NO162819B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162819B
NO162819B NO845282A NO845282A NO162819B NO 162819 B NO162819 B NO 162819B NO 845282 A NO845282 A NO 845282A NO 845282 A NO845282 A NO 845282A NO 162819 B NO162819 B NO 162819B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
piperidino
phenyl
general formula
benzoic acid
Prior art date
Application number
NO845282A
Other languages
English (en)
Other versions
NO162819C (no
NO845282L (no
Inventor
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Robert Sauter
Eckhard Rupprecht
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO845282L publication Critical patent/NO845282L/no
Publication of NO162819B publication Critical patent/NO162819B/no
Publication of NO162819C publication Critical patent/NO162819C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fenyleddiksyrederivater med den generelle formel
deres enantiomerer og deres salter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på stoffskiftet, men fortrinnsvis en blodsukkersenkende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R^ en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, metyl-pyrrolidino-, dimetyl-pyrrolidino-, 2-metyl-piperidino-, 3-metyl-piperidino-, 4-metyl-piperidino-, 3,3-dimetyl-piperidino-, cis-3,5-dimetyl-piperidino eller trans-3,5-dimetyl-piperidino-gruppe,
er et hydrogen- eller halogenatom, en metyl- eller metoksy-gruppe ,
R, et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en n-pentyl- eller 3-metyl-n-butylgruppe, eller en eventuelt med et halogenatom, en metyl- eller metoksy-gruppe substituert fenylgruppe,
R^ et hydrogenatom, en allylgruppe eller en alkylgruppe
med 1 til 3 karbonatomer, og
W en metyl-, hydroksymetyl-, formyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 5 karbonatomer, hvor alkyldelen i alkoksygruppen kan være substituert med en fenylgruppe.
Særlig foretrekkes de forbindelser hvor
betyr en piperidinogruppe,
R2 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom,
R3 betyr en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-eller fenylgruppe,
R 4 betyr en metyl- eller etylgruppe, og
W betyr en karboksy-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-gruppe,
deres enantiomerer og deres salter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor W betyr en karboksygruppe.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:
a) Omsetning av et amin med den generelle formel
hvor
R^ til R^ er som innledningsvis angitt, med en karboksylsyre med den generelle formel
hvor
R^ er som innledningsvis angitt, og
W' har de for W innledningsvis angitte betydninger eller
er en med en beskyttelsesrest beskyttet karboksylgruppe,
eller med dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reak-
tive derivater, og hvis nødvendig, påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som reaktive derivater av en forbindelse med den generelle formel III kommer for eksempel i betraktning dens estere såsom metyl-, etyl- eller benzylesteren, dens tioestere såsom metyltio-eller etyltioesteren, dens halogenider såsom syrekloridet, dens anhydrider eller imidazolider.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, for eksempel i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpent-oksyd, N,N<*->dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid, eller i nærvær av et aminogruppe-aktiverende middel, for eksempel fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel, og dessuten kan vann dannet under omsetning fjernes ved azeotropisk destillasjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel såsom magnesiumsulfat eller molekyl-sikt.
Hvis nødvendig, foretaes den påfølgende avspaltning av
en beskyttelsesrest, fortrinnsvis hydrolyttisk, hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fcsfor-syre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsnings-middel såsom vann, metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
En som beskyttelsesrest anvendt tert.-butylrest kan også avspaltes termisk, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalyttisk mengde av en syre såsom p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre.
Videre kan en som beskyttelsesrest anvendt benzylrest også avspaltes hyrogenolyttisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid. b) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe: Spaltning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ til R^ er som innledningsvis angitt, og
A betyr en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres til en karboksygruppe.
Som hydrolyserbare grupper kommer for eksempel i betraktning funksjonelle derivater av karboksygruppen såsom dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, en nitrilgruppe, en tetrazolylgruppe, en eventuelt substituert 1,3-oksa-zol-2-yl- eller 1,3-oksazolin-2-yl-gruppe, og som termolyttisk avspaltbare grupper for eksempel estere med tertiære alkoholer, for eksempel tertiær butylester, og som hydrogenolyttisk avspaltbare grupper for eksempel aralkyl-grupper, for eksempel en benzylgruppe.
Hydrolysen foretaes hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis A i en forbindelse med den generelle formel IV betyr en nitril- eller aminokarbonylgruppe, kan disse grupper ved hjelp av 100 %-ig fosforsyre ved temperaturer mellom 100 og 180°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 160°C, eller også ved et nitritt, for eksempel natriumnitritt, i nærvær av en syre såsom svovelsyre, idet denne hensiktsmessig samtidig anvendes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C overføres til en karboksygruppe.
Hvis A i en forbindelse med den generelle formel IV for eksempel betyr en tert.-butyloksykarbonylgruppe, kan tert.-butylgruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et inert opp-løsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan og fortrinnsvis i nærvær av en katalyttisk mengde av en syre såsom p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 4 0 og 100°C.
Hvis A i en forbindelse med den generelle formel IV for eksempel betyr en benzyloksykarbonylgruppe, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenolyttisk i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, metanol/vann, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, for eksempel ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig en halogenholdig forbindelse dehalogeneres.
c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe
med 1 til 3 karbonatomer:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-j^ til R^ er som innledningsvis angitt, med en forbindelse-med den generelle formel
hvor
R^ og W er som innledningsvis angitt.
Omsetningen foretaes i nærvær av en sterk syre som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i konsentrert svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Hvis R^ i en forbindelse med den generelle formel VI betyr en acyl-, allyl- eller benzylgruppe, avspaltes denne under omsetningen eller efter omsetningen ved tilsetning av vann. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom: Avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-^ til R^ er som innledningsvis angitt,
W har de for W innledningsvis angitte betydninger eller er en gruppe som kan overføres til en karboksygruppe, og R5 betyr en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe.
Som en gruppe som kan overføres til en karboksygruppe, kommer for eksempel for W i betraktning en alkoksykafbonyl-, aryloksykarbonyl-, aralkoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller nitrilgruppe, og som beskyttelsesgruppe for R^ kommer i betraktning en alkyl-, aralkyl-, trialkylsilyl- eller acyl-gruppe, for eksempel en metyl-, etyl-, propyl-, benzyl-, trimetylsilyl-, acetyl- eller propionylgruppe.
Avspaltningen av de ovennevnte beskyttelsesrester skjer alt efter den anvendte beskyttelsesrest enten ved hydrolyse eller ved hydrogenolyse, eventuelt i et egnet oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -78 og 250°C.
For eksempel skjer eterspaltningen i nærvær av syre
såsom hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, bortribromid, aluminiumtriklorid eller pyridiniumhydroklorid, hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, iseddik eller vann, eller i deres blandinger ved temperaturer mellom -78 og 250°C. Eterspaltningen foretaes hensiktsmessig i nærvær av en protonsyre ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C, eller med Lewis-syre, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid ved temperaturer mellom -78 og 20°C.
For eksempel foretaes esterspaltningen i nærvær av en base såsom vandig ammoniakk, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom 50 og 100°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
For eksempel skjer den hydrogenolyttiske avspaltning
av en anvendt beskyttelsesgruppe såsom en benzylgruppe, med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis for eksempel ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller
en allylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ til R^ og W er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ med unntagelse av hydrogen har de for R^ ovenfor angitte betydninger, og
X betyr en nukleofil utskiftbar gruppe såsom et halogenatom, en sulfonyloksygruppe, en acetoksy- eller propionyloksygruppe eller oqså sammen med det nabostilte hydrogenatom en diazogruppe, når R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Omsetningen foretaes hensiktsmessig med et passende halogenid, anhydrid, sulfonsyreester, svovelsyrediester eller diazoalkan, for eksempel med metyljodid, dimetylsulfat, etylbroraid, dietylsulfat, propylbromid, isopropylbromid, allylbromid, benzylklorid, benzylbromid, acetylklorid, eddiksyre-anhydrid, p-toluensulfonsyreetylester, metansulfonsyre-isopropylester eller diazometan, eventuelt i nærvær av en base såsom natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tert.-butylat eller trietylamin eller ved acylering med et anhydrid, også i nærvær av en syre såsom svovelsyre, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel såsom aceton, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, pyridin eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C, idet et som acyleringsmiddel anvendt anhydrid samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel.
Hvis W i en forbindelse med den generelle formel VIII betyr en karboksy- eller hydroksymetylgruppe, kan denne over-føres til den tilsvarende esterforbindelse. En således fremstilt forbindelse overføres eventuelt med spaltning av estergruppen til den ønskede forbindelse med den generelle formel I.
Spaltningen av estergruppen skjer hydrolyttisk, hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
f) Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R2, R4 og W er som innledningsvis angitt, og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R^ er som innledningsvis angitt, og Pg og R^ sammen med det mellomliggende karbonatom betyr en alkylidengruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Reduksjonen foretaes fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull eller Raney-nikkel i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, isopropanol, eddiksyreetylester, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, benzen eller benzen/etanol, ved temperaturer
mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20
og 50°C, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved anvendelse av en egnet chiral hydrogeneringskatalysator såsom et metall-ligandkompleks, for eksempel et kompleks av u, jj ' -diklor-bis-[1,5-cyklooktadienrhodium] og (+)- eller (-) 0,0-isopropyl-iden-2,3-dihydroksy).-l,4-bis(difenylfosfino)-butan (= DIOP), skjer hydrogen-tilleiringen enantioselektivt. Ved den kata-lyttiske hydrogenering kan dessuten andre grupper med-reduseres, for eksempel en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe eller en formylgruppe til en hydroksymetylgruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, for eksempel et halogenatom med et hydrogenatom.
Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr et halogenatom og/eller R3 betyr en halogenfenylgruppe og/eller W en hydroksymetylgruppe, som er overført til en halogenmetylgruppe, kan denne eventuelt ved dehalogenering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr et hydrogenatom og/eller R^ en fenylgruppe og/eller W en metylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, kan eventuelt ved forestring overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en alkoksykarbonyl- eller fenylalkoksykarbonylgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I, hvor W betyr en karboksy-, alkoksykarbonyl- eller fenylalkoksykarbonylgruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formyl- eller hydroksymetylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en hydroksymetylgruppe, kan ved oksydasjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr
en formyl- eller karboksylgruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, kan med overføring til et sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering overføres til en tilsvarende
forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, og/eller
en racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor
med unntagelse av et hydrogenatom er som innledningsvis angitt, kan via sine diastereomere addukter, komplekser eller salter separeres i enantiomerene.
Den påfølgende dehalogenering foretaes hensiktsmessig ved katalyttisk hydrogenering, for eksempel på palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller eddiksyreetylester, eventuelt i nærvær av en base såsom trietylamin, ved temperaturer mellom 20 og 100°C, fortrinnsvis ved 20 til 50°C.
Den påfølgende forestring foretaes hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i en passende alkohol, pyridin, toluen, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel såsom tionylklorid, klormaursyreetylester, karbonyl-diimidazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller iso-urinstoffetere derav, eventuelt i nærvær av en reaksjons-akselerator såsom kobberklorid, eller ved omestring, for eksempel med en passende karbonsyrediester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Den påfølgende reduksjon foretas fortrinnsvis med et metallhydrid, for eksempel med et kompleks metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid eller litiumborhydrid/- borsyretrimetylester, i et egnet oppløsningsmiddel såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 60°C.
Den påfølende oksydasjon av en alkohol foretaes fortrinnsvis med et oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis med pyridinium-klorkromat eller mangandioksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom kloroform eller metylenklorid, ved temperaturer mellom
-10 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 20°C. Den påfølgende disproporsjonering av et sulfonsyrehydrazid, som man oppnår ved omsetning av et passende hydrazin
med et passende, reaktivt karboksylsyrederivat, foretaes i nærvær av en base såsom natriumkarbonat, i et oppløsnings-middel såsom etylenglykol, ved temperaturer mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved 160 til 170°C.
Den påfølgende racematspaltning foretaes fortrinnsvis
ved kolonne- eller HPL-kromatograi ved dannelse av de diastereomere addukter eller komplekser med en chiral fase.
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan dessuten overføres til sine salter, særlig sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre,
og som baser natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin, trietanol-amin, etylendiamin eller lysin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til X er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Således oppnår man for eksempel en forbindelse med den generelle formel II ved reduksjon av et tilsvarende nitril med litiumaluminiumhydrid eller med katalyttisk aktivert hydrogen, ved omsetning av et tilsvarende nitril med en passende Grignard-eller litiumforbindelse og påfølgende litiumaluminiumhydrid-reduksjon eller påfølgende hydrolyse til et ketimin, som derefter reduseres med katalyttisk aktivert hydrogen, med et komplekst metallhydrid eller med nascerende hydrogen, ved hydrolyse resp. ved hydrazinolyse av en tilsvarende ftalimido-forbindelse, ved omsetning av et tilsvarende keton med ammoniumformiat og påfølgende hydrolyse resp. med et ammonium-salt i nærvær av natriumcyanoborhydrid, ved reduksjon av et tilsvarende oksim med litiumaluminiumhydrid, med katalyttisk aktivert eller nascerende hydrogen, ved reduksjon med en tilsvarende N-benzyl- eller N-l-fenyletyl-Schiff'sk base, for eksempel med et komplekst metallhydrid i eter eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom -78°C og det anvendte opp-løsningsmiddels koketemperatur og påfølgende avspaltning av benzyl- eller 1-fenyletylgruppen ved katalyttisk hydrogenering, ved Ritter-reaksjon av en tilsvarende alkohol med kaliumcyanid i svovelsyre, eller ved Hofmann-, Curtius-, Lossen- eller Schmidt-avbygning av en tilsvarende forbindelse.
Et således oppnådd amin med den generelle formel II med
et chiralt sentrum kan separeres i sine enantiomerer ved racemat-spaltning, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon av de diastereomere salter med optisk aktive syrer og på-følgende spaltning av saltene, eller ved kolonne- eller HPL-kromatografi, eventuelt i form av sitt acylderivat, eller ved dannelse av diastereomere forbindelser, deres separering og påfølgende spaltning.
