JPH03169878A - 4―アミジノ クロマン及び4―アミジノピラノ(3,2―c)ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
4―アミジノ クロマン及び4―アミジノピラノ(3,2―c)ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明の目的は、4−アミジノ クロマン及び4ーアミ
ジノビラノ(3 . 2−c)ピリジン誘導体、その製
法及びそれを含む薬学的組成物である。該誘導体は、抗
高血圧性及び抗不整脈性活性を有する。
ジノビラノ(3 . 2−c)ピリジン誘導体、その製
法及びそれを含む薬学的組成物である。該誘導体は、抗
高血圧性及び抗不整脈性活性を有する。
〔従来の技術]
ベルギー特許第829,611号明w!Fは、抗高血圧
性活性を有する3−クロマノール誘導体の全シリーズを
指摘している。これらの誘導体は、4位置にNRR[式
中、R1は水素又は場合によってl2 置換された炭化水素基であり、R2■は水素又はアルキ
ルであり、NRIR2は場合により1又は2のメチル基
で置換され又は置換されていない3ないし8原子の複素
環である]の存在、及び場合により6位置又は7位置に
多数の置換基の存在によって特徴付けられる。
性活性を有する3−クロマノール誘導体の全シリーズを
指摘している。これらの誘導体は、4位置にNRR[式
中、R1は水素又は場合によってl2 置換された炭化水素基であり、R2■は水素又はアルキ
ルであり、NRIR2は場合により1又は2のメチル基
で置換され又は置換されていない3ないし8原子の複素
環である]の存在、及び場合により6位置又は7位置に
多数の置換基の存在によって特徴付けられる。
欧州特許出願第273.262号明細書は、次の式のク
ロマン誘導体を記載している。
ロマン誘導体を記載している。
R5 R’4
式中、特に
R’sは、2−ビリドンーl−イル、2−ビリダジノン
−1−イル、2−ピリミドンー1−イル、6−ビリミド
ンーl−イル、2−ビラジノン−1−イル、2−チオビ
リドン−1−イルのような複素環基であって、該基は部
分的に水素化されるか、置換されるか又は置換されてい
ない、 R′3は、OH又はOCOCH3を表わし、R′4は、
水素を表わすか、又はR′3及びR′4が共に結合を形
或する。
−1−イル、2−ピリミドンー1−イル、6−ビリミド
ンーl−イル、2−ビラジノン−1−イル、2−チオビ
リドン−1−イルのような複素環基であって、該基は部
分的に水素化されるか、置換されるか又は置換されてい
ない、 R′3は、OH又はOCOCH3を表わし、R′4は、
水素を表わすか、又はR′3及びR′4が共に結合を形
或する。
欧州特許出願第298.975号及び第312.432
号明細書は、類似の化合物を記載している。
号明細書は、類似の化合物を記載している。
更に、欧州特許出願第205.292号明細書は、次の
式のビラノ[3 . 2−c]ビリジン誘導体を記載し
ている。
式のビラノ[3 . 2−c]ビリジン誘導体を記載し
ている。
R’s−N−cX’R’,
式中、X”はO又はSであり、R”5及びR”6は複素
環を形成し得る。
環を形成し得る。
[発明の構成]
本発明において、抗高血圧薬及び抗不整脈性薬としての
活性を有する新規化合物、クロマン及びピラノ[3 .
2−c] ピリジン誘導体を見出だした。
活性を有する新規化合物、クロマン及びピラノ[3 .
2−c] ピリジン誘導体を見出だした。
即ち、その特徴のーに関して、本発明は、次の式(I)
の化合物、 B 1 式中、 A及びBは、N及びC−NR1の間を共に連結し、 −CH−CH−CH−N一基を表わすか、又は一CH陶
CR4−CR5−CH一基、(この置換基R4又はR5
の一方は水素を示し、他方は水素、ハロゲン、ニトロ又
はCl−C4アルキルから選ばれる)を表わし、 Xは、窒素原子、N−オキサイド基又はC−Z基を表わ
し、 Zは、水素、ハロゲン、C −C4アルキル、1 シアノ、ニトロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、
フオスフォノ又はジアルコキシフォスフォリル(アルキ
ル基はC1−C3基である)又はアミノ基を表わし、 Rlは、水素、シア八ニトロ、cl−c4アルキル、ヒ
ドロキシル、CI−C4アルコキシ、トリフルオロアセ
チル、メタンスルフォニル、置換されていないか又はフ
ェニルがメチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置
換されたベンゼンスルフォニルを表わし、 R2は、水素を表わし、 R3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又は
R 及びR3が共に結合を形成する。
の化合物、 B 1 式中、 A及びBは、N及びC−NR1の間を共に連結し、 −CH−CH−CH−N一基を表わすか、又は一CH陶
CR4−CR5−CH一基、(この置換基R4又はR5
の一方は水素を示し、他方は水素、ハロゲン、ニトロ又
はCl−C4アルキルから選ばれる)を表わし、 Xは、窒素原子、N−オキサイド基又はC−Z基を表わ
し、 Zは、水素、ハロゲン、C −C4アルキル、1 シアノ、ニトロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、
フオスフォノ又はジアルコキシフォスフォリル(アルキ
ル基はC1−C3基である)又はアミノ基を表わし、 Rlは、水素、シア八ニトロ、cl−c4アルキル、ヒ
ドロキシル、CI−C4アルコキシ、トリフルオロアセ
チル、メタンスルフォニル、置換されていないか又はフ
ェニルがメチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置
換されたベンゼンスルフォニルを表わし、 R2は、水素を表わし、 R3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又は
R 及びR3が共に結合を形成する。
2
本明細書及び特許請求の範囲において、ハロゲンは塩素
、臭素又は弗素原子を意味する。
、臭素又は弗素原子を意味する。
式(I)のR −H及びR3− O H 又
は2 0COCH3である化合物はトランス配置を有する。こ
れらは2個の不整炭素原子を含み得る。本発明は、式(
I)の化合物の光学的異性体のそれぞれ及びラセミ体を
も包含する。
は2 0COCH3である化合物はトランス配置を有する。こ
れらは2個の不整炭素原子を含み得る。本発明は、式(
I)の化合物の光学的異性体のそれぞれ及びラセミ体を
も包含する。
本発明の他の目的は、式CI)の化合物の製造方法であ
る。
る。
該方法の特徴は、次の通りである。
a〉式(II)のエボキシド
(II)
c式中、Xは式(I)に定義した通りである]を、次の
互変異性体形の1に対応する複素環(m)(m) [式中、A,B及びR1は式(I)に定義した通りであ
る] で処理し、 b〉式(I) のR2−H及びR3−OCOCH3であ
る化合物を製造するために式(I)のR2一H及びR3
−OHである得られた化合物を無水酢酸と場合により反
応させ、 C〉工程a)で冑られた式(I)のR2−H及びR3−
OHである化合物又は工程b)で得られた式(I)のR
2−H及びR3−OCOCH3である化合物を場合に,
より式(I)のR2及びR3が共に結合を形成する化合
物を製造するために処理する。
互変異性体形の1に対応する複素環(m)(m) [式中、A,B及びR1は式(I)に定義した通りであ
る] で処理し、 b〉式(I) のR2−H及びR3−OCOCH3であ
る化合物を製造するために式(I)のR2一H及びR3
−OHである得られた化合物を無水酢酸と場合により反
応させ、 C〉工程a)で冑られた式(I)のR2−H及びR3−
OHである化合物又は工程b)で得られた式(I)のR
2−H及びR3−OCOCH3である化合物を場合に,
より式(I)のR2及びR3が共に結合を形成する化合
物を製造するために処理する。
工程a)において、エポキシド(n)開環反応は、10
〜100℃の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、メチルtert−プチルエーテル、ジメチルスルフォ
キサイド又はジメチルフォルムアミドのような不活性有
機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ペ
ンジルトリメチルアンモニウムハイド口キサイドのよう
な水酸化第4級アンモニウムなどの墳基性縮合剤の存在
下で行う。
〜100℃の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、メチルtert−プチルエーテル、ジメチルスルフォ
キサイド又はジメチルフォルムアミドのような不活性有
機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ペ
ンジルトリメチルアンモニウムハイド口キサイドのよう
な水酸化第4級アンモニウムなどの墳基性縮合剤の存在
下で行う。
このような操業条件で、エボキシド(II)の開環は、
R −H及びR3−OHであるトランス配置2 を有する式(I)の化合物に導く。
R −H及びR3−OHであるトランス配置2 を有する式(I)の化合物に導く。
工程b)において、アセチル化は、20〜100℃の温
度で、1時間から48時間の変化する時間においてピリ
ジン又はトリエチルアミンのような塩基性溶剤中で実施
する。
度で、1時間から48時間の変化する時間においてピリ
ジン又はトリエチルアミンのような塩基性溶剤中で実施
する。
工程C)において、工程a)で製造された化合物の脱水
は、20〜100℃の温度で不活性溶媒中において水素
化ナトリウム又は水素化リチウムのような水素化アルカ
リの反応で得られる。工程b)で製造された化合物の脱
アセチル化は、ジアザビシクロウンデセンの存在下でト
ルエン又はベンゼンのような不活性溶剤中で50〜10
0℃の間に加熱して行う。
は、20〜100℃の温度で不活性溶媒中において水素
化ナトリウム又は水素化リチウムのような水素化アルカ
リの反応で得られる。工程b)で製造された化合物の脱
アセチル化は、ジアザビシクロウンデセンの存在下でト
ルエン又はベンゼンのような不活性溶剤中で50〜10
0℃の間に加熱して行う。
式(II)のエポキシドは、既知であるか又は既知の方
法で製造される。
法で製造される。
Xが窒素原子であるエボキシド(II)は、欧州特許出
願第205,292号明細書に記載されている。
願第205,292号明細書に記載されている。
XがN−オキサイド基であるエボキシド(II)は、W
O 89/10925号出願明細書に記載されている
。XがC−Z基であるエボキシド(II)は、各種の文
献に記載されている。
O 89/10925号出願明細書に記載されている
。XがC−Z基であるエボキシド(II)は、各種の文
献に記載されている。
即ち、Zがシアノ基であるエポキシド(II)はベルギ
ー特許第852,955号明細書に記載され、2がニト
ロ基又はアセチル基であるエポキシド(II)はJ.M
ed.Chei..1983. 23. 1582−1
589に記載され、2がハロゲンであるエポキシド(I
I)はTetrahedron.l981, 37(I
5),2613−2816に従って製造される。2がト
リフルオロアセチル又はフォスフォノ基又はアルキルが
C −C3であるジl アルコキシフオスフオリル基であるエポキシド(■)は
欧州特許出願第296,975号明細書に記載されてい
る。Zが水素であるエボキシド(II)はJ.Chet
a. Soc..1962.76−79に記載されてい
る。
ー特許第852,955号明細書に記載され、2がニト
ロ基又はアセチル基であるエポキシド(II)はJ.M
ed.Chei..1983. 23. 1582−1
589に記載され、2がハロゲンであるエポキシド(I
I)はTetrahedron.l981, 37(I
5),2613−2816に従って製造される。2がト
リフルオロアセチル又はフォスフォノ基又はアルキルが
C −C3であるジl アルコキシフオスフオリル基であるエポキシド(■)は
欧州特許出願第296,975号明細書に記載されてい
る。Zが水素であるエボキシド(II)はJ.Chet
a. Soc..1962.76−79に記載されてい
る。
2がメチルであるエポキシド(n)はAust.J.C
hem..1979.32(3).619−636に記
載されている。ZがC2−C4である場合は、エボキシ
ド(II)は類似の方法で得られる。また、ZがNH2
基であるエボキシド(n)は欧州特許出願第273.2
62号明細書に記載されている。これはZがN O 2
であるエボキシド(n)の還元でも得られる。
hem..1979.32(3).619−636に記
載されている。ZがC2−C4である場合は、エボキシ
ド(II)は類似の方法で得られる。また、ZがNH2
基であるエボキシド(n)は欧州特許出願第273.2
62号明細書に記載されている。これはZがN O 2
であるエボキシド(n)の還元でも得られる。
複素環化合物(III)は、既知であるか又は既知の方
法で製造される。特に、シアンアミノビリジン又はビリ
ミジンの製造の場合は、Ann.Pharm.Fr..
1988. 28(8),469−472に記載の方法
を用いることができる。スルフオアミノビリジンはDo
klady Akad.Nauk. SJ.S.R..
1957.l13,1080−3に記載されている。こ
れらは、アミノビリジンへの適当なスルフオニル誘導体
の反応で製造できる。更に、有機化学の標準的方法が若
干の化合物(III)の製造に適用できる。即ち、R1
がニトロ基である化合物(III)は、塩基性媒体中で
C1C アルキルアミンとの反応によりR1がCt4 C4アルキルである化合物(III)の製造に用い得る
。R1がニトロ基である化合物(III)はヒドロキシ
ルアミンとの反応によりRiが水酸基である化合物(m
)の製造にも用い得る。ビリジルニトラミン(R −
No2)はJ.Am.Chem.Soc..1955,
1 77.3154−3155に従って製造される。
法で製造される。特に、シアンアミノビリジン又はビリ
ミジンの製造の場合は、Ann.Pharm.Fr..
1988. 28(8),469−472に記載の方法
を用いることができる。スルフオアミノビリジンはDo
klady Akad.Nauk. SJ.S.R..
1957.l13,1080−3に記載されている。こ
れらは、アミノビリジンへの適当なスルフオニル誘導体
の反応で製造できる。更に、有機化学の標準的方法が若
干の化合物(III)の製造に適用できる。即ち、R1
がニトロ基である化合物(III)は、塩基性媒体中で
C1C アルキルアミンとの反応によりR1がCt4 C4アルキルである化合物(III)の製造に用い得る
。R1がニトロ基である化合物(III)はヒドロキシ
ルアミンとの反応によりRiが水酸基である化合物(m
)の製造にも用い得る。ビリジルニトラミン(R −
No2)はJ.Am.Chem.Soc..1955,
1 77.3154−3155に従って製造される。
本発明化合物は、平滑筋線維の分極を増大し、欧州特許
出願第298.975号明細書に記載された試験による
と門脈の血管膨脹薬作用を有する。その抗高血圧性効果
が動物に認められた。
出願第298.975号明細書に記載された試験による
と門脈の血管膨脹薬作用を有する。その抗高血圧性効果
が動物に認められた。
更に、本発明の化合物は心筋細胞の再分極を促進するこ
とが認められた。同時にその抗不整脈効果が動物モデル
に認められた。
とが認められた。同時にその抗不整脈効果が動物モデル
に認められた。
毒性の徴候は薬学的活性投与量では認められない。
即ち、本発明の化合物は、例えば、腫瘍、喘息、早熟子
宮収縮、失禁のような胃腸、呼吸、子宮及び泌尿系の平
滑筋の収縮を伴う病理学疾患、高血圧の処置、及び狭心
症、心不全、大脳及び末梢血管疾患のような他の心臓血
管の疾患の処置に用い得る。それに加えて、本発明の化
合物は、不整脈の処置及び緑内陣の処置に用い得る。更
に、本発明の化合物は、ウッ病の処置又はてんかんのよ
うな中枢神経系の他の疾患の処置に用い得る。
宮収縮、失禁のような胃腸、呼吸、子宮及び泌尿系の平
滑筋の収縮を伴う病理学疾患、高血圧の処置、及び狭心
症、心不全、大脳及び末梢血管疾患のような他の心臓血
管の疾患の処置に用い得る。それに加えて、本発明の化
合物は、不整脈の処置及び緑内陣の処置に用い得る。更
に、本発明の化合物は、ウッ病の処置又はてんかんのよ
うな中枢神経系の他の疾患の処置に用い得る。
また、本発明の化合物は、脱毛症の局所処置に用い得る
。
。
即ち、本発明の他の目的は、本発明の一の化合物の有効
投与量と適当な賦形剤とを含む薬学的組成物である。該
賦形剤は、薬学的形態及び所望の投与態様に従って選ば
れる。
投与量と適当な賦形剤とを含む薬学的組成物である。該
賦形剤は、薬学的形態及び所望の投与態様に従って選ば
れる。
本発明の、経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、経
皮又は直腸投与のための薬学的組成物において、式(I
)の活性成分は、上記障害及び疾患の予防又は処置のた
め動物又はヒトへの標準的薬学的ビヒクルと共に混合し
た投与の投与単位形態で投与できる。適当な特定の投与
形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又
は懸濁液のような経口ルート用形態、頬及び舌下投与形
態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、及び直腸投与形
態がある。局所適用には、本発明の化合物はクリーム、
軟膏又はローションで用い得る。
皮又は直腸投与のための薬学的組成物において、式(I
)の活性成分は、上記障害及び疾患の予防又は処置のた
め動物又はヒトへの標準的薬学的ビヒクルと共に混合し
た投与の投与単位形態で投与できる。適当な特定の投与
形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又
は懸濁液のような経口ルート用形態、頬及び舌下投与形
態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、及び直腸投与形
態がある。局所適用には、本発明の化合物はクリーム、
軟膏又はローションで用い得る。
所望の予防又は治療効果を生じるには、活性成分の量は
体重1 kg当り、毎日0.01〜IBの間で変り得る
。
体重1 kg当り、毎日0.01〜IBの間で変り得る
。
各単位投与は、0.01〜2 B,好ましくは0,02
〜lmgの活性成分を薬学的ビヒクルと組合せて含むこ
とができる。この単位投与は、0.01〜1謹g1好ま
しくは00.02〜5Bの日当り投与とするため毎日1
〜5回投与できる。
〜lmgの活性成分を薬学的ビヒクルと組合せて含むこ
とができる。この単位投与は、0.01〜1謹g1好ま
しくは00.02〜5Bの日当り投与とするため毎日1
〜5回投与できる。
固体組成物が錠剤の形態で調製された場合には、主活性
成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類似物質のよう
な薬学的ビヒクルと混合する。
成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類似物質のよう
な薬学的ビヒクルと混合する。
該錠剤は、シヨ糖、セルロース誘導体、又は他の適当な
物質で被覆できる。また、これは保持又は遅延させた活
性を有し、活性成分を所定の量連続的に放出するように
処理できる。
物質で被覆できる。また、これは保持又は遅延させた活
性を有し、活性成分を所定の量連続的に放出するように
処理できる。
カプセル形態での調剤は、活性成分を希釈剤と混合し、
混合物を軟又は硬カプセルに注いで製造する。
混合物を軟又は硬カプセルに注いで製造する。
シロップ又はエリキシルの形態又はドロップの形態のた
めの調剤は、活性成分と共に甘味剤、好ましくはカロリ
ーのないもの、防腐剤としてメチルバラベン及びプロビ
ルパラベン、さらに味覚付与剤及び適当な着色料を含む
ことができる。
めの調剤は、活性成分と共に甘味剤、好ましくはカロリ
ーのないもの、防腐剤としてメチルバラベン及びプロビ
ルパラベン、さらに味覚付与剤及び適当な着色料を含む
ことができる。
水に分散できる粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドン
のような分散剤又は湿潤剤又は懸濁剤、さらに甘み剤又
は味覚変性剤と混合した活性成分を含むことができる。
のような分散剤又は湿潤剤又は懸濁剤、さらに甘み剤又
は味覚変性剤と混合した活性成分を含むことができる。
直腸投与の場合には、ココアバター又はポリエチレング
リコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製され
た座薬を用いる。
リコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製され
た座薬を用いる。
非経口投与には、ブロビレングリコール又はブチレング
リコールのような薬学的親和性湿潤及び/又は分散剤を
含む水性懸濁液、等張食塩水、又は殺菌注射用溶液が用
いられる。
リコールのような薬学的親和性湿潤及び/又は分散剤を
含む水性懸濁液、等張食塩水、又は殺菌注射用溶液が用
いられる。
本活性成分は、場合によって1以上の添加剤又は支持体
と共に又はなしで、マイクロカプセルの形態でも処方す
ることができる。
と共に又はなしで、マイクロカプセルの形態でも処方す
ることができる。
本発明の組成物は、式(I)の化合物又はその薬学的に
受容性の塩に加えて、他の活性成分、例えばトランキラ
イザー、ベーターブロッカー、又は上記の障害又は疾患
の処置に有用な他の医薬を含むことができる。
受容性の塩に加えて、他の活性成分、例えばトランキラ
イザー、ベーターブロッカー、又は上記の障害又は疾患
の処置に有用な他の医薬を含むことができる。
[実施例]
次に実施例をあげて本発明を説明するが、これらは本発
明を制限するものではない。例並びに説明及び特許請求
の範囲において、生成物をクロマン(chro■an)
の誘導体として表示する。本発明の該生成゛物は、2,
2−ジメチル 3,4−ジヒドロ 2H−クロメンの誘
導体であり、「クロマン」はr3.4−シヒドロ 2H
−クロメン」を指称することを理解されたい。
明を制限するものではない。例並びに説明及び特許請求
の範囲において、生成物をクロマン(chro■an)
の誘導体として表示する。本発明の該生成゛物は、2,
2−ジメチル 3,4−ジヒドロ 2H−クロメンの誘
導体であり、「クロマン」はr3.4−シヒドロ 2H
−クロメン」を指称することを理解されたい。
融点(Mp)は摂氏温度で示す。
例1
トランス 4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
l−ピリジル)6−シアノ ゜2.2−ジメチル 3−
ヒドロキシ クロマン: SR47023 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−C−
CN . R 調CN ;R2−H ; R3−OH
)l 2−シアンアミノビリジンをAnn. Phars.
Fr..1968.28(6) .489−472に記
載の方法に従って調製する。
l−ピリジル)6−シアノ ゜2.2−ジメチル 3−
ヒドロキシ クロマン: SR47023 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−C−
CN . R 調CN ;R2−H ; R3−OH
)l 2−シアンアミノビリジンをAnn. Phars.
Fr..1968.28(6) .489−472に記
載の方法に従って調製する。
1gの6−シアノ 2.2−ジメチル 4,4−エボキ
シクロマン、0.8gの2−シアンアミノピリジン(5
0mlのジメトキシエタン中)及び0.2mlのペンジ
ルトリメチルアンモニウム ヒドロキサイドを含む溶液
を還流下で24時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残
留物を50+slの水でとり、酢酸エチルで2回抽出す
る。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残
留物をエチルエーテルにとり、濾別し、ジクロルメタン
で洗浄する。
シクロマン、0.8gの2−シアンアミノピリジン(5
0mlのジメトキシエタン中)及び0.2mlのペンジ
ルトリメチルアンモニウム ヒドロキサイドを含む溶液
を還流下で24時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残
留物を50+slの水でとり、酢酸エチルで2回抽出す
る。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残
留物をエチルエーテルにとり、濾別し、ジクロルメタン
で洗浄する。
110mgの所期の生成物を得る。
Mp−284℃。
例2
トランス4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロl
−ピリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ B−
二トロ クロマン: SR47025 (A十B −−CH−CH−CH−CH − ; X
−C−NO ;R −CN;R −HER3−O
H)21 2 2.7gの2−シアンアミノ ビリジン、3gの2.2
−ジメチル 3,4−エボキシ 6−ニトロクロマン(
50mlのテトラヒド口フラン中)及び0. 2ml
のトリエチルアミンを含む溶液を還流下で96時間加熱
する。混合物を放冷した後、濾過する。沈殿物をエチル
エーテル、次いで水及びアセトンで洗浄し、乾燥する。
−ピリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ B−
二トロ クロマン: SR47025 (A十B −−CH−CH−CH−CH − ; X
−C−NO ;R −CN;R −HER3−O
H)21 2 2.7gの2−シアンアミノ ビリジン、3gの2.2
−ジメチル 3,4−エボキシ 6−ニトロクロマン(
50mlのテトラヒド口フラン中)及び0. 2ml
のトリエチルアミンを含む溶液を還流下で96時間加熱
する。混合物を放冷した後、濾過する。沈殿物をエチル
エーテル、次いで水及びアセトンで洗浄し、乾燥する。
250Bの所期の生成物を得る。
Mp−253℃。
例3
4−(2−シアンイミノ 【,2−ジヒドロ 1−ピリ
ジル)2.2−ジメチル 6−ニトロ ク口メン:SR
47063 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ;x−C−N
O ;R −CN;R +R3−二重結合)21
2 この化合物は゛例2で得られたクロマノールから出発し
て製造する。
ジル)2.2−ジメチル 6−ニトロ ク口メン:SR
47063 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ;x−C−N
O ;R −CN;R +R3−二重結合)21
2 この化合物は゛例2で得られたクロマノールから出発し
て製造する。
30mgの水素化ナトリウムを少量ずつ50m1のテト
ラヒド口フランに入れた400mgのSR47025に
加える。室温で96時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、
残留物を50mlの水でとる。
ラヒド口フランに入れた400mgのSR47025に
加える。室温で96時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、
残留物を50mlの水でとる。
塩化メチレンで2回抽出した後、抽出物を乾燥し、蒸発
乾燥する。250mgの生成物が得られ、溶離液として
塩化メチレンーメタノール(99.5/0.5−v/v
)混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフによ
り精製する。
乾燥する。250mgの生成物が得られ、溶離液として
塩化メチレンーメタノール(99.5/0.5−v/v
)混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフによ
り精製する。
80mgの所期の生成物を回収する。
Mp=257℃。
例4
トランス 3−アセチロキシ4−(2−シアンイミノ1
,2−ジヒドロ l−ビリジル)2.2−ジメチル 6
一ニトロ クロマン: SR47601(A+B −
−CH−CH−CH−CH − ;X−C−NO2;R
l−CN;R2−H;R3 −OCOCH3) 例2で得られたSR47025の5gを25i1のビリ
ジンと混合し、3.8■1の無水酢酸を加え、混合物を
室温で4時間撹拌する。混合物を酢酸エチルでとった後
、酸性化水及び希重炭酸塩溶演で洗浄する。沈殿する生
成物を濾別し、エチルエーテルで洗浄した後、100℃
で真空乾燥する。所期の化合物が5.2g得られる。
,2−ジヒドロ l−ビリジル)2.2−ジメチル 6
一ニトロ クロマン: SR47601(A+B −
−CH−CH−CH−CH − ;X−C−NO2;R
l−CN;R2−H;R3 −OCOCH3) 例2で得られたSR47025の5gを25i1のビリ
ジンと混合し、3.8■1の無水酢酸を加え、混合物を
室温で4時間撹拌する。混合物を酢酸エチルでとった後
、酸性化水及び希重炭酸塩溶演で洗浄する。沈殿する生
成物を濾別し、エチルエーテルで洗浄した後、100℃
で真空乾燥する。所期の化合物が5.2g得られる。
Mp請232℃
例5
4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ l−ピリ
ジル)2.2−ジメチル B−ニトロ クロメン:SR
47063 (例3と同一) flJ4で得られたSR47Q61の5gを100ml
のトルエン中に含む混合物を2. 8IIlのジアザビ
シクロウンデセンの存在下で3時間還流加熱する。反応
混合物を室温で濾過し、得られる生成物をトルエン及び
エチルエーテルで洗浄する。得られる生戊物(4.1g
)を200■1のアルコールから再結晶し、3gの所期
の化合物を得る。
ジル)2.2−ジメチル B−ニトロ クロメン:SR
47063 (例3と同一) flJ4で得られたSR47Q61の5gを100ml
のトルエン中に含む混合物を2. 8IIlのジアザビ
シクロウンデセンの存在下で3時間還流加熱する。反応
混合物を室温で濾過し、得られる生成物をトルエン及び
エチルエーテルで洗浄する。得られる生戊物(4.1g
)を200■1のアルコールから再結晶し、3gの所期
の化合物を得る。
Mp−257℃
例6
トランス 6−アセチル4−(2−シアンイミノ l.
2−ジヒドロ l−ピリミジル)2,2−ジメチル 3
−ヒドロキシ クロマン: SR47141(A+B
−−CH−CH−CH−N− ; X冑一COCH
; R −CN ; R2−H ; R3−OH)3
I 2−シアンアミノビリミジンを英国特許第880.42
3号明細書に従って製造する。
2−ジヒドロ l−ピリミジル)2,2−ジメチル 3
−ヒドロキシ クロマン: SR47141(A+B
−−CH−CH−CH−N− ; X冑一COCH
; R −CN ; R2−H ; R3−OH)3
I 2−シアンアミノビリミジンを英国特許第880.42
3号明細書に従って製造する。
SR47141が例1に記載の方法で得られる。
Mp−254℃
例7
トランス4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ1
−ピリミジル)2.2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6
一二トロ クロマン: SR47162(A+B膚−
CH−CH−CB一N−.X職C−No ;R −
CN;R2−H;R3亀OH)2l この化合物は例6に記載の方法で製造される。
−ピリミジル)2.2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6
一二トロ クロマン: SR47162(A+B膚−
CH−CH−CB一N−.X職C−No ;R −
CN;R2−H;R3亀OH)2l この化合物は例6に記載の方法で製造される。
Mp−316℃
例8
トランス4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ1
−ビリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 8−
トリフルオロアセチル クロマン: SR47140 (A十B −−CH−CH−CH−CH 一; X −
COCF ;R −CN;R2−HER3−OH)
3l この化合物は例1に記載の方法で製造される。
−ビリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 8−
トリフルオロアセチル クロマン: SR47140 (A十B −−CH−CH−CH−CH 一; X −
COCF ;R −CN;R2−HER3−OH)
3l この化合物は例1に記載の方法で製造される。
Mp−218℃
例9
トランス 6−シアノ 4−(I.2−ジヒドロ 2−
ニトリイミノ 1−ビリジル)2.2−ジメチル 3−
1:′ドロキシ クロマン: SR47159 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−C−
CN;R −NO2;R2−H;R3−OH)l ビリジルニトラミンはJ. All. Chem. S
oe.,!955,77.3154に記載の方法で製造
する。
ニトリイミノ 1−ビリジル)2.2−ジメチル 3−
1:′ドロキシ クロマン: SR47159 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−C−
CN;R −NO2;R2−H;R3−OH)l ビリジルニトラミンはJ. All. Chem. S
oe.,!955,77.3154に記載の方法で製造
する。
例9の化合物は例2の方法に従って得られる。
Mp−279℃
例10
トランス 4−(2−シアンイミノ 1.2−ジヒドロ
1〜ビリジル)3.4−ジヒドロ 2.2−ジメチル
3−ヒドロキシ ビラノ[3.2−cコピリジン:
SR47142 (A+B−一CH譚・CH−CH鴫CH−.X鱒NOR
−CN;R2−H;R3−OH)l この化合物はX−Nのエボキシド(I I)及び2−シ
アナミノビリジンを出発原料として得られる。
1〜ビリジル)3.4−ジヒドロ 2.2−ジメチル
3−ヒドロキシ ビラノ[3.2−cコピリジン:
SR47142 (A+B−一CH譚・CH−CH鴫CH−.X鱒NOR
−CN;R2−H;R3−OH)l この化合物はX−Nのエボキシド(I I)及び2−シ
アナミノビリジンを出発原料として得られる。
Mp−171 ℃
伊11 1
4−(2−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ l−ビリ
ジル)2.2−ジメチル ビラノ[3 . 2−c]
ピリジン:SR47320 Cp.+B −−CH−CH−CH−CH − ; X
■NOR −CN;R +R3−二重結合)l2 前の例で製造したSR47142、0.6gのテトラヒ
ドロフラン及び50Bの水素化ナトリウムの混合物を還
流下に5時間保持する。反応混合物を濃縮し、水でとり
、洗浄し、乾燥し、濃縮して0.45gの黄色固体を得
る。次いでシリカ上のクロマトグラフを溶離液として塩
化メチレンーメタノール混合物(99/1,v/v)を
用いて行い、90mgの所期の生或物を回収する。
ジル)2.2−ジメチル ビラノ[3 . 2−c]
ピリジン:SR47320 Cp.+B −−CH−CH−CH−CH − ; X
■NOR −CN;R +R3−二重結合)l2 前の例で製造したSR47142、0.6gのテトラヒ
ドロフラン及び50Bの水素化ナトリウムの混合物を還
流下に5時間保持する。反応混合物を濃縮し、水でとり
、洗浄し、乾燥し、濃縮して0.45gの黄色固体を得
る。次いでシリカ上のクロマトグラフを溶離液として塩
化メチレンーメタノール混合物(99/1,v/v)を
用いて行い、90mgの所期の生或物を回収する。
Mp−256℃
例12
4−(2−シアンイミノ 1.2−ジヒドロ l−ビリ
ジル)6−シアノ 2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ
クロメン: S・R47164 (A+B−一CH雪CH−CH冑CH−.X讃C−CN
; R −CN ; R2+R3−二重結合)1 ^)例1で製造した、トランス4−(2−シアンイミノ
1,2−ジヒドロ {−ビリジル)6−シアノ 2,
2−ジメチル 3−ヒドロキシ クロマンB) SR
47164 80Ilgの水素化ナトリウムを50mlの無水テトラ
ヒド口フランに入れた1gのあらかじめ製造したクロマ
ノールに少量ずつ加える。2時間還流後、反応混合物を
蒸発乾燥し、残留物を100mlの水にとる。塩化メチ
レンで2回抽出後、抽出物を乾燥し、蒸発乾燥する。6
0C)sgの生或物が得られ、溶離液として塩化メチレ
ンーメタノール混合物( 9 9 . 5 / 0
. 5 − v / v )を用いてシリカ力ラム上
でクロマトグラフによって精製する。
ジル)6−シアノ 2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ
クロメン: S・R47164 (A+B−一CH雪CH−CH冑CH−.X讃C−CN
; R −CN ; R2+R3−二重結合)1 ^)例1で製造した、トランス4−(2−シアンイミノ
1,2−ジヒドロ {−ビリジル)6−シアノ 2,
2−ジメチル 3−ヒドロキシ クロマンB) SR
47164 80Ilgの水素化ナトリウムを50mlの無水テトラ
ヒド口フランに入れた1gのあらかじめ製造したクロマ
ノールに少量ずつ加える。2時間還流後、反応混合物を
蒸発乾燥し、残留物を100mlの水にとる。塩化メチ
レンで2回抽出後、抽出物を乾燥し、蒸発乾燥する。6
0C)sgの生或物が得られ、溶離液として塩化メチレ
ンーメタノール混合物( 9 9 . 5 / 0
. 5 − v / v )を用いてシリカ力ラム上
でクロマトグラフによって精製する。
400gの所期の生成物を回収する。
Mp−292℃
例13
トランス 2.2−ジメチル 3−ヒドロキシ4−(2
−メタンスルフォンイミノ 1.2−ジヒドロ l−ビ
リジル)6−ニトロ クロマン: SR47195(
A+B−一CH−−CH−CH−CH− ; X−C
−NO ;R −CH3−SO2−;R2”21 H ; R3−OH) 4.7gの2−アミノビリジンの6.3I11のビリジ
ン中の溶液をO℃に冷却し、5.75gの塩化メチレン
を滴下する。反応混合物を0℃で1時間、次いで24時
間室温において撹拌する。固体化反応混合物を20*I
の水に注ぎ、沈殿をこわすために撹拌する。濾別後、回
収した固体生成物を水から再結晶する。6.7gの2−
メタンスルフォンイミノビリジンが得られる。
−メタンスルフォンイミノ 1.2−ジヒドロ l−ビ
リジル)6−ニトロ クロマン: SR47195(
A+B−一CH−−CH−CH−CH− ; X−C
−NO ;R −CH3−SO2−;R2”21 H ; R3−OH) 4.7gの2−アミノビリジンの6.3I11のビリジ
ン中の溶液をO℃に冷却し、5.75gの塩化メチレン
を滴下する。反応混合物を0℃で1時間、次いで24時
間室温において撹拌する。固体化反応混合物を20*I
の水に注ぎ、沈殿をこわすために撹拌する。濾別後、回
収した固体生成物を水から再結晶する。6.7gの2−
メタンスルフォンイミノビリジンが得られる。
Mp冒204℃
次いで、所期の生或物を得るために、2.2−ジメチル
3.4−エボキシ 6−ニトロクロマンで得られる生
成物の反応を包含する通常の方法を用いる。
3.4−エボキシ 6−ニトロクロマンで得られる生
成物の反応を包含する通常の方法を用いる。
Mp=265−267 ℃ ,
例14
トランス 2.2−ジメチル 3−ヒドロキシ4−(I
.2−ジヒドロ 2−ニトリミノ 1−ビリジル)6−
ニトロ ク口マン: SR47174 (A十B−−CH−CH−CH−CH− ; X−NO
.R ■No ;R −H;Ra −OH)
2 1 2 2 この化合物は例9のようにして製造する。
.2−ジヒドロ 2−ニトリミノ 1−ビリジル)6−
ニトロ ク口マン: SR47174 (A十B−−CH−CH−CH−CH− ; X−NO
.R ■No ;R −H;Ra −OH)
2 1 2 2 この化合物は例9のようにして製造する。
Mp−269℃
例15
トランス 4−(I.2−ジヒドロ 2−メチルイミノ
l−ビリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6
−ニトロ クロマン: SR47220 (A十B −−CH−CH−OH−CH − ; X−
C−NO ;R −CH .R 露H;R3■
2 1 3 2 0H) 前の例で製造したSR47174の500IIlg及び
50mlのメチルアミンを30%エタノールm液中で混
合し、室温に3日間放置する。不溶性物質を濾別し、溶
剤を蒸発し、残留物をエチル二一テルにとり、沈殿物を
溶解し、不溶性物質を濾別する。エーテル性相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物を熱イソブ
ロビルエーテルにとった後、所期の生成物が結晶化する
。
l−ビリジル)2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6
−ニトロ クロマン: SR47220 (A十B −−CH−CH−OH−CH − ; X−
C−NO ;R −CH .R 露H;R3■
2 1 3 2 0H) 前の例で製造したSR47174の500IIlg及び
50mlのメチルアミンを30%エタノールm液中で混
合し、室温に3日間放置する。不溶性物質を濾別し、溶
剤を蒸発し、残留物をエチル二一テルにとり、沈殿物を
溶解し、不溶性物質を濾別する。エーテル性相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物を熱イソブ
ロビルエーテルにとった後、所期の生成物が結晶化する
。
m = 6 0 fflg.
Mp−155℃
例16
トランス4−[1.2−ジヒドロ 2−(2−トリフル
オロメチル フェニル)スルフォンイミノ l−ビリジ
ルコ2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6−ニトロ
クロマン: SR47281 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−R3
−OH) 5mlのビリジン中の0.94gの2−アミノピリジン
をO℃に冷却し、2.5gの2−トリフルオロメチル
フエニルスルフォニル クロライドを加え、混合物を一
夜室温で撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空で蒸発乾燥する。固体残留物を酢
酸エチルにとり、濾過する。2gの2−(2− }リフ
ルオロメチルフエニル)スルフォンイミノ ビリジンが
白色固体形で得られる。
オロメチル フェニル)スルフォンイミノ l−ビリジ
ルコ2,2−ジメチル 3−ヒドロキシ 6−ニトロ
クロマン: SR47281 (A+B−−CH−CH−CH−CH− ; X−R3
−OH) 5mlのビリジン中の0.94gの2−アミノピリジン
をO℃に冷却し、2.5gの2−トリフルオロメチル
フエニルスルフォニル クロライドを加え、混合物を一
夜室温で撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空で蒸発乾燥する。固体残留物を酢
酸エチルにとり、濾過する。2gの2−(2− }リフ
ルオロメチルフエニル)スルフォンイミノ ビリジンが
白色固体形で得られる。
Mp■218−220℃
SR47281は、次いで前の例に記載した方法に従っ
て2.2−ジメチル 3,4−エポキシ 6−ニトロ
クロマンとの反応で製造する。
て2.2−ジメチル 3,4−エポキシ 6−ニトロ
クロマンとの反応で製造する。
Mp−305℃
例17〜35
本発明の他の化合物は前の諸例に記載した方法を用いて
製造する。これらの化合物は次の表1及び2に示す。
製造する。これらの化合物は次の表1及び2に示す。
表
1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の式( I )の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 A及びBは、N及びC=NR_1の間を共に連結し、 −CH=CH−CH=N−基を表わすか、又は−CH=
CR_4−CR_5=CH−基、(この置換基R_4又
はR_5の一方は水素を示し、他方は水素、ハロゲン、
ニトロ又はC_1−C_4アルキルから選ばれる)を表
わし、 Xは、窒素原子、N−オキサイド基又はC−Z基を表わ
し、 Zは、水素、ハロゲン、C_1−C_4アルキル、シア
ノ、ニトロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、フォ
スフォノ又はジアルコキシフォスフォリル(アルキル基
はC_1−C_4基である)又はアミノ基を表わし、 R_1は、水素、シアノ、ニトロ、C_1−C_4アル
キル、ヒドロキシル、C_1−C_4アルコキシ、トリ
フルオロアセチル、メタンスルフォニル、置換されてい
ないか又はフェニルがメチル、ハロゲン又はトリフルオ
ロメチルで置換されたベンゼンスルフォニルを表わし、 R_2は、水素を表わし、 R_3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又
はR_2及びR_3が共に結合を形成する。 2)R_1がCNを表わし、XがC−NO_2基又はC
−CN基を表わし、A及びBが−CH=CR_4−CR
_5=CH−基を表わし、かつ、R_2及びR_3が共
に結合を形成する式( I )の請求項1に記載の化合物
。 3)4−(2−シアンイミノ1,2−ジヒドロ1−ピリ
ジル)2,2−ジメチル6−ニトロクロメン。 4)4−(2−シアンイミノ1,2−ジヒドロ1−ピリ
ジル)6−シアノ2,2−ジメチルクロメン。 5)a)式(II)のエポキシド ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、Xは請求項1に定義した通りである]を、次の
互変異性体形の1に対応する複素環(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、A、B及びR1は請求項1に定義した通りであ
る] で処理し、 b)無水酢酸を場合により式( I )のR_2=H及び
R_3=OCOCH_3である化合物を製造するために
式( I )のR_2=H及びR_3=OHである得られ
た化合物と反応させ、 c)工程a)で得られた式( I )のR_2=H及びR
_3=OHである化合物又は工程b)で得られた式(
I )のR_2=H及びR_3=OCOCH_3である化
合物を場合により式( I )のR_2及びR_3が共に
結合を形成する化合物を製造するために処理する ことを特徴とする請求項1ないし4のいずれかに記載の
化合物の製造方法。 6)活性成分として請求項1ないし4のいずれかにに記
載の化合物を含むことを特徴とする薬学的組成物。 7)投与単位当り0.01〜2mgの活性成分を含む請
求項6に記載の薬学的組成物。
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FR909001258A FR2657872B2 (fr) | 1989-11-06 | 1990-02-02 | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
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JPH07103117B2 JPH07103117B2 (ja) | 1995-11-08 |
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ATE191716T1 (de) * | 1992-08-17 | 2000-04-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzopyran und benzoxazin-derivate |
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GB2397054B (en) * | 2003-01-07 | 2006-02-15 | Jensen | A collection bin for a laundry |
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FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
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