HU205107B - Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU205107B
HU205107B HU88451A HU45188A HU205107B HU 205107 B HU205107 B HU 205107B HU 88451 A HU88451 A HU 88451A HU 45188 A HU45188 A HU 45188A HU 205107 B HU205107 B HU 205107B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
dimethyl
pyran
benzo
oxo
Prior art date
Application number
HU88451A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50166A (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Hans-Jochen Lang
Dieter Mania
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50166A publication Critical patent/HUT50166A/hu
Publication of HU205107B publication Critical patent/HU205107B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű
3,4-dihidro-2H-benzo[b]piránok- ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Árjelentése tienilcsoport vagy adott esetben egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, ciano- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
X jelentése-(CH2)r-csoport, ahol r jelentése 2,3,4 vagy 5, n értéke 1 vagy 2előállítására.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom értendő.
Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-rendszer (amely röviden ,Jcrománrendszer”-nek is nevezhető) 3- és 4-helyzetű szénatomja aszimmetrikusan van helyettesítve. A jelen találmány körébe csak olyan vegyületek tartoznak, amelyekben ezeken a centrumokon a szénatomok szubsztituensei egymással szembenálló konfigurációt, tehát transz-orientációt mutatnak. Ha azR1, Ar-SOn-, R2 és/vagy R3 szubsztituensek valamelyike aszimmetriacentrumot tartalmaz, vagy ha R2 és R3 különböző jelentésűek (és ezáltal egy aszimmetrikus szénatomot alakítanak ki), akkor a vegyületek S- vagy R-konfígurációjú centrumokat tartalmaznak; mindezeknek a vegyűleteknek az előállítása szintén a jelen találmány körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztereoizomerek, racemátok vagy ezek elegyei alakjában fordulhatnak elő.
Előnyösek az olyan © általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2, R3 és Ar-SO„- a fent megadott jelentésűek, X pedig egy -(CH2)r- láncot képvisel, amelyben r=3 vagy 4.
Különösen előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben R1, R2 és R3 a fent megadott jelentésűek, Ar helyettesítetlen vagy a fent megadott módon helyettesített fenilcsoportot képvisel, n=2, X pedig egy -(CH2)t- lánc, aholr=3 vagy 4.
Elsősorban kiemelendők előnyösként az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R2 és R3 a fent megadott jelentésűek, Árjelentése helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítetett fenilcsoport, n=2, X jelentésepedig -(CH2)r- lánc, ahol r=3 vagy 4.
A jelen találmány szerinti új vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló vegyületeket a J. Med. Chem., 29, 2194-2201 (1986) közlemény ismertet; ezek a vegyületek a csatolt rajz szerinti (A) általános képletekkel jellemezhetők, ahol R1, R2, R3, Z, n, m, valamint R az idézett közleményben megadott jelentésűek. E vegyületek nagyrészt különböző szabadalmi bejelentések tárgyát is képezik; például a 107 423,120 427,076 075 és 120 428 sz. európai szabadalmi bejelentések ismertetnek ilyen vegyületeket.
A fent idézett irodalmi közlemény szerint különösen azok az ilyen szerkezeti vegyületek jő hatásúak, amelyek a 3,4-dihidro-2H-benzopirán-rendszer 6-helyzetében ciano- vagy nitrocsoportot hordoznak, mimellett különösen a (±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxo-lpirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol-vegyüIetet tekintik nagy jelentőségűnek. A fent említett 6-helyzetben szulfonil-alkil- vagy szulfoxi-alkil-csoportot hordozó vegyületeket azonban, amelyeket a fentebb említett szabadalmi bejelentések igénypontjai szintén említenek, eddig a valóságban nem állítottak elő és így nem is vizsgáltak őket hatásosság szempontjából.
A173 848 sz. európai szabadalmi leírásban az ilyen vegyületek egyéb kardiovaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére való alkalmazhatóságát is említik. Különösen szívelégtelenség, valamint angina pectoris esetén lehet gyógyászati szempontból nagyon előnyös a véredényrendszerre kifejtett relaxáló hatás. A 173 848 sz.. európai szabadalmi leírásban ismertetett, izolált véredényeken lefolytatott kísérletek az említett vegyületek ilyen irányú hatásosságára utalnak.
A fenti közleményekben leírt és a jelen találmány szerinti © általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyietekben a benzopirángyúrű 2-, 3- és adott esetben 7-helyzetében álló szubsztituensek részben egyeznek az © általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseivel, lényeges különbség azonban a 6-helyzetben van, ahol az ismert vegyietekben különféle alifás szubsztituensek állnak, míg a jelen találmány szerinti új © általános képletű vegyületek a benzopirángyúrű 6-helyzetében (Ar) egy tienilcsoportot vagy egy adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak.
Az ismert (A) általános képletű vegyületek esetében az idézett irodalmi helyek egyikében sincs ilyen szubsztítuens említve, és egyik közlemény alapján sem lehetett ilyen 6-szubsztituens lehetőségére vagy netán előnyös voltára következtetni. Viszont ilyen előre nem látható előny az új (I) általános képletű vegyületek esetében valóban fennáll, amint ezt a jelen leírás végén közölt összehasonlító farmakológiai adatok is mutatják.
A találmány szerinti új © általános képletű vegyületek egy a kardiovaszkuláris rendszerre előnyös hatású anyagok új osztályátképezik. Egy Ar arilrendszemek a krománrendszer 6-helyzetében álló szulfonil-, illetőleg szulfoxi-szubsztituenssel való kombinációja jobb hatástani tulajdonságokat eredményez. Az ilyen típusú vegyületek jobb hatásossága a vérnyomáscsökkentés, valamint bizonyos véredényrendszerek, mint az aorta thoracica vagy a koszorúérrendszer relaxációja terén mutatkozik. Ezenfelül aLangendorff szívmodellen sok esetben lényegesen huzamosabb időtartamú hatás mutatkozik a koszorúér-vérátáramlásban, mint a fentebb említett ismert vegyületeknél. E tulajdonságaik folytán az új © általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek elsősorban a magas vérnyomás, az angina pectoris, valamint a szívelégtelenség gyógykezelésére alkalmazhatók- jó eredménnyel. Minthogy az említett betegségek egymással kombinálva is felléphet1
HU 205 107 Β nek, a mindegyikük ellen hatásos (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók ilyen esetekben.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy
a) valamely (H) általános képletű vegyületet - ahol R1,
R2, R3 és Ar-SOn- jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (ΙΠ) általános képletű lakiammal reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R2, R3 és Ar-SOn- a fent megadott jelentésűek valamely (Hl) általános képletű laktámmal reagáltatunk; vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R2, R3 és Ar-SO„- jelentése egyezik a fent megadottal - acilezünk, és az így kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol Y valamely kilépócsoportot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel, R1, R2, R3 és Ar- SO„- jelentése egyezik a fent megadottal - a megfelelő (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket a fenti a) vagy b) módszerrel állítjuk elő, akkor ez úgy történhet, hogy a (H) vagy (IV) általános képletű vegyületeket ahol R1, R2, R3 és Ar-SOn- jelentése egyezik a fent megadottal - valamely erre alkalmas, előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (ΙΠ) általános képletnek megfelelő laktámmal, különösen bázis, mint nátrium-hidid, kálium-terc-butilát vagy hasonlók jelenlétében; általában a laktám-N-alkilezési reakciók céljaira ismert módon alkalmas bázisok használhatók ebben az esetben is. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, előnyösen azonban 0 °C és a szobahőmérséklet közötti vagy valamivel a szobahőmérséklet feletti hőmérsékleteken dolgozhatunk.
A (III) általános képletű laktámok jórészt ismeretesek, vagy az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatók. A (Π) és (IV) általános képletű vegyületek új termékek, amelyek az alábbi szintézisúton állíthatók elő:
Valamely (VHI) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és R3 a fent megadott jelentésűek - Ar-SCL-Cl általános képletű savkloridokkal - ahol Ar és n a fent megadott jelentésűek - a Friedel-Crafts acilezési reakció ismert körülményei között reagáltatunk, amikor is a (IX) általános képletű vegyületekhez - ahol R1, R2, R3 és Ar, valamint n a fent megadott jelentésűek - jutunk. Ezeket azután a szokásos körülmények között, például nátrium-bór-hidriddel metanolos közegben a megfelelő (X) általános képletű vegyületekké redukáljuk, majd ezt követően vízlehasítás útján - például piridin és foszfor-oxi-klorid segítségével - a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és Ar-SO„- jelentése egyezik a fent megadottal - azután ismert módszerekkel könnyen átalakíthatók a megfelelő (IV) általános képletű epoxidokká, illetőleg (II) általános képletű brőmhidrinekké.
A (XI) általános képletű kromének bizonyos esetekben a megfelelő (XII) általános képletű propargil-éterekből - ahol R1, R2, R3 és Ar-SO„- a fent megadott jelentésűek - állíthatók elő, önmagában ismert módon, hőhatással történő ciklizálás útján. Az említett (ΧΠ) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletű fenolokból és a (XIV) általános képletű propargil-kloridokból.
A c) eljárás különösen olyan esetekben alkalmazható előnyösen, amikor tiszta enantiomerek alakjában kívánjuk az (I) általános képletű végtermékeket előállítani. Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel ellentétben bázisos jellegűek és így szerves savakkal sókat képezhetnek. A megfelelő optikailag egységes savakkal, például (+)-mandulasavval vagy (+)-tejsavval képezett sók kristályosítása útján ismert módon tiszta enantiomereket állíthatunk elő és ezeket a c) eljárás szerint az ugyancsak tiszta enantiomer alakjában kapott (I) általános képletű végtermékké alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű végtermékek tiszta enantiomerek alakjában állíthatók elő a racém (I) általános képletű vegyületekből is alkalmas rezolválási módszerekkel, például királís fázisok kromatográfiás szétválasztása, vagy a racém vegyületekből optikailag egységes savakkal képezett származékok előállítása (észterképzés a krománrendszer 3-hidroxilcsoportján), vagy pedig optikailag egységes izocianátokkal történő származékképzés (karbamátképzés a 3-hidroxilcsoporton) útján. Az említett módszerek során kapott diasztereomer észterek vagy izocianátok a szokásos módszerekkel, mint kristályosítás vagy kromatográfiai szétválasztás útján választhatók szét és a 3-hidroxilfunkción alkalmazott optikailag aktív segítőcsoport lehasítása útján alakíthatók vissza a kívánt optikailag egységes (I) általános képletű végtermékké. Különösen előnyösen alkalmazható ilyen célokra a diasztereomer 3-mentoxiacetátok szétválasztásán alapuló rezolválási módszer.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek - amint ezt fentebb már említettük - vérnyomáscsökkentő szerekként, a koszorúérre ható gyógyszerekként vagy szívelégtelenség gyógykezelésére alkalmazhatók, mind az ember-, mind pedig az állatgyógyászatban.
A célszerű napi adag legalább 0,002 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, különösen előnyösen 0,1 mg/kg napi adagtól legfeljebb 20 mg/kg, előnyösen 10 mg/kg, különösen előnyösen 4 mg/kg napi adagig terjedhet. A gyógyszerek elsősorban enterálís, pl. orális vagy parenterális úton (például a véredényrendszerbe adott injekció útján) alkalmazhatók, kapszula, drazsé, tabletta, por, végbélkúp vagy oldat alakjában, galenikus segédanyagok hozzáadásával vagy enélkül. A fenti adatok 75 kg testtömegű felnőtt emberre vonatkoznak. Az (I) általános képletű vegyületek kardiovaszkuláris megbetegedések, mint hipertónia, angina pectoris vagy szívelégtelenség gyógykezelésére önmagukban, vagy adott esetben egyéb a szívre és vérkeringésre ható gyógyszerekkel, például diuratikumokkal, kalcium-antagonizáló szerekkel,
HU 205 107 B
ACE-gátló szerekkel vagy béta-szimpatikolitikus szerekkel kombináltan alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással például az alább felsorolt © általános képletű vegyületek állíthatók elő:
2.2- dimetil-3,4-dihidro-7 -metoxi-6-(p-klór-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]píran-3-ol,
2.2- dimetiI-3,4-dihidro-6-(p-klór-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol,
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-ciano-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol,
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-metoxi-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol,
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-(p-fluor-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol,
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-fluor-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol.
1. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxí-6-(p-toliL-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
4,3 g (0,0097 mól) 3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran4-olt 28 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 3,5 ml (0,0465 mól) 2-piirolidinont és 0,78 g (0,0325 mól) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenziő alakjában) adunk hozzá és az elegyet 40 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Éjjelen át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük az elegyet és leszívatással szűrjük. A csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk; fehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 263-265 ’C, hozam: 63%.
A fenti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
A3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolilszulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi6-(p-toliI-szulfonil)-2H-kroménből és N-bróm-szukcinimidből állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében; op.: 200-201 °C.
A 2,2-dimetiI-7-metoxi-6-(p-toliI-szulfonil)-2H-kromént 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-kroman4-olból állítjuk elő foszfor-oxi-kloriddal és piridinnel benzolban történőreagáltatás útján; op.: 132-133 ’C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-kroman4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-kroman4-on nátrium-bór-hidriddel etanolban lefolytatott redukciója útján állítjuk elő; op.: 196-197 ’C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-íolil-szulfonil)-kroman4-on előállítása 2,2-dimetil-7-metoxi-kroman-4-on p-toluolszulfonsav-kloriddal, alumínium-klorid jelenlétében, diklór-metánban való reagáltatása útján történik; op.: 221-223 ’C.
2. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol g (0,0011 mól) 3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetil7 -metoxi-6-(p-toliI-szulfonil)-2H-benzo[b] piran-4-olt ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 4,9 g (0,0526 mól) valerolaktámés 0,8 g (0,033 mól) nátrium-hidrid (80%-os olajos szuszpenzió alakjában) hozzáadása után az elegyet 40 ’C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Azután jeges vízbe öntjük a reakcióelegyet és leszívatással szűrjük. A kapott szilárd terméket metanollal ismételten felforraljuk tisztítás céljából. így 261-263 ’C-on olvadó fehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, hozam: 45%.
3. példa
3,4-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-ol kiindulási vegyületként való alkalmazásával. A fehér kristályok alakjában kapott vegyűlet 222-229 ’C-on olvad, hozam: 70%.
31a példa
Az antipódok szétválasztása
1,075 g (0,0025 mól) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olt 5 ml 1,2-diklór-benzolban oldunk, az oldathoz 0,9 g S-(-)-l-fenil-etil-izocianátot adunk és az elegyet 140 ’C hőmérsékleten 12 óra hosszat keveq'ük. Azután az egész reakciőelegyet szilikagélen, toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyének futtatószerként való alkalmazásával kromatografáljuk. A lassabban mozgó díasztereomer karbamát így feldúsítható, majd toluolból kristályosítva tiszta állapotban különíthető el; op.: 243-245 ’C.
Ebből a termékből nátrium-hidroxiddal etanolban, 80 ’C hőmérsékleten lefolytatott elszappanosítás útján kapjuk a (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenilszulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olt; op.: 209-211 ’C; [oí]d= +109’ (c=0,28; CHCh), hozam: 28%.
A kiindulási vegyűlet előállítása:
A 3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenilszulfoniI)-2H-benzo[b]piran-4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi6-(fenil-szulfonil)-2H-kroménből állítjuk elő, N-brómszukcinimiddel dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében történő reagáltatás útján; op.: 202-203 ’C.
A 2,2-dimetil-7 -metoxi-6-(fenil-szuIfonil)-2H-kromént 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-(fenil-szuIfonil)kroménből piridinnel és foszfor-oxi-kloriddal benzolban történő reagáltatás útján állítjuk elő; op.: 140-141 ’C.
A 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)kromán előállítása 2,2-dimeíil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-kroman-4-onbóI történik, nátrium-bór-hidriddel metanolban lefolytatott redukálás útján; op.: 146-147 ’C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-kroman-4ont fenil-szulfonil-klorid és 2,2-dimetil-7-metoxi-kroman-4-on alumínium-klorid jelenlétében diklór-metánban való reagáltatása útján állítjuk elő; op.: 223-225 ’C.
HU 205 107 Β
4, példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxö-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
8,2 g (0,02 mól) 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4metil-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt 30 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 0,75 g (0,025 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd további 0,75 g (0,025 mól) 80%-os olajos nátrium-hidridszuszpenziót és 1,9 ml (0,025 mól) 2-pirrolidont adunk hozzá és 45 percig 40 ’C-on, majd 20 ’C-on 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszívatással elkülönítjük, megszárítjuk és metanolból ismételten átkristályosítjuk. A kristályos alakban kapott cím szerinti vegyület 242-243 ’C-on olvad, hozam: 68%.
A kiindulási vegyület előállítása:
12,6 g (0,04 mól) 2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-kromén 70 ml dimetil-szulfoxid és 1,4 ml víz elegyével készített oldatához izopropanol és szárazjég keverékével történő hűtés közben, kb. 15 ’C hőmérsékleten 14,2 g (0,08 mól) frissen átkristályosított N-bróm-szukcinimidet adunk. Az elegy hőmérséklete átmenetileg 27 ’C-ig emelkedik, 20 ’C-ra hűtjük vissza, 1 óra hosszat keverjük, majd jég és etil-acetát keverékébe öntjük az elegyet. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk. A leszűrt oldat bepárlása során kikristályosodik a 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4’-metil-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran4-ol; op.: 141-142 ’C.
5. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidnil)-2H-benzo[b]piran-3 -ol
0,6 g (0,02 mól) 80%-os olajos nátrium-hidridszuszpenzió 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához 20 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,3 g (0,02 mól) 3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3,4epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Ezután 2,3 ml (0,03 mól) 2-pirrolidinont adunk az elegyhez és azt 45 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Éjjelen át állni hagyjuk 20 ’C hőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszívatással elkülönítjük, semlegesre mossuk, megszárítjuk, majd szilikagélen, diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 30 ml-es frakciókat fogunk fel; a 1225. frakciót egyesítve bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 201-202 ’C-on olvad, hozam: 76%.
Akiindulási vegyület előállítása:
A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-bertzo[b]piran-4-olból állítjuk elő dimetil-szulfoxidban nátrium-hidriddel való redukálás útján; op.: 103-105 ’C.
A 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt 2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-kromén N-bróm-szukcinimiddel, dimetilszulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében történő ieagáltatása útján állítjuk elő; op.: 126 ’C.
A 2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-kromén (op.: 70-71 ’C) előállítása ismert módszerekkel történhet 6-(fenil-szulfonil)-fenil-l,l’-dimetil-propargil-ó térből állítható elő. Ezt az étert ugyancsak ismert módon állítjuk elő 6-(fenil-szulfonil)-fenol 3-metil-3-klór-butinnal való reagáltatása útján.
5/fl példa (+)-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (+)-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-4-(2oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olt a szokásos módszerekkel (-)-mentoxi-ecetsav-kloriddal észterezünk. A kapott diasztereomer észtereket szilikagél-oszlopon, diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyének alkalmazásával szétválasztjuk és alkoholos nátriummetilát-oldatban 20 ’C hőmérsékleten történő keverés útján elszappanosítjuk. Az oldat hideg vízzel való hígítása után a kapott csapadékot leszívatással elkülönítjük és a szűrőn semlegesre mossuk. Az így kapott (+)-3,4dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-4-(2’-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol 122-123 ’C-on olvad; [<x]d- +37,8’ (c-1; etanol), hozam: 31%.
6. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b)piran-4ol kiindulási vegyületként való alkalmazásával. A fehér kristályok alakjában kapott cím szerinti vegyület 260262 'C-on olvad, hozam: 56%.
A kiindulási vegyületek előállítása az 1. példában megadotthoz hasonló módon történik;
3-Bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(4-klórfenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-ol; op.: 175-177 ’C.
2,2-Dimetil-7-metoxi-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-kromén; op.: 142-43 ’C.
7. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(4-bróm-fenil-szulfonil)-7-metoxi-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló móon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimeül-6-(4bróm-fenil-szulfoníl)-7-metoxi-2H-benzo[b]piran-4olból. A fehér kristályok alakjában kapott termék 281282 ’C-on olvad, hozam: 64%.
8. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7 -metoxi-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
HU 205 107 B
A vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran4-olból; op.: 286-287 ’C, hozam: 81%.
9. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetiI-7-metoxi-6-(2-tienil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
A vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(2-tíenil-szulfonil)-2H-benzo[b]píran-4-olból; op.: 135-136 ’C, hozam: 42%.
10. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7-etoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
A vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-etoxi-6(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olból; op.: 197— 198 ’C, hozam: 59%.
11. példa
3.4- Dihidro-2/2-dimetil-7-metoxi-6-(feniI-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet a 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-brőm-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olból; a fehér kristályok alakjában kapott vegyület 157-158 ’Con olvad, hozam: 49%.
12. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(4-ciano-feniI-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6(4-ciano-feniI-szuIfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olból; fehérkristályok; op.: 234—235 ’C, hozam: 38%.
A kiindulási vegyület előállítása:
A 3-bróm-3,4-dihÍdro-2,2-dimetil-6-(4-ciano-fenilszulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt a 3. példában leírt módon állítjuk elő 2,2-dimetil-6-(4-ciano-fenil-szulfonil)-3-kroménből; op.: 157-158 ’C.
13. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-oI
Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3 -bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenilszulfonil)-2H-benzo[b]piran-3-olből; fehér kristályok; op.: 196-198 ’C, hozam: 40%.
14. példa
3.4- Dihidro-22-dimetil-6-(2-metil-fenil-szuIfonil)•transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
A vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő; 214-216 ’C-on olvadó fehér kristályok, hozam: 68%.
15. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetíl-6-(2-klór-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
A vegyületet az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő; 85-87 ’C-on olvadó fehér kristályok, hozam: 57%.
16. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidmil)-2H-benzo[b]piran-3-ol [Az 5. példában leírt vegyület előállítása a c) eljárás szerint]
3-Bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(feniI-szulfonil)2H-benzo[b]piran-4-ol etanollal készített oldatát autoklávban, 50 ’C hőmérsékleten, 8 bar nyomáson, ammóniaatmoszférában, 8 óra hosszat rázzuk. Lehűlés után az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a 160-163 ’C-on olvadó 4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-3-olt kapjuk, amelyet azonnal 5-klór-vajsav-kloriddal acetilezünk. Ebből a célból a vegyületet a savkloriddal együtt diklór-metánban oldjuk és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített kétfázisú elegyben szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után 4-(5-ldór-butiril-amino)-3,4-dihidro2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt kapunk, amely 155-157 ’C-on olvad, hozam: 52%.
Ezt a vegyületet a cím szerinti termék előállítása céljából tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű 80%-os olajos nátrium-hidridszuszpenziót adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az így ciklízálási reakció útján kapott cím szerinti vegyület 200-201 ’C-on olvad és minden tekintetben azonos a b) eljárás szerint kapott megfelelő termékkel.
Ha a 4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetíl-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-3-olt racemáthasításnak vetjük alá, akkor a kapott (+)-enantiomerből az 5/a példában leírttal azonos tiszta (+)-enantiomert kapjuk, amelynek fizikai adatai egyeznek az 5/a példában megadottakkal.
17. példa
3.4- Dihidro-2,2-dimetiI-6-(fenil-szulfoxi)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezt a vegyületet az 1, példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyűletekből; op.: 211-212 ’C.
Farmakológiai adatok
Koszorúér-átáramlás Langendorff-szíven
a) Módszer
Mindkét nembeli tengerimalacokat a tarkóra mért ütéssel leöltünk. Gyorsan kivettük a szíveket és Lan6
HU 205 107 Β gendorff módszere szerint [Langendorff, Pflügers Arch. Ges. Physiol. 190, 280 (1985)] Ringer-oldattal perfundáltuk őket. A Ringer-oldat literenként 154 mmól nátrium-kloridot, 5,6 mmól kálium-kloridot, 1,9 mmól kalcium-kloridot, 2,4 mmól nátriumhidrogén-karbonátot és 5 mmól glükózt tartalmazott és oxigéngázzal volt telítve, 37 °C hőmérsékletű oldatot alkalmaztunk a kísérletben. A vizsgálandó vegyületeket propándiollal készített 0,1 %-os oldat alakjában, bóluszinjekcióként adagoltuk a beáramló Ringer-oldat bevezetőcsövébe. A hatást, vagyis a koszorúér-átáramlás változásait egy cseppszámláló segítségével határoztuk meg és egy Hellige-féle „Multiskriptor” (Hellige GmbH, NSZK) segítségével regisztráltuk. Minden egyes vizsgálandó vegyületet 3 különböző adagban, 6-6 különböző szívpreparátumon vizsgáltunk. Az így kapott adatokból számítottuk ki (probit-analízis és lineáris regresszió alkalmazásával) az EDjo-értékeket, vagyis azt az adagot, amelynél a koszorúér-átáramlás 50%-os megnövekedése várható. Az így megnövekedett koszorúér-átáramlás időtartamát 6-6 különböző szíven, az alábbi táblázatban megadott adagokra vonatkozólag határoztuk meg.
b) Eredmények
Vegyület ED50 Hatás- Adag tartam (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 100 ng 13 perc 100 ng
-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l -pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (5/a példa) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 304 ng 11 perc 400 ng
-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (5. példa) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 180 ng 13 perc 200 ng
-6-(2-metil-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidi nil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (14. példa) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 670 ng 14 perc 500 ng -7 -metoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (3. példa) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 370 ng 11 perc 500 ng
-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (3/a példa)
Vegyület ED50 Hatás- Adag tartam (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 570 ng 11 perc 500 ng
-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (4. példa) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 590 ng 6 perc 500 ng
-6-ciano-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol [J. Med. Chem. 29,21942201 (1986) példája] (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- >100 pg -6-(metil-szulfonil)-7-metoxi-transz-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3 -ol (173 848 sz. európai szab.) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 2770 ng 5 perc 2000 ng
-6-(metil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (173 848 sz. európai szab.)

Claims (20)

1. Eljárás az 0) általános képletű 3,4-dihidro-2Hbenzopiránok - ebben a képletben R* 1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Árjelentése tienilcsoport vagy adott esetben egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, cianovagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
X jelentése -(CH2)r- csoport, ahol r jelentése 2, 3,4 vagy 5, n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely 01) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és Ar-SOn- jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (III) általános képletű laktámmal ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy
b) valamely 0V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és Ar-SO„- jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (IH) általános képletű laktámmal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal reagáltatunk; vagy
HU 205 107 Β
c) valamely (V) általános képletú vegyületet - ahol
R1, R2, R3 és Ar-SOn- jelentése egyezik a fent megadottal - az előállítani kívánt vegyűletnek megfe-lelő -CO-X-Y csoport, ahol X jelentése a fenti, Y valamely, a következő ciklizálási reakcióban kilépőcsoportot, előnyösen kiőr- vagy brőmatomot képvisel - bevitelére alkalmas acilezószerrel előnyösen a megfelelő savhalogeniddel acilezünk és a kapott (VI) általános képletű vegyületetahol R1 R2, R3, Ar-SO„- és X jelentése egyezik a fent megadottal, Y pedig egy kilépőcsoportot képvisel-ciklizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, ahol R‘,R2, R3 és n jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal;
Árjelentése helyettesíteüen vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoport;
X jelentése -(OEbV ahol r=3 vagy 4; azzaljellemezve, hogy a fentieknek megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüíetek előállítására, aholR1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egyaránt metilcsoport,
Ar jelentése fenilcsoport, n —2,
X jelentése-(CH2)3— azzaljellemezve, hogy a fentieknek megfelelő helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetiI-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-lpiirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-lpiperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(feniI-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pi rrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-kIór-feniI-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-oI előállítására, azzaljellemezye, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-brőm-fenil-szulfonil)-7-metoxi-transz-4-(2oxo-l-piirolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetü-7-metoxi-6-(4-metoxi-feniI-szulfonil)-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási vegyületeket reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetiI-7-metoxi-6-(2-tienil-szulfonil)-teansz-4-(2-oxol-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetil-7-etoxi-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pí rrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetil-7-metoxi-6-(feniI-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-lpiperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetil-6-(4-ciano-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-lpirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-lpirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetÜ-6-(2-metil-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pi rrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kündulási vegyületeket reagáltatunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetü-6-(2-klőr-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,4-dihidro-2,2dimetiI-6-(fenil-szulfoniI)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
19. Eljárás különösen szív- és vérkermgésí zavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R3, Ar, n és X jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel valamely gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal öszszekeverve gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
20. A19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményben hatóanyagként a 4-18. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
HU88451A 1987-02-04 1988-02-02 Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU205107B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703227 DE3703227A1 (de) 1987-02-04 1987-02-04 Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50166A HUT50166A (en) 1989-12-28
HU205107B true HU205107B (en) 1992-03-30

Family

ID=6320136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88451A HU205107B (en) 1987-02-04 1988-02-02 Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4999371A (hu)
EP (1) EP0277612B1 (hu)
JP (1) JPH0730072B2 (hu)
KR (1) KR960005151B1 (hu)
AR (1) AR243180A1 (hu)
AT (1) ATE92060T1 (hu)
AU (1) AU604525B2 (hu)
CA (1) CA1335504C (hu)
CS (1) CS408591A3 (hu)
DE (2) DE3703227A1 (hu)
DK (1) DK166279C (hu)
ES (1) ES2058149T3 (hu)
FI (1) FI90979C (hu)
HU (1) HU205107B (hu)
IE (1) IE62220B1 (hu)
IL (1) IL85290A (hu)
NO (1) NO169963C (hu)
NZ (1) NZ223383A (hu)
PH (1) PH24326A (hu)
PT (1) PT86690B (hu)
ZA (1) ZA88754B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
US5364878A (en) * 1988-07-19 1994-11-15 Hoechst Aktiengesellschaft Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
JP2575226B2 (ja) * 1990-05-11 1997-01-22 吉富製薬株式会社 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体
TW244350B (hu) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
JP3502403B2 (ja) * 1991-12-16 2004-03-02 アベンティス ファーマ株式会社 骨吸収抑制剤
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
KR100691836B1 (ko) * 2005-03-30 2007-03-12 한국화학연구원 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
EP0028064B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
EP0091748B1 (en) * 1982-04-08 1986-06-18 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
DE3364734D1 (en) * 1982-10-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3703227A1 (de) 1988-08-18
CS408591A3 (en) 1992-10-14
NO880473D0 (no) 1988-02-03
FI880467A0 (fi) 1988-02-02
EP0277612A3 (en) 1990-04-25
IE880294L (en) 1988-08-04
PT86690B (pt) 1992-04-30
CA1335504C (en) 1995-05-09
US4999371A (en) 1991-03-12
PH24326A (en) 1990-05-29
NO169963C (no) 1992-08-26
PT86690A (pt) 1988-03-01
ATE92060T1 (de) 1993-08-15
HUT50166A (en) 1989-12-28
JPH0730072B2 (ja) 1995-04-05
IL85290A0 (en) 1988-07-31
JPS63201182A (ja) 1988-08-19
FI880467A (fi) 1988-08-05
AR243180A1 (es) 1993-07-30
FI90979B (fi) 1994-01-14
IE62220B1 (en) 1995-01-11
NZ223383A (en) 1990-01-29
AU604525B2 (en) 1990-12-20
ZA88754B (en) 1988-08-04
IL85290A (en) 1994-10-07
AU1122688A (en) 1988-08-11
DK55088A (da) 1988-08-05
ES2058149T3 (es) 1994-11-01
KR880009958A (ko) 1988-10-06
EP0277612A2 (de) 1988-08-10
DK166279C (da) 1993-08-23
DK55088D0 (da) 1988-02-03
DK166279B (da) 1993-03-29
DE3882544D1 (de) 1993-09-02
KR960005151B1 (ko) 1996-04-22
NO880473L (no) 1988-08-05
NO169963B (no) 1992-05-18
FI90979C (fi) 1994-04-25
EP0277612B1 (de) 1993-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205107B (en) Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4251537A (en) Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5387587A (en) Chroman derivatives
FR2615191A1 (fr) Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5043344A (en) Unsaturated N-benzopyranyllactams
PT80689B (en) Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals
HU207729B (en) Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them
JPH0320275A (ja) クロマン誘導体
US5112839A (en) Chroman derivatives
KR960014797B1 (ko) 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물
JPH02145584A (ja) クロマン誘導体
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
CA1336891C (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
HU215111B (hu) Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
PL120365B1 (en) Process for preparing novel benzocycloheptapyranes

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee