FI80447B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80447B
FI80447B FI845145A FI845145A FI80447B FI 80447 B FI80447 B FI 80447B FI 845145 A FI845145 A FI 845145A FI 845145 A FI845145 A FI 845145A FI 80447 B FI80447 B FI 80447B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
general formula
phenyl
benzoic acid
Prior art date
Application number
FI845145A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80447C (fi
FI845145A0 (fi
FI845145L (fi
Inventor
Eckhard Rupprecht
Gerhart Griss
Rudolf Hurnaus
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI845145A0 publication Critical patent/FI845145A0/fi
Publication of FI845145L publication Critical patent/FI845145L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80447B publication Critical patent/FI80447B/fi
Publication of FI80447C publication Critical patent/FI80447C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

1 80447
Mentelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyyletikka-happojohdoksia - Förfarande för framstäilning av farma-ceutiskt värdefulla fenylättiksyraderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on mentelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyyletikkahappojohdoksia, joiden kaava (I) on aCH-NH-CO-CH2—^ (I)
Rl °*« jossa
Rl on pyrrolidino-, piperidino-, heksametyyleeni-imino-, metyylipyrrolidino-, dimetyylipyrrolidino-, 2-metyylipiperi-dino-, 3-metyylipiperidino-, 4-metyylipiperidini-, 3,3-di-metyylipiperino-, cis-3,5-dimetyylipiperidino- tai trans-3,5-dimetyy1ipiperidinoryhmä, R2 on vety- tai haiogeeniatomi, metyyli- tai metokksiryhmä,
Rs on vetyatomi, 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai halo-geeniatomilla, metyyli- tai metoksiryhmä1lä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä,
Rh on vetyatomi, ailyyliryhmä tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä ja H on metyyli-, hydroksimetyyli-, formyyli-, karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia, jolloin alkoksiryhmän alkyyliosa voi olla substituoitu fenyy1iryhmällä, niiden enantiomeerejä ja niiden suoloja.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti aineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus, parhaiten kuitenkin verensokeria alentava vaikutus.
2 80447
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Ri on piperidinoryhmä, R2 on vety-, fluori- tai klooriatomi, R3 on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli- tai fenyyliryhmä, R4 on metyyli- tai etyyliryhmä ja W on karboksi-, metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyliryhmä, niiden enantiomeerit ja niiden suolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
Erityisen suositeltuja edellisen yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa W tarkoittaa karboksiryhmää.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla meneteImi 11ä: a) Yleiskaavan II mukainen amiini *3 CH - NH9 (II) --CX, jossa
Rl - Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen karboksyylihapon HOOC-CH2 —W' (III> ^ or4 3 80447 jossa Rh tarkoittaa samaa kuin edellä ja W tarkoittaa samaa kuin W edellä tai suojaryhmäl1ä suojattua karboksyyliryhmää, tai tämän mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettujen reak-tiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Yleiskaavan III mukaisen yhdisteen reaktiokykyisinä johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi niiden esterit, kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, niiden tioesterit, kuten metyyli-tio- tai etyylitioesteri, niiden halogenidit, kuten happoklo-ridi, niiden anhydridit tai imidatsolidi.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyliformamidissa, mahdollisesti, kun läsnä on happoa aktivoivaa ainetta tai vettä poistavaa ainetta, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyliesterin, tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, N,N'-disykloheksyy1ikarbodi-imidin, N,N*-disykloheksyy1ikarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidin, N,N’-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiini/hiilitetra-kloridin läsnäollessa tai aminoryhmää aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin läsnäollessa, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10° ja käytetyn liuottimen kiehumialämpötila. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Lisäksi voidaan reaktion aikana muodostunut vesi poistaa tislaamalla aseotrooppisesti, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa vedenerottimessa, tai lisäämällä kuivausainetta, kuten magnesiumsulfaattia ja molekyyliseulaa.
4 80447 Jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen suoritetaan tarvittaessa parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, metanoii/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Suojaryhmänä käytetty tert.butyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös lämmön avulla, mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä happoa, kuten p-olueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa.
Lisäksi voidaan suojaryhmänä käytetty benstyyliryhmä lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikka-happoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa.
b) Sellaisen yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on karboksiryhmä:
Lohkaistaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste r3 _ ^ CH-NH-CO-CH.—// 'S— A' --O, "" 5 8G447 jossa
Ri - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on ryhmä, joka voidaan hydrolyysin, termolyysin tai hydroge-nolyysin avulla muuntaa kerhoksiryhmäksi.
Hydrolysoituvina ryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi kar-boksiryhmän funktionaaliset johdokset, kuten sen substituoima-ton tai substituoitu amidi, esteri, tioesteri, ortoesteri, iminoeetteri, amidiini tai anhydridi, nitriiliryhmä, tetratsol-yyliryhmä, mahdollisesti substituoitu l,3-oksatsol-2-yyli- tai 1,3-oksatsolin-2-yyliryhmä ja termolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esimerkiksi esterit tertiääristen alkoholisen kanssa, esimerkiksi tert.butyyli-esteri, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esimerkiksi aralkyyliryhmät, esimerkiksi bentsyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, vesi/meta-nolissa, etanolissa, vesi/etanolissa, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Jos A yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa nitriili- tai aminokarbonyyliryhmää, niin nämä ryhmät voidaan muuntaa karboksiryhmisksi 100-prosenttisella fosforihapolla lämpötiloissa välillä 100 ja 180°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 120 ja 160°C, tai myös nitriilillä, esimerkiksi natriumnitriilillä, hapon, kuten rikkihappon läsnäollessa, 6 80447 jolloin tätä tarkoituksenmukaisesti käytetään samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
Jos A yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa esimerkiksi tert.butyylioksikarbonyyliryhmää, niin tert.butyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös termisesti mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bent-seenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja parhaiten, kun mukana on katalyyttinen määrä happoa, kuten p-tolueenisulfonihappo, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfos-forihappoa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 40 ja 100°C.
Jos A yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliryhmä, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös hyrdogenolyyttisesti hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, esimerkiksi huoneen lämpötilassa ja 1 - 5 barin vetypaineessa. Hydrogenolyysin yhteydessä voi halogeenipitoi-sesta yhdisteestä samanaikaisesti lähteä pois myös halogeeni-ryhmä.
c) Sellaisen yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyy1iryhmä:
Yleiskaavan V mukainen yhdiste y " °H (v) 7 80447 jossa
Ri - Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan regoimaan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa N s C - CH ' -(/ v/ 2 \Jr ^ OR, 4 jossa R4 ja H tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan vahvan hapon, joka samanaikaisesti voi toimia myös liuottimena, läsnäollessa, parhaiten väkevässä rikkihapossa, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C.
Jos R4 tarkoittaa yleiskaavan VI mukaisessa yhdisteessä asyyli-, allyyli- tai bentsyyliryhmää, niin tämä lohkaistaan pois reaktion aikana tai reaktion jälkeen lisäämällä vettä.
d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on vetyatomi:
Lohkaistaan suojaryhmä pois yleiskaavan VII mukaisesta yhdisteestä R3 _
_ CH - NH - CO - 'V-V
2 \_/ (VII)
Rj--| ^ or5 8 80447 jossa
Ri - Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, W tarkoittaa samaa kuin W edellä tai karboksiryhmäksi muunnettavissa olevaa ryhmää ja Rs on hydroksiryhmän suojaryhmä.
Ryhmänä W', joka voidaan muuntaa karboksiryhmäksi, tulevat kysymykseen esimerkiksi alkoksikarbonyyli-, aryylioksikarbo-nyyli-, aralkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli- tai nitriili-ryhmä, ja suojaryhmänä Rs alkyyli-, aralkyyli-, trialkyyli-silyyli- tai asyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, bentsyyli-, trimetyylisilyyli-, asetyyli- tai propionyyliryhmä.
Edellä mainittujen suojaryhmien lohkaiseminen tapahtuu käytetystä suojaryhmästä riippuen joko hydrolysoimalla tai hydrogenolysoimalla mahdollisesti sopivassa liuottimessa lämpötiloissa välillä -78 ja 250°C.
Eetterilohkaisu suoritetaan esimerkiksi hapon, kuten kloori-vedyn, bromivedyn, rikkihapon, booritribromidin, alumiinitri-kloridin tai pyridiinihydrokloridin läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, jääetikassa tai vedessä tai näiden seoksissa, lämpötiloissa välillä -78 ja 250°C. Eetterilohkaisu suoritetaan tällöin protonihapon läsnäollessa tarkoiituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, tai Lewis'in hapolla, parhaiten liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, lämpötiloissa välillä -78 ja 20°C.
Esterilohkaisu tapahtuu esimerkiksi emäksen, kuten vesipitoisen ammoniakin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natrium- tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa liuottimessa, kuten vedessä, vesi/metanolissa, vesi/etanolissa, vesi/tetrahydrofuraanissa 9 80447 tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä 50 ja 100°C, parhaiten käytetyn liuottimen lämpötiloissa.
Käytetyn suojaryhmän, kuten bentsyyliryhmän hydrogenolyyttinen lohkaiseminen tapahtuu esimerkiksi vedyllä hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliform-amidissa, parhaiten esimerkiksi huoneen lämpötilasösa ja 1 - 5 barin vetypaineessa.
e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai ailyyliryhmä:
Yleiskaavan VIII mukainen yhdiste r3 _
aCH-NH-C0-CH2-f W
'-C """ R1 jossa
Ri - Ra ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa R'4 - X (IX) jossa R’4 vetyatomia lukuunottamatta tarkoittaa samaa kuin R4 ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, sulfonyylioksi ryhmä, asetoksi- tai propio-nyylioksiryhmä tai myös yhdessä viereisen vetyatomin kanssa diatsoryhmä, kun R'4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen hydrolysoidaan.