Videre kan et optisk aktivt amin med den generelle formel II også fremstilles ved enantio-selektiv reduksjon av et tilsvarende ketimin ved hjelp av komplekse bor- eller aluminiumhydrider, i hvilke noen av hydridhydrogenatomene er erstattet med optisk aktive alkoholat-rester, eller ved hjelp av hydrogen i nærvær av en egnet chiral hydrogeneringskatalysator resp. analogt ved å gå ut fra et passende N-benzyl- eller N-(l-fenyl-etyl)-ketimin eller fra et passende N-acyl-ketimin resp.
enamid og eventuelt påfølgende avspaltning av benzyl-, 1-fenetyl-eller acylresten.
Videre kan et optisk aktivt amin med den generelle formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv reduksjon av et tilsvarende på nitrogenatomet chiralt substituert ketimin eller hydrazon ved hjelp av komplekse eller også ikke-komplekse bor- eller aluminiumhydrider, i hvilke eventuelt noen av hydridhydrogenatomene er erstattet med passende alkoholat-, fenolat- eller også alkyl-rester, eller ved hjelp av hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator og eventuelt påfølgende avspaltning av den chirale hjelperest ved katalyttisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
Videre kan et optisk aktivt amin med den generelle formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv addisjon av en passende metallorganisk forbindelse, fortrinnsvis en Grignard-eller litiumforbindelse, til et passende, på nitrogenatomet chiralt substituert aldimin, ved påfølgende hydrolyse og eventuelt påfølgende avspaltning av den chirale hjelperest ved katalyttisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV/ VII og VIII får man ved omsetning av et tilsvarende amin med en passende karboksylsyre resp. dens reaktive derivater, og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest .
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel V får man ved reduksjon av en passende karbonylforbindelse eller ved omsetning av en passende karbonylforbindelse med et passende Grignard- eller litium-reagens.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel X får man ved acylering av en tilsvarende iminoforbindelse eller dens metallorganiske kompleks med en passende karboksylsyre eller dens reaktive derivater, og eventuelt påfølgende spaltning av en estergruppe.
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på intermediær-stoffskiftet, særlig en blod-sukker-senkende virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmety1]-benzoesyre,
B = 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmety1]-benzoesyre,
C = 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]-benzoesyre,
D = 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]-benzoesyre,
E = (+)-2-etoksy-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
F = 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidinoTfenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl] -benzoesyre,
G = 2-etoksy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl] -benzoesyre-natriumsalt,
H = 2-etoksy-4-[N-(1-(2-heksametylenimino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre,
I = 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl ]-benzoesyre,
K = 2-n-propoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl ]-benzoesyre,
L = 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-pentyl)-amino-karbonylmetyl] -benzoesyre og
M = 2-etoksy-4-[N-(4-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
undersøkt med hensyn til sine blodsukkersenkende egenskaper som følger:
Blodsukkersenkende virkning
Den blodsukkersenkende virkning av prøveforbindelsene ble undersøkt på hunnrotter av egen avl, med en vekt på 180-220 g, som ble holdt fastende i 24 timer før forsøkets begynnelse. Prøveforbindelsene ble umiddelbart før forsøkets begynnelse suspendert i 1,5 %-ig metylcellulose og admini-strert via svelgsonde. Blodprøver ble tatt umiddelbart før administrering av prøveforbindelsen samt 1, 2, 3 og 4 timer derefter, i hvert tilfelle fra den retroorbitale venepleksus. 50 yl av disse ble underkastet proteinfjerning med 0,5 ml 0,33 N perklorsyre og sentrifugert. I topplaget ble glukose bestemt ved heksokinase-metoden ved hjelp av et analysefoto-meter. Den statistiske vurdering skjedde ved den såkalte t-test ifølge Student med p = 0,05 som signifikansgrense.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier i prosent i forhold til kontrollene:
Ved undersøkelse av forbindelsene med hensyn til deres blodsukkersenkende virkning, kunne selv ved en dose på 10 mg/kg p.o. ingen toksiske bivirkninger iakttaes.
De nye forbindelser er praktisk talt ugiftige; efter en engangsdose på 2 000 mg/kg p.o. (suspensjon i 1 %-ig metylcellulose) av forbindelsene B og D til 5 hannmus og 5 hunnmus, døde for eksempel bare i dyr i denne gruppe i løpet av efter-observasjonstiden på 14 dager.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter egnet til behandling av Diabetes mellitus. For dette formål kan de eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer innarbeides i de vanlige galeniske preparatformer såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensjoner. Enkeltdosen utgjør for voksne 1-50 mg, fortrinnsvis 2,5-20 mg, 1 eller 2 ganger daglig.
De følgende eksempler skal tjene til å illstrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
2-etoksy-4- [N- (1- (2-piperidino-f enyl) -1-butyl 1-aminokarbony 1-metyl ] - benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 1,84 g (7,9 mmol) 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin i 19 ml acetonitril setter man efter hver-andre 2 g (7,9 mmol) 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre, 2,46 g (9,38 mmol) trifenylfosfin, 1,7 ml (12,3 mmol) trietylamin og 0,7 6 ml (7,9 mmol) karbontetraklorid og omrører i 2 dager ved romtemperatur. Derefter inndamper man i vakuum og fordeler mellom etylacetat og vann. Den organiske ekstrakt tørker og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/aceton = 5/1).
Utbytte: 3 g (81 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 113-115°C (petroleter)
Beregnet: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Funnet : 72,18 8,27 6,16
Analogt med eksempel 1 ble følgende forbindelser oppnådd: a) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-etylamin og 3-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 78 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 8 2-8 5°C
Beregnet: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Funnet : 70,54 7,49 6,75
b) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 149-151°C
Beregnet: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Funnet : 74,69 7,44 5,59
c) 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzylJ-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre- metylestér
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylamin og 3-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 189-190°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,51 6,75 5,86
d) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-etylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 92-93°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,29 8,03 6,58
e) 2-etoksy-4-[N-(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-1-propylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 110-112°C
Beregnet: C 66,58 H 7,24 N 5,75 Cl 7,28
Funnet : 66,61 7,34 5,86 7,35
f) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-pentyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-pentylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 63 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 113-115°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,66 8,26 5,99
g) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-pyrrolidino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 85-87°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,90 8,37 6,34
h) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-(4-metyl-piperidino)-fenyl)-1-butyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-(4-metyl-piperidino)-fenyl)-1-butyl-amin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 44 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 127-128°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,20 8,23 5,69
i) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-heksametylenimino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-heksametylenimino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 44 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 97-100°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,41 8,50 5,66
k) 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetylj- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(4-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 68 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 113-114°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,36 8,31 5,91
1) 2-et.oksy-4- [N- (1- (6-metyl-2-piperidino-f enyl) -1-butyl) - aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(6-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 62 % av det teoretiske,
smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,30 8,50 5,72 m) 2-etoksy-4-[N-(1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
smeltepunkt: < 2 0°C
Beregnet: C 67,12 H 7,44 N 5,50 Cl 7,08
Funnet : 67,60 7,77 5,92 7,24
n) 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(4-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl-amin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 109-110°C
Beregnet: Moltopp m/e = 496
Funnet : Moltopp m/e = 496
o) 2-etoksy-4-[N-(1-(5-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(5-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl-amin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 31 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 117-120°C
Beregnet: Moltopp m/e = 4 96
Funnet : Moltopp m/e = 4 96
p) 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 4-etoksykarbony1-3-hydroksy-fenyleddiksyre.
Utbytte: 46 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 133-134°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,08 7,91 6,45
q) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 67 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 128-131°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,46 7,80 6,07
r) 2-n-propoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- n- propylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-n-propoksy-4-n-propoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 88-90°C
Beregnet: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Funnet : 72,80 8,78 5,78
s) 2-etoksy-4-[N-(5-klor-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 5-klor-2-piperidino-benzylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 106-108°C
Beregnet: C 65,41 H 6,81 N 6,10 Cl 7,73
Funnet : 65,81 6,89 6,11 7,62
t) (-)-2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra (-)-a-fenyl-2-piperidino-benzylamin og 3- etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 87 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 110-111°C
Beregnet: Moltopp m/e = 500
Funnet : Moltopp m/e = 500
Spesifikk dreiningsevne: [ot]^ = -6,3° (c = 1, metanol)
u) 2-etoksy-4-[N-(6-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 6-metyl-a-fenyl-benzylamin og 3-etoksy-4- etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 39 % av det teoretiske,
smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Funnet : 74,81 7,56 5,32 v) 2-etoksy-4-[N-(a-(4-metyl-fenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra a-(4-metyl-fenyl)-2-piperidino-benzylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 34 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 150-152°C
Beregnet: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Funnet : 74,71 7,51 5,29
w) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra a-fenyl-2-pyrrolidino-benzylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 8 5-87°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 73,95 7,07 5,70
x) 2-metoksy-4-[N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl ] - benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 2-heksametylenimino-a-fenyl-benzylamin og 3-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 181-183°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,74
Funnet : 74,09 6,62 5,74
y) 2-etoksy-4-[N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-heksametylenimino-a-fenyl-benzylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 41 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 14 0-141°C
Beregnet: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Funnet : 74,46 7,62 5,45
z) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl] - toluen
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin og 3-etoksy-4-metyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 55 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 107-108°C
Beregnet: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Funnet : 76,38 8,99 6,97
aa) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-heptyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-heptylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre.
Utbytte: 79 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 101-104°C
Beregnet: C 73,19 H 8,72 N 5,51
Funnet : 73,00 8,90 5,28
Eksempel 2
(+)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
0,90 g (3,57 mmol) 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre og 0,61 g (3,73 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol oppvarmes i 9 ml absolutt tetrahydrofuran i 5 timer under til-bakeløpskjøling. Derefter tilsettes en oppløsning av 0,85 g (3,67 mmol) (+)-1-(2-piperidino-fenyl)-1-butylamin (ee =
94,2) i 9 ml absolutt tetrahydrofuran, og det hele oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum og fordeler inndampningsresiduet mellom kloroform og vann. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Den inndampede ekstrakt renser man kolonnekromatografisk på silikagel (toluen/aceton = 10/1).
Utbytte: 0,85 g (51,2 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 118-119°C (petroleter/toluen = 50/2) Beregnet: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Funnet : 72,4 3 8,34 6,00
Spesifikk dreiningsevne: t^Q0 = + 7,1° (c = 1,06 i metanol)
Eksempel 3
2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre- etylester
Til en blanding av 3 0 ml konsentrert svovelsyre og 3 0 ml o-diklorbenzen setter man dråpevis ved 23-25°C en oppløsning av 4,7 g (20 mmol) 2-etoksy-4-cyanometyl-benzoesyre-etylester og 5,3 g (20 mmol) a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol i 30 ml o-diklorbenzen. Man efter-rører i 2 timer ved romtemperatur. Derefter fraskiller man o-diklorbenzen-fasen og setter residuet til is. Efter alkalisering med soda-oppløsning ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet utgnies med petroleter (30-60°), frafiltreres og renses på silikagel (toluen/etylacetat = 5/1) ved kolonnekronatografi.
Utbytte: 5,6 g (56 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 150-151°C
Beregnet: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Funnet : 74,59 7,41 5,45
Analogt med eksempel 3 ble følgende forbindelser oppnådd : a) 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmety 1 ] - benzoesyre- metylester
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 4-cyanometyl-2-metoksy-benzoesyre-metylester.
Ubytte: 34 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 189-191°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,63 7,05 5,95
b) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 2-etoksy-4-cyanometyl-benzoesyre. Ekstraksjon ved pH 5. Utbytte: 47 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 154-155°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,61 6,72 5,65
c) 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 4-cyanometyl-2-metoksy-benzoesyre. Ekstraksjon ved pH 5. Utbytte: 30 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 202-204°C
Beregnet: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Funnet : 73,17 6,41 6,05
d) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmety1]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-butanol og 2-etoksy-4-cyanometyl-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 112-114°C
Beregnet: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Funnet : 72,29 8,46 6,31
e) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl ] - benzoesyre- metylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-etanol og 4-cyanometyl-2-metoksy-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 18 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 83-85°C
Beregnet: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Funnet : 70,60 7,29 6,97
f) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-etanol og 4-cyanometyl-2-metoksy-benzoesyre. Ekstraksjon ved pH 5,5. Utbytte: 21 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 118-120°C
Beregnet: m/e = 39 6
Funnet : m/e = 396
g) 2-etoksy-4-[N-(4-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl) - aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 4-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 2-etoksy-4-cyanometyl-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 46 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 124-125°C
Beregnet: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Funnet : 74,81 7,56 5,32
h) 2-metoksy-4-[N-(a-(4-klor-fenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- metylester
Fremstilt fra a-(4-klorfenyl)-2-piperidino-benzylalkohol og 2-metoksy-4-cyanometyl-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 47 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 17 6-178°C
Beregnet: C 68,70 H 6,17 N 5,53 Cl 6,99
Funnet : 69,05 5,93 5,76 7,10
i) 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 4-cyanometyl-2-hydroksy-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 172-174°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,80 6,81 5,83
k) 2-n-propoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- n- propylester
Fremstilt fra a-fenyl-2-piperidino-benzylalkohol og 4-cyanometyl-2-n-propoksy-benzoesyre-n-propylester. Utbytte: 52 ^ av det teoretiske,
smeltepunkt: 119-120°C
Beregnet: C 74,97 H 7,63 N 5,30
Funnet : 74,91 7,72 5,25
Eksempel 4
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl-metyl ] - benzoesyre
Man rører en blanding av 2 g (4,3 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoe-syreetylester og 5,3 ml 1 N natronlut i 20 ml etanol i 3 timer ved 60°C, nøytraliserer derefter med 5,3 ml 1 N saltsyre og avdamper etanolen i vakuum. Man fordeler mellom etylacetat og vann; den organiske ekstrakt tørker og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet krystalliserer man fra petroleter under tilsetning av etanol.
Utbytte: 1,3 g (69 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 88-90°C
Beregnet: C 71,21 K 7,81 N 6,39
Funnet : 71,62 7,73 6,54
Analogt med eksempel 4 ble følgende forbindelser oppnådd: a) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl] -benzoesyre x 0,67 H2O
Fremstilt fra 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-amino-karbonylmetyl]-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 60 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 116-120°C
Beregnet: C 67,62 H 7,07 N 6,85
Funnet : 67,60 6,87 6,55
b) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 89 % av det teoretiske,
smeltepunkt-. 155-156°C
Beregnet:' C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,60 6,96 6,12
c) 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-metoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 68 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 202-204°C
Beregnet: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Funnet : 73,60 6,77 6,20
d) 2-etoksy-4-[N-(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 115-118°C
Beregnet: C 65,42 H 6,81 N 6,10 Cl 7,72
Funnet : 65,54 6,94 5,81 7,89
e) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 73 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 81-83°C
Beregnet: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Funnet : 70,90 7,47 6,77
f) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-pentyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-pentyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 92 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 82-85°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,45 8,01 6,13
g) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 120-123°C
Beregnet: C 70,33 H 7,60 N 6,60
Funnet : 70,71 7,44 6,33
h) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-(4-metyl-piperidino)-fenyl)-1-butyl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-(4-metyl-piperidino)-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 71 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 83-85°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,60 7,94 6,09
i) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-heksametylenimino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-heksametylenimino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 101-105°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,31 7,79 6,18
k) 2-etoksy-4-[N-(1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(6-klor-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 82 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 133-136°C
Beregnet: C 66,02 H 7,03 N 5,92 Cl 7,50
Funnet : 66,48 7,47 5,98 7,88
1) 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 98-100°C
Beregnet: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Funnet : 69,12 7,62 5,78 m) 2-etoksy-4-[N-(1-(5-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(5-metoksy-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 145-148°C
Beregnet: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Funnet : 69,00 7,65 5,89
n) 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-metoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester.
Utbytte: 86 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 140-143°C
Beregnet: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Funnet : 70,49 7,58 6,31
o) 2-n-propoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-n-propoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-n-propylester.
Utbytte: 89 % av det teoretiske,
smelteounkt: 128-132°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,40 7,90 6,47
p) 2-etoksy-4-[N-(5-klor-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl ] -benzoesyre x 0,5
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(5-klor-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 93 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 153-155°C
Beregnet: C 62,79 H 6,41 N 6,36 Cl 8,06
Funnet : 63,21 6,34 5,89 8,46
q) 2-etoksy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl ] -benzoesyre-etylester.
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 108-109°C
Beregnet: C 69,68 H 7,12 N 7,07
Funnet : 70,00 7,99 7,31
r) 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 61 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 136-138°C
Beregnet: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Funnet : 70,40 7,64 6,60
s) 2-isopropoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-isopropoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 67 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 115-118°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,94 7,96 6,04
t) 2-allyloksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-allyloksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 92 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 110-112°C
Beregnet: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Funnet : 71,90 7,62 6,21
u) (+)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra (+)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 122-123°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,19 7,77 6,29
Spesifikk dreiningsevne: t01^<0> = + 4»75° (c = 1/03 i metanol) v) 2-etoksy-4-[N-(4-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(4-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 41 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 127-129°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 73,80 7,09 5,74
w) 2-etoksy-4-[N-(6-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl) -
aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(6-metyl-a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 40 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 118-121°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 73,71 6,92 5,76
x) 2-etoksy-4-[N-(a- (4-metyl-fenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(a-(4-metyl-fenyl)-2-piperidino-benzyl )-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 94 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 148-151°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 74,20 7,15 5,81
y) 2-metoksy-4-[N-(a-(4-klor-fenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-metoksy-4-[N-(a-(4-klor-fenyl)-2-piperidino-benzyl) -aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester. Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 177-180°C
Beregnet: C 68,21 H 5,93 N 5,68 Cl 7,19
Funnet : 68,10 5,78 5,53 7,43 <z>' 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-anino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 67 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 141-143°C
Beregnet: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Funnet : 73,33 6,74 6,02
aa) 2-metoksy-4-N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-metoksy-4-N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-metylester. Utbytte: 90 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 154-156°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,70 7,00 5,95
ab) 2-etoksy-4-[N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(2-heksametylenimino-a-fenyl-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 75 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 139-141°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 73,90 7,14 5,79
ac) 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester ved for-sepning ved hjelp av 4 ekvivalenter 1 N natronlut i etanol/- diok i.
Utbytte: 35 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 222-224°C
Beregnet: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Funnet : 73,00 6,64 6,28
ad) 2-n-propoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-n-propoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-n-propylester. Utbytte: 41 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 160-170°C
Beregnet: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Funnet : 74,20 7,19 5,57
ae) 2-allyloksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-allyloksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 172-173°C
Beregnet: C 74,35 H 6,66 N 5,78
Funnet : 74,11 6,50 5,74
af) (-)-2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra (-)-2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 89 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 90-95°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,59 6,81 5,83
Spesifikk dreiningsevne: ta^p° = -2,2° (c = 1 i metanol)
ag) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-heptyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-heptyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 88 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 71-7 3°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,28 ' 8,56 5,82
Eksempel 5
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-aminokarbonyl-metyl ] -benzoesyre-natriumsalt x 1,5 H20
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-etyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 4. Efter kolonnekromatografisk rensning oppløses den oppnådde inndampningsrest i etanol og tilsettes 1 ekvi-valent 1 N natronlut. Ved inndampning i vakuum og utgnidning med aceton får man det krystallinske natriumsalt.
Utbytte: 76 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 242-244°C
Beregnet: C 62,73 H 7,01 N 6,01
Funnet : 62,74 7,17 6,05
Analogt med eksempel 5 ble følgende forbindelser oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-natriumsalt x 0,5 H-0
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(4-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 72 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 255-260°C
Beregnet: C 67,06 H 7,50 N 5,79
Funnet : 66,94 7,28 5,50
b) 2-etoksy-4-[N-(1-(6-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-natriumsalt x 2,5 H20
Fremstilt.fra 2-etoksy-4-[N-(1-(6-metyl-2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 232-240°C
Beregnet: C 62,39 H 7,75 N 5,39
Funnet : 62,22 7,46 5,61
c) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmety1]- benzoesyre- natriumsalt
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbony1]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 87 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 250-258°C
Beregnet: C 67,79 H 7,22 N 6,08
Funnet : 67,60 7,37 6,04
d) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- natriumsalt
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzosyre-etylester.
Utbytte: 89 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 233-235°C
Beregnet: C 70,42 H 6,32 N 5,67
Funnet : 70,20 6,41 5,49
Eksempel 6
2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl ] - benzoesyre- etylester
Til en omrørt oppløsning av 2 g (4 mmol) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 20 ml 1,2-dikloretan setter man under utelukkelse av fuktighet ved -20°C dråpevis 1 ml (10,4 mmol) bortribromid. Man lar blandingen komme til romtemperatur og omrører i ytterligere 17 timer. Derefter heller man blandingen i etanol, inndamper i vakuum, tilsetter is og fordeler mellom kloroform og vann. Den organiske ekstrakt tørker og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renses kolonnekromatografisk på silikagel (toluen/etylacetat = 5/1).
Ubytte: 0,37 g (21 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 172-173°C
Beregnet: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Funnet : 73,95 7,05 6,12
Analogt med eksempel 6 ble følgende forbindelser oppnådd: a) 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre.
Utbytte: 40 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 221-223°C
Beregnet: C 72,95 H.6,35 N 6,30
Funnet : 72,68 6,45 6,49
b) 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmety1]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 19 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 132-134°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,43 7,91 6,55
c) 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre.
Utbytte: 42 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 136-137°C
Beregnet: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Funnet : 70,19 7,39 6,99
Eksempel 7
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl-metyl] - benzoesyre- tert.- butylester
Man omrører en blanding av 1,98 g (9,6 mmol) N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid, 1,06 ml (11,2 mmol) absolutt tert.-butanol og 0,020 g (0,20 mmol) kobber(I)klorid i 60 timer ved romtemperatur, tilsetter derefter 6,6 ml metylenklorid og setter således den oppnådde oppløsning dråpevis til en oppløsning av 0,44 g (1 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre i 15 ml metylenklorid. Efter 60 timers omrøring ved 20°C frafiltrerer man utfelt bunnfall, vasker det med metylenklorid og inndamper metylenklorid-oppløsningen i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/etylacetat = 9/1). Utbytte: 0,30 g (60 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 74-77°C (fra petroleter)
Beregnet: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Funnet : 73,00 8,65 5,79
Eksempel 8
2-allyloksy-4- n- (a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 1,1 g (2,3 mmol) 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 10 ml vannfritt dimetylformamid setter man 0,10 g (2,3 mmol) natriumhydrid (55 %-ig i olje) og omrører i 0,5 timer ved romtemperatur. Derefter tilsetter man dråpevis oppløsningen av 0,27 ml (2,3 mmol) allylbromid i 5 ml vannfritt dimetylformamid og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Man inndamper i vakuum, fordeler mellom fortynnet natronlut og kloroform, tørker den organiske ekstrakt, filtrerer den og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet omkrystalli-serer man fra acetonitril, og deretter fra etanol.
Utbytte: 0,55 g (46% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 117-119°C
Beregnet: C 74,97 H 7,08 N 5,47
Funnet: 74,90 7,14 5,38
Analogt med eksempel 8 ble følgende forbindelser oppnådd: a) 2-isopropoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester ved hjelp av 1,5 ekvivalenter isopropylbromid ved 150°C.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 98-99°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,60 8,60 5,75
b) 2-allyloksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester ved hjelp av allylbromid.
Utbytte: 72 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 105-106°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Funnet : 72,90 7,90 5,87
Eksempel 9
2-n-propoksy-4- [N- (a-f enyl-2-piperidino-benzyl).-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre- n- propylester
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre analogt med eksempel 8 ved hjelp av 2 ekvivalenter natriumhydrid og 2 ekvivalenter n-propylbromid.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 118-120°C
Beregnet: C 74,97 H 7,63 N 5,30
Funnet : 75,20 7,80 5,41
Analogt med eksempel 9 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-n-propoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- n- propylester
Fremstilt fra 2-hydroksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-n-propylester.
Utbytte: 39 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 89-90°C
Beregnet: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Funnet : 72,95 8,77 5,59
Eksempel 10
2-etoksy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre- etylester
1,0 g (2,18 mmol) 2-etoksy-4-[N-(5-klor-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester hydrogeneres i 20 ml etanol over 0,5 g palladium/kull (10 %-ig) ved 50°C
og 1 bar hydrogen i 45 minutter. Man filtrerer over kiselgur, inndamper i vakuum og renser ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 10/1).
Utbytte: 0,71 g (77 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 83-84°C (fra petroleter)
Beregnet: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Funnet : 70,89 7,66 6,76
Analogt med eksempel 10 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(5-klor-2-piperidino-fenyl)-1-propyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 115-117°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,47 8,11 6,25
Eksempel 11
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-buten-1- yl)- aminokarbonylmetyl]- benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-buten-l-yl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester. Utbytte: 85 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 110-113°C
Beregnet: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Funnet : 71,92 7,80 5,98
b) 0,21 g (0,39 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl) -3-metyl-l-buten-l-yl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre
hydrogenerer man i 10 ml absolutt etanol over 0,10 g palladium/kull (10 %-ig), ved 50°C og 1 bar hydrogen i 7 timer. Man filtrerer over kiselgur, inndamper i vakuum og renser
på silikagel ved kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1).
Utbytte: 0,10 g (47 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 90-92°C
Beregnet: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Funnet : 71,50 8,12 6,45
Analoat med eksempel 11 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-butyl)-aminokarbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-l-buten-l-yl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester med smeltepunkt 125-126°C [fremstilt fra (2-piperidino-fenyl)-isobutyl-ketimin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre analogt med eksempel 1].
Utbytte: 51 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 13 9-141°C
Beregnet: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Funnet : 72,30 8,20 5,87
Eksempel 12
2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzylalkohol
Til 0,28 g (7,4 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran setter man dråpevis ved -5°C i en oppløsning av 1,8 g (3,6 mmol) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og rører i 3 timer ved 0°C. Derefter fortynner man ved absolutt eter og tilsetter 4 N natronlut. Man filtrerer over kiselgur, inndamper i vakuum og renser ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/etylacetat = 2/1).
Utbytte: 0,51 g (31 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 133-135°C
Beregnet: C 75,95 H 7,47 N 6,11
Funnet : 75,97 7,55 5,95
Analogt med eksempel 12 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzylalkohol
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester ved reduksjon med litiumborhydrid i kokende tetrahydrofuran under tilsetning av 10 % borsyre-trimetylester.
Utbytte: 68 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 112-115°C
Beregnet: C 73,55 H 8,55 N 6,60
Funnet : 73,60 8,38 6,69
Eksempel 13
2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzaldehyd
Til en omrørt oppløsning av 0,28 g (1,3 mmol) pyridinium-klorkromat i 5 ml kloroform setter man dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 0,4 g (0,87 mmol) 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzylalkohol. Man omrører natten over ved romtemperatur, inndamper i vakuum, tilsetter eter, filtrerer, inndamper i vakuum og renser ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen/etylacetat = 2/1). Utbytte: 0,16 g (40 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 154-156°C
Beregnet: C 76,29 H 7,06 N 6,14
Funnet : 76,30 7,15 6,10
Analogt med eksempel 13 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzaldehyd
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzylalkohol.
Utbytte: 47 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 109-111°C
Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Funnet : 74,22 8,14 6,73
Eksempel 14
2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-metyl ] - benzaldehyd
Man oppvarmer 0,67 g (5,6 mmol) natriumkarbonat sammen med 6 ml etylenglykol i et bad på 170°C og tilsetter under hurtig omrøring i løpet av 1 minutt 0,70 g (1,1 mmol) N<1->[2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoyl]-N 2-tosyl-hydrazin, hvorved man iakttar en kraftig gassutvikling. Derefter oppvarmer man i ytterligere 2 minutter ved 17 0°C og heller blandingen derefter straks på is. Man ekstraherer med eter, tørker, filtrerer og inndamper eteroppløsningen i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekroamtografi på silikagel (toluen/- etylacetat = 2/1).
Utbytte: 0,25 g (50 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 153-156°C
Beregnet: C 76,29 H 7,06 N 6,14
Funnet : 76,42 7,33 6,28
Analogt med eksempel 14 ble følgende forbindelse oppnådd: a) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl]- benzaldehyd
Fremstilt fra N<1->[2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1- butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoyl]-N 2-tosyl-hydrazin. Utbytte: 51 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 108-111°C
Beregnet: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Funnet : 73,79 8,29 6,75
Eksempel 15
2- etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre- benzylester
Man oppvarmer 0,35 g (0,8 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre sammen med 0,15 g (0,9 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 15 ml absolutt tetrahydrofuran i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsetter man 1,03 ml (10 mmol) benzylalkohol og oppvarmer i 3,5 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper i vakuum og renser ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton 9/1).
Utbytte: 0,10 g (23,6 av det teoretiske),
smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: Moltopp m/e = 528
Funnet : Moltopp m/e = 528
Eksempel 16
(+)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl ]-benzoesyre-etylester og
(-)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre- etylester 28 mg (+)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester settes i enkeltdoser å 0,02 mg til en chiral-fase-HPL-kolonne fra firma Baker, hvor (R)-N-3,5—dinitrobenzoyl-fenylglycin er bundet kovalent til aminopropyl-silikagel (5 ym kornstørrelse, kuleformig, 60Å poreåpning; 4,6 mm indre tverrsnitt, 25 cm lengde). Elueringsmiddel: heksan/etanol = 100/5;
elueringshastighet: 0,75 ml/minutt;
temperatur: 2 2°C.
De efter 31,2 minutter og efter 32,9 minutter (UV-deteksjon ved 254 nm) eluerte fraksjoner oppsamles separat, samles og inndampes i vakuum.
Fra 31,2 minutter-eluatet får man:
7,5 mg (<+>)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester,
smeltepunkt: 117-119°C
Spesifikk dreiningsevne: ^ a^ ° = + 7,0° (c = 1,03 i metanol)
Fra 32,9 minutter-eluatet får man:
9,4 mg (-)-2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester,
smeltepunkt: 115-117°C
Spesifikk dreiningsevne: [a.]= - 6,9° (c = 1,02 i metanol)
Analogt med eksempel 16 kan
a) (+)-2-etoksy-4-[N-(o-fenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-karbonylmetyl]- benzoesyre- etylester
separeres i sin (+)-enantiomer og sin (-)-enantiomer.
Eksempel 17
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl]- toluen
Man hydrogenerer 0,54 g (1,2 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzylklorid [smeltepunkt: 114-115°C; fremstilt fra 2-etoksy—4-[N-(1- (2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzylalkohol ved hjelp av tionylklorid i kloroform] i 10 ml absolutt dioksan i 3 timer ved 2 0°C og 5 bar hydrogentrykk. Man inndamper i vakuum og fordeler mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat-oppløsning. Den organiske ekstrakt tørker og filtrerer man og inndamper den i vakuum. Inndampningsresiduet renser man ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/aceton = 19/1).
Utbytte: 0,23 g (47 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 107-108°C
Beregnet: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Funnet : 76,40 8,88 6,90
Eksempel 18
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl) -aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre
Man oppvarmer 100 mg (0,20 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl]-benzoesyre-tert.-butylester i 5 ml benzen sammen med noen krystaller p-toluensulfonsyre-hydrat i en halv dag til tilbakeløpstempera-tur. Derefter er ifølge tynnsjiktkromatogram, R^-verdi og massespektrum det ønskede produkt oppnådd.
Smeltepunkt: 87-89°C
Beregnet: m/e = 438
Funnet : m/e = 438
Eksempel 19
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl-aminokarbonyl-metyl]- benzoesyre
Man hydrogenerer 0,25 g (0,47 mmol) 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-benzyl-ester i 10 ml etanol over 0,12 g palladium/kull (10 %-ig) ved 50°C og 5 bar hydrogen. Efter 5 timer frafiltrerer man katalysatoren over kiselgur og inndamper i vakuum. Inndampningsresiduet krystalliserer man fra petroleter/etanol. Utbytte: 0,14 g (70 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 87-90°C
Beregnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet : 71,46 7,95 6,51
Eksempel 20
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-n-heksyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt fra 1-(2-piperidino-fenyl)-1-n-heksylamin og 3-etoksy-4-etoksykarbonyl-fenyleddiksyre analogt med eksempel 1.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 101-105°C
Beregnet:- C 72,84 H 8,56 N 5,66
Funnet : 72,72 8,52 5,63
Eksempel 21
2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-n-heksyl)-amino-karbonylmetyl] - benzoesyre
Fremstilt fra 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-n-heksyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 4.
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 117-120°C
Beregnet: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Funnet : 72,00 8,06 5,90

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyre-derivater med den generelle formel hvor betyr en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, metyl-pyrrolidino-, dimetyl-pyrrolidino-, 2-metyl-piperidino-, 3-metyl-piperidino-, 4-metyl-piperidino-, 3,3-dimetyl-piperidino-, cis-3,5-dimetyl-piperidino- eller trans-3,5-dimetyl-piperidino-gruppe, R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom, en metyl- eller metoksygruppe, R3 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en n-pentyl- eller 3-metyl-n-butylgruppe, eller en eventuelt med et halogenatom, en metyl- eller metoksy-gruppe substituert fenylgruppe, R4 betyr et hydrogenatom, en allylgruppe eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, W betyr en metyl-, hydroksymetyl-, formyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 5 karbonatomer, hvor alkyldelen i alkoksygruppen kan være substituert med en fenylgruppe, deres enantiomerer og deres salter, karakterisert ved at a) et amin med den generelle formel R^ til R3 er som ovenfor angitt, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel hvor R4 er som ovenfor angitt, og W har de for W ovenfor angitte betydninger eller er en med en beskyttelsesrest beskyttet karboksylgruppe, eller med dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reaktive derivater, og hvis nødvendig, avspaltes en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, overføres en gruppe A i en forbindelse med den generelle formel hvor til R4 er som ovenfor angitt, og A betyr en ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse til en karboksygruppe overførbar gruppe, til en karboksygruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er et hydrogenatom eller en akylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor Ri til R3 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel hvor R4 og W er som ovenfor angitt, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R4 betyr et hydrogenatom, fraspaltes en beskyt- telsesrest fra en forbindelse med den generelle formel hvor R^ til R3 er som ovenfor angitt, W har de for W ovenfor angitte betydninger eller er en til en karboksygruppe overførbar gruppe, og R5 betyr en beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R4 betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en allylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R^ til R3 og W er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel hvor R4 med unntagelse av hydrogen har de ovenfor for R4 angitte betydninger, og X er en nukleofil utskiftbar gruppe eller også sammen med det nabostilte hydrogenatom en diazogruppe, når R4 betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og hvis nødvendig hydrolyseres derefter en således oppnådd forbindelse, eller f) en forbindelse med den generelle formel hvor , R2, R4 og W er som ovenfor angitt, og Y betyr en gruppe med formelen hvor R3 er som ovenfor angitt, og R5 og R7 sammen med det mellomliggende karbonatom betyr en alkylidengruppe med 1 til 4 karbonatomer, reduseres, og eventuelt derefter overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor R^^ betyr et halogenatom og/eller R3 en halogenfenylgruppe og/eller W en hydroksymetylgruppe, som er overført til en halogenmetylgruppe, ved dehalogenering til én tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr et hydrogenatom og/eller R3 en fenylgruppe og/eller W en metylgruppe, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, overføres ved forestring til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en alkoksykarbonyl- eller fenylalkoksykarbonylgruppe , og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksy-, alkoksykarbonyl- eller fenylalkoksykarbonylgruppe , overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formyl-eller hydroksymetylgruppe, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en hydroksymetylgruppe, overføres ved oksydasjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr enn formyl- eller karboksygruppe, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en karboksygruppe, overføres ved hjelp av overføring til et sulfonsyrehydrazid og påfølgende disproporsjonering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor W betyr en formylgruppe, og/eller en således erholdt racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor R3 med unntagelse av et hydrogenatom er som ovenfor angitt, separeres ved kromatografi av chirale faser i sine enantiomerer, og/eller en således erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine salter, særlig sine fysiologiske forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-etoksy-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyl)-1-butyl)-aminokarbonyl-metyl ] -benzoesyre , dens enantiomerer og dens salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriaier.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-etoksy-4-[N-(a-fenyl-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoesyre, dens enantiomerer og dens salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriaier.
NO845282A 1983-12-30 1984-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater. NO162819C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845282L NO845282L (no) 1985-07-01
NO162819B true NO162819B (no) 1989-11-13
NO162819C NO162819C (no) 1990-02-21

Family

ID=37847099

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845282A NO162819C (no) 1983-12-30 1984-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.
NO862532A NO168302C (no) 1983-12-30 1986-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre
NO1999016C NO1999016I1 (no) 1983-12-30 1999-07-20 Repaglinid

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862532A NO168302C (no) 1983-12-30 1986-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallform (b) av 2-etoksy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoesyre
NO1999016C NO1999016I1 (no) 1983-12-30 1999-07-20 Repaglinid

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (no)
JP (2) JPH0623200B2 (no)
KR (1) KR900005320B1 (no)
AT (1) ATE44027T1 (no)
AU (2) AU577815B2 (no)
BG (1) BG61519B2 (no)
CA (2) CA1225398A (no)
CS (1) CS409791A3 (no)
DD (1) DD231348A5 (no)
DE (4) DE3347565A1 (no)
DK (2) DK167439B1 (no)
ES (7) ES8605500A1 (no)
FI (2) FI80447C (no)
GR (2) GR82614B (no)
HK (1) HK87492A (no)
HU (1) HU194548B (no)
IE (1) IE57700B1 (no)
IL (2) IL73963A (no)
LU (1) LU90301I2 (no)
MX (1) MX9202772A (no)
NL (1) NL980034I1 (no)
NO (3) NO162819C (no)
NZ (2) NZ210657A (no)
PT (2) PT79772B (no)
SG (1) SG55492G (no)
ZA (2) ZA8410103B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0589874B1 (de) * 1991-06-21 1999-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma KG Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
ATE184279T1 (de) * 1991-06-21 1999-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
WO2004018442A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
JP4550811B2 (ja) * 2003-06-09 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング パピローマウイルスのインヒビター
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
RS53176B (en) 2010-02-03 2014-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited KINASE INHIBITORS 1 REGULATING SIGNALS IN APOPTOSIS
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT82832B (pt) 1988-12-15
ES539078A0 (es) 1986-03-16
IL79217A (en) 1991-01-31
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
DK613184D0 (da) 1984-12-20
AU5913986A (en) 1987-01-08
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
AU577815B2 (en) 1988-10-06
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
ES545883A0 (es) 1986-02-01
ES545880A0 (es) 1986-02-01
NO862532L (no) 1986-12-29
ZA864695B (en) 1988-02-24
CA1225398A (en) 1987-08-11
IL79217A0 (en) 1986-09-30
GR82614B (en) 1985-05-02
ZA8410103B (en) 1986-09-24
JPS62474A (ja) 1987-01-06
DD231348A5 (de) 1985-12-24
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
IL73963A (en) 1989-01-31
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
AU583631B2 (en) 1989-05-04
HU194548B (en) 1988-02-29
FI845145L (fi) 1985-07-01
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
FI80447B (fi) 1990-02-28
ES545882A0 (es) 1986-02-01
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
NO862532D0 (no) 1986-06-24
PT82832A (de) 1986-07-01
ES545881A0 (es) 1986-02-01
FI82689C (fi) 1991-04-10
NZ216640A (en) 1989-02-24
IE57700B1 (en) 1993-03-10
GR861558B (en) 1986-10-17
DK296686A (da) 1986-12-26
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
ES545879A0 (es) 1986-02-01
DK167439B1 (da) 1993-11-01
IE843349L (en) 1985-06-30
DK296686D0 (da) 1986-06-24
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
AU3721084A (en) 1985-08-01
IL73963A0 (en) 1985-03-31
NO1999016I1 (no) 1999-07-20
NO168302B (no) 1991-10-28
DK167573B1 (da) 1993-11-22
KR850004590A (ko) 1985-07-25
NZ210657A (en) 1988-10-28
SG55492G (en) 1992-10-02
FI80447C (fi) 1990-06-11
CA1292000C (en) 1991-11-12
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
MX9202772A (es) 1992-06-30
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
NO162819C (no) 1990-02-21
HUT37773A (en) 1986-02-28
FI82689B (fi) 1990-12-31
HK87492A (en) 1992-11-13
DK613184A (da) 1985-07-01
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
CS409791A3 (en) 1992-07-15
ES556495A0 (es) 1988-04-01
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
NO168302C (no) 1992-02-05
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
FI862650A (fi) 1986-12-26
PT79772A (de) 1985-01-01
NO845282L (no) 1985-07-01
PT79772B (de) 1987-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162819B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
EP1682503B1 (fr) Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2623332C (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20040116353A1 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
KR20020076338A (ko) 신규 화합물
WO2005037781A2 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
NO336948B1 (no) 1,2-di(cyclisk)substituerte benzenforbindelser, medikament omfattende slike forbindelser, slike forbindelser for bruk som medikament og slike forbindelser for anvendelse i terapi for behandling av sykdom
AU2005223422A1 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
FR2838739A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA01010176A (es) Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen.
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
NO760054L (no)
RU2619105C2 (ru) Фенильное производное
Yang et al. Synthesis and glycosidase inhibition of N-substituted derivatives of 1, 4-dideoxy-1, 4-imino-d-mannitol (DIM)
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
EP2212287B1 (en) PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF y-SECRETASE
US5580883A (en) Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation
NO159590B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyre-derivater.
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
WO2010007561A1 (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
JP2001278872A (ja) 新規アミノチアゾール誘導体
US5506190A (en) Tetrahydrophthalamide derivative, intermediate for producing the same, production of both, and herbicide containing the same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: REPAGLINID; NAT. REG. NO/DATE: NO , 97-2543, NO , 97-2544, NO , 97-2545 19990301; FIRST REG. NO/DATE: EP , 1/98/076/- 19980817

Spc suppl protection certif: 1999016

Filing date: 19990720

Extension date: 20091228

MK1K Patent expired