FI82689B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. Download PDF

Info

Publication number
FI82689B
FI82689B FI862650A FI862650A FI82689B FI 82689 B FI82689 B FI 82689B FI 862650 A FI862650 A FI 862650A FI 862650 A FI862650 A FI 862650A FI 82689 B FI82689 B FI 82689B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
piperidino
ethoxy
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
FI862650A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862650A (fi
FI82689C (fi
FI862650A0 (fi
Inventor
Wolfgang Grell
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI862650A0 publication Critical patent/FI862650A0/fi
Publication of FI862650A publication Critical patent/FI862650A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82689B publication Critical patent/FI82689B/fi
Publication of FI82689C publication Critical patent/FI82689C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

1 82689
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-etoksi-4-[N-((2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-l-butyy1i)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehapon B- ja C muotoa - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefull 2-etoxi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoe-syras B- och C-form
Ei julkisessa patenttijulkaisussa EP-A2-0.147.850, 10.7.1985, on kuvattu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyylil-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo, jonka sulamispiste on 90-92°C (asetoni/petrolieetteri; muoto (A)). Tämä yhdiste saadaan tällöin esimerkin 11 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-buteeni-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo; sillä, kuten sen fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloi 1--lakin ja enantiomeereillakin, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat nimittäin intermediääriaineenvaih-duntaan, erityisesti niillä on verensokeria alentava vaikutus.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että sama yhdiste, nimittäin 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo saadaan lisäksi kiinteässä muodossa kiteytettäessä muista liuottimista tai liuotinseok-sista. Muoto (B), jonka sulamispiste on 140-142°C, saadaan kiteyttämällä etanolin ja veden seoksesta; vaahtomainen muoto (C), jonka sulamisalue on 75-85°C, saadaan 1:1-metanoli-adduk-tista (sulamispiste: 85-90°C), joka saostuu kiteytettäessä metanolista, lämmittämällä 60°C tyhjössä (5 torria) fosfori-pentoksidin päällä, jolloin metanoli poistuu.
Muodot ovat liukoisessa tilassa identtisiä, kuten yksiselitteisesti käv ilmi vastaavista 1iuotusspektreistä, esim. IR-. . spektreistä metyleenikloridissa (kts. kuviot A, B ja C).
2 82689
Sitä vastoin kiinteässä muodossa muodot eroavat sulamisominai-suuksiensa ja kiinteän aineen spektriensä suhteen, esimerkiksi vastaavien IR-KBr-spektrien suhteen (kts. kuviot A', B' ja C’).
IR-absorption mittaamista varten muodot (A), (B) ja (C) liuotettiin metyleenikloridiin (40 mg ainetta/ml metyleenikloridia) tai kierrettiin hyvin kaiiumbromidin kanssa ja puristettiin sen jälkeen hydraulisesti tabletiksi (noin 1 mg ainetta/ 300 mg KBr).
Liuosten ollessa kyseessä mitattiin IR-spektrit IR-spektromet-rillä (Perkin-Elmer, tyyppi 299) natriumkloridi-kyvetissä (kerrospaksuus 0,2 mm) verrattuna puhtaaseen metyleenikloridi-liuokseen ja kaiiumbromidi-puristeiden tapauksessa IR-spektro-metrillä (Perkin-Elmer, tyyppi 298) ilmaan verrattuna.
Muodot voidaan muuntaa toisikseen vastaavasti uudelleen kiteyttämällä ja kuivaamalla. Siten saadaan alempana sulava muoto (A) kiteyttämällä korkeammalla sulava muoto (B) uudelleen asetoni/-petrolieetteristä ja korkeammalla sulava muoto (B) saadaan kiteyttämällä alemmalla sulava muoto (A) uudelleen etanoli/vedestä. Kun korkeammalla sulava muoto (B) kiteytetään uudelleen metanolista saadaan l:l-addukti metanolin kanssa ja tästä metanoli poistamalla saadaan vaahtomainen muoto (C),
Riippumatta keksinnön mukaisen menetelmän synteesiin käytetyn menetelmän laadusta voidaan haluttaessa korkeammalla sulava tai alemmalla sulava muoto tai vaahtomainen muoto valmistaa myös valitsemalla sopivasti liuotin tai liuotinseos kiteytettäessä sekä vastaavan kuivauksen avulla. Tälle on käytännön merkitystä kiinteille muodoille, riippumatta siitä käytetäänkö niiden kanssa galeenisia apuaineita lääkeaineissa vai ei, erityisesti verensokerin alentamiseen II-tyypin diabeetin hoidossa; erilaisilla kiinteillä muodoilla voi tällöin olla erilainen säilyvyys 3 82689 ja/tai erilaiset resorptio ominaisuudet in vivo ja siten seurauksena kulultaan erilainen biologinen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti saadaan 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoe-happo edellä mainitussa, ei julkisessa eurooppalaisessa kuulutus julkaisussa kuvatulla menetelmällä, parhaiten kuitenkin saattamalla 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyy1i)-1-butyyliamini reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
HOOC-CH2-^ ^- W
^ OC2H5 W on karboksiryhmä tai suojaryhmällä suojattu karboksyyliryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun reaktioky-kyisen johdoksen kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa lohkaistaan poiskäytetty suojaryhmä ja uudet kiinteät muodot (B) ja (C) saadaan sen jälkeen vastaavasti kiteyttämällä, lopuksi vastaavasti uuudelleen kiteyttämällä ja/tai vastaavasti kuivaamalla.
Edellä mainitun yleiskaavan mukaisen yhdisteen reaktiokykyisinä johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi niiden esterit kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, niiden tioesterit kuten metyylitio- tai etyylitioesteri, niiden halogenidit kuten happokloridi, niiden anhydridit tai imidatsolidit.
Reaktio suoritetaan tarkoitusenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitrii1issä tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti kun mukana on happoa aktivoivaa ainetta tai vettä poistavaa ainetta, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyli esteri, tionyylikioridi, fosforitrikloridi, fosforipentoksidi, " 82689 Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-disykioheksyylikarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidi, N,N'-karbonyylidi-imidatsoli tai N, N'-tionyylidi-imidatsoli tai trifenyylifosfiini/hiilitetra-kloridin, tai aminoryhmän aktivoivan aineen, esimerkiksi fosfo-ritrikloridin läsnäollessa, ja kun mahdollisesti mukana on epäorgaanista emästä kuten natriumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliaminia tai pyridiiniä, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta. Lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi erottaa aseotrooppisesti tislaamalla, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa veden erottimessa, tai lisäämällä kuivausainetta kuten magnesiumsulfaattia tai mole-kyyliseulaa.
Tarvittaessa suoritetaan jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnä ollessa tai emäksen kuten natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/di-oksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
Suojaryhmänä käytetty tert.butyyliryhmä voidaan myös lohkaista lämmön avulla, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ja parhaiten kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa.
Lisäksi voidaan suojaryhmänä käytetty bentsyyliryhmä myös lohkaista pois hydrogenolyyttisesti hydrauskatalyytin kuten 5 82689 palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa 1iuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etik-kahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa.
Jälkikäteen tapahtuva kiteyttäminen tapahtuu in situ etanoli/-vesi-pitoisesta reaktioseoksesta tai kuten lopuksi tapahtuva uudelleen kiteyttäminen liuottamalla etanoli/vesi-seokseen, mahdollisesti lämmittämällä, ja jäähdyttämällä sekä mahdollisesti hiertämällä ja/tai ymppäämällä (muoto B), tai liuottamalla asetoniin, ja lisäämällä petroolieetteriä (muoto A) tai liuottamalla (mahdollisesti lämmittäen) metanoliin, sen jälkeen jäähdyttämällä sekä hiertämällä ja/tai ymppäämällä sekä lämmittämällä eristettyä kiinteätä metanoli-adduktia, parhaiten tyhjössä, kuivausaineen, kuten esimerkiksi fosforipentoksidin läsnäollessa (muoto C).
Saatu uusi yhdiste voidaan edelleen muuntaa suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisen tai orgaanisten happojen tai myös emästen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viini-happo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo ja emäk-*: sinä tulevat kysymykseen natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dieta-noliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini tai lysiini.
Lähtöaineena käytetyt yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Edellä jo mainittiin, että uudella yhdisteellä on arvokkaita . . farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin intermediääriaineen-vaihtoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin verensokeria alentava vaikutus.
• » * 6 82689
Yhdisteitä A = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-etyyli)-aminokarbonyy1i-metyyli]-bentsoehappo-natriumsuola (esim. 10, EP-A-0.058.779), B * 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 9, EP-A-0.058.779), C = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-2-metyyli-l-propyyli)-aminokarbonyy 1 imetyy1i]-bentsoehappo (esim. 29, EP-A-0.058.779) ja D = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 25, EP-A-0.099.017) verrattiin yhdisteeseen E * 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo 1. Verensokieria alentava vaikutus
Tutkittavan aineen verensokeria alentava vaikutus tutkittiin itse kasvatetuilla naarasrotilla, joiden paino oli 180-220 g ja joita oli paastotettu ennen kokeen alkua 24 tuntia. Tutkittava aine suspendoitiin välittömästi ennen kokeen alkua 1,5 prosenttiseen metyyliselluloosaan ja applikoitiin mahaletkun kautta.
Veri otettiin välittömästi ennen aineen applikointia sekä sen jälkeen 1, 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua, kulloinkin retro-orbi-taalisesta laskimopunoksesta. Tästä poistettiin kulloinkin 50 ulista valkuainen 0,5 ml :11a 0,33 N perkloorihappoa ja sentrifugoitiin. Supernatantista määritettiin glukoosi hekso-kinaasi-menetelmällä analyysitotometrin avulla. Tilastollinen 7 82689 arviointi suoritettiin t-testillä käyttämällä merkitsevyys-rajana p = 0,05.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa prosentteina kontrolleihin verrattuna.
Taulukko I
r~mg7k<r 0,5 mg/kg
Yh- 1234 1234 diste_tunti _tunti- Λ -35 -25 -11 n.s. -17 -15 n.s. n.s.
B -27 -28 -18 -18 C -19 -19 -16 “19 n.s. -18 -16 -14 D -44 -35 -26 -18 _E___-45 -44 -47 -43
Taulukko II
: 0,200 mg/kg 0,100 mg/kg 0,030 mg/kg
Yhdiste Yhdiste Yhdiste
Tunti_D_E_D_E_D_E_ 1 -28 - - “43 -28 -19 2 -22 - - -39 -22 -39 ;; 3 -13 - -38 -13 -38 : 4_n. s _-_ -36_n. s ._-34_ 2. Akuutti toksisuus Ί Itse kasvatetuilla naaras- ja koirashiirillä, joiden paino oli 20 - 26 g, tutkittiin toksinen vaikutus kerran tapahtuvan oraalisen annostuksen jälkeen (suspensio 1 %:ssa metyyliselluloo-sassa) 14 päivän tarkkailuajalla:
Aine_orientoiva akuutti toksisuus_ kidemuoto B_> 1000 mo/kq p.q (6 eläimestä kuoli 0) s 82689
Farmakologisten omineisuuksiensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ja sen fysiologisesti sopivat suolat sopivat diabetes mellitus taudin hoitoon. Tätä varten voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi tai suspensioksi. Yksittaisannos aikuisilla on tällöin 1-50 mg, parhaiten kuitenkin 2,5-20 mg, 1 tai 2 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Huomautus:
Sulamispisteet määritettiin Electrothermal R - sulamispiste-laitteessa tarkkailemalla visuaalisesti toiselta puolen sulatetussa lasiputkessa olevaa aineen näytettä.
Esimerkki 1 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyy liesteri
Liuokseen, jossa on 2,9 g (11,9 mMol) 3-metyyli-l-(2-piperi-dino-fenyyli)-l-butyyliamiinia 29 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 3 g (11,9 mMol) 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahappoa, 3,7 g (14,3 mMol) trifenyylifosfiinia, 3,3 ml (23,8 mMol) trietyyliamiinia ja 1,15 ml (11,9 mMol) hiilitetrakloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa, poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaati1 la, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti pii-happogeelillä (tolueeni/asetoni = 10/1).
Saanto: 4,9 g (85 % teor.),
Sp.: 143-145°C (petrolieetteri) 9 82689
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,37 8,45 6,07
Esimerkki 2 2-etoksi-4-[N-(l-(2 piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla sulava muoto (B)
Sekoitetaan seosta, joka sisältää 4,7 g (9,7 mMol) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteriä ja 14,7 ml lN-natrium-hydroksidia 47 ml:ssa etanolia, 2 tuntia 60°C:ssa, minkä jälkeen neutraloidaan 14,7 ml :11a ΙΝ-suolahappoa ja jäähdytetään 0°C:een. Saostuneet värittömät kiteet erotetaan suodattamalla, pestään jäävedellä ja pienellä määrällä jääkylmää etanolia ja kuivataan 100°C/1 torrin paineessa.
Saanto: 3,9 g (88 % teor.)
Sp.: 140“142°C
Saatu: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Lask.: 71,90 8,08 6,34
Kiteytettäessä uudelleen etanoli/vedestä (2/1) jää sulamispiste ennalleen.
Esimerkki 3 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyy1i-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon alempana sulava muoto (A) 1,0 g 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla sulavaa muotoa (B) liuotetaan huoneenlämpötilassa 5 ml:aan asetonia ja lisätään 5 ml petrolieetteriä (60-70°C). Hierret-·: täessä tapahtuu vähitellen kiteytymistä. Lisätään vielä yhtä 10 82689 suuri määrä petrolieetteriä ja tapahtuneen kiteytymisen jälkeen erotetaan suodattamalla. Pestään petrolieetteri11ä ja kuivataan lähes värittömät kiteet kahden tunnin aikana 60°C/O,l torrin paineessa.
Saanto: 0,7 g
Sp.: 95-98°C (kirkas 135°C:sta lähtien)
Lask. C 71,65 H 8,02 N 6,19 Saatu 71,80 8,04 5,92 Tämän muodon spektrit (kts. kuviot A ja A') ovat identtiset jo mainitussa ei-julkisessa eurooppalaisessa kuulutusjulkaisussa kuvatun muodon (A), sulamispiste 90-92°C, spektrien kanssa.
Esimerkki 4 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3 metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehapon korkeammalla sulava muoto (B)
1,0 g 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon alempana sulavaa muotoa (A) liuotetaan lämmittämällä höyryhauteessa 10 ml:aan etanoli/vettä (2/1). Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Suoritetaan, pestään pienellä määrällä jääkylmää etanolia ja kuivataan 100°C/1 torrin paineessa. Saanto: 0,8 g Sp.: 140-142°C
Esimerkki 5 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehapon vaahtomainen muoto (C) 1,5 g 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla 11 82689 sulavaa muotoa (B) liuotetaan lämmittäen 5 ml:aan metanolia. Tämän jälkeen jäähdytetään hiertämällä 0°C:een. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan 2 tuntia 60°C/O,l torrin paineessa. Adduktion saanto (jossa 1 x CHsOH): 1,2 g
Sp.: 85-90°C
Lask. (x 1 CH30H): C 69,39 H 8,32 N 5,78
Saatu 69,20 8,20 5,92
Edellä oleva addukti muunnetaan metanolia sisältämättömäksi vaahtomaiseksi muodoksi (C) lämmittämällä 24 tuntia 60°C/5 torrin paineessa fosforipentoksidin päällä.
Sulamisalue: 75-85°C
Saatu C 71,65 H 8,02 N 6,19 Lask. 71,82 8,06 6,03 • · » · « • * • « • « • · • « *« * * « - • » • * -

Claims (2)

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehapon muotoa (B), jonka sp. = 140 - 142°C ja muotoa (C), jonka sp. = 75 - 80°C, tunnettu siitä, että muoto (B) kiteytetään liuottamalla 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyy1i-1-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli]-bentsoehappoa etanoli-vesiseoksessa (2:1) ja muoto (C) kiteytetään liuottamalla 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino- fenyyli)-3-metyy1i-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoa metanolissa ja lopuksi kuivataan saadut kiteet lämpötilassa 60°C tyhjössä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo valmistetaan saattamalla 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyliamiini reagoimaan karboksyylihapon, jonka yleiskaava on HOOC-CH2—^ ^—W OC2H5 jossa W on karboksyyliryhmä tai suojaryhmänä suojattu karboksiryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun reaktio-kykyisen johdoksen kanssa ja tarvittaessa lohkaistaan käytetty suojaryhmä pois. i3 82689
FI862650A 1983-12-30 1986-06-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. FI82689C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347565 DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1983-12-30 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3347565 1983-12-30
DE19853522604 DE3522604A1 (de) 1983-12-30 1985-06-25 Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522604 1985-06-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862650A0 FI862650A0 (fi) 1986-06-23
FI862650A FI862650A (fi) 1986-12-26
FI82689B true FI82689B (fi) 1990-12-31
FI82689C FI82689C (fi) 1991-04-10

Family

ID=37847099

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI845145A FI80447C (fi) 1983-12-30 1984-12-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
FI862650A FI82689C (fi) 1983-12-30 1986-06-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI845145A FI80447C (fi) 1983-12-30 1984-12-28 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0147850B1 (fi)
JP (2) JPH0623200B2 (fi)
KR (1) KR900005320B1 (fi)
AT (1) ATE44027T1 (fi)
AU (2) AU577815B2 (fi)
BG (1) BG61519B2 (fi)
CA (2) CA1225398A (fi)
CS (1) CS409791A3 (fi)
DD (1) DD231348A5 (fi)
DE (4) DE3347565A1 (fi)
DK (2) DK167439B1 (fi)
ES (7) ES8605500A1 (fi)
FI (2) FI80447C (fi)
GR (2) GR82614B (fi)
HK (1) HK87492A (fi)
HU (1) HU194548B (fi)
IE (1) IE57700B1 (fi)
IL (2) IL73963A (fi)
LU (1) LU90301I2 (fi)
MX (1) MX9202772A (fi)
NL (1) NL980034I1 (fi)
NO (3) NO162819C (fi)
NZ (2) NZ210657A (fi)
PT (2) PT79772B (fi)
SG (1) SG55492G (fi)
ZA (2) ZA8410103B (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PL170210B1 (pl) * 1991-06-21 1996-11-29 Thomae Gmbh Dr K Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
ATE184279T1 (de) * 1991-06-21 1999-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
US20040102477A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
WO2004103983A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives
US7582766B2 (en) * 2003-06-09 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PL1931350T5 (pl) 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
CA2761853A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
WO2012095548A2 (es) 2011-01-13 2012-07-19 Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2554875B1 (fr) * 1983-11-10 1986-02-28 Dba Amplificateur hydraulique de freinage
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604547A1 (es) 1986-02-01
ES545883A0 (es) 1986-02-01
GR861558B (en) 1986-10-17
AU577815B2 (en) 1988-10-06
IL79217A0 (en) 1986-09-30
IE843349L (en) 1985-06-30
NO1999016I1 (no) 1999-07-20
ES539078A0 (es) 1986-03-16
FI80447C (fi) 1990-06-11
JPH0623200B2 (ja) 1994-03-30
AU5913986A (en) 1987-01-08
ES8604545A1 (es) 1986-02-01
FI845145L (fi) 1985-07-01
JPS60158171A (ja) 1985-08-19
ES8605500A1 (es) 1986-03-16
DD231348A5 (de) 1985-12-24
NO168302B (no) 1991-10-28
ES545881A0 (es) 1986-02-01
CA1225398A (en) 1987-08-11
EP0207331B1 (de) 1990-05-23
DK167439B1 (da) 1993-11-01
DE3522604A1 (de) 1987-01-08
NO862532D0 (no) 1986-06-24
IL73963A0 (en) 1985-03-31
JPS62474A (ja) 1987-01-06
EP0207331A1 (de) 1987-01-07
ZA8410103B (en) 1986-09-24
ES8604546A1 (es) 1986-02-01
DK296686A (da) 1986-12-26
FI862650A (fi) 1986-12-26
PT82832B (pt) 1988-12-15
NO845282L (no) 1985-07-01
DK296686D0 (da) 1986-06-24
DE3347565A1 (de) 1985-07-11
NL980034I1 (nl) 1999-02-01
BG61519B2 (bg) 1997-10-31
NO162819B (no) 1989-11-13
DE3478682D1 (en) 1989-07-20
FI80447B (fi) 1990-02-28
PT82832A (de) 1986-07-01
NZ210657A (en) 1988-10-28
EP0147850B1 (de) 1989-06-14
CS409791A3 (en) 1992-07-15
FI82689C (fi) 1991-04-10
NO162819C (no) 1990-02-21
ES545880A0 (es) 1986-02-01
ATE44027T1 (de) 1989-06-15
KR850004590A (ko) 1985-07-25
HU194548B (en) 1988-02-29
ES556495A0 (es) 1988-04-01
PT79772A (de) 1985-01-01
AU583631B2 (en) 1989-05-04
DK613184D0 (da) 1984-12-20
ES8802145A1 (es) 1988-04-01
HUT37773A (en) 1986-02-28
EP0147850A3 (en) 1985-08-07
JPH0739405B2 (ja) 1995-05-01
DK167573B1 (da) 1993-11-22
FI845145A0 (fi) 1984-12-28
EP0147850A2 (de) 1985-07-10
IL79217A (en) 1991-01-31
KR900005320B1 (ko) 1990-07-27
IE57700B1 (en) 1993-03-10
ES8604548A1 (es) 1986-02-01
ES8604544A1 (es) 1986-02-01
LU90301I2 (fr) 1998-12-21
MX9202772A (es) 1992-06-30
SG55492G (en) 1992-10-02
HK87492A (en) 1992-11-13
ES545879A0 (es) 1986-02-01
NZ216640A (en) 1989-02-24
AU3721084A (en) 1985-08-01
IL73963A (en) 1989-01-31
NO168302C (no) 1992-02-05
ES545882A0 (es) 1986-02-01
CA1292000C (en) 1991-11-12
NO862532L (no) 1986-12-29
DK613184A (da) 1985-07-01
ZA864695B (en) 1988-02-24
FI862650A0 (fi) 1986-06-23
GR82614B (en) 1985-05-02
DE19875044I2 (de) 2002-07-18
PT79772B (de) 1987-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82689B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form.
US4954504A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
PT86120B (pt) Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina
HU201329B (en) Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them
US5063233A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
KR960005151B1 (ko) 치환된 3,4-디하이드로-2h-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
EP0223744B1 (en) Flavone derivatives
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
US4962200A (en) Nitrogen-containing compound
HU209645B (en) Process for producing heteroaryl-sulphonamido-carbazole derivatives
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
KR19990014049A (ko) 헥사하이드로-1,4-디아제핀 유도체 또는 이의 염
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
Toth et al. Lipidic peptides. II. Synthesis, activity and transport of anti-inflammatory benzoquinolizine-lipidic peptide conjugates
US7410980B2 (en) Crystals of taxane derivative and process for their production
HUT61301A (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4948797A (en) 2,2-disubstitued 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
EP0121197B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT

MA Patent expired