10 80447
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti vastaavalla haloge-nidilla, anhydridillä, sulfonihappoesterillä, rikkihappoeste-rillä tai diatsoalkaanilla, esimerkiksi metyylijodidilla, dimetyylisulfaatilla, etyylibromidilla, dietyylisulfaatilla, propyylibromidi1 la, isopropyylibromidilla, ailyylibromidilla, bentsyylikloridilla, bentsyylibromidilla, asetyylikloridilla, asetanhydridillä, p-tolueenisulfonihappoetyyliesterillä, metaanisulfonihappo-isopropyyliesterillä tai diatsometaanilla, mahdollisesti emäksen, kuten natriumhydridin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kaliumtert.butylaatin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa tdai asylointitapauksessa anhydridillä myös hapon, kuten rikkihapon läsnäollessa, parhaiten sopivassa 1iuottimessa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä, tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa, pyridiinissä tai dimetyyliformami-dissa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C, jolloin asylointiaineena käytettyä anhydridiä voidaan samanaikaisesti käyttää myös liuottimena.
Jos W yleiskaavan VIII mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa karboksi- tai hydroksimetyyliryhmää, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi esteriyhdisteeksi. Näin saatu yhdiste muunnetaan tarvittaessa halutuksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi lohkaisemalla esteriryhmä.
Esteriryhmän lohkaiseminen tapahtuu hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa 1iuottimessa, kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/di-oksaanissa, lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
n 80447 £) Pelkistetään yleiskaavan X mukainen yhdiste O _ ___ 1 - C - OK.·/' rV \=/ (x) H ~r II ^ or4 jossa
Ri, R2, R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jonka kaava on R7 Ro X C X Rs
Il tai I
-C-NH - C = N - jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R7 ja Re yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkylideeniryhmää.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten vedyllä hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiiIen tai Raney-nikkelin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropa-nolissa, etikkahappoetyyliesterissä, dioksaanissa, tetrahydro-furaanissa, dimetyyli£ormamidissa, bentseenissä tai bentseeni/-etanolissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C, ja 1 - 5 barin vety-paineessa. Käytettäessä sopivaa kiraalista hydrauskatalyyttiä, kuten metalli-ligandikompleksia, esimerkiksi kompleksia, joka on saatu u,u'-dikloori-bis-[l,5-syklo-oktadieenirodium]:sta ja (+)- tai (-) 0,0-isopropylideeni-2,3-dihydroksi-l,4-bis- 12 80447 (difenyylifosfino)-butaanista (= DIOP), tapahtuu vedyn liittyminen enantioselektiivisesti. Lisäksi katalyyttisessä hydrauk-sessa voi mukana pelkistyä muita ryhmiä, esimerkiksi bentsyyli-oksiryhmä hydroksiryhmäksi tai formyyliryhmä hydroksimetyyli-ryhmäksi tai tulla korvatuksi vetyatomeilla, esimerkiksi halogeeniatomi vetyatomilla.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeniatomi ja/tai R3 on halogeenitenyyliryhmä ja/tai M on hydroksimetyy-liryhmä, joka muuttui halogeenimetyyliryhmäksi, niin tämä voidaan haluttaessa muuntaa dehalogenoimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vetyatomi ja/tai R3 on fenyyliryhmä ja/tai W on metyyliryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksiryhmä, niin tämä voidaan haluttaessa muuntaa esteröimällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on alkoksikarbo-nyyli- tai fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksi-, alkoksi-karbonyyli- tai fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, niin tämä voidaan muuntaa pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli- tai hydroksimetyyliryhmä, ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksimetyyli-ryhmä, niin tämä voidaan muuntaa helposti vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli- tai karboksyyliryhmä ja/tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa W on karboksiryhmä, niin tämä voidaan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi is 80447 yhdisteeksi, jossa W on formyyliryhmä, muuntamalla sulfonihap-pohydratsidiksi ja sen jälkeen disproportionoimalla, ja/tai yleiskaavan I mukainen raseeminen yhdiste, jossa Rs tarkoittaa samaa kuin edellä vetyatomia lukuunottamatta, niin tämä voidaan erottaa enantiomeereiksi diastereomeeristen adduktiensa, kompleksiansa tai suolojensa kautta.
Jälkikäteen tapahtuva dehalogenointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi palladium/-hiilellä sopivassa 1iuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa tai etikkahappoetyyliesterissä, mahdollisesti emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäolessa lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C, parhaiten 20 - 50°C:ssa.
Jälkikäteen tapahtuva esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa 1iuottimessa, esimerkiksi vastaavassa alkoholissa, pyridiinissä, tolueenissa, metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, happoa aktivoivan ja/tai vettä poistavan aineen, kuten tionyylikloridin, kloorimuura-haishappoetyyliesterin, karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai tämän isoureaeettereiden läsnäollessa, mahdollisesti reaktioita nopeuttavan aineen, kuten kupari-kloridin läsnäollessa, tai vaihtoesteröimällä, esimerkiksi vastaavan hii1ihappodiesterin kanssa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20°C ja kyseisen liuottimen kiehumislämpötila.
Jälkikäteen tapahtuva pelkistäminen suoritetaan parhaiten metal 1ihydridi1lä, esimerkiksi kompleksisella metallihydri-dillä, kuten litiumalumiinihydridillä, litiumboorihydridillä tai 1itiumboorihydridi/boorihappotrimetyyliesterillä, sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, i4 80 447 dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 60°C.
Jälkikäteen tapahtuva alkoholin hapettaminen suoritetaan parhaiten hapettimella, esimerkiksi pyridinium-kloorikromaa-tilla tai mangaanidioksidilla, sopivassa liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa lämpötiloissa välillä -10 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 20°C.
Jälkikäteen tapahtuva sulfonihappohydratsidin, joka saadaan saattamalla vastaava hydratsiini reagoimaan vastaavan reak-tiokykyisen karboksyylihappojohdoksen kanssa, disprotointi suoritetaan emäksen, kuten natriumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, kuten etyleeniglykolissa lämpötiloissa välillä 100 ja 200°C, parhaiten kuitenkin 160 - 170°C:ssa.
Jälkikäteen tapahtuva rasemaattilohkaisu suoritetaan parhaiten pylväs- tai HPL-kromatograafisesti muodostamalla diastereo-meeriset adduktit tai kompleksit kiraaliseen faasiin.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai myös emästen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo, ja emäksinä natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanolamiini, etyleenidi-amiini tai lysiini.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - X mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
li is 80447
Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste pelkistämällä vastaava nitriili litiumalumiinihydridillä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, saattamalla vastaava nitriili reagoimaan vastaavan Grignard- tai litiumyhdisteen kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä 1itiumalumiinihydridi1lä tai hydrolysoimalla ketimiiniksi, joka tämän jälkeen pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kompleksisella metallihydridillä tai kehittyvällä vedyllä, hydrolysoimalla tai hydratsinoimalla vastaa ftalimidoyhdiste, saattamalla vastaava ketoni reagoimaan ammoniumformiaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla tai saattamalla tämä reagoimaan ammoniumsuolan kanssa natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa, pelkistämällä vastaava oksiimi litiumalumiinihydridillä, katalyyttisesti aktivoiulla tai kehittyvällä vedyllä, pelkistämällä vastaa N-bentsyyli- tai N-l-fenyylietyyli-Schiff'in emäs, esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä eetterissä tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä -78°C ja käytetyn liuottimen kiehumialämpötila ja tämän jälkeen lohkaisemlla bentsyyli- tai 1-fenyylietyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla, suorittamalla Ritter'in reaktio vastaavan alkoholin ja kaliumsyanidin välillä rikkihapossa tai hajottamalla vastaava yhdiste Hofmann'in, Curtius'in, Lossen'in tai Schmidt'in menetelmällä.
Näin saatu yleiskaavan II mukainen amiini, jossa on kiraali-suuskeskus, voidaan erottaa enantiomeereikseen rasemaatti-lohkaisemalla, esimerkiksi fraktiokiteyttämäl1ä diastereo-meeriset suolat optisesti aktiivisten happojen kanssa ja sen jälkeen hajottamalla suolat tai pylväs- tai HPL-kromatograa-fisesti mahdollisesti asyylijohdoksenaan tai muodostamalla diastereomeeriset yhdisteet, erottamalla nämä ja sen jälkeen 1ohkaisemalla.
Edelleen voidaan valmistaa optisesti aktiivinen yleiskaavan II mukainen amiini myös pelkistämällä enantio-selektiivisesti 16 80447 vastaava ketimiinikompleksilla boori- tai alumiinihydrideillä, joissa osa hydridivetyatomeista on korvattu otpisesti aktiivisilla alkoholaattiryhmillä, tai vedyllä sopivan kiraalisen hydrauskatalyytin läsnäollessa tai lähtemällä analogisesti vastaavasta N-bentsyyli- tai N-(l-fenetyyli)-ketiniistä tai vastaavasti N-asyyli-ketimiinistä tai enamidista ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois bentsyyli-, 1-fenetyyli-tai asyyliryhmä.
Yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini voidaan edelleen valmistaa myös pelkistämällä diastereo-selektiivisesti vastaava, typpiatomissa kiraalisesti substituoitu ketimiini tai hydratsoni kompleksisilla tai ei-kompleksisilla boori- tai alumiinihydrideillä, joissa mahdollisesti osa hydridivedyistä on korvattu vastaavilla alkoholaatti-, fenolaatti- tai myös alkyyli-ryhmillä, tai vedyllä sopivan hydrauskatalyytin läsnäollessa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemlla pois kiraa-linen apuryhmä katalyyttisen hydrogenolyysin tai hydrolyysin avul1 a.
Yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini voidaan edelleen valmistaa myös suorittamalla vastaavan metallo-orgaanisen yhdisteen, esimerkiksi Grignard- tai litiumyhdisteen diastereo-selektiivinen additio vastaavan, typpiatomissa kiraalisesti substituoituun aldiminiin, tämän jälkeen hydrolysoimalla ja mahdollisesti tämän jälkeen lohkaisemalla pois kiraalinen apuryhmä katalyyttisen hydrogenolyysin tai hydrolyysin avulla.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen IV, VII ja VIII mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla vastaava amiini reagoimaan vastaavan karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois käytetty suojaryhmä.
17 80447 Lähtöaineena käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä vastaava karbonyyliyhdiste tai saattamalla vastaava karbonyyliyhdiste reagoimaan vastaavan Grignard- tai 1itiumreagenssin kanssa.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan X mukainen yhdiste saadaan asyloimalla vastaava iminoyhdiste tai sen metallo-orgaaninen kompleksi vastaavalla karboksyylihapol1 a tai sen reaktiivisella johdoksella ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla esteri-ryhmä .
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin välituoteaineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin verensokeria alentava vaikutus.
A = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-2-etyyli)-aminokarbonyyli-metyy1i]-bentsoehappo-natriumsuola (esim. 10, EP-A-0.058.779), verrattuna yhdisteeseen
Ai = 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-l-etyyli)-amino karbonyylimetyyli]-bentsoehappo-natriumsuola x 1,5 H2O (esim. 5), B = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli)-aminokarbo-nyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 9, EP-A-0.958.779), verrattuna yhdisteeseen
Bi = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli-aminokarboksyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 4e), C = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-2-metyyli-l-propyyli)-aminokarbonyylimetyyli)-bentsoehappo (esim. 29, EP-A-0.058.779), verrattuna yhdisteeseen ie 80447
Ci = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-2-metyyli-l-butyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo (Sp.: 138 - 140°C; ei kuvattu esimerkein, mutta sek.-butyyliryhmän R3 merkitys on mainittu selityksen johdannossa), D = 4-(N-(a-£enyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 9, EP-A-0.058.779), verrattuna yhdisteeseen
Di = 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 3b ja 4b), E = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 25, EP-A-0.099.017) verrattuna yhdisteeseen
Ei = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo (esim. 4), F = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-pentyyli)-aminokarbo-nyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 25a, EP-A.O.099.017) verrattuna yhdisteisiin
Fi = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-pentyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 4f), F2 = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l- butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 11),
Gi = 2-allyylioksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyli]-bentsoehappo (esim. 4t),
Hi = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-n-heksyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo (esim. 22) ja
Ji = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-4-metyyli-l-pentyy1i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo 19 80447 (Sp. 100 - 102°C; ei kuvattu esimerkein, mutta 3-metyyli-n-butyyliryhmän merkitys mainittu selityksen johdannossa.
Verensokeria alentava vaikutus
Tutkittavien aineiden verensokeria alentava vaikutus tutkittiin itsekasvatetui1 la naarasrotilla, joiden paino oli 180 - 220 g ja joita oli paastotettu 24 tuntia ennen kokeen aloittamista. Tutkittavat aineet annettiin välittömästi ennen kokeen aloittamista suspendoituna 1,5-prosenttiseen metyy1iselluloosaan applikoituna mahaletkun kautta. Vesi otettiin välittömästi ennen yhdisteen applikointia sekä 1, 2, 3 ja 4 tuntia tämän jälkeen, kulloinkin aikana retro-orbitaalisesta laskimopunok-sesta. 50 pl:sta näytettä poistettiin tällöin proteiinit 0,5 ml :11a 0,33 N perkloorihappoa ja sentrifugoitiin. Super-natantista määritettiin glukoosi heksokinaasimenetelmällä analyysifotometrin avulla. Tilastollinen arviointi suoritettiin t-testillä (Student) käyttämällä merkitsevyysrajana p = 0,05.
Seuraavassa taulukossa on annettu saadut arvot prosentteina vertailuista: 1 mg/kg 0,5 mg/kg 1234 1234
Aine_tunteja_tunteja_ A -35 -25 -11 n.s. -17 -15 n.s. n.s.
Al -44 -44 -40 -30 -42 -29 -24 -13 B -27 -28 -18 -18
Bi -45 -48 -45 -35 C -19 -19 -16 -19 n.s. -18 -16 -14
Ci -41 -35 -27 -21 2o 80447 1 mg/kg 0,5 mg/kg 1234 1234
Aine_tunteja_tunteja_ D -41 -38 -26 -24 -23 -12 -20 -21
Di -43 -54 -37 -35 -40 -36 -23 -13 E -44 -35 -26 -18
Ei -43 -36 -34 -35 F -39 -32 -19 -16 -32 -18 -14 - 9
Fi -41 -45 -38 -39 F2 -45 -44 -47 -43
Oi -47 -47 -42 -31
Hi -36 -42 -27 -23
Ji_-40 -36 -18 -20 _0.2 mq/kq_0,ml mg/kg_ E -28 -22 -13 n.s.
Ei _-32 -30 -25 -18 n.s. = ei tislastollista merkitystä
Kun yhdisteistä tutkittiin niiden verensokeria alentavaa vaikutusta, ei voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia edes 10 mg/kg p.o. annostuksella.
Uudet yhdisteet ovat käytännöllisesti katsoen toksittomia; esimerkiksi kun viidelle koiras- ja viidelle naarashiirelle annettiin aineita B ja D 2000 mg/kg p.o. (suspensiona 1 % metyylisellyloosassa) kerta-annos, niin 14 päivän tarkkailuajän sisällä tämän ryhmän eläimistä kuoli vain yksi.
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat diabetes mellitus-sokeri-taudin hoitoon. Tätä varten ne voidaan, mahdollisesti yhdistel- 2i 80447 mänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galee-nisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, 1ääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi tai suspensioiksi. Aikuisilla yksittäis-annos on tällöin 1 - 50 mg, parhaiten kuitenkin 2,5 - 20 mg, 1 tai 2 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-etoksi-4-ΓΝ-(1-(2-pjperidino-fenvvli)-l-butyyli)-amino-karbonyy1 imetyyli 1-bentsoehappo-etvvliesteri
Liuokseen, joka sisältää 1,84 g (7,9 millimoolia) l-(2-piperidinofenyyli)-l-butyyliamiinia 19 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 2 g (7,9 millimoolia) 3-etoksi-4-etoksi-karbonyyli-fenyylietikkahappoa, 2,46 g (9,38 millimoolia) trifenyylifosfiinia, 1,7 ml (12,3 millimoolia) trietyyliamiinia ja 0,76 ml /7,9 millimoolia) hiilitetrakloridia, ja sekoitetaan kaksi päivää huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen uute kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihap-pogeelillä (tolueeni/asetoni = 5/1).
Saanto: 3 g (81 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 113 - 115°C (petrolieetteri)
Lask.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Saatu: 72,18 8,27 6,16
Esimerkin 1 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: a) 2-metoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-etyyli-aminokarbonvv1 imetyy1i1-bentsoehappo-me tyy1iesteri
Valmistettu 1-(2-piperidino-fenyyli)-1-etyyliamiinista ja 22 80447 3-metoksi-4~metoksikarbonyy1i-fenyy1ietikkahaposta. Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 82 - 85°C
Lask.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Saatu: 70,54 7,49 6,75 b) 2-etokai-4-rN-(arfenyyli-2~piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu α-fenyyli-2-piperidino-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyy1ietikkahaposta.
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 149 - 151°C
Lask.: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Saatu: 74,69 7,44 5,59 c) 2-metoksi-4-ΓN-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsvvli)-aminokarbonyvlimetyyli1-bentsoehappo-metyyliesteri
Valmistettu a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyliamiinista ja 3-metoksi-4-metoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 189 - 190°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,51 6,75 5,86 d) 2-etoksi-4-ΓN-(1-(2-pjperidino-fenvyli)-l-etvyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etvvliesteri
Valmistettu l-(2-piperidino-fenyyli)-l-etyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 69 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 92 -93°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,29 8,03 6,58 23 80 447 e) 2-etoksi-4-rN-(l-(5-kloori-2-piperidino-fenyyli)-1-propyyii)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu l-(5-kloori-2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 110 - 112°C
Lask.: C 66,58 H 7,24 N 5,75 Cl 7,28
Saatu: 66,61 7,34 5,86 7,35 f) 2-etoksi-4-ΓN-(1-pjperidno-fenyyli)-l-pentyyli)-aminokarbonwl imet vvl i 1-bent soehappo-etwliest eri
Valmistettu l-(2-piperidino-£enyyli)-l-pentyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 63 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 113 - 115°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,66 8,26 5,99 g) 2-etoksi-4-CW“(l-(2-pyrrolidino-£enyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetwlii-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu 1-(2-pyrrolidino-fenyyli)-1-butyy1iamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 50 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 85 - 87°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,90 8,37 6,34 h) 2-etoksi-4-rN-(1-(2-(4-metyyli-pjperidino)-fenyyli)-l-butyylil-aminokarbonyvlimetvlil-bentsoehappo-etyliesteri
Valmistettu l-(2-(4-metyyli-piperidino)-fenyyli)-l-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etokksikarbonyyli*fenyylietikkahaposta.
