KR960005151B1 - 치환된 3,4-디하이드로-2h-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

치환된 3,4-디하이드로-2h-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 3,4-디하이드로-2H-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 일반식(I)의 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]피란에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm(C1-C2)-알킬(여기서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자 O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)r쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이다.
방향족계 Ar은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이며, 5 또는 6원 헤테로 방향족계 Ar은 바람직하게는 5 또는 6원, O, N 및/또는 S헤테로사이클릭 환, 특히 푸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐을 의미하는 것으로 이해된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.
일반식(I)의 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]-피란계(이는 또한 하기에서 "크로만계"라고 한다)의 3번 및 4번 탄소 원자는 비대칭적으로 치환된다. 이들에 있어서, 본 발명은 단지 이들 중심에서 반대 배위를 나타내는, 즉 탄소 원자들의 치환체가 "트란스"배향을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 치환체 R1, ArSOn, R2및/또는 R3중의 하나가 비대칭 중심을 포함하거나, R2및 R3이 동일하지 않은 경우(따라서, 비대칭 탄소 원자가 생긴다), S-배위 및 R-배위 중심 모두를 갖는 화합물이 본 발명의 대상이다.
화합물은 광학적 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1내지 R3및 ArSOn이 위에서 정의한 바와 같고 X가 (CH2)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1내지 R3이 위에서 정의한 바와 같고 Ar이 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같이 치환된 페닐이고 n이 2이고 X가 (CH3)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 화합물이다.
더욱 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 (C1-C2)-알콕시이고 R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같고 Ar이 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, 시아노, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐이고 n이 2이고 X가 (CH2)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 매우 밀접하게 관련된 화합물이 문헌에 기술되어 있다[참조 : J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201]. 이들은 하기 일반식으로 당해 문헌에 요약되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1,R2,R3,Z,n,m 및 R은 위에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물 중의 다수가 많은 특허원의 대상이며, 이들 중에서 EP 제0,107,423호, 제0,120,427호, 제0,076,075호 및 제0,120,428호를 본원에서 언급한다.
특히, 이들 인용문헌에서 특히 활성인 화합물로서 기술된 화합물들은 3,4-디하이드로-2H-벤조피란계의 6번 위치에서 CN 또는 NO2그룹을 갖는 화합물이며, 특히(±)-6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올이 중요하다. 위에서 언급한 6번 위치에서 설포닐 알킬 라디칼 또는 설폭시알킬 라디칼을 갖는 화합물은 위에서 언급한 특허원의 특허청구의 범위에 포함되어 있으나 아직까지 수득하지 못했으므로 이의 활성은 조사되지 않았다.
또 다른 특허 명세서(EP 제0,173,848호)에서, 이 화합물들의 용도는 또한 다른 심장혈관계 질환에 적절한 것으로서 기술되어 있다. 특히, 심부전증 또는 협심증, 혈관계에 대한 이완 작용의 경우에 큰 치료 효과를 얻을 수 있다. EP 제0,173,848호에 기록된, 분리된 혈관에 대한 실험은 화합물들의 이러한 효능을 언급하고 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물이 이미 심장혈관계에 대해 유익한 효능을 갖는 신규한 물질의 부류임이 발견되었다. 놀랍게도, 아릴 라디칼 Ar과 크로만계의 6번 위치에 대한 치환체로서의 설포닐 또는 설폭시 그룹의 결합은 활성을 개선시킨다. 관찰된 우수성은 혈압을 저하시키고/저하시키거나 혈관계(예 : 흉곽 대동맥 또는 관상계)를 이완시키는 효능과 관련될 수 있다. 또한, 랑겐도르프(Langendorff) 심장 모델에서, 대다수의 경우 관상 혈류에 대한 효능이 공지된 화합물을 사용한 경우보다 훨씬 더 장기간 지속되는 것으로 관찰되었다. 결과적으로, 일반식(I)의 화합물은 고혈압 치료 및 협심증 및 심부전증의 치료에 적합한 유용한 치료제이다. 이러한 질환은 또한 합병증을 발병시키므로, 일반식(I)의 화합물은 더욱 중요시된다.
본 발명은 또한
a) 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 락탐과 반응시키거나,
b) 일반식(IV)의 화합물을 일반식(III)의 락탐과 반응시키거나,
c) 일반식(V)의 화합물을 아실화하여 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 일반식(VI)의 화합물을 폐환시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
d) 일반식(VII)의 화합물을 산화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, R1내지 R3및 ArSOn은 위에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈 그룹(예 : 염소 또는 브롬)이다.
방법 a) 또는 b)에 의한 일반식(I) 화합물의 제조에 있어서, 이는 적합한 용매, 바람직하게는 쌍극성의 비양성자성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 또는 THF) 중에서, 바람직하게는 염기(예 : 락탐의 N-알킬화에 적합한 염기로 공지된 수소화나트륨, 칼륨 3급-부틸레이트 등)의 작용하에 일반식(II) 또는 (IV)의 화합물을 일반식(III)의 락탐과 반응시킴으로써 수행된다. 반응 온도는 넓은 범위에서 다양할 수 있는데, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 또는 실온 바로 위의 온도이다.
일반식(III)의 락탐은 대다수의 경우에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 일반식(II)의 또는 (IV)의 화합물은 신규하다. 이는, 예를 들면, 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물을 공지된 방법 그 자체에 따라 프리델-크라프를 아실화 반응과 유사하게 산 클로라이드 Ar-SOn-Cl과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1,R2,R3,Ar 및 n은 위에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물을 표준 조건하에서, 예를 들면, 메탄올중의 NaBH4를 사용하여 환원시킴으로써 일반식(X)의 화합물로 전환시킨 다음, 예를 들면, 피리딘/옥시염화인을 사용하여 탈수시켜 일반식(ⅩI)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1,R2,R3,Ar 및 n은 위에서 정의한 바와 같다
이후에, 일반식(XI)의 화합물은 표준 방법에 의해 에폭사이드(IV) 또는 브로모하이드린(III)으로 전환될 수 있다.
이 반응 순서에서 R1이 NH2또는 OH인 경우, NH2에 대한 디메틸아미노메틸렌 그룹 또는 OH 그룹에 대한 아세틸 또는 메틸 그룹과 같은 보호 그룹이 필요할 수 있다. 이들은 적절한 단계에서, 바람직하게는 공정 a) 또는 b)에 기술된 반응을 수행한 후, 통상적인 방법에 의해 다시 제거된다.
일반식(XI)의 크로멘은 몇몇 경우에 공지된 방법 그 자체에 따라 상응하는 일반식(XII)의 프로파르길 에테르의 열적으로 유도되는 폐환 반응에 의해 제조된다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1,R2,R3,Ar 및 n은 위에서 정의한 바와 같다. 이들은 또한 일반식(XIII)의 페놀 및 일반식(XIV)의 프로파르길 클로라이드로부터 공지된 방법 그 자체에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1,R2,R3,Ar 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
공정 c) 및 d)는 거울상 이성체적으로 순수한 최종 생성물(I)을 수득하고자 할 경우에 특히 유리하게 사용될 수 있다. 일반식(I)의 화합물과는 상반되게, 일반식(V) 및 (VII)의 화합물은 염기성이므로 유기산과 함께 염을 형성할 수 있다. 이들은 광학적으로 순수한 적합한 산(예 : (+)-만델산 또는 (+)-락트산)을 사용하여 결정화시킴으로써 공지된 방법 그 자체에 따라 거울상 이성체적으로 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 공정 c) 및 d)에 의해 거울상 이성체적으로 순수한 최종 생성물(I)로 전환될 수 있다.
그러나, 거울상 이성체적으로 순수한 최종 생성물(I)은 또한 친숙한 라세미체 분할 방법, 예를 들면, 라세미 생성물의 키랄상 또는 키랄 유도체를 사용하거나 광학적으로 순수한 산유도체를 사용하거나(크로만계의 3-하이드록시 그룹을 통한 에스테르 생성) 광학적으로 순수한 이소시아네이트를 사용하는 (3-하이드록시 그룹을 통한 카바메이트 생성) 크로마토그래피 분리에 의해 라세미 최종 생성물(I)로부터 분할될 수 있다.
이러한 방법으로 수득된 부분입체이성체성 이소시아네이트 또는 에스테르는 익숙한 방법(결정화 또는 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있고 3-OH 그룹상의 광학적으로 활성인 보조 그룹의 제거와 함께 광학적으로 순수한 최종 생성물(I)로 전환될 수 있다. 부분입체이성체성 3-메톡시아세테이트의 분리는 이와 관련하여 특히 유익한 것으로 입증되었다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(I)은 고혈압 치료제, 관상 치료제 또는 심부전증 치료제로서 사용될 수 있다. 이들은 이러한 목적을 위해 의학 및 수의학 둘 다에서 사용될 수 있다. 이들은 장내, 예를 들면, 경구적 또는 비경구적(예 : 이를테면 정맥내와 같은 혈관계내로의 주사에 의함)으로 캡슐, 제피환제, 정제, 산제, 좌약 또는 제형화 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 용제의 형태로 적어도 0.002mg/kg/1일, 바람직하게는, 0.01mg/kg/1일 이상, 특히 0.1mg/kg/1일 이상, 최소한 20mg/kg/1일 이하, 바람직하게는 10mg/kg/1일 이하, 특히 4mg/kg/1일 이하의 용량으로 투여된다. 이 데이타는 체중이 75kg인 성인에 해당된다. 일반식(I)의 화합물은 단독으로 또는 심장혈관계에 대해 작용하는 다른 약제, 예를 들면, 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 억제제 또는 β-교감신경 억제제와의 혼합 형태로, 심장혈관계 질환, 예를들면, 고혈압, 협심증 또는 심부전증의 치료에 적합하다.
하기 일반식(I)의 화합물은, 예를 들면, 본 발명에 따라 수득될 수 있다 :
1) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-메톡시-6-(p-클로로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
2) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-클로로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
3) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-니트로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
4) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-시아노페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
5) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-메톡시페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
6) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-트리플루오로메틸페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
7) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-메틸설포닐페닐)-설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
8) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(p-아세틸페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
9) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-메틸아미노-6-페닐설포닐-트란스-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
10) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-플루오로-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
11) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-플루오로-6-페닐설포닐-트란스-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
12) 2,2-디메틸-7-클로로-3,4-디하이드로-6-페닐설포닐-트란스-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
13) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(4-클로로-3-메틸페닐설포닐)-트란스-(2-옥소-1-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
14) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-(4-클로로페닐설포닐)-트란스-(5-옥소-3-티아졸리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
15) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-트란스-4-(4-메틸-2-옥소-1-피페라지닐)-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-3-올,
16) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-모르폴리닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
17) 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-페닐설포닐-트란스-4-(5-옥소-3-옥사졸리닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
18) 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(p-클로로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
19) 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(o-플루오로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
20) 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(3-피리딜설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
21) 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-피리미디닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
22) 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-푸릴설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
[실시예 1]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올,
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올 4.3g(0.0097몰)을 디메틸 설폭사이드 28ml에 용해시키고, 2-피롤리디논 3.5ml(0.0465몰)를 수소화나트륨(오일중의 현탁액 80%), 0.78g(0.0325몰)을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고 밤새 정치시키고, 빙수중에 붓고 흡인 여과한다. 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화한다 : 융점 263 내지 265℃인 백색 결정.
출발 화합물의 제조 :
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올을 디메틸 설폭사이드/H2O 9 : 1 혼합물중의 2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-2H-크로멘 및 N-브로모석신이미드로부터 수득한다. 융점 : 200 내지 201℃.
2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-2H-크로멘을 벤젠중의 옥시염화인/피리딘을 사용하여 2,2-디메틸-7-메톡시-6(p-톨릴설포)-2H-크로만-4-올로부터 수득한다. 융점 : 132 내지 133℃.
2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-크로만-4-올을 에탄올중의 NaBH4를 사용하여 2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-크로만-4-온으로부터 수득한다. 융점 : 196 내지 197℃.
2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-크로만-4-온을 메틸렌 클로라이드중의 염화알루미늄 존재하에 2,2-디메틸-7-메톡시-크로만-4-온 및 p-톨루엔설폰산 클로라이드로부터 수득한다. 융점 : 221 내지 223℃.
[실시예 2]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(p-톨릴설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올 5g(0.011몰)을 디메틸 설폭사이드 32ml에 용해시키고, 발레로락탐 4.9g(0.0526몰) 및 오일의 80% NaH 현탁액 0.8g(0.033몰)을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고 흡인 여과한다.
잔사를 메탄올과 함께 수시간 동안 끊인다 : 융점이 261 내지 263℃인 백색 결정.
[실시예 3]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
표제 화합물을 3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다 : 융점 227 내지 229℃인 백색 결정.
대장체의 분리, 실시예 3a
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 1.075g(0.0025몰)을 1,2-디클로로벤젠 5ml에 용해시키고, S(-)-1-페닐에틸 이소시아네이트 0.9g을 가한 다음, 혼합물을 140℃에서 약 12시간 동안 교반한다. 이후에, 완전한 혼합물을 톨루엔/에틸 아세테이트 1 : 1 용매계를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 보다 느리게 이동하는 부분입체이성체성 카바메이트는 풍부하게 될 수 있고 톨루엔으로부터 결정화하여 순수하게 수득할 수 있다(융점 : 243 내지 245℃). 80℃에서 에탄올중의 NaOH를 사용하여 가수분해하여 융점이 209 내지 211℃이고 [α]D=+109°(c=0.28 ; CHCl2)인 (+)-3,4-디하디이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올을 수득한다.
출발 물질의 제조 :
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올을 디메틸 설폭사이드/H2O 9 : 1 혼합물중에서 2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-2H-크로멘 및 N-브로모석신이미드로부터 수득한다. 융점 : 202 내지 203℃.
2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-2H-크로멘을 벤젠중의 피리딘/옥시염화인을 사용하여 2,2-디메틸-4-하이드록시-7-메톡시-6-페닐설포닐-크로멘으로부터 수득한다. 융점 : 140 내지 141℃.
2,2-디메틸-4-하이드록시-7-메톡시-6-페닐설포닐-크로만을 메탄올중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-크로만-4-온으로부터 수득한다. 융점 : 146 내지 147℃.
2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐크로만-4-온을 페닐설포닐 클로라이드, 2,2-디메틸-7-메톡시크로만-4-온 및 메틸렌 클로라이드중의 염화알루미늄으로부터 수득한다. 융점 : 223 내지 225℃.
[실시예 4]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(p-메틸페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
80% NaH 0.75g(0.025몰)을 디메틸 설폭사이드 30ml중의 3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(4'-메틸페닐설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올 8.2g(0.02몰)을 도입한다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 80% NaH 0.75g(0.025몰) 및 2-피롤리돈 1.9ml(0.025몰)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 45분 동안, 20℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 도입한 후, 침전물을 흡인 여과하고, 건조시키고, 메탄올로부터 수회 재결정화한다 : 융점이 242 내지 243℃인 결정.
출발 화합물의 제조 :
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(4-메틸페닐설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올
새로 재결정화된 N-브로모석신이미드 14.2g(0.08몰)을 디메틸 설폭사이드 70ml 및 물 1.4ml의 용액중의 2,2-디메틸-6-(4'메틸페닐설포닐)-크로멘 12.6g(0.04몰) 속으로 약 15℃에서 냉각(이소프로판올/드라이 아이스)하에 도입한다. 온도를 잠시 27℃로 상승시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 얼음/에틸 아세테이트 속으로 도입한다. 에틸 아세테이트 상을 물로 수회 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨다. 농축시켜 브로모하이드린 유도체를 결정화한다 : 융점이 141 내지 142℃인 결정.
[실시예 5]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
DMSO 20ml중의 3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란 6.3g(0.02몰) 용액을 DMSO 10ml 중의 80% NaH 0.6g(0.02몰) 현탁액에 20℃에서 적가한다. 이후에, 2-피롤리디논 2.3ml(0.03몰)를 가한 다음, 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한다. 20℃에서 밤새 정치시킨 후, 빙수에 도입한다. 침전물을 흡인 여과하고, 세척하여 중화시키고, 건조시키고 메틸렌 클로라이드/메탄올(19 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 분획 30ml를 수거한다. 12 내지 25차례의 분획을 농축시키고, 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
융점 : 201 내지 202℃.
출발 화합물의 제조 :
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란을 DMSO 중의 NaH를 사용하여 3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 수득한다.
융점 : 103 내지 105℃.
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올을 디메틸 설폭사이드/H2O 9 : 1 혼합물중에서 2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2-크로엔 및 N-브로모 석신아미드로부터 수득한다.
융점 : 126℃.
융점이 70 내지 71℃인 2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-크로멘을 공지된 방법에 의해 6-페닐설포닐페닐 1,1-디메틸 프로파르길 에테르로부터 수득된다. 이 에테르는 공지된 방법과 유사하게 6-페닐설포닐페놀 및 3-메틸-3-클로로부틴으로부터 수득한다.
(+)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(실시예 5a)
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올을 표준 방법에 따라 (-)-메톡시아세틸 클로라이드로 에스테르화 한다. 부분입체 이성체성 에스테르를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9 : 1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 분리하고 20℃에서 교반하에 알코올성 나트륨 에틸레이트 용액으로 가수분해한다. 빙수로 희석시킨 후, 침전물을 흡인 여과하고, 세척하여 중화시키고 에테르로 연마한다.
(+)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
융점 : 122 내지 123℃[α]c=+39.5℃(c=1, 에탄올)
[실시예 6]
6-(4-클로로페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
이 화합물을 3-브로모-6-(4-클로로페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다 : 융점이 260 내지 262℃인 백색 결정.
출발 화합물의 제조 :
실시예 1과 유사한 방법을 사용 : 융점이 175 내지 177℃인 3-브로모-6-(4-클로로페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-2H-벤조[b]피란-4-올.
융점이 142 내지 143℃인 6-(4-클로로페닐설포닐)-2,2-디메틸-7-메톡시크로멘.
[실시예 7]
6-(4-브로모페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-6-(4-브로모페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 수득한다. 융점이 281 내지 281℃인 백색 결정.
[실시예 8]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여, 융점은 286 내지 287℃이다.
[실시예 9]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(2-티에틸설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-(2-티에닐설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조하며, 융점은 135 내지 136℃이다.
[실시예 10]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-에톡시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조하며, 융점은 197 내지 198℃이다.
[실시예 11]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다 ; 융점이 157 내지 158℃인 백색 결정.
[실시예 12]
6-(4-시아노페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-6-(4-시아노페닐설포닐)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다 ; 융점이 234 내지 235℃인 백색 결정.
출발 물질의 제조 :
3-브로모-6(4-시아노페닐설포닐)-3,5-디하이드로-2,2-디메틸-2H-벤조[b]피란-4-올을 6-(4-시아노페닐설포닐)-2,2-디메틸-3-크로멘으로부터 실시예 3에 기술한 바와같이 수득한다.
융점 : 157 내지 158℃.
[실시예 13]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-메톡시페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-메톡시페닐설포닐)-2H-벤조[b]피란-4-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다 ; 융점이 196 내지 198℃인 백색 결정.
[실시예 14]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-메틸페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
실시예 1과 유사하게 제조한다 : 융점이 214 내지 216℃인 백색 결정.
[실시예 15]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-클로로페닐설포닐)-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
실시예 1과 유사하게 제조한다 : 융점이 85 내지 87℃인 백색 결정.
[실시예 16]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(실시예 5로부터 공정 c에 의한 화합물)
에탄올중의 3-브로모-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올을 50℃에서 8시간 동안 오토클레이브 중에서 NH38bar의 압력하에 진탕시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 융점이 160 내지 163℃인 4-아미노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-3-올을 수득하고, 이를 즉시 5-클로로로부티릴 클로라이드로 아세틸화시킨다. 이 목적을 수행하기 위하여, CH2Cl2중의 2상(two-phase) 혼합물 형태의 상기 물질 및 산 클로라이드를 2N 수산화나트륨 용액과 함께 24시간 동안 실온에서 교반한다. 통상적인 후처리 후, 융점이 155 내지 157℃인 4-(5-클로로부티릴아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-4-올을 수득한다. 당해 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 오일중의 80% NaH 현탁액의 화학양론적양을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 교반함으로써 폐환시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점이 200 내지 201℃인 최종 생성물은 공정 b)에 의해 수득된 생성물과 동일하다. 4-아미노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-2H-벤조[b]피란-3-올을 라세미 분할시키는 경우, 이의 (+)-거울상 이성질체로부터 실시예 5a의 순수한 (+)-거울상 이성질체(실시예 5a에 기재된 것과 동일한 데이타를 가짐)를 수득할 수 있다.
[실시예 17]
3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올
실시예 1과 유사하게 제조한다 : 융점이 211 내지 212℃.
약리학적 데이타
기니아 피그의 랑겐도르프 심장 표본에 있어서 관상 혈류
a) 방법
암, 수 기니아 피그를 머리에 타격을 가해 죽인다. 심장을 재빨리 꺼내어 154mMol NaCl, 5.6mMol KCl, 1.9mMol CaCl2, 2.4mMol NaHCO3및 산소로 기화된 5mMol 글루코오즈를 함유하는 링게르액을 사용하여 랑겐도르프법에 따라 관류시킨다[참조 : Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol. 190, 280(1895)]. 용액의 온도는 37℃이다. 프로판디올(0.1%)에 용해된 시험물질을 유입로로 보울러스(bolus) 주사함으로써 유입 링게르액에 가한다. 그 효과, 즉, 관상 유출의 변화를 점적 계수기를 사용하여 측정하고 헬리그(hellige) 멀티스트립터(제조원 : Hellige GmbH, Freiburg, Germany)에 기록한다. 각 화합물에 대하여 관상 유출 증가를 세개의 상이한 용량에 대해 측정하고 각 용량을 여섯개의 상이한 심장 표본에서 시험한다. 이들 데이타로부터, 관상 유출의 50% 증가의 원인인 용량을 의미하는 ED50값을 계산(프로빗(Probit)-분석 및 선형 회귀)한다. 상승된 관상 유출의 지속 시간을 하기 표에 나타낸 바와같이 단일 용량에 대해 여섯개의 심장 표본에 대해 측정한다.
[결과]
화합물 ED50지속시간(용량)
(+)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 100ng 13분(100ng)
[실시예 5a]
(+)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 304ng 11분(400ng)
[실시예 5]
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-6-(2-메틸페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 180ng 13분(200ng)
[실시예 14]
결과
화합물 ED50지속시간(용량)
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 670ng 14분(500ng)
[실시예 3]
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-메톡시-6-페닐설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 370ng 11분(500ng)
[실시예 3a]
(±)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-6-p-톨릴설포닐-2H-벤조[b]피란-3-올 570ng 11분(500ng)
[실시예 4]
결과
화합물 ED50지속시간(용량)
(±)-6-시아노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올(참조 : J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201)
670ng 14분(500ng)
(±)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-메톡시-6-메틸-설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 EP 제173 848호에 따름
>100ng -
(±)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-메틸설포닐-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조[b]피란-3-올 EP 제173 848호에 따름
2770ng 5분(2000ng)
독성 시험 데이타
본 발명 화합물의 급성 독성(LD50)은 래트에 대해 128mg/체중 kg으로 나타난다.

Claims (12)

  1. 일반식(I)의 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]피란.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 수소, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm(C1-C2)-알킬(여기에서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자 O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3및 n은 제 1 항에서 정의한 바와같고, Ar은 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이고, X는 (CH2)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3및 n은 제 1 항에서 정의한 바와같고, Ar은 치환되지 않거나 제 1 항에서 정의한 바와같이 치환된 페닐이고, X는 (CH2)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 또는 (C1-C2)-알콕시이고 R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, 시아노, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐이고, n이 2이고, X는 (CH2)r(여기에서, r은 3 또는 4이다)인 일반식(I)의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 또는 CH3O이고, R2및 R3은 CH3이고, Ar은 페닐이고, n은 2이고, X는(CH2)3인 일반식(I)의 화합물.
  6. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 락탐과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1은, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm(C1-C2)-알킬(여기서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자, O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)r쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이다.
  7. 제 1 항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 활성량으로 함유하는 고혈압 치료용 약제.
  8. 일반식(IV)의 화합물을 일반식(III)의 락탐과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1은 수소, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R4및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm-(C1-C2)-알킬(여기에서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자 O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)r쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이다.
  9. 일반식(V)의 화합물을 아실화하여 일반식(VI)의 화합물을 수득한 다음, 수득된 일반식(VI)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 수소, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm-(C1-C2)-알킬(여기에서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자 O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)r쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이고, Y는 이탈 그룹이다.
  10. 일반식(VII)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소, OH, (C1-C2)-알콕시, (C1-C2)-알킬 또는 NR4R5[여기서, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C2)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬카보닐이다]이고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, Ar은 치환되지 않거나, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CN, NO2, CO-(C1-C2)-알킬 및 SOm-(C1-C2)-알킬(여기에서, m은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족계이고, n은 1 또는 2이고, X는 헤테로 원자 O, S 또는 NR6[여기에서, R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]에 의해 치환될 수 있는 (CH2)r쇄(여기에서, r은 2, 3, 4 또는 5이다)이다.
  11. 제 1 항에 청구한 일반식(I)의 화합물을 활성량으로 함유하는 협심증 치료용 약제.
  12. 제 1 항에 청구한 일반식(I)의 화합물을 활성량으로 함유하는 심부전증 치료용 약제.
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