PT92225A - Processo para a preparacao de drivados de tetralina - Google Patents
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Description
de fórmula II
(II)
oom um composto de fórmula III r5-zh
A invenção refere-se a derivados de tetralina de fórmula I
(I) na qual R1, R2
e R significam, respectivamente, H ou A; 8
1 2 R. e R em conjunto significam também alquileno com 3 a β átomos de carbono; •5 R significa H, OH, OA ou OAc; R^ significa H; R"3 e R4 em conjunto representam também uma ligação; 5 R significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimi- dinilo, pirazinilo, oxo-di-hldro-piridilo, oxo-di-bi-dro-piridazinilo, oxo-di-Mdro-pirimidinilo, oxo-di--hidro-pirazinilo ou oxo-di-hidro-pirrolilo não substituído ou substituído uma ou duas vezes por A» P, 01, Br, I, OH, OA, OAc, SH, H0?, HHp, AcNH, HOOC e/ou A000; 6 7 R e R' significam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO, ACO, AOS, H000, A000, AO-CS, AGOO, A-CS-0, bidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercapto-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, HOg, IH2, NHA, M2, GH, P, Cl, Br, I, CP3, ASO, ASOg, AO-SO, A0-S02, AcHH, AO-GO-M, HgISO, HAHSO, A2IS0, HgHSOg, HANSOg, AgNSO^ HgITCO, HAHOO, A2IC0, H2I'IGS, HAICS, AgíTCS, ASOM, ASOgHH, AOSOHH, AOSOgHH, ACO-alquil, nitroalquil, ciano-al-quil, A-C(=H0H), ou A-G(=MK2); Z significa 0, S, HE ou uma ligação; A significa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; -alquil significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono;
Ac significa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono; assim como os respectivos sais.
Compostos semelhantes já são conhecidos por meio da Patente Europeia EP-A-168619. A invenção tem ohjectivo de proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que possam ser empregados na preparação de medicamentos. A Requerente descobriu agora que os compostos de fórmula I e os respectivos sais fisiologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas com boa compatibilidade. Assim, eles possuem efeitos sobre o sistema cardiovascular, de forma que, em geral, com doses mais pequenas pode ser observada uma acção selectiva sobre o sistema coronário, com doses mais elevadas pode verificar-se um efeito de abaixamento da pressão sanguínea. No sistema coronário ocorre por exemplo uma diminuição da resistência e um aumento do caudal, de for ma que a influência sobre o ritmo cardíaco permanece reduzida. Além disso, os compostos possuem um efeito relaxante sobre diversos órgãos de másculos lisos (canal gastrointestinal sistema respiratório e útero). Os efeitos dos compostos podem ser obtidos com o auxílio de processos já conhecidos, tais como, por exemplo, são referidos nas Patentes Europeias 1P-A--76075» EP-A-168619, EP-A-173848 ou na Patente Austráliana.AU-fl -45547/85 (Dervyent Parmadoc ns* 860 817 69), assim como no artigo de "Arzneimittelforschung” de Ií. S. Meesmann et al, vol. 25 (11), 1975, 1770-1776.
Gomo animais de ensaio são adequados, por exemplo, ratos, ratazanas, porquinhos-da-índia, cães, gatos, macacos ou porcos.
Portanto, os compostos podem ser empregados na medicina humana e veterinária, como substâncias activas para medicamentos. Além disso, podem ser empregados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.
Nas fórmulas indicadas, A significa um grupo alquilo preferivelmente não ramificado com 1 a ó átomos de carbono, de preferência 1 a 4 e, em especial, com 1, 2 ou 3 átomos de carbono; com maior preferência significa metilo, sendo ainda preferidos etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, além de se preferir sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo (3--metil-butilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metil-pentilo). 1 2
No caso de R e r significarem em conjunto alquileno, então o grupo alquileno é preferivelmente não ramificado, sendo par ticularmente preferido -(0H2)n em qu.e n significa 3, 4, 5 ou 6. 0 grupo n-alquil" representa preferivelmente -CKL- ou -0HP- -ch2-.
Ac é, de preferência, alcanoílo com 1 a 6 átomos de carbono, em especial com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, preferindo-se particularmente formilo ou acetilo; além destes, são ainda preferidos propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou bexanoílo, além de serem preferidos benzoílo, o-toluílo, hh -toluílo ou p-toluílo, 1-naftoílo ou 2-naftoílo. 1 2 R e R sao, cada um, preferivelmente alquilo, em especial, respectivamente metilo ou etilo, de preferência, metilo. R^ e R^ representam, em conjunto, preferivelmente uma ligação, IIo caso de R^ significar H, então R^ tem preferivelmente o significado de OH, 0-0H0 ou Q-00CH3.
No caso de Z significar uma ligação, R5 é, de preferência, 2- oxo-1,2-di-hidro-l-piridilo (ΙΗ-2-piridon-l-ilo), 3- Mdroxi-6-oxo-l,6-di-Mdro-piridazin-l-ilo ou 2-oxo-4-M-droxi-l,2-di-bidro-l-piridilo insubstituído, sendo ainda preferidos os significados de 2-oxo-l,2-di-Mdro-pirazin-l-ilo insubstituído, ou 6-oxo-l,6-di~hidro-piridazin-l-ilo, 2-oxo- 6
-1,2-di-hidro-pirimidin-l-ilo, 6-oxo-l, β-di-Mdro-pirimidin--1-ilo, 2-oxo-2,3- ou -2,5-di-hidro-pirrol-l-ilo ou 2-tioxo- 5 -1,2-di-Mdro-piridin-l-ilo. Ho caso de R significar um anel de piridona ou de tio-piridona substituído, então o citado anel está preferivelmente monossubstituído na posição 3, 4 ou 5, ou bissubstituído nas posições 3 e 5. São especialmente preferidos os seguintes substituintes: OH, H02 e HHg, e ainda AOOO, OA, 01, Sr e HHCOOH,, sendo muito especialmente prefere o ridos os radicais R substituídos, nomeadamente, 4- e ainda 3-, 5- e 6-hldroxi-, 3-, 4-, 5- ou 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- ou 6-acetoxi-, 3-, 5- ou 6-cloro-, 3- ou 5-nitro-, 3- ou 5-ami-no-, 3- ou 5-carboxi-, 3- ou 5-metoxicarbonil-, 3- ou 5-eto-xicarbonil-, 3- ou 5-acetamido—, 3,5-áicloro-, 3,5-áibromo-, 3-cloro-5-nitro-, 3-nitro-5-cloro-, 3-bromo-5-nitro-, 3-nitro-· -5-bromo* 3,5-dinitro-, 3-cloro-5-amino-, 3-amino-5-cloro-, 3-bromo-5-amino-, 3-amino-5-bromo-, 3-cloro-5-acetamido-, 3--acetamido-5-cloro-, 3-bromo-5-acetamido- e 3-aeetamido-5-- bromo-2-oxo-l,2-di-h.idro-l-piridilo, ou então -2-tioxo-l,2--di-hidro-l-piridilo, 4- ou 5-M dr oxi-6-oxo-1,6-di-hidro-pi-ridazin-l-ilo, 3- 4- ou 5-me t oxi-β-oxo-1,6-di-hidro-pirida-zin-l-ilo, 3-, 4- ou 5-etoxicarbonil-6-\6rascHíy3adro-pirimidiíi·· -1-ilo, 2- ou 4-Mdroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-pirimidin-l-ilo.
Ho caso de Z significar 0, S ou HH, R e, preferivelmente, β-Mdroxi-3-piridazinilo (= l,6-di-h.idro-6-oxo-3-piridazinilo I ou 2-bidroxi-4-piridilo (= l,2-di-hidro-2-oxo-4-piridilo); são ainda preferidos 2-, 3- ou 4-piridilo não substituído, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 3-, 4- ou 5-piridazinilo ou pirazini-lo, hidroxi-piridilo, como 3-, 4-, 5- ou 6-bidroxi-2-piridíLo, 2-, 4- ou 5-bidroxi-3-piridilo, 3-Mdroxi-4-piridilo, 2-bi-droxi-5-piridilo} hidroxi-piridazinilo, como 4- ou 5-bidroxi--3-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-bidroxi-4-piridazinilo; hidroxi--pirimidinilo, como 4- ou 5-bidroxi-2-pirimidinilo, 2-, 5-ou b-hidroxi-4-pirimidirálo, 2- ou 4-bidroxi-5-pirimidinilo;
I
hidroxi-pirazinilo como 3-, 5- ou 6-h.idroxi-2-pirazi.nilo; di--hidro-alquil-oxo-piridilo, como l,2-di-hidro-l~metil-2-oxo--3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1,2-di-hidro-l-etil-2-oxo-3-, -4-, -5- ou -β-piridilo; di-hidro-alquil-oxo-piridazinilo, como 1,6-di-hidr o-l-metil-6-oxo-3-, -4- ou -5-piridazinilo, l,6-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-, -4- ou -5-piridazinilo; alcoxi--piridilo como 3-, 4-, 5- ou 6-metoxi-2-piridilo, 2-, 4- ou 5- metoxi-3-piridilo, 2- ou 3-metoxi-4-piridilo, 2-metoxi-5--piridilo, 2- ou 3-etoxi-4-piridilo; alcoxi-piridazinilo, com<J> 4- , 5- ou 6-metoxi-3-piridazinilo, 4-, 5- ou 6-etoxipiridazi-nilo, 3-, 5- ou 6-met oxi-4-piridazini1o, 3-, 5- ou 6-etoxi--4-piridazinilo; alcoxi-pirimidinilo, como 4- ou 5-metoxi-2--pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-metoxi-4-pirimidinilo, 2- ou 4-me-toxi-5-pirimidinilo; alcoxi-pirazinilo, como 3-, 5- ou 6-me-toxi-2-pirazinilo; aminopiridilo, como 3-, 4-, 5- ou 6-amino-piridilo, 2-, 4- ou 5-amino-3-piridilo, 2- ou 3-amino-4-piri-dilo, 2-amino-5-piridi1o; amino-piridazinilo, como 4-, 5- ou 6- amino-3-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-amino-4-piridazinilo; ami-· no-pirimidinilo, eomo 4- ou 5-amino-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-amino-4~pirimidinilo, 2- ou 4-amino-5-pirimidinilo; ami-no-pirazinilo, como 3-, 5- ou 6-amino-2-pirazinilo; mercapto--piridilo, como 3-, 4-, 5- ou 6-mercapto-2-piridilo, 2-, 4- ou 5-mercapto-3-piridilo, 2- (=* l,2-di-hidro-2-tioxo-4-piridi·]· lo) ou 3-mercapto-4-piridilo, 2-mercapto-5-piridilo; mercapto·· -piridazinilo, como 4-, 5- ou 6-mercapto-3-piridazinilo (= = l,6-di-hidro-6-tioxo-3-piridazinilo), 3-, 5- ou 6-mercapto--4-piridazinilo; mercapto-pirimidinilo, como 4- ou 5-mercaj)-to-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-mercapto-4-pirimidinilo, 2-ou 4-mercapto-5~pirimidinilo; mercapto-pirazinilo, como 3-» 5- ou 6-mercapto-2-pirazinilo. c
Os radicais ír que contêm um grupo hidroxi ou mercapto vizinho de um átomo de !£ do anel, podem também estar sob a forma de lactama ou de tio-lactama tautomériea, como foi indica-
do acima em casos isolados 6 7
Em R e R , preferivelmente significam: A: metilo e ainda etilo; AO: metoxi e ainda etoxi; A00: acetilo e ainda propioniloj AOS: tioacetilo e ainda tiopropionilo; AOOO: metoxicarbonilo. e ainda etoxicarbonilo; AO-OS: metoxi-tiocarbonilo e ainda etoxitioearbonilo; ACOO: acetoxi e ainda propionoxi; ACSO: tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxi- alquiloi Ixidroximetilo ou 1- ou 2-hidroxietilo;
Fercap- toal- cuilo: mercaptometilo ou 1- ou 2-mercaptoetilo; MA: metilamino e ainda etilamino; NAgí dimetilamino e ainda dietilamino; ASO: metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo; ASO2: metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo; AO-SO: metóxi-sulfinilo e ainda etoxi-sulfinilo; AO-SOg: metoxi-sulfonilo e ainda etoxi-sulfonilo;
Ac-IÍH: acetamido e ainda formamido, propionamido ou benzami-do; AO-GO- -KH: metoxiearbonilamino. e ainda etoxicarbonilamino; HAISO: metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfinilo;
AgHSO: dimetilaminossulfinilo e ainda dietilaminossulfinilo; 9 HAHSOgí metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfo-nilo; A2IS02: dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminossul-fonilo; HAICO: I-metilearbamoilo e ainda I-etilcarbamoilo; A2I00í Ι,Ι-dimetilcarbamoilo e ainda 1,1-dietilcarba-' moilo; HAICS: I-metil-tiocarbamoilo e ainda I-etiltiocarba-moilo; AglOS: I,I-dimetil-tiocarbamoilo e ainda Ι,Ι-dietil- ! -tiocarbamoilo; ASOHHs metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilaminoj ASOglHi metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilaminoj AOSOHH: metoxisulfinilamino e ainda etoxisulfinilami-no; A0S02IH: metoxissulfonilamino e ainda etoxissulfonila-mino; AGO-alquil: 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxo-pentilo; Iitroalqu.il ϊ nitrometilq, 1- ou 2-nitroetiloj Gianoalquil: cianometilo, 1- ou 2-eianoetilo; A-C(= IOH)i 1-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo; A-G(= HH2): 1-h.idrazonoetilo e ainda l-Mdrazonopropilo. G 7
Os radicais R e R' estão, preferivelmente, nas posições 6 e 7 do sistema de tetralina. Io entanto, eles podem também estar nas posições 5 e 6, 5 e 7» 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 e 8, g 7
Dos radicais R e R , preferivelmente um significa H, enquanto o outro é diferente de H. Este outro radical está, de pre- 10
ferência, na posição 6, mas também pode estar nas posições 5, 7 ou 8, e significa preferivelmente Cl ou N02> e ainda preferivelmente CHO, ACO (em especial, acetilo), A000 (em especial metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), ACOO (em especial, aceto-xi) e ainda se preferem P, Cl, Br, I, CP^, HgNCO, EyjCS ou m2.
O 0 radical R é, preferivelmente, um átomo de H, sendo ainda preferidos metilo ou etilo.
Consequentemente, constituem o objecto da invenção especialmente aqueles compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem um dos significados preferidos anteriormente referidos. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos através das fórmulas seguintes Ia até li, que correspondem à fórmula I e nas quais os radicais que não foram descritos com pormenores possuem os significados indicados na fórmula I; no entanto: em Ia - 1 2 R e R significam respectivamente A; em Ib - 1 2 R e R significam respectivamente OH^; em Ic - 1 2 R e R em conjunto significam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono; em Id - ς R -Z-í' significa 2-oxo-1,2-di-hidr o-1-piridilo, 2-oxo-4-hidroxi--1,2-di-hidro-l-piridilo ou 3-hidroxi-6-oxo-1,6--di-bidro-l-piridaziriiLo; em Ie - R^-Z-Z significa 2-piridiloxi, 2-bidroxi-4-pi-ridiloxi ou 6-hidroxi-3-piridaziniloxi; em If - R^-Z—:: significa 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridilo; em Ig - 1 2 R e R significam, cada um, OH^, ou significam em conjunto alquileno com 3 a 6 átomos de carbono j 11
R —2—. significa 2-oxu-l, 2-di-hldro-l-piridilo, 2-oxo-4-Mdroxi--1,2-di-Mdro-l-piridilo ou 3-h.idroxi-6~oxo--1,6-di-hidro-l-piridazinilo e R8 significa H ou GH^; 1 ? em Ib. - R e R significam cada um CH^; 5 R significa 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridilo, 2-oxo-4-h.idroxi- ; -1,2-di-hidro-l-piridilo ou 3-bidroxi-6-oxo-l,6-; -di-h.idro-1-piridaziràLo e ; 0 R significa H ou OH^; 1 2 em li - R e R significam cada um CH^i
Cj R significa 2~oxo-l,2-di-Mdro-l-piridilo e R8 significa H ou CHy
Alem disso, são preferidos os compostos de formula I·, assim como de Ia* até li’ que correspondem às fórmulas I, bem como ; •5
Ia até li*· nas quais, no entanto, R significa adicionalmente; OH, 00H0 ou OGOOH^ θ R4 significa H. São ainda preferidos os compostos de fórmulas I”, assim como Ia” até li”, que correspondem às fórmulas I, Ia até li, nas quais, todavia R^ e R4 significam em conjunto uma ligação.
Além disso, são preferidos os compostos de fórmulas I, I’, I”, Ia até li, Ia1 até li1, assim como Ian até li”, nas quais respectivamente e adicionalmente: (a) R6 (*) R6 é diferente de H e significa H; e é diferente de H e está na posição 6j significa H; 12 Ί
(e) R6 é N02, CR, CHO, AGO, HOOC, AOOC, ACOO, f, Cl, Br, I, Cf3, H2NC0, HgNCS ou KHg e 7 R significa H; (d) R6 é R02, CR, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, 1, Cl, Br, I, CF^, H2HC0, HgRCS ou RH2 e está na posição 6. e 7 R' significa H; (e) R6 é N02, CR, CHO, CH3CO, CH3OOC, C^OOC ou ch3coo. R^ significa H; Cf) R6 é M02, CR, CHO, GH3C0, GE^OOC,CgHjOOG ou CH3C00 e está na posição 6 e 7 R significa Hj (g) R6 é R02 ou CR e 7 R' significa Hj 00 R^ significa ROg ou CR e está na posição 6 e 7 R significa H; (i) 6 R significa CR e 7 R' significa H; (3) R^ significa CR e está na posição β e 7 R significa H. São particularmente preferidos os compostos de fórmulasI, I’, I", Ia até li, Ia1 até li', Ia" até li", assim como os restantes grupos de compostos que foram acima indicados como sen·-
Q do os preferidos, nos quais R significa adicionalmente H.
Aliás, no texto acima e no que se segue, os radicais Rx até 0 R » A, "-alquil" e Ac têm as significações indicadas na fórmula I, quando não está expressamente indicado o contrário. 13
0 objecto da invenção abrange ainda um processo para a preparação dos derivados de tetralina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma tetralina de fórmula II
(II) na qual o símbolo X - I significa -OH-CR8 ou -CHE-CR^R8-, e E significa 01, Br, I ou um grupo OH esterificado reactivo, e 12 3 6 7 8 R , R , R , R , R e R têm os significados mencionados na fórmula I,
com um composto de fórmula III R5-ZH (III) na qual. R^ e Z têm os significados indicados na fórmula I, ou com um de seus derivados reactivos,
O e/ou de se desidratar um composto de fórmula I, na qual R·^ significa OH e R^ significa H, e/ou, num composto de fórmula 3 c c I, se transformar um ou vários dos radicais R , , R e/ou 7 o c *7 R' em outros radicais R , R , R e/ou R' e/ou se transformar um composto básico da fórmula I, mediante tratamento com um ácido, num dos seus sais de adição de ácido.
De resto, os compostos de fórmula I são preparados segundo métodos já conhecidos, como estão descritos, na literatura (por exemplo, em ohr&s fundamentais, como em Houben-V/eyl, "Metho-den der organischen Chemie'; Georg Ihieme-Verlag, Stuttgartj “Organic Reactions',' John Wiley e Sons, New York; assim como nos pedidos de patente acima indicados) e nomeadamente em condições reaccionais que são eonhecidas e adequadas para as reacções mencionadas. Neste caso, também se pode fazer uso de variantes já conhecidas, que não são descritas na presente memória com mais pormenores.
Se assim for desejado, as substâncias de partida podem também ser formadas "in situ", de tal forma que não são isoladas da mistura reaccional mas são imediatamente transformadas nos compostos da fórmula I»
Preferivelmente, os compostos de fórmula I são preparados por meio da reacção dos compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, vantajosamente em presença de um dissolvente i-nerte a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 150SC. Neste caso, dependendo das condições reaccionais e da constituição das substâncias de partida, podem obter-se simultaneamente compostos de fórmula I, na qual R^ significa. H e R^ significa OH, ou na qual R^ e R^ em conjunto significam uma ligação dupla. Além disso, no caso de se empregar as substânciau de partida de fórmula III, que contém um grupo -CO-NH- (por exemplo ,ΧΗ-2-piridona), obtêm-se conjuntamente uma mistura de compostos de fórmula II ligados com o anel de tetralina através do átomo de N /por exemplo, 4-(2-oxo-l,2-di-hidro-piri-dil)-tetralina7 ou através de uma ponte em 0 /por exemplo, 4-(2-piridil-oxi)-tetralina/.
As substâncias de partida de fórmula II em que 8 X-Y = -OH.- CR - (3,4-epoxi-tetralina) são as preferidas.
As substâncias de partida II e IUsão em geral conhecidas. Caso não sejam ainda conhecidas, elas podem ser preparadas segundo métodos já conhecidos. Assim, na Patente de Invenção Europeia EP-A-168619 descrevem-se 7-ciano-2-bromo-3,3-dimetil-' -1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftol (II, R1 = R2 = CH., X-Y * -CH- ; 6 7 0 . OH-CHBr, R = β-CN, R' = H). e 7-ciano-l,2-epoxi-3,3-dimetil- -1,2,3,Φ-tetra-hidronaftaleno ("lia"; = II, R1 = R2 = OEU, 0 -5 / g 7 X-Y = -CH--CH, R° = 6-Cl, R' = H). lios compostos de fórmula II, na qual -X-Y- significa -CHE-
O O -CRJR -, interessam, como "grupos OH esterifiçados reactivos" especialmente, alquil-aulfoniloxi com 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metano-sulfoniloxi) e aril-sulfoniloxi com 6 a 10 átomos de carhono (por exemplo, benzeno-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi, 1- ou 2-naftaleno-sulfoniloxi).
Como derivados de III reactivos são apropriados os respecti-vos sais, por exemplo, os sais de sódio ou de potássio, que também podem obtei>se "in situ".
Ha reacção de II com III, é conveniente operar em presença de uma base. Como bases, servem por exemplo os hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, os carbonatos,1 os alcoolatos. e os hidretos dos citados metais ou também as amidas, tais como MaOH, KOH, 0η(0Η)2, la^CO^, > metilato de sódio ou de potássio, etilato de sódio ou de potássio ou terc.-butilato de sódio ou de potássio, laH, KH, CaH2, Ial3H2, KNH2, além de bases orgânicas, tais como a trietilamina ou a piridina, que também são empregadas em excesso e depois, simultaneamente, podem servir como dissolventes.
Como dissolventes inertes são especialmente adequados álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-buta-nol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-
-hidrofurano ou dioxano; éteres glicólicos oomo éter etileno-glieolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílieo(metilgli-col ou etilglicol^ éter etilenoglicoldimetílico (diglime); ce-· tonas, oomo acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; éteres, como acetato de etilo; amidas, como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida ou hexametil-triamida do ácido fosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilò (DMSO); bidrocarbone-tos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloro-eti-leno, 1,2-dicloro-etano ou tetracloreto de carbono; hidrocar-bonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, sãtí apropriadas as misturas destes dissolventes uns com os outros
Io caso de se operar com laH em UHSO à temperatura ambiente, então obtêm-se predominantemente os compostos preferidos de fórmula I, nos quais R·^ e R^ em conjunto significam uma ligação e Z significa uma ligação; assim obtêm-se, por exemplo, no caso de Uí-2-piridona, os correspondentes l,2-di-hidro-4--(2-oxo-1,2-di-hidro-piridil)-naftalenos. A 8 0 epóxido de fórmula II (-X-Y- = -CH - CR -) pode também ser preparado ”in situ»; por exemplo, por actuação de uma base sobre a respectiva bromo-hidrina.
Um composto de fórmula I, na qual R^ = OH e = H, pode ser transformado, mediante tratamento com um agente de desidratação,num composto de fórmula I, na qual R^ e R^ em conjunto significam uma ligação. Isto acontece, por exemplo, por acção de uma das bases mencionadas, por exemplo,IaH, num dos dissolventes indicados, por exemplo, DMSO, a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°.
Além disso, num composto de fórmula I, pode-se transformar um ou vários dos radicais R^, R^, R^ e/ou R*^, em outros radicais R^, R**, R6 e/ou R^. β
Por exemplo, é possível substituir um átomo de Hmm átomo de halogéneo por meio de uma reacção de halogenação ou por um grupo nitro por meio de uma reacção de nitração e/ou reduzir um grupo nitro num grupo amino e/ou alquilar-se ou acilar-se um grupo amino ou um grupo Mdroxi e/ou transformar-se um grupo ciano (por exemplo, eom HCl em água/metanol a 20-100°) num grupo carboxilo ou (por exemplo, com níquel de Raney em água/ /ácido acético/piridina em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo, ou (por exemplo, com KOH em tere.-butanol) num grupo carbamoílo, ou (por exemplo, com HgS em piridina/trie-tilamina) num grupo tioearbamoílo e/ou um grupo -CO-HH- (por exemplo, com ou com 0111 reaêente de lawesson em tolueno) num grupo -CS-IH- ou num grupo -C(SH) = K.
Realiza-se uma nitração nas condições usuais, por exemplçfpor reacção com uma mistura constituída por MO, concentrado e
O
HoS0, coneentrado, a temperaturas compreendidas entre 0 e 30 ^ 4 6 7
Ho caso de, pelo menos, um dos substituintes R e R significar um grupo electronegativo, como CH ou H0o, a nitração é efectuada predominantemente no radical R2; caso contrário, obtêm-se como regra geral misturas, em que os grupos nitro *5 podem estar no radical R ou no anel de benzeno. 0 mesmo acontece no caso da halogenação, que pode ser realizada, por exemplo, com cloro ou com bromo elementar num dos dissolventes inertes usuais, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0- e 35o» TJm grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo OH pode(m' ser ' transformadoCs) no correspondente grupo amino secundá rio ou terciário e/ou grupo alcoxi por reacção com um agente alquilante. Gomo agentes alquilantes são adequados, por exemplo, os compostos de fórmulas A-Gl, A-Br. ou A-I ou os res-pectivos ésteres dos ácidos sulfúrico ou sulfónicos, tais como cloreto, brometo e iodeto de metilo, sulfato de dimetilo,
p-tolueno-sulfonato de metilo. Além disso, pode-se, por exemplo, introduzir um ou dois grupos metilo com formaldeído, em presença de ácido fórmico. A alquilação é convenientemente efectuada na presença ou na ausência de um dos dissolventes inèrfces conhecidos jnèncâoziados^por exemplo DMP, a temperaturas compreendidas entre cerca de O2 e 1202, podendo também adicionar-se um catalisador, preferivelmente uma base como terc.-butilato de potássio ou IaH.
Como agentes acilantes para a acilação de grupos hidroxi ou amino são apropriados, vantajosamente, halogenetos (por exemplo, cloreto ou brometo) ou anidridos de ácidos carboxílicos de formula Ac-OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido de ácido fórmi-co/ácido acético, cloreto de benzoílo. $ possível a adição de uma base como piridina ou trietilamina durante a acilação. Aoila-se vantajosamente na presença ou na ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto, como tolueno, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma amida como DMF ou de um excesso de uma base terciária, como piridina ou trietilamina, a temperaturas compreendidas entre cerca de O2 e cerca j de 160°, preferivelmente entre 202 e 1202. lambem se realiza ' a formilação com o ácido fórmico na presença de piridina.
Uma base de fórmula I pode ser transformada por reacção com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reao ção interessam especialmente os ácidos que originam sais fi-siologicamente aceitáveis. Assim, podem ser usados ácidos inor gânicos, por exemplo, ácidos sulfdrico, nítrico; Mdrácidos derivados de halogéneos, como ácidos clorídrico- ou bromídri-co; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico ;; ácido sul-fârnico; e ainda ácidos orgânicos, especialmente, ácidos cai> boxílicos, sulfónicos ou sulfáricos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, monopróticos ou polipróticos ,por exemplo, ácidos fórmico, acético, propiónico,
piválico, dietilacético, malónieo, suceínioo, pimélico, fumá-rico, maleico, láctico, tartárico, málico, benzóico, salicí-lico, 2-fenil-propiónico, 3-fenil-propíónico, cítrico, glucó-nico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, etanodissulfónico, 2-hidroxi-etanossulfóni-co, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, naftaleno-monos-sulfónico, naftaleno-dissulfónico e lauril-sulfdrico.
Os sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo picratos, podem ser empregados para a purificação dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais. Portanto, durante a sua preparação podem ser obtidos como racematos ou, no caso de se empregarem substâncias de partida opticamente activas, são também obtidos sob uma forma opticamente activa. Se os compostos tiverem dois ou mais centros quirais, então podem obter-se, durante a síntese, como misturas de racematos, dos quais se podem isolar os racematos individuais por exemplo, mediante recristalização em dissolventes inertes, sob a forma pura. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula I, nos quais R1 = R2, R^ = OH e R^ = H, têm dois centros quirais; durante a preparação por meio da reac- ção de II com III, obtêm-se todavia, predominantemente apenas •j um racemato com os substituintes na posição trans R = OH e 5 R -Z. Os racematos obtidos, se assim for desejado, podem ser separados nos seus enantiómeros por meio de processos já conhecidos, mecânicos ou químicos. Assim, a partir do racemato podem ser formados, por reacçao com um agente de separação opticamente activo, os diastereómeros. Como agentes de separação para os compostos básicos de fórmula I são adequados > por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas D e 1 dos ácidos tartárico, dibenzoil-tartárico, diacetil-tartárij-co, cânforo-sulfónico, mandélico, málico ou láctico. Os car- *5 binóis (I, R·3 = OH) podem ser esterifiçados por meio dos rea-
gentes de acilação quirais, por exemplo, isocianato de D- ou Ir-alfa-metilbenzilo, e depois serem separados (vide a Patente de Invenção Europeia ΞΡ-Δ1-120428). As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas de acordo com maneiras de proceder em si conhecidas, por exemplo, mediante eristaliza-ção fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem ser libertados procedendo de maneira conhecida, a partir dos diastereómeros. A separação dos enantiómeros é ainda conseguida por cromatografia em materiais de suporte opticamente acti-vos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente a-ceitáveis podem ser empregados na preparação de composições farmacêuticas, em especial, por via não química. Neste caso, juntamente com pelo menos uma substância auxiliar ou um agente veicular sólido, líquido e/ou semilíquido e, eventualmente em combinação com uma ou várias outras substâncias activas, eles podem ser processados para assumir uma forma adequada ao doseamento. 0 objecto da invenção abrange ainda composições, em especial, composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou de um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como agentes veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que sejam apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), paren-térica ou tópica e que não reajam com os compostos de fórmula I, por exemplo,água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, poli-etilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a administração por via oral servem especialmente pastilhas, drageias, cápsulas, xaropes, e- 21 \iy mulsões ou gotas; para a administração rectal, ou supositdricjsj para a administração por via parentérica, as soluções', prefe rivelmente as soluções aquosas ou oleosas; e ainda as suspen soes, emulsões ou implantes; para a aplicação tdpica, os unguentos, cremes, pastas, loções, geles, "spraysM, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, IMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as respectivas misturas entre si e/ou com água) ou pds. Os novos compostos podem também ser liofilizado e os produtos liofilizados obtidos serem empregados, por exemplo, na preparação de composições para injecções. Para a aplicação tdpica interessam especialmente também as composições liposdmicas. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agente^ deslizantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmdtica, substâncias tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes Se se desejar, elas podem também conter uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fdrmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a pessoas ou a animais, especialmente mamíferos como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e podem ser utilizados para o tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais, assim como no tratamento de doenças, em especial na terapia e/ou profilaxia das perturba ções do sistema cardiovascular, particularmente na insuficiência cardíaca descompensada, anginaade peito, arritmia, doenças vasculares periféricas ou cerebrais, bem como estados patológicos relacionados com a hipertensão, além de doenças ligadas com as alterações da musculatura não vascular, por exemplo, asma e incontinência urinária..
Neste caso, as substancias de acordo com a invenção são administradas, em regra, em analogia com os conhecidos medicamen- $22 '6 1// /! /> — tos contra a angina do peito ou os redutores da pressão sanguínea, por exemplo,Nicorandil ou Cromakalin, preferivelmente em doses compreendidas entre 0,01 e 5 mg, especialmente entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária está, de preferência, compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1 em especial,entre 0,0003 e 0,01 mg por kg de peso corporal. A; dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos Diais diversos factores, por exemplo, da actividade do composto individual aplicado, da idade, peso do corpo, estado geral de saúde, sexo, dieta, do momento e via de administração do mesmo, da velocidade da eliminação pelo organismo, ' da combinação dos medicamentos e da gravidade da doença era j questão, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administra-; ção por via oral.
Os compostos de fórmula I e os seus sais são adequados, especialmente por aplicação tópica, para o tratamento da alopezia inclusivé a alopezia andrógena e a Alopecia areata. lestes casos empregam-se em especial as composições farmacêuticas que são apropriadas para o tratamento tópico da pele do crânio e que já foram acima mencionadas. Elas contêm cerca de 0,005 até 10, preferivelmente 0,5 até 3 $ em peso de pelo menos um composto de fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais De resto, estes compostos podem ser empregados contra a alopezia, em analogia com as indicações contidas na Batente de Invenção da Organização Mundial da Propriedade Industrial V/0 88/00822. los exemplos seguintes, a expressão "processamento usual" significa o seguinte:
Oaso seja necessário, adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por meio de cromatografia e/ou cristalização.
ffo texto anterior e no que se segue, todas as temperaturas estão expressas em 5C.
A uma suspensão de 3,1 g de NaH em 100 ml de DMSO isento de água, goteja-se, com introdução duma corrente de N2 e agitação, uma solução de 9»2 g de ΙΗ-2-piridona em 100 ml de DMSO. Decorrida 1 hora de agitação, goteja-se uma solução de 15 g de lia em 125 ml de DMSO e agita-se durante mais 17 horas, a 20Q. Em seguida, mistura-se com uma solução de NaCl saturada, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, secasse so hre sulfato de sódio, evapora-se e cromatografa-se em gel de: sílica (diclorometano/acetato de etilo 8:2)· Obtám-se 2,2-i -dimetil-4-( 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-di-hi-dro-naftaleno (HA")> PP# 112-112,55·
De forma análoga obtém-se, a partir de 2,4-di-hidroxi-piridi-na (=4-hidroxi-lH-2-piridona), 2,2-dimetil-4-(2-oxo-4-hidro-xi-1,2-di-hidro-l-piridil) -6-c iano-1,2-di-hi dro-naf taleno, P.F. 2225*
De forma análoga obtám-se, a partir de 3,6-di-hidroxi-piridi-na (=3-hidroxi-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazina), 2,2-dimetil-4- -—(3—hidroxi—6—oxo—1,β-di—hidro-1—piridazinil)—6—ciano-1,2—di -hidro-naftaleno.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos: 2.2- dimetil-4-(2-tioxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-- di-hi dro naf t ale no 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-cloro-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano--1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-cloro-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano--1,2-di-hidronaftaleno 24
2,2-dimetil-4-(2-oxo-6-cloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-cia-no-1,2-di-hidronaftaleno 2,2-dimetil-4- (2-oxo-3-hidroxi-l,2-di-iiidro-l-piridil)-6-cia-no-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-5-hidroxi-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-cia-no-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2- o xo- 3-me t oxi-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-cia-no-1,2-di-3iidronaf taleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetoxi-l,2-di-hidro~l-piridil)-6-cia-no-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo- 3-nitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-β-ciano--l, 2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4-( 2- oxo-5-nitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6—cia-no~l, 2-di-hidronaf Meno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-amino-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano--1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-amino-l,2-di-hidro-l~piridil)-6-ciano--1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil~4-(2-oxo-3-acetamido-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-hidronaf'taleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-5-acetamido-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-Mdronaf taleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-carboxi-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dicloro-l,2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-Mdronaf taleno 2.2- dimet il- 4- (2- oxo- 3,5- dibr omo-1,2- di-hidro-1- pir idil) - 6--eiano-1,2-di-hidronaftaleno 2,2-dimetil-4-(2-oxo-3-eloro-5-nitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-
-6-ciano~l,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-nitro-5-cloro-l,2-di-hidro-l-piridil)--β-ciano-l, 2-di-hidronaf taleno 2.2- dimet il-4- (2- oxo- 3-hr omo- 5-ni1 ro-1,2-di-hidro-l-pir idil) --β-ciano-l, 2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-nitror-5-hromo-l, 2-di-hidro-l-piridil)--6-ciano-l, 2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dinitro-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2- oxo- 3- cloro- 5-amino-1,2-di-hidro-l-piridil)--6-ciano-l, 2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4- ( 2-oxo-3-amino-5-eloro-l, 2-di-hidro-l-piridil)~ -β-ciano-l, 2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-teomo-5-amino-1,2-di-hidro-l-piridil)--6-ciano-l,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-amino-5-hromo-l, 2-di-hidro-l-piridil)--o-ciano-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-cloro-5-acetamido-l,2-di-h.idro-l-piri-dil)-6-ciano-l, 2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-3-acetamido-5-cloro-l, 2-di-hidro-l-piri-dil)-6-oiano-l, 2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4- (2- oxo- 3- hr omo- 5- ac e t amid o-1,2-di-hidronl-piri-dil)-6-ciano-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimet il-4-(2-oxo-3-ace t amido-5-hromo-1,2-di-hidro-1-piri-dil)-6-ciano-1,2-di-hidronaft aleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-aeetil-l, 2di--hidr onaft aleno 2.2- dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-met oxicarho-nil-1,2-di-hidronaf taleno 2-di-bidro-l-piridil)-6-etoxiearbonil- 2,2-dimetil-4- (2-oxo-l, -1,2-di-bidronaf taleno 2,2-dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-bidro-l-piridil)-6-f luor-1,2-di--bidronaftaleno 2,2-dimet il-4- ( 2- oxo-1,2-di-bidro-l-piridil)-6-eloro-l, 2-di--bidronaftaleno 2,2-dimetil-4- (2- oxo-di-bidr o-l-piridil)-6-bromo-l, 2-di-bidro* · naftaleno 2,2-dimetil-4- ( 2-oxo-l, 2-di~hidro-l-piridil)-6-nitro-l, 2-di--hidronaftaleno 2.2- dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-bidro-l-piridil)-6-trif laonne·*·, -til-1,2-di-hidronaf taleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)-6-acetamido-l,2- -di-hidronaftaleno 2.2- dimet 1-4- (2-oxo-l, 2-di-Mdro-l-piridil)-7-oiano-l, 2-di--bidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)-6-acetamido-7-nitro-1,2-di-bidronaftaleno 2-met il-4- (2-oxo-l, 2-di-bidro-l-piridil)-6-ciano-l, 2-di-bidro- naftaleno 2-met il- 2- et il-4- (2- oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6- o iano-1,2--di-bidronaftaleno 2.2- dietil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)-6-eiano-l,2-di--bidronaftaleno 2.2- tetrametileno-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano--1,2-di-bidronaftaleno 2.2- j>entametileno-4- (2-oxo-l, 2-di-bidro-l-piridil)-6-ciano--1,2-di-bidronaftaleno 2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)-6-ciano-l,2--di-hidronaftaleno
2,2-dimetil-4- (6- oxo-1,6-di-hidro-l-piridazinil)-6-ciano-l, 2--di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(3-etoxicarbonil-6-oxo-l,6-di-hidro-l-pirida-z inil) - 6- c iano-1,2- di-Mdronaftaleno 2.2- dimet il-4~ (2- oxo-1,2-di-hidro-l-pirimidinil)-6-ciano-l, 2--di-hidronaf't aleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-4~hidroxi-l,2-di-hidro-l-pirimidinil)-- 6-o iano-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(6-oxo-1,6-di-hidro-l-pirimidinil)-6-eiano-l,2--di-hidronaftaleno 2.2- dime t il- 4- (4- hidroxi- 6- oxo- di-hidr o-1- pir imidinil) - 6--c iano-1,2- di-hidronaft aleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-1,2-di-hidro-l-pirazinil)-6-ciano-l, 2--di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-2,5-di-hidro-l-pirrolil)-6-ciano-l,2--di-hidronaft aleno 2.2- dimetíL-4“ (2- oxo-4-hidroxi-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-bro-mo-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-l~piridil)-6-ni-tro-1,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimetil-4- (2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-l-piridil)-6--metoxicarbonil-1,2-di-hidronaf taleno 2.2- dirnetl-4- (3-hidr oxi- 6- oxo-1,6-di-hidr o-1- pir idaz inil) --6-bromo-l,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimet il-4-(3-hidroxi-6-oxo-1,6-di-hidro-1-piridazinil)--β-nitro-l,2-di-hidronaftaleno 2.2- dimet il-4- (3-hidroxi-6-oxo-l, 6-di-hidro-l-piridazinil)--β-met oxicarbonil-1,2-di-hidronaf taleno.
2
Exemplo
Uma mistura formada por 19,9 g de composto de fórmula lia, 9,5 g de ΙΗ-2-piridona, 5 ml de piridina e 50 ml de etanol é aquecida durante 2 horas a 1002 (em tubo fechado). Evapora-se, processa-se como é usual e obtém-se, por separação por croma-tografia, além do composto "A" (PE. 112-112,5°), 2,2-dimetil--4-(2-oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-l, 2,3,4-tetra-hi-dro-3-naftol (”B«; PP. 201-203°) e 2,2-dimetil-4-(2-piridilo-: xi)-6-ciano-1,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol (PP. 113-114°).
De modo análogo, obtêm-se os compostos indicados no Exemplo lj assim como os correspondentes compostos de 3,4-di-hidro-3-hi-droxi, por exemplo: 2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2,3,4-1 e tra-hidro-3-naft o1, 2.2- dimet il-4- (3-hidroxi-6-oxo-l, 6-di-hidro-l-piridazinil)- -6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol e 2.2- dimetil-4- ( 2-oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-nitro-l, 2,3,4· -tetra-hidro-3-naftol, assim como os correspondentes compostos em que Z = 0, por exemplo: 2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridiloxi)-6-ciano--1,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol, PP. 265-269° 2.2- dimet il-4-(6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridaz iniloxi)-6-ciano--1,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol. e 2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridiloxi)-6-nitro--1,2,3,4-tetra-hidro-3-naft ol.
íxemplo 3
Uma solução de 3,18g de 2,2-dimetil-4,6-dibromo-l,2,3,4~te-tra-bidro-naftaleno (obtid& a partir de 2,2-dimetil-6-bromo--l,2,3,4-tetra-hidro-4-naftol e de SOBr^) e 0,95 g de 2H-1--piridona em 20 ml de DMSO é misturada com 1,2 g de D!aH a 80$ e ê agitada durante 3 dias a 20°. Depois do processamento ha-bi t uai, obt ém- se 2,2-dimet il~ 4-(2-oxo-1,2- di-hidr o-1-piridil) - --6-bromo-l ,2,3,4-tetra-bldro-naftaleno.
Exemplo 4
Analogamente ao Exemplo 2, a partir do composto de fórmula lia e de 2-amino-3-bidroxi-piridina, obtém-se 2,2~dimetil-4-(3--Mdroxi-2-piriâilamino)-6-eiano-l,2,3,4-tetra-h.idro-3-naftol,
Exemplo 5
Analogamente ao Exemplo 2, a partir do composto de fórmula lia e de 2-mereapto-piridina, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-piri· dilt i o)-6-e iano-1,2,3,4-1 etra-bidro-3-naft o1.
Exemplo 6
Analogamente ao Exemplo 1, a partir do composto de fórmula lia e de 2-mercapto-piridina, obtêm-se 2,2-dimetil-4-(2-piri· diltio )-6-ciano-l, 2-di-hidro-naf taleno.
Exemplo 7
Uma mistura de 1 g de 2,2-dimeti 1-4-(2-piridiltio)-6-ciano· ο
4 -1,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol, 0,3 g de laOII e 35 ml de dio-xano e aquecida à ebulição durante 20 minutos. Depois arrefe-oe-se, filtra-se, evapora-se o filtrado e, após o processamento usual, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano--1,2-di-hidro-naftaleno.
Exemplo 8
Uma mistura de 2 g do composto "B”, 11,7 ml de ácido fórmico e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso durante 16 horas a 20° e em seguida é aquecida a 40° durante 2 horas. Após a evaporação e o usual processamento, obtém-se 2,2-dime· til-3-formiloxi-4~(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano--1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno.
Exemplo 9
Uma mistura de 1 g do composto nBM e 5 ml de anidrido acético é aquecida à ebulição durante 1 hora. Arrefece-se, processa--se conforme é usual e obtém-se 2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(2--oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-l, 2,3,4-tetra-hidro-naf-taleno.
Exemplo 10
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l--piridil)-6-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol em 24 ml de metanol é hidrogenada a 202 e 1 bar em presença de 0,5 g de Pd-C a 5 Íoy até se atingir o estado estacionário. Piltra-se e evapora-se e, depois do processamento convencional (com lixívia de hidróxido de sódio diluída*diclorometano), obtém-se
2,2-dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l~piridil)-6-amino-l, 2,3,4· t etra-hidr o- 3-naft o 1.
Exemplo 11
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piri-dil)-6-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol em 15 ml de ácido fórmieo e 1 ml de piridina é aquecida à ebulição durante 16 horas e evaporada. Após o processamento convencional, obtém- , -se 2,2-dimetil-4-( 2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-formamido- · -l,2,3,4~tetra-hidro-3-naftol.
Exemplo 12
Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-1,2- di-hidr o-1-pi-ridil)-6-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol, 10 ml de anidri-do acético e 10 ml de piridina é deixada em repouso durante 16 horas, a 209. Depois evapora-se, purifica-se por meio de cromatografia e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro--l-piridil)-6-acetamido-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol.
Exemplo 13
Uuma solução aquecida à ebulição de 1 g do composto "A" em 50 ml de metanol e 2 ml de água, introduz-se sob agitação H01 durante 14 horas. Arrefece-se durante a noite até 0o. Depois filtra-se o ácido 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-1-piri-dil)-l,2-di-hidro-naftaleno-6-carboxílico precipitado. e
14
Exemplo
Urna mistura de 2,76 g do composto "Afí, 31 g de Ua^PO^. 12^0, 28 ml de piridina, 28 ml de água, 67 ml de ácido acético e 25 g de níquel de Raney (humedecido com água) é agitada durante 3 horas, a 20°. Depois da filtração, processa-se como ha-hitualmente e obtám-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l--piridil)-6-formil-l,2-di-hidro-naftaleno.
Exemplo 15
Dissolvem-se 2,76 g do composto "A" em 40 ml de terc.-butanol e mistura-se, sob agitação, com 5,6 g de ΕΌΗ pulverizado.
Após aquecimento e ebulição durante 1 hora e o usuaJ. processamento, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piri-dil)-6-carbamoil-l,2-di-hidro-naftaleno.
Exemplo 16 fuma solução de 2,76 g do composto MAn numa mistura de 20 ml de piridina e 10 ml de trietilamina, introduz-se HgS durante 5 horas, a 20°; evapora-se, processa-se convencionalmente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-tio-carbamoil-1,2-di-hidro-naftaleno.
Exemplo 17
Uma mistura de 2,76 g do composto nAM, 8,08 g de reagente de Lawesson e 50 ml de tolueno é aquecida à ebulição durante 1 hora, sob atmosfera de Hg. 0 processamento usual origina 2,2- -dimetil-4-(2-tioxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-di- -hidro-naftaleno. «
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos: 2,2-dimetil-4- (2-t ioxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-bromo-l,2-di-hidronaftaleno, e 2,2-dimetil-4-(2-tioxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6-nitro-l, 2· -di-hidronaf taleno.
Exemplo 18
Uma mistura de 310 mg de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-4--piridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4~tetra-liidro-3-naftol, 20 ml de acetona, 400 mg de EgCO^ e 0,2 ml de sulfato de dimetilo é aquecida à ebulição durante duas horas. Piltra-se, processa--se como é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-metil-2-oxo-l,2--di-hidro-4-piridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol.
Exemplo 19
Uma mistura de 311 mg de 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro--3-piridaziniloxi)-6-eiano-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol, 1 g de EgOO^» 0,65 ml de sulfato de dimetilo e 16 ml de MP é a-quecida à ebulição durante 3 horas e é processada conforme é usual. Obtém-se 2,2-dimetil-4-(6-metoxi-3-piridaziniloxi)-6--ciano-1,2-3,4-tetra~hidro-3-naftol.
Exemplo 20
Analogamente·ao Exemplo 2, a partir da l,2-epoxi-l,2,3,4-te-tra-hidro-naftaleno e ΙΗ-2-piridona, obtém-se l-(2-oxo-l,2--di-hidro-l-piridil)-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftol, PP. 180--181°. Além disso, forma-se l-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-
-3,4-di-hldro-naftaleno.
Analogamente obtém-se, a partir de l,2-epoxi-3,3-dimetil--1,2,3,4-tetra-bidro-naftaleno, 1- ( 2-oxo-l,2-di-h.idro-l~piri-dil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftol e l-(2-oxo-l,2--di-Mdro-l-piridil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-naftaleno.
Analogamente obtém-se l,2-epoxi-7“bromo-l,2,3,4-tetra-h.idro--naftaleno, 1- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-7-bromo-l, 2,3,4--tetra-hidro-2-naftol e l-(2-oxo-l,2-rdi-bidro-l-piridil)-7--bromo-3,4-di-hidronaftaleno.
Analogamente, obtém-se a partir de l,2-epoxi-7-ciano-l,2,3,4--tetra-hidro-naftaleno, l-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)-7-ciano-l,2,3,4“tetra-bidro-2-naftol e l-(2-oxo-l,2-di-hidro-l--piridil)-7-oiano-3,4-di-bidronaftaleno.
Analogamente, obtém-se a partir de 3,4-epoxi-6-bromo-2,2-di-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2--di-liidro-l-piridil)-6-bromo-l,2,3,4-tetra-bidro-3-naftol e 2,2-dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidro-l-piridil)-6-bromo-l, 2-di--liidronaf taleno.
Analogamente, obtém-se a partir de 3,4-epoxi-6-bromo-2,2,3--trimetil-1,2,3,4-"tetra-bidronaftaleno, 2,2,3-trimetil-4- (2--oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-bromo-l, 2,3,4-tetra-hidro-3--naftol e o 2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-di-bidro-l-piridil)--6-bromo-l,2-di-hidronaftaleno,
Analogamente, obtém-se a partir de 3,4-epoxi-6-ciano-2,2,3-- trimetil-1,2,3,4-tetra-h.idronaf taleno, 2,2,3-trimetil-4- (2--oxo-1,2-di-hidro-l-piridil)-6-oiano-l,2,3,4-tetra-hidro-3--naftol e 2,2,3-trimetil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-hidronaftaleno.
21
Exemplo
De forma semelhante à descrita no Exemplo 2, a partir do composto lia e de 3-mercapto-6-hidroxi-piridazina, obtém-se 2,2--dimetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3-picidaziniltio)-6-eiano-l,2-3,4-tetra-hidro-3-naftol, P.E. 223-225°.
Exemplo 22
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-3--piridaziniltio)-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol em 10 ml de metanol é misturada a 20°, gota a gota, com solução etérea de diazometano, até à coloração amarela. Evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l-metil-l,6-di-hidro-3-piridazi-niltio)-6-ciano-l,2,3,4-tetra-hidro-3-naftol, P.E. 149-151°.
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas, que contêm os compostos de fórmula I ou os seus sais fisiolo-gicamente aceitáveis.
Exemplo......A - Comprimidos
Uma mistura de 1 kg do composto HAU, 80 kg de lactose, 24 kg de amido de batata, 4 kg de talco e 2 kg de estearato de magnésio é submetida a prensagem para obtenção de comprimidos da maneira usual, de modo que cada comprimido contenha 1 mg da substância activa.
Exemplo__B_-_Drageias
Analogamente ao Exemplo A, formam-se pastilhas, que em segui· Λ
da são revestidas com uma camada externa de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo C — Cápsulas
Procedendo do modo usual, embala-se em cápsulas de gelatina dura 1 kg de 2,2-dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-di-hidro-l--piridil)-6-ciano-l,2-di-hidro-naftaleno, de forma que cada cápsula contenha 0,5 mg de substância activa.
Exemplo D - Ampolas
Uma solução de 50 g do composto "A" em 70 litros de 1,2-pro-panodiol é completada com água bidestilada até perfazer 100 litros, filtrada até ser esterilizada e colocada em ampolas que são fechadas com esterilização. Cada ampola contém 0,5 mg de substância activa.
De forma análoga podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas ou ampolas, que contêm uma ou várias das restantes substâncias activas da fdrmula I e/ou de seus sais fisiológica— mente aceitáveis.
Claims (1)
- J à 37 REIVIIDI CAÇÕES lã. - Processo para a preparação de derivados de tetralina de fórmula Ina aual R1, . R2 , R1 e R2 R3 R4 R3 e R4 R5 ,8 R5 e H7 significam, respectivamente, H ou A; em conjunto significam também alçjuileno com 3 a 6 átomos de carbono; significa H, OH, OA ou OAc; significa H; em conjunto representam também uma ligação; significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo-, pirazinilo, oxo-di-bidro-piridilo, oxo-di-hidro-piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo, oxo-di-bidro-pirazinilo ou oxo-di-hidro--pirrolilo não substituído ou substituído uma ou duas vezes por A, P, Cl, Br, I, OH, QA, OAc, SH, I02, HH2, AcKH, HOOC e/ou AOOC; significam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AOCS, ACOO, A-OS-O, hi-droxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, merca-ptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, NOg, HHg, MA, HA2, CN, P, 01, Br, I, CP3> ASO, ASOg, AO-SO, A0-S02, Aora, AO-OO-ra, HgNSO, hahso, ftAglTSO, H2IS02, HAIS02, A2IS02, EgMOO, HAICO, Agiroo, HgNOS, HANOS, AglOS, ASOM, ASOgHH, AOSOHH, AGSOg-IH, AGO-alquilo, nitroalquil, cianoalquil, A-0(= =IOH) ou A-G(*MH2); Z significa O, S, HH ou uma ligação,* Á significa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; -alquil significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono; Ac significa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono; assim como os seus sais, caraeterizado pelo facto de se fazer reagir uma tetralina de fórmula II na qual X-IA 8 significa -GH - OR ou -CHE-CR3R8· e E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterifiçado reactivo e 1 2 6 7 8 R , R , R , R , R' e R têm os significados mencionados na fórmula I, com um composto de fórmula III R ZH (III) na qual R'’ e Z têm os significados indicados na fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos,R^ significa H, e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual R^ significa OH e e/ou, num composto de fórmula I, se substituir um ou vários dos radicais R^, bP , R^ e/ou R^ em outros radicais R^, bP , R6 e/ou R^, e/ou se transformar um composto "básico de fórmula I, mediante tratamento com um ácido, num dos seus sais de adição de ácido 2§, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraoterizado pelo facto de como produto final se obter um dos seguintes derivados de tetralina: a) 2,2-dimet il-4- (2-oxo-l, 2-di-h.idro-l-piridil)-6-eiano-l, 2--di-hidro-naftaleno; b) 2,2-dimet il-4- (2- oxo- 4-Hidr oxi-1,2-di-hidro-l-piridil)-6--ciano-1,2-di-bidro-naftaleno j c) 2,2-dimetil-4-(3-bidroxi-6-oxo-1,2-di—hidro-1-piridazi-nil)-6-ciano-l, 2-di-Mdr o-naf taleno. 3-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologieamente : aceitáveis, juntamente com, pelo menos, uma substância auxiliar ou um agente veicular sólido, líquido ou semilíquido e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substân cias activas e se conferir à mistura a forma de apresentação farmaceuticamente apropriada. Lisboa, 7 de Novembro de 1989 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial /Li_ u A' /a Américo da Silva Carvalho Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3. E.-1000 USBOA Telefs. 651339-654613
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