24 80447
Saanto: 44 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127 - 128°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,20 8,23 5,69 i) 2-etoksi-4-CW-(l-(2-hekflametyleeni"imino-fenyyli1-1-butyy1i)-aminokarbonw1imetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu l-(2-heksametyleeni-imino-fenyyli)-1-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-3-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 44 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 97 - 100°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,41 8,50 5,66 k) 2-etoksi -4-ΓN-(1-(4-metyyli-2-pjperidino-fenvvli1-1-butwli)-aminokarbonyylimetyylil-bentsoehappo-etyvliesteri
Valmistettu l-(4-metyyli-2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 113 - 114°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,36 8,31 5,91 l) 2-etoksi-4-rN-(l-(6-mctyyli-2-piperidino-fenvvlil-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli 1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu 1-(6-metyyli-2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto. 62 % teoreettisesta,
Sulamispiste: < 20°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 M 5,83
Saatu: 72,30 8,50 5,72 25 80447 m) 2.re_tQksi-4-CW~( 1-(6-frloori-2-pipcridino-fenvvli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyylj1-bentsoehappo-etvvljesteri
Valmistettu 1-( 6-kl oori-2-piperidino-f enyy 1 i) -1-butyy1i-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 85 % teoreettisesta/
Sulamispiste: < 20°C
Lask.: C 67,12 H 7,44 N 5,50 Cl 7,08
Saatu: 67,60 7,77 5,92 7,24 n) 2-etoksi-4-[N-(l-(4-metoksi-2-piperidino-fenvvli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etwliesteri
Valmistettu 1-(4-metoksi-2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyy1i-fenyylietikkahaposta. Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 109 - 110°C Lask.: Moolipiikki m/e = 496 Saatu: Moolipiikki m/e = 496 o) 2-etoksi-4-[N-(l-(5-metoksi-2-pjperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli)-bentsoehappo-etvv1 jesteri
Valmistettu l-(5-metoksi-2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 31 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 117 - 120°C
Lask.: Moolipiikki m/e = 496 Saatu: Moolipiikki m/e = 496 p) 2-hydrokai-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butYYll)-. aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu 1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyliamiinista ja 4-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-fenyylietikkahaposta.
26 80 4 47
Saanto: 46 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 133 - 134°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,08 7,91 6,45 <l) 2-metoksi-4-[N-(1- (2-pjperidino-fenvvli) -1-butyyl i) -aminokarbonyylimetwlil-bentsoehappo-metwliesteri
Valmistettu 1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyliamiinista ja 3-metoksi-4-metoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 67 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 128 - 131°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,46 7,80 6,07 r) 2-n-propoksi-4-rw-(l-(2-piperldino-fenyyli)-l“butyylll^· aminokarbonwlimetvvli1-bentsoehappo-n-propyy1iesteri
Valmistettu l-(2-piperidino-£enyyli)-l-butyyliamiinista ja 3-n-propoksi-4-n-propoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 88 - 90®C
Lask.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Saatu: 72,60 8,78 5,78 s) 2-etoksi-4-rN-(5-kloori-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo-etvy1iesteri
Valmistettu 5-kloori-2-piperidino-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 65 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 106 - 108°C
Lask.: C 65,41 H 6,81 N 6,10 Cl 7,73
Saatu: 65,81 6,89 6,11 7,62 27 80 447 t) ( -)-2-etoksi-4-rN-a-fenyyli-2-pjperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1 imetyy1i1-bentsoehappo-etvvliesteri
Valmistettu (-)-a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyliamiinista ja 3- etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 87 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 110 - 111°C
Lask.: Moolipiikki m/e = 500 Saatu: Moolipiikki m/e = 500 20
Ominaiskiertokyky: [a]^ = -6,3 (c = 1, metanoli) u) 2-etoksi-4-rN-(6-metyyli-a-fenwli-2-piperidino-bentsvvli )-aminokarbonvylimetyvli1-bentsoehappo-etvyljesteri
Valmistettu 6-metyyli-a-fenyyli-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi- 4- etoksikarbonyy1i-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 39 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 20°C
Lask.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Saatu: 74,81 7,56 5,32 v) 2-etoksi-4-ΓΝ-(a-(4-metyyli-fenvvli1-2-pjperidino-bentswli)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappoetvvliesteri
Valmistettu a-(4-metyyli-fenyyli)-2-piperidino-bentsyyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 34 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 150 - 152°C
Lask.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Saatu: 74,71 7,51 5,29 w) 2-etoksi-4-rN-(a-fenyyli-2-pyrrolidino-bentsyvli)-aminokarbonyylimetyvli1-bentsoehappoetyyliesteri 28 80 447
Valmistettu a-fenyyli-2-pyrrolidino-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyi-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 85 - 87°C
Lask.: C 74,05 H 7,04 H 5,76
Saatu: 73,95 7,07 5,70 x) 2-metoksi-4-rN-(2-heksametyleeni-imino-a-fenyyli-bentsyvli1-aminokarbonyylimetyy1i1-bentsoehappo-metvyliesteri
Valmistettu 2-heksametyleeni-imino-o-fenyyli-bentsyyliamiinistä ja 3-etoksi-4-metoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 181 - 183°C
Lask.: C 74,05 H 7,04 H 5,74
Saatu: 74,09 6,62 5,74 y) 2-etoksi-4-rN-(2-heksametyleeni-imino-ft-fenyylibentsyyli)-aminokarbonwl imetvyl i 1 -bentsoehappo-etwl iesteri
Valmistettu 2-heksamety 1 eeni -imino-ct-f enyy li-bent syy li amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamispiste 140 - 141°C
Lask.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Saatu: 74,46 7,62 5,45 z) 2-etoksi-4-rw-(l-(2-pjperidino-fenvvli)-1-butvvli)-aminokarbonwl imetyy li 1-tolueeni
Valmistettu 1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyliamiinista ja 3-etoksi-4-metyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 107 - 108°C
29 80 447
Lask.: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Saatu: 76,38 8,99 6,97 aa) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l“heptyyli)-aminokarbonvy1 imetyvi]-bentsoehappo-etvyliesteri
Valmistettu l-(2-piperidino-fenyyli)-l-heptyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta.
Saanto: 79 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 101 - 104°C
Lask.: C 73,19 H 8,72 N 5,51
Saatu: 73,00 8,90 5,28
Esimerkki 2 (+ )-2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenvvli)-l-butyyli )-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etvvliesteri 0,90 g (3,57 millimoolia) 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahappoa ja 0,61 g (3,73 millimoolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden 9 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 0,85 g (3,67 millimoolia) ( + )-l-(2*-pipe-ridino-fenyyli)-l-butyyliamiinia (ee = 94,2) 9 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja refluksoidaan 3 tuntia. Haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan haihdutusjäännös kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutettu uute puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni = 10/1). Saanto: 0,85 g (51,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 118 - 119°C (petrolieetteri/tolueeni = 50/2)
Lask.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Saatu: 72,43 8,34 6,00 20
Ominaiskiertokyky: [a]^ = + 7,1° (c = 1,06 metanolissa).
so 80447
Esimerkki 3 2-etoksi-4-ΓN-(o-fenyy1i-2-pjperidino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetvvlil-bentsoehappo-etyyliesteri
Seokseen, joka sisältää 30 ml väkevää rikkihappoa ja 20 ml o-diklooribentseeniä, tiputetaan 23 - 25°C:ssa liuos, joka sisältää 4,7 g (20 millimoolia) 2-etoksi-4-syanometyylibentsoe-happo-etyyliesteriä ja 5,3 g (20 millimoolia) a-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholia 30 mlrssa o-diklooribentseeniä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilaössa. Tämän jälkeen o-diklooribentseenifaasi erotetaan ja lisätään jäännös jäiden päälle. Alkalisoidaan soodaliuoksella, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös hierretään petrolieetterin (30 - 60°C) kanssa, erotetaan suodattamalla ja puhdistetaan piihappogeelillä (tolueeni/etyyliasetaatti = 5/1) pylväskromatograafisesti. Saanto: 5,6 g (56 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 150 - 151°C
Lask.: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Saatu: 74,59 7,41 5,45
Esimerkin 3 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: a) 2-metoksi-4-fN-tt-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyvlil-bentsoehappo-metwliesteri
Valmistettu a-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholista ja 4-syanometyyli-2-metoksi-bentsoehappo-metyyliesteristä.
Saanto: 34 % teoreettisesat,
Sulamispiste: 189 - 191°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 H 5,93
Saatu: 73,63 7,05 5,95 31 80447 b) 2-etok3i-4-rw-(a-fenvyli-2*piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu e-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholista ja 2-etoksi-4-syanometyyli-bentsoehaposta. Uutetaan pH-arvossa 5. Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 154 - 155°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,61 6,72 5,65 c) 2-metok3i-4-rw-(a-£envyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu g-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholista ja 4-syanometyyli-2-metoksi-bentsoehaposta. Uutetaan pH-arvossa 5. Saanto: 30 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202 - 204°C
Lask.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,17 6,41 6,05 d) 2-etoksi-4-ΓΝ-(l-(2-pjperidino-fenyyli)-1-butvvli)-aminokarbonyy1imetyyli1-bentsoehappo-etyy1 iesteri
Valmistettu l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butanolista ja 2-etoksi- 4-syanometyyli-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto: 5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 112 - 114°C
Lask.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Saatu: 72,29 8,46 6,31 e) 2-etoksi-4~ΓΝ-(1-(2-piperidino-fenwli)-l-etyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-metyvliesteri
Valmistettu 1-(2-piperidino-fenyyli)-1-etanolista ja 4-syanometyyli-2-metoksi-bentsoehappo-metyyliesteristä.
32 8 0 4 4 7
Saatu: 18 % teoreettisesta/
Sulamispiste: 83 - 85°C
Lask.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Saatu: 70,60 7,29 6,97 £) 2-metoksi-4-rw-(1-(2-pjperidino-fenYXi1 l~lrgtyyli) aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo
Valmistettu l-(2**piperidino“£enyyli)-l_etanolista ja
4-syanometyyli-2-rnetoksi-bentsoehaposta. Uutto pH-arvossa 5,5. Sulamispiste: 118 - 120°C
Lask.: m/e = 396
Saatu: m/e = 396 g) 2-etoksi-4-rN-(4-metvvli-o-f*»nvvli-2-piJ3eridliio-bentsxyli.)^. aminokarbonyvlimetwli1-bentsoehappo-etvvliesteri
Valmistettu 4-metyyli-a-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialko-holista ja 2-etoksi-4-syanometyyli-bentsoehappoetyyliesteristä. Saanto: 46 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124 - 125°C
Lask.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Saatu: 74,81 7,56 5,32 h) 2-metoksi-4-rN-(a-(4-kloori-£enyyli)-2-piperidino-bentsvvli)-aminokarbonvylimetwli1-bentsoehappometyyliesteri
Valmistettu a-(4-kloorifenyyli)-2-piperidino-bentsyylialkoho-lista ja 2-metoksi-4-syanometyyli-bentsoehappo-metyylieste-ristä.
Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 176 - 178°C
Lask.: C 68,70 H 6,17 N 5,53 Cl 6,99
Saatu: 69,05 5,93 5,76 7,10 33 80447 i) 2-hy4iraHsl~-4.-[ff-(q-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli )-aminokarbonyy!imetyyli1-bentsoehappoetvvl iesteri
Valmistettu α-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholista ja 4-syanometyyli-2-hydroksi-2-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto: 78 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 172 - 174°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,80 6,81 5,83 k) 2-n-proPoksi-4-[N-(o:-fenyyli-2-pjperidino-bentsyyli )-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-n-propvvliesteri
Valmistettu a-fenyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholista ja 4-syanometyyli-2-n-propoksi-bentsoehappo-n-propyyliesteristä. Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 119 - 120°C
Lask.: C 74,97 H 7,63 N 5,30
Saatu: 74,91 7,72 5,25
Esimerkki 4 2-etoksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-fenvylil-l-butyyli)-aminokarbonwl imetwli 1 -bentsoehappo
Sekoitetaan seos, joka sisälsi 2 g (4,3 millimoolia) 2-etoksi- 4-[N-(2-(2-piperidino-£enyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli]-bentsoehappoetyyliesteriä ja 5,3 ml lN-natronilipeää 20 ml:ssa etanolia 3 tuntia lämpötilassa 60°C, neutralisoidaan sen jälkeen 5,3 ml :11a ΙΝ-suolahappoa ja haihdutettiin tyhjössä etanoli. Jaettiin seos etyyliasetaatin ja veden kesken; orgaaninen uute kuivattiin ja suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytettiin petrolieetteristä lisäämällä etanolia.
34 80447
Saanto: 1,3 g (69 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 88 - 90°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,62 7,73 6,54
Esimerkin 4 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet:
a) 2-metoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-etyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo x 0,67 HaO
Valmistettu 2-metoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-etyyli)-amino-karbonyylimetyyli]-bentsoehappo-metyyliesteristä. Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 116 - 120°C
Lask.: C 67,62 H 7,07 N 6,85
Saatu: 67,60 6,87 6,55 b) 2-etoksi"4-rw-o-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonwl imetwl i 1 -bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyy1 iesteristä.
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 155 - 156°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,60 6,96 6,12 c) 2-metoksi-4-rN-(ot-fenyyli-2-piperidino-bentsyvli)-_ aminokarbonyvlimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-metoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-metyyliesteristä.
Saanto: 68 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202 - 204°C
35 80447
Lask.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,60 6,77 6,20 d) 2-etoksi-4-rN-(l-(5-kloori-2-piperidino-fenyyli)-1-oropyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(5-kloori-2-piperidinofenyyli)- 1-ropyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-etyy1ieste-ristä.
Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 115 - 118°C
Lask.: C 65,42 H 6,81 N 6,10 Cl 7,72
Saatu: 65,54 6,94 5,81 7,89 e) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propwli-aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-pro-pyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto: 73 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 81 - 83°C
Lask.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Saatu: 70,90 7,47 6,77 f) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-pentvvli)-aminokarbonyylimetyy1i Ί-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-pentyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyy1 iesteristä.
Saanto: 92 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 82 - 85°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,45 8,01 6,13 36 80447 g) 2-etoksi-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-fenwli) -l-but£y.l_i_)~ aminokarbonyylimetyyli 1 -bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-pyrrolidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyli esteristä .
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 120 - 123°C
Lask.: C 70,33 H 7,60 N 6,60
Saatu: 70,71 7,44 6,33 h) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-(4-metyyli-piperidino)-fenyyli)-!-butvvli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-(4-metyyli-piperidino)-fenyy-1i)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoetyyli-esteristä.
Saanto: 71 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 83 - 85°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,60 7,94 6,09 i) 2-etoksi-4-CW-(l-(2-heksametyleeni-imino-fenvvli)-1-butyyl i) -aminokarbonwl imetw 1 i 1 -bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-(N-(1-(2-heksametyleeni-imino-fenyyli)- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyy1iesteristä .
Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 101 - 105°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,31 7,79 6,18 37 80 447 k) 2-etok3i-4-fN-n.-(6-kloori-2-pipacidino-fenvvli)-l-butvyli)-aminokarbonyvlimetvvli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi”4-[N-(1~(6-kloori-2-piperidino-fenyy1i) -1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto: (2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 133 - 136°C
Lask.: C 66,02 H 7,03 N 5,92 Cl 7,50
Saatu: 66,48 7,47 5,98 7,88 l) 2-etoksi-4-rw-(l-(4-metoksi-2-piperidino-fenyylil-l-butw1i)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(1-(4-metoksi-2-piperidinofenyyli)- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteristä .
Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 98 - 100°C
Lask.: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Saatu: 69,12 7,62 5,78 m) 2-etoksi-4-ΓΝ-(1-(5-metoksi-2-pjperidino-fenvyli 1-1-butwli Ϊ-aminokarbonyylimetvvli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(5-metoksi-2-piperidinofenyyli)- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappoetyyliesteristä. Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 145 - 148°C
Lask.: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Saatu: 69,00 7,65 5,89 n) 2-metoksi-4-fN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l“butyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)- se 80447 aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-metyy1iesteristä. Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140 - 143°C
Lask.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Saatu: 70,49 7,58 6,31 o) 2-n-propoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-aminokarbonw1imetvv1i-bentsoehappo
Valmistettu 2-n-propoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-n-propyyli-esteristä.
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 128 - 132°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,40 7,90 6,47
p) 2-etoksi-4-rN-(5-kloori-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonwlimetyyli 1-bentsoehappo x 0.5 H2O
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(5-kloori-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto: 93 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 153 - 155°C
Lask.: C 62,79 H 6,41 N 6,36 Cl 8,06
Saatu: 63,21 6,34 5,89 8,46 q) 2-etoksi-4-ΓN-(2-piperidino-bentsyv1i)-aminokarbonyy1i-metyvlj1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto. 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 108 - 109°C
»I
39 80447
Lask.: C 69,68 H 7,12 N 7,07
Saatu: 70,00 7,99 7,31 r) 2-hydrok3i-4-fN-(l-(2-Piperidino-fcnyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyvlimetwli 1-bentsoehappo
Valmistettu 2-hydroksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyy1i)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyy1 iesteristä .
Saanto: 61 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 136 - 138°C
Lask.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Saatu: 70,40 7,64 6,60 s) 2-isopropoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyvli)-l-butyyli)-aminokarbonwl imetwl i 1 -bentsoehappo
Valmistettu 2-isopropoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä .
Saanto: 67 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 115 - 118°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,94 7,96 6,04 t) 2-allyylioksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenvvli)-l-butvylil-aminokarbonw1imetvv1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-ai 1yylioksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä. Saanto: 92 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 110 - 112°C
Lask.: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Saatu: 71,90 7,62 6,21 40 80447 u) C + )~?~ekiSk-31~4~rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli-aminokarbonyylimetwli 1-bentsoehappo
Valmistettu (+)-2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-£enyyli)- 1-butyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-etyy1i-esteristä.
Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 122 - 123°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,19 7,77 6,29 20
Ominaiskiertokyky [a]D = + 4,75® (c = 1,03 metanolissa) v) 2-ctoksi-4-rN-M-metyyli-a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyy1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(4-metyyli-a-£enyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyy1]-bentsoehappoetyylieste-ristä.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127 - 129®C
Lask.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Saatu: 73,80 7,09 5,74 w) 2-etoksi-4-rN-(6-a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonwl imetw 1 i Ί -bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(6-metyyli-a-£enyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokkarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä .
Saanto: 40 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 118 - 121°C
Lask.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Saatu: 73,71 6,92 5,76 il 4i 80447 x) 2-etoksi-4-rw-(a-4-metyyli-fenyyli)-2-piperidino-bentsvvl i 1-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(a-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappometyyliesteristä .
Saanto: 94 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 148 - 151°C
Lask.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Saatu: 74,20 7,15 5,81 y) 2-metoksi-4-rN-(tt-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidino-bentsyyli-aminokarbonyylimetyyli Ί -bentsoehappo
Valmistettu 2-metoksi-4-[N-(a-(4-kloori-fenyyli)-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappometyyliesteristä.
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 177 - 180°C
Lask.: C 68,21 H 5,93 N 5,68 Cl 7,19
Saatu: 68,10 5,78 5,53 7,43 z) 2-etoksi-4-[N-(a-tenyyli-2-pyrrolidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-pyrrolidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-etyy1 iesteristä.
Saanto: 67 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 141 - 143°C
Lask.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,33 6,74 6,02 aa) 2-metoksi-4-N-(2-heksametyleeni-imino-a-f cnvylibcntswli)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo 42 80447
Valmistettu 2-metoksi-4-N-(2-heksametyleeni-imino-a-fenyyli-bentsyy1i)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappometyyliesteristä .
Saanto: 90 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 154 - 156°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,70 7,00 5,95 ab) 2-etoksi-4-rN-(2-heksametvleeni-imino-o-fenvvlibentsvyli)-aminokarbonwl imetwl i 1 -bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(2-heksametyleeni-imino-a-fenyyli-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoetyyliesteristä. Saanto: 75 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 139 - 141°C
Lask.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Saatu: 73,90 7,14 5,79 ac) 2-hydroksi-4-[N-(tt-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-hydroksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä saippuoimalla 4 ekvivalentilla lN-natriumhydroksidia etanoli/dioksaanissa.
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 222 - 224°C
Lask.: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Saatu: 73,00 6,64 6,28 ad) 2-n-propoksi-4-rN-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonwl imetwl i 1-bentsoehappo
Valmistettu 2-n-propoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino- bentsyy1i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-n-
II
43 80447 propyyliesteristä.
Saanto: 41 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 168 - 170°C
Lask.: C 73,45 H 7,04 N 5,76
Saatu: 74,20 7,19 5,57 ae) 2-allyylioksi-4-rN-(tt-tenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-aliyylioksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyli-esteristä.
Saanto: 69 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 172 - 173°C
Lask.: C 74,35 H 6,66 N 5,78
Saatu: 74,11 6,50 5,74 af) (-)-2-etoksi-4- rw-(o-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu (-)-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 90 - 95°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,59 6,81 5,83 20
Ominaiskiertokyky: [ct]D = “2,2° (c = 1 metanolissa) ag) 3-metoksi -4-ΓΝ-(ο~ίenyyli-2-piperidino-bentsyylil-aminokarbonyvlimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 3-metoksi-4-[N-(o-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-metyy1iesteristä.
44 80447
Saanto: 72 % teoreettista,
Sulamispiste: 220 - 221°C
Lask.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Saatu: 73,36 6,46 5,85 ah) 2-etoksi-4-tN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-heptyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto: 88 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 71 - 73°c
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,28 8,56 5,82
Esimerkki 5
2-etoksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-fcnyyli)-l-etyyli-amino-karbonyvlimetvvlil-bentsoehappo-natriumsuola x 1.5 HsO
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 2-etoksi-4-[N-(l-(2-pipe-ridino-fenyyli)-l-etyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoe-happo-etyyliesteristä. Pyiväskromatograafisen puhdistuksen jälkeen liuotetaan saatu haihdutusjäännös etanoliin ja lisätään 1 ekvivalentti lN-natriumhydroksidia. Haihdutetaan tyhjiössä ja hierretään asetonissa, jolloin saadaan kiteinen natriumsuola.
Saanto: 76 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 242 - 244°C
Lask.: C 62,73 H 7,01 N 6,01
Saatu: 62,74 7,17 6,05
Esimerkin 5 mukaisella tavalla saatiin seuraavat yhdisteet:
a) 2-etoks_i-4-tN-(l-(4-metyyli-2-PiPcridino-fenyyli)-l-butyy-li)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-natriumsuola x 0.5 HaO
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(4-metyyli-2-piperidinofenyyli)-l- 45 80 4 47 butyy1i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoetyy1 iesteristä. Saanto: 72 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 255 - 260°C
Lask.: C 67,06 H 7,50 N 5,79
Saatu: 66,94 7,28 5,50
b) 2-etoksi-4-rN-(l-(6-metyyli-2-piperidino-fenyyli)-l-butyy-li)-aminokarbonyylimetyylil-bentsoehappo-natriumsuola x 2,5 HaO
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(6-metyyli-2-piperidinofenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappoetyyliesteristä. Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232 - 240°C
Lask.: C 62,39 H 7,75 N 5,39
Saatu: 62,22 7,46 5,61 c) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyvli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo-natriumsuola
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto: 87 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 250 - 258®C
Lask.: C 67,79 H 7,22 N 6,08
Saatu: 67,60 7,37 6,04 d) 2-etoksi-4-ΓΝ-(o-fenyyli-2-pjperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyl imetyyl i 3-bentsoehappo-natriumsuola
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto: 89 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 233 - 235°C
Lask.: C 70,42 H 6,32 N 5,67
Saatu: 70,20 6,41 5,49 46 80 447
Esimerkki 6 2-hvdroksi-4-rN-(g-fenvvli-2-piperidino-bentsyvli)-aminokarbo-nvvlimetyvli 1 -bentsoehappo-etwli esteri
Sekoitettuun liuokseen, joka sisällä 2 g (4 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyli]-bentsoehappo-etyyliesteriä 20 ml:ssa 1,2-dikloo-rietaania, lisätään -20°C:ssa tipottain 1 ml (10,4 millimoolia) booritribromidia samalla estäen kosteuden pääsy. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 17 tuntia. Tämän jälkeen kaadetaan etanoliin, haihdutetaan tyhjiössä, lisätään jäitä ja jaetaan kloroformin ja veden kesken. Orgaaninen uute kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihap-pogeelillä (tolueeni/etyyliasetaatti = 5/1).
Saanto: 0,37 g (21 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 172 - 173°C
Lask.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Saatu: 73,95 7,05 6,12
Esimerkin 6 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: a) 2-hydroksi-4-rN-(a-fenyvli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehaposta.
Saanto: 40 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 221 - 223°C
Lask.: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Saatu: 72,68 6,45 6,49 47 80 447 b) 2-hydroksi-4-rN-(l-( 2-pjperidino-f enwl i1-l-butyvli)-aminokarbonyy1imetvvli1-bentsoehappo-etwlj eat eri
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyy1imetyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
Saanto. 19 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 132 - 134°C
Lask.: C 71,21, H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,43 7,91 6,55 c) 2-hydroksi-4-[N-(l-2-pjperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonwl imetvvli 1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(1-2-piperidino-fenyy1i)-1-butyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehaposta.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 136 - 137®C
Lask.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Saatu: 70,19 7,39 6,99
Esimerkki 7 2-etoksi-4-[N-l-(2-pjperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i1-bentsoehappo-tert.butyy1iesteri
Seosta, joka sisältää 1,98 g (9,6 millimoolia) N,N-disyklohek-syylikarbodi-imidiä, 1,06 ml (11,2 millimoolia) absoluuttista tert.butanolia ja 0,020 g (0,20 millimoolia) kupari(I)kloridia, sekoitetaan 60 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 6,6 ml metyleenikloridia ja näin saatu liuos tiputetaan liuokseen, jossa on 0,44 g (1 millimooli) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyyli]-bentsoehappoa 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 60 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen saostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 48 80 447 metyleenikloridilla ja haihdutetaan metyleeni-kloridiliuos tyhjiössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafi-sesti piihappogeelillä (kloroformi/etyy1iasetaatti = 9/1). Saanto: 0,30 g (60 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 74 -77°C (petrolieetteristä)
Lask.: C 72,84 H 8,56 H 5,66
Saatu: 73,00 8,65 5,79
Esimerkki 8 2-allyylioksi-4-rN-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsvvlil-aminokarbonwlimetwlil -bentsoehappo-etvvliesteri 0,10 g (2,3 millimoolia) natriumhydridiä (55 % öljyssä) lisätään liuokseen, jossa on 1,1 g (2,3 millimoolia) 2-hydroksi-4-[N- (ct-f enyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli)-bentsoehappo-etyyliesteriä 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliform-amidia, ja sekoitetaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tiputetaan liuos, jossa on 0,27 ml (2,3 millimoolia) ailyylibromidia 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjiössä, jaetaan laimean natriumhydrosidin ja kloroformin kesken, orgaaninen uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen asetonit-riilistä.
Saanto: 0,55 g (46 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 117 - 119°C
Lask.: C 74,97 H 7,08 N 5,47
Saatu: 74,90 7,14 5,38
Esimerkin 8 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: a) 2-isopropoksi-4-rw-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyylil-bentsoehappo-etwliesteri
Valmistettu 2-hydroksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l- 49 80447 butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä 1,5 ekvivalentin kanssa isopropyylibromidia 150°C:ssa.
Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 98 - 99°C
Lask.: C 74,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,60 8,60 5,75 b) 2-ai1yyliokso-4-ΓΝ-(l-(2-pjperidino-fenyvli)-l-butyyli)~ aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo-etvvliesteri
Valmistettu 2-hydroksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä ailyylibromidin avulla.
Saanto: 72 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 105 -106°C
Lask.: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Saatu: 72,90 7,90 5,87
Esimerkki 9 2-n-propoksi-4-ΓΝ-(a-fenyyli-2-pjperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy 1 imetyyl i Ί-bentsoehappo-n-propyyliesteri
Valmistettu esimerkin 8 mukaisesti 2-hydroksi-4-[N-(a-fenyyli- 2-piperidinobentsyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehaposta käyttämällä 2 ekvivalenttia natriumhydridiä ja 2 ekvivalenttia n-propyylibromidia.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 118 - 120°C
Lask.: C 74,98 H 7,63 H 5,30
Saatu: 75,20 7,80 5,41
Esimerkin 9 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste: so 80447 a) 2-n-propoksi-4-rN-{l-f 2-pjperidino-fenwli)-l-butwli-aroinokarbonyylimetwli1-bentsoehappo-n-propyvliesteri
Valmistettu 2-hydroksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-n-propyy1i-esteristä.
Saanto: 39 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 89 - 90°C
Lask.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Saatu: 72,95 8,77 5,59
Esimerkki 10 2-etoksi-4~rw-(2-pjperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metvvlΠ-bentsoehappo-etyyliesteri 1,0 g (2,18 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(5-kloori-2-piperidino-bentsyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappoetyyliesteriä hydrataan 45 minuuttia 50°C:ssa ja 1 barin vetypaineessa 20 ml:ssa etanolia käyttämällä 0,5 g palladium/hiiltä (10 %). Suodatetaan piimään läpi, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/-metanoli = 10/1).
Saanto: 0,71 g (77 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 83 - 84°C (petrolieetteristä)
Lask.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Saatu: 70,89 7,66 6,76
Esimerkin 10 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste: a) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli)-aminokarbonvylietwli Ί-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(5-kloori-2-piperidinofenyyli)-l- propyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteristä.
si 80447
Saanto: 74 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 115 - 117°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,47 8,11 6,25
Esimerkki 11 a) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-fenyyli)-3-metvvli-l-butyvli)-aminokarbonvvlimetyyli1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli- 1-buten-L-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyli-esteristä.
Saanto: 85 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 110 - 113°C
Lask.: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Saatu: 71,92 7,80 5,98 b) 0,21 g (0,30 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoa hydrataan 10 ml:ssa absoluuttista etanolia 50°C:ssa ja 1 barin vetypaineessa 7 tunnin ajan käyttämällä 0,10 g palladium/hiiltä (10 %). Suodatetaan piimään läpi, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihappogeelillä. (Kloroformi/metanoli = 10/1).
Saanto: 0,10 g (47 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 90 -92°C
Lask.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Saatu: 71,50 8,12 6,45
Esimerkin 11 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste: a) 2-etoksi-4-rw-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-iwetyyli-l- butyyli)-aminokarbonyylimetyylil-bentsoehappo-etyyliesteri 52 80447
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli- 1- buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyli-esteristä, sulamispiste: 125 - 126°C [valmistettu esimerkin 1 mukaisesti (2-piperidino-fenyyli)-isobutyyliketimiinistä ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta].
Saanto: 51 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 139 - 141°C
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,30 8,20 5,87
Esimerkki 12 2- etoksi-4-rN-(tt-fenyyli-l-piperidino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylil-bentswlialkoholi
Seokseen, jossa on 0,28 g (7,4 millimoolia) 1itiumalumiinihyd-ridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, tiputetaan -5°C:ssa liuos, jossa on 1,8 g (3,6 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(ct-f enyyl i-2-piperidino-bentsyy 1 i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteriä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 3 tuntia 0°C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan absoluuttisella eetterillä ja lisätään 4N-natrium-hydroksidia. Suodatetaan piimään läpi, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihappogeelillä. (Tolueeni/etyyliasetaatti = 2/1).
Saanto. 0,51 g (31 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 133 - 135°C
Lask.: C 75,95 H 7,47 N 6,11
Saatu: 75,97 7,55 5,95
Esimerkin 12 mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste:
II
a) 2-etoksi-4-rw-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli- aminokarbonyylimetyyli1-bentsyy1ialkoholi 53 80447
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä pelkistämällä litiumboorihydridillä kiehuvassa tetrahydrofuraanissa, kun on lisätty 10 % boorihapppo-trimetyyliesteriä.
Saanto: 68 % teoreettisesta
Sulamispiste: 112 - 115°C Lask.: C 73,55 H 8,55 H 6,60
Saatu: 73,60 8,38 6,69
Esimerkki 13 2-etoksi-4-[N-(a-fenvyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli 1-bentsaldehvdi
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,28 g (1,3 millimoolia) pyridiniumkloorikromaattia 5 ml:ssa kloroformia, tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 0,4 g (0,87 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyy-1imetyyli]-bentsyylialkoholia. Sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjiössä, lisätään eetteriä, suodatetaan, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan pyiväskromatograa-fisesti piihappogeelillä. (Tolueeni/etyyliasetaatti = 2/1). Saanto: 0,16 g (40 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 154 - 156°C
Lask.: C 76,29 H 7,06 H 6,14
Saatu: 76,30 7,15 6,10
Esimerkin 13 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste.
a) 2-etokal-4-CN-(l-(2-plperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli Ί-bentsaldehydi
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)- aminokarbonyylimetyyli]-bentsyylialkoholista.
54 8D447
Saanto: 47 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 109 - 111°C
Lask.: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 74,22 8,14 6,73
Esimerkki 14 2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyvlil-aminnkarhn-nwl imetyyl i 1 -bentsaldehydi 170°C-lämpöisessä hauteessa kuumennetaan yhdessä 0,67 g (5,6 millimoolia) natriumkarbonaattia ja 6 ml etyleeniglykolia ja lisätään nopeasti sekoittaen minuutin sisällä 0,70 g (1,1 millimoolia) N1-[2-etoksi-4-[N-(a-fenyyli~2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoyyli]-N2-tosyyli-hydratsiinia, jolloin havaitaan voimakasta kaasun kehittymistä. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2 minuuttia 170°C:ssa ja kaadetaan tämän jälkeen heti jäiden päälle. Uutetaan eetterillä, kuivataan, suodatetaan ja eetteriluos haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutus jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihap-pogeelillä (tolueeni/etyyliasetaatti = 2/1).
Saanto: 0,25 g (50 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 153 - 156°C
Lask.: C 76,29 H 7,06 N 6,14
Saatu: 76,42 7,33 6,28
Esimerkin 14 mukaisesti saatiin seuraava yhdiste: a) 2-etoksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonwl imetyyl i 1 -bentsaldehydi
Valmistettu N1-[2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidinofenyyli)-l-betyy1i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoyy1i]-N2-tosyy1i-hydratsiinista.
55 80447
Saanto: 51 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 108 - 111°C
Lask.: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Saatu: 73,79 8,29 6,75
Esimerkki 15 2-etoksi-4-rN-(l-(2-Piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetwli 1 -bentsoehappo-bentswl iesteri
Seosta, jossa on 0,35 g (0,8 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoe-happoa, 0,15 g (0,9 millimoolia) f^N’-karbonyylidi-imidatsolia ja 15 ml absoluuttista tetrahydrofuraania, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen lisätään 1,03 ml (10 millimoolia) bentsyylialkoholia ja kuumennetaan 3,5 tuntia refluk-soiden. Haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti piihappogeelillä (kloroformi/asetoni = 9/1).
Saanto: 0,10 g (23,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: < 20°C Lask.: Moolipiikki m/e = 528 Saatu: Moolipiikki m/e = 528
Esimerkki 16 (+)-2-etokai-4-fN-(l-(l-piperidino-fenyyli)-l-butyylil-aminQ-karbonyylimetvyli1-bentsoehappo-etyyliesteri ia (-)-2-etooksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyli1-bentsoehappo-etyyliesteri 28 mg (±)-2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyylij-bentsoehappo-etyyliesteriä lisätään 0,02 mg:n yksittäisannoksina kiraalifaasi-HPLC-pylvääseen 56 80 447 (Baker), jossa (R)-N-3,5-dinitrobentsoyy1i-fenyyliglysiiniä on sidottu kovalenttisesti aminopropyylisilikageelin (raekoko 5 μιη, kuulamainen, huokoskoko 60A; sisähalkaisija 4,6 mm, pituus 25 cm).
Ajoliuos: Heksaani/etanoli = 100/5;
Virtausnopeus: 0,75 ml/minuutti;
Lämpötila: 22°C
31.2 minuutin ja 32,9 minuutin kuluttua (UV-detektointi, 254 nm) eluoituneet jakeet otetaan erillään talteen, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjiössä.
31.2 minuutin eluaatista saadaan: 7,5 mg (+)-2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)~ aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteri.
Sulamispiste: 117 - 119°C
20
Ominaiskiertokyky: [a]D = + 7,0° (c = 1,03 metanolissa) 32,9 minuutin eluaatista saadaan:
9,4 mg (-)-2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri Sulamispiste: 115 - 117°C
20
Ominaiskiertokyky: [α]β = -6,9® (c = 1,02 metanolissa)
Esimerkin 16 mukaisesti erotetaan a) (+)-2-etoksi~4-[N-(a-fenyyli-2-pjperidino-hentsvvli)-aminokarbonvvlimetyvlil-bentsoehaDPQ-etvvl i (t)-enantiomeerikseen ja (~)~enantiomeerikseen.
Esimerkki 17 57 8 0 4 4 7 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fcnyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyvli)-tolueeni 0,54 g (1,2 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidinofe-nyy1i)-1-butyy1i)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsyy1ikloridia [Sulamispiste: 114 - 115°C; valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsyylialkoholista tionyylikloridin avulla kloroformissa] 10 ml:ssa absoluuttista dioksaania hydrataan 3 tuntia 20°C:ssa 5 barin vetypaineessa. Haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja vesipitoisen natriumkarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen uute kuivataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti piihappogeelillä (kloformi/asetoni = 19/1).
Saanto: 0,23 g (47 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 107 - 108°C
Lask.: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Saatu: 76,40 8,88 6,90
Esimerkki 18 2-etoksi-4-rw-(l-(2-pjperidino-fenvvli)-1-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyylil-bentsoehappo 100 g (0,20 millimoolia) 2-etoksi-4-[N-(l-2-piperidinofenyyli)- 1-butyyli)-aminokarbonyy1i]-bentsoehappo-tert.butyyliesteriä 5 ml:ssa bentseeniä ja muutama kide p-tolueenisulfonihappo-hydraattia kuumennetaan refluksoiden puoli päivää. Tämän jälkeen haluttu tuote on muodostunut ohutlevykromatogrammin Rf-arvon ja massaspektrin perusteella.
Sulamispiste: 87 - 89°C Lask.: m/e = 438 Saatu: m/e = 438
Esimerkki 19 58 80 4 47 2~etoksi-4-rw-(l-(2-pjperidino-fenyyli)-l-butvvli-aminokarbo-nyylimetyyli1-bentsoehappo 0,25 g (0,47 mi 11imoolia) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidinofe-nyyli)-1-butyy1i-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappobentsyy-liesteriä 10 ml:ssa etanolia hydrataan 50°C:ssa ja 5 barin vetypaineessa käyttämällä 0,12 g palladium/hiiltä (10 %).
5 tunnin kuluttua suodatetaan katalyytti pois piimään läpi ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutusjäännös kiteytetään petroli-eetteri /et anoi ista.
Saanto: 0,14 g (70 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 87 - 90°C
Lask.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Saatu: 71,46 7,95 6,51
Esimerkki 20 2-etoksi-4-ΓΝ-(1-(2-Piperidino-fenyyH)-1-n-heksvvlil-aminokarbonyy limetyyli Ί -bentsoehappo-etvyl ies teri
Valmistettu l-(2-piperidino-fenyyli)-l-n-heksyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 101 - 105°C
Lask.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Saatu: 72,72 8,52 5,63
Esimerkki 21 59 80447 2-etoksi-4-rN-a-(2-Piperidino-fenyyli)-l-n-heksyyli)-amino-karbonvvlimetyv1i1-bentsoehappo
Valmistettu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-n-heksyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteristä esimerkin 4 mukaisesti.
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 117 - 120°C
Lask.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Saatu: 72,00 8,06 5,90 •

Claims (3)

60 80447
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita fenyyli-etikkahappojohdoksia, joiden kaava (I) on CH-NH-C0-CH2-(/ Ά— W R2-Γ" Il <I> U. Jl ^ or. jossa on pyrrolidino-, piperidino-, heksametyleeni-imino-, metyy-lipyrrolidino-, dimetyylipyrrolidino-, 2-metyylipiperidino-, 3-metyylipiperidino-, 4-metyylipiperidino-, 3,3-dimetyyli-piperidino-, cis-3,5-dimetyylipiperidino- tai trans-3,5-dime-tyylipiperidinoryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, R3 on vetyatomi, 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä tai halo-geeniatomilla, metyyli- tai metoksiryhmällä mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, r4 on vetyatomi, allyyliryhmä tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä ja W on metyyli-, hydroksimetyyli-, formyyli-, karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-5 hiiliatomia, jolloin alkoksiryhmän alkyyliosa voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, niiden enantiomeerejä ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen amiini - NH2 *2 |3 II ei 80447 jossa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen karboksyylihapon HOOC-CH2 O (III) ^ or4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja W tarkoittaa samaa kuin W edellä tai suojaryhmällä suojattua karboksyyliryhmää, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa muodostettujen reaktiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on karboksiryhmä; ryhmä A yleiskaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä CH-NH-CO-CH, —U 'V— A <X "" jossa Rl - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on hydrolyysillä, termolyylissä tai hydrogenolyysillä karboksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, muunnetaan karboksiryhmäksi, c) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, yleiskaavan V mukainen yhdiste # 62 80447 P - oh jossa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa N = C - CH2—^ W (VI) \OR4 jossa R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on vetyatomi, lohkaistaan pois suojaryhmä yleiskaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä P _jf~\ ^i\^CH-NH-CO-CH2—V V-W' (VII) R2—Γ T \=< 0R5 jossa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, W tarkoittaa samaa kuin W edellä tai karboksiryhmäksi muunnettavissa olevaa ryhmää ja R5 on hydroksiryhmän suojaryhmä, tai e) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyliryhmä, yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste 11 63 80447 ~co-ch2^V>-w (viii) R2 ' ^ OH VaRi jossa Rl - R3 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa R14 - X (IX) jossa R'4 vetyatomia lukuunottamatta tarkoittaa samaa kuin R4 edellä ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä tai myös yhdessä viereisen vetyatomin kanssa diatsoryhmä, kun R'4 on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja tarvittaessa tämän jälkeen hydrolysoidaan näin saatu yhdiste, tai f) pelkistetään yleiskaavan (X) mukainen yhdiste f? - c - ch2—e y-w (X) r OR4 jossa Rl, R2, R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jonka kaava on R? Rs Nc R3 Il I ° - C - NH - tai - C = N - 64 80447 jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R7 ja R3 yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkylideeniryhmää, ja tämän jälkeen haluttaessa näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on haloqeeniatomi ja/tai R3 on halogeenitenyyliryhmä ja/tai W on hydroksimetyyliryhmä, joka muuntui halogeenimetvyli-ryhmäksi, muunnetaan dehalogenoimalla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on va:,yatomi ja/tai R3 on fenyyliryhmä ja/tai W on metyyl:yhmä, ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on karbok-siryhmä, muunnetaan esteröimällä vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on alkoksikarbonyyli- tai fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, ja/tai näin saatu yleiskaavn (I) mukainen yhdiste, jossa W on karboksi-, alkoksikarbonyyli- tai fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, muunnetaan pelKistämällä vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli- tai hydroksi-metyyliryhmä ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on hydroksimetyyliryhmä, muunnetaan hapettamalla vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyli-tai karboksiryhmä, ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on karboksiryhmä, muunnetaan vastaavaksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W on formyyliryhmä, muuntamalla sulfonihappohydratsidiksi ja sen jälkeen disproportioimalla, ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä vetyatomia lukuunottamatta, 65 80447 erotetaan enantiomeereikseen kiraalifaasikromatograafisesti, ja/tai näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suoloik-seen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-amino-karbonyylimetyyli]-bentsoehappo, sen enantiomeeri tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 2-etoksi-4- (N- (oi-f enyyli-2-piperidino-bentsyyli )-amino-karbonyyli-metyyli]-bentsoehappo, sen enantiomeeri tai sen suola. 66 80447
FI845145A 1983-12-30 1984-12-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. FI80447C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565 1983-12-30
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522604 1985-06-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI845145A0 FI845145A0 (fi) 1984-12-28
FI845145L FI845145L (fi) 1985-07-01
FI80447B true FI80447B (fi) 1990-02-28
FI80447C FI80447C (fi) 1990-06-11

Family

ID=37847099

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI845145A FI80447C (fi) 1983-12-30 1984-12-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
FI862650A FI82689C (fi) 1983-12-30 1986-06-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862650A FI82689C (fi) 1983-12-30 1986-06-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form.

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (fi)
JP (2) JPH0623200B2 (fi)
KR (1) KR900005320B1 (fi)
AT (1) ATE44027T1 (fi)
AU (2) AU577815B2 (fi)
BG (1) BG61519B2 (fi)
CA (2) CA1225398A (fi)
CS (1) CS409791A3 (fi)
DD (1) DD231348A5 (fi)
DE (4) DE3347565A1 (fi)
DK (2) DK167439B1 (fi)
ES (7) ES8605500A1 (fi)
FI (2) FI80447C (fi)
GR (2) GR82614B (fi)
HK (1) HK87492A (fi)
HU (1) HU194548B (fi)
IE (1) IE57700B1 (fi)
IL (2) IL73963A (fi)
LU (1) LU90301I2 (fi)
MX (1) MX9202772A (fi)
NL (1) NL980034I1 (fi)
NO (3) NO162819C (fi)
NZ (2) NZ210657A (fi)
PT (2) PT79772B (fi)
SG (1) SG55492G (fi)
ZA (2) ZA8410103B (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU660930B2 (en) * 1991-06-21 1995-07-13 Novo Nordisk A/S (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
ATE223391T1 (de) * 1991-06-21 2002-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung von (s)-3-methyl-1-(2- piperidino-phenyl)-1-butylamin
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1741447B1 (en) 2000-01-21 2013-09-18 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents
US20040102477A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof
EP1636199A2 (de) * 2003-05-14 2006-03-22 Cilag AG Verfahren zur herstellung von phenylessig derivaten
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
CA2526506A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007033266A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
MX2011012199A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de la sintasa de aldosterona.
WO2010130796A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP5654608B2 (ja) 2009-11-17 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
SI2531501T1 (sl) 2010-02-03 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitorji kinaze-1, ki regulirajo signal apoptoze
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
AU2016209968B2 (en) 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES545883A0 (es) 1986-02-01
ZA864695B (en) 1988-02-24
IL73963A0 (en) 1985-03-31
HU194548B (en) 1988-02-29
DK296686A (da) 1986-12-26
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
CA1225398A (en) 1987-08-11
NO162819B (no) 1989-11-13
NO862532D0 (no) 1986-06-24
ES545881A0 (es) 1986-02-01
AU577815B2 (en) 1988-10-06
IL73963A (en) 1989-01-31
GR861558B (en) 1986-10-17
KR850004590A (ko) 1985-07-25
NO162819C (no) 1990-02-21
DK167573B1 (da) 1993-11-22
GR82614B (en) 1985-05-02
HUT37773A (en) 1986-02-28
ES545879A0 (es) 1986-02-01
IL79217A0 (en) 1986-09-30
CS409791A3 (en) 1992-07-15
PT82832A (de) 1986-07-01
IE57700B1 (en) 1993-03-10
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
ES539078A0 (es) 1986-03-16
IL79217A (en) 1991-01-31
PT79772A (de) 1985-01-01
FI80447C (fi) 1990-06-11
JPS62474A (ja) 1987-01-06
AU3721084A (en) 1985-08-01
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
ZA8410103B (en) 1986-09-24
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
FI82689B (fi) 1990-12-31
NO862532L (no) 1986-12-29
FI82689C (fi) 1991-04-10
DD231348A5 (de) 1985-12-24
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
AU583631B2 (en) 1989-05-04
PT79772B (de) 1987-01-05
FI862650A (fi) 1986-12-26
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
ES556495A0 (es) 1988-04-01
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
ES545882A0 (es) 1986-02-01
CA1292000C (en) 1991-11-12
AU5913986A (en) 1987-01-08
NZ210657A (en) 1988-10-28
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
PT82832B (pt) 1988-12-15
FI845145L (fi) 1985-07-01
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
ES545880A0 (es) 1986-02-01
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
MX9202772A (es) 1992-06-30
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
NO168302B (no) 1991-10-28
NO845282L (no) 1985-07-01
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
DK613184D0 (da) 1984-12-20
IE843349L (en) 1985-06-30
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
NO168302C (no) 1992-02-05
DK613184A (da) 1985-07-01
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
DK296686D0 (da) 1986-06-24
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
NZ216640A (en) 1989-02-24
SG55492G (en) 1992-10-02
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
HK87492A (en) 1992-11-13
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
DK167439B1 (da) 1993-11-01
NO1999016I1 (no) 1999-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80447B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
EP1682503B1 (fr) Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FI69839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
JP4411283B2 (ja) １，２−ジ（環式基）置換ベンゼン化合物
FI94957B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-piperidino-4-hydroksikromaanijohdannaisten valmistamiseksi
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5216167A (en) Phenylacetic acid benzylamides
US5314887A (en) 2-amino-1, 4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha.sub. -antagonist activity
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
EP1971585B1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5486527A (en) Anticholinergic agents
EP0511222B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
US5637701A (en) Process for preparing optically active amide derivatives
FI78477B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara fenylaettiksyra-derivat.
FI83417C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
US4248877A (en) Organic compounds
JPH0314296B2 (fi)
US5147882A (en) Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HU186675B (en) Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives
JPH0925229A (ja) アルキル−フェノキシアルキルアミン誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤または予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L135

Extension date: 20091227

FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT