 ml acetonitrilíel készült oldatához 2,3 ml (0,023 mól) széntetrakloridot adunk és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vákuumban bepároljuk, majd 100 ml víz és etil-acetát között megoszjuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva.
,11
-111
Kitermelés: 6,1 g (62%).
Olvadáspontja: 126-128 °C.
A 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1-/4-MetU-2-piperidino-fenil/-e til)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil -észter Kitermelés: 48,2%.
Olvadáspontja: 120—122 °C.
4-((1-/ 2-/4-Metil-plperidino/ -fenil/ -etilj-amino -karb onil-metilj-benzoesav-etilészter Kitermelés: 55,8%.
Olvadáspontja: 125-128 °C (éterből).
4-[(l-/2-Piperidinö-fenil/-etil)-amino-karboníl-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 71%.
Olvadáspontja: 147—148 °C.
4-[(1-/2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-me tilj-fenil-ecetsav
Készül l-(2-piperidino-fenil)-atilaminból és p-fenllén-diecetsavból.
Kitermelés: 27%.
Olvadáspontja: 186-189 °C.
4-[(2-Pjper;dino-benzhidril)-amino-karbonjl-metil]-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 87,4%.
Olvadáspontja: 160—162 °C.
4-[(5-Klór-2-pjperidino-benzhidril)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav-etjlészter Kitermelés: 78%.
Olvadáspontja: 202—204 °C.
-[(l -/4 -Pi pe ridino -fenil/-etil)-amino -karbonil-me til]-benzoesav-e til-észter Kitermelés: 39%.
Olvadáspontja: 118—120 °C.
4-((1 -/2-/-4-Metil-piperazino/-fenil/-etil)-aminokarbonil -metil j-benzoesav-etil -észter Kitermelés: 53%.
Olvadáspontja: 130—132 °C.
4- S [112-/4-Benzil-piperazÍno/-fenil)-etll]-amlno-karboriíl-metil j -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 75%.
Olvadáspontja: 135-136 °C.
4- £ [l-(2-/4-p-Klór-fenil-piperazlno/-fenil)-etll]-amino-karbonil-metil 3 -benzoesav-etil-észter Kitermelés :48,5%.
Olvadáspontja: 178-180 °C.
-[(a-Ciklohe xil-2-pieridino -benzil)-amino -karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 75,0%.
Olvadáspontja: 135 °C.
N-(4-Klór-fenacetil)-N-[ 1 -(2-pipe ridino-fenil)-etil]-amin
Kitermelés: 79%.
Olvadáspontja: 150-152 °C.
4-[(2-Pinolidino-benzlhidrid)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav-e til-észter Kitermelés: 57%.
Olvadáspontja: 163—165 °C.
4-[(2-IIexametílén-imino-benzhidrid)-amino-karbonil-metil j-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 68%.
Olvadáspontja: 151—154 °C.
4. példa
4-((1-/2-Pipe ridíno-fenil/-etenil)-a mino-karbonil-rnetil J-etll-öszter
10,9 g (0,-539 mól) frissen előállított (2-piperidino-fenil)-metil-ketimlnnek 110 ml acetonitrillei készült oldatához keverés közben sorban 11,2 g (0,0539 mól) 4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavat, 17 g (0,0647 mól) trlfenil-foszflnt, 22,6 ml (0,162 mól) trietil-amúit és 5,2 ml (0,0539 mól) széntetrakloridot adunk. A rövid idő után víztisztára váló oldatot 20 óra hosszat 20 °C-on kevertük, A csapadékként kiváló trietil amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk, A bepárlást maradékot kovasavgélen oszlopkromatografáiással toluol és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 15 g (70,1%),
Olvadáspontja: 112-115 °C (éterből).
A 4. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-[ (a-Ciklehexilidén-2-piperidino -benzil )-amino-karbcnil-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 24%.
Olvadáspontja: 131-133 °C.
4-1(1 -/2-Pipe rÍdino-fenil/-propenil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 65,0% (E- és Z-izomer-elegy).
A polírisabb izomer olvadáspontja: 82—84 °C.
5. példa
4-((1 -/2-Piperidino-fenil/etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter
49,6 g (0,243 mól) l£2-piperidlno-fenil)-etil-aminnak (fp. 0,6 = 100-107 °C, a dihidroklorid olvadáspontja bomlás közben: 234-237 °C) és 37,3 ml (0,26'’ mól) trietil-aminnak 245 ml. metÚén-kloriddal készült oldatához enyhe jeges hűtés közben 20—30 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 60,6 g (0,26’ mól) 4etoxi-karbonil-fenaoetil-klorid 120 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűriük, metilén-kloriddal mossuk és az egyesített metilén-kloridos fázist 2 ízben vízzel, 1 ízben 10%-os vizes ammóniua-oldattal, 2 ízben vízzel, 1 ízben 100 ml 3%-os sósavval és 2 ízben vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban- bepároljuk. A beplrolási maradékot éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 88,8 g (92,7%).
Olvadáspontja: 148-150 ’C.
Az 5. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket,
4-[(5-Metil-2-piperidino-benzil)-arnino-karbonil-metllj-benzoesav-etil -észter Kitermelés: 22,5%.
Olvadáspontja: 116,5-117 °C (etanol és petroléter elegyéből).
4-((1 -/5-Metil-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-me til ] -benzoesav-etil -észter Kitermelés: 20,2%.
Olvadáspontja: 132—132,5 °C (etanolból).
4-[l-/5-\letoxi-2-piperidino-feniI/-etii)-amino-karbcnii-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 35,8%.
Olvad íspontja: 131 -132 °C (etanolból).
4-[l-/2-Pipe rídino-fenil/-etil)-N-metil-a mino-karbonil-metilj-benzoesav-etll -észter Kitermelés: 65,2%^
Olvadáspontja 20 °C alatt van.
4-[(d-/2-Dekahidro-izoklnolin-2-i!/-fenil)-etil-amlno-kaibonil-metil]-benzoesav-ettl -észter Kitermelés: 44%.
-121
Olvadáspontja: 159 °C.
44(1 -/2-/1,2,3,4,5,6,7,8-Oktahidro-izokinolin-2-il/-fenil/-etil)-amlno-karbonil -metil ]-benzoesav-etil-észter Kitermeld: 35%,
Olvadáspontja: 115—117 °C.
4-[(l-/2-/Oktahidro-izolndol-2-il/-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav-e til-észter Kitermelés: 36%. θ
Olvadáspontja: 141 °C. ,
-[(1 -/3-Piperidino -fenil/ -etil)-amino -karbonll-me til ]-benzoesav-e til -észter Kitermelés: 24%.
Olvadáspontja: 164 °C.
4-[(l-(6-Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav-etil -észter Kiteremelés: 17%. o Olvadáspontja: 20 °C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e =428/30, talált mólcsúcs: m/e = 428/30. .
4-[(l-/6-Metil-2-piperidino-fenil/-etil)-amÍno-karbonil-metil]-benzosav-etil-észter Kitermelés: 3,5%,
Olvadáspontja: 20 °C alatt van.
Számított mól csúcs: m/e = 408, talált mól csúcs: m/e = 408. :
- £ [ 1 -(2 -/3 - Aza-bicjklo [ 3,2,2]nonan -3 -il/-fenil-etil] -amino-karbonil-metil ? -benzoesav-etil-észter Kitermelés: 0,5%.
Olvadáspontja: 20 °C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 434, talált mól csúcs: m/e =434.
N-[l-(5-Klór-2-piperidino-fenil)-etil]-N-fenacetil-amin
Kitermelés: 53,5%.
Olvadáspontja: 134—136 °C (etanolból).
6. példa
4-((1 -/2-Pipe ridino-fenll/-etenil)-a mino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter
2,02 g (0,010 mól) frissen előállított metil-(2-piperidino-fenil)-ketimin és 1,53 ml (0,011 mól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 1-6 °C belső hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,49 g (0,011 mól) 4-etoxi-karbonil-fenacetil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet 20 órahoszszat 20 °C-on keverjük és hideg nátrium-hldrogén-karbonát oldatba öntjük. Több ízben metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárotjuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen oszlopKromatografálással toiuol és aceton 50:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. Kitermelés 1,86 g (47,7%), Olvadáspontja etanolból kristályosítva 113—116 °C. Számított mólcsúcs: m/e = 392 talált mólcsúcs: m/e = 392.
A 6. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-[(l-/6-klór-2-pipe ridino-fenil/-etenil)-amino-karbonil -metil]-ben zoesav-etil -észter Kitermelés: 37%.
Olvadáspontja: 102—105 °C.
Számított mól csúcs: m/e = 426/28 talált mólcsúcs: m/e « 426/28
4-{( 1-/6-Metil-2-pi peridino-fenil/-etenll)-amlno· karbonil-metill-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 41%.
Olvadáspontja: 116-118 °C.
7. példa
4-fi-/2-Piperidino fenil/-etenll)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter
2,20 g (6,24 mmól) jódmagnézium-[metil-(2-piperidino-fenil)-ketiminol]-komplexnek 15 ml meülén-kloriddal készült szsuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 1,55 g (6,86 mmól) 4-etoxl-karbonil-fenacetíl-kloridnak 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegy 20 °C-ról 30 °C-ra melegszik. Két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, keverés közben vizet adunk hozzá és több ízben metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot 3 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolj uk. A bepárlási maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással toiuol és aceton 50:2 arányú elegy ével eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,1 g (45,8%). Olvadáspontja etanolból kristályosítva: 115-118 T.
A 7. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.
4-[(l-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-karbonil-me til ] -ben zoesav -etil-észter Kitermelés: 39,5%.
Olvadáspontja: 142-145 °C (etanolból).
4-[ 1-/5-Klót-dimetil-amino-fenil/-etil )-amino-karbonil-metilj-benzoesav
2,0 g (0,00534 mól) 4-(l-/5-klór-2-dlmetil-amIno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-bezoesav-metil-észter és 0,32 g (0,00801 mól) nátrium-hidroxid 23 ml etanollal és 7 ml vízzel készült oldatát 2 óra hosszat 50 °C-on keveijük. Ezután vákuumban bepároljuk, vízben felvesszük, 2 n sósavval 6 pH-értékre állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,7 g (88%). Olvadáspontja 190-192 °C.
A 8. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket,
4-((1 -/5-Klór-2 -dipropil -amino-fenil/ -etil)-amino-karbonil-metilj-bezossav Kitermelés: 87,6%.
Olvadáspontja: 203 - 205 °C.
4-((175-Klór-2-dibutil-amino-fenil/-etil)-amlnokarbonil-me til]-benzoesav Kitermelés: 77,3%.
Olvadáspontja: 200—202 °C.
-[(1 -/ 5 -Klór -2-N-ciklohexil -N-rnetil-amlno-fenil)-etil)-amlno-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 88,2%.
Olvadáspontja: 198-200 °C (éterből).
4-((5-Klór-2-pirrolidino-benzil)-arnlno-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 84,2%.
Olvadáspontja: 208-210 °C (etil-acetátból).
4-((1 -/5 -Klór-2-pirrolidlno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 81,1%.
Olvadáspontja: 202-204 °C (etil-acetátból).
4-[(5-Klór-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 78%.
Olvadáspontja: 164-166 °C.
4-[(l-/5-Üór-2-piperidino-benzil-amlno-karbonil/-etil)]-benzoesav
-13.1
Kitermelés: 81,1%.
Olvadáspontja: 213-216 °C (aceton és éter elegyéből).
4-((1-/5-Klór-2-plperidlno-fenll/-etll)-amlno-karbonll-metil]-benzoesav Kitermelés: 84,9%.
Olvadáspontja: 213-215 °C (éterből).
4-[(l -/5-Klór-2-/3-metil-plperldlno/-fenil/-etll)•amlno-karbonll-metilj-benzoesav Kitermelés; 69,2%.
Olvadáspontja: 2108-210 °C (etil-acetátból),
4-[(l-/5-IGór-2-/3,5-cisz-dimetil-piperldino/-fenil/· -etil)-amlno-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 82,2%.
Olvadáspontja: 212—214 °C (éterből).
4-[l-/5-KIór-2-piperidino-fenil/-propil)-amino-karbonil -met il 1 -benzoesav Kitermelés: 81,5%.
Olvadáspontja: 200-203 °C (éterből).
4-[(l-/5-Klór-2-piperidino-fenity-2-metil-propil)amino-karbonil-metil]-ben zoesav Kitermelés: 82,7%,
Olvadáspontja: 236—240 °C (etil-acetátból).
4-((1-/5-Klór-2-morfolino-fenil/-etil )-amino-karbonil-me til]-be nzoesav Kitermelés: 85,6%.
Olvadáspontja: 201 —203 °C (éterből).
4-((1-/5-tóór-tiornorfolino-fenil/-etll)-amlno-karbonil-metil]ibenzoesav Kitermelés; 87,6%.
Olvadáspontja: 216—217 °C (éterből).
4-((1-/5-Kiór-2-/hexahidro-l H-azepino/-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 81,2%.
Olvadáspontja: 202-204 °C (klorform és toluol elegyéből).
4-[(l-/5-Klór-2-oktahidro-azocino-fenll/-etil)-amlno-karbonil-metill-benzoesav Kitermelés: 44,4%.
Olvadáspontja: 196-197 °C (kloroform és petroléter elegyéből).
-((1 -/ 5 - Ki ó -r 2 -/oktahidro-1 H-azonino/-fenil/ -etil )-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 74,7%.
Olvadáspontja: 204-206 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből).
4-((2-/5 -Klór-2-plperidino-fenil/-2-propil)-amíno•karbonil-metil j-benzoesav Kitermelés: 82,9%.
Olvadáspontja: 227-229 °C (acetonból).
-[(1-/5 -Nitro-2-pÍperidino -fenil/-etil)-amino-karbonil-inetil]-bezoesav Kitermelés: 95,6%.
Olvadáspontja: 252-254 °C (éterből)/
4-[(1 -/-2Pipe ridino-fenil/-etil )-amlno-karbonil-meti] ]-benzoesav Kitermelés: 85%.
Olvadáspontja: 170-172 °C.
4-f(2-/2-Piperidino-fenll/-2-propil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 72,7%. '
Olvadáspontja: 213-215 °C.
4-[(5-Mctil-2-plperidino-benzll)-amlno-karbonil-mcUli-benzoesav Kitermelés: 64,6%.
Olvadáspontja: 120-122 °C.
Számított molekulacsúcs: m/e - 366 talált molekulacsúcs: m/e = 366.
A hidroklorid olvadáspontja bomlás közben: 266 °C,
4-[(2-Plperidino-anilino)-karboniil-metll]-benzoe· sav.0,25 HQ Kitermelés: 72,5%.
Olvadáspontja: 216-217 eC.
-f (5 -Klór-2 -piperidino-anilino)4carbonil-metjl]benzcesav-hidroklorid Kitermelés: 51,3%.
Olvadáspontja: 232 °C (bomlik),
4-(2-(2-Pl peridino-anilino-karbonll)-etil]-benzoesav-szemihidrát Kitermelés: 69,9%. θ
Olvadáspontja: 151-153 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4-(2-(1-/2-Piperidino-fenil/-etil/-amino-karbonil)-etil]-benzoesav.0,2 HjO Kitermelsé: 71,4%.
Olvadáspontja 171-172 °C (aceton és petroléter elegyéből).
9. példa
4-[ 1 -/5-Benziloxi-2-piperldino-fenil/-etíl)-amino-kr rbonil -metil ] -ben zoesav
244 mg (0,487 mmól) 4-[(l-/5-benziloxI-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metÍÍ]-bezoesav-etil•észtert 2,5 ml etanolban 0,73 ml n nátrium-hidroxid-oldattal keverés közben 50 °C-os fürdőn melegítünk, amíg - 3 óra múlva - vékonyrétegkromatográfiásan több észter nem mutatható ki. Hozzáadunk 0,73 ml n sósavat, vákuumban bepároljuk, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves kivonatot nátrium-szulflton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk. Kitermelés 191 mg (83%). Olvadáspontja: 220222 °C.
A 9, példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-[(l-/-2Hexahidro-azepino-fenil/-etü)-aniino-karbonilmetil]-benzoesav Kitermelés: 68,5%.
Olvadáspontja: 174-176 °C (etil-acetátból).
4-((1-/2-/1,2,3,6-Tetrahldro-piridino/-fenil/-etll)-amin>-karbonií-metil]-benzoesav Kitermelés: 68,2%.
Olvadáspontja: 158—160 °C (etil-acetátból).
4-[(2-/S-Klór-2-plperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil ] -ben zoesav Kitermelés: 75%.
Olvadáspontja: 192-195 °C (etil-acetátból).
4-((1-/5-Fluor-2-plperidino-fenil/-etil)-a mino-karbonll-metil]-benzoesav Kitermelés: 52,9%.
Olvadáspontja: 174-176 °C (etil-acetátból).
4-((5-Metíl-2-piperidino-benzil)-amino-karbonll· -metilj-benzoesav Kitermelés: 53,9%.
Olvadáspontja: 120-122 °C (etanolból).
Számított mólcsúcs: m/e - 366 talált mólcsúcs: m/e = 366.
4-((1 -15 -Cián o-2 -pipe ridino -fenil/ -etilj-amino -karbonil-inetilj-benzoesav Kitermelés: 71,6%.
Olvadáspontja: 198-200°C (éterből).
4-[ 1 -/5-karboxi-2-piperidino-fenil)-etil)-amino4carbonil-metil]-benzoesav
-141
186.024
Készül a megfelelő dletil-észterből 2,5 egyenérték nátrium-hidroxiddal való elszappanosítással. Kitermelés: 73,5%.
Olvadáspontja: 260 °C (bomlik).
4{(1 -/2-/1,4-Dioxa-8-azaspiro(4.5]-84l/-fenil-etiÍ)-amlno-karbonH-metil]-ben zoesav-sze mihidrát Kitermelés: 85,7%.
Olvadáspontja; 130—135 °C (petroléter és aceton elegyéből).
-[ 2 -Hidro xi-1 -/2-piperidino -feni] / -e til )-amino -karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 65%.
Olvadáspontja: 155-157 °C (bonlik) (petroléter és aceton elegyéből).
Számított mól csúcs: m/e = 382 talált mól csúcs: m/e = 382.
4-[ 1 -/5 -Klór-2-/2-metil-plpéridino/-fenil/-etil)-amjno-karbonil-metll]-benzoesav
Iftfprtnplp<i · 1 rsL·
Olvadáspontja:’l95-198 °C (etil-acetátból).
4-((1 -/5-Amino-karbonil-2-piperidino-fenil/-etil)-amino -karbonil -metil]-benzoesav Kitermelés: 86%.
Olvadáspontja: 231—235 °C (etil-acetátból).
-[(1 -/2-/4 -Metil -piperidino/-fenil-etil)-amino-karbonj] -metilj-benzoesav Kitermelés: 67,7%.
Olvadáspontja: 173-175 °C (kloroformból).
4-((1 -/2-Píperídino-fenil/-etil)-N-metll-amino-karbonil-metilj-benzoesav-hidroklorid
A viszkózus betaint (72% nyers kitermelés) a hidrokloriddá ízopropanolos hidrogénklorid oldattal alakítjuk.
Kitermelés: 32%.
Olvadáspontja: 222-230 °C (bomlik) (etanolból).
2-((1-/2-Pipe ridino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 7%.
Olvadáspontja: 135 °C (bomlik).
-[(1 -/2-Pipe ridino -fenil/ -etil)-amino -karbonil-me tilj-benzoesav Kitermelés: 86%.
Olvadáspontja: 205-207 °C.
3-Klór-4-((l-/2-piperidino-fenil/-etil)-aminokarbonil-me tilj-benzoesav Kitermelés: 38%.
Olvadáspontja: 175 °C-tól zsugorodik, 190 °C-tól víztiszta olvadék.
4-((1 -/2-/1,2,3,4-Tetrahidro4zokinolin-24l/-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 59%.
Olvadáspontja: 207-209 °C.
4-[(l -/3-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonll-metilj-benzoesav Kitermelés: 33%.
Olvadáspontja: 206—208 °C.
4-[(l-/6-Klór-2-piperldlno-fenll/-etil)-amino-karbonll-metilj-benzoesav Kitermelés: 357.
Olvadáspontja: 148—150 °C.
4-((1-/6-Metll-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 33%.
Olvadáspontja: 170 °C.
4-{(l-/2-/Oktahjdro-lzoíndol-2-il/-fenil/-etll)-amlno10
-karbonil-metllj-benzoesav
Kitermelés: 64%.
Olvadáspontja: 130 O|C.
4-[(1-/2-/Dekáhldro-izokinolin-241/-fenil/-etll)-amino -karbonil-metilj-be tizoesav Kitermelés: 71%.
Olvadáspontja: 220-221 °C.
Számított mólcsúcs: m/e =420 talált mól csúcs: m/e =420.
4-((1-/2-/1,2,3,4,5,6,7,8-Oktahidro-lzokjnolon -241/-fenjl/-etjl)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-szemihidrát
Kitermelés: 99%.
Olvadáspontja: 70 °C (bomlik).
Számított mólcsúcs: m/e =418 talált mólcsúcs: m/e = 418.
4-((1-/4-Klór-2-piperidino-fenll/-e til )-amino-karbonil-metil]-benzoesav
Kitermelés: 82,1%.
Olvadáspontja: 200-202 °C.
4-[(l-/4-Metil-2-piperidino-fenil/-etll)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav
Kitermelés: 66,5%.
Olvadáspontja: 110—115 °C.
4-[(2-Piperidino-benzhidril)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
Kitermelés: 88%.
Olvadáspontja; 232-234 °C.
4-f(5-Klór-2-piperidino-benzhidrÜ)-amino-karbonil-metitj-benzoesav Kitermelés; 78,5%.
Olvadáspontja; 255-260 °C.
4-[(l-/4-Piperldíno-fenil/-etíl)-amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 81%.
Olvadáspontja; 150-153 °C.
4-[(l-/2-/4-Benzil-piperazlno)-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav-hidroklorid Kitermelés: 32%.
Olvadáspontja: 180 °C.
4-[(l-/2-/4-p-Klór-fenil-piperazino/-fenil-etll)-amino-karbonjl-metilj-benzoesav Kitermelés: 75%.
Olvadáspontja: 212 °C (bomlik).
4-[(«-Ciklohexil-2-piperidino-benzil)-amlno-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 33%.
Olvadáspontja: 199-202 °C.
(+)-4-((1 -/2-Pipe ridino-fenil/-e til)-amino-karbonil-metilj-benzoesav . 0,3 H3 0 Kitermelés: 40%. θ
Olvadáspontja· 107 °C (bomlik), (izopropanol és éter elegyéből). [<*] j) 3 + 7,3° (c = 1, metnaolban). Számaított mólcsucs: rn/e = 366 talált mólcsúcs: m/e = 366.
(-)-4-((142-Piperidino-fenil/-etil)-amino4uurbonil-metilj-benzoesav-nátrlumsó A bétáin nyers kitermelése: 77%.
Számított mólcsúcs: m/e = 366 talált mólcsúcs; m/e = 366.
Nátriumsóvá 1 egyenérték nátrlum-hidroxi-oldattal etanolban alakítjuk át. A nátriurtisó olvadáspontja bomlás közben 190 °C
4-1(1 -/2-Pipe ridino-fenil/-etenil)-a mino-kar bonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 53,6%,
-15Olvadáspontja. 158-160 °C (etanolból).
4-((1-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-eteníl)-amino-kart>onil-metil]-benzoesav Kitermelés: 78,7%.
Olvadáspontja: 198-200 °C (acetonból).
4-[(a-Gkhhexilidén-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 21%.
Olvadáspontja: 213-216 °C.
4-((1-/6-Klór-2-piperidino-fenjl/-etenil)-amino-karbonjl-metil]-benzoesav Kitermelés: 39%.
Olvadáspontja: 162 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 398/400 talált mólcsúcs: m/e = 398/400.
-((1 -/ 6-Metil-2 -piperidino -fenil/-etenil)-amlno -karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 49%.
Olvadáspontja: 128-130 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 378 talált mólcsúcs:m/e 378.
4-f(l-/2-Píperidino-fenÍl)-propenil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 65%.
Olvadáspontja: E-izomer 185-187 °C (etilacetátból).
4-((,1-/5-Hidroxi-2-píperidino-fenil/etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-sze mihidrát
Elszappanosítás 2,5 egyenérték nátrium-hidroxíddal.
Kitermelés: 55,9%.
Hab (éterből).
Elemi összetétel (. 0,5 H2O)
Számított C 67,50 H 6,95 N 7,16% talált: C 67,11 H 7,15 N 6,87%.
4-[(l-/2-/2-Metil-pírrolidino/-fenjl/-etil)-amino-karbonil-metil J-benzoesav Kitermelés: 62%.
Olvadáspontja: 169—172 °C.
4-[(l-/5-Amino-szulfonil-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil J-benzoesav Kitermelés: 19,2%.
Olvadáspontja: 210 °C (bomlik).
Számított mólcsúcs: m/e =445 talált mólcsúcs: m/e = 445.
4-((1-/2-Piperi dino-fenil/-propil)-a mino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 71,4%.
Olvadáspontja: 208-210 °C (etanolból).
10. példa
4-((1-/2 -Pi peridino -fenil/ -etll)-amino -karbonil -metil]-benzoesav
88,8 g (0,225 mól) 4-((1 -/2-piperidino-fenil/-etil)amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észterhez 890 ml etanolban hozzáadjuk (13,5 g (0,338 mól) nátrium-hidroxidnak 50 ml vízzel készült oldatát és 60 °C hőmérséksékleten addig keverjük, amíg vékonyrétegkromalografálással kiindulási vegyület már nem mutatható ki (körülbelül 45 perc). Ezután hozzáadunk 400 ml vizet és körülbelül 25 °C-on félig tömény sósavval pH-metrikus ellenőrzés közben 5,8 pH-értékre állítjuk. Rövid idő múlva kristályosodás kezdődik. Éjszakán át 20 °C-on való állás után szűrjük, a kristályos anyagot több ízben vízzel mossuk, metilén-kloridban oldjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és így 57,5 g szilárd bepárlási maradékot kapunk.
Az etanoios sósavas szüredéket (pH = 5,8) félig tömény sósavval 5,0 pH-értékre állítjuk, az etanolt vákuumban a lehető legalaposabban eltávolítjuk és a bepárolt oldatot jég között lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, metilén-kloridban oldjuk, a vizes fázistól elválasztjuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd bepárlási maradék 13,0 g. A két bepárlási maradékot (összesen 70,5 g) 5-6-szoros mennyiségű 80:20 arányú etanol és víz elegyből aktívszén hozzáadásával átkristályositjuk.
Kitermelés; 62%.
Olvadáspontja: 163—164 °C.
Ha az elszappanosítás befejezés után, víz hozzáadása és 25 °C-ra való hűtést követően az oldat pH-ját 5 pH-értékre állítjuk, akkor — mint előzőekben leírtuk, de az etanoios, sósavas szüredék feldolgozása nélkül - 75.9% száraz bepárlási maradékot kapunk, amely már az átkrisátlyosítást megelőzően is helyes elemi összetétel eredményeket szolgáltat.
Olvadáspontja: 172—176 °C.
Elemi összetétele:
számított: C 72,11 H 7,15 N 7,64% talált: C 71,90 H 7,08 N 7,52%.
A 10. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1-/5 -Metil-2 -piperidino -fenil/ -etil)-amíno-karbo nil-metilj-benzoesav Kitermelés: 56,6%.
Olvadáspontja: 215-217 °C (etanolból).
4-{(a-Karboxi-2-piperidino-benzil)-amino-katbonil-metilj-benzoesav x 0,66 H2O
Készül 4-[(a-metoxi-karbonil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészternek 2,5 egyenérték nátrium-hidroxiddal való elszappanosításival.
Kitermelés: 72,2%.
Olvadáspontja: 235-240 °C (bomlik) (metanol és kloroform elegyéből).
11. példa
4-[ 1 -/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-nátriumsó monohidrát
503 mg (1, 26 mmól) 4-((1 -/2-piperfdjno-fenil/-etil-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észtert 5 ml etanolban 1^26 ml n nátriumOhidroxid-oldattal 1 óra hosszat 50 C-on keverünk. Ezután az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszú'ijük, majd hideg etanollal és éterrel mossuk.
Kitermelés: 238 mg (48,6%).
Olvadáspontja: 245—250 °C.
All. példában leírtakkal analóg módon lejárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1 -/5-Metoxi-2-plperidino-fenil/-etll)-amino-karbonil metilj-benzoesav-nátriumsó- monohidrát Kitermelés: 17,5%.
Olvadáspontba: 212-215 °C.
A fenti nátriumsóból a 9. példával analóg módon kapjuk a megfelelő savat monohidr útként. Olvadáspontja: 187-189 °C (etanol és víz elegyéből),
12. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amipo4carbonil-metilj-benzíesav-nátriumső x0,6 H;tO
8,4 g (0,0229 mól) 4-((1 -/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metUJ-benzoesavat 60-65 °C-on felöldur k SO ml etanolban, keverés közben hozzáadunk
-161
22,9 ml n nátrium-hidroxid oldatot és még 30 percig . Keveijük. Ezután 20 °C-ra lehűtve csapadék válik ki. ' 0 °C-ra lehűtjük, szűrjük és a csapadékot hideg tanollal és éterrel mossuk. Az Így kapott 250—251 °C olvadáspontú csapadékot 7:3 arányú etanol és víz elegybői kristályosítjuk.
Kitermelés: 7,2 g (7 8,6%).
Olvadáspontja: 253-255 °C.
13. példa
4-[(l-/2-Plperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav
100 mg (0,237 mmól) 4-[( 1-/2-P1 peridi.no-fenil/-etil)-amino-karbonil-metíl]-benzoesav-terc-butil-észtert 5 ml benzolban néhány kristály p-toluol-szulfonsav-hjdráttal fél napig visszafolyatás közben forralunk. Ezután vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag már nirícs jelen, és Rj-értéke, valamint tömegspektruma alapján a kívánt termék képződött.
Olvadáspontja: 163—165 °C.
Számított mólcsúcs: m/e * 366, talált mólcsúcs: m/e = 366.
14. példa
-[(1 -/ 2-Piperidino -fenil/ -etil)-amino -karbonil-me· tilj-benzoesav
0,46 g (1 mmól) 4-[l-/2-piperídino-fenil/-etil)-amíno-karbonil-metilj-benzoesav-benzil-észtert 20 ml etanolban 0,25 g 10%-os palládjumszén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar hidrogéngáz nyomásón hidrogénezünk, öt óra múlva a katalizátort celiten kiszűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 8:2 arányú etanol és víz elegyböl átkristáiyosítjuk. Kitermelés: 0,26 g (71%).
Olvadáspontja: 163—165 °C.
15. példa
4-[(l-/5-Klór-2-piperídino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metill-benzoesav
3,57 g (0,01 mól) N[l-(5-klór-2-píperidino-fenfl)-etil]-N-(fenacetíl)-amitinak 16 ml széndjszulfiddal készült oldatához keverés közben 0—5 °C-on 2,54 g (0,02 mól) oxalll-kloridot csepegtetünk, majd hozzáadunk 2,67 g (0,02 mól) alumínium-kloridot. Egy óra múlva ismét hozzáadunk azonos mennyiségű oxalilklorjdot és alumínium-kloridot, majd 3 óra hosszat 50 °C-on melegítjük. Lehűtjük, jeges vizet és sósavat adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen 10:1 arányú kloroform és metanol eleggyel eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,60 g (15%). Olvadáspontja: 213-214 °C (éterből).
lo. példa
N-[4-Acetil-fenacetil]-N-[l-(5-klór-2-pÍperidino-fenil)-etil]-amin
1,12 g (8,43 mmól) altiminium-kloridnak 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0-5 °C-on belső hőmérsékleten hozzáadjuk 0,6 ml (8,43 mmól) acetil-klorldnak 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután keverés közben 0—5 °C-on hozzácsepegtetjük 1 g (2,81 mmól) N-[l-(5-klór-2-piperidino-fenil)-etill-N-(fenacetil)-aminnak 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 3 °C-on és 2 napig 20 °C-on keverjük. Ezután hűtés közben jeges vízzel és sósavval megbontjuk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,28 g (25%).
Olvadáspontja: 160-161 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 398/400, talált mólcsúcs: m/e a 398/400.
17. példa
4-f(l-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav
1,84 g (0,046 mól) nátrium-hidroxid 9 ml vízzel készült oldatának 0,72 ml (0,014 mól) brómmal jeges hűtés közben való reagáltatásával kapott nátrium-hipobromid oldathoz keverés közben 35-40 °C-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,23 g (0,031 mól) N(4-acetil-fenacetil)-N-[l-(5-klór-2-piperidíno-fenil)etilj-amjnnak 12 ml dioxánnal készült oldatát. 40 percig 35-40 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldatot és vizet és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, hűtés közben 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 0,14 g (11 %0:
Olvadáspontja: 213-215 °C.
A 17. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.
4-[(l-/2-Piperídino-fenil/-etil)-amino-karboniI-metil]-benzoesav Kitermelés: 15%.
Olvadáspontja: 170—171 °C.
18. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenjl/-etiI)-amino-karbonil-metil]-benzaldehid
Készül 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzilalkoholból aktív mangán-dioxiddal vízmentes acetonban végzett oxldálással, majd kovasavgélen kloroform és aceton 20:1 arányú elegyével való oszlopkromatográfiás tisztítással.
Kitermelés: 4%. o
Olvadáspontja: 159 C.
19. példa
-[(1 ·/ 2 -Piperidino -fenil/-etil)-amino -karbonil-me tilj-benzoesav
Készült 4-[(l-/2-pipe ridino-fenity-e til)-amino-karbonil-metil]-benzaldehidből ezüstoxjddal n nátriumhidroxid-oldat jelenlétében 20 percig vízfürdőn való melegítéssel, majd 2 n kénsawl 5 pH-értékre való savanyítással, etil-acetáttal való extrahálással és kovasavgélen toluol és aceton 1:1 arányú elegyével való oszíopkromatográfiás tisztítással.
Kitermelés: 3%.
Olvadáspontja: 168-170 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 366, talált mólcsíjcs: m/e = 366.
20. példa
-f(1 -/2-Piperidino -fenil/ -etil)-amino -karbonil-me tilj-benzoesav-etil-észter
5,5 g (0,014 mól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etenÍl)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil^sztert 110 ml etanolban 1,5 g 10 s%-os palládiumszén jelenlétében 20 °C-on és 5 bar hidrogén nyomáson hidrogénezünk. 30 perc múlva a katalizátort celiten kiszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Kitermelés 4,7 g (85,5%).
-171
Olvadáspontja: 152-154 °C (etanol és petroléter elegyéből).
A 20. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.
4-f(l-/2-piperidino-fenil/-propil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 70,8%.
Olvadáspontja: 132—134 °C (éterből)
21. példa
4-{(l-/2-Piperidino-fenjl/-etjl)-aniino-karbonil-metil]-benzoesav
100 mg (0,2744 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etenjl)-amino-karbonil-metil]-benzoesavat 5 ml vízmentes etanolban 50 mg 10 s%-os palládiumszén jelenlétében 20 °C-on és 1 bar hidrogén nyomáson rázás közben hidrogénezünk. 1,5 óra múlva az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 91%. Olvadáspontja: 170—171 C.
Számított mólcsúcs: m/e = 366.
talált mólcsúcs: m/e = 366.
22. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-szemi hidrát
200 mg (0,5014 mmól) 4-[(l-/5-klór-2-piperidino-fenil)-etenil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavat 10 ml vízmentes etanolban 100 mg 10 s%-os palládiumszén jelenlétében 50 °C-on és 1 bar hidrogéngáz nyomáson rázás közben hidrogénezünk. Másfél óra múlva az elegyet szűrjük, hozzáadunk 5 ml vizet, n nátrium-hidroxid-oldattal 6 pH-értékre állítjuk és az eteanolt vákuumban elpárologtatjuk. Színtelen csapadékot kapunk, amelyet lehűlés után szűrünk.
Kitermelés: 100 mg (53,1%).
Olvadáspontja: 135 “C.
Számított mólcsúcs: m/e = 366, talált mólcsúcs: m/e = 366.
23. példa
-[ (1 -/ 2-Piperidino -fenil/-et jl )-a minő -karbonil-me til J-benzoesav-etil-észter g (9,74 mmól) l-(2-piperidino-fenil)-etanol és 4 g (21,1 mmól) 4-ciano-metil-benzoesav-etil-észter elegyéhez keverés és jeges hűtés közben 1,6 ml tömény kénsavat olyan-ütemben csepegtetünk, hogy a belső hőmérséklet 35-40 °C fölé ne emelkedjen. Ezután
2,5 óra hosszat 80 °C-os fürdőn melegítjük, hozzáadunk 2 g (10,5 mmól) 4-ciano-metil-benzoesav-etil-észtert és 0,8 ml tömény kénsavat, 1 óra hosszat 80 °C-on és 3 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Vékonyrétegkromatográfiásan a kiindulási alkohol már nem mutatható ki.
A reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, majd etil-acetátot rétegzünk rá, keverés és hűtés közben jeges vizet adunk hozzá. Több ízben etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az előfrakciókból 0,5 g 2-piperldino-sztirolt különítünk el. Kitermelés 0,66 g (17,4%).
Olvadáspontja: 147—150 °C (etanolból).
24. példa
4-1(1 -/5 -Klór-2-pieridino -fenil/-etil)-a minő -karbo níl-mctilj-benzoesav g (5,55 mmól) 4-karboxi-fenil-ecetsav és 1,32 g (5,55 mmól) l-{5-klór-2-pieridino-fenil)-etil-amin 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben 0,4 ml (5,55 mmól) tíonil-kloridot csepegtetünk, miközben.a belső hőmérséklet 20 °C-ról 35xra emelkedik. A sötétbarna reakcióelegyet 3 óra hoszszat 20 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot víz (3 pH-értéken 2 n sósav hozzáadása után) és kloroform között megosztjuk, A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen 10:1 arányú kloroform és metanol eleggyel eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,06 g (48%).
Olvadáspontja: 212-214 °C (éterből).
A 24. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 52%.
Olvadáspontja: 169—171 °C.
4-[<l-/2-/4-oxo-piperidino/-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 32%.
Olvadáspontja: 177—180 °C (bomlik) (aceton és petroléter elegyéből).
4-[(l-/2-/4-Hidroxi-piperidino/-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav x 0,66 HjO Kitermelés: 23,5%.
Olvadáspontja: 176-179 “C. (bomlik) (aceton és petroléter elegyéből).
4-[il-/2-Piperidino-fenil/-etil)-am;no-karbonil-metil]-benzonitril
Készül 4-ciano-fenil-ecetsav felhasználásával. Kitermelés: 51%.
Olvadáspontja: 155—157 °C (etilacetátból).
25. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-rnetil] benzil-alkohol
Készül 4-[ 1 -/2-piperidino-fenil/etilj-amino-karbonil-metil]benzoesav-etjl-észterből lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban redukálva.
Kitermelés: 39%.
Olvadáspontja: 104—106 °C.
példa
4-{ 1 -/2-Piperidini-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzü-malonsav-dietil-észter
Náírium-malonsav-dietil-észter oldatához (készül 0,7 g (30 mmól) nátriumból 25 ml vízmentes etanolban és 4,8 g (30 mmól) malonsav-dietil-észterből) hozzácsepegtetjük 3,7 g (10 mmól) 4-[l-/2-piperidino-fenil/ etil)-amino-karbonil-metil]-benzil-kloridnak (op. 123-125 °C, készül a 25. példában leírt alkoholból tjonil-kloriddal kloroformban) 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Ezután hozzáadunk katalitikus mennyiségű kálium-jodidot és 16 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, sósavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 6:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 3,0 g (60%).
Olvadáspontja: 20 °C alatt van.
Számított mólcsú cs: m/e = 404, talált mólcsúcs: m/e = 494.
27, példa
3-1, 4-{(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonilmetil]-fenili-proplonsav
-181
0,85 g (1,7 mmól) 4-((1-2rpiperidinotfenil/-etil-amlno-karbonil-metil]-benál-malonsav-dletil-észternek 18 ml etanollal készült oldatához 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük, Ezután vákuumban bepároljuk, vizet és 5 ml n sósavat adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, vákuumban szárítjuk, majd 30 percig 120 °C-on melegítve széndioxid hasad le. Ezután kovasavgélen kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,15 g (22,4%).
Olvadáspontja: 68-70 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 394, talált mólcsúcs: m/e = 394.
28. példa
4-((1-/2-Piperldino-fenii/-etil)-amino-karbonil-metllj-benzaldeliid
Készül nyers Nj - 2,4-((1 -/2-piperidino-fenil/-etil)-amíno-karbonil-metilj-benzoiljj -Na -tozil-hidrazinnak ) készül 4-(l-/2-piperidjno-fenil/-etil)-aminó-karbonilmetjlj-benzoesavból és tozil-hidrazinból karbonil-diimidazollal tetralvidrofuránban) vízmentes nátrjum-karbonáttal etilén-glikolban 160-170 °C-on való melegítésével.
Kitermelés: 10%.
Olvadáspontja: 159 °C.
29. példa
4-((1-/2 -Piperidino -fenil/-etíl)-amino -karbonil -me tilj-benzoesav
0,50 g (1,247 mmól) 4-((1 -/5-klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavat 20 ml vízmentes etanoíban 0,25 g 10 s%-os palládiumszén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar hidrogéngáz nyomáson hidrogénezünk. Két óra múlva a katalizátort celiten kiszűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 6 pH-érte'ken víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,31 g (67%).
Olvadáspontja: 170—172 °C (éterből).
A 29. példában leírtakkal analóg módon eljárva állitjuk.elíka következő vegyületeket.
4-((2-/2-Piperidino-fenil/-2-propil)-amino-karbonil·· -me tilj-benzoesav Kitermelés: 68,5%.
Olvadáspontja: 213-215 °C.
-((1 -/ 2-Di metil-amino -fenil/ -etil)-amino -karbonil -metilj-benzoesav Kitermelés: 53,3%,
Olvadáspontja: 165-168 °C (aceton és petroléter elegyéből).
4-((2 -Pirrolidino -benzil)-amino -karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 55%.
Olvadáspontja: 212—215 °C (metanolból).
4-((1-/2-Pirrolifonö-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 25%.
Olvadáspontja: 155—157 °C (acetén és éter elegyéből)
4-((2 -Pi peridíno-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 70,4%.
Olvadáspontja: 175 -177 °C (acetonból).
4-((2-/2-Piperidino-fenll/-etil)-amlno-karbonü-metil]-benzoesav letermelés: 60,4%.
Olvadáspontja: 164-166 °C (etil-acetátból).
4-[( 1-/2-/ 2-Metil-pieridino/-fenil/ -etil )-anüno-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 90,9%.
Olvadáspontja: 171-173 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4-((1 -/2-/3-MetÜ-piperldino/-fenil/-etil)-amino-karbonll-metilj-benzoesav Kitermelés: 86,3%.
Olvadáspontja: 170-173 °C (petroléter és aceton elegyéből).
4-[(l-/2-Dipropil-arrino-fenil/-etil)-amino-kaibonll-metilj-benzoesav Kitermelés: 51,5%.
Olvadáspontja: 175—178 °C (etil-acetátból).
4-((1-/2-Piperidino-fenil/-2-metil-propil)amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 68%.
Olvadáspontja: 215—217 °C (acetonból).
4-((1-/2-Piperidino-'enil/-e til )-amlno-karbonil-me-( tilj-benzoesav-metilészter
Készü 4-((1 -/5-klór-2-piperidino-feníl/-etil)-amino-karbonil-me til-ben zoesa v-metil-észterből,
Kitermelés: 37,2%.
Olvadáspontja: 145—147 °C.
4-[(2-Piperjdino-anilino)-karbonil-metil]-benzoesav-metjl-észter
Kész 4-[(5-klór-2-pieridino-anilino)-karbonil-metilj-benzoesav-metil-észterből.
Kitermelés: 60%.
Olvadáspontja 85—86 °C (toluol és petroléter elegyéből).
N-Fenacetil-N-(l-(2-piperidino-fenil)-etil-amin Készül N-{1 -(5-klór-2 pieridino-fenil)-etil-N-fenacetil-aminból.
Kitermelés: 54,6%. o
Olvadáspontja: 120—121 °C (petroléter és aceton elegyéből).
30. példa
4-((1 -/5-Amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-metilészter
2,0 g (0,0047 mól) 4-((1 -/5-nitro-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-me til-észtert 20 ml dimetil-formamidban 0,2 g 10 s%-os palládiumszén jelenlétében 20 °C-on és 1 bar hidrogéngáz nyomáson Parr-készülékben hidrogénezünk. A hjdrogénfelvétel befejeződése (2 óra) után a katalizátort celiten kiszűijük és a szüredéket vákuumban szárazra bepároljuk.
Kitermelés: 1,8 g (95%).
Olvadáspontja: 140-142 °C (toluolból).
A 20. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1 -/5-Amino-2-pipe ridino-fenil/-e til)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-e til-észter Kitermelés: 97,8%.
Olvadáspontja: 148-149,5 °C (dklohexánból).
4-((1 -/5-Amino-2-piperidino-fenil/-e til)-amino-karbonil-metilj-benzoesav
Készül 4-((1 -/5-nitro-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metiljbenzoesavból.
Kitermelés: 85,7%.
Olvadáspontja: 223-225 °C (éterből).
N-[4-Amino-fenacetll]-N-[l-(2-plperidino-fenil)-etil j-a min -dihidrokíorid -sze mihidrát Készül N-(4-nltro-fenacetll)-N-[ 1 -(2-piperldino-fenil)·
-191
-etil]-aminból. A nyers aminovegyületet a dihidrokloriddá etanolban éteres sósavval alakítjuk. Kitermelés: 17,5%.
Olvadáspontja: 238 °C (bomlik).
31. példa ( 1 -j 5 -Bró m-2 -piperidino -fenil/ -etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
0,40 g (1,05 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-bezoesavhoz 2 ml féli tömény vizes hidrogén-bromidban 0—5 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,072 g (1,05 mmól) nátrjum-nitrit 0,5 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott diazóniumsó oldatot ezután 0,196 g réz(I)-bromid 2 ml 48%-os hidrogén-bromiddal ké-, szült oldatához csepegtetjük, miközben' élénk gáz fejlődés megy végbe. Az elegyet 1,5 óra hosszat 45—50 °C belső hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 4 pH-értékre állítjuk. Ezután meleg etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a kapott maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 7:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,08 g (17%). θ
Olvadáspontja: 212-213 °C (etil-acetát és petroléter elegyéből).
A 31. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet.
4-((1-/5 -Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino -karbo nil-metil]-benzoesav
Készül 4-((1-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amjno-karbonil-metilj-benzosavnak tömény sósavban való diazotálásával és réz(I)-kloriddal való Sandmeyer-reakcióval.
Kitermelés: 25,2%. Olvadáspontja: 213—215 °C.
Ha a reakciót sósavban réz(I)-klorid nélkül végezzük, a kitermelés 19%. Emellett még 9% megfelelő 5-hidroxi-vegyület képződik.
32. példa
4-[(l-/5-Jód-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metl]-benzoesav-e til-észter
1,0 g (2,44 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil / -e til-a min o-karbonil -metil] -benzoesa v-e til -észternek 1,9 ml félig tömény hidrogén-jodiddal készült oldatához keverés közben 0-5 T-on lassan 0,17 g (2,44 mmól) nátrium-nitritnek 0,52 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd 1 óra alatt hagyjuk 20 °Cra melegedni. Ezután 2 óra hosszat 100 tfC-on melegítjük. Lehűlés után etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,011 g (0,93%).
Olvadáspontja: 145-147 °C (éterből).
33. példa
-[(1 -/5 -Ciano -2 -piperidino -feníl/-etil)-amino -kar bonil-metil]-benzoesav-e til-észter
2,0 g (4,88 mmól) 4-((1-/5-amino-2-piperldino-fenil/-etil)-aminő-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észterhez 4,0 ml vízben és 3,5 ml tömény sósavban keverés közben -5-0 “C-on hozzácsepegtetjük 0,34 g (4,88 mmól) nátrlum-nltritnek 2,3 ml vízzel készült oldatát. Még 15 percig keverjük, majd 1,1 g kalcium-karbonáttal semlegesítjük. A kapott szuszpenziót 2 x 15 ml vízzel 0.568 g (6,34 mmól) réz(I)-cianid, 1,24 g (19 mmól) kálium-ctanld és 5,8 ml víz 0 °C-os oldatában öblítjük. Azonnal vöröses csapadék válik ki. A reakcióelegyet kfeverés közben 30 percig 45 9C, további 30 percig 70 °C és 60 percig 95 C belső hőmérsékleten melegítjük. A vékonyrétegkromatogrammon a vörös színű folt már nem jelentkezik, amely eredetileg jelen volt. Ezután 20 °C-ra lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kétszer oszlopkromatografálva tisztítjuk, először toluol és aceton 10:1 arányú elegyével, majd metilén-klorid, acetonitril és jégecet 10:10,05 arányú elegyével eluálva. A megfelelő 5-klór- és 5-hidrogén-vegyilletek mellett a kívánt 5-ciano-vegyüIetet kapjuk.
Kitermelés: 0,186 g (9%).
Olvadáspontja: 165-167 °C (éterből).
Számított mól csúcs: m/e =419 talált inólcsúcs: m/e =419.
34. példa
4-((1-/5 - Amin o -sz ulf onil -2 -pl peri dino -fenil/ -e til) -airino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter
a) 2,0 g (4,88 mmól) 4-[(l-/5-amlno-2-piperidino-fenil/-amino-karbonil-metil]-benz,oesav-e til -észternek 2,02 ml félig tömény sósavval készült szuszpenziójához keverés közben 4-6 °C-on hozzácsepegtetjük 0,37 g (5,36 mmól) nátrium-nir.ritnek 0,7 ml vízzel készült oldatát, majd hozzáadunk 0,37 g (3,89 mmól) magnézium-kloridot. Az így kapott elegyhez 30 ’C-on hozzácsepegtetünk 4,9 ml jégecetből (kéndioxlcdal telítve) és 0,27 g réz(II)-klorid-dihidrátból készült oldatot. A belső hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, és élénk nitrogéngáz fejlődés mutatkozik. Az elegyet 15 percig 50 °C-os fürdőn keverjük, majd 7,5 ml vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk,szűrjük és vákuumban bepároljuk. A viszkózus, vörösesbarna bepárlási maradék (2,7 g, még kloroformot tartalma/.) a megfelelő 5-klór-vegyület mellett a kívánt 4-((1-, 5-klór-szulfonil-2-piperi dino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észtert tartalmazza.
b) Az a) pontban kapott bepárlási maradék 10 ml kloroformmal készült oldatát 2 °C-on keverés közben 50 ml tömény ammóniához csepegtetjük. 30 perc múlva telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, hogy a fázisokat szétválasszuk. Ismét kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, a szerves kivonatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk. 55% megfelelő 5-klór-vegyület mellett a kívánt 5-amino-szulfonil-vegyüieíet habként kapjuk. Kitermelés 32%.
Szám tott mólcsúcs: m/e =473 talált mólcsúcs: m/e =473.
példa,.
4-((1 -/5-Dimetil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav
0,20 g (0,5242 mmól) 4-((1 -/5-amino-2-piperidino-fenil/-etü)-amino-karbonil-metil]-benzoesav és 0,45 ml 40%-os formaiin 2 ml acetonitrillel és 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 20 °C-on 0,10 g (1,589 mmól) nátrium-cián-bórkdrldet, niajd 2 perc múlva 0,056 ml jégecetet adunk. 1,5 óra múlva vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben sósav hozzáadásával 2—3
-201 pH-értéken feloldjuk. Kloroformmal való többszöri extrahálás után a vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6-7 pH-értékre állítjuk és több ízben kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk és szüljük. Vákuumban való bepárlás után a bepárlási maradékot Izopropanolból átkristályosítjuk. A színtelen kristályokat vízmentes éterrel mossuk. Kitermelés: 0,9 g (42,8%).
Olvadáspontja: 185 °C (175 °C-tól bomlik).
36. példa
4-[(l-/5-Acetil-amino-2-piperidino-fenil/-etíl)-amlno-karbonil-metilj-benzoesav
0,10 g (0,262 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil'-metil]-benzoesavat 1 ml ecetsav-anhídridben 6 óra hosszat 20 °C-on keverünk, majd vákuumban bepároljuk, toluollal több ízben desztilláljuk és a bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,08 g (72,7%).
Olvadáspontja: 241—243 C.
37. példa
4-[(l-/5-Benzoil-amino-2-píperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav g (2,62 mmól) 4-[l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav és 0,37 ml (2,62 mmól) trietil-amin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,30 ml (2,62 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk. Ezután 2 óra hosszat 20-30 °C on keveqük, vákuumban bepároljuk, majd víz és et’l-acetát között megosztjuk, A szerves fázist szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az 1,12 g-nyi bepárlási maradékot etanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,5 g (39,4%).
Olvadáspontja: 225—227 cC.
A 37. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.
4-[(l-/5-Etoxi-karbonil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav Kitermelés: 34,2%.
Olvadáspontja: 220 °C (bomlik).
38. példa
4-[(l-/5-Mettl-szulfonil-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
0,10 g (0,262 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidÍno-fenil/-ctil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav 1 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0,20 ml (0,262 mmól) mezil-kloridot adunk. At exoterm reakció lezajlása után még 4 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot
2—3 pll-értéken víz és kloroform között megosztjuk. A savas-vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6-7 pH-értékre állítjuk és kloroformmal extrabáljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a kapott maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 4:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. JÓtermelés: 0,03 g (25%).
Olvadáspontja bomlás közben 21-220 °C (éterből). Számított mólcsúcs: m/e = 459, talált mólcsúcs: m/e =459.
39. példa
4-[(l-/5-Acetoxi-2-piperidino-feníl/-etil)-amino•karbonil-metilj-benzoesav
0,35 g (0,915 mmól)4-[(l-/5-hidroxi-2-piperidino•fcnil/ -etüj-a nrino -karboníl -metil ]-benzoesavat 0,103 ml (1,098 mmól) ecetsav-anhidriddel gőzfürdőn melegítünk, majd 4 napig 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,16 g (41,2%).
Olvadáspontja: 218—221 dC.
40. példa
4-[(l -/5-Metoxi-2-pl per idino-fenil/ -etl)-amino -karbonil-metil ] -benzoesav-metilészte r mg (0,157 mmól) 4-[(l-/5-hidroxl-2-piperidino-fenil/-etjl)-amino-karbonil-metil]-benzoesavnak 1 ml metanollal (és 1 csepp vízzel) készült oldatát éteres diazoinetán-oldathoz csepegtetjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. A diazometán feleslegének elbontására 2 n ecetsavat adunk hozzá, majd vákuumban, bepároljuk. A bepárlási maradékot megosztjuk toluol és éter elegye és híg nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázis szárítása, szűrése és bepárlása után a bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 27%.
Olvadáspontja: hab.
Számított mólcsúcs: m/e =410, talált inólcsúcs: m/e =410.
41. példa [(1 -/5-Benziloxi-2-piperidino-fenÍl/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzocsav-etil -észter
1,353 mmól nátrium-hidridnek (32,5 mg 50%-os olajos szuszpenzió) 2 ml vízmentes dimetil-formamiddai készült szuszpenzíójához folyamatosan 0,50 g (1,218 mmól) 4-[(l-/5-hidroxi-2-piperidino-fenil/-etil)-anúno-kerbonil-metil]-benzoesav-etil-észter 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Misfél órás 20 °C-on való keverés után hozzácsepegtetjük. Másfél órás 20 °C-on való keverés után hozzácscpegtetjnk 0,16 ml (1,353 mmól) benzil-bromid 2,3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát és 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Vákuumban való bepárlás után víz és éter között megosztjuk. A szerves kivonatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ko .asavgélcn toluol és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,34 g (55,7%).
Olvadáspontja: 155—157 C (éterből).
42. példa
4-[(l-/5-Amino-karbonil-2-piperidino-fenil/etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil -észter
3,8 g (9,06 mmól) 4-[(l-/5-ciano-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észtert és 38 g polifoszforsavat 2,5 óra hosszat 80-90 °C-on keverünk. Jéggel való hűtés után az elegyhez óvatosan vizet adunk, etil-acetáttal felülrétegezzük és tömény ammóniával meglúgosítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 20:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatorgra· fálással tisztítjuk.
Kitermelés: 1 g (25,2%).
Olvadáspontja: 188-189 °C (etanolból).
43. példa
4-[(l-/5-Etoxi-karbonil-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil-bezoesav-etil-észter
1,1 g (2,62 mmól) 4-[(l-/5-ciano-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonií-metil]-benzoesav-etil-észternek 22 ml vízmentes etanollal készült és visszafolya21
-211 ?
tás közben forralt oldatában száraz hidrogén -kloridot vezetünk, míg 4 óra múlva nitril már nem mutatható ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vizet és étert adunk hozzá, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Az elválasztott éteres fázist vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen metilén-klorid, acetonitril és jégecet 10:10,5 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,6 g (49,2%).
Olvadáspontja: 136—138 °C (éterből).
44. példa
4-[(l-/2-/4Oxo-piperidino)-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav
2,9 g (6,86 mmól) 4-((1-/2-/1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]dckán-8-il/-fenll/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-szemihidrátnak 40 ml’ acetonnal készült oldatát 2 n sósavval 2 pH-értékre állítjuk. Hat óra hosszat 50 °C-on való keverés után 5 csepp tömény sósavat adunk hozzá és 16 óra hosszat 20 C-on állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, majd 2 n ammónia-oldattal 6 pH-érték re állítjuk. Több ízben etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, szűrjük szárítás után, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot aeeton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,9 g (73,1%).
Olvadáspontja: 177—180 °C (bomlik).
45. példa
4-((1-/2-/4-Hidroxi-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav x0,66 H2O g (2,63 mmól) 4-((1-/2-/4-oxo-piperidino/-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavnak 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához keverés közben részletekben 0,224 g (5,92 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd először 2 n sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk, vizet és etil-acetátot adunk hozzá és 2 n nátrium-hidroxid oldattal 6 pH-értékre állítjuk. Több ízben etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot petroléterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,78 g (75%).
Olvadáspontja: 175-180 °C (bomlik).
46. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karboníl-metíl]-benzoesav-propil-észter g (5,46 mmól) 4-((1-/2-piperidlno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,94 g (5,80 mmól) karbonil-diimidazolt adunk és a nedvesség kizárásával 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadunk 1,64 ml (22 mmól) 1-propanolt, 18 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd még 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Végül vákuumban be pároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aeeton 10:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 1,3 g (58,3%).
Olvadáspontja: 150-151 °C (etil-acetátból).
A 46 példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1-/2-Pipe ridino-fenil/-e til)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-izopropil-észter Kitermelés: 45%.
Olvadáspontja: 141-143 °C (éterből).
4-[(l -(2-Pipe ridino-fenU/-etil)-amino-karbonil-inetil ]-benzoesav-butil -észter Kitermelés: 49%.
Olvadáspontja: 148 °C (éter és toluol elegyéből).
4-[(l-/5-Klór-2-piperidono-fenil/-etil)-amino-Karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter Kitermelés: 41%.
Olvadáspontja: 13-133 °C (éterből).
4-[(l-/5-Klór-2-piperidino-fenil/-etll)-amlno4carbonil-metil ] -be nzoesav-b util -észter Kitermelés: 30,7%.
Olvadáspontja: 115-118 °C.
4-[(l-/5-klór-2-plperidlno-fenil/-etil)-a mlno-karbonil-metil]-benzoesav-terc-b util -észter Kitermelés: 1%.
Olvadáspontja: Számított mólcsúcs: m/e = 456/8, talált mólcsúcs:m/e 456/8.
-[(1 -/2-Piperídino-fenil/-etjl)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-/2-metoxi-etil-észter/
Kitermelés: 56%.
Olvadáspontja: 155-157 °C (etil-acetátból).
4-[(l-/2-Piperidino-fenll/-etil)-amino4carbonll-metil]-benzoesav-[(2,2-dimetll-dioxolan4-il)-inetil]-észter
Kitermelés: 30,5%.
Olvadáspontja: 110-112 °C, (éterből).
4-((1-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karboníI-metil]-benzoesav-benzil -észter Kitermelés: 73,7%.
Olvadáspontja: 126-128 °C (etil-acetátból).
4-((1 -/2-Pipe ridlno-fenil/ -etil )a-mino-karbonil -metil]-benzoesav-(2-hidroxí-etil)-észtei
A kiindulási sava 10 egyenérték etilén-glikol hozzáadása után 17 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.
Kitermelés: 71,4%.
Olvadáspontja: 128-129 °C (etil-acetát és éter elegyéből).
Számított mólcsúcs: m/e =410, talált mólcsúcs: m/e = 410.
1,2-bisz[4-(l -/2-Piperidino-fenil/ etil)-amlno-karbonil-metil]-benzoiloxij-etán
A kiindulási savat 0,5 egyenérték etilén glikol hozzáadása után 17 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.
Kitermelés 43,5%.
Olvadáspontja: 188-191 °C (toluolból).
Számított mólcsúcs: m/e =758, talált mólcsúcs: m/e 758.
4-((1 -/2-Pipe ridino-fenil/-etil)-amino-karbonll-metil ] -benzoesav-/2 -dietil-a mino-etil-észter Kitermelés: 56,7%.
Olvadáspontja: 99-101 °C -petroléterből).
4-((1-/2 -Pipe ridino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-[2-(l,3-dimetil-xantin-7-il)-€til]-észter
Oldószerként vízmentes piridint használunk, A savat egy egyenérték 7-(2-hidroxi-etll>teofillinés apró darab nátriumfém hozzáadása után 4 óra hosszat 130 °C-os fürdőn keverjük. '
Kitermelés :40,9%.
Olvadáspontja: 121-123 eC (éterből).
Számított mólcsúcs: m/e » 572, talált mólcsúcs: m/e =472.
-22,1
47. példa
4-((1)2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-metil-észter g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-Piperidino-fenil-etil)amino-karbonil-metll]-benzoesav, 0,53 g metanol, 0,38 ml tömény kénsav és 1,65 ml 1,2-diklór-etán elegyét 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, kloroformban feloldjuk és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maarad ékot kovasavgélen toluol és aceton 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,93 g (44,8%).
Olvadáspontja: 146-147 C.
48. példa
4-[(2-/2-Piperidino-fenil/-2-popil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észter
0,20 g (0,526 mmól) 4-[(2-/2-piperidino-fenjl/-e-propil)-amíno-karbonil-metil]-benzoesavat és 2 mi 4 n etanoios sósavat 20 °C-on keverünk. 36 óra múlva vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot víz (8 pfl-értékű 10%-ps ammónia hozzáadásával) és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 0,079 g Ú36,7%).
Olvadáspontja: 151-153 °C (éterből).
49. példa
4-((1-/2-Piperídino-fenil/-etii)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-terc-butil-észter
3,60 g (17,4 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 1,9 ml (20,4 mmól) terc-butanol és 0,036 g (0,36 mmól) réz(I)-klorid keverékét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, madj hozzáadunk 12 mi metilén-kloridot és az így kapott oldatot hozzácsepegtetjük 2 g (5,46 mmól) 4-((1-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonjl-metilj-benzoesav 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához. 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk és a metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 15:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,45 g (19,7%).
Olvadáspontja: 125-127 C (éterből).
50. példa
4-((1 -/2-Piperi dino-fenil/-e til)-a mino-karbonil-metil]-benzoesav-(2-nikotinoiloxi-etil)észter
0,45 g (1,10 mmól) 4-((1-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-(2 -hidroxi -etil )észtcr és 0,16 ml (1,16 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához folyamatosan hozzácsepegtetjük 0,16 g (1,13 mmól) nikotinsav-klorid 5 ml metilén-kloriddal készüli oldatát. Az elegyet 4 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd vízzel kirázzuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és aceton 3:1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,34 g (60%).
Olvadáspontja: 103-105 °C (éterből).
51. példa
4-((1-/2-Piperidino-fenil/-etil)-a minő-karbonil-metilj-benzamid
4,76 g (0,013 mól) 4-[(l-/2-piperidino-fenll-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavnak 60 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 2,3 g (0,0142 mól) karbonil-diimidazolt adunk, majd 45 percig 50 T-on melegítjük. Szénsav és metanol fürdőben lehűtve hozzáadunk 7 ml cseppfolyós ammóniát és autóklávban 20 óra hosszat 80 °Con melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró metanolban feloldjuk. 200 ml vizet adunk hozzá és éjszakán át állni hagyjuk, A kristályos csapadékot leszivatjuk, majd metanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,5 g (73,6%)
Olvadáspontja: 197-199°C.
52. példa
4-((1-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonÍl-metil]-N-metil-benzamid g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-piperidlno-fenil/-etil)-amino-karbonll-inetilj-benzoesavat és 0,94 g (5,80 mmól) karbonil-diimidazolt 20 ml vízmentes piridinben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután hozzáadunk 0,41 g (6,07 mmól) metil-aminhidrokloridot és 1 óra hosszat 20 °C-on, 2 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, víz és metilén-klorid között megosztjuk, a szerves kivonatot szárítjuk és szüljük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform, metanol és tömény ammónia 10:10,05 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 1,7 g (82%).
Olvadáspontja: 218—220 °C (izopropanolból).
Ag 52. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-N,N-dimetií-benzamid Kitermelés: 52,5%.
Olvadáspontja: 148-150 °C (etilacetátból).
53. példa
4-[(l-/2-Piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-N-butil-benzamid g (5,46 mmól) 4-[(l-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesavnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,94 g (5,80 mmól) karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, hozzáadunk 0,44 g (6,1 mmól) 1-butil-amint és 2 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és aceton 6:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 1,65 g (71,7%).
Olvadáspontja: 178-181 c C (etilacetátból).
Az 53. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket.
4-((1 -/2-Piperidino-fenil/-etil)-a minő -karbonil-metil]-benzoesav-piperidid Kitermelés: 73,8%.
Olvadáspontja: 131—133 °C (toluolból).
Számított mólcsúcs: m/e = 433, talált mólcsúcs: m/e = 433.
-[(1 -/2-Piperidino -fenil/ -etil)-a minő -karbonil -me til]-benzosav-morfolid Kitermelés: 60,5%.
Olvadáspontja: 148-150 °C (etolacetát és éter elegyéből).
-231
186.024
54. példa
4-((1 -/2-Pipe ridino-fenil/-etil)-a minő-karbonil-metil]-benzoesav
0,30 g (1,11 mmól) 4-benziloxj-karbonil-fenil-ecetsavnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,19 g (1,17 mmól) karbonildiimidazolt adunk, majd a nedvesség kizárásával 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 50 °C belső hőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g (1,00 mmól) l-(2-piperidino-fenil)-etilanrint és még 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten melegítjük, A kapott reakcióelegyet 0,30 g 10% palládiumszén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. 5 óra elteltével a katalizátort kovaföldön kiszűrjük és az elegyet vákuumban bepároljuk, A bepárlási maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk (kloroform és metanol '10:1 arányú elegyével). Kitermelés 0,22 g (60%). Olvadáspontja 163-165 °C.
55. példa
4[(10/5-Klór-2-piperjdino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav
200 mg (0,5014 mmól) 4-[l-/5-klór-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-karbonil-metil]-benzoesavat 10 ml vízmentes etanolban 100 mg Raney-nikkel jelenlétében 50 °C-on és 1 bar hidrogéngáz nyomáson rázás közben hidrogénezünk. A hidrogén felvétel befejeződése után az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk és kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk (kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével). Kitermelés 64 mg (32%). Olvadáspontja 212-215 °C.
Az 55. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
4-((1-/5-Klór-2-piperidino-fenjl/-etil)-amino-karbonil -metil]-ben zoesav-etilészter.
Készül 4-[(l-/5-klór-2-piperidino-fenil/-etenil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészterbői. Kitermelés 39%. Olvadáspontja 130-133 °C.
56. példa
4-[(l-/2-Pipe ridono-fenil/-etil)-a mino-karbonil-metil]-benzonitril
2,19 g (6 mmól) 4-((1 -/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzamid és 1,07 g (13,5 mmól) vízmentes piridin elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben 2 részletben 1,14 g (6 mmól) p-toluol-szulfonsav-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig 20 “C-on, majd 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Lehűlés után vizet adunk hozzá, tömény ammóniával meglúgosítjuk és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,15 g (55,3%).
Olvadáspontja: 155-157 °C (etilacetátból).
A) példa
Tabletták 5 mg 4-((1-/2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil-benzoesav tartalommal
Egy tabletta tartalma hatóanyag kukoricakeményítő tejcukor polivinil-pirrolidon mangézíum-sztearát
5,0 mg 62,0 mg 48,0 mg 4,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a polivinil-pirrolidont összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán préseljük át és a magnázium-sztearáttal összekeverjük. A kész keveréket 7 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tabletta préssel préseljük, amely osztórovátkával van ellátva.
Egy tabletta súlya: 120 mg.
B) példa
Drazsék 2,5 mg 4-((1 -/2-piperidino-fenil/-etll)-amino-kartonil-metilj-benzoesav tartalommal Egy drazsémag tartalma:
hatóanyag 2,5 mg burgonyáké mény ítő 44,0 mg tejcukor 30,0 mg polivinilpirrolidon 3,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
80,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a burgonyakeményítőt, a tejcukrot és a polivinilpirrolidont alaposan összekeverjük, vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1 mm lyukbőségű szitán átpréseljük, 45 °C körül szárítjuk és a granulátumot az előbbi szitán ismét átpréseljük. A megnázium-sztearát hozzákeverése után tablettázógéppel 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. Az így előállított drazsémagokat ismert módon lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal bitjük el. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.
Egy drazsé súlya: 120 mg.
C) példa
Tabletták 10 mg 4-((1 -/2-piperidino-feniI/-etil)-amíno-karbonil-metil ]o-benzosav tartalommal Egy tabletta tartalma:
hatóanyag 10,0 mg porított tejcukor 60,0 mg kukoricakeményítő 31,0 mg polivinilpirrolidon 8,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
120,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő keverékét megnedvesítjük 20%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal. A nedves masszát 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk és 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 ram lyukbőségű szitán átpréseljük és a magnézium-sztearáttal homogénre keverjük. Tab’ettasúly: 120 mg
Bélyeg: 7 mm átmérőjű, osztórovátkával.
P) példa
Drazsék 5 mg 4-[(l-/2-piperidjno-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav tartalommal Egy drazsémag tartalma:
hatóanyag 5,0 mg kalcium-foszfát szék. 70,0 mg kukoricakeményítő 50,0 mg polivinil-pirrolidon 4,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
Elő;illít ás:
A hatóanyag, a kalciumfoszfát és a kukoricakeményítő keverékét megnedvesítjük 15%-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal. A nedves, masszát 1 mm lyukbőségű szitán átpréseljük, 45 °C-on szárítjuk, majd ismét átpréseljük az előző szitán. A megadott mennyi-241 ségű magnézium-sztearáttal összekeverve drazsémagokat préselünk.
Magsúly ; 130 mg.
Bélyeg: 7 mm átmérőjű.
A kapott drazsémagokat cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.
Egy drazsé súlya 180 mg.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletü karbonsav-amidok - ebben a képletben és R2 egymástól függetlenül 1-6 sténatomos alkilcsoportot vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy
    Rj és Rj a közöttük ’lévő nitrogénatommal együtt 3-6 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-ímlno-cső portot jelent, amely egy vagy két 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxícsoporttal lehet szubsztituálva vagy amelyben egy metiléncsoport helyett karbonilcsoport, oxigén- vagy kénatom vagy Iminocsoport lehet, és ez 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 7-10 szénatomos aralkilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy amelyben egy etiléncsoport helyett o-feniléncsoport állhat, vagy Rí és R2 4—6 szénatomos alkenilén-Imino-csoportot, telheti vagy részben telítetlen 8-10 szénatomos azabiciklo-alkü-csoportot, 6-8 sző'natomos aza-1,4-dioxa-spiroalidl-csopoitot, heptametilén-imino-, oktametiléndmini-, csoportot jelent,
    R-j jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkanoiloxl-, nitro-, amino-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amlno-karbonil-, amino-szulfonil-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-szulfonll-amino-csoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos, vagy 7-10 szénatomos aralkoxi-csoport vagy aril-karbonil-amino-csoport,
    R4 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
    Rj hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-3 szénatomba alkilcsoportot jelent,
    A jelentése egy kötés, adott esetben metil-, etil-, vagy izopropíl-csoporttal szubsztituált metilén- vagy etilén-csoport, egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etilén-csoport,
    5-7 szénatomos dkloalkilcsoporttal, hidroxi-alkilvagy fenil csoporttal szubsztituált metiléncsoport, és az említett csoportokban az alkilrész 1-3 szónatomos, vagy (a) általános képletü vinilidéncsoport, amelyben Rz és Ry hidrogénatomot vegy egyikük metil-csoportot jelent, vagy Rj és Ry a közöttük lévő szénatommal együtt 5-7 szénatomos dkloalkilidén-csoportot alkot,
    B adott esetben 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoportot jelent és
    W jelentése hidrogén· vagy halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, adott esetben hidroxi- vagy karboxicsoporttal vagy egy vagy két, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy danocsoport, adott esetben egy vagy két 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amino karbonilcsoport, összesen 5-8 szénatomos egyenes szénláncú aíkilén-imino-karbonil-csoport, morfolino·
    -karbonil-csoport, összesen 7-10 szénatomos (dialkil· -dioxolán-l-il)-alkoxi-karbonil-csoport vagy katboxicsopott vagy ennek alkil észtere, és az alkilrészben 1-6 szénatomos alkil-észter az α-helyzet kivételével hidroxi-, alkoxi-, dialkil-amino-, 1,3 dimetil-xantin-741-piridin-karboniloxi-csoporttal szubsztituálva lehét, vagy az alkilésztet (b) általános képletü csoporttal lehet szubsztituálva, és ebben a csoportban A, B, R,-Rj a fenti jelentésűek, és a fent említett csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomot-, valamint optikailag aktív antipódjaik és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy
    a) egy II általános képletü amint — A és R, -R4 a tárgyi körben megadott jelentésű -, illetve ha A a tárgyi körben említett vinilidéncsoport, tautomeijőt, lítium- vagy magnézium-lialogenid-komplexét egy III általános képletü karbonsavval — ebben a képletben Rj és B a fenti jelentésű és W’ jelentése megegyezik W fent megadott jelentésével vagy védőcsoporttal védett karboxilcsoportot jelent — vagy adott esetben a reakdóelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk és szükséges esetben egy jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, vagy
    b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében VI karboxicsoport, és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletü vegyületet - R,-Rj, A és B a fenti jelentésű és D hidrolízissel, termolízlssel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent - hidrolitikusan, termolitikusan vagy hidrogenolitikusan hasítunk, vagy
    c) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoport, 1—3 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és többi helyettssítő a tárgyi körben megadott, egy VII általános képletü vegyületet - R.-Rj, A és B a fenti jelentésű oxalil-halogeniddel vagy az alkilrészben 1-3 szénatomos alkil- vagy alkanoil-halogeniddel Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, vagy
    d) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy VIII általános képletü vegyületet — ebben a képletben Rí-Rj, A és B a fenti jelentésű - adott esetben a reakdóelegyben előállított hipohalogenittel alkálifém-bázás jelenlétében reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoport, és a többi helyettesítő a tárgjá körben megadott, egy IX általános képletü vegyületet - ebben a képletben Rj -Rj, A és B a fenti jelentésű és G karboxicsoporttá oxidálható csoportot, előnyösen alkoxi-metil-, hidroxi-metil- vagy formiícsoportot jelent - oxidálunk, előnyösen kálumpermanganáttal és ecetsavval, mangán-dioxiddal és kénsawval vagy ezüstoxlddal, vagy
    f) olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A. (e) általános képletü csoport, és ebben Rz és R2 a tárgyi körben megadott, Ro nitrocsoport kivételével, és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy XII általános képletü vegyületet - Rj-Rj, B és W a fenti jelentésű - hidrogénnel hidrogénező katalizátor jelenlétében redukálunk, vagy
    -251
    g) olyan I általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében hidrogénatom és A adott esetben metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, 5-7 szénatomos cíkloalkilcsoporttal, karboxi-,(l —3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált metilén csoport, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott , egy XIII általános képietű vegyületet - ebben a képletben Rj-R3 a fenti jelentésű és A’ adott esetben metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etilén csoport, 5-7 szénatomos dkloalkilcsoporttaí, karboxi-, (1-3 szénatomos alkoXi)-karbonil-, fenilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport - egy XIV általános képietű vegyülettel - ebben a képletben Rg, B és W a fenti jelentésű — erős sav jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületek az alábbi műveletek közül egyet vagy többet elvégezve tovább alakítjuk:
    egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képetében W karboxi cső port, észterezünk vagy amidálunk, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy W nitrocsoport, olyan I általános képletü vegyületté redukálunk, amelynek képletében R3 és/vagy W aminocsoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rq és/vagy W aminocsoport, megfelelő diazóniumsón Keresztül olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, klór- -szulfonil- vagy cianocsoport és/vagy W hidrogénvagy halogénatom vagy cianocsoport, és egy adott esetben kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Ro hidroxi csoport, olyan I általános képietű vegyületté alkilezünk, amelynek képletében R3 alkoxicsoport vagy egy adott esetben kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rj klór-szulfonil-csoport, ammóniával olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rj amino-szulfonil-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R3 aminocsoport, acilezéssel olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rj alkanoil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rj aminocsiport, alküezéssel yolan 1 általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 dialkil-amino-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R3 klór- vagy brómatom, katalitikus dehalogénezéssel olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 hidrogénatom, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rj cianocsoport, olyan I általános képietű vegyületté nidrolizálunk, illetve alkoholizálunk, amelynek képletében R3 amino-karbonil-, karboxi-, illetve alkoxi-karbonil-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében észterezett karboxicsoport, redukálással olyan 1 általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében W formil- vagy hidroxi-metil-csoport, egy kapott Olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében W hidroxl-metil-csoport, haloÍ;énezéssel, majd malonsav-diészterrel reagáltatva oyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében W egy vagy két alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etil-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében W egy egy vagy két alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etilcsoport, hidrolizálva és dekarboxilezve olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében W karboxicsoporttal szubsztituált etil-csoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében W karboxicsoport, szulfonos-hidrazlddá alakítással, majd ezt követő dlszpropordonálással olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében W fornülcsoport, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 6-8 szénatomos aza-1,4-dioxa-spiro-alkil-csoport, olyan 1 általános képietű vegyületté hidrolizál unk, amelynek képletében Rj és R2 közöttük lévő nitrogénatommal együtt 4—6 szénatomos egyenes szénláncú alkilén-imlno-csoport, amelyben egy metiléncsoport helyett karbonilcsoport van, egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 4—o szénatomos egyenes szénláncú alkilén-imino-csoport, amelyben egy metiléncsoport helyett karbonilcsoport van, I általános képietű megfelelő hidroxi-alkilén-imino-vegyületté redukálunk;
    egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében W amino-karbonil-csoport, olyan I általános képietű vegyületté dehidratálunk, amelynek képletében W cianocsoport, egy kapott I általános képietű vegyületet sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott fiziológiailag elviselhető sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981.1.8.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a)-e) eljárás bármelyike az la általános képietű karbonsav-származékok ebben a képletben
    B az 1. igénypont tárgyi körében megadott,
    R,a és jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos aKilcsoport vagy 5-7 szénatomos dkloalkilcsoport vagy
    Ria és R2a a közöttük lévő nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-8 szénatomos alkilén-imino-csoportot, morfolino· vagy tiomorfolino-csoportot alkot,
    R3a jetettfése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, ciano-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, dialkil-amino-, alkanoil-amino- vagy alkil-szulfonil-amino-csoport, és az említett csoportokban az alkil-rész 1 -3 szénatomos és
    Aa adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- Vagy etiléncsoportot jelent —, valamint 1-6 szénatomos alkilésztereik, optikailag aktív antipódjaik és sóik, elsősorban szerveden vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott fiziológia
    -261
    186.024 lag elviselhető sóik előállítására azzáljellem e z v e , hogy
    a) egy 11a általános képletű amint - Aa és Ria.R3a a tárgyi körben megadott jelentésű - egy lila általános képletű karbonsavval - B a fenti jelentésű és Wa adott esetben védőcsoporttal védett karboxicsoportot jelent - vagy adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékával reagáltatunk és szükséges esetben egy jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, vagy
    b) egy IVa általános képletű vegyületet - ebben a képletben B és D az 1. igénypontban megadott jelentésű, Aa és Rja-Rja a tárgyi körben megadott jelentésű - hidroüziuurik, vagy
    c) egy Vlla általános képletű vegyületet — B, Aa és Ria-R3a a fonti jelentésű - oxalil-halogeniddel Lewis*-sav jelenlétében acilezünk, vagy
    d) egy Villa általános képletű vegyületet - B, Aa és Bja'^3a a fonti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben képzett hipohalogenittel alkálifém-bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    e) egy IXa általános képletű vegyületet - G az 1. igénypontban megadott jelentésű, B, Aa és Rja‘B3a a fenti jelentésű — oxidálunk, vagy és kívánt esetben a kapott vegyületet az alábbi műveletek közül egyet vagy többet elvégezve tovább alakítjuk:
    egy kapott la általános képletű karbonsav-amidot 1 -6 szénatomos alkilészterévé észterezünk, egy kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a nitrocsoport, redukálva olyan la általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rja aminocsoport, egy kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a aminocsoport, megfelelő diazónium-són keresztül olyan la általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3a hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, alkoxi- vagy cianocsoport, és egy így kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R7 hidroxicsoport, olyan la általános képletű vegyületté alkilezünk, amelynek képletében R3 alkoxicsoport, egy kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 aminocsoport, olyan la általános képletű vegyülette acilezünk, amelynek képletében R3a alkanoü-amino- vagy alkíl-szulfonil-ami\ no-csoporf, í egy kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a klór- vagy brómatom, katalitikus dehalogénezéssél olyan la általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3a hidrogénatom, cp’ kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj. aminocsoport, olyan la általános képletű vegyületté alkilezünk, amelynek képletében R3a dialkil-amino-csoport, egy kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3a ciano-csoport, olyan la általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében Rj. aminokarbonil-csoport, egy kapott la általános képletű vegyületet sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott, fiziológiailag elviselhető sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1981.1. 10)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bármely eljárást oldószerben végezzük. (Elsőbbsége: 1981,1.10)
  4. 4. Az 1. vágj' 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy δ a 3.igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezv e , hogy a reagáltatást a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében és adott esetben szervetlen vagy szerves tercier bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981.1.10.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 'υ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a reagáltatást az amint aktiváló szer és adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981.1.10)
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy j g a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a reakció folyamán képződött vizet azeotróp desztillálásjal vagy szárítószer hozzáadásával eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1981.1.10.)
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3-6. igénypontok bájmelyike szerinti eljárás, a z 20 z a 1 jellemezve, hogy a reagáltatást -25 és 250 °C között, előnyösen -10 °C és a reakcióelegy forráspontja között végezzük. (Elsőbbsége: 1981,
    1.10.)
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez25 ve. hogy a hidrolízist vagy termolízist sav vagy bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. I. 10.)
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j elle m e z ve , hogy a reagáltatást -10 és 120 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakcióelegy “U forráspontja között végezzük. (Elsőbbsége: 1981,
    1.10.)
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy Lewis-savként alumínium-kloridot hasznágc, lünk. (Elsőbbsége: 1981.1.10.)
  11. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 3. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 120 °C között, előnyösen 20 és 80 °C között végezzük. (Elsőbbsége:
    1981.1.10. )
    4C
  12. 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, a zzal jellemezv e , hogy a reagáltatást alkálifém-bázis jelenlétében 0 és 80 c között, előnyösen 25 és 50 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1981.1.10.)
  13. 13. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti e) eljárás vagy
    45 a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a reagáltatást 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1981.
    1.10. )
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás vagy a 3. cp igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagálatatást 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °G között és 1-5 bar hidrogéngáz nyomáson végezzük. (Élsőbbsége: 1982.1.8.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást kénsav jelen55 létében végezzük. (Elsőbbsége: 1982,1.8.)
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal 'jellemezve, hogy a reagáltatást 20 és 150 °C között, előnyösen 80 és 100 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982, 1.8.)
    60
  17. 17. Eljárás hatóanyagként I általános képletű kar27
    -271
    186.024 bonsav-amldot, optikailag aktív antipódját vagy fiziológiailag elfogadható sóját - ebben a képletben Rj, R?, R., R4 Rs, A, B és W az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozva kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982.1.8.)
  18. 18. A 17. Igénypont szerinti eljárás hatóanyagként la általános képletű karbonsav-származékot, 1-6 szénatomos alkllészterét, optikailag aktív antipódját
    5 vagy fiziológiailag elfogadható sóját - ebben a képletben Rja, Rój, Rj», Aa és B a 2. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy a 2-13. igénypontok bármelyike szerinti eliárás. _ sál előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények ιυ szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozva kikészítjük. (0sőbbsége: 1981.1.10.)
HU8259A 1981-01-10 1982-01-08 Process for preparing new carboxylic acid amides HU186024B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813100575 DE3100575A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186024B true HU186024B (en) 1985-05-28

Family

ID=6122419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8259A HU186024B (en) 1981-01-10 1982-01-08 Process for preparing new carboxylic acid amides

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0058779B1 (hu)
JP (1) JPS57145850A (hu)
KR (1) KR880001773B1 (hu)
AT (1) ATE9464T1 (hu)
AU (1) AU557959B2 (hu)
CA (1) CA1176246A (hu)
CS (1) CS228910B2 (hu)
DD (1) DD204478A5 (hu)
DE (2) DE3100575A1 (hu)
DK (1) DK536581A (hu)
ES (2) ES508587A0 (hu)
FI (1) FI820061L (hu)
GB (1) GB2090834B (hu)
HU (1) HU186024B (hu)
IE (1) IE52260B1 (hu)
IL (1) IL64733A0 (hu)
NO (1) NO820047L (hu)
NZ (1) NZ199449A (hu)
PL (1) PL135033B1 (hu)
PT (1) PT74261A (hu)
SU (1) SU1253429A3 (hu)
ZA (1) ZA82111B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2162792T3 (es) * 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1995006044A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
US7582766B2 (en) 2003-06-09 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
US8163956B2 (en) * 2005-06-13 2012-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of GLYT1 transporters
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
WO2018138359A1 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Genfit Rorgamma modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
AT332375B (de) * 1973-04-13 1976-09-27 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE9464T1 (de) 1984-10-15
ZA82111B (en) 1983-09-28
IL64733A0 (en) 1982-03-31
DE3100575A1 (de) 1982-09-02
DK536581A (da) 1982-07-11
KR880001773B1 (ko) 1988-09-13
NO820047L (no) 1982-07-12
EP0058779A2 (de) 1982-09-01
EP0058779A3 (en) 1982-11-17
IE820039L (en) 1982-07-10
ES8304070A1 (es) 1983-02-16
PL234661A1 (hu) 1982-09-13
CS228910B2 (en) 1984-05-14
KR830009071A (ko) 1983-12-17
FI820061L (fi) 1982-07-11
PL135033B1 (en) 1985-09-30
GB2090834B (en) 1984-11-28
PT74261A (pt) 1982-02-01
ES508587A0 (es) 1983-02-16
EP0058779B1 (de) 1984-09-19
JPS57145850A (en) 1982-09-09
NZ199449A (en) 1985-09-13
AU7928982A (en) 1982-07-22
AU557959B2 (en) 1987-01-15
CA1176246A (en) 1984-10-16
DE3166213D1 (en) 1984-10-25
GB2090834A (en) 1982-07-21
ES8305749A1 (es) 1983-04-16
IE52260B1 (en) 1987-08-19
DD204478A5 (de) 1983-11-30
SU1253429A3 (ru) 1986-08-23
ES513781A0 (es) 1983-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80447B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5681954A (en) Piperazine derivatives
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
EP0370498A2 (en) Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane compounds and pharmaceutical use thereof
US4735959A (en) Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US4080330A (en) Phenylindolines and process for their production
US5430033A (en) Piperazine derivatives
IE50292B1 (en) Chemical compounds
EP0250361B1 (de) Disubstituierte Piperazine
US4021564A (en) Neuroleptic piperidine compounds
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4411907A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles
US4248877A (en) Organic compounds
US5847159A (en) 1- ω-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl!-cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US3433802A (en) 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
US5147882A (en) Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
HU183178B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives
US4178377A (en) (4-Hydroxy-4-piperidyl)-alkanoic acid amides
DE3225155A1 (de) Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE861752L (en) Phenylacetic acid derivatives
US4122180A (en) Isoquinolines and anti-depressants containing them