KR100691836B1 - 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 그를 유효성분으로 함유하는 5-HT6 활성저해제에 관한 것이다.
본 발명의 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체는 5-HT6 수용체에 대하여 억제활성 및 선택성이 우수하므로 이를 유효성분으로 함유하여 5-HT6 활성에 관련된 세로토닌 재흡수로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
Figure 112005016718710-pat00001
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 명세서에서 정의한 바와 같다.)
아미노술포닐벤조피란, 세로토닌, 항우울증, 항불안증, 항수면장애

Description

2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 {2,2'-DISUBSTITUTED-6-AMINOSULFONYLBENZOPYRANE DERIVATIVES AND ANTIDEPRESSANT 5-ＨＴ6 INHIBITORS CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 세로토닌 관련 수용체인 5-HT6의 저해 활성이 우수한 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 그를 유효성분으로 함유하는 5-HT6 활성저해제 및 그의 용도에 관한 것이다.
정신분열증 치료제가 처음 개발된 1952년 이래로 다양한 화학구조를 가진 항정신병 약물이 다수 등장하였으나, 거의 대부분 도파민 수용체 조절물질들이 주류를 이루었다. 이러한 전형적인 도파민 수용체 작용 약물들은 정신분열증 치료 효과는 비교적 우수하였으나, 파킨슨씨 질환과 같은 추체외로계 부작용을 비롯한 이외의 많은 부작용 때문에 사용상의 큰 제약이 되어 왔다. 더욱이 이들의 약물은 정신 분열증의 망상, 환각 등의 양성적 증상을 개선시킬 수는 있었으나 무감동, 위축감 등 의 음성적 증상 및 인지능력의 손상은 전혀 회복시키지 못하고 있다. 이외에도 현재 임상에 이용되는 우울증 및 수면장애 치료제들은 약효나 부작용 측면에서 완전하지 못하기 때문에 종래의 치료제가 가지는 문제점들을 보완할 수 있는 새로운 계열의 약물 개발이 시급하다.
이러한 요구를 충족시킬 수 있는 새로운 형태의 약물로서, 세로토닌(5-HT) 신경계에 대한 연구를 통하여 많은 약물이 개발되었으며, 지난 50 여년간 항우울증제, 항불안증제 및 항수면장애제의 치료제로서 널리 사용되어 왔다. 이러한 계열의 몇몇 약물들은 전세계 1년 매출액이 20 억불이 넘는 거대 품목으로 성장하였고, 지금 현재 시판되고 있는 중추신경계 작용의 약물 중, 최상위의 자리를 차지하고 있다.
현재 상기 세로토닌 신경계 작용 약물을 이용한 우울증 치료제로 가장 대표적인 것은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs; selective serotonin reuptake inhibitors)이다. 이러한 세로토닌 수용체가 우울증(Depression), 불안증(Anxiety), 수면장애(Sleep disorders) 등과 같은 정신질환 유발과 밀접히 관련이 있는 것으로 알려지면서, 최근들어 5-HT 수용체의 새로운 서브타입(subtypes)이 속속 발견됨에 따라, 직접적인 5-HT 수용체 효능제/길항제를 개발하려는 시도가 점차 증가하고 있다. 그러나 아직까지 5-HT 수용체의 자세한 서브타입(subtypes) 또는 그 약리학적인 기능은 규명되지 못한 실정이다.
세로토닌 5-HT6 수용체는 랫드의 경우 438 개의 아미노산을 함유하고 있으며[Ruat et al., Biochem Biophys Res Commun. 1993, 193(1), 268-76], 인간의 경우는 440 개의 아미노산을 지니고 있는 것으로 코헨 등에 의하여 처음으로 밝혀졌다. 5-HT6 수용체는 G-단백 결합 수용체(G-protein coupled receptors)의 일종으로서, 아데닐레이트 싸이클라아제(adenylate cyclase) 효소를 활성화시켜 세포 내 cAMP의 양을 증가시키는 작용을 한다. 5-HT6 수용체는 후결절(olfactory tubercle), 즉좌핵(nucleus accumbens), 깔레하섬(islands of Calleja), 선조체(striatum), 해마(hippocampus) 등과 같은 뇌 내 특정부위에 고농도로 존재하는데[Ward et al., Neuroscience. 1995, 64(4), 1105-11], 이는 5-HT6 수용체가 정신분열증(schizophrenia) 및 우울증과 같은 중추신경계 질환 치료제 개발에 있어서 매우 중요하다는 사실을 제시한다.
특히, 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 서틴돌(sertindole) 등과 같은 도파민 수용체 길항작용을 가진 정신분열증 치료제가 5-HT6 수용체에도 비교적 높은 친화력을 지니고 있다고 보고 된 이후, 세계적인 제약 기업들이 5-HT6 수용체 친화력 및 선택성이 우수한 화합물의 개발에 많은 노력을 기울이고 있다[Roth et al., J Pharmacol Exp Ther. 1994, 268(3), 1403-10].
그러나 세로토닌 5-HT6 수용체가 뇌 내 도파민 신경계 전달과정에 직접적으로 관여한다는 증거는 아직 충분하지 않지만, 최근 정신분열증(schizophrenia)과 5-HT6 수 용체 유전자와의 상호연관성을 제시해 주고 있는 연구결과가 보고 된 바 있다[Shinkai et al, 1999; Tsai et al., 1999; Chiu et al., 2001; Vogt et al., 2000][Shinkai et al, Am J Med Genet. 1999, 88(2), 120-2; Tsai et al., Neurosci Lett. 1999, 271(2), 135-7; Chiu et al., Neuropsychobiology. 2001, 43(3), 113-6; Vogt et al., Am J Med Genet. 2000, 96(2), 217-21].
또한 최근에는 5-HT6 수용체를 타겟으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides)를 이용한 시험에서, 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 투여된 실험동물은 아세틸콜린 신경계의 활성에 기인한 특징적인 행동양태를 나타내었으며[Bourson et al., J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274(1), 173-80; Yoshioka et al., Life Sci. 1998, 62(17-18), 1473-7], 특히 아세틸콜린 신경계와 관련된 인지기능의 손상을 회복시키는 작용을 지니고 있음이 밝혀졌다[Woolley et al., Neuropharmacology. 2001, 41(2), 210-9].
이러한 사실에 근거하여, 많은 세계적인 제약기업에서는 정신분열증 및 알츠하이머성 치매 치료제 개발을 목적으로 5-HT6 수용체 길항제 개발에 많은 노력을 기울이고 있으며, 그 결과 호프만-라로슈(Hoffmann-La Roche) 사에서는 Ro-04-6790 화합물을 (Sleight et al., Br J Pharmacol. 1998, 124(3), 556-62], 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 사에서는 SB-271046 화합물 등을 개발 중에 있다. 특히 SB-271046 화합물은 정신분열증 및 알츠하이머 질환 치료제를 목표로 하여 현재 임상 제2상까지 진입한 상태로 알려져 있다[Miguel-Hidalgo, Curr Opin Investig Drugs. 2001, 2(1), 118-22].
따라서, 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제는 새로운 작용기전을 가진 정신분열증 (schizophrenia) 및 알츠하이머 질환 치료제로 개발될 가능성이 매우 높다고 판단되며, 아울러 우울증(depression) 및 불안증(anxiety) 치료제로서 개발 가능성도 기대된다.
반면에 종래의 항우울증제가 가지는 문제점을 극복할 수 있는 것으로서, 세로토닌 5-HT6 활성저해의 신규 항우울증제 개발과 관련하여, 다양한 헤테로고리 아미노술폰산 화합물이 공지된 바 있다.
이에, 본 발명자들은 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술을 이용하여 제공한 바 있으나, 아미노벤조피란계 헤테로고리 화합물이 5-HT6의 활성억제를 통한 항우울증제 개발에 대해 아직까지 보고 된 바 없다. 따라서 아미노벤조피란계 헤테로고리 화합물을 이용하여 항우울증 치료제로서 신규한 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 합성하고, 상기 유도체가 우수한 5-HT6 저해 활성을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 5-HT6 저해 활성을 나타내는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6의 활성 저해제 및 그의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112005016718710-pat00002
(상기 식에서, R1은 C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 페닐기; C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 치환된 페닐기; 나프탈레인기; 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C10의 헤테로고리 화합물;이고,
R2는 수소원자, C1∼C5의 알킬기, 할로겐, 페닐 또는 치환된 페닐기이고,
R3는 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; 치환된 페닐기; 또는 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C7의 헤테로고리 화합물;이고, 상기 치환된 페닐기 및 헤테로고리 화합물은 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환체가 1∼4개가 치환되며,
n은 1 내지 5의 정수이다.)
또한 상기 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체는 그의 라세믹 화합물 또는 그의 이성질체를 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6의 활성 저해제를 제공한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 5-HT6 활성에 관련된 세로토닌 재흡수로 유발되는 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조 피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112005016718710-pat00003
(상기 식에서, R1은 C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 페닐기; C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 치환된 페닐기; 나프탈레인기; 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C10의 헤테로고리 화합물;이고,
R2는 수소원자, C1∼C5의 알킬기, 할로겐, 페닐 또는 치환된 페닐기이고,
R3는 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; 치환된 페닐기; 또는 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C7의 헤테로고리 화합물;이고, 상기 치환된 페닐기 및 헤테로고리 화합물은 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환체가 1∼4개가 치환되며,
n은 1 내지 5의 정수이다.)
바람직하게는 상기에서 R1은 페닐기, C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐기, 나프탈렌, 아세트아미도, 싸이오펜, 피리딘, 퀴놀린, 피리미딘으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 페닐기, 메틸기, 1-프로필기, 부틸기, 2,4,6-이소프로필기, 2,4,6-트리메틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-t-부톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-나프탈렌, 4-아세트아미도, 8-퀴놀린, 2-싸이오펜을 사용하는 것이다.
또한 상기 R2로서, 바람직하게는 수소 또는 메틸기이고, R3는 메틸기 또는 페닐기를 사용하는 것이다.
또한, 본 발명의 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체는 키랄탄소가 존재하므로, 그의 라세믹 화합물 또는 통상의 분리방법에 의하여 분리된 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체는 하기 반응식 1로 표시되는 조합화학 합성기술법에 의해 제조된다. 보다 구체적으로는, 화학식 2로 표시되는 3,5-디메톡시-4-벤질알데하이드 형태의 고체상의 레진에 화학식 3으로 표시되는 벤조피란계 화합물을 첨가하여 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기를 도입하여 상기 화학식 4로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-알킬아 미노 벤조피란 레진(전구체 1)을 합성하는 단계 1;
상기 단계에서 생성된 화학식 4로 표시되는 레진을 염기조건에서 술포닐기를 도입하여 화학식 5로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 레진(전구체 2)을 합성하는 단계 2; 및
상기 화학식 5로 표시되는 레진을 트리플루오로아세트산을 포함하는 디클로로메탄 용액, 알코올 또는 이들의 혼합용매로 탈리하여 상기 화학식 1로 표시되는 2,2 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 합성하는 단계 3;으로 이루어진다.
Figure 112005016718710-pat00004
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산으로 이루어진 군에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.)
상기 제조방법으로부터, 상기 화학식 4로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-알킬 아미노 벤조피란 레진(전구체 1) 및 상기 화학식 5로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 레진(전구체 2)의 반응 중간체가 생성되며, 상기 반응 중간체 역시 광학이성체인 바, 필요에 따라 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
본 명세서에서, 조합화학 합성기술법이란, 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능한 방법으로서, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 고체 지지체 상인 3,5-디메톡시-4-벤질알데하이드 형태의 레진에 벤조피란 레진을 첨가하여 N-알킬화 반응시키고, 생성된 2,2' 위치에 이중치환된 6-알킬아미노 벤조피란 레진에 술포닐기를 도입하는 반응을 연속적으로 수행함으로써, 고전적인 용액상 반응으로 수행하는 것보다 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 다양한 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT6의 활성 저해제를 제공한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 5-HT6 활성에 관련된 세로토닌 재흡수로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 사용할 수 있으며, 그의 일례로서 항우울증제, 항불안증제 또는 항수면장애제로 사용될 수 있다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성 별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2,2'-이중치환-6-아미노술포닐 벤조피란(화학식 1-1)의 합성.
단계 1: 전구체 1의 합성
Figure 112005016718710-pat00005
화학식 2로 표시되는 3,5-디메톡시-4-벤질알데하이드 형태의 레진 100 mg(0.16 mmol)을 디메틸포름알데하이드 4 ㎖에 넣고 상온에서 10 분간 흔들고, 화학식 3-1으로 표시되는 벤조피란 화합물 140 mg(0.8 mmol)를 첨가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 이후, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 169 mg(0.8 mmol)를 첨가한 후 상온에서 15 시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종 료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 및 메탄올로 반복 세척하여 담갈색 고체상의 레진(화학식 4-1) 113 mg을 얻었다.
단계 2: 전구체 2의 합성
Figure 112005016718710-pat00006
상기 화학식 4-1로 표시되는 레진 113 mg(0.16 mmol)을 디메틸포름알데하이드 4 ㎖에 넣고 상온에서 10 분간 흔들고, 트리에틸아민 0.11 ㎖(0.8 mmol)을 첨가한 후, 같은 온도에서 30분 동안 흔들었다. 벤젠술폰닐클로라이드 0.1 ㎖(0.8 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 15 시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 및 메탄올로 반복 세척하여 담갈색 고체인 2,2'-디메틸-6-페닐아미노술포닐 벤조피란 레진(화학식 5-1) 121 mg을 얻었다.
단계 3: 2,2'-디메틸-6-페닐아미노술포닐 벤조피란의 합성
Figure 112005016718710-pat00007
상기 화학식 5-1로 표시되는 레진 121 mg(0.16 mmol)을 디클로로메탄 4 ㎖ 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 4 시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 상기 반응혼합물을 여과하고 얻어진 여과물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합용매로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 3 ㎖를 첨가한 후 음이온 교환 수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고, 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-1로 표시되는 담황색 오일상의 목적화합물 25.5 mg (수율 51%)을 얻었다.
<실시예 2∼83> 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 합성
하기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, R1, R2, R3 및 n을 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 합성하였다.
상기 합성된 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체의 분석결과를 표 1에 기재하였다.
화학식 1
Figure 112005016718710-pat00008
Figure 112005016718710-pat00009
Figure 112005016718710-pat00010
Figure 112005016718710-pat00011
Figure 112005016718710-pat00012
Figure 112005016718710-pat00013
Figure 112005016718710-pat00014
Figure 112005016718710-pat00015
Figure 112005016718710-pat00016
<실험예 1>
상기 실시예 1∼83에서 제조된 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체에 대하여, 5-HT6에 대한 저해 및 약리 활성의 약효 시험을 하기와 같이 수행하였다.
1. 세로토닌 5-HT 6 수용체에 대한 화합물의 친화력 측정
1-1) 유전자 재조합 기법을 이용한 5-HT6 수용체 단백질의 대량 생산
인간 5-HT6 cDNA는 인간 뇌(human brain cerebral) 부위의 총 RNA로부터 RT-PCR을 이용하여 클로닝되었다. 5-HT6 cDNA를 증폭하기 위하여, 프라이머 5'-TCATCTGCTTTCCCGCCACCCTAT-3' 및 5'-TCAGGGTCTGGGTTCTGCTCAATC-3'를 사용하였다. 샘플은 50℃에서 1 시간, 95℃에서 10 분간 처리되었고, 이후 95℃에서 1분, 55℃에서 1분, 72℃에서 4분의 PCR 싸이클을 35회 반복하여 5-HT6 cDNA를 증폭시켰다. 증폭된 5-HT6 cDNA는 pGEMT easy 벡터(Promega, WI)에 클로닝되었고, DNA 서열기를 이용하여 DNA 서열을 확인하였다. 12개의 클론을 확인한 결과, 2개의 정확한 서열을 지닌 클론을 얻을 수 있었으며, 상기 클론은 다시 인섹트 셀(insect cell)에서 단백질을 발현시키기 위한 바이러스를 구축하기 위하여 인섹트 셀 벡터(pBacPAK8)에 서브클로닝하였다. 구축된 바이러스는 인섹트 셀에 일정시간 감염시킨 후, 세포막 분획을 분리하였다. 분리된 소량의 세포막 분획을 이용하여 결합 시험(binding assay)를 수행하여 재결합 단백질이 활성을 가지고 있음을 확인하였다. 즉, 20 ℓ의 인섹트 셀을 배양하여 총 1,000 mg의 막 분획을 얻을 수 있었으며, 이는 약 60,000 개의 샘플을 처리할 수 있는 양이다.
1-2) 5-HT6 수용체의 결합 시험(binding assay)
위에서 제조된 인간 재조합형의 5-HT6 수용체를 사용하여 하기와 같이 수용체 결합시험을 실시하였다.
동위원소로는 1.87 nM [3H]LSD (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, MA, USA)를 사용하였고, 9 ㎍의 수용체 및 여러 농도의 시험약물을 37℃에서 총부피 0.25 ㎖로 10mM MgCl2 및 0.5mM EDTA가 함유된 50mM 트리스-염산 완충용액(pH 7.4)에서 60 분간 반응시킨 후, 이노테크 배양기(Inotech harvester, 96-channels, Inotech, Switzerland)를 이용하여 월락(Wallac) GF/C 필터로 감압 여과하여 수용체에 결합한 리간드와 결합하지 않은 리간드를 분리하였다. 수용체에 결합한 리간드는 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac, Finland)로 그 방사능을 측정하였고, 이때, 비특이적 결합(non-specific binding)은 메티오테핀(methiothepin) 10 μM 존재 하에서 측정하였다.
일차 약효 검색에서 1.0 μM 및 10 μM 약물의 수용체 친화력을 측정하였고, 현저한 효과를 보인 약물들에 한정하여, 2 차적으로 8-10 단계의 좀더 낮은 농도에서 효과를 측정하여 최종적으로 IC50 값을 산출하였다. 시험약물은 디메틸설폭사이드 에 용해시켜 필요한 농도로 순차적으로 희석하여 사용하였다. 표준약물로는 메티오테핀(methiothepin)을 사용하였고, 실험은 따로 언급이 없는 한, 3번 이상 반복 실시하였으며, 각 시험약물의 IC50 값은 프리즘(Graphpad Software Inc., USA)을 사용한 비선형 복귀법(non-linear regression)에 의해 산출되었다.
2. 세로토닌 5-HT 6 수용체 선택성 측정
2-1) 5-HT 수용체 서브타입(5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c)에 대한 수용체 결합시험
세로토닌 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c 및 5-HT7 수용체 결합시험은 인간 재조합형의 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c 및 5-HT7 수용체를 구입하여 사용하였고 (Euroscreen/PerkinElmer), 실험은 유로스크린 또는 퍼킨엘머 사로부터 제공된 프로토콜을 약간 수정하여 96-웰 플레이트를 이용한 전형적인 수용체 결합시험 방법에 따라서 실시하였고, 자세한 실험조건은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
세로토닌 수용체의 결합시험 조건
5-HT1a 5-HT2a 5-HT2c 5-HT7
기원 인간 재조합형 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주 (유로스크린/퍼킨엘머)
결합 완충용액 5mM 트리스-염산 (pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA 0.1% 아스코빅산 50 mM 트리스-염산 (pH 7.4) 50 mM 트리스-염산 (pH 7.7) 0.1% 아스코빅산 10 uM 파르길린 50 mM 트리스-염산 (pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA
최종 부피 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕
멤브레인 함량 40 ㎍ 15 ㎍ 4 ㎍ 10 ㎍
방사성리간드 [3H]8-OH-DPAT, 0.5 nM [3H]Ketanserin 1 nM [3H]Mesulergine 1 nM [3H] LSD 3 nM
비특이적 결합 Methiothepin 0.5 uM Mianserin 1 uM Methiothepin 10 uM Methiothepin 10 uM
배양조건 27℃, 60 min 37℃, 15 min 37℃, 30 min 27℃, 120 min
필터 GF/C, 0.3%PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 1% BSA GF/C, 0.3% PEI
2-2) 도파민(D1, D2, D3, D4) 수용체 결합시험
도파민 수용체 결합시험은 인간 재조합형의 D1, D2, D3 및 D4 수용체를 구입하여 사용하였고(BioSignal Packard Inc., Montreal, QC), 실험은 바이오시그널 사로부터 제공된 프로토콜을 약간 수정하여 하기와 같이 실시하였다.
즉, 동위원소로는 [3H]SCH23390 (1.6nM/D1 수용체), [3H]Spiperone (1nM/D2 및 D3 수용체), [3H]YM-09151-2 (0.06nM/D4 수용체)를 사용하였고, 3.8-10 ㎍의 수용체 및 여러 가지 농도의 시험약물을 27℃에서 총부피 0.25 ml로 5mM MgCl2, 5mM EDTA, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2가 함유된 트리스-염산 완충용액(pH 7.1)에서 30∼60 분간 반응시킨 후 이노테크 배양기(96-channels, Inotech, Switzerland)를 이용하여 월락 GF/A 필터로 감압여과하여 수용체에 결합한 리간드와 결합하지 않은 리간드를 분리하였다. 수용체에 결합한 리간드는 마이크로베타 플러스(Wallac, Finland)로 그 방사능을 측정하였고, 이때 비특이적 결합은 (+) Butaclamol (1 μM/D1), Haloperidol (10 μM/D2,D3), Clozapine (10 μM/D4) 존재 하에서 측정하였으며, 1단계 약효 검색에서는 1.0 μM 및 10 μM 약물의 수용체에 대한 친화력을 검색하고, 현저한 효과를 보인 약물에 한정하여 좀 더 낮은 농도에서 효과를 측정한 후 최종적으로 IC50 값을 산출하였다. 시험약물은 디메틸설폭사이드에 용해시켜 필요한 농도로 순차적으로 희석시켜 사용하였다.
상기 실시예 1∼83에서 제조된 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 중에서 특정의 화합물에 대한 약효시험 결과를 하기 표 3 및 표 4에 기재하였다.
실시예의 화합물의 수용체와 결합력 시험결과
구 분 IC50 (nM)
실시예 7 실시예 47 실시예 55 실시예 60 187 420 780 87.0
실시예 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 선택성 시험결과
실시예 Binding affinity (10 uM에서의 억제율)
도파민 수용체 5-HT 수용체
D1 D2 D3 D4 5HT1a 5HT2a 5HT2c 5HT6 5HT7
실시예 7 51.8 20.8 36.1 0 42.8 40.1 19.2 76.4 26.9
실시예 60 19.0 13.2 59.9 0 0 31.0 43.1 95.3 13.9
상기 실시예에서 제조된 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체에 대하여 5-HT 수용체 서브타입(5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c) 및 도파민(D1, D2, D3, D4) 수용체의 결합시험을 수행한 결과, 특히 5-HT6 수용체에 대하여 그 억제활성 및 선택성이 우수함으로써, 본 발명의 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체는 항우울증제, 항불안증제 및 항수면장애제 개발의 신규한 약물로서 사용될 수 있다.
<제제예 1> 정제(가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 3> 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은
첫째, 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 제공하였고,
둘째, 상기 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체가 5-HT6 수용체에 대한 우수한 억제활성을 규명함으로써, 항우울증제, 항불안증제 및 항수면장애제에 적용될 수 있는 그의 용도를 제공하였다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112005016718710-pat00017
    (상기 식에서, R1은 C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기; 페닐기; C1∼C10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 치환된 페닐기; 나프탈레인기; 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C10의 헤테로고리 화합물;이고,
    R2는 수소원자, C1∼C5의 알킬기, 할로겐, 페닐 또는 치환된 페닐기이고,
    R3는 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; 치환된 페닐기; 또는 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5∼C7의 헤테로고리 화합물;이고, 상기 치환된 페닐기 및 헤테로고리 화합물은 C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 할로알킬기, 할로겐, 니트로기, 시아노기 및 C1∼C6의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 치환체가 1∼4개가 치환되며,
    n은 1 내지 5의 정수이다.)
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 페닐기, 메틸기, 프로필기, 부틸기, 2,4,6-이소프로필기, 2,4,6-트리메틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-t-부톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-나프탈렌, 4-아세트아미도, 8-퀴놀린 및 2-싸이오펜으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R2는 수소 또는 메틸기이고, R3는 메틸기 또는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 화학식 2로 표시되는 3,5-디메톡시-4-벤질알데하이드 형태의 고체상의 레진에 화학식 3으로 표시되는 벤조피란계 화합물을 첨가하여 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기를 도입하여, 하기 화학식 4로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-알킬아미노 벤조피란 레진(전구체 1)을 합성하는 단계 1;
    상기 단계 1에서 생성된 화학식 4로 표시되는 레진을 염기조건에서 술포닐기를 도입하여, 하기 화학식 5로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 레진(전구체 2)을 합성하는 단계 2; 및
    상기 단계 2에서 생성된 화학식 5로 표시되는 레진을 트리플루오로아세트산을 포함하는 디클로로메탄 용액, C1∼C3의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 탈리하여, 하기 화학식 1로 표시되는 2,2 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체를 합성하는 단계 3;으로 이루어진 것을 특징으로 하는 제1항의 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112007006177226-pat00018
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산으로 이루어진 군에서 선택된 고체 지지체이다.)
  5. 삭제
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항우울제.
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