JPS63201182A

JPS63201182A - 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン

Info

Publication number: JPS63201182A
Application number: JP63022151A
Authority: JP
Inventors: ハインリッヒ・クリスツイアン・エングラート; ハンス‐ヨヘン・ラング; デイーター・マニア; ベルンヴアルト・シエルケンス
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1987-02-04
Filing date: 1988-02-03
Publication date: 1988-08-19
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPH0730072B2; FI90979C; DK166279B; KR880009958A; DK166279C; US4999371A; PT86690B; HU205107B; CS408591A3; IE880294L; DK55088A; HUT50166A; EP0277612B1; ATE92060T1; KR960005151B1; NO169963B; IE62220B1; NO169963C; IL85290A; CA1335504C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式■：〔式中、Ｒ１はＨ、ＯＨ５（Ｃ１〜Ｃ２）　−７７Ｉ／　：ｒキ
シ、（ｃｌ−Ｃ２）−アルキルまたはＮＲ４Ｒ５ただし
Ｒ４とＲ５は等しいかまたは異なっていてＨ，（０１〜
Ｃ２）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルカル
ボニルを表わすものであり。

Ｒ２およびＰ、３は同じかまたは異なっていて１〜４個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは芳香系また
はへテロ芳香系ただし未置換かまたは１〜３の同じかま
たは異なる１Ｋ０１〜Ｃ２）−アルキル、（０１〜Ｃ２
）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ／Ｉ／　
、ＣＮ　、　ＮＯ２、Ｃｏ−（ＣＩ−Ｃ２）−アルキル
またはＳＯｍ−（０１〜Ｃ２）−アルキル（ｍは１また
は２）で置換されているものであり、ｎは１または２で
あり、そしてＸは（ＣＨ２）ｒ鎖ただしヘテロ原子ｏ、ｓまたはＮＲ
’（Ｒ６はＨまたは（０１〜Ｃ４）　−７ルキシ）テ介
されていることができ、ｒは２，３．４または５である
〕の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ト）ピランに関す
る。

芳香族系Ａｒは好ましくはフェニル、ナフチルまたはビ
フェニリルおよび５員または６員のへテロ芳香族系Ａｒ
は好ましくは５員または６員の０、Ｎおよび／またはＳ
ヘテロ環の基であり、特にフリル、チェニル、イソチア
ゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。

ハロゲンはＦ、Ｃｊ！、Ｂｒまたは工、好ましくはＦ、
（ＪおよびＢｒを指す。

式Ｉの３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）ピラン系
（以下クロマン系“ｃｈｒｏｍａｎ　ｓｙｓｔｅｍ”と
も略記する）の炭素原子３および４は不斉炭素となるよ
うに置換されている。ここで本発明はこれらの中心にお
いて合対する構造を示す、即ち、これら炭素原子に対し
て１トランス”方向（二置換された化合物にのみ関する
。置換基Ｒ１、Ａｒ５Ｏｎ、　Ｒ２および／またはＲ５
のうち１つが不斉中心を有する場合または　Ｒ２とＲ３
が同じものではない（従つて不斉炭素原子を形成する）
場合、Ｓ型およびＲ型の中心を有する両方の化合物が本
発明の対象となる。

化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体また
はこれらの混合物の形態であってよい。

式■の化合物は、Ｒ１−Ｒ３およびＡｒ５ｏｎは上記し
たものであるが、Ｘはｒが６か４の（ＣＨ２）　ｒ鎖で
あるのが好ましい。

これらの化合物は　Ｒ１がＨまたは（０１〜ｃ２）−ア
ルコキシであり、Ｒ２およびＲ３が上記したものであり
、Ａｒが未置換または（０１〜Ｃ２）−アルキル、シア
ノ、　　（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシまたはハロゲンで
モノ置換されたフェニルであり、ｎが２であり、モして
Ｘがｒが３か４の（ＣＨ２）ｒ鎖であるものが特に好ま
しい。

本発明の化合物と構造的に極めて関係の深い化合物は、
ｒＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ、１９８６，２９．２１
９４〜２２０１に記載されている。これらはこの文献の
中で以下の構造（二より総括されている。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、　ｎ％ｍおよびＲは文
献内に定義されている〕これらの化合物の多くは多くの
特許出願の対象にもなっているが、中でも欧州特許０，
１０ス４２３号、欧州特許０，１２０，４２７号、欧州
特許０．０７６，０７５号および欧州特許０．１２０，
４２８号を挙げることができる。

