PT86690B

PT86690B - Processo para a preparacao de 3,4-di-hidro-2h-benzopiranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86690B
Application number: PT86690A
Authority: PT
Inventors: Bernward Scholkens; Heinrich Christian Englert; Hans-Jochen Lang; Dieter Mania
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-02-04
Filing date: 1988-02-03
Publication date: 1992-04-30
Also published as: JPH0730072B2; JPS63201182A; FI90979C; DK166279B; KR880009958A; DK166279C; US4999371A; HU205107B; CS408591A3; IE880294L; DK55088A; HUT50166A; EP0277612B1; ATE92060T1; KR960005151B1; NO169963B; IE62220B1; NO169963C; IL85290A; CA1335504C

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80 , República Federal Alemã, (inventores: Dr. Heinrich Chris-tian Englert, Dr, Hans-Jochen Lang, Dr, Dieter Mania e Dr. Bemward Schõlkens, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3,^-DI-HIDR0-2H-BENZ0PIRAN0S SUBSTITTJXDQS E DE COMPOSIgÕES FARMACEUTIC A S QUE OS CONTEM».

MEMÓRIA DESCRITIVA \

A presente invenção refere-se a 3»^-di-hidno--2H-benzo/b7piranos da Formula I

na qual significa H, OH, alcoxi em C 4 5 ou NR R , em que R* e R5 sao ficam H, alquilo em C1 ou °2 1

ou C2» alquilo em C^ ou C^ iguais ou diferentes e signi-ou alquilo em C^-C^-carbonilo; N.

- 2 3 R e R são iguais ou diferentes e significam alquilo com um a quatro átomos de C; o*

Ra significa um sistema aromático ou hetero-aromático, que não substituído ou substituído por um até três radicais iguais ou diferentes escolhidos de grupos alquilo em C^ ou Cg» alcoxi em ou Cg» halogéneo, trifluormetilo, CN, NOg, CO-alquilo em C^ou Cg ou SO^-alquilo em C^ ou Cg, em que m » 1 ou 2; n significa os niímeros inteiros 1 ou 2; X significa uma cadeia de formula (CH0) , que pode ser inter A r6 6 rompida por um hetero-átomo 0, S ou NR , em que R signifi ca H ou alquilo em C^-C^ e r significa os námeros 2, 3» ^ ou 5 ·

Como um sistema aromático Ar entende-se, de preferência, um grupo fenilo, naftilo ou bifenililo; um siste ma hetero-aromático pentagonal ou hexagonal Ar I, de preferên cia, um radical com um anel pentagonal ou hexagonal heterocx-clico que contém 0, N e/ou S, em especial um grupo furilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,imi dazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridiminilo, piri dazinilo ou triazinilo.

Como halogéneo, entende-se P, Cl, Br ou I, de preferência P, Cl e Br.

Os átomos de C 3 e 4 do sistema de 3»^-di-hi-dro-2H-benzo/b7pirano (seguidamente designado abreviadamente por "sistema de cromano") da formula I são substituídos assi-metricamente. 0 objecto da presente invenção é constituído» portanto, apenas por compostos que neste centro têm as confi- rurações trans, ou seja, uma orientação "trans" dos substituto. 1 2

tes nestes átomos de C. Se um dos substituintes R , ArSO , R 3 2 3 n e/ou Br contiver um centro de assimetria ou se R e R forem . diferentes (e, por consequência, originarem um átomo de carbo - 2 i

no assimétrico), são objecto da presente invenção os compostos tanto com centros com a configuração S como também com a configuração R.

Os compostos podem existir sob a forma de isó meros ópticos, sob a forma de diastereo-isómeros, sob a forma de racematos ou sob a forma de misturas dos mesmos. São preferidos compostos da fórmula I, em que , R^, R^ e ArSO têm as significações acima mencionadas mas em que, no entanto, X significa uma cadeia (CH ) , em que r é igual a 3 ou 4. São especialmente preferidos os compostos nos 12 3 λ* quais R , R e R-^ têm as significações acima mencionadas, Ar significa fenilo que é não substituido ou ê substituido como se definiu acima, n significa 2 e X significa uma cadeia de fórmula (CH^)^, em que r ê igual a 3 ou 4. São muito especialmente preferidos os compos-tos em que R significa H ou alcoxi em ou C^» R e R"^ têm as significações acima mencionadas, Ar significa fenilo que é não substituido ou mono-substituido por alquilo em ou C^ , ciano, alcoxi em ou ou halogéneo, n significa 2 e X significa uma cadeia de fórmula (CH^)^, em que r é igual a 3 ou 4.

Em J. Med. Chem., 1986, 2£, 2194 - 2201, descrevem-se compostos que, estruturalmente, são muito próximos dos compostos de acordo com a presente invenção. Ax, referem--se compostos com uma das seguintes fórmulas gerais;

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cionadas. Uma grande parte destes compostos foi também já ob-jecto de diferentes pedidos de patente, dos quais se podem mencionar os Pedidos de Patente Europeia EP 0 107 423* EP 0 120 427» EP 0 076 075 e EP 0 120 428. Têm especialmente interesse os compostos indi cados na citada referência bibliográfica, que são descritos como especialmente activos, que na posição 6 do sistema de 3,4-di-hidro-2H-benzopirano, possuem um grupo CN ou NOg» de que interessa de maneira especial o composto (±)-6-ciano-3,4--di-hidro-2, 2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-ben-zo/b7pirano-3”Ol. Os compostos que na acima mencionada posição 6 possuem radicais sulfonil-alquilo ou sulfoxi-alquilo são incluídos nas reivindicações dos pedidos de patente acima mencionados, mas a sua preparação não foi ainda, até hoje,rea lizada na prática e, por consequência, também não foram ensaiados relativamente à sua actividade.

Numa outra memória descritiva (patente Europeia EP O 173 848), descreveu-se a utilização destes compos-’ tos também em outras doenças cardio-vasculares como sendo es-• pecialmente interessante. Em especial, no caso da insuficiên- - 4 -

cia cardíaca ou no caso de Angina pectoris, pode ser de grande utilidade terapêutica a actividade de relaxação sobre o sistema circulatório. As experiências descritas na ^emória da Patente Europeia EP 0 173 848, realizadas sobre vasos isolados, apontam para um efeito deste tipo dos compostos.

Com os compostos I de acordo com a presente invenção descobriu-se agora uma nova classe de substâncias com influência favorável sobre o sistema cardio-vascular. Surpre-endentemente, a combinação de um radical arilo Ar com um grupo sulfonilo ou sulfoxi como substituinte para a posição 6 do sistema de cromano originou propriedades de actividade melhoradas. A superioridade observada pode atribuir-se à potência relativamente à diminuição da pressão do sangue e/ou à relaxa ção de determinados vasos sanguíneos como, por exemplo, a Aorta thoracica ou o sistema coronário. Além disso, no modelo de ensaio do coração de Langendorff, observa-se, em muitos casos, uma influência sobre o caudal de sangue através das coronárias que demora durante muito mais tempo do que no caso dos compos tos conhecidos acima mencionados.

Por esse motivo, os compostos da fórmula geral (i) são produtos terapêuticos valiosos, que são apropriados para o tratamento da hipertensão e para a terapia da Angina pectoris assim como da insuficiência cardíaca. Como estas doenças também podem aparecer combinadas umas com as outras, os compostos da fórmula geral (i) possuem uma importância adi cional. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (i), caracteriza-do pelo facto de a) se fazerem reagir compostos da fórmula (li)

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3 R e ArSO são como se definiu acima, n e se ciclizaram estes compostos de maneira a obterem-se os compostos de fórmula (i), ou d) se oxidarem compostos da fórmula (vil)

niu acima.

Se se preparam os compostos da fórmula (l) de acordo com as variantes de processo a) ou b), então prevê-se que se façam reagir os compostos de fórmulas (li) ou (IV) no seio de um dissolvente apropriado» de preferência» no seio de dissolventes apróticos dipolares como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo ou THF com as lactamas da fórmula (ill), de prefe rência, sob a acção de bases como, por exemplo, hidreto de só dio, terc.-butilato de K ou semelhantes, ou de bases apropria das conhecidas para N-alquilação de lactamas. A temperatura de realização da reacção pode variar, neste caso, dentro de largos limites. De preferência, trabalha-se a temperaturas compreendidas entre 0oC e a temperatura ambiente ou a temperaturas que podem ser ligeiramente superiores à temperatura ambiente.

As lactamas da fórmula (ill) são em muitos casos conhecidas ou podem preparar-se facilmente de acordo com métodos conhecidos da literatura. )s compostos de fórmulas(li) ou (iv) são novos. Eles podem preparar-se, por exemplo, de acordo com a seguinte via de sxntesej

Faz em-se reagir compostos da fórmula (vill) - 7 -

/ 12 3 na qual os símbolos R , R e RJ são como se definiu acima,com cloretos de ácido da fármula

Ar-SO -Cl n de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida e segun do a acilação de tipo Friedel-Crafts, de maneira a obterem-se compostos da formula (ix)

12 3 em que os símbolos K , R , R , Ar e n são como se definiu aci ma.

Em seguida, fazem-se reagir estes compostos por redução em condições usuais, poe exemplo, por meio de NaBH^ no seio de metanol, de maneira a obterem-se compostos da fármula (x)

OH

X e, em seguida, submetem-se estes a libertação de água, por exemplo, por acção de piridina/cloreto de fosforoxi, obtendo--se compostos da formula (Xl)

XI.

Os compostos da formula (Xl) podem agora ser 8

transformados facilmente, de acordo com métodos usuais, nos epóxidos da fórmula (XV) ou nas bromo-hidrinas da fórmula (i-O

Se, nesta sequência de reacçães, R"*" tiver a significação de NH^ ou de OH, então são eventualmente necessá rios grupos de protecção, como, por exemplo, o grupo dimetil-amino-metilo para NH ou o grupo acetilo ou metilo para o gru po OH. Estes grupos de protecção são de novo eliminados nas fases apropriadas, de preferência depois da realização das re acçães descritas nas variantes de processo a) ou b), por utilização de métodos conhecidos.

Em alguns casos, preparam-se cromanos da fórmula (Xl) procedendo de maneira em si conhecida por cicliza-ção provocada termicamente dos correspondentes éteres de pro-pargilo da fórmula (xil)

XII instes podem preparar-se de maneira em si conhecida, a partir dos fenóis da fórmula (xill) e dos cloretos de propargilo da fórmula (XIV)

OH

R í HO 5 0 - C - Cl I 3

R'J

XIV

As variantes de processo c) e d) podem utilizar-se favoràvelmente se se pretenderem obter produtos finais (l) enanteomericamente puros. Os compostos das fórmulas (v) e (vil) são básicos, ao contrário dos compostos da fórmula (l) e, por consequência, são susceptxveis de formarem sais com ácidos orgânicos. Por cristalização com um ácido óptica e iso mericamente puro apropriado, como, por exemplo, ácido (+)-man - 9 -

délico, ou ácido (+)-láctico, podem obter-se compostos enan-teomericamente puros de acordo com procedimentos conhecidos e serem transformados em produtos finais da fármula (l) enan-teomericamente puros, de acordo com as variantes de processo c) e d).

Mas os produtos finais da fármula (l) enanteo mericamente puros também se podem obter a partir dos produtos finais de formula (i) racémicos por métodos correntes de sepa ração de raeematos como, por exemplo, separação por cromato-grafia com utilização de fases quirais ou por derivatização dos produtos racemicos com derivados ácidos ôpticamente homogéneos (formação de ésteres do sistema de cromano através do grupo 3-hidroxi) ou com isocianatos ôpticamente puros (formação de carbamato através do grupo 3-bldroxi). Os isocianatos ou ésteres diastereoisomêricos assim obtidos podem separar-se por métodos conhecidos (cristalização ou cromatografia) e, me diante eliminação do grupo auxiliar ôpticamente activo na fun ção 3-OH, serem transformados nos compostos finais ôpticamente puros da formula (i). Verificou-se ser especialmente vanta josa neste caso realizar a separação dos acetatos de 3-mento-xi diastereoméricos.

Os compostos da formula (i) de acordo com a presente invenção podem empregar-se, como já se mencionou, co mo agentes anti-hipertensivos, como agentes terapêuticos das coronárias ou como agentes para o tratamento da insufieiência cardíaca, -Eles podem empregar-se tanto em medicina humana como em medicina veterinária. São administrados em dosagens de, pelo menos, 0,002 mg/kg/dia, de preferência, pelo menos, 0,01 mg/kg/dia e, especialmente, pelo menos, 0,1 mg/kg/dia até um máximo de 20 mg/kg/dia, de preferência, até 10 mg/kg/dia e, em especial, até b mg/kg/dia, sob a forma de cápsulas, dra-geias, comprimidos, pos, supositários ou soluções, sem aditivos ou com aditivos constituídos por substâncias auxiliares galénicas, por via entérica, por exemplo, oral ou parentérica (como, por injecção, no sistema circulatório, por exemplo, in 10

travenosamente) . Estas indicações referem-se a um paciente hu mano adulto com 75 kg de peso corporal.

Os compostos da formula (l) são apropriados para o tratamento de doenças cardiovasculares, como hiperto-nia, Angina pectoris ou insuficiência cardíaca, sozinhos ou em combinação com outros medicamentos activos sobre o coração e/ou o sistema circulatório, tais como diuréticos, antagonistas do Ca, inibidores de ACE ou j#-simpaticolí ticos.

De acordo com a presente invenção, podem, por exemplo, obterem-se os seguintes compostos de fórmula (l)í 1) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-7“nietoxi-6- (p-clorofenil-sulfonil)--trans-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -2H-b enzo/b7pirano_3_ol; 2) 2»2-dimetil-3» h-di-hidro-6-(p-elorofenil-sulfonil)-trans~ -k-(2-o xo-1-piperidinil)-2H-b enzo/b /pirano-3-ol} 3) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-6-(p-nitrofenil-sulfonil)-trans--4-(2-0 xo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol; 4) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-6-(p-eianofenil-sulfonil)-trans--4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol» 5) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-6-(p-metoxifenil-sulfonil)-trans--h-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol; 6) 2» 2-dimetil-3,4-di-hidro-6-(p-trifluorometil-sulfonil)-trans -4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2H-b enzo/b/pira*1 2 "3-ol * 7) 2,2-dimetil-3,4-di-hidro— 6-(p-metil-sulfonil-fenil-sulfo-nil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b/pirano-3-ol5 8) 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-6-(p-acetilfenil-sulfonil)-trans--k~(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b/pirano-3-0I* 11 1 2, 2-dimetil-3»^-di-hidro-7-tnetilamino-6-f enil-sulfonil- 2 -1 ran s-2-(2-oxo-l-pirrolid ini1)-2H-b enzo/b 7pinano-3 ~o15

10) 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-7-flúor-6-fenil-sulfonil-trans- - (2-oxo-l-pirro lidinil )-2H-benzo/b7pirano-3-*ol} 11) 2»2-dimetil-3»^-di-hidro-7-fláor-6-fenil-sulfonil-trans- - (2-oxo-l-pirrolidinil )-2H-benzo/b7pir8iii0"3“ol; 12) 2»2-dimetll-7~cloro-3f^“di-hidro-6-fenil-sulfonil-trans--(2-0xo-1-pi rrolidinil)-2H-b enzo/5 7pirano-3-o1} 13) 2*2-dimetil-3» 4-di-hidro-6- (4-cloro-3-metil-f enil-sulfo-nil)-trans-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-b enzo/b7pirano-3-ol > 14) 2,2-dimetil-3,í«-di-hidro-6-(4-cloiOfenil-sulfonil)-trans--(5-oxo-3-tiazolidinil)-2H-b enzo/57plrano-3-ol5 15) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-trans-4-(4-metil-2-oxo-l-pipera-zinil) - 6- f enil- sulfonil-2H-b enz o/§7pirano - 3~ol j 16) 2,2-ά1«πβίϋ-3,^-ά1-ΜάΓθ-6-ίβηχ1-3η1£οηϋ-1ηηη8-^-(2-οχο- -1 - mo irf o Uni 1) - 2H-b enzo/b 7pi rano - 3“ ° 1» 17) 2,2-dimetil-3»^-di-hidro-6-fenil-sulfonil-trans-4-(5-0x0--3-0 xazolinil)-2H-b enzo/57pirano-3-ol{ 18) 3»^—di-hidro-2,2-dimetil-6-(p-fluorfenil-sulfonil)-trans--4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-b enzo/b7pirano-3“ol> 19) 3i^-di-hidro-2,2-dimetil-6-(p-fluorfenil-sulfonil)-trans--k-(2-o xo-l-pirrolid inil)-2H-b enz o/b/pirano-3-o1; 20) 3»^-di-hidro-2,2-dimetil-6-(3-piridil-sulfonil)-trans-4--(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/57pirano-3-01» 21) 3»^-di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-pirimidinil-sulfonil)-trans -k-(2-0 xo-1-pirrolidinil)-2H-benzo/67pirano-3-ol* e 22) 3»^—di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-furil-sulfonil)-trans-4-(2--oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol.

Exemplo 1 1 3> ^-Di-hidro-2> 2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolll-sulfonil)-trans- 12 «SiiS.ailHIJWIUIIMMUiui.ÍW.

-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/t>7pirano-3-ol

Dissolvem-se h,3 gramas (0,0097 moles) de 3~ -bromo-3» 4-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(tolil-sulfonil)--2H-benzo/h7pirano-4-ol em 28 ml de sulfoxido de dimetilo, mistura-se com 3>5 ml de 2-pirrolidinona (θ,θ465 moles) e 0,78 gramas de hidreto de sodio (suspensão a 80% em áleo) (0,0325 moles) e agita-se a hO°C durante três horas. Deixa-se repousar durante a noite, despeja-se a mistura reaccional sobre água com gelo e separa-se por filtração sob sucção. Recrista-liza-se o resíduo da precipitação em isopropanol. Obtêm-se cristais brancos com o ponto de fusão de 263 - 265°C.

Preparação do Composto de Partida

Obtém-se 3-bromo-3*4-di-hidro-2,3-dimetil-7~ -metoxi-6-(p-tolil-sulfonil)-2H-benzo/b7pirano-4-ol a partir de 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-sulfonil)-2H-cromeno e de N-bromossuccinimida no seio de uma mistura nas proporções de 9«1 de sulfoxido de dimetilo/H^O.

Ponto de fusão: 200 - 201° C.

Obtém-se 2,2-dimetil-7_metoxi-6-(p-tolil-sul-fonil)-2H-cromeno a partir de 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil -sulfonil)-cromano-4-ol com cloreto de fosforoxi/piridina no seio de benzeno.

Ponto de fusão : 132 - 133° C»

Obtém-se 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-sul-fonil)-cromano-^-ol a partir de 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil- sulfonil)-cromano-4-ona com NaBH^ no seio de etanol.

Ponto de fusão: 196 - 197° C.

Obtém-se 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-sul-fonil)-cromano-4-ona a partir de 2,2-dimetil-7”metoxl-cromane -4-ona e de cloreto de ácido p-tolueno-sulfénico em presença - 13 - de cloreto de alumínio no seio de cloreto de metileno.

Ponto d e fusão; 221 - 223° C.

Exemplo 2 3.4- Di -hidro-2>2~dimetil-7~»ne'fco:x:Í~^- (p-tolil-sulfonil)-trans--4- (2-0xo-l-piperidinil)-2H-benzo/b7pira.no-3-ol

Dissolvem-se 5 gramas (θ,011 moles) de 3-^0-mo-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-sulfonil)-2H--benzo/b7pii,ano-4-ol em 32 ml de sulfáxido de dimetilo e mistura-se com 4,9 gramas de valero-lactama (0,0526 moles) assim como com 0,8 gramas (0»033 moles) de NaH, suspensão a 80$ em oleo e agita-se a 4θ° C durante cinco horas. Despeja-se a mis tura reaccional em água eom gelo e separa-se por filtraçao sob sucção. 0 resíduo é aquecido várias vezes com metanol até à ebulição.

Cristais brancos com o ponto de fusão igual a 261-263° C. Exemplo 3 3.4- Di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-trans-4--(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol

Prepara-se este composto procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-hro mo-3* 4-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-£ enil-sulfonil-2H-ben-zo/b7pirano-4-ol.

Cristais brancos com o ponto de fusão igual a 227~229°C. Exemplo 3a

Separação dos Antípodas

Dissolvera-se 1,075 gramas (o,QQ25 moles) de ’ (±)-3»4-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-trans- • -4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano"3“Ol em 5 ml de - 14 -

Αλλ^ιιλ,· Sk 1.2- diclorobenzeno, mistura-se com 0,9 gramas de S(-)-l-£enil -etil-isocianato e agita-se a l4o°C durante doze horas. Em se guida, cromatografa-se a mistura reaccional completa em gel de sílica com um sistema eluente constituído por tolueno/ace-tato de etilo (líl). 0 carbamato diastereomérico que 4 eluído mais lentamente pode ser enriquecido e ser obtido sob forma pura por cristalização em tolueno (ponto de fusãoj 2h3-2h5°G). Por saponificação com NaOH no seio de EtOH, a 80°C, obtém-se o (+ )-3» 4-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-trans -4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol, com o ponto de fusão de 209-211°C e /\?B - + 109° (c * 0,28; CHC13).

Preparação da Substância de Partida

Obtém-se 3-bromo-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-7--netoxi-6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-4-ol a partir de 2.2- dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-2H-cromeno e de N-bromos succinimida no seio de uma mistura de sulfóxido de dimetilo/ /H20 (9:1).

Ponto de fusão 202 - 203°C.

Obtém-se 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfo-nil-2H-cromeno a partir de 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6--fenil-sulfonil-cromeno com piridina/cloreto de fosforoxi no seio de benzeno.

Ponto de fusão: l40-l4l°C.

Obtém-se 2,2-dimetil-4-hidroxi-7~metoxi-6-fe-nil-sulfonil-cromano a partir de 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil -sulfonil-cromano-4-ona com boro-hidreto de sédio no seio de metanol.

Ponto de fusão: l46-l47°C»

Obtém-se 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfo-nil-cromano-4-ona a partir de cloreto de f enil-sulfonilo e de 2.2- dimetil-7-metoxi-cromano-4-ona e de cloreto de alumínio - 15 -

r no seio de cloreto de metileno.

Ponto de fu são j 223~225°C.

Exemplo 4 3,4-Dl-hidro-2, 2-dimetil-6- (4-metil-f enil-sulf onil )-trans-4-- (2-oxo-l“pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano~3~0J·

Adiciona-se 0,75 gramas (0,025 moles) de NaH a 80% a 8,2 gramas (0, )2 moles) de 3-bromo-3»^"di-hidro-2,2--dimetil-6-(4·-metil-f enil-sulfonil)-2H-benzo/b7pirano-4-ol em 30 ml de sulfóxido de dimetilo. Depois de se agitar a 20°C durante uma hora, adiciona-se mais 0,75 gramas (0,025 moles) de NaH a 80% e 1,9 ml (0,025 moles) de 2-pirrolidona e agita--se a 40°C durante quarenta e cinco minutos e a 20 C durante seis horas. Depois de se introduzir em água com gelo, separa--se o precipitado por filtração sob sucção, seca-se e recris-taliza-se várias vezes em metanol.

Cristais com o ponto de fusão de 242-243^0.

Preparação da Substâncias de Partida 3-Bromo-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-sulfonil)--2H-benzo7b7pirano~4-ol

Sob arrefecimento (banho de isopropano 1 /gelo seco) a cerca de 15°C , adicionam-se l4,2 gramas (o,08 moles) de N-bromo-succinimida recentemente recristalizada a 12,6 gra mas (θ,θ4 moles) de 2,2-dimetil-6-(4*-metil)-fenil-sulfonil--cromeno em solução em 70 ml de sulfóxido de dimetilo e 1,4 ml de água. A temperatura sobe até 27°C. Arrefece-se a 200C e, depois de se agitar durante uma hora, despeja-se em gelo/ace-tato de etilo. Lava-se a fase constituida pela solução em ace tato de etilo várias vezes com água e seca-se sobre Na^SO^.

Por concentração até à secura, cristaliza o derivado de bromo -hidrina. - l6

Cristais com o ponto de fusão de 1^1-1^2°C.

Exemnlo *5 3» ^-Di-hidro-2, 2-dimetil-6-fenil-sulfonil-trans-4-(2-0 xo-1-- p i r r o 1 id i ni 1) - 2H-b enz o /b 7pi r ano - 3-o 1 A uma suspensão de 0,6 gramas (0,02 moles) de NaH a 80fo em 10 ml de DMSO, adieiona-se gota a gota uma solução de 6,3 gramas (0,02 moles) de 3»^-di-hidro-2,2-dimetil-- 3 > ^ - epo xi - 6 -f eni 1 -sulfoni 1 -2H-benzo/b7pirano em 20 ml de DMSO a 20°C, Em seguida, adicionam-se 2,3 ml (0,03 moles) de 2-pir rolidona e agita-se a 45°C durante uma hora. Depois de se dei. xar repousar a 20°C durante a noite, despeja-se a mistura re-accional em água com gelo. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado, lava-se atl à neutralidade, seca-se e cromato-grafa-se em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (19: sl). Colectam-se fracções de 30 ml. Concentram-se atl k secura as fracções 12 - 25 e recristaliza-se o resíduo em acetoni-trilo.

Ponto de fusão: 201-202°C.

Preparação da Substância de Partida

Obtlm-se 3»^“di-hidro-2,2-dimetil-3»^-epoxi--6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano a partir de 3-bromo-3»^--di-hidro-2,2-dimetil-6-f enil-sulfonil-233-benzo7b7pirano-4-ol com NaH em DMSO.

Ponto de fusão: 103-105°C.

Obtlm-se 3-bromo-3»^-di-hidro-2,2-dimetil-6--fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-^-ol a partir de 2,2-dime-til-6-fenil-sulfonil-2H-oromenõ e'de N-bromo-succinimida no seio de uma mistura de sulfoxido de dimetilo/H^O, na proporção de 951·

Ponto de fusão: 126°C. - 17 -

Preparou-se ο 2,2-dimetil-6-fenil-sulfonil-^H-cromeno com o ponto de fusão de 70-71°C, de acordo com ml todos conhecidos, a partir de éter 6-fenil-sulfonil-1,1'-dime til-propargílico. Obteve-se este éter igualmente procedendo de maneira em si conhecida, a partir de 6-fenil-sulfonil-fe-nol e de 3-metil-3-clorobutino.

Exemplo 5a

Preparação de (+)-3»di-hidro-2,2-dimetil-6-fenil-sulfonil--4-(2-0 xo-l-pirrolidinil)-2H-b enzo/b 7pi rano-3-o1

Esterifica-se (±)-3»4-di-hidro-2,2-dimetil~6--f enil-sulfonil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3~ -ol de acordo com métodos conhecidos, com cloreto de ácido (-)-metoxi-acético. Separam-se os ésteres diastereoméricos nu ma coluna contendo gel de sílica, com cloreto de metileno/ace tato de etilo (9íl) e saponifica-se com solução alcoálica de metilato de sodio, sob agitação a 20°C. Depois de se diluir com água fria, separa-se o precipitado por filtração sob sucção e lava-se até à neutralidade. (+ )-3»^*-Di-hidro-2, 2-dimetil-6-fenil-sulfonil -4-(2'-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/§7pirano-3-01.

Ponto de fusão s 122-123°Cj /OÇ7q = + 37>8 c = 1 (etanol). Exemplo 6 6-(4-ciorofenil-sulfonil)-3»^-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi--trans-4-(2-oxo-l-pl^rolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol

Prepara-se este composto procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-bro mo-6-(4-clorofenil-sulfonil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-7-meto-xi- 2H-b enzo /b 7pi rano -4 -o 1

Cristais brancos com o ponto de fusão de 26o-262°C. 18 6

Preparação dos Compostos de Partida

Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 1, prepara-ses 3-bromo-6-(4-clorof enil-sulfonil)-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-7-metoxi-2H-benzo/b7pirano~4-ol, com o ponto de fusão = 175-177 C; 6-(4-clorofenil-sulfonil)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromeno> com o ponto de fusão * l42-l43°C.

Exemplo 7 6- (4-Bromofenil-sulfonil)-3> 4-di-hidro-2, 2-dimetil-7-metoxi--trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-bromo-6-(4-bromo fenil-sulfonil)-3í^-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-2H-benzo/b7-pirano-4-ol.

Cristais brancos com o ponto de fusão de 28l-282°C.

Exemplo 8 3» 4-Di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(4-metoxifenil-sulfonil)--trans-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -2H-benzo/bjíirano-3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1$ά partir de 3-bromo-3*4-di-hidro~2,2 -dimetil-7-metoxi-6-(4-metoxifenil-sulfonil)-2H-b enzo/b7pira-no-4-ol e tem um ponto de fusão de 286-287°C.

Exemplo 9 3» ^-Di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(2-tienil-sulfonil)-trans -4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo7b7pi^ano-3-ol

Prepara-se este composto procedendo de manei- - 19 ~ f ra análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3"br2 mo-3, l+-di-hidro-2* 2-dimetil-7-metoxi-6- (2-tienil-sulfonil)--2H-benzo/b/pirano-4-ol.

Ponto de fusãos 135-136°C.

Exemplo 10 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-7-etoxi-6-fenil-sulfonil-trans-4-(2--oxo-l-pirrolidinil)“2H-benzo/b7pirano-3"Ql

Prepara-se procedendo de maneira analoga a qu< se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-bvomo-3tb-di-hídvo--2,2-dimetil-7-etoxi-6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-^-ol.

Ponto de fusão: 197-198°C.

Exemplo 11 3>4-Di-hidro-2> 2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-trans-4--(2-oxo-l-piperidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol

Procede-se de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 2, a partir de 3-bromo-3,4-di-hidro-2,2-dime-til-7-metoxi-6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-4-ol.

Cristais brancos com o ponto de fusão de 157-158°C.

Exemplo 12 6-(4-Cianofenil-sulfonil)-3t^—di-hidro-2» 2-dimetil-trans-(2--o xo -1-pirrolidinil) -2H-b enzo7b7pira-no -3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 3-bromo-6-(4-cianofe-nil-sulfonil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo/b7pirano-4-ol

Cristais brancos com ponto de fusão igual a 234-235°C. Preparação da Substância de Partida _ 20 -

Obtém-se 3“cromo-6-(4-cianofenil-sulfonil)--3>^-di-hidro-2>2-dimetil-2H-benzo/b7pirano-4-ol como se descreveu no Exemplo 3» a partir de 6-(4-cianofenil-sulfonil)--2*2-dimetil-3-cromeno.

Ponto de fusãoí 157-158°C.

Exemplo 13 3,4-Di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxifenil-sulfonil)-trans-4- - (2-oxo-l-pirrolidinil)*»2H-benzo/b7pirano-3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1» a partir de 3~bromo-3»4-di-hidro--2,2-dimetil-6-(2-metoxif enil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol.

Cristais brancos com o ponto de fusSo 196-198°C.

Exemplo ik 3|4-Di-hidro-2l2-dimetil-6-(2-metil-fenil-sulfonil)-trans-4--(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7pirano-3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1.

Cristais brancos com o ponto de fusão igual a 2l4-2l6°C. Exemplo 15 3i^-Di-hidro-2>2-dimetil-6-(2-clorofenil-sulfonil)-trans-4--(2-o xo-1-pirrolidinil)-2H-b enzo/b 7pirano-3-ol

Prepara-se procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1,

Cristais brancos com o ponto de fusão igual a 85~87°C.

Exemplo 16

Preparação de 3»^-di-hidro-2,2-dimetil-6-fenil-sulfonil-trans 21

_ 4 _ (2 -o xo -1 - pi rro1id inil)-2H-b enzo/b 7pi rano - 3 -ó 1 (Composto do Exemplo 3 de acordo com a variante de processo c)

Sacode-se uma solução de 3-bromo-3»^-di-hidro -2» 2-dimetil-6-f enil-sulf onil-2H-benzo/b7pirano-i|—ol em eta-nol durante oito horas a 50°C, em autoclave, sob uma pressão de 8 bar de NH^. Depois de se deixar arrefecer, concentra-se até à secura e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtém-se o 4-amino-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-fenil-sulfonil-2H-benzo-/b7pi**ano-3-ol GOm ° ponto de fusão de l60-l63°C, que se submete imediatamente a uma acetilação com cloreto de ácido 5" -clorobutárico. Para esse efeito, agita-se a substância assim como o cloreto de ácido no seio de CH^Clg e em mistura bifási ca com lexávia de hidróxido de sodio, à temperatura ambiente, durante vinte e quatro horas. Depois do processamento corrente, obtém-se o (5-clorobutirilamino )-3» ^-di-hidro-2,2-dime- til-6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-U-ol, com o ponto de fusão de 155-157°C. A ciclização para obtenção do composto indica do em tátulo realiza-se dissolvendo a substância em tetra-hi-drofurano, adicionando uma quantidade estequiométrica de suspensão de NaH a 8ofo em oleo e agitando a mistura à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. 0 produto final é idêntico ao produto obtido de acordo com a variante de proces so b). Ponto de fusão: 2Q0„201°C.

Se se submeter o 4-amino-3i^-di-hidro-2,2-di-metil-6-fenil-sulfonil-2H-benzo/b7pirano-3~ol a uma separação do racemato, então pode-se obter a partir do seu enantiómero (+) o enantiámero (+) puro do Exemplo 5a» com as propriedades indicada nesse Exemplo.

Exemnlo 17 3,^-Di-hidro-2,2-dimetil-6-fenil-sulfonil-trans-4-(2-0xo-1-^ -pirrolidinil)-2H-benzo7b7pirano-3-ol 22

Procede-se de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 1.

Ponto de fusão: 211-212°C.

DADOS FARMACOLÓGICOS

Debito de Passagem do Sangue através das Coronárias no Coração de Acordo com Langendorff a) Método

Matam-se cobaias de ambos os sexos por meio de uma pancada na nuca. Retiram-se ràpidamente os corações e perfundem-se com uma solução de Ringer, de acordo com o método de Langendorff (Langenderff, Pflugers Arch. Ges. Physiol., 190, 280 (1985). A solução contém NaCl 15½ milimolar, KC1 5,6 milimolar, CaCl^ 1,9 milimolar, NaHCO^ Z,h milimolar e glucose 5 milimolar e foi gaseificada com oxigénio. A sua temperatura era igual a 37°0· As substâncias a ensaiar (solução a 0,1% em propanodiol) foram adicionadas sob a forma de injec-ção de bolus no tubo flexível de alimentação de solução de Ringer de alimentação. A actividade, isto é, a alteração do caudal através das coronárias, foi determinada com um contador de gotas e registada com o auxílio de um multi-registador Hellige (Hellige GmbH, Freiburg, República Federal da Alemanha) .

Cada composto foi ensaiado em três doseamentos diferentes, cada um em seis preparações para o coração di ferentes. A partir destes dados, calcularam-se os valores de DEj,g (análise estatística e regressão linear) como as doses que provocam um aumento de 50% do caudal através das coronárias. A duração do caudal através das coronárias aumentado foi determinada em seis corações diferentes para as doses individuais indicadas na Tabela seguinte. 23 -

Duração da Actuação (dose)

100 ng 13 min (lOO ng) b) Resultados Obtidos Composto (+ )-3> ^-Di-hidro-2,2- -dimetil-6-fenil-sul-fonil-trans-4-(2-oxo--l-pirrolidinil)-2H--benzo/b/pirano-3-ol (Exemplo 5a) (±)-3,4-di-hidro-2»2- 30^ ng 11 min (400 ng) -dimetil-6-f enil-sul- fonil-transi- (2-oxo -1- -pirrolidinil)-2H-benzo- /b/pirano-3-ol (Exemplo 5) (í)-3,4-Di-hidro-2,2- 180 ng 13 min (200 ng) -dimetil-6-(2-metil- -fenil-sulfonil)-trans- -h-(2-oxo-l-pirrolidinil)- -2H~b enzo/b/pirano-3-o1

IjExemplo l4) (±)-3,4-di-hidro-2,2- 670 ng 14 min (500 ng) -dimetil-7-metoxi-6- -f enil-sulfonil-trans- ~k~(2-oxo-l-pirrolidinil)- -2H-b enzo/b/pirano-3“Ol (Exemplo 3) (í)-3,k-Di-hidro-2f2- 370 ng 11 min (500 ng) -dimetil-7-metoxi-6--fenil-sulfonil-trans-k--(2-oxo-l-pirrolidinil)-- 2H-b enzo /b /pi rano - 3-01 í ______________________________________________ -2 k -

570 ng 11 min (500 ng)

Compo sto (t)-3,4-Di-hidro-2,2--dimetil-trans-4-(2--oxo-l-pirrolidinil)--6-p-tolil-sulfonil-2H -b enzo /b 7 pi rano - 3 ~o 1 (Exemplo 4) (±)-6-Ciano-3»^-di-hidro- 590 ng 6 min (500 ng) -2,2-dimetil-trans-4-(2- -oxo-l-pirrolidinil)-2H- -benzo/b7p±rano-3-ol (Exemplo de J.Med- Chem. 1986, 2£, 2194 - 2201) (t)-2,2-Dimetil~3»4~di-hidro- >100 ng -7-metoxi-6-metil-sulfonil- -trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)- -2H-b enzo/b7pi rano-3~ol ^de acordo com a Patente

Europeia 173 848) (Í)-2,2-Dimetil-3.4- 2770 ng 5 tnin (2000 ng) -di-hidro-6-metil-sul-fonil-trans-4-(2-0x0--l-pirrolidinil)-2H- -benzo/b7pirano-3-ol (de acordo com a Patente Europeia EP 173 848). - 25 -

Claims

- 1* - Processo para a preparação de 3»^"di-hidro--2H-benzopirano s da fármula (i)

I na qual 1 k $ k 5 R significa H, OH, alcoxi em C^-Cg ou NR R , em que R e R são iguais ou diferentes e significam H, alquilo em C^-C,, ou alquil em C^-C^-carbonilo» p O e RJ são iguais ou diferentes e significam alquilo com 1-4 átomos de C, Ar significa um sistema aromático ou heteroaromático que é não-substituido ou monossubstituido , dissubstituido ou tiás substituído por radicais iguais ou diferentes alquilo em C^-Cg, alcoxi em C^-Cg, halogéneo, trifluormetilo, CN, NO^, CO-alquilo em G_ -C ou SO -alquilo em C_-C_ em que m = 1 λ. d. m i ou 2, n significa 1 ou 2 e X significa uma cadeia (CH ) que pode ser interrompida por um heteroátomo 0, S ou NR em que R significa H ou alqui-lo em C^-C^ e r ®iguifica os números 2, 3» 4 ou 5» caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto da formula II 2 6 -

na qual a 1 O *2 Y representa um grupo labil e R , R , IT e ArSO são como se definiu acima, e se acilar este composto de modo a obter-se um composto da fórmula I, ou d) se oxidar um composto da fórmula VII

na qual 1 2 3 R » R » R e ArSO> são como se definiu acima, de maneira a n obter-se um composto da fórmula I. - 25 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de, pelo menos um dos substituintes ou índices ter uma das seguintes significaçõesi 12 3 m R , R , R e n são como se definiu na reivindicação 1, Ar significa fenilo, naftilo ou bifenililo e X significa (CH„) em que r - 3 ou k. Ar Γ 28 - 3& - 1

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca» racterizado pelo facto de, pelo menos um dos substituintes ou índices ter uma das seguintes significações: 12 3 M R , R e R são como se definiu na reivindicação 1, Ar significa fenilo que ê não-substituido como se define na reivindicação 1, e X significa (CH2)r em que r « 3 ou k. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de, pelo menos um dos substituintes ou índices ter uma das seguintes significações: 1 R significa H ou alcoxi em C.-Cp, 2 3 x ^ R e R são como se definiu na reivindicação 1, Ar significa fenilo que e não-substituido ou monossubstituido por alquilo em c1"c2» cia110» alcoxi em C^-Cg ou hal°ãéneo, n = 2 e X significa (CEL) em que r » 3 ou k. X* - 5& - processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de, pelo menos, um dos substituintes ou índices t R1 significa R2 3 = RJ = CH Ar * fenilo, n = 2 e X (°H2>3· - 6& - 29 - Processo para a preparação de composições far macêuticas para o tratamento de perturbações do coração e apa relho circulatório, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade activa de, pelo menos, um composto da fórmula I quando preparada de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, uma mistura de diluentes e/ou substâncias veiculares farmaceuticamente apropriada. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em ^ de Fevereiro de 1987i sob ο η* P 37 03 227·5· Lisboa, 3 de Fevereiro de 1988

30 -