KR20140040777A

KR20140040777A - 축합 헤테로시클릭 화합물의 결정

Info

Publication number: KR20140040777A
Application number: KR1020137034952A
Authority: KR
Inventors: 가츠히코 야마모토
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-06-22
Filing date: 2012-06-21
Publication date: 2014-04-03
Also published as: JP2014516918A; BR112013032052A2; AU2012274292B2; EP2723738B1; US20140113932A1; JP6025757B2; CN103608348A; MY163483A; NZ618944A; CR20140033A; MX2013015354A; MX342990B; ZA201309611B; AR087004A1; GEP20166475B; CA2839825A1; TN2013000510A1; TW201313709A; UA112082C2; TWI570122B

Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 13.59±0.2 및 6.76±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 정신분열병 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정에 관한 것이다.

Description

축합 헤테로시클릭 화합물의 결정 {CRYSTAL OF FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은 우수한 포스포디에스테라아제 10A 저해 작용을 가지며, 정신분열병 등의 치료 또는 예방제 등으로서 유용한 축합 헤테로시클릭 화합물의 결정에 관한 것이다.

포스포디에스테라아제 (PDE) 는 21 개의 유전자에 의해서 코드되는 효소의 수퍼패밀리이며, 구조 및 기능 특성에 의해 독립된 11 개의 패밀리로 세분된다. 이들 효소는 보편적인 세포내 2 차 메신저인 시클릭 아데노신 1인산 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 1인산 (cGMP) 을 대사적으로 불활성화한다; PDE 는 3'-에스테르 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매하여 불활성 5'-모노인산염을 형성한다. PDE 패밀리는 기질 특이성에 근거해서, 추가로 3 개의 군: i) cAMP-PDE (PDE4, PDE7, PDE8), ii) cGMP-PDE (PDE5, PDE6 및 PDE9), 및 iii) 이중 기질 PDE (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 및 PDE11) 로 분류할 수 있다.

cAMP 및 cGMP 는 전-염증성 매개체 생성 및 작용, 이온 채널 기능, 근육 이완, 학습 및 기억 형성, 분화, 세포자멸사, 지질생성, 글리코겐분해 및 당신생과 같은, 실질적으로 모든 생리학적 공정의 제어에 관여한다. 특히, 이들 2 차 메신저는 신경세포에서, 시냅스 전달의 제어, 및 신경세포 분화 및 생존에 중요한 역할을 한다 (비특허문헌 1). cAMP 및 cGMP 에 의한 이들 공정의 제어는 단백질 키나아제 A (PKA) 및 단백질 키나아제 G (PKG) 를 활성화하고, 그 결과, 전사 인자, 이온 채널 및 다양한 생리학적 공정을 제어하는 수용체를 포함한 다양한 기질을 인산화함으로써 달성된다. 세포내 cAMP 및 cGMP 농도는 세포외 신호전달에 대응한 아데닐 및 구아닐 시클라아제의 제어 및 PDE 에 의한 이들의 분해에 의해, 일시적, 공간적 및 기능적으로 구분화되는 것으로 보인다 (비특허문헌 2). PDE 는 세포중의 시클릭 뉴클레오티드인 cAMP 및 cGMP 를 분해하는 유일의 수단을 제공함으로써, PDE 는 시클릭 뉴클레오티드 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 따라서, PDE 는 다양한 치료약의 타켓으로 기대된다.

포스포디에스테라아제 10A (PDE10A) 는 1999 년에 발견되었다 (비특허문헌 3-5). 이의 발현 연구는, PDE10A 가 모든 공지의 PDE 패밀리에서 가장 한정된 분포를 가지며; PDE10A 의 mRNA 가 뇌 및 고환에서만 고발현하는 것을 밝혀냈다 (비특허문헌 6 및 7). PDE10A 의 mRNA 및 단백질은 뇌에서는, 선조체의 중형 유극 신경세포 (MSN) 에 고농도로 존재한다 (비특허문헌 8 및 9). MSN 은 2 개의 군: 직접 (선조체흑질계) 경로에 관여하는 D₁ 도파민 수용체를 발현하는 MSN 및 간접 (선조체담창구계) 경로에 관여하는 D₂ 도파민 수용체를 발현하는 MSN 으로 분류된다. 직접 경로의 기능은 계획하여 실행하는 것이고, 반면 간접 경로는 행동 활성화의 브레이크로서 작용하는 것이다. PDE10A 는 양방의 MSN 에서 발현하기 때문에, PDE10A 저해제는 이들 경로의 양방을 활성화할 수 있다. 현행의 약물요법인 D₂ 또는 D₂/5-HT_2A 길항제의 항정신병적 효과는 주로 선조체에서의 간접 경로의 활성화에서 유래한다. PDE10A 저해제는 이 경로를 활성화할 수 있기 때문에, 이것은 PDE10A 저해제가 항정신병약으로서 유망하다고 제안한다. D₂ 길항제에 의한 뇌에서의 과도한 D₂ 수용체 길항작용은 추체외로 부작용 및 고프로락틴혈증의 문제를 일으킨다. 그러나, PDE10A 의 발현은 뇌에서의 이들 선조체 경로로 한정되기 때문에, 현행의 D₂ 길항제에 비해서, PDE10A 저해제에 의한 부작용은 약하다고 예측된다. 고프로락틴혈증에 대해서는, PDE10A 저해제는 하수체에서 D₂ 수용체 길항작용의 결여 때문에, 프로락틴 증가를 일으키지 않는다. 또한, 직접 경로에서의 PDE10A 의 존재는, PDE10A 저해제가 현행의 D₂ 길항제보다 몇가지 이점을 가질 가능성이 있게 한다; 직접 경로는 원하는 작용을 촉진하는 것으로 생각되며, PDE10A 저해제에 의한 이 경로의 활성화는 과도한 D₂ 수용체 길항작용에 의해 유도되는 추체외로 증상에 대응할 수 있다. 또한, 이 경로의 활성화는 선조체-시상 유출을 가능하게 하여, 수순적 전략의 수행을 촉진할 수 있다. 또한, 도파민 및/또는 기타 신경전달물질 수용체의 차단없이, 2 차 메신저 농도의 증가는 현행의 항정신병약에 비해서, 부작용 (예를 들어, 고프로락틴혈증 및 체중 증가) 이 적다는 치료상의 이점도 제공할 수 있다. 뇌에서의 이 특유의 분포 및 기능은, PDE10A 가 신경 장애 및 정신 장애, 특히 정신분열병과 같은 정신 이상의 치료를 위한 중요한 신규 타겟을 대표한다는 것을 나타낸다.

특허문헌 1 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 1 에서 정의한 바와 같다)

으로 표시되는 화합물 및 하기 화합물이 기재되어 있다:

특허문헌 2 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 2 에서 정의한 바와 같다)

으로 표시되는 화합물 및 하기 화합물이 기재되어 있다:

특허문헌 3 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 3 에서 정의한 바와 같다)

으로 표시되는 화합물 및 하기 화합물이 기재되어 있다:

특허문헌 4 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

[식 중, Z 는 하기이다:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 4 에서 정의한 바와 같다)]

으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

특허문헌 5 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 5 에서 정의한 바와 같다)

으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

특허문헌 6 에는, 포스포디에스테라아제 (PDE) 10 저해제로서, 식:

(식 중, 각 기호는 특허문헌 6 에서 정의한 바와 같다)

으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

특허문헌 1: WO2008/004117 특허문헌 2: WO2010/057121 특허문헌 3: WO2010/057126 특허문헌 4: WO2006/072828 특허문헌 5: WO2008/001182 특허문헌 6: WO2010/090737

비특허문헌 1: Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5, p. 660-670 비특허문헌 2: Circ. Res. 2007, vol. 100(7), p. 950-966 비특허문헌 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, p. 8991-8996 비특허문헌 4: J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445 비특허문헌 5: Gene, 1999, vol. 234, p. 109-117 비특허문헌 6: Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127 비특허문헌 7: J. Biol. Chem. 1999, vol. 274, p. 18438-18445 비특허문헌 8: Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266, p. 1118-1127 비특허문헌 9: Brain Res. 2003, vol. 985, p. 113-126

우수한 PDE10A 저해 작용을 가지며, 정신분열병 등의 치료 또는 예방제 등으로서 유용하고, 안정성이 우수한 성질을 갖는 화합물의 개발이 요망되고 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 실시하였으며, 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 열역학적으로, 화학적으로 그리고 물리적으로 매우 안정한 결정으로서 수득하는데 성공하였다. 또한, 본 발명자들은 이 결정이 우수한 PDE10A 저해 작용을 가지며, 정신분열병 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이들 발견에 기초해서 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은

[1] 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 13.59±0.2 및 6.76±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (이하, 본 발명의 결정이라고 하는 경우가 있다);

[2] 상기 [1] 에 있어서, 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 9.22±0.2, 7.88±0.2, 6.21±0.2, 6.13±0.2, 5.73±0.2, 4.64±0.2, 3.79±0.2 및 3.75±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 추가로 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정;

[3] 상기 [2] 에 있어서, 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 7.48±0.2, 5.24±0.2, 5.13±0.2, 4.27±0.2, 4.16±0.2, 4.06±0.2, 3.99±0.2, 3.93±0.2, 3.60±0.2, 3.41±0.2, 3.16±0.2, 3.10±0.2, 3.06±0.2, 2.89±0.2, 2.83±0.2, 2.73±0.2 및 2.58±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 추가로 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정;

[4] 상기 [1] 에 있어서, DSC 측정 (승온 속도 5 ℃/min) 에서의 융해에 기인하는 흡열 거동이 약 222 - 약 224 ℃ 의 초기 온도를 나타내는 결정;

[5] 상기 [1] 의 결정을 포함하는 의약;

[6] 상기 [5] 에 있어서, 포스포디에스테라아제 10A 저해제인 의약;

[7] 상기 [5] 에 있어서, 정신분열병의 예방 또는 치료제인 의약;

[8] 상기 [1] 의 결정의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 정신분열병의 예방 또는 치료 방법;

[9] 정신분열병의 예방 또는 치료약을 제조하기 위한 상기 [1] 의 결정의 용도;

[10] 정신분열병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 [1] 의 결정;

등에 관한 것이다.

본 발명의 결정은 우수한 PDE10A 저해 작용을 나타내고, 독성이 적으며, 안정성이 우수하기 때문에, 의약품으로서 유용하다.

도 1 은 참고예 1-1 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 참고예 2 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 참고예 3 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는 참고예 4 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는 참고예 5 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 6 은 참고예 6 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 7 은 참고예 7 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 8 은 실시예 1(2) 의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 9 는 실시예 1(2) 의 결정의 DSC 열분석 데이터를 나타낸다.

(발명의 상세한 설명)

본 발명에서의 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정은 수화물 등과 같은 용매화물, 또는 비수화물 (무수물) 등과 같은 비용매화물일 수 있다.

상기 "수화물" 의 예는 0.5 수화물 내지 5.0 수화물을 포함한다. 이들 중에서, 0.5 수화물, 1.0 수화물, 1.5 수화물, 2.0 수화물 및 2.5 수화물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 0.5 수화물, 1.0 수화물 및 1.5 수화물이다. 또한, 상기 "수화물" 은 습도 환경에 따라서 가변량의 물을 결정 구조중에 함유하는 "가변 수화물" 일 수도 있다. 가변 수화물의 물 함량은 약 4.0 - 약 14.5 wt% 의 범위에서 달라진다.

또한, 본 발명에서의 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온은 이의 중수소화물일 수 있다.

또한, 본 발명에서의 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정은 수화물 이외의 용매화물일 수 있다.

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 용매화물 결정의 예는 메탄올 용매화물 결정, 에탄올 용매화물 결정 등과 같은 알코올 용매화물 결정 (바람직하게는 C_1-6 알코올 용매화물 결정), 물 및 유기 용매가 첨가된 유기 용매 수화물 결정 (예를 들어, 메탄올 수화물, 에탄올 수화물 등과 같은 알코올 수화물 결정, 바람직하게는 C₁ _-6 알코올 수화물 결정) 등을 포함한다.

본 발명의 결정은 무정형의 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 또는 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 다른 결정 (수화물 결정을 포함) 을 결정 전이시킴으로써 제조할 수 있다.

결정 전이는, 온도 또는 압력이 특정 수준을 넘어설 때, 결정 구조가 변화하는 현상이다.

"결정 전이법" 으로서는, 자체 공지의 방법을 들 수 있으며, 예를 들어 용액으로부터의 결정화 (예를 들어, 농축법, 서냉법, 반응법 (확산법, 전해법), 수열 육성법, 융제성장법 등), 상기로부터의 결정화 (예를 들어, 기화법 (봉관법, 기류법), 기상 반응법, 화학 수송법), 용융체로부터의 결정화 (예를 들어, 표준 동결법 (인양법, 온도 구배법, 브리지만법), 존 용융법 (존 레벨링법, 플로트 존법), 특수 성장법 (VLS 법, 액상 에피탁시법), 증산법 (결정을 용매에 용해시키고, 여과한 후, 대기 조건에서 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법), 슬러리법 (과잉의 고체가 잔류하도록 용매에 결정을 첨가하여 현탁액을 수득하고, 대기 온도 또는 가열 또는 냉각하에서 현탁액을 교반한 후, 고체를 수집하는 것을 포함하는 방법), 감압하에서의 건조, 연삭, 분쇄, 가압 등을 들 수 있다.

본 발명의 결정을 수득하기 위해서는, 상기 중에서도, 슬러리법이 바람직하다.

수득된 결정을 분석하기 위해서는, 일반적으로 X-선 회절 결정학적 분석이 사용된다. 또한, 결정의 배향은 기계적인 방법, 광학적인 방법 (예를 들어, FT-라만 스펙트럼, 고상 NMR 스펙트럼) 등으로 측정할 수 있다. 또한, 결정의 열분석 (시차 주사 열량분석 (DSC)), 적외선 흡수 스펙트럼 분석 (KBr) 등도 통상의 방법에 따라서 실시할 수 있다.

상기 분석 방법에 의해 수득되는 스펙트럼의 피이크는, 그의 성질상 일정의 측정 오차를 필연적으로 포함한다. 오차 범위의 스펙트럼 피이크를 갖는 결정도 본 발명의 결정에 포함된다. 예를 들어, 분말 X-선 회절의 격자면 간격 (d) 에서의 "±0.2" 또는 "±0.1" 은 오차가 허용된다는 것을 의미한다.

상기 방법에 의해 제조되는 본 발명의 결정은 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.2 및 6.76±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 신규의 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.2, 9.22±0.2, 7.88±0.2, 6.76±0.2, 6.21±0.2, 6.13±0.2, 5.73±0.2, 4.64±0.2, 3.79±0.2 및 3.75±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 보다 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.2, 9.22±0.2, 7.88±0.2, 7.48±0.2, 6.76±0.2, 6.21±0.2, 6.13±0.2, 5.73±0.2, 5.24±0.2, 5.13±0.2, 4.64±0.2, 4.27±0.2, 4.16±0.2, 3.99±0.2, 3.93±0.2, 3.79±0.2, 3.75±0.2, 3.60±0.2, 3.41±0.2, 2.89±0.2, 2.73±0.2 및 2.58±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.2, 9.22±0.2, 7.88±0.2, 7.48±0.2, 6.76±0.2, 6.21±0.2, 6.13±0.2, 5.73±0.2, 5.24±0.2, 5.13±0.2, 4.64±0.2, 4.27±0.2, 4.16±0.2, 4.06±0.2, 3.99±0.2, 3.93±0.2, 3.79±0.2, 3.75±0.2, 3.60±0.2, 3.41±0.2, 3.16±0.2, 3.10±0.2, 3.06±0.2, 2.89±0.2, 2.83±0.2, 2.73±0.2 및 2.58±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

또다른 구현예로서, 상기 방법에 의해 제조되는 본 발명의 결정은 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.1 및 6.76±0.1 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 신규의 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.1, 9.22±0.1, 7.88±0.1, 6.76±0.1, 6.21±0.1, 6.13±0.1, 5.73±0.1, 4.64±0.1, 3.79±0.1 및 3.75±0.1 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 보다 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.1, 9.22±0.1, 7.88±0.1, 7.48±0.1, 6.76±0.1, 6.21±0.1, 6.13±0.1, 5.73±0.1, 5.24±0.1, 5.13±0.1, 4.64±0.1, 4.27±0.1, 4.16±0.1, 3.99±0.1, 3.93±0.1, 3.79±0.1, 3.75±0.1, 3.60±0.1, 3.41±0.1, 2.89±0.1, 2.73±0.1 및 2.58±0.1 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다.

본 발명의 결정은 더욱 바람직하게는 분말 X-선 회절에 의한 격자면 간격 (d) 13.59±0.1, 9.22±0.1, 7.88±0.1, 7.48±0.1, 6.76±0.1, 6.21±0.1, 6.13±0.1, 5.73±0.1, 5.24±0.1, 5.13±0.1, 4.64±0.1, 4.27±0.1, 4.16±0.1, 4.06±0.1, 3.99±0.1, 3.93±0.1, 3.79±0.1, 3.75±0.1, 3.60±0.1, 3.41±0.1, 3.16±0.1, 3.10±0.1, 3.06±0.1, 2.89±0.1, 2.83±0.1, 2.73±0.1 및 2.58±0.1 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정이며, 바람직하게는 비용매화물 (예를 들어, 무수물) 의 결정이다. 본 발명의 결정은 바람직하게는 무수 결정이다.

본 발명의 결정은 승온 속도 5 ℃/min 의 조건하에서의 DSC 측정에서의 융해에 기인하는 흡열 거동이 약 222 - 약 224 ℃, 바람직하게는 약 223 ℃ 의 초기 온도를 나타내며, 상기 "약" 은 ±1 ℃ 를 의미한다.

본 발명의 결정은 승온 속도 5 ℃/min 의 조건하에서의 DSC 측정에서의 융해에 기인하는 흡열 거동이 약 223 ℃ - 약 225 ℃, 바람직하게는 약 224 ℃ 의 피이크 온도를 나타내며, 상기 "약" 은 ±1 ℃ 를 의미한다. 흡열 거동의 피이크 온도는 초기 온도보다 높다.

본 발명의 결정은 승온 속도 5 ℃/min 의 조건하에서의 DSC 측정에서, 실온 내지 약 240 ℃ 사이에 2 개 이상의 흡열 거동을 갖지 않으며 (하나의 융해에 기인하는 흡열 거동의 피이크 만을 가진다), 상기 "약" 은 ±1 ℃ 를 의미한다.

본 발명의 결정의 순도는 약 95 % - 100 %, 바람직하게는 약 97 % - 100 %, 보다 바람직하게는 약 99 % - 100 % 이다.

이렇게 수득된 본 발명의 결정은 우수한 PDE10A 저해 작용을 가지며, 독성이 낮아, 의약품으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 결정은 안정성이 우수하기 때문에, 취급이 용이할 수 있으며, 양호한 재현성으로 고체의 의약 조성물로 가공할 수 있다.

본 발명의 결정은 포유동물 (예를 들어, 사람, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 생쥐, 쥐 등, 특히 사람) 에 있어서, 예를 들어 하기의 질환 또는 증상:

정신병성 장애 (예를 들어, 단기 정신병성 장애, 공유 정신병성 장애);

알코올, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 비만증, 흡입약, 오피오이드 또는 펜시클리딘에 의해 유발되는 정신병;

망상성 장애;

불안 장애;

운동 장애;

기분 장애;

주요 우울병성 장애;

망상성 장애 또는 정신분열병을 포함하는 정신병성 장애에 병발하는 주요 우울병성 장애;

경도, 중등도 또는 중증도의 주요 우울병 에피소드;

조병 또는 혼합 기분 에피소드;

경조 기분 에피소드;

비정형인 특징을 수반하는 우울병 에피소드;

우울한 특징을 수반하는 우울병 에피소드;

긴장성의 특징을 수반하는 우울병 에피소드;

산후 징후를 수반하는 기분 에피소드;

뇌졸중후의 우울증;

기분변조성 장애;

경도 우울 장애;

자폐증;

약물 중독;

신경변성 질환;

뇌 외상에 수반하는 신경변성;

뇌졸증에 수반하는 신경변성;

뇌경색에 수반하는 신경변성;

저혈당 유발성 신경변성;

간질 발작에 수반하는 신경변성;

신경독 중독증에 수반하는 신경변성;

다계통 위축증;

알츠하이머병;

인지증;

다발 경색성 인지증;

알코올성 인지증 또는 기타 약물 관련 인지증;

두개내 종양 또는 뇌 외상에 수반하는 인지증;

헌팅턴병 또는 파킨슨병에 수반하는 인지증;

AIDS-관련 인지증;

전두측두형 인지증;

섬망;

건망 장애;

외상후 스트레스 장애;

정신 지체;

학습 장애 (예를 들어, 읽기 장애, 산수 장애 또는 쓰기 장애);

주의력 결핍/과다행동 장애;

가령성 인지기능 저하;

월경전 불쾌기분 장애;

정신분열병의 정신병후 우울병성 장애;

I형 양극성 장애 및 II형 양극성 장애를 포함하는 양극성 장애;

기분순환성 장애;

파킨슨병;

헌팅턴병;

편집병;

정신분열병 (예를 들어, 망상형 정신분열병, 혼란형 정신분열병, 긴장형 정신분열병, 미분화 정신분열병, 잔류형 정신분열병);

정신분열형 장애;

망상형 또는 우울병형의 정신분열정동 장애;

편집병의 인격 장애;

정신분열형의 인격 장애;

비만증;

대사 증후군;

인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM);

내당능 장애;

등의 예방 및/또는 치료, 특히 정신분열병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

본 발명의 결정은 독성이 적고, 그대로 또는 통상의 공지 방법에 따라서, 약리학적으로 허용되는 담체를 혼합한 의약 조성물의 형태, 예를 들어 정제 (당의정 및 필름 코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐을 포함), 구강내 붕괴정, 구강내 붕괴 필름, 액제, 주사제, 좌제, 서방제 및 패치제로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장 및 정맥 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.

본 발명의 결정의 의약 조성물중의 함량은 조성물 전체의 약 0.01 내지 100 중량% 이다. 상기 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 상이하나, 예를 들어 정신분열병 환자 (성인, 약 60 ㎏ 체중) 에 경구 투여하는 경우, 단회 투여량은 통상적으로 약 0.1 - 약 20 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.2 - 약 10 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 약 10 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 이 용량을 1 일 1 - 수회 (예를 들어, 3 회) 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 제조에 사용할 수 있는 약리학적으로 허용되는 담체는 고형 제제에서의 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 수용성 중합체 및 염기성 무기염; 및 액상 제제에서의 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제를 비롯한, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 또한, 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등과 같은 기타 통상의 의약품 첨가물을 사용할 수 있다.

상기 "부형제" 는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등을 포함한다.

상기 "윤활제" 는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 스테아르산을 포함한다.

상기 "결합제" 는, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, α-전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함한다.

상기 "붕괴제" 는 (1) 크로스포비돈, (2) 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical) 및 카르멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.) 과 같은 수퍼붕괴제로서 불리는 것, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예를 들어, Matsutani Chemical 제품), (4) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들어, Shin-Etsu Chemical 제품), (5) 옥수수전분 등을 포함한다. 상기 "크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체를 비롯한, 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체라는 화학명을 갖는 임의의 가교 중합체일 수 있으며, Colidon CL (BASF 제), Polyplasdon XL (ISP 제), Polyplasdon XL-10 (ISP 제), Polyplasdon INF-10 (ISP 제) 등이 예시된다.

상기 "수용성 중합체" 는, 예를 들어 에탄올-가용성 수용성 중합체 등 [예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, HPC 라고도 한다) 와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈] 및 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (이하, HPMC 라고도 한다), 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 고무 등] 를 포함한다.

상기 "염기성 무기염" 은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염을 포함한다. 바람직한 것은 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이다. 보다 바람직한 것은 마그네슘의 염기성 무기염이다. 상기 나트륨의 염기성 무기염은, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등을 포함한다. 상기 칼륨의 염기성 무기염은, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 상기 마그네슘의 염기성 무기염은, 예를 들어 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O] 및 수산화 알루미늄 마그네슘을 포함한다. 그 중에서도, 바람직한 것은 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이다. 상기 칼슘의 염기성 무기염은, 예를 들어 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다.

상기 "용매" 는, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.

상기 "용해보조제" 는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.

상기 "현탁화제" 는, 예를 들어 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.

상기 "등장화제" 는, 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 포함한다.

상기 "완충제" 는, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등의 완충액을 포함한다.

상기 "무통화제" 는, 예를 들어 벤질 알코올 등을 포함한다.

상기 "방부제" 는, 예를 들어 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.

상기 "항산화제" 는, 예를 들어 설파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.

상기 "착색제" 는, 예를 들어 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호 및 식용 청색 2 호와 같은 식용 색소; 및 식용 레이크 색소, 적색 산화제이철 등을 포함한다.

상기 "감미제" 는, 예를 들어 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등을 포함한다.

상기 "산미제" 는, 예를 들어 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등을 포함한다.

상기 "발포제" 는, 예를 들어 중탄산나트륨 등을 포함한다.

상기 "향료" 는 합성 물질 또는 자연 발생 물질일 수 있으며, 예를 들어 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등을 포함한다.

본 발명의 결정은 통상의 공지 방법에 따라서, 예를 들어 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 등의 존재하에서 상기 결정을 압축 성형하고, 이어서 필요에 따라, 맛 차폐, 장용성 또는 서방성의 목적을 위해, 통상의 공지 방법으로 상기 결정을 코팅함으로써 경구 투여용 제제로서 제조할 수 있다. 장용성 제제의 경우에는, 장용층과 약제 함유층 사이에 양 층의 분리를 목적으로, 통상의 공지 방법에 의해 중간층을 설치할 수 있다.

본 발명의 결정을 구강내 붕괴정으로서 제조하는 경우, 이용 가능한 방법은, 예를 들어 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을 본 발명의 결정 및 염기성 무기염으로 코팅하고, 추가로 수용성 중합체를 함유하는 코팅층으로 코팅하여 조성물을 수득하고, 이것을 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 추가로 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 더욱 추가로 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 코팅하고, 더욱더 추가로 만니톨로 코팅하여 미세 과립을 수득하고, 이것을 첨가제와 혼합하여 성형하는 방법 등을 포함한다. 상기 "장용성 코팅층" 은, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit L30D-55 (상품명; Rohm 제), Colicoat MAE30DP (상품명; BASF 제), Polykid PA30 (상품명; San-yo Chemical 제) 등], 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 셸락 등과 같은 수성 장용성 중합체 기질; 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit NE30D (상품명), Eudragit RL30D (상품명), Eudragit RS30D (상품명) 등] 등과 같은 서방성 기질; 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제; 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 상기 "첨가제" 는, 예를 들어 수용성 당 알코올 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 사카라이드, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등), 결정질 셀룰로오스 [예를 들어, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정질 셀룰로오스 카르멜로오스 나트륨) 등], 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 [예를 들어, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) 및 이들의 혼합물 등] 등을 포함하며; 또한 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 사용된다.

본 발명의 결정은 단독 활성 물질로서, 또는 정신병, 특히 정신분열병 및 양극성 장애, 강박성 장애, 주요 우울병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애 및/또는 기억 상실의 치료에 사용되는 기타 약제와 같은 기타 의약 [예를 들어, 니코틴성 α7 작용제, 니코틴성 α7 부분 작용제, 니코틴성 α7 양성 알로스테릭 조절제, PDE2 저해제, PDE4 저해제, PDE5 저해제, 기타 PDE 저해제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파카인, 글리신 수송체 1 저해제, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제, 삼중 재흡수 저해제, 칸나비노이드 조절제 및 콜린에스테라아제 저해제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티기민 및 갈란타민)] 과 병용하여 투여할 수 있다. 이러한 병용에 있어서, 각각의 활성 성분은 통상의 용량 범위, 또는 통상의 용량 범위 미만의 용량으로 투여할 수 있으며, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 결정과의 병용에 적합한 약물은 비제한적으로, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 지프라시돈, 팔리페리돈 및 쿠에티아핀 푸마레이트와 같은 기타 적합한 정신분열병약; 비제한적으로, 리튬, 올란자핀, 아리피프라졸 및 발프로산을 포함하는 양극성 장애약; 비제한적으로, 레보도파, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 톨카폰, 프로시클리딘, 트리헥시페니딜 및 벤즈트로핀을 포함하는 파킨슨병약; 비제한적으로, 아미트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 부프로피온, 에스시탈로프람, 미르타자핀, 벤라팍신, 둘록세틴을 포함하는 주요 우울병의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, 갈란타민, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 네오트로핀, 셀레길린, 에스트로겐 및 요오도퀴놀을 포함하는 알츠하이머병의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 타크린, 도네페질 및 리바스티그민을 포함하는 인지증의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, 페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 발프로산, 에토숙시미드, 가바펜틴, 페노바르비탈, 솔페톤 및 펠바톨을 포함하는 간질의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, 톨테로딘, 옥시부티닌, 옥시코돈, 인터페론 β-1b, 인터페론 β-1a, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 글라티라머를 포함하는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, 아미트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈을 포함하는 헌팅턴병의 치료에 사용되는 약제; 비제한적으로, PPAR 리간드 (예를 들어, 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존과 같은 작용제, 길항제), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 클로프로파미드, 톨부타미드 및 글리피지드와 같은 술포닐우레아 약제, 및 비-술포닐 분비촉진제), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스), 인슐린 증감제 (예를 들어, 글리타존과 같은 PPAR-γ 작용제; 비구아니드, PTP-1B 저해제, DPP-IV 저해제 및 11β-HSD 저해제), 간장에서의 글루코오스 생산 저하 화합물 (예를 들어, 글루카곤 길항제, 및 글루코파지 및 글루코파지 XR 과 같은 메트포르민), 인슐린 및 인슐린 유도체 (장시간 작용형 및 단시간 작용형의 인슐린 및 인슐린 제제) 를 포함하는 당뇨병의 치료에 사용되는 약제; 및 비제한적으로, β-3 작용제, CB-1 작용제, 신경펩티드 Y5 저해제, 모양체 신경영양 인자 및 유도체 (예를 들어, 악소킨), 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민) 및 리파아제 저해제 (예를 들어, 오르리스타트) 를 포함하는 항비만약을 포함한다.

본 발명의 결정과의 병용 약물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 투여시에 본 발명의 결정이 병용 약물과 조합되면 된다. 이러한 투여 형태의 예는 다음과 같다:

(1) 본 발명의 결정과 병용 약물의 동시 제제화에 의해 수득되는 단일 제제의 투여,

(2) 본 발명의 결정과 병용 약물의 별도의 제제화에 의해 수득되는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여,

(3) 본 발명의 결정과 병용 약물의 별도의 제제화에 의해 수득되는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에서의 시간차를 두는 투여,

(4) 본 발명의 결정과 병용 약물의 별도의 제제화에 의해 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에서의 동시 투여,

(5) 본 발명의 결정과 병용 약물의 별도의 제제화에 의해 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에서의 시간차를 두는 투여 (예를 들어, 본 발명의 결정 및 병용 약물의 순서로의 투여, 또는 역순으로의 투여). 이들 투여 형태는 하기에서 요약하며, 본 발명의 병용제로서 약기한다.

본 발명의 병용제를 투여하는 경우, 병용 약물 및 본 발명의 결정을 동시에 투여할 수 있지만, 병용 약물의 투여후에 본 발명의 결정을 투여할 수 있거나, 또는 본 발명의 결정의 투여후에 병용 약물을 투여할 수 있다. 시간차를 두고 투여하는 경우, 이러한 시간차는 투여하는 활성 성분, 제형 및 투여 방법에 따라 상이하다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 결정을, 병용 약물의 투여후 1 분 내지 3 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 결정을 먼저 투여하는 경우에는, 병용 약물은, 본 발명의 결정의 투여후 1 분 내지 1 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 투여할 수 있다.

병용 약물의 부작용이 문제가 되지 않는 경우, 임의의 투여량을 설정할 수 있다. 병용 약물로서의 1 일 투여량은 용량, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 정신분열병 환자 (성인, 체중 약 60 ㎏) 에 경구 투여하는 경우, 통상적인 1 일 투여량은 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 이 투여량을 1 일 1 회 내지 1 일 수회 (예를 들어, 3 회) 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 결정을 병용 약물과 조합하여 사용하는 경우, 각각의 투여량은 각 약물의 역효과를 고려하여 안전한 범위내로 경감할 수 있다.

본 발명의 병용제는 낮은 독성을 발휘한다. 예를 들어, 본 발명의 결정 또는(및) 상기 병용 약물을 공지 방법에 따라서 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 정제 (당의정 및 필름 코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐을 포함), 액제, 주사액, 좌제, 서방제 등과 같은 의약 조성물을 제조할 수 있다. 이들 조성물은 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장 및 경구 경로를 포함) 으로 안전하게 투여할 수 있다.

본 발명의 병용제의 제조에 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 상술한 본 발명의 의약 조성물에서 사용되는 것과 동일할 수 있다.

본 발명의 병용제에서의 본 발명의 결정과 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로 및 질환에 의해 적절히 선택할 수 있다.

상기 병용 약물은 2 종 이상을 조합하는 경우, 적절한 비율로 조합할 수 있다.

병용 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량에 기초해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정과 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 사람인 경우, 병용 약물은 본 발명의 결정 1 중량부에 대해서 0.01 내지 100 중량부 범위의 양으로 사용할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 병용제에서의 본 발명의 결정의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하다. 통상적으로, 이는 제제 전체에 대해서 약 0.01 내지 99.9 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 의 범위로 존재한다.

본 발명의 병용제에서의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하다. 통상적으로, 이는 제제 전체에 대해서 약 0.01 내지 99.9 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 의 범위로 존재한다.

본 발명의 병용제에서의 담체와 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하다. 통상적으로, 이는 제제 전체에 대해서 약 1 내지 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 90 wt% 의 범위로 존재한다.

본 발명의 결정 및 병용 약물을 각각 별도로 제제화하는 경우에도, 동일한 함량을 적용할 수 있다.

투여량은 상술한 다양한 조건하에서 변동될 수 있기 때문에, 상기 투여량 미만이 충분할 수 있거나, 또는 상기 범위를 초과하는 용량으로 투여하는 것이 필요할 수도 있다.

실시예

본 발명은 하기의 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예에 의해 상세하게 설명된다. 이들 예는 본 발명을 한정하지 않는 단순한 구현예이며, 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 변화될 수 있다.

하기 참고예 및 실시예에서의 "실온" 은 통상적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 이다. 수율에서의 % 는 mol/mol% 를 의미하고, 크로마토그래피에서 사용되는 용매의 % 는 부피% 를 의미하며, 그 외에서 사용되는 % 는 wt% 를 의미한다. 프로톤 NMR 스펙트럼에서, 브로드 밴드이기 때문에 확인할 수 없는 OH 및 NH 프로톤 등은 데이터에 기록되지 않는다. 실리카 겔 크로마토그래피에서는, Merk & Co., Inc. 제의 실리카 겔 60 (230-400 메시) 을 사용하였고, "NH 실리카 겔" 로서 기재한 염기성 실리카 겔 크로마토그래피에 대해서는, 아미노프로필실란-결합 실리카 겔 (Fuji Silysia Chemical Ltd. 제 Chromatorex NH) 을 사용하였다.

본원에서 사용되는 기타 약어는 하기의 의미를 가진다.

s: 일중선

d: 이중선

dd: 이중 이중선

dt: 삼중 이중선

t: 삼중선

tt: 삼중 삼중선

td: 이중 삼중선

q: 사중선

septet: 칠중선

m: 다중선

br: 브로드

J: 커플링 상수

Hz: Hertz

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

DMSO-d₆: 중수소화 디메틸 술폭시드

¹H NMR: 프로톤 핵자기공명

HPLC: 고속 액체 크로마토그래피

THF: 테트라히드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭시드

IPE: 이소프로필 에테르

DMA: N,N-디메틸아세트아미드

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석 스펙트럼

ESI: 전기분무 이온화법

API: 대기압 이온화법

모든 시약 및 용매는 시판용의 품질을 구비하며, 추가의 정제없이 사용하였다. 화합물 및/또는 중간체는 Gilson 제 High through Put 정제 시스템을 사용하여, 분취 고속 액체 크로마토그래피 (분취 HPLC) 로 정제하였다.

컬럼은 역상 YMC CombiPrep Pro C18, S-5 ㎛, 19 × 50 ㎜ 였다. 통상적으로 5 % 아세토니트릴/95 % 물로 개시하고, 7 분에 걸쳐서 100 % 아세토니트릴까지 진행시키는 구배 용출 (유속 20 mL/min) 을 사용하였다. 모든 용매는 0.1 % 트리플루오로아세트산 (TFA) 을 함유하였다.

질량 분광 분석은 액체 크로마토그래피/질량 분석 (LCMS) 법에 따라서 실시하였다. 이 방법은 Waters 제 LC-MS 시스템 (LCMS 장치용의 Agilent HP1100 HPLC 및 Micromass ZMD 질량 분석계, 크로마토그래피 컬럼용의 CAPCELL PAK C18, UG120, S-3 ㎛, 1.5 × 35 ㎜), 및 0.04 % TFA 함유 물중 5-95 % 구배의 아세토니트릴인 용매계 (유속 0.5 mL/min; 분자량 범위 200-800; 콘 전압 20 V; 컬럼 온도 40 ℃) 를 사용하였다. 모든 질량은 프로톤화된 친이온의 것으로서 보고하였다.

분말 X-선 회절 분석은 RINT Ultima-IV (Rigaku Corporation 제) 를 이용하여 측정하였다.

시차 주사 열량분석 (DSC) 은 시차 주사 열량계 (DSC1 (Mettler-Toledo 제)) 를 이용하여, 25 ℃ 내지 240 ℃ 의 범위에서 승온 속도 5 ℃/min 로 측정하였다.

가열은 Heatblock (TAITEC Co., Ltd. 제) 으로 실시하였다.

참고예 1-1

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형)

a) 3-[4-(벤질옥시)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온

2-프로판올 (6 mL) 및 톨루엔 (24 mL) 중의 tert-부틸 (2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (2.00 g), 4-(벤질옥시)아닐린 염산염 (2.91 g), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (381 ㎎), 나트륨 tert-부톡시드 (1.90 g) 및 Pd₂(dba)₃ (302 ㎎) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산중 15 % - 50 % 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 3-[4-(벤질옥시)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (988 ㎎) 을 무색 고체로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 332.3.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.39 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.50 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.93 (1H, brs).

b) 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-에틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온

요오도에탄 (0.289 mL) 을 DMF (10 mL) 중의 3-[4-(벤질옥시)페닐]-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (998 ㎎) 및 탄산세슘 (1.96 g) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산중 15 % - 30 % 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-에틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (801 ㎎) 을 백색 고체로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 360.4.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 5.3 Hz).

c) 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온

에탄올 (20 mL) 중의 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-에틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (800 ㎎) 및 10 % Pd-C (118 ㎎) 의 혼합물을 기구 압력하에 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 무색 고체로서 수득하였다. DMF (10 mL) 중의 상기 고체 및 3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (480 ㎎) 의 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (58.9 ㎎) 을 100 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 30 min 간 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산중 30 % - 50 % 에틸 아세테이트로 용출, 및 실리카 겔, 헥산중 15 % - 30 % 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하였다. 미정제 물질을 HPLC (C18, 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴로 용출) 로 정제하였다. 수득된 용액에 수성 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (119 ㎎) 을 무색 결정 (A 형) 으로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 401.3.

참고예 1-2

a) 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온

에탄올 (400 mL) 중의 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-에틸-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (21.4 g) 및 10 % Pd-C (3.17 g) 의 혼합물을 기구 압력하에 실온에서 2 hr 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 고체를 THF-헥산으로 세정하여 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (10.90 g) 을 고체로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 270.4.

b) 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온

3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.0 g) 및 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (1.3 g) 의 DMF (10 mL) 용액에 60 % 수소화나트륨 (0.23 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에 에탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 형성한 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정하였다. 이 마이크로파 반응을, 동량의 출발 물질을 사용하여 추가로 2 회 반복하였다. 합쳐진 결정을 5 % 증류수를 함유하는 에탄올 (270 mL) 로부터 재결정화시키고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (3.3 g) 을 백색 결정 (A 형) 으로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 401.3.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).

C₂₂H₂₀N₆O₂ 의 분석 계산값: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. 실측값: C, 65.76; H, 5.07; N, 20.85.

참고예 1-1 에서 수득된 A 형 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 1 및 도 1 에 나타냈다.

[표 1]

참고예 2

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (B 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 아세토니트릴 (3 mL) 과 혼합하고, 60 ℃ 의 내부 온도에서 용해시켰다. 이 용액을 0.22 ㎛ 공극 크기의 필터를 통해 여과하고, 교반하면서 0 - 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 혼합물을 0 - 5 ℃ 로 냉각시킨 상태에서 8 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (B 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 2 및 도 2 에 나타냈다.

[표 2]

참고예 3

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (D 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 과 혼합하고, 실온에서 용해시켰다. 0 - 5 ℃ 로 냉각시키면서 질소 기류하에서 트리플루오로에탄올을 증발시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (D 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 3 및 도 3 에 나타냈다.

[표 3]

참고예 4

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (E 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 아세톤 (4 mL) 과 혼합하고, 50 ℃ 의 내부 온도에서 용해시켰다. 이 용액을 0.22 ㎛ 공극 크기의 필터를 통해 여과하고, 50 ℃ 로 가열한 물 (3 mL) 을 첨가한 후, 교반하면서 0 - 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 혼합물을 0 - 5 ℃ 로 냉각시킨 상태에서 8 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (E 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 4 및 도 4 에 나타냈다.

[표 4]

참고예 5

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (F 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 2-프로판올 (10 mL) 과 혼합하고, 60 ℃ 의 내부 온도에서 용해시켰다. 이 용액을 0.22 ㎛ 공극 크기의 필터를 통해 여과하고, 60 ℃ 로 가열한 n-헵탄 (10 mL) 을 첨가한 후, 교반하면서 0 - 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 혼합물을 0 - 5 ℃ 로 냉각시킨 상태에서 8 hr 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (F 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 5 및 도 5 에 나타냈다.

[표 5]

참고예 6

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 가변 수화물의 결정 (H 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 아세토니트릴/물 (9:1) (1 mL) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1 주 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 가변 수화물 (상기 가변 수화물의 물 함량은 약 4 - 약 14 wt% 의 범위에서 변화하였다) (H 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 6 및 도 6 에 나타냈다.

[표 6]

참고예 7

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 1수화물의 결정 (I 형)

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 에탄올/물 (9:1) (1 mL) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1 주 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 1수화물 (I 형 결정) 을 수득하였다.

수득된 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 7 및 도 7 에 나타냈다.

[표 7]

실시예 1

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (G 형)

(1) 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형: 100 ㎎) 을 에탄올 (20 mL) 에 80 ℃ 에서 용해시키고, 용액을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 350 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (50 ㎎) 을 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

(2) 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형: 40.0 g) 을 DMSO (400 mL) 에 95 ℃ 에서 용해시키고, 용액을 85 ℃ 까지 냉각시켰다. 용액에 에탄올 (400 mL) 을 85 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 까지 냉각시켰다. 용액에 종 결정 (G 형, 50 ㎎) 을 80 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 73 ℃ 에서 20 hr 동안 유지시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올 (500 mL) 로 세정하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (19.5 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 2

1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형: 600 ㎎) 을 에탄올 (60 mL) 중에서 168 hr 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (350 ㎎) 을 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

MS (API+): [M+H]⁺ 401.1.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25-1.38 (3H, m), 2.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04-4.18 (2H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 8.16-8.28 (1H, m).

C₂₂H₂₀N₆O₂ 의 분석 계산값: C, 65.99; H, 5.03; N, 20.99. 실측값: C, 65.73; H, 5.12; N, 20.85.

실시예 3

실시예 7 a) 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (3.0 g) 을 DMSO (33 mL) 에 90 ℃ 에서 용해시켰다. 용액에 에탄올 (30 mL) 을 80 - 90 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 실시예 2 에서 수득된 결정 (G 형) 을 종 결정으로서 80 - 90 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 60 - 65 ℃ 에서 6 hr 동안, 그리고 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올 (15 mL) 로 세정하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (1.3 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 4

실시예 7 a) 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (3.0 g) 을 DMSO (33 mL) 에 90 - 95 ℃ 에서 용해시켰다. 용액에 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 70 - 90 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 실시예 3 에서 수득된 결정 (G 형) 을 종 결정으로서 80 - 90 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 45 - 50 ℃ 에서 25 min 간, 그리고 70 - 75 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 - 5 ℃ 까지 냉각시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세정하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (2.6 g) 을 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 5

3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20.4 g, 96.55 mmol) 의 DMA (117 mL) 용액을, 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (26.0 g, 96.55 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (11.4 g) 의 DMA (96 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95 - 100 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 물 (221 mL) 을 80 - 100 ℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 실온에서 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (35.8 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.

미정제 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (10.0 g) 을 DMSO (150 mL) 에 90 - 100 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 종이 필터를 통해 여과하고, DMSO (10 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 실시예 4 에서 수득된 결정 (G 형: 100 ㎎) (종 결정으로서) 의 혼합물에 5 - 30 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 hr 동안, 그리고 70 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃ 까지 서서히 냉각시키고, 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 - 10 ℃ 에서 1 hr 동안, 그리고 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (8.0 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 6

3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (40.8 g, 193.09 mmol) 의 DMA (234 mL) 용액을, 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (52.0 g, 193.09 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (22.8 g) 의 DMA (192 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90 - 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 (442 mL) 을 80 - 100 ℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 실온에서 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (72.4 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.

미정제 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (60.0 g) 을 DMSO (900 mL) 에 90 - 100 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 종이 필터를 통해 여과하고, DMSO (60 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을, 에틸 아세테이트 (600 mL) 중의 실시예 5 에서 수득된 결정 (G 형: 600 ㎎) (종 결정으로서) 의 혼합물에 0 - 30 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안, 0 - 10 ℃ 에서 1 hr 동안, 그리고 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (47.9 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

MS (ESI+): [M+H]⁺ 401.2.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (3H, t), 2.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.15-4.27 (2H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.73-7.80 (1H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.20-8.29 (1H, m).

실시예 7

a) 3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (78.4 g, 371.33 mmol) 의 DMA (420 mL) 용액을, 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (100.0 g, 371.33 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (51.5 g) 의 DMA (370 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90 - 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 (780 mL) 을 90 - 100 ℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 실온에서 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (127.7 g) 을 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정 (125.0 g) 을 DMSO (1375 mL) 에 90 - 95 ℃ 에서 용해시켰다. 용액에 에탄올 (1250 mL) 을 80 - 95 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올 (625 mL) 로 세정하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (103.9 g) 을 결정으로서 수득하였다.

b) 수득된 결정 (55.0 g) 의 DMSO (275 mL) 및 에탄올 (275 mL) 의 용액중의 혼합물을 70 - 75 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하고, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올 (165 mL) 로 세정하여 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (52.2 g) 을 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정 (5.0 g) 을 DMSO (50 mL) 에 95 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 종이 필터를 통해 여과하고, DMSO (5 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액에 에탄올 (50 mL) 을 73 - 95 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 용액에 실시예 4 에서 수득된 결정 (G 형: 5 ㎎) 을 종 결정으로서 73 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 70 - 75 ℃ 에서 7 hr 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 70 - 75 ℃ 에서 8 hr 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 70 - 75 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안, 그리고 0 - 10 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (4.5 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 8

3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (8.62 g, 40.8 mmol) 을, DMA (75 mL) 중의 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (10.0 g, 37.1 mmol), 탄산칼륨 (6.15 g) 및 물 (4.25 mL) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 - 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 (135 mL) 을 45 ℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 실온에서 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (14.13 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.

미정제 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (12.0 g) 을 DMSO (228 mL) 에 90 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 유리 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 90 ℃ 로 가열하고, 30 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 에탄올 (72 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 60 ℃ 에서 4.5 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 10 ℃ 에서 4.5 hr 동안 교반한 후, 침전물을 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (10.32 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 9

3-메틸-2-(메틸술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (258.9 g, 1.22 mmol) 을, DMA (1950 mL) 중의 1-에틸-3-(4-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (300.0 g, 1.11 mmol), 탄산칼륨 (184.7 g) 및 물 (127.5 mL) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. DMA (300 mL) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 86 - 87 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 (4050 mL) 을 45 ℃ 에서 첨가하였다. 침전물을 25 ℃ 에서 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (435.87 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.

미정제 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (400.0 g) 을 DMSO (7600 mL) 에 80 - 90 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 유리 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 80 - 90 ℃ 로 가열하고, 용액에 실시예 8 에서 수득된 결정 (G 형: 4 g) 을 종 결정으로서 50 ℃ 에서 첨가하였다. 30 ℃ 까지 냉각시킨 후, 에탄올 (2400 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 - 70 ℃ 로 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 빙냉하에서 교반한 후, 침전물을 수집하고, 감압하에서 건조시켜 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (344.04 g) 을 백색 결정 (G 형) 으로서 수득하였다.

실시예 1(2) 에서 수득된 G 형 결정의 분말 X-선 회절의 측정 결과를 하기 표 8 및 도 8 에 나타냈다. 또한, 상기 결정의 DSC 열분석 데이터를 도 9 에 나타냈다.

[표 8]

제제예 1

(1) 실시예 1 의 결정 10.0 g

(2) 락토오스 70.0 g

(3) 옥수수전분 50.0 g

(4) 가용성 전분 7.0 g

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g

실시예 1 의 결정 10.0 g 및 마그네슘 스테아레이트 3.0 g 을 가용성 전분의 수용액 70 mL (가용성 전분으로서 7.0 g) 에서 과립화시킨 후, 건조시키고, 수득된 혼합물을 락토오스 70.0 g 및 옥수수전분 50.0 g 과 혼합하였다 (락토오스, 옥수수전분, 가용성 전분 및 마그네슘 스테아레이트는 모두 일본 약국방 적합품이다). 혼합물을 압축시켜 정제를 수득하였다.

시험예 1 각종 용매로부터의 결정화 검토

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 55 ℃ 에서 유지시키고, 거의 전량이 용해될 때까지 각종 용매를 첨가하였다. 이 용액을 0.22 ㎛ 공극 크기의 필터를 통해 여과하고, 교반하면서 0 - 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 혼합물을 빙냉하에 0 - 5 ℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 형성된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정을 여과하여 수집하고, 결정질 생성물의 결정형을 확인하였다. 결과를 표 9 에 나타냈다.

[표 9]

상기에 나타내는 바와 같이, 각종 용매로부터의 결정화에서는, A 형 결정이 우선적으로 결정화되었으며, G 형 결정은, 잔류 용매의 관점에서 의약품 원약의 제조에는 사용이 제한되는 톨루엔 조건하에서만 결정화되었다.

시험예 2 결정형 혼합물의 용매 현탁 시험

참고예 1-1, 3 및 4, 및 실시예 1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 각 결정형을 동일한 중량으로 함유하는 결정형 혼합물을 제조하여, 총량을 20 ㎎ 으로 하였다. 결정형 혼합물을 에탄올 (1 mL) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 주 동안 교반후, 및 2 주 동안 교반후에, 형성된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정을 여과하여 수집하고, 결정질 생성물의 결정형을 확인하였다. 결과를 표 10 에 나타냈다.

[표 10]

상기에 나타내는 바와 같이, 각종 결정형의 혼합물은 실온에서 에탄올에서의 현탁화하에, 2 주후에 G 형 결정으로 전이되었다. 이 결과는, 본 발명의 결정 (G 형) 이 에탄올에서의 현탁화하에 실온에서 열역학적으로 안정하다는 것을 분명히 하였다.

시험예 3 A 형 결정의 각종 용매중에서의 용매 현탁 시험

참고예 1-1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (A 형) (20 ㎎, 0.05 mmol) 을 각종 용매 (1 mL) 와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 주 동안 교반후, 및 2 주 동안 교반후에, 형성된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정을 여과하여 수집하고, 결정질 생성물의 결정형을 확인하였다. 결과를 표 11 에 나타냈다.

[표 11]

상기에 나타내는 바와 같이, A 형 결정은 다수의 용매에 현탁시켰을 때, G 형 결정으로 전이되었다. 이 결과는, 본 발명의 결정 (G 형) 이, 용액으로부터의 결정화에 의해 우선적으로 수득된 A 형 보다도, 실온에서 각종 용매에 현탁시켰을 때 열역학적으로 더 안정하다는 것을 밝혀냈다.

시험예 4 보존 안정성 시험

실시예 1 에서 수득된 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정 (G 형, 5 - 10 ㎎) 을 유리병에 넣고, 금속 캡으로 밀봉하여 80 ℃ 에서 보존하였다. 1 주 및 2 주후에 시료를 회수하고, 0.2 ㎎/mL 의 농도로 물/아세토니트릴 혼합 용액에 용해시킨 후, Alliance HPLC 2695 (Waters Corporation) 로 유사물질을 측정하였다. 결과를 표 12 에 나타냈다.

[표 12]

상기 결과로부터, 본 발명의 결정 (G 형) 은 매우 높은 화학적 및 물리적 안정성을 가지는 것이 분명하였다.

시험예 5 PDE 효소 저해

사람 PDE10A 효소를, 전장 유전자를 형질주입시킨 Sf9 또는 COS-7 세포로부터 작성하였다. 균질화한 세포 펠렛으로부터 클론 효소를 추출하였다. Sf9 세포로부터 추출한 효소를 His-tag 친화 컬럼을 사용하여 부분적으로 정제하였다. 사용할 때까지, 효소를 -70 ℃ 에서 보존하였다. PDE 활성을, SPA (Scintillation Proximity Assay, 섬광 근접 측정법) (GE Healthcare) 를 이용하여 측정하였다. 저해 활성을 평가하기 위해서, 10 μL 의 단계 희석한 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 20 μL 의 PDE 효소와 함께, 측정 완충액 (50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl₂, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4)) 중에서 30 min 간 실온에서 배양시켰다. 화합물을 96-웰 하프-에어리어 플레이트 (Corning) 중에서 2 회 시험함에 따라, 측정 완충액중의 DMSO 의 최종 농도는 1 % 였다. 반응을 개시하기 위해서, 10 μL 의 기질 [³H] cGMP (25 또는 50 nM; 각각 GE Healthcare 의 SPA 키트에 포함, 또는 PerkinElmer 에서 구입) 를 첨가하여, 최종 측정 부피를 40 μL 로 하였다. 실온에서 60 min 배양후, 황산아연을 함유하는 이트륨 SPA 비이드 (6 ㎎/mL, 20 μL) 를 첨가하여, PDE 반응을 종료시켰다. 60 min 간 정치시킨 후, 측정 플레이트를 섬광 계수기 (PerkinElmer) 로 계수하고, 저해율을 계산하였다. 저해율은, DMSO 를 함유하는 대조 웰을 0 % 로 하고, 효소가 없는 대조 웰을 100 % 로 하여 계산하였다. 결과를 표 13 에 나타냈다.

[표 13]

산업상 이용가능성

본 발명의 결정은 우수한 PDE10A 저해 작용을 나타내기 때문에, 정신분열병 등과 같은 질환에 임상적으로 유용한 예방 또는 치료약을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정은 효능, 저독성, 안정성, 체내 동태 등 (특히, 안정성) 에서 우수하기 때문에, 의약으로서 유용하다.

본 발명의 구현예의 일부를 상기에서 상세히 기술하였지만, 본 발명의 교시 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않고서, 당업자에 의해 상기 제시한 특정 구현예에 많은 수정 및 변화가 이루어지는 것이 가능하다. 이러한 수정 및 변화는 첨부한 특허청구범위에 제시한 본 발명의 정신 및 범위에 포함된다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2011-138920 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 모두 본원에 참고로 포함되는 것이다.

Claims

분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 13.59±0.2 및 6.76±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 1-에틸-7-메틸-3-{4-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]페닐}-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 결정.
제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 9.22±0.2, 7.88±0.2, 6.21±0.2, 6.13±0.2, 5.73±0.2, 4.64±0.2, 3.79±0.2 및 3.75±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 추가로 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정.
제 2 항에 있어서, 분말 X-선 회절에서 격자면 간격 (d) 7.48±0.2, 5.24±0.2, 5.13±0.2, 4.27±0.2, 4.16±0.2, 4.06±0.2, 3.99±0.2, 3.93±0.2, 3.60±0.2, 3.41±0.2, 3.16±0.2, 3.10±0.2, 3.06±0.2, 2.89±0.2, 2.83±0.2, 2.73±0.2 및 2.58±0.2 옹스트롬에 특징적 피크를 추가로 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정.
제 1 항에 있어서, DSC 측정 (승온 속도 5 ℃/min) 에서의 융해에 기인하는 흡열 거동이 약 222 - 약 224 ℃ 의 초기 온도를 나타내는 결정.
제 1 항에 따른 결정을 포함하는 의약.
제 5 항에 있어서, 포스포디에스테라아제 10A 저해제인 의약.
제 5 항에 있어서, 정신분열병의 예방 또는 치료제인 의약.
제 1 항에 따른 결정의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 정신분열병의 예방 또는 치료 방법.
정신분열병의 예방 또는 치료약을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 결정의 용도.
제 1 항에 있어서, 정신분열병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 결정.