特に上記参考文献中で特に活性が有ると記載されている
化合物は、３．４−ジヒドａ−２Ｈ−ベンゾピラン系の
６位にＣＮまたはＮＯ２基を有するものであり、（ト）
−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ（６）ピラン−３−オールが特に重要とされ
ている。上記した６位にスルホニルアルキル基またはス
ルホキシルアルキル基を有する化合物は、上記した特許
出願の請求範囲に含まれているが、これまで得られてお
らず、従って活性も調べられていない。

別の特許明細書（欧州特許０，１７５，８４８号）では
、これらの化合物の使用が、他の心臓血管疾患にも適す
るとして、記載されている。特に、心不全または狭心症
の症例：二おいて、血管系の緩和作用は治療上極めて有
利なものである。単離した血管に対して実験した欧州特
許０，１７３．８４８号では、化合物のこのような作用
も示されている。

本発明の化合物■は、心臓血管系に対して有利な作用を
有する新しい種類の物質として発見された。意外にも、
クロマン系の６位の置換基としてのスルホニルまたはス
ルホキシ基とのアリール基Ａｒの組み合わせが、進歩し
た活性をもたらした。観察された優秀さは血圧を低下さ
せ、セして／または、特定の血管系１例えば冠状脈系の
胸大動脈を弛緩させる能力に関わるものである０さらに
、Ｌａｎｇ６ｎｄＯｒｆｆ心臓のモデルにおいて、多く
の場合冠状脈血流に対する作用が上記した既知化合物の
場合よりも、より長続きすることが観察された。結果と
して、化合物Ｉ耐ま高血圧の治療、および狭心症および
心不全の治療に適した価値ある治療薬である。これらの
障害は組み合わさって発生する場合もあるため。

化合物■にはさらに重要性が供わる。。

本発明はさらに、下記工程：ａ）式■：ＯＨ〔式中、Ｒ１からＲＳおよびＡｒ５Ｏｎは前記したもの
である〕の化合物を、式■：のラクタムと反応させること、ｂ）式■：〔式中　Ｒ１−Ｒ５およびＡｒ　ＳＯＨは前記したもの
〕のラクタムと反応させること。

〔式中、Ｒ１−Ｒ５およびＡｒ５Ｏｎは前記したもの〕
の化合物をアシル化して、化合物■：ＨＮ人Ｘ−Ｙ〔式中、Ｙは除去される基、例えば塩素または臭素であ
り　Ｒ１−Ｒ５およびＡｒ５Ｏｎは前記したもの〕を生
成し、化合物■を環化して化合物Ｉとすること、または〔式中Ｒ１〜Ｒ５およびＡｒ５６ｎは前記したもの〕の
化合物を酸化して化合物【を得ること、を包含する化合
物１の製造方法に関する。

方法ａ）またはｂ）によ゛ケ化合物■を調製する際には
、好ましくは、ラクタムのＮ−アルキル化反応に適する
塩基として知られている水素化ナトリウム、Ｋ−ｔ−ブ
チレート等のような塩基の作用下で、ラクタム■と、適
当な溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシドまたはＴ
ＨＦのような両極性非プロトン性溶媒中で、化合物「ま
たは■を反応させることにより行なう。ここでの反応温
度は広範囲に変化できるが、好ましくは０℃と、室温ま
たは室温よりわずか（＝高温との間である＠弐■のラクタムは多くの知られたもの、または文献既知
の方法により容易に調製できるものを用いる。化合物■
または■は新しい物質である。これらは例えば以下の合
成経路で調製できる。

式■：〔式中　１１、Ｒ２およびＲ５は上記したもの〕の化合
物を、既知の方法によりフリーデルクラフッアシル化反
応と同様にして、酸クロリドＡｒ−５ｏｎ−ｃｌと反応
させて、式■：〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　、Ａｒおよびｎは上記し
たもの〕の化合物を得る。

標準的な条件下での還元、例えばメタノール中ＮａＢＨ
４を用いることＣ二より、これらの化合物は、化合物Ｘ
：に転換し、次に脱水反応例えばピリジン／オキシ塩化リ
ンを用いる方法により、式）ａ：の化合物を形成する。

次に化合物Ｘは、標準的な方法によりエポキシド■また
はブロモヒドリン■に容易に転換できる。

この反応過程のＲ１がＮＲ２またはＯ）Ｉである場合に
は、ＮＲ２に対してはジメチルアミノメチレンまたはＯ
Ｈ基に対してはアセデルまたはメチル基のような保護基
を必要としてもよい。これらは適当な段階、好ましくは
工程ａ）またはｂ）に記載した反応が行なわれた後に、
従来方法により再び除去する。

弐Ｘのクロメンは場合により、知られた方法の熱誘導環
化により調製する。これらはまた、フェノールＸ■およ
びプロパルギルクロリドＸｆＶから知られた方法により
調製できる。

Ｘ１ｌｌ　　　　　　　　ＸｆＶ方法のＣ）とｄ）は、純粋なエナンチオマーとして最終
生成物■が所望である場合に、特に有利に用いることが
できる。化合物Ｖおよび■は、化合物Ｉとは対照的に塩
基性であり、従って有機酸と塩を形成することが可能で
ある。これらは、適当な光学的に純粋な酸、例えば、（
→−マンデル酸または（→−乳酸を使用して結晶化させ
、工程Ｃ）およびｄ）で純粋なエナンチオマーである最
終生成物■に変化することにより知られた方法で純粋な
エナンチオマーの形態として得ることができる。

純粋なエナンチオマーとしての最終生成物■は、ラセミ
体分割の知られた方法例えばキラル相を用いたクロマト
グラフィー分離または光学的に純粋な酸誘導体を用いる
か（クロマン系の３−ヒドロキシ基を介してのエステル
形成）、もしくは光学的に純粋なインシアネートを用い
る（３−ヒドロキシ基を介してのカーバメート形成）ラ
セミ生成物の誘導体化により、ラセミ体最終生成物Ｉか
ら分離することもできる。このようにして得られたジア
ステレオマーのイソシアネートまたはエステルは、知ら
れた方法□□□晶化またはクロマトグラフィー）により
分離し。

６−〇Ｈ基の光学活性保護基の除去により、光学的に純
粋な最終化合物■へ転換できる。ジアステレオマー３−
メトキシアセテートの分離はこの関係から特に有利であ
ることがわかった。

既に述べたように、本発明の化合物■は抗高血圧剤、冠
状脈治療薬または心不全治療剤として使用できる。これ
らはヒトおよび家畜両方の医薬中でこれらの目的のため
に使用できる。これらは腸溶性剤として、例えば経口で
、または非経口（例えば静脈内などの、血管系への注射
）で、少なくとも０．００２叩／ｋｙ／日、好ましくは
、少なくともｏ、　ｏ　１ｍｙ／　ｋｙ　／日そして特
に、少なくともｏ、　１ｊｙ／ｋｐ　／日、多くても２
０１１９／峙／日まで。

好ましくは１０　ｍｙ／ｋｙ　／日まで、そして特；二
４＃／ｋｌ１日までの投与量で、カプセル、コートされ
た丸薬１錠剤、粉末、生薬または溶液として処方補助剤
を添加してまたはしないで、投与する。これらの条件は
体重７５ｋｊの成人に関するものである。化合物■は高
血圧、狭心症または心不全のような心臓血管疾患の治療
のために、重置または、利尿剤、Ｃａ−拮抗剤、ＡＣＥ
阻害剤またはβ−文悪感神経遮断剤ような心臓血管系に
作用する他の薬品と組み合わせて使用するのに適当であ
る。

以下に列挙する式Ｉの化合物は、例えば本発明により得
られる。

１）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−メ
ドキシー６−（ｐ−クロロフェニルスルホニル）−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ（６）ピラン−３−オール。

２）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−クロロフェニルスルホニル）−）ランス−４−（２
−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピ
ラン−３−オール、５）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−ニトロフェニルスルホニル）−）ランス−４（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラ
ン−３−オール、４）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−シアノフェニルスルホニル）−）ランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピ
ラン−３−オール、５）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−メトキシフェニルスルホニル）−）ランス−４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）
ピラン−３−オール。

６）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドＣ７−１５
−（ｐ−トリプルオロメテルフェニルスルホニル）−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ（５）ピラン−３−オール、７）　　２．２−
ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（ｐ−メチルスルホ
ニルフェニル）−スルボニル−トランス−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン
−３−オール、８）　　２．２−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロ−６−（ｐ−アセチルフェニルスルホニル）−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ（６）ピラン−３−オール。

９）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−メ
チルアミノ−６−フェニルスルホニル−トランス−２（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（６）
ピラン−３−オール。

１０）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−
フルオＣ７−６−フェニルスルホニル−トランス−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピ
ラン−３−オール、１１）　　２．２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−７−
フルオロー６−フェニルスルホニルートランス−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラ
ン−６−オール、１２）　　２．２−ジメチル−７−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−６−フェニルスルホニル−トランス−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（６）ピラン
−６−オール。

１５）　　２．２−ジメチル−５，４−ジヒドロ−５６
−（４−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−ト
ランス−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾ（ロ）ピラン−３−オール、１４）　　２．２−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−６−（４−クロロフェニル
スルホニル）−）ランス−（５−オキソ−３−チアゾリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ同ピラン−３−オール、１５）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−トラ
ンス−４−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−はンゾ（６）ピ
ラン−３−オール、１６）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−
フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１
−モルホリニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−３−オ
ール、１７）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−
フェニルスルホニル−トランス−４−（５−オキソ−３
−オキサゾリニル）−２Ｈ・−ベンゾ（６）ピラン−３
−オール。

１８）　　５．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
（ｐ−フルオロフェニルスルホニル’）−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（
ロ）ピラン−３−オール。

１９）　　５．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
（０−フルオロフェニルスルホニル）−）ランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（６
）ピラン−３−オール。

２０）　　３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
（３−ヒリジルスルホニル）−）ランス−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾら〕ピラン−
３−オール、２１）　　３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
（２−ヒリミジニルスルホニル）−）ランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（６）ピ
ラン−６−オール、２２）　　３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
（２−フリルスルホニル）−）ランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−
３−オール。

実施例　１３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
６−（ｐ−）リルスルホニル）−トランス−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−６−オール６−プロモー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−／トキシー６−（ｐ−）Ｊルスルホニル）−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ピラン−４−オール４．３２（０００９７モ
ル）をジ゛メチルスルホキシド２８−中に溶解し、２−
ピロリジノン５．５ｍ（０，０４６５モル）および水素
化ナトリウム（油中８０％懸濁液）０．７８ｆ（０，０
３２５モル）を添加し、混合物を４０℃で３時間攪拌し
、−夜装置し、氷水中に注ぎ込み、吸引濾過した。沈殿
をインプロパツールから再結晶した。白色結晶、融点２
６３〜２６５℃。

出発物質の調製３−ブロモー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−メドキシー６−　（ｐ−）リルスルホニル）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールは、９：１ジメチルス
ルホキシド／水の混合物中の２．２−ジメチル−７−メ
ドキシー６−（ｐ−）リルスルホニル）−２Ｈ−クロメ
ンおよびＮ−−ｆロモスク７ンイミドから得た。融点：
２００〜２０１℃。

２．２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−トリルス
ルホニル）−２Ｈ−クロメンバ、ヘンゼン中オキシ塩化
すン／ピリジンと２，２−ジメチル−７−メドキシー６
−（ｐ−）Ｊ’ルスルホニル）−クロマン−４−オール
から得た。融点＝１３２〜１′５６℃。

２．２−ジメチル−７−メドキシー６−　（ｐ−トリル
スルホニル）−クロマン−４−オールは、エタノール中
ＮａＢＨ４と２．２−ジメチル−７−メドキシー６−（
ｐ−トリルスルホニル）−クロマン−４−オンから得た
。融点：１９６〜１９７℃。

２．２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−トリルス
ルホニル）クロマン−４−オンは、塩化メチレン中塩化
アルミニウムの存在下、２．２−ジメチル−７−メトキ
シ−クロマン−４−オンおよびｐ−トルエンスルホン酸
クロリドから得た。融点：２２１〜２２３℃。

実施例　２３．４−ジヒドＱ−２，２’−ジメチル−７−メドキシ
ー６−（ｐ−）リルスルホニル）−）ランス−４−（２
−オキソ−１−ピはリジニル）−２Ｈ−にンゾ（ｂ）ピ
ラン−３−オール３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−メ）−＋シー６−　（ｐ−）！Ｊルスルホニル）−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４−オール５ｆ（０，０１１
モル）をジメチルスルホキシド３２−１＝溶解し、パレ
ロラクタム４．９ｆＣ０，０５２６モル）およびＮａＨ
（油中、８０慢懸濁液）０．８？（α０３３モル）を添
加し、混合物を４０℃で５時間攪拌し、氷水中（二注ぎ
込み、吸引濾過した。残存物をメタノールとともに数回
煮沸した。白色結晶、融点２６１〜２６３℃。

実施例　６３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−
６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３
−オールこの化合物は実施例１と同様にして、３−ブロモ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−
フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４−
オールから調製した。白色結晶、融点２２７〜２２９℃
。

対称体の分離、実施例３ａ（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ノ
ドキシ−６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビ
ラン−３−オールｔｏ７５ｆ（０，００２５モル）を、
１，２−ジクロロベンゼン５ｄ中１＝溶解し、５（−３
−１−７二二ルエテルイソ７アネー）　０．９９を添加
し、混合物を約１２時間１４０℃で攪拌した。次に完全
（：混合した混合物を、溶媒系としてトルエン／酢酸エ
チル（ＣＩ）を用いながら、シリカゲル止めクロマトグ
ラフィー（二付した。遅く溶出したジアステレオマーの
カーバメートを濃縮し、トルエンから結晶化させて純粋
なものを得た。（融点、２４６〜２４５℃）８０℃でエ
タノール中水酸化ナトリウムで加水分解し、（至）−６
，４−ジヒドロ−２，２〜ジメチル−７−ノドキシ−６
−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オールを得た。

融点２０９〜２１１℃〔α）１＝＋　１０９＠（ｃ＝α
２８；ＣＨＣＬ３　）出発物質の調製６−ブロモ−６，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７
−１トー＋シー６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ビラン−４−オールは、９：１ジメチルスルホキ
シド／水の混合物中、２，２−ジメチル−７−ノドキン
−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−クロメンおよびＮ−
ブロモスクシンイミドから得た。融点：２０２〜２０３
℃。

２．２−’；）ｆルー７−ノドキシ−６−フェニルスル
ホニル−２Ｈ−クロメンバ、ヘンセン中ピリジン／オキ
シ塩化リンと２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−
ノドキシ−６−フェニルスルホニル−クロメンから得た
。融点＝１４０〜１４１℃。

２．２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−メト＊’／−
６−フエニルスルホニルクロマンハメタノール中ホウ化
水素ナトリウムと２．２−ジメチル−７−ノドキシ−６
−フェニルスルホニル−クロマン−４〜オンから得た。

融点：１４６〜１４７℃。

２．２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フェニルスルホ
ニルクロマン−４−オンは、塩化メチレン中、フェニル
スルホニルクロリ）’、２．２−ジメチル−７−メドキ
シクロマンー４−オンおよび塩化アルミニウムから得た
。融点：２２３〜２２５℃。

実施例　４３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）−）ランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラ／−３
−オール８０％水素化ナトリウム０．７５ｆ（０，０２５モル）
をジメチルスルホキシド３〇−中３−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（４’−メチルフェ
ニルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−４−オ
ール８．：１（（１０２モル）へ導入した。２０℃で１
時間攪拌した後、さらに８０チ水素化ナトリウムα７５
ｆ（α°０２５モル）および２−ピロリドンｔ９−（α
０２５モル）を添加し、混合物を４０℃で４５分間そし
て２０℃で６時間攪拌した。混合物を氷水中へ導入した
後、沈殿を吸引−過し、乾燥し、メタノールから数回再
結晶させた。結晶、融点＝２４２〜２４３℃。

出発物質の調製３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（４−メチルフェニルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−４−オール新しく再結晶させたＮ−ブロモスクシンイミド１４．２
Ｐ（０，０８モル）をジメチルスルホキシド７０−と水
ｔ４−の溶液中２，２−ジメチル−６−（４’−メチル
フェニルスルホニル）−クロメン１２．６ｆＣ０，０４
モル）へ、約１５℃に冷却しながら（イソプロパツール
／ドライアイス）導入した。温度が２７℃まで一時的に
上昇した。混合物を２０℃まで冷却し、１時間攪拌後、
氷／酢酸エチル中へ導入した。酢酸エチル層を水で数回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮することに
よりプロｉヒドリン誘導体を結晶化させた。結晶、融点
：１４１〜１４２℃。

実施例　５３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オールＤＭＳＯ２０−中の３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３，４−エポキシ−６−フェニルスルホニルー２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）ピラ７６．１（０，０２モル）の溶液を
、ＤＭＲｏ　１０　ｓｇ中８０囁水素化ナトリウム０．
６ｒ（０，０２モル）の懸濁液へ２０℃で滴下して添加
した。次（；２−ピロリジノン２．３ｍｇ（０，０３モ
ル）を添加し、そして混合物を１時間４５℃で攪拌した
。２０℃で一夜放置した後、氷水中（；導入した。沈殿
を吸引濾過し、中性になるまで洗浄し、乾燥し、塩化メ
チレン／メタノール（１９：１　）を用いながらシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（二付した。画分３０ＷＩ
ｔを集めた。画分１５〜２５を濃縮し、残存物をアセト
ニトリルから再結晶化させ丈。融点＝２０１〜２０２℃
。

出発物質の調製３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５，４−エポキ
シ−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラ
ンはＤＭＳ　Ｏ中水素化ナトリウムを用いて３−ブロモ
ー５．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニル
スルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールか
ら得た。融点：１０５〜１０５℃。

３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４
−オールは、９：１ジメチルスルホキシド／水混合物中
２，２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ク
ロメンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから得た。融点
二１２６°Ｃ０２，２−ジメチル−６−フェニルスルホ
ニル−２Ｈ−クロメン融点７０〜７１℃は、６−フェニ
ルスルホニルフェニル１，１−ジメチルプロパルギルエ
ーテルから知られた方法により得た。このエーテルは同
様（二知られた方法で、６−フェニルスルホニルフェノ
ールと３−メチル−３−クロロブチンより得た。

（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニルー４−（２−オ＋ソー１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（実施例
５ａ）（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−２ｍ−ベンツ〔ｂ〕ヒランー３−オールを常法：
二より（−）−メトキシアセチルクロリドとエステル化
した。ジアステレオマーエステルを塩化メチレン／酢酸
エチル（９：１）を用いてシリカゲルカラム上で分離し
、攪拌しながら２０℃でアルコール性ナトリウムエチラ
ート溶液で加水分解した。冷水で希釈した後、沈殿を吸
引濾過し、中性（二なるまで洗浄し、エーテルで摩砕し
た。

（ト）−６，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール融点＝１２２〜１２３℃、〔α：］、＝−）−５９５°
（ｃ＝１゜エタノール）実施例　６６−（４−クロロフェニルスルホニル）　−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランスー
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ビラン−３−オールこの化合物は実施例１と同様
１＝シて、６−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスル
ホニル）−６，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−
メドキシー２Ｈ−ベンゾ［ｂ）ビラン−４−オールより
調製した。白色結晶、融点２６０〜２６２℃。

出発物質の調製実施例１と同様：５−フロモー　６−　（４−１０ロフエニルスルホニル
）　−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチルー７−メト
キシー２Ｈ−ベンゾ（１））ビラン−４−オール、融点
１７５〜１７７℃ ６−（４−クロロフェニルスルホニル）　−２，２−ジ
メチル−７−メドキ７クロメン、融点１４２〜１４３℃
。

実施例　７６−（４−ブロモフェニルスルホニル）　−５，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランスー
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
Ｃｂ）ビラン−３−オール実施例１と同様にして、３−
ブロモ−６−（４−プロモフエニルスルホニル）　−３
，４−’；ヒドロー２，２−ジメチル−７−メドキシー
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４−オールより調製、白色
結晶、融点２８１〜２８２℃。

実施例　８３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
６−（４−メ）＊７フエニルスルホニル）−トランス−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ビラン−３−オールこの化合物は実施例１と同様
にして、３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−７−メドキシー６−（４−メトキシフェニルスル
ホニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−４−オールから
調製し、融点は２８６〜２８７℃であった。

実施例　９３．４−ジヒドロ−２２，２−ジメチル−７−メドキシ
ー６−＜２−チェニルスルホニル）−トランス−４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール実施例１と同様（二して、６−ブロ
モ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキ
シー６−（２−チェニルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−４−オールより得た。融点＝１３５〜１３
６℃。

実施例　１０３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−エトキシ−
６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３
−オール実施例１と同様（ニして、３−ブロモ−５，４−シヒド
ロー２．２−ジメチル−７−エトキシ−６−フェニルス
ルホニル−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ヒランー４−オールより
得た。融点：１９７〜１９８℃。

実施例　１１３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキ７−
６−フエニルスルホニルートランスー４−（２−オキソ
−１−ビはジジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３
−オール実施例２と同様Ｃ二して、３−ブロモ−６，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フェニルス
ルホニル−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ヒランー４−オールより
得た。白色結晶、融点１５７〜１５８℃。

実施例　１２６−（４−シアノフェニルスルホニル）　−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール実施例１と同様シーして３−ブロモー６−（４−シアノ
フェニルスルホニル）　−５，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈニベンゾ［ｂ）ビラン−４−オールより
調製した。白色結晶、融点：２３４〜２３５℃。

出発物質の調製３−ブロモ−６−（４−シアノフェニルスルホニル）　
−５，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールは、６一（４−シアノフェニ
ルスルホニル）　−２，２−ジメチル−６−クロメンよ
り実施例３の記載（＝従って得た。融点：１５７〜１５
８℃。

実施例　１３６．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−メト
キシフェニルスルホニル）−）ランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−
３−オール実施例１と同様ζニして、３−ブロモ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−（２−メトキシフェニルス
ルホニル）−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ヒランー６−オールよ
り得た。白色結晶、融点二１９６〜１９８℃。

実施例　１４６．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）−）ランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−はンゾ（ｂ、ｌビラン−
３−オール実施例１と同様。白色結晶、融点：２１４〜２１６℃。

実施例　１５３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−クロ
ロフェニルスルホニル）−）：ｙンスー４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−
３−オール実施例１と同様。白色結晶、融点二８５〜８７℃。

実施例　１６３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−トランス−４−（２−、オキソ−１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール（変
法Ｃによる実施例５で得た化合物）の調製エタノール中の３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２
−’）メチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ
Ｃ１））ピランの溶液を、８時間５０℃でオートクレー
ブ中ＮＨ５８ｂａｒの圧力下で振とうした。冷却後、混
合物を濃縮乾固し、残存物を酢酸エチルから再結晶させ
た。４−アミノ−６，４−ジヒドロ−２，２−’）メチ
ル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕ヒラ
ンー３−オール、融点１６０〜１６３℃を得て、これを
即座に５−クロロブチリルクロリドでアセチル化した。

この目的のため（二は、ＣＨ２Ｃｌ２中の物質と酸クロ
リドを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液との２相混合物として
２４時間室温で攪拌した。常法により後処理し、４−（
５−クロロブチリルアミノ）　−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２ｍ−ベン
ツ〔ｂ〕ヒランー４−オール、融点１５５〜１５７℃を
得た。積比して標記化合物とするため（＝、物質をテト
ラヒドロフラン中（＝溶解し、油中８０％水素化ナトリ
ウムを化学量論的な量で添加し、２４時間室温で混合物
を攪拌した。最終生成物は工程ｂ）で得た生成物と等し
かった。融点＝２００〜２０１℃。

４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３
−オールなラセミ分割する場合は、その（ト）−エナン
チオマーから、実施例５ａで得た純粋な（ト）−エナン
チオマーをそこ（：記載の条件により得ることが可能で
あった。

実施例　１７３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホキシ−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２ｇ−−：ンゾ〔ｂ〕ヒランー６−オール実施例１と同様。融点＝２１１〜２１２℃。

薬理学的データモルモットのＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ心臓標本における
冠脈流ａ）方法雌雄のモルモットを頭部打撃により屠殺した。

心臓を迅速（＝摘出し、１５４ｍＭ　ＮａＣＬ、　５．
６ｍＭＫＣｔ、　１．９　ｍＭ　ＣａＣＡ２．２．４　
ｍＭ　ＮａＨＣＯ３および５ｍＭグルコースを含有する
酸素を溶解させたリンゲル液で、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ
ｆの方法（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ　。

Ｐｆｌｉｉｇｅｒｓ　Ａｒｃｈ、　Ｇｅｓ、　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、　１９０．２８０（１８９５））ｌ二従い潅流
した。溶液の温度は３７℃とした。プロパンジオールＣ
二溶解した被験物質（０，１％　）を流入管内へ巨剤注
入して流入リンゲル液中（二添加した。影響、即ち、対
振流出量の変化を滴下計数器で測定し、Ｈｅｌｌｉｇｅ
マルチ記録計（Ｈｅｌｌｉｇｅ　ＧｍｂＨ，（西独国フ
ライブルク）で記録した。各化合物について、対振流出
量の増加を３＠＃ｊ定し、各投与量について６つの異な
る心臓標本で試験した。これらのデータから、対振流出
量の５０％増加に必要な投与量を示すＥＤ５０値を計算
した（プロビット分析および直線回帰）。対振流出量が
上昇した継続時間を、以下の表（二示すように１投与量
書二対して６つの心臓標本で測定した。

結果ｆ＋＞−５，４−ジヒドａ−２，２−１１００ｎ　　　
１３分（１００ｎｇ）ジメチル−６−フェニル− スルホニル−トランス−４− （２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール実施例５ａ（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−３０４ｎｇ　　　
１１分（４００ｎｇ）ジメチル−６−フェニル− スルホニル−トランス−４− （２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール実施例５化合物　　コ、０　□間（讃）（ｄ−３，４−ジヒドｏ−２，２−１８０ｎ５　　１３
分（２００ｎｇ）ジメチル−６−（２−メチル一フェニルスルホニルートランス−４−（２−オキソ−１一ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−ビラン−６−オール実施例１４（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−６７０ｎｇ　　　
１４分（５００ｎｇ）ジメチル−７−メドキシー６ −フエニルスルホニルートランスー４−（２−オキソ−１一ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール実施例３（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−３７０ｎｇ　　　
１１分（５００ｎｇ）ジメチル−７−メドキシー６ −フエニルスルホニルートランスー４−（２−オキソ−１一ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール実施例３ａ（ト）−３，４−ジヒドロ−２，２−５７０ｎｇ　　　
１１分Ｃ５Ｃ５００ｎジメチル−トランス−４＝（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−ｐ−）リルスルボニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕− ビラ／−３−オール実施例４化　合　物　　　　　　ＥＤ５ｏ　　　継続時間（投与
量）（ト）−６−７７／　−３１，４−ジ、　　５９０
ｎｇ　　　　６分（５００ｎｇ）ドロー２，２−ジメチ
ル−トランス−４−（２−オキンー１一ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−６−オール（ｒＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２９゜２１９４〜
２２０１　（１９８６）の化合物）（ト）−２，２−ジメチル−！１．４−　　）１００ｎ
ｇ　　　　　　−ジヒドロ−７−メドキシー６ −メチルスルホニルートランスー４−（２−オキソ−１− ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ−（ｂ）ビラン−３−オール欧州特許第１７３８４８号による。

田−２，２−ジメチル−！１．４−　２７７０ｎｇ　　
　５分（２０００ｎｇ）ジヒドロ−６−メチルスルホニル−トランス−４−（２− オキソ−１−ピロリジニル）一２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン− ３−オール欧州特許第１７３８４８号による。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたはＮＲ＾４Ｒ＾５た
だしＲ＾４とＲ＾５は等しいかまたは異なつていてＨ、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
）−アルキルカルボニルを表わすものであり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じかまたは異なつていて１Ａｒ
は芳香系またはヘテロ芳香系ただし未置換かまたは１〜
３の同じかまたは異なる基（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ＿２、ＣＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたはＳ
Ｏ＿ｍ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル（ｍは１または２
）で置換されているものであり、ｎは１または２であり、そしてＸは（ＣＨ＿２）＿ｒ鎖ただしヘテロ原子Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ＾６（Ｒ＾６はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル）で介されていることができ、ｒは２、３、４また
は５である〕の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン。２）置換基または文字の少なくとも１つが以下の意味：Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎが請求項で定義したも
のであり、Ａｒはフェニル、ナフチルまたはビフェニリルであり、
そしてＸは（ＣＨ＿２）＿ｒただしｒは３または４であるもの
、を有する請求項１記載の化合物 I 。３）置換基または文字の少なくとも１つが以下の意味：Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が請求項１で定義したもの
であり、Ａｒは請求項１で定義したように置換されているか未置
換のフェニルであり、そして、Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｒただしｒが３または４のものであ
る、を有する請求項１記載の化合物 I 。４）置換基または文字の少なくとも１つが以下の意味：Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシであ
り、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１で定義したものであ
り、Ａｒは未置換か、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、シア
ノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシまたはハロゲンで
モノ置換されたフェニルであり、ｎは２であり、そしてＸは（ＣＨ＿２）＿ｒただしｒは３または４である、を
有する請求項１記載の化合物 I 。５）置換基または文字の少なくとも１つが、以下の意味
：Ｒ＾１はＨまたはＣＨ＿３Ｏであり、Ｒ＾２とＲ＾３はともにＣＨ＿３であり、Ａｒはフェニルであり、ｎは２であり、Ｘは（ＣＨ＿２）＿３である、を有する請求項１記載の化合物 I 。６）下記工程：ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１からＲ＾３およびＡｒＳＯ＿ｎは前記し
たものである〕の化合物を、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III のラクタムと反応させること、ｂ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびＡｒＳＯ＿ｎは前記した
もの〕の化合物を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ のラクタムと反応させること、ｃ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびＡｒＳＯ＿ｎは前記した
もの〕の化合物をアシル化して化合物VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｙは除去される基でありＲ＾１〜Ｒ＾３および
ＡｒＳＯ＿ｎは前記したもの〕を生成し、化合物VIを環
化して化合物 I とすること、またはｄ）式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびＡｒＳＯ＿ｎは前記したも
の〕の化合物を酸化して化合物 I を得ること、を包含する、化合物 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたはＮＲ＾４Ｒ＾５た
だしＲ＾４とＲ＾５は等しいかまたは異なつていてＨ、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
）−アルキルカルボニルを表わすものであり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じかまたは異なつていて１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは芳香系ま
たはヘテロ芳香系ただし未置換かまたは１〜３の同じか
または異なる基（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ＿２、ＣＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたはＳ
Ｏ＿ｍ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル（ｍは１または
２）で置換されているものであり、ｎは１または２であり、そしてＸは（ＣＨ＿２）＿ｒ鎖ただしヘテロ原子Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ＾６（Ｒ＾６はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル）で介されていることができ、ｒは２、３、４また
は５である〕の製造方法。７）高血圧、狭心症または心不全の治療薬としての請求
項１記載の式 I の化合物の使用。８）高血圧、狭心症または心不全の治療薬の調製のため
の請求項１記載の式 I の化合物の使用。９）請求項１記載の化合物を活性を示す量で含有する高
血圧、狭心症または心不全の治療薬。１０）薬学的に適当な賦形剤とともに請求項１記載の化
合物を活性を示す量で投与することを包含する心臓血管
系疾患の治療方法。