HUT52484A - Process for producing tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52484A HUT52484A HU895828A HU582889A HUT52484A HU T52484 A HUT52484 A HU T52484A HU 895828 A HU895828 A HU 895828A HU 582889 A HU582889 A HU 582889A HU T52484 A HUT52484 A HU T52484A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- formula
- pyridyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
- C07D237/16—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/18—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány e vegyületek sóinak az előállítására is vonatkozik·
Hasonló vegyületek ismeretesek az EP-A-168619 számú európai szabadalmi leírásból.
A találmány célkitűzése értékes tulajdonságokkal biró uj vegyületek megtalálása volt, különösképpen olyanoké, amelyek gyógyszerek előállítására felhasználhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és élettani szempontból nem kifogásolható sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, amely e hatóanyagok jó elviselhetőségével párosul. így e vegyületek a szívre és az érrendszerre gyakorolnak hatást, miközben rendszerint alacsonyabb dózisban szelektíven a koszoruérrendszerre hatnak, nagyobb adagban vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg. A koszorúér-rendszerben például ellenálláscsökkenés lép fel és az átfolyó vérmennyiség növekedése figyelhető meg, s ugyanakkor a szívfrekvenciára gyakorolt hatás csekély mértékű marad. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen túlmenően különféle szervek (gyomor-bél traktus, légzőrendszer és méh) simaizomzatára is ernyesztő hatást gyakorolnak. A vegyületek eme hatásai önmagukban ismert módszerek segítségével vizsgálhatók, igy például az EP-A1-76075, EP-A1-173848 számú európai szabadalmi leírásokban vagy az AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86081769) számú ausztrál szabadalmi leírásban, valamint a K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 irodalmi • ·······♦ ·· · ·· · · · · ·· • ···· V V « • · · · · · · • · · ·· ··· ·· ··· helyen ismertetett eljárások segítségével· Kísérleti állatok gyanánt például egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok vagy disznók alkalmazhatók·
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek ennélfogva humán- és állatgyógyászati területen gyógyszerhatóanyagokként történő felhasználásra alkalmasak. Felhasználhatók továbbá más gyógyszerhatóanyagok előállításához köztitermékként is.
Az (I) általános képletben A célszerűen egy el nem ágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
2
R és R csoportok mindegyike előnyösen alkil-, ezen belül különösen metil- vagy etilcsoportot jelente célszerűen bármelyike metilcsoport,
4
R és R kedvező esetben együttesen vegyértékkötést jelent·
3
Amennyiben R jelentése hidrogénatom, akkor R előnyösen hidroxilcsoportot, formil-oxi-csoportot vagy acetoxicsoportot jelent·
Amennyiben Z jelentése vegyikötés, R előnyös jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil(lH-2-piridon-I-il)-, 3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-1-il-, 2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil-, szubsztituálatlan 2-oxo-l,2-dihidro-pirazin-l-il-, 6-oxo-l ,6-dihidro-piridazin-1-il-, 2-oxo-l,2-dihidro-pirimidin-l-il-, 2-oxo-2,3- vagy -2,5-dihidro-pirrol-l-il-, 2-tioxi-l,2-dihidro-piridin-l-il-csoport, Amennyiben R$ piridon- illetve tiopiridongyürüt jelent, akkor ez a gyűrű célszerűen a 3-, 4- vagy 5-helyzetben egyszeresen vagy a 3- és 5-helyzetben kétszeresen helyettesített· Különösen kedvező helyettesi tők a hidroxil-, nitro- és az aminocsoport, továbbá az AOOC, OA általános képletű csoportok, klóratom, brómatom és az acetil-amino-csoport; különösen előnyös szubszti·· · « · · ·· • ···· · · .
• * · « · * · *·* · · · · · ·· ···
Ε « tuens-jelentések R -re vonatkozólag az alábbiak: 4-, továbbá
3-, 5- és 6-hidroxi-3-t 4-, 5- vagy 6-metoxi-, 3-, 4-, 5- vagy
6-acetoxi-, 3-, 5- vagy 6-klór-, 3- vagy 5-nitro-, 3- vagy 5-amino-, 3- vagy 5-karboxi-, 3- vagy 5-metoxi-karbonil-, 3- vagy 5-etoxi-karbonil-, 3- vagy 5-acetamido-, 3,5-diklór-, 3,5-dibróm-,
3- klór-5-nitro-, 3-nitro-4-klór-, 3-bróm-5-nitro-, 3-nitro-5-brórn-, 3,5-dinitro-, 3-klór-5-amino-, 3-amino-5-klór-, 3-bróm-5-amino-, 3-amino-5-bróm-, 3-klór-5-acetamido-, 3-acetamido-5-klór-, 3-bróm-5-acetamido- és 3-acetamido-5-bróm-2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil- illetve -2-tioxc-l,2-dihidro-l-piridil-, 4vagy 5-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-l-il-, 3-, 4- vagy 5-metoxi-6-cxo-l,6-dihidro-piridazin-l-il-, 3-, 4- vagy 5-etcxikarbonil-6-oxo-l,6-dihidro-pirimidin-l-il-, 2- vagy 4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-pirimidin-l-il-csoport.
Amennyiben Z oxigén- vagy kénatomot vagy NH-csoportot jelent, R előnyös jelentése 6-hidroxi-3-piridazinil (s 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil) vagy 2-hidroxi-4-piridil (= 1,2-dihidro-2-oxo-4-piridil), továbbá előnyösen szubsztituálatlan
2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-, 3-, 4vagy 5-piridazinil- vagy pirazinil-, hidroxi-piridil, igy 3-,
4- vagy 5-, illetve 6-hidroxi-2-piridil-, 2-, 4- vagy 5-hidroxi-3-piridil-, 3-hidroxi-4-piridil-, 2-hidroxi-5-piridil-, hidroxi-piridazinil-, igy 4- vagy 5-hidroxi-3-piridazinil-, 3-, 5- vagy 6-hidroxi-4-piridazinil-, hidroxi-pirimidinil-, igy 4vagy 5-hidroxi-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-hidroxi-4-pirimidinil-, 2- vagy 4-hidroxi-5-pirimidinil-, 2- vagy 4-hidroxi-5-pirimidinil-, hidroxi-pirazinil-, igy 3-, 5- vagy 6-hidroxi-2-pirazinil-, dihidroalkil-oxo-piridil-, igy 1,2-dihidro-l-metil-2-ΟΧΟ-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, dihidro-alkil-oxo-piri·· · · · · ·· • · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·
- 6 dazinil-, igy l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-, -4- vagy -5-piridazinil-, l,6-dihidro-l-etil-6-oxo-, -4- vagy -5-piridazinil-, alkoxi-piridil-, igy 3-, 4-, 5- vagy 6-metoxi-2-piridil-, 2-, 4vagy 5-metoxi-3-piridil-, 2- vagy 3-metoxi-4-piridil-, 2-metoxi-5-piridil-, 2- vagy 3-etoxi-4-piridil-, alkoxi-piridazinil-, igy 4-, 5- vagy 6-metoxi-3-piridazinil-, 4-, 5- vagy 6-etoxi-piridazinil, alkoxi-pirimidinil-, igy 4- vagy 5-metoxi-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metoxi-4-pirimidinil-, 2- vagy 4-metoxi-5-pirimidinil-, alkoxi-pirazinil-, igy 3-, 5- vagy 6-metoxi-2-pirazinil-, aminopiridil-, igy 3-, 4-, 5- vagy 6-amino-piridil-,
2- , 4- vagy 5-amino-3-piridil-, 2- vagy 3-amino-4-piridil-, 2-amino-5-piridil-, amino-piridazinil-, igy 4-, 5- vagy 6-amino-3-piridazinil-, 3-, 5- vagy 6-amino-4-piridazinil-, amino-pirimidinil-, igy 4- vagy 5-amino-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy
6-amino-4-pirimidinil-, 2- vagy 4-amino-5-pirimidinil-t amino-pirazinil-, igy 3-, 5- vagy 6-amino-2-pirazinil-, merkaptopiridil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-merkapto-2-piridil-, 2-, 4- vagy 5-merkapto-3-piridil-, 2- (= l,2-dihidro-2-tioxo-4-piridil) vagy
3- merkapto-4-piridil-, 2-merkapto-5-piridil-, merkapto-piridazinil-, igy 4-, 5- vagy 6-merkapto-3-piridazinil-, (al,6-dihidro-6-tioxo-3-piridazinil), 3-, 5- vagy 6-merkapto-4-piridazinil-, merkapto-pirimidinil-, igy 4- vagy 5-merkapto-2-pirimídinil-, 2-, 5- vagy 6-merkapto-4-pirimidinil-, 2- vagy 4-merkapto-5-pirimidinil-, merkapto-pirazinil-, igy 3-, 5- vagy 6-merkapto-2-pirazinil-csoport.
A gyűrü-nitrogénatomhoz szomszédos hidroxi- vagy merkapto5 csoportot tartalmazó R csoportok, a tautomer laktám- vagy tiolaktám-formában lehetnek jelen.
7
R és R jelentésében a rövidítéseknek az alábbi előnyös jelentése van:
A meti.1- vagy etilcsoport;
AO metoxi- vagy etoxicsoport·;
ACO acetil- vagy propionilcsoport·;
ÁCS tioacetil- vagy tiopropionilcsoport’,
AOOC metoxikarbonil-, etoxikarbonilcsoporti
AO-CS metoxi-tiokarbonil-, etoxitiokarbonilcsoport';
ACOO acetoxi-, propionoxicsoport';
ACSO tio(no)acetoxi- vagy tio(no)propionoxicsoport;
hidroxialkil; hidroximetil- vagy 1-, illetve 2-hidroxietilcsoport;
merkaptoalkil: merkaptometil- vagy 1-, illetve 2-merkaptoetilcsoporV;
NHA metilamino- vagy etilaminocsoport;
NA2 dimetilamino vagy dietilaminocsoport;
ASO metilszulfonil- vagy etilszulfonilcsoport;
AS02 metilszulfonil- vagy etilszulfonilcsoport';
AO-SO metoxi-szulfinil- vagy etoxi-szulfinilcsoport;
AO-SO2 metoxi-szulfonil- vagy etoxi-szulfonilcsoport;
AcNH acet-, form-, propio- benzamidocsoport;
AO-CO-NH: metoxikarbonilamido- vagy etoxikarbonilamidocsoport';
HANSO metilaminoszulfinil- vagy etilaminoszulfinilcsoport;
A2NS0 dimetilaminoszulfinil- vagy dietilaminoszulfinilcsoport; HANSOg metil-amino-szulfonil, továbbá etil-amino-szulfonil·; A2NS02 diroeti^“amino szulíoni^·* továbbá diatil-amino-szulfonil; HANCO N-metil-karbamoil, továbbá N-etil-karbamoil;
A2N0C Ν,Ν-dimetil-karbamoil; továbbá Ν,Ν-dietil-karbamoil;
HÁNCS N-metil-tiokarbamoil, továbbá N-etil-tiokarbamoil;
A2NCS N,N-dimetil-tiokarbamoil, továbbá N,N-dietil-tiokarbamoil;
| ASONH | metil-szulfinil-amino, továbbá etil-szulfinil-amino/ |
| ASOgNH | metil-szulfonil-amino, továbbá etil-szulfonil-amino1; |
| AOSONH | metoxi-szulfinil-amino, továbbá etoxi-szulfinil-amino; |
| AOSOgNH | metoxi-szulfonil-amino, továbbá etoxi-szulfonil-amino*; |
| ACO-alkil | 2-oxo-propil, 2-oxo-butil, 3-oxo-butil, 3-oxo-pentil; |
| Nitroalkil | nitro-metil, 1- vagy 2-nitro-etil; |
| Cianoalkil | ciano-metil, 1- vagy 2-ciano-etil> |
| A-C(= NOH) | l-oxi-imino-etil, továbbá 1-oxi-imino-propilj |
| A-C(= NNH2) R6 és | l-hidrazono-etil, továbbá 1-hidrazono-propil. R7 előnyösen a tetralin-rendszer 6- és 7-es helyzetben |
| helyezkedik | el, de nincs kizárva, hogy az 5- és 6-, 5- és 7-, |
5- és 8-, 6- és 8-, valamint 7- és 8-helyzetben legyenek.
7
Az R illetve R szubsztituensek egyike előnyösen hidrogén atom, míg a másik hidrogénatomtól különböző. Ez a másik csoport kedvező esetben a 6-helyzetü szénatomhoz kapcsolódik, lehet azonban az 5-, 7- vagy a 8-helyzetben is, és előnyösen cianovagy nitrocsoport’j kedvező csoportok továbbá;: CHO, ACO (ezen belül különösen az acetil-)?, AOOC (ezen belül különösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-), ACOO (ezen belül különösen acetoxi-), valamint F, Cl, Br, □, CF^, H^NCO, HgNCS, NHg.
Q
Az R szubsztituens előnyös jelentése hidrogénatom, továbbá kedvező a metil- vagy az etilcsoport.
A fentieknek megfelelően különösképpen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása képezi találmányunk tárgyát, amelyeknek képletében a helyettesitőknek legalább az egyike a fentebb megadott előnyös jelentések egyikével rendelkezik. A találmány szerinti előnyös vegyületek némely csoportját az (la) - (li) képletekkel fejezzük ki, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, és ahol a közelebbről meg nem határozott csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentéssel bírnak:
*··· ···· ·· • · 9· • 9 9999 • 99 9'
99999 itt az (la) általános képletben
2
R és R bármelyikének jelentése az (Ib) általános képletben
A képletű csoport, r! és R2 bármelyikének jelentése az (le) általános képletben metilcsoport,
2
R és R együttes jelentése 3-6 az (Id) általános képletben szénatomos alkiléncsoport,
R5-Z- 2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil-,
2-oxo-4-hidroxi-l,2~dihidro-l-piridil-, 3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihicroaz (Ie) általános képletben
-1-piridazinilcsoportot jelent,
R5-Z- 2-piridiloxi-, 2-hidroxi-4-piridil-oxi- vagy 6-hidroxi-3-piaz (If) általános képletben ridazinil-oxicsoportot jelent,
R5-Z- 2-oxo-l,2-dihidro-l-piridilaz (lg) általános képletben csoportot jelent,
2
R és R jelentése metilcsoport, vagy együttesen alkotnak 3-6 szénatomos alkiléncsoportot, és
R —Z— jelentése 2-cxo-l,2-dihidro-Ι-piridil-, 2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil- vagy 3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinilcsoport és p
R jelentése hidrogénatom vagy az (Ih) általános képletben metilcsoport,
2
R és R mind a kettő metilcsoportót jelent, mig r·
R° jelentése 2-oxo-l,2-dihidro-l• · <· ♦ ···· ·
• · · 4 • ···♦·♦ a • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ···
- 10 -piridil- vagy 3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinilcsoport és o
R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
2 az (Ii) általános képletben R és R mind a kettő metilcsoportot jelent, mig
R 2-oxo-l,2-dihidro-l-piridilcsoportot és o
R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Előnyösek továbbá azok az (I*) valamint (la*) - (Ii*) általános képletű vegyületek, amelyke az (I), valamint az (la) - (Ii) általános képleteknek felelnek meg, ahol azonban R további jelenZi tése OH, OCHO vagy OCOCHg képletű csoport és R lehet hidrogénatom is.
Előnyösek továbbá azok az (I) valamint (la”) - (Ii) általános képletű vegyületek, amelyek az (I), valamint az (la) - (Ii)
4 általános képleteknek felelnek meg, ahol azonban R és R további jelentése vegyikötés·
Ezeken túlmenően előnyösek a találmány szempontjából azok az (I), (I*), (I), (la) - (Ii), (la*) - (Ii*), valamint (la) - (Ii) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az egyes szubsztituensek az alábbiakban megadott, további jelentésekkel rendelkeznek:
(a) R° jelentése hidrogénatomtól különböző, és
R7 jelentése hidrogénatom, (b) R jelentése hidrogénatomtól különböző és a 6-helyzetben van és
R7 jelentése hidrogénatom.
g (c) R jelentése nitro-, ciano-, formil-, ACO általános képletű csoport, karboxi-, AOOC, ACOO általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, amino-karbonil-csopcrt, aminc-tiokarbonil- vagy aminocsoport és
R7 jelentése hidrogénatom, g
(d) R jelentése nitro-, ciano-, formil-, ACO általános képletű csoport, karboxi-, AOOC, ACOO általános képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metilcsoport, amino-karbonil-csoport, amino-tiokarbonil- vagy aminog csoport és az R 6-helyzetben van, továbbá
R7 jelentése hidrogénatom, g
(e) R jelentése nitro-, ciano-, formil-, acetil-, metoxi-
-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetoxicsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, g
(f) R jelentése nitro-, ciano-, formil-, acetil-, metoxi-
-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy acetoxicsoport, és g
az R a 6-helyzetben van, továbbá
R jelentése hidrogénatom, (g) R jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, g
(h) R jelentése nitro- vagy cianocsoport, éspedig a 6-hely- zetben, és
R7 jelentése hidrogénatom· (i) R jelentése cianocsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, g
(j) R jelentése cianocsoport, éspedig a 6-helyzetben5, és
R7 jelentése hidrogénatom.
• ·
- 12 Ezen belül különösen előnyösek azok az (I), (I'), (I)» (la) - (ii), (la*) - (Ii*), (la) - (Ii) általános képletű vegyületek, valamint az előzőekben a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjaiként bemutatott egyéb vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom.
Az R -R , A, alkil és Ac csoportok jelentése egyébként az előzőekben, valamint az alábbiakban is az (I) általános képlet szubsztituens-jelentéseinél megadottakkal megegyező, hacsak kifejezetten valamilyen más jelentés nincs megadva.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű tetralin-származékok előállítására szolgáló eljárás, amelyre jellemző, hogy valamely (II) általános képletű tetralint - a (II) általános képletben
X-Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és
E klór-, bróm- vagy jódatomot vagy reakcióképesen észterezett OH-csoportot jelent, mig
Ί O fi fi “7 fi
R , R , R , R , R és R jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R és Z jelentése a fent megadott - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet, a3 4 melyben R hidroxilcsoportot és R hidrogénatomot jelent, de- hidrazitálunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben R ,
6 7
R , R és/vagy R közül egyet vagy többet más, a felsorolt szubsztituensek jelentésébe eső csoporttá alakítunk és/vagy egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő; e módszereket a szakirodalomban (például a standard munkákban, amilyen a HOuben-weyl, Methcden ··· • ··· • ·· • ·· • · * · · ♦ · · · ·· · ·· «·· dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, vagy az Organic Reactions, Oohn Wiley and Sons, Inc,, New York, valamint az előzőekben említett szabadalmi bejelentésekben) ismertetik, s ezen előállítási eljárások olyan reakciókörülmények között mennek végbe, amelyek a szóbanforgó kémiai átalakítások esetében ismertek és alkalmazhatók. Emellett önmagukban ismert, itt közelebbről nem tárgyalt reakcióváltozatok is alkalmazásra kerülhetnek.
A kiindulási anyagok kívánt esetben akár in situ is képezhetők olyképpen, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk e vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek képzésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakciójából kapjuk, célszerűen valamilyen közömbös oldószer jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezve a reakciót.
Ennek során a reakciókörülményektől függően R helyén hidrogénatomot és R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keletkezhetnek olyanok mellett,
4 amelyekben R és R jelentése vegyikötes. -CO-NH-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén (például ΙΗ-2-piridon) egymás mellett keletkezhetnek olyan vegyületek, amelyekben a tetralingyürü az N-atomon keresztül (pl. 4-(2-oxo-l,2-dihidropiridil)-tetralin), illetve egy oxigénhidon keresztül (pl. 4-(2-piridiloxi)-tetralin) kapcsolódik.
z\z X-Y helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (3,4-epoxi-tetralin-származékokat) előnyben részesítjük.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok általában ismertek. Amennyiben mégsem ismertek, akkor önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. így a 7-cián-2-bróm-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil (II képletű, R = R = CHg, X-Y s -CHOH-CHBr-, R6 = 6-CN, R7 = H), valamint a 7-cián-l,2-epoxi-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin (Ha = II, R1 = R2 = = CH3, X-Y = (a) képletű csoport, Ηθ = 6-CN, R7 = H) előállítása a 168 619 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert. Az ο O
X-Y helyén -CHE-CR R képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekben reakcióképesen észterezett 0H-csoportként főleg 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxicsoportok (például metánszulfonoxicsoport) vagy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxicsoportok (igy benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-, 1- vagy 2-naftalinszulfoniloxicsoport) szerepelnek.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai lehetnek például a megfelelő sóik, igy az Na- vagy K-sók, amelyek in situ is képződhetnek.
A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen valamely bázis jelenlétében végezzük a reakciót. Bázisként alkalmazhatók például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxicok, -karbonátok, -alkoholátok, -hidridek vagy -amidok is, mint a NaOH, KOH, Ca(0H)2, Na^CO^, I^COg, Na- vagy K-metilát, -etilát vagy -terc-butilát, NaH, KH, GaH^* NeNH2, KKH^, továbbá szerves bázisok, igy trietil-amin vagy piridin, amelyeket akár fölöslegben is alkalmazhatunk és egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
Közömbös oldószerként különösképpen az alkoholok jönnek számításba, igy a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, vagy terc-butanol; továbbá éterek, igy dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; glikoléterek, mint etilén-glikol-monometil-éter vagy etilén-glikol-monoetil-éter (metilglikol vagy etilglikol), etilén-glikol-dimetil-éter (Diglyme); továbbá ketonok, mint ez aceton vagy a butanon; savnitrilek, mint az acetonitril; nitrovegyületek, igy nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, igy etil-acetát; valamint savamic'ok, mint a dimetil-rormamid (OMr), dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, mint a dimetil-szulfoxid (DMSO); továbbá klórozott szénhidrogének, igy diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid; szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol. ezen túlmenően a fenti oldószerek egymással alkotott elegyei is alkalmazhatók.
Amennyiben dimetilszulfoxidban, nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást, nagy szelektivitással azokat az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, a-
4 melyekben R és R együttesen vegyikötést jelent; ΙΗ-2-piridonból például a megfelelő l,2-dihidro-4-(2-oxo-l,2-dihidro-piridil)-naftalin-szá rmazékok keletkeznek.
A (II) általános képletű epoxid in situ is előállítható, például a megfelelő brómhidrinnek valamilyen bázissal történő reagáltatása révén.
4
R helyén hidroxiesoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet például dehidratálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk,
4 amelyben R és R együttesen vegyikötést jelent. E reakciót sikerrel végezhetjük például oly módon, hogy a fent megadott bázisok valamelyikét, például nátrium-hidridet alkalmazunk reaktánsként a fent megadott oldószerek valamelyikében mint reakcióközegben, igy például dimetil-szulfoxidban, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten.
5 6 7
Lehetséges továbbá, hogy az R , R°, R és/vagy R szubszti16
5 6 7 tuensek közül egyet vagy többet más R , R , R és/vagy R szubsztituenssé alakítunk.
Például lehetséges, hogy egy hidrogénatomot halogénezési reakcióban egy halogénatommal, vagy nitrálás utján egy nitrocsoporttal helyettesítünk és/vagy egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és/vagy egy amino- vagy hidroxicsoportot alkilezzünk vagy acilezzünk és/vagy egy cianocsoportot (például vizes metanolban sósavval 20 °C - 100 °C on) karboxilcsoporttá vagy (például Raney-nikkellel viz/ecetsav/piridin közegben, nátrium-foszfát jelenlétében) formilcsoporttá vagy (például kálium-hidroxiddal terc-butanolban) karbamoilcsoporttá vagy (például kénhidrogénnel piridin/trietil-amin közegben) tiokarbamoilcsoporttá alakítsunk és/vagy egy -CO-NH-csoportot (például P2 S5 behatására vagy Lawesson-reagensse1 toluolban) a megfelelő -CS-NH illetve -C)SG -C(SH)=N-csoporttá alakítsunk át.
A nitrálás a szokásos körülmények között sikerrel elvégezhető; például egy tömény salétromsavból és tömény kénsavból álló eleggyel, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben az
7
R és R szubsztituenseknek legalább az egyike elektronegativ csoportot, mint például ciano- vagy nitrocsoportot jelent, akkor 5 a nitrálás túlnyomórészt az R csoportnál megy végbe; más esetekben rendszerint elegyet kapunk, olyan vegyületek elegyét, a- melyekben a nitrocsoportok vagy az R szubsztituensen vagy a benzolgyürün találhatók.
Analóg módon mennek végbe azok a halogénezési reakciók, amelyeket például elemi klórral vagy brómmal a szokásosan alkalmazott közömbös oldószerek valamelyikében, mintegy 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatunk végre.
A vegyületekben előforduló primer vagy szekunder amino·,·
- 17 csoportok és/vagy hidroxicsoportok alkilező szerekkel történő kezelés hatására a megfelelő szekunder vagy tercier aminocsoportokká és/vagy alkoxicsoporttá alakíthatók át, Alkilezőszerek gyanánt például az A-Cl, A-Br vagy A-0 általános képletű halogenidek vagy a megfelelő kénsav- vagy szulfonsavészterek, igy metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, dimetil-szulfát, metil-p-toluol-szulfonát használhatók fel. Például egy vagy két metilcsoportot lehet továbbá hangyasav jelenlétében formaldehiddel reagáltatva a molekulába bevinni. Az alkilezés célszerűen elvégezhető a fent említett közömbös oldószerek valamelyikének, például DMF-nak a jelenlétében, de a távollétében is, mintegy C °C és mintegy 120 °C közötti hőmérsékleten, miközben egy katalizátornak, előnyösen egy olyan bázisnak, mint a kálium-terc-butilát vagy a NaH, a reakcióelegyhez való hozzáadása is lehetséges.
Acilezőszerként az amino- vagy a hidroxicsoportok acilezésére célszerűen alkalmazhatók a savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok), vagy az Ac-OH általános képletű karbonsavak anhidridjei, például az ecetsavanhidrid, propionil-klorid, izobutiril-bromid, hangyasav/ecetsavanhidrid, benzoil-klorid. Az acilezés folyamán valamilyen bázis, igy piridin vagy trietil-amin hozzáadása lehetséges, /az acilezés célszerűen végezhető valamely közömbös oldószernek, például valamilyen szénhidrogénnek, igy toluolnak, valamilyen savnitrilnek, igy acetonitrilnek, valamilyen savamidnak, igy DMF-nak a jelenlétében, vagy akár a távollétében, avagy egy tercier bázis - mint a piridin vagy a trietil-amin - feleslegében, mintegy 0 °C és mintegy 160 °C közötti, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, A formilezési reakció piridin jelenlétében hangyasavval is kivitelezhető.
- 18 Valamely (I) általános képletű bázist sav hozzáadásával a megfelelő savaddiciós sójává alakíthatunk át. Ezen sőképzéshez különösen azok a savak jönnek számításba, amelyek élettani szempontból nem kifogásolható sókat képeznek. így alkalmazhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, szulfaminsavak, továbbá szerves savak, különösképpen alifás, aliciklusos, aromás-alifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisu karbonsavak vagy szulfonsavak vagy kénsavszármazékok; például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pinelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulónsav etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, lauril-kénsav. Az élettanilag nem teljesen kifogástalan savak sói, például a pikrátok, az (I) általános képletű vegyületek tisztításánál használhatók fel.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis centrum fordulhat elő. Ennélfogva előállításuk során racemátok keletkezhetnek, vagy amennyiben optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor e vegyületek optikailag aktív alakúkban is előállithatók. Ha a vegyületekben kettő vagy annál tövv királis centrum található, akkor ezek szintézise során racemátok elegye keletkezhet, amelyekből az egyes racemátok, például közömbös oldószerekből történő átkristályositás utján, tiszta formában elkülöníthetők. így például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képleteiben
3 4
R = R , R = OH és R = H, két királis centrummel rendelkeznek; előállításuk során azonban - (II) általános képletű vegyületeket reagáltatva valamilyen (III) általános képletű vegyülettel - tul3 nyomórészt csak az az egy racemát képződik, amelyben az R = OH és az R -Z-szubsztituensek transz-helyzetben vannak. A kapott racemátokat kívánt esetben önmagukban ismert módszerek segítségével, mechanikai vagy kémiai utón az alkotó entantiomeTjeikre választhatjuk szét. Ily módon egy optikailag aktív szeparáló ágenssel való reagáltatás révén diasztereomereket képezhetünk. Szeparáló ágensekként az (I) általános képletű bázikus vegyületek esetében például optikailag aktív savak megfelelőképpen használhatók; ilyenek például a borkősav D- és L-alakjaí, továbbá a dibenzoil-bcrkősav, diacetil-borkősav, kámfor-szulfonsavak, mandulasav, almasav vagy a tejsav D- és L-alakjai. A karbinoltipusu (I) általános képletű vegyületek (Τ' = OH) továbbá királis acilezőszerek segítségével, például D- vagy L-a-metil-benzil-izocianáttal észtérezhetők és azután az optikailag aktív észterek szétválaszthatok (vö. az EP-A1-120428 számú európai szabadalmi leírással). A diasztereomerek különböző formáit önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással lehet szétválasztani, és az (I) általános képletű enantiomereket a diaszte reomerekből önmagában ismert módon tehetjük szabaddá. Az enantiomerek szétválasztása sikerrel hajtható végre optikailag aktív álló fázisokon végzett kromatográfia segítségével is.
Az (I) általános képletű vegyületeket és élettani szempontból kifogástalan sóikat gyógyszerészeti készítmények előállítására lehet felhasználni; különösképpen a nem-kémiai utón előállított gyógyszerkészítményekre gondolunk. E készítmények előálli• · · » · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· *··
- 20 tása céljából e vegyületeket legalább egyfajta szilárd, folyékony és/vagy félfclyákony halmazállapotú hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas gyógyszeradagolási formává dolgozzuk össze.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. A hordozóanyagok a szerves vagy szervetlen anyagok köréből kerülnek ki; olyan hordozóanyagok jönnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazás céljára megfelelőek, és amelyek a találmány szerinti uj vegyületekkel nem reagálnak, igy például a viz, valamint növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint a laktóz vagy a keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösképpen megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, a rektális alkalmazáshoz a kúpok, a parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a helyi alkalmazás céljára kenőcsök, krémek, paszták, szeszes bedörzsölésre szolgáló készítmények, gélek, permetek, habok, aeroszolok, oldatok (például alkoholokban, igy etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, DMF-ben, dimetil-acetamidban, 1,2-propán-diolban vagy ezek egymással illetve vízzel alkotott elegyeiben) vagy hintőporok, A találmány szerinti uj vegyületeket liofilezni is lehet, és az igy kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához felhasználhatjuk, Különösen a helyi alkalmazású gyógyszerformák esetében liposzomális készítmények is számításba jöhetnek. Az adott gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, igy csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesitőszereket, emui21 geátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókat, puffereket, színező- és ízesítő és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, igy például egy- vagy többféle vitamint is tartalmazhatnak ezek a gyógysze rkészítmények·
Az (I) általános képletű vegyületeket és élettani szempontból megfelelő sóikat embereknek vagy állatoknak, ideértve különösen az emlős állatokat, mint a majmok, kutyák, macskák, patkányok vagy egerek, adhatjuk, és az emberi vagy állati test gyógykezelése során, valamint a betegségek leküzdése folyamán kerülhetnek alkalmazásra, különösképpen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak terápiája és/vagy megelőzése érdekében, különös tekintettel a o'ekompenzált szinvelégtelenség, az angina pectoris, a ritmuszavarok, a perifériális vagy agyi véredénymegbetegedések, valamint a magas vérnyomással kapcsolatos betegségállapotok kezelésére, továbbá olyan betegségek gyógyítására és/vagy megelőzésére, amelyek a nem-vaszkuláris izomzat elváltozásaival függnek össze, például az asztma, a vizelet-visszatartási képesség hiánya.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendszerint az ismert antianginás, illetve vérnyomáscsökkentő szerek, például a
Nicorandil vagy Cromakalim analógiájársa adagóljuk, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg, ezen belül különösen
0,5 mg dózis-egységenkénti hatóanyagtartalommai.
napi dózisok célszerűen mintegy 0,0001 és 0,1 mg/kg, ezen belül különösen kedvezően 0,0003 és O,C1 mg/kg között vannak testtömegre számítva. A speciális dózis nagysága azonban minden egyes betegnél a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a páciens nemétől, étrendjétől, a gyógyszerbeadás időpontjától és módjától, a szervezet kiválasztási tevékenységének ütemétől, a gyógyszerkombináció fajtájától és a mindenkori betegség súlyosságától, amelyre a kezelés vonatkozik. Az orális alkalmazás előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - különösen helyi alkalmazás esetén - alkalmasak továbbá a kopaszodás, beleértve az androgén eredetű kopaszodás és a foltokban bekövetkező hajkopaszodás kezelésére is. Ebből a célból különösen olyan gyógyszerészeti készítmények alkalmazására kerülhet sor, amelyek a fejbőr helyileg történő kezelésére alkalmasak s a fentiekben megemlítésre kerültek. Ezek a készítmények mintegy 0,005 - 10 tömecjj, kedvezően 0,5 - 3 tömegű-bán tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak legalább egy sóját. Egyébként e vegyületeket a kopaszodás és hajhullás ellen a '.70 86/00822 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban közölt adatok szerint, analóg módon alkalmazni lehet.
Az alább következő példákban a szokásos feldolgozás kifejezés a következőkete. jelentij
Amennyiben szükséges, vizet adunk hozzá, valamilyen szerves oldószerrel, mint például etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett megszáritjuk, leszűrjük, bepároljuk és kromatográfia és/vagy kristályosítás segítségével tisztítjuk. Minden hőmérsékleti adat az eddigiekben és az ezután következőkben egyaránt C-ban van megadva.
- 23 1, példa
3,1 g nátrium-hidrid 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogén bevezetése, valamint keverés közben 9,2 g lH-piridon 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegeyet 1 órán át keverjük, utána 15 g (Ila) képletű vegyület 125 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegetetjük hozzá, és az elegyet 17 további órán át keverjük. Utána az elegyhez telített NaCl-oldattal higitjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepárlás után a maradékot kieselgélen diklórmetán és etilacetát 8:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-pirido)-6-cián-l,2-dihidronaftalin (HA) 112-112,5 °C-on olvad.
Analóg módon 2,4-dihidroxi-piridint (=4-hidroxi-lH-2-piridont) reagáItathatunk 2,2-dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-dihidronaftalinná (Op.: 222 °C).
Analóg 3,6-dihidroxi-piridazinból (=3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-piridazinból) 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinil)-6-ciano-l,2-dihidronaftalint állíthatunk elő.
Hasonlóképpen eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2.2- dimetil-4-(2-tioxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6- ciana-l,2-dihidrónai talin,
2.2- dime til-4-(2-oxo-3-kló r-1,2-dihid ro-l-pi ridil )-6oiai ιο -1,2-dihidrónaftalin,
2.2- dime t il-4- (2-oxo-5-klór-l, 2-dihid ro-l-piridil)-6-ciano -1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-cxo-6-klór-l,2-dihidro-l-piridil)-6-cianc -1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(4-oxo-3-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2-dihidronaftelin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-hidroxi-1,2-dihidro-l-piridil)-6-cisno-l,2 -dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-metoxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2-dihidrónaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetoxi-1,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-
-1,2-dihidrónaftalin,
2.2- dime til-4-(2-oxo-3-nit ro-1,2-dihid ro-l-pi ridil)-6-ciano-
-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- diraetil-4-(2-oxo-5-nitro-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-amino-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-5-amino-l,2-dihidro-1-piridi1)-6-Ciano-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetamido-1,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dime til-4-(2-oxc-5-acetamido-1,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-karboxi-1,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-diklór-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimeti 1-4-(2-oxo-3,5-dibróm-1,2-dihidro-l-piridil )-6-ciano-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dime til-4-(2-oxo-3-klór-5-nit ro-1,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-if 2-dihid ronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-nitro-5-klór-l,2-dihidro-l-piridil )-6~ciano”l»2-dihidronaf talin.
·♦···· • 4·« ·· » • · · · 4 • ·· · · · *·»
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-bróm-5-nitro-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano -1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-nitro-5-bróm-lf2“dihidro-l-piridil)-6-ciano _it2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3,5-dinitro-l,2-dihidro-l-piridil)-6-
-ciaπJ_χ>2-dihidΓonaf talin ,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-klór-5-amino-l,2-dihidro-l-piridil)-6-
- ciano.1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-amino-5-klór-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano _]_f 2-dihidronaf talin,
2.2- diinetil-4-(2-oxo-3-bróm-5-amino-l,2-dihidro-l-piridil)-6-cianu f 2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-amino-5-bróm-l,2-dihidro-l-piridil)-6- .piano_i, 2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-klór-5-acetárnido-1,2-dihidro-l-piridil)-6-
-piano_i> 2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetamido-5-klór-l,2-dlhidro-l-piridil)-6-fiano -1,2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-bróm-5-acetamido-l,2-dihidro-l-piridil)-6_ciano_if 2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-3-acetamido-5-bróm-l,2-dihidro-l-piridil)-6_ ciariQ.if2-dihidronaf talin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-acetil-1,2-dihidrónaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-metoxikarbonil-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-etoxikarbonil-l,2-
-dihidrónaftalin.
·· · · · · ♦· • ···· · · · a·· ·· · · » · · · » ·
2.2- dimetil-4-(2-gxo-I,2-dihidro-l-piridil)-6-fluor-1,2-
-dihidrónaitelin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-klór-l,2-
-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-bróm-
-1,2-dihidrónaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-nitro-l,2-
-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-triíluormetil-
-1,2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-acetamido-l,2-
-dihid rónai telin,
2.2- dimetil-4-)2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-7-ciano-l,2-
-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-acetamido-7-
-nitro-l,2-dihidronaftalin,
2-metil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-dihidronaftalin,
2-me til-2-e til-4- (2-oxo-1,2-dihidro-l-piridi 1 )-6-ciano -1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dietil-4-(2-cxc-l,2-dihidro-l-piridil )-6-.^iano-i, 2-dihidro naftalin,
2.2- tetrametilén-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-ií2-
-dihidrónaitalin,
2.2- pentametilén-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-cianü-l,2-
-dihidronaftalin,
2,2,3-t ríme til-4-(2-oxc-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-lt2-dihidronaftalin,
2.2- dimetil-4- (6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinil )-6-ciano-
-1,2-dihidrónai telin,
2.2- dimetil-4-(3-etoxikarbonil-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinil )-6-cián-l,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-pirimidinilJ-E-ciano-l, 2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-pirimidinil)-6-ciano -1,2-dihidronaitalin,
2.2- dimetil-4- (6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil )-6-cianr?-l,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil)-6-
- ciariü.if2-dihidronaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-cxc-l,2-dihidro-l-pirazinil )-6-^1^-1,2-
-dihidrónaitelin,
2.2- dimetil-4-(2-cxc-2,5-dibidro-l-pirrolil)-6-ciano-li2-
-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-bróm-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-
-nitro-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-
-metoxikarbonil-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimeti1-4-(3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinil)-6-bróm-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-6-cxo-l,6-dihidro-l-oirid8Zinil)-6-nitro-1,2-dihidrónaitalin,
2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidro-l-piridezinil)-6-
-metcxikarbonil-1,2-dihídrónaitelin;
• · • ·
- 28 2» példa
19,9 g (Ila) képletű vegyület, 9,5 g IH-piridon, 5 ml piridin és 50 ml etanol elegyét csőben 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Lepárlás után a szokásos módon feldolgozzuk az elegyet, a kromatográfiás szétválasztás során A vegyület (op.: 112-112,5 °C) mellett 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt (B, op. : 201-203 °C) és
2.2- dimeti1-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tptrabidro-3-naftolt (op.: 113-114 °C) kapunk.
Analóg módon az 1. példában megadott vegyületeket, valamint a megfelelő 3,4-dihidro-3-hidroxi-vegyületeket kapjuk, például:
2.2- dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol,
2.2- dimetil-4-(3-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidro-l-piridazinil)-6-ciano-l,2,3,4-tetrehidro-3-naftol,
2.2- dimetil-4-(2-cxc-l,2-dihidro-l-piridil)-6-nitro-l,2,3,4-
-tétrahidro-3-naftol, valamint a megfelelő, Z helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek, pl.:
2.2- dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-4-piridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol, op.: 265-269 °C,
2.2- dimetil-4-(6-cxo-dihidro-3-piridaziniloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol,
2.2- dime til-4-(2-oxo-l,2-dihidro-4-piridiloxi)-6-nitro-l,2,3,4-
-te trahidro-3-naftol.
3. példa
3,18 g 2,2-dimetil-4,6-dibróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalin (előállítható 2,2-dimetil-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-4-naftóiból SOBfg felhasználásával) és 0,95 g 2H-l-piridon 20 ml dimetil·· ·· · · · · • ♦ ♦·· ·· · ··· ·· ·«· ·· ···
- 29 -szulfoxiddal készített oldatához 1,2 g 80 %-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-bróm-l,2,3,4-tetranaftalin kapunk.
4. példa
A 2. példában leírtak szerint (Ila)-ból és 2-amino-3-hidroxi-piridinből 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-2-piridil-amino)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk.
5. példa
A 2. példa szerint (Ila)-ból és 2-merkaptopiridinből
2.2- dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-l,2,3,4-tet rahidro-3-naftolt állítunk elő.
6. példa
Az 1. példa szerint (Ila)-ból és 2-merkaptopiridinből
2.2- dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-l,2-dihidrónaftalint kapunk.
7. példa g 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol, 0,3 g nátrium-hidroxid és 35 ml dioxán elegyét 20 percen keresztül forraljuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradék feldolgozása után 2,2-dimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-l,2-dihidro-naftalint kapunk.
8. példa g B vegyület, 11,7 ml hangyasav és 3,3 ml acetanhidrid elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 2 órán át 40 °C-on tartjuk. Bepárlás és a szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-3-formiloxi-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
• · • ·
9, példa g B vegyület és 5 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 órán keresztül forraljuk. Lehűlés és a szokásos feldolgozás után
2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk,
10, példa g 2,2-dimetil~4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol 24 ml metanollal készített oldatát 20 °C-on, 1 bar nyomáson, 0,5 g 5 %-os palládium csontszén jelenlétében leállásig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a szokásos feldolgozás (hig nátriumhidroxid/diklórmetán) után 2,2-dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk,
11, példa g 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol 15 ml hangyasavval és 1 ml piridinnel készített oldatát 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk· A szokásos feldolgozás után 2,2-dímetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-formamido-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk,
12, példa g 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol, 10 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét 20 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, Bepárlás után a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, 2,2-dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk,
13, példa g MAM 50 ml metanol és 2 ml viz elegyével készített, forró oldatába keverés közben 14 órán át sósavgázt vezetünk.
- 31 • ··
A kivált 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-l,2-dihidrónaitalin-6-karbonsavat kiszűrjük.
14, példa
2,76 g A ve gyulát, 31 g Na3P0^.12H20, 28 ml piridin, ml víz, 67 ml ecetsav és 25 g (vízzel nedvesített) Raneynikkel elegyét 20 °C-on 3 órán át keverjük. Szűrés után ez elegyet feldolgozzuk: 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-formil-l,2-dihidronaftalint kapunk.
15, példa
2,76 g A vegyűlet 40 ml terc-butanollal készült oldatához keverés közben 5,6 g porított kálium-hidroxidot adunk. Egy órás forralás és a szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-karbamoil-l,2-dihidronaftalint kapunk.
16, példa
2,76 g A, 20 ml piridin és 10 ml trietil-amin elegyével készített oldatába 20 °C-on 5 órán át hidrogénszulfidgázt vezetünk be. Bepárlás után az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk.
2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-tiokarbamoil-1,2-dihidro-naftalint kapunk.
17, példa
2,76 g “A, 8,08 g Lawesson-reagens és 50 ml toluol elegyét egy órán át nitrogénlégkör alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(2-tíoxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2-dihidronaftalint kapunk.
18, példa
31θ g 2,2-dimetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-4-piridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol, 20 ml aceton, 400 mg kálium-karbonát és 0,2 ml dimetil-szulfát elegyét 2 órán át forraljuk. Szűrés után az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk.
2.2- dimetil-4-(1-rae til-2-oxo-l,2-dihidro-4-pi ridiloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk.
19. példa
311 mg 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-dihidro-3-piridaziniloxi)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol, 1 g kálium-karbonát, O'f'65 ml dimetil-szulfát és 16 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán keresztül forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk.
2.2- dimetil-4-(6-metoxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk.
20, példa
A 2. példa szerint eljárva l,2-epoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és ΙΗ-piridonból l-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftolt (op.: 180-181 °C), és emellett
1— (2—oxo—1,2—dihidro-l-piridil)-3,4-dihidrónaftálint kapunk.
Analóg módon l,2-epoxi-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból 1-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftolt és l-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-3,3-dimetil-3,4-dihidronaftalint kapunk.
Analóg módon l,2-epoxi-7-bróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból l-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-7-bróm-l,2,3,4-tet rahidro-
2- naftolt és l-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-7-bróm-3,4-didihronaftalint kapunk.
Analóg módon l,2-epoxi-7-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból l-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-7-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-2-neftolt és 1-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-7-ciano-3,4-dihidronaftalint kapunk.
···
- 33 Analóg módon a 3,4-epoxi-6-bróm-2,2-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból 2,2-dimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt és 2j2-diraetil-4-(2-oxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-bróm-l,2-dihídronaftelint kapunk.
Analóg módon a 3.4-epoxi-6-ciano-2,2t3-trimetil-lí2t3,4-tetrahidronaftalinból 2,2,3-trimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt és 2,2,3-trimetil-4-(2-cxo-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-172-dihidronaftalint kapunk·
21« példa
A 2« példa szerint eljárva (Ila)-ból és 3-merkapto-6-hidroxi-piridazinból 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-dihidro-3-piridazinil-tio)-6-ciano-l,2,3f4-tetrahidro-3-naftolt kapunk, op.: 223-225 °C.
22« példa g 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-dihidro-3-piridazinil-tio)-6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftol 10 ml metanollal készített oldatához 20 °C-on éteres o’iazometánoldatot csepegtetünk az oldat sárga elszíneződéséig· Bepárlás után 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l-metil-l,6-dihidro-3-piridazinil-tio)-6-ciano-r,2,3,4-tetrahidro-3-naftolt kapunk*, amely 149-151 °C-on olvad.
Az alábbi példákkal az (X) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elviselhető sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását ismertetjük.
A) példa (tabletták) kg A, 80 kg laktóz, 24 kg burgonyakeményitő, 4 kg talkum és 2 kg magnéziumsztearát elegyét tablettákká préseljük úgy» hegy minden tablettába 1 mg hatóanyag jusson.
__ -.,^ , .·.,.. —*·χ.. -—^—^—>ν·.··-· -·>' - - -· - - '- - · · W w —— • · ··· ·· · • · · · · · * ··· «· ·»· ·· ·*·
- 34 Β) példa (drazsék)
Az A) példa szerint tablettákat préselünk1, majd a tablettákat szaccharóz, burgonyakeményitő, talkum, tragant és színezék keverékéből készült bevonattal bevonjuk.
C) példa (kapszulák)
Rí kg 2,2-dimetil-4-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-l-piridxl)~ -6-ciano-l,2-dihidronaftalint kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy mindegyik kapszulába 0,5 mg hatóanyag jusson.
0) példa (ampullák) g “A vegyületet 70 liter 1,2-propándiolban feloldunk és az oldatot kétszeresen desztillált vizzel 100 literre feltöltjük. az oldatot ampullákba töltjük, sterilen lezárjuk.
Analóg módon olyan tablettát', drazsét, kapszulát-, ampullát állíthatunk elő, amely egy vagy több egyéb (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazzák
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű tetralin-származékok- az (I) általános képletbenR1, R2 és R8 hidrogénatomot vagy A képletű csoportot jelent,'R6 és R7 együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet, jelentése H, OHy OA vagy -OAc képletű csoport és jelentése hidrogénatom, de együttesen vegyikötést is jelenthet, jelentése helyettesitetlen vagy A, F, Cl, Br', SH, □, OH, OA, OAC, NO2, NH2, AcNH, HOOC és/vagy AOOC szubsztituensekke1 egyszeresen vagy kétszeresen helyettesitett piridil—, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxo-dihidro-piridil-, oxo-dihidro-piridazinil-, oxo-dihidro-pirimidinil-, oxo-dihidro-pirazinil-, vagy oxo-dihidro-pirrolil-csoport, mindegyikének jelentése hidrogénatom. A, HO, AO, CHO, ACO, ÁCS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-0 képletű csoport’, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos merkapto-alkil-csoporty N02, MH2, NHA, NA2‘, CNf, F, Cl, Br, □ , CF^, ASO, AS02 AO-SO, A0-S02, AcHN,' AO-CO-ΝΗγ HgNSO, HANSO, AgNSO, H2NS02, H2NCO,' HANCOy A2NCO,’ H2NCS, HÁNCS, AgNCS, ASONH, AS02NHj AOSONH, A0S02NH képletű csoport, ACO-alkil-csoport, nitro-alkil-csoport', ciano-alkil-csoport, A-C(»NOH) vagy A-C(eNNH2) képletű csoport.f»· ·· ··· zA alkilAc- 36 jelentése 0, S, HH vagy vegyikötés, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az jelentése ez esetben 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport vagy7-11 szénatomos aroilcsoport, és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű tetralint - a (II) általános képletbenX-Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ésE klór-, bróm- vagy jódatomot vagy reakcióképesen észterezett GH-csoportot jelent, mig1 2 3 6 7 8R , R , R , R -t R és R jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R és Z jelentése a fent megadott - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet,3 4 amelyben R hidroxilcsoportot és R hidrogénatomot jelent, dehidratizálunkt és/vagy egy (I) általános képletű vegyűletben R / R°, R és/vagy R közül egyet vagy többet másr, a felsorolt szubsztituensek jelentésébe eső csoporttá alakítunk és/vagy egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva sóvá alakítunk.
- 2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tetralin-származékot1 8- az (I) általános képletben R-R jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal ···- 37 4 *összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3837809A DE3837809A1 (de) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Tetralinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895828D0 HU895828D0 (hu) | 1990-01-28 |
| HUT52484A true HUT52484A (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=6366685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895828A HUT52484A (en) | 1988-11-08 | 1989-11-08 | Process for producing tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132307A (hu) |
| EP (1) | EP0368160A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02172973A (hu) |
| KR (1) | KR900007798A (hu) |
| AU (1) | AU622725B2 (hu) |
| DE (1) | DE3837809A1 (hu) |
| DK (1) | DK555489A (hu) |
| FI (1) | FI895282A7 (hu) |
| HU (1) | HUT52484A (hu) |
| IL (1) | IL92236A0 (hu) |
| NO (1) | NO894428L (hu) |
| NZ (1) | NZ231291A (hu) |
| PT (1) | PT92225A (hu) |
| ZA (1) | ZA898514B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (hu) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| EP0489300A3 (en) * | 1990-12-05 | 1993-03-17 | J. Uriach & Cia. S.A. | New tetralones with pharmacological activity |
| CA2074864A1 (en) * | 1991-07-30 | 1993-01-31 | Carmen Almansa | Tetralones with pharmacological activity |
| ES2064228B1 (es) * | 1992-10-19 | 1995-09-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas tetralonas con actividad farmacologica, composiciones que las contienen y procedimiento para su preparacion. |
| TW282456B (hu) * | 1994-03-10 | 1996-08-01 | Fujisawa Yakusin Kogyo Kk | |
| KR101255074B1 (ko) * | 2003-10-01 | 2013-04-16 | 아돌로 코포레이션 | 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 |
| US20060229305A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-10-12 | Markus Berger | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| US7576207B2 (en) * | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| EP2063886A2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-06-03 | Adolor Corporation | Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2707470A (en) * | 1954-06-22 | 1955-05-03 | Greene Marcus | Nipple for infant feeding bottle |
| BE713490A (hu) * | 1967-04-14 | 1968-10-10 | ||
| BE794630A (fr) * | 1972-01-26 | 1973-07-26 | Beecham Group Ltd | Composes polycycliques antihypertenseurs |
| US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
| US4408057A (en) * | 1981-09-17 | 1983-10-04 | Fmc Corporation | 4-Heterocyclic-substituted-2-indanyl alcohols and insecticidal ester derivatives |
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
| US4882352A (en) * | 1986-07-28 | 1989-11-21 | Nelson Research & Development Co. | Method for treating schizophrenia |
| US4634705A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-06 | Abbott Laboratories | Adrenergic amidines |
| GB8414987D0 (en) * | 1984-06-12 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0218373B1 (en) * | 1985-09-11 | 1990-03-07 | Beecham Group Plc | Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| IL86798A (en) * | 1987-06-23 | 1992-12-01 | Sanofi Sa | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK691488A (da) * | 1987-12-14 | 1989-06-15 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
| DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
| JPH03500542A (ja) * | 1988-05-09 | 1991-02-07 | ビーチャム グループ ピーエルシー | 新規な化合物及び治療法 |
| DE3832571A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-05-31 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| IL114715A (en) * | 1989-02-27 | 1997-01-10 | Lilly Co Eli | Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US4931457B1 (en) * | 1989-06-28 | 1993-11-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
-
1988
- 1988-11-08 DE DE3837809A patent/DE3837809A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-10-31 AU AU43923/89A patent/AU622725B2/en not_active Ceased
- 1989-11-03 EP EP89120367A patent/EP0368160A1/de not_active Withdrawn
- 1989-11-04 KR KR1019890016007A patent/KR900007798A/ko not_active Withdrawn
- 1989-11-07 FI FI895282A patent/FI895282A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 US US07/432,836 patent/US5132307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-07 ZA ZA898514A patent/ZA898514B/xx unknown
- 1989-11-07 IL IL92236A patent/IL92236A0/xx unknown
- 1989-11-07 DK DK555489A patent/DK555489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 NO NO89894428A patent/NO894428L/no unknown
- 1989-11-07 NZ NZ231291A patent/NZ231291A/en unknown
- 1989-11-07 PT PT92225A patent/PT92225A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-08 HU HU895828A patent/HUT52484A/hu unknown
- 1989-11-08 JP JP1288978A patent/JPH02172973A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI895282A0 (fi) | 1989-11-07 |
| KR900007798A (ko) | 1990-06-02 |
| AU622725B2 (en) | 1992-04-16 |
| NZ231291A (en) | 1991-06-25 |
| ZA898514B (en) | 1990-08-29 |
| DE3837809A1 (de) | 1990-05-10 |
| US5132307A (en) | 1992-07-21 |
| JPH02172973A (ja) | 1990-07-04 |
| AU4392389A (en) | 1990-05-17 |
| FI895282A7 (fi) | 1990-05-09 |
| PT92225A (pt) | 1990-05-31 |
| HU895828D0 (hu) | 1990-01-28 |
| DK555489D0 (da) | 1989-11-07 |
| NO894428L (no) | 1990-05-09 |
| EP0368160A1 (de) | 1990-05-16 |
| NO894428D0 (no) | 1989-11-07 |
| DK555489A (da) | 1990-05-09 |
| IL92236A0 (en) | 1990-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1340960C (en) | Chroman derivatives | |
| AU628331B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| EP0420511A2 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| HUT52484A (en) | Process for producing tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02273673A (ja) | 複素環式の環状エーテル、その製造法、および該化合物を含有するロイコトリエン調停された疾病または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| AU628395B2 (en) | Chroman derivatives | |
| HUT58726A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW209863B (hu) | ||
| AU625697B2 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| JPH03169878A (ja) | ４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |