HU211234A9 - 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211234A9 HU211234A9 HU95P/P00486P HU9500486P HU211234A9 HU 211234 A9 HU211234 A9 HU 211234A9 HU 9500486 P HU9500486 P HU 9500486P HU 211234 A9 HU211234 A9 HU 211234A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- cyano
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- RPOUKRIBZKUEQN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-c]pyridine-4-carboximidamide Chemical class C1=NC=C2C(C(=N)N)=CCOC2=C1 RPOUKRIBZKUEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- FBAXQQAIEXHLEJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=N)N)CCOC2=C1 FBAXQQAIEXHLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 cyano, nitro, acetyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KPUWVRGBWJFGEO-UHFFFAOYSA-N [1-(6-cyano-2,2-dimethylchromen-4-yl)pyridin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C=1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C=1N1C=CC=CC1=NC#N KPUWVRGBWJFGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- FBUHFQUZAYMTOM-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcyanamide Chemical compound N#CNC1=CC=CC=N1 FBUHFQUZAYMTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VSLNFOJWTXTUMK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2C1O2 VSLNFOJWTXTUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- SZNUGFYSIGMIBG-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2C=CCOC2=C1 SZNUGFYSIGMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITIYLBEZOKYLX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)CCC2=C1 MITIYLBEZOKYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQBQKJYYYDDQD-SJORKVTESA-N C(#N)N=C1N(C=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=CC=C(C=C12)C#N)(C)C)O Chemical compound C(#N)N=C1N(C=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=CC=C(C=C12)C#N)(C)C)O UDQBQKJYYYDDQD-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- QKWQPMIRGNJEQS-WBVHZDCISA-N C(#N)N=C1N(C=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=CC=C(C=C12)C(C(F)(F)F)=O)(C)C)O Chemical compound C(#N)N=C1N(C=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=CC=C(C=C12)C(C(F)(F)F)=O)(C)C)O QKWQPMIRGNJEQS-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KOGHMCJTNNWPLW-MSOLQXFVSA-N [(3S,4R)-4-(2-cyanoiminopyridin-1-yl)-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1C(OC2=CC=C(C=C2[C@H]1N1C(C=CC=C1)=NC#N)[N+](=O)[O-])(C)C KOGHMCJTNNWPLW-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- UXHPCIPZPOXRNL-CABCVRRESA-N [1-[(3S,4R)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]pyridin-4-yl]pyridin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C(#N)N=C1N(C=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C(OC2=C1C=NC=C2)(C)C)O UXHPCIPZPOXRNL-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VWJMXGHSQCIPPX-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 VWJMXGHSQCIPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- DRYYOLGDWVJUCL-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylcyanamide Chemical compound N#CNC1=NC=CC=N1 DRYYOLGDWVJUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya 4-amidino-kromán- és 4-amidinopirano[3,2-c]piridinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. E vegyületek vérnyomáscsökkentő és antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A 829 611 számú belga szabadalmi leírás számos vérnyomáscsökkentő hatású 3-kromanolt ismertet. E vegyületek jellemzője, hogy a 4-helyzetben egy NRiR2 általános képletű csoportot tartalmaznak - ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített szénhidrogén csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy NRjR2 egy 3-8 atomból álló adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot képezhet - és adott esetben a 6vagy 7-helyzetben igen sokféle szubsztituenst tartalmazhatnak.
A 273 262 számú publikált európai szabadalmi bejelentés (A) általános képletű krománszármazékokat ír le. Az (A) általános képletben
R'5 jelentése heterociklusos csoport, így például 2-piridon-l-il-, 2-piridazinon-l-il-, 2-pirimidon-l-il-, 6pirimidon-l-il-, 2-pirazinon-l-il-, 2-tiopiridon-1-ilcsoport, valamint ezek részlegesen hidráit és adott esetben helyettesített változatai;
R'3 jelentése hidroxil- vagy acetoxi-csoport;
R'4 jelentése hidrogénatom vagy R'4 és R'3 együttesen egy kémiai kötést képez.
A 296 975 és 312 432 számú publikált európai szabadalmi bejelentések hasonló vegyületeket ismertetnek.
A 205 292 számú publikált európai szabadalmi bejelentés pedig (B) általános képletű pirano[3,2-c]piridin-származékokat ismertet, ahol a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, R5 és R6 együttesen heterociklust képezhetnek.
Úgy találtuk, hogy bizonyos új kromán és pirano[3,2-c)piridin származékok vérnyomáscsökkentő és antiaritmiás hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
A és B a nitrogénatom és a C=NRj csoport között egymáshoz kapcsolódva együttesen (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelentenek, ez utóbbi képletben R4 vagy R5 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése nitrogénatom, N-oxid csoport vagy C-Z általános képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, acetilcsoport vagy trifluor-acetil-csoport, foszfonocsoport vagy dialkoxi-foszforil-csoport, ahol alkil jelentése 1-3 szénatomos csoport vagy aminocsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-acetil-csoport, metánszulfonil-csoport, adott esetben a fenilgyűrűben metilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített benzolszulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy acetiloxicsoport vagy
R2 és R3 együttesen egy kémiai kötést jelent.
A halogénatom mind a leíró részben, mind pedig az igénypontban klór-, bróm- vagy fluoratomot jelent.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport transz konfigurációval rendelkeznek. E vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány az (I) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerjére és racemátjára is vonatkozik.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, olyan módon, hogy
a) egy (II) általános képletű epoxidot - ahol a képletben X jelentése a fenti - egy (III) általános képletű, a feltüntetett tautomer formák valamelyikének megfelelő tautomer formában lévő heterociklusos vegyülettel - ahol a képletben A, B és R! jelentése a fenti - kezelünk;
b) kívánt esetben R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén acetoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport - ecetsavanhidriddel reagáltatunk;
c) kívánt esetben egy a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport - vagy egy b) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése acetoxicsoport - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 és R3 együttesen kémiai kötést képvisel.
Az a) lépésben a (II) általános képletű epoxid gyűrűnyitási reakcióját 10 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért szerves oldószerben, így például dioxánban, tetrahidrofuránban, metil-terc-butil-éterben, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban valamilyen bázikus kondenzálószer jelenlétében, így például nátrium-hidrid, trietil-amin, kvatemer ammónium-hidroxid, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük. Ilyen reakciókörülmények között az epoxid gyűrű nyílásával transz konfrigurációjú R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A b) lépésben az acetilezést 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten 1-48 óra alatt valamilyen bázikus oldószerben, így például piridinben vagy trietil-aminban végezzük.
A c) lépésben az a) lépésben kapott vegyület dehidratálását egy alkáli-hidriddel, így például nátrium-hidriddel vagy lítium-hidriddel, valamilyen inért oldószerben 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre; míg a b) lépésben kapott vegyület dezacetilezését diazabicikloundecén jelenlétében 50 és 110 'C közötti hőmérsékleten egy inért oldószerben, így például toluolban vagy benzolban végezzük.
HU 211 234 A9
A (II) általános képletű epoxidok a szakirodalomban ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a 205 292 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Azokat a (Π) általános képletű epoxidokat, amelyek képletében X jelentése N-oxid csoport a WO 89/10 925 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés írja le. Míg azokat a (II) általános képletű epoxidokat, amelyek képletében X jelentése C-Z általános képletű csoport, különböző publikációk ismertetik. így a Z helyén cianocsoportot tartalmazó (II) képletű epoxidot a 852 955 számú belga szabadalmi leírás, Z helyén nitro- vagy acetilcsoportot tartalmazó (II) képletű epoxidot a J. Med. Chem. 23, 1582-1589 (1983) közlemény írja le. Azokat a (II) általános képletű epoxidokat, amelyek képletében Z jelentése halogénatom a Tetrahedron 37 (15), 2613-2616 (1981) közlemény szerint állítjuk elő. A Z helyén trifluor-acetil- vagy foszfonocsoportot vagy egy dialkoxi-foszforil-csoportot - ez utóbbiban az alkoxicsoport 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz tartalmazó (II) általános képletű epoxidokat a 296 975 számú publikált európai szabadalmi bejelentés írja le. A Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű epoxidot A J. Chem. Soc. 1962, 76-79. közleményben ismertetik. A Z helyén metilcsoportot tartalmazó (Π) képletű epoxidot az Aust. J. Chem. 32 (3), 619-636 (1979) közleményben írják le; e vegyület előállításához hasonló módon állítjuk elő azokat a (II) általános képletű epoxidokat, amelyek képletében Z jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport. Végül a Z helyén aminocsoportot tartalmazó (Π) képletű epoxidot a 273 262 számú publikált európai szabadalmi bejelentés írja le. E vegyületet a Z helyén nitrocsoportot tartalmazó (Π) képletű epoxid redukciójával is előállíthatjuk.
A (Hl) általános képletű heterociklusos vegyületek ismertek vagy azokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (cián-amino)-piridin és -pirimidin származékokat főként az Ann. Pharm. Fr. 26 (6), 469-472 (1968) közleményben leírt módszerrel állíthatjuk elő. A szulfonamino-piridin származékokat a Dokladi Akad. Nauk. Sz. Sz. Sz. R. 113,1080-3 (1957) közlemény ismerteti. E vegyületeket a megfelelő szulfonil-származék és amino-piridin reakciójával állíthatjuk elő. Bizonyos (ΠΙ) általános képletű vegyületeket a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatunk elő. így az R, helyén nitrocsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületekből 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-aminokkal bázikus közegben R) helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxil-aminnal R| helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A piridil-nitramin származékokat ahol a képletben R] jelentése nitrocsoport - a J. Am. Chem. Soc. 77, 3154-3155 (1955) közlemény szerint állítjuk elő.
A találmány szerint előállított vegyületek a simaizomrostok polarizációját növelik és a portális vénán értágító hatással rendelkeznek, a 296 975 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel végezve a kísérletet. E vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását állatkísérletekben figyeltük meg. Továbbá azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a szívizomsejtek repolarizációját meggyorsítják és állatkísérletek szerint antiaritmiás hatásuk van.
A farmakológiailag hatásos dózisokban toxicitási tüneteket e vegyületek nem okoznak.
Fentiek alapján a találmány szerint előállított vegyületeket magas vérnyomás, a gyomor és bélrendszer, a légzőszervek, a méh és a vizeletvezető rendszer simaizomrostjainak kontrakciójával együtt járó kórképek, így például fekélyek, asztma, korai méh-összehúzódások, inkontinencia, továbbá egyéb szív- és érrendszeri megbetegedések, így például angina pectoris, szívelégtelenség, agyi- és perifériás érbetegségek kezelésére használhatjuk. Ezen kívül szív aritmia és glaukóma kezelésére alkalmazhatjuk e vegyületeket. További alkalmazási területet jelentenek depressziós kórképek, és más központi idegrendszeri eredetű betegség, így például az epilepszia kezelése is.
A találmány szerint előállított vegyületeket hajhullás (alopecia) helyi kezelésére is alkalmazhatjuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet hatásos dózisban tartalmazó gyógyszerkészítmény amely a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokat is tartalmaz. A segédanyagokat a gyógyszerforma és az adagolási mód szerint választjuk meg.
A találmány szerinti orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, helyi, transzdermális vagy rektális adagolásra szánt gyógyszerkészítményben a fenti (I) általános képletű hatóanyagot dózisegységekben, adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt állat- és humán-gyógyászatban a fentiekben ismertetett kórképek és rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére adagoljuk.
Orális adagolásra szánt alkalmas készítmények például a tabletták, kapszulák, porok, granulátumok és orális oldatok vagy szuszpenziók. További alkalmas adagolási módok a bukkális és szublinguális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás és rektális adagolási módok. Helyileg történő alkalmazás esetén a találmány szerinti vegyületeket krémek, kenőcsök és lociók formájában használhatjuk.
A kívánt profilaktikus vagy terápiás hatás elérésére a hatóanyagot naponta 0,01 és 1 mg/testtömeg kg közötti dózisban adagoljuk.
Az alkalmazott egységdózis 0,01 és 2 mg közötti, előnyösen 0,02 és 1 mg közötti hatóanyagot és a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokat tartalmaz. Az egységdózist naponta egy-ötször adagolhatjuk, ily módon 0,01 és 10 mg közötti, előnyösen 0,02 és 5 mg közötti napi dózist biztosítva.
Tabletta készítmény esetében a fő hatóanyagot valamilyen a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyaggal, így például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, arab mézgával vagy ezekhez hasonló anyagokkal keverjük össze.
HU 211 234 A9
A tablettákat adott esetben répacukorral vagy valamilyen cellulóz származékkal vagy valamilyen más alkalmas anyaggal bevonhatjuk. Továbbá olyan készítmények is készíthetők, amelyek tartós vagy késleltetett hatásúak és amelyekből a hatóanyag előre meghatározott mennyiségben folyamatosan felszabadul. Kapszula készítményt olyan módon állítunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen hígítóanyaggal összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
A szirup, elixír vagy csepp készítmények a hatóanyagon kívül adott esetben édesítőszert, előnyösen valamilyen kalóriamentes édesítőszert, antiszeptikus hatású adalékként metil- vagy propilparabént, továbbá ízesítő és színező anyagot tartalmaznak.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagon kívül adott esetben diszpergáló, nedvesítő vagy szuszpendáló szert, így például polivinilpirrolidont, valamint édesítő vagy ízesítő adalékanyagot tartalmazhatnak.
Rektális adagolásra szánt készítményként kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, így például kakaóvajjal vagy polietilénglíkollal állítunk elő.
Parenterális készítményként vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható nedvesítő és/vagy diszpergáló szereket, így például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot mikrokapszulába is foglalhatjuk, amely adott esetben egy vagy több adalék vagy hordozóanyagot is tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a fenti (I) általános képletű vegyületeken vagy gyógyászatilag elfogadható sóikon kívül adott esetben további hatóanyagokat, így például trankvillánsokat, béta-blokkolókat vagy más, a fentiekben ismertetett zavarok és kórképek kezelésében potenciálisan hatásos gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A példákban, a leíró részben és az igénypontokban is a kromán név 3,4-dihidro-2H-kromén vegyületre vonatkozik és kromán származékok alatt e helyen 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-kromén származékokat értünk.
Az olvadáspontokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
Transz-4-(2-ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciano-2,2-dimetil-3-hidroxi-kromán: SR 47 023jelű vegyület [az (I) általános képletben
A+B- -CH-CH-CH-CH-; X = C-CN; R} = CN;
R2 = H; R3 — OH] előállítása g 6-ciano-4,4-epoxi-2,2-dimetil-kromán, 0,8 g 2ciánamino-piridin és 0,2 ml benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 50 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát visszafolyatással 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot 50 ml vízben felveszszük, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot etil-éterben felvesszük, szűrjük és diklór-metánnal mossuk. így 110 mg várt terméket kapunk, olvadáspontja: 284 ’C.
A kiindulási anyagként használt 2-ciánamino-piridint az Ann. Pharm. Fr., 26, 469-472 (1968) közleményben leírtak szerint állítjuk elő.
2. példa
Transz-4-(2-ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-2,2dimetil-3-hidroxi-6-nitm-kromán: SR 47 025jelű vegyület [az (I) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH~; X= C-NO2; Λ, =
CN; R2 = H; R3 = OH] előállítása
2,7 g 2-ciánamino-piridin, 3 g 3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-nitro-kromán és 0,2 ml trietil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 96 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük, a csapadékot etil-éterrel, majd vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. így 250 mg várt vegyületet kapunk, olvadáspontja: 253 ’C.
3. példa
4-(2-Ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-2,2-dimetil6- nitro-kromén: SR 47 063 jel vegyület [az (I) általános képletben
A+B = -CH=CH-CH=CH~; X = C-N02; /?, =
CN; R2+R3 - kettős kötés] előállítása
E vegyületet a 2. példa szerinti kromanolból állítjuk elő.
400 mg SR 47 025 jelű vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 mg nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 96 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízben felvesszük. Az oldatot kétszer metilénkloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott 250 mg terméket szilikagél oszlopon metilén-klorid-metanol oldószereleggyel (99,5/0,5 tf/tf) kromatografáljuk. így 80 mg várt terméket kapunk, olvadáspontja: 257 ’C.
4. példa
Transz-3-(acetil-oxi)-4-(2-ciánimino-l,2-dihidro-lpiridil)-2,2-dimetil-6-nitro-kromán: SR47 601 jelű vegyület [az (I) általános képletben
A+B = -CH=CH-CH=CH~; X = C-N02; R\ =
CN; R2 = H; R3 = OCOCH3) előállítása g SR 47 025 jelű vegyület (amelyet a 2. példa szerinti módon állítunk elő) 25 ml piridinnel készített elegyéhez 3,8 ml ecetsavanhidridet adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, savas vízzel, majd ezt követően híg bikarbónát oldattal mossuk. A kivált terméket szűrjük, etil-éterrel mossuk, majd 100 ’C-on vákuumban szárítjuk. így 5,2 g várt terméket kapunk, olvadáspontja: 232 ’C.
5. példa
4-(2-Ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-2,2-dimetil6-nitro-kromén: SR 47 063 jelű vegyület (3. példa szerinti vegyülettel azonos) előállítása 5 g SR 47 061 jelű vegyület (amelyet a 4. példa
HU 211 234 A9 szerinti módon állítunk elő) 100 ml toluollal készített oldatához 2,8 ml diazabicikloundecént adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten szűrjük és a kapott terméket toluollal és etil-éterrel mossuk. A kapott 4,1 g terméket 200 ml alkoholból átkristályosítjuk és így 3 g várt vegyületet kapunk, olvadáspontja: 257 ’C.
6. példa
Transz-6-acetil-4-(2-ciánimino-l,2-dihidm-]-pirimidil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-kromán: SR 47141 jelű vegyület [az (I) általános képletben A+B = -CH-CH-CH-N-; X = -COCH3; R} = CN; R2 = H; R3 = OH] előállítása
Az 1. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-ciánamino-pirimidint használunk, amelyet a 860 423 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítunk elő. A termék olvadáspontja: 254 ’C.
7. példa
Transz-4-(2-ciánimino-l ,2-dihidro-1 -pirimidil )2,2-dimetil-3-hidroxi-6-nitro-kmmán: SR47162 jelű vegyület [az (1) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=N; X = C-N02; R} = CN; R2 = H; R3 = OH] előállítása
A megfelelő kiindulási anyagokat használjuk és a 6. példa szerint járunk el. A termék olvadáspontja: 316 ’C.
8. példa
Transz-4-(2-ciánimino-l ,2-dihidro-1 -piridil)-2,2dimetil-3-hidroxi-6-(trifluor-acetil)-kromán: SR 47140jelű vegyület [az (1) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH~; X = COCF}; /?, =
CN; R2 = H; R3 = OH] előállítása A megfelelő kiindulási anyagokból az 1. példa szerint a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja: 218 ’C.
9. példa
Transz-6-ciáno-4-( I,2-dihidro-2-nitrimino-l-piridil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-kromán: SR 47159 jelű vegyület [az (1) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH~; X = C-CN; /?, = NO2; R2 =
H; R3 = OH] előállítása
2-Piridilnitraminból [amelyet a J. Am. Chem. Soc. 77 3154 (1955) közlemény szerint állítunk elő] indulunk ki és a 2. példában leírtak szerint járunk el. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 279 ’C.
10. példa
Transz-4-(2-ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-3,4dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-pirano[ 3,2-c ]piridin: SR 47142 jelű vegyület [az (I) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = N; R, =
CN; R2 = H; R3 = OH] előállítása (Π) képletű epoxidból (a képletben X jelentése nitrogénatom) és 2-ciánamino-piridinből indulunk ki. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 171 'C.
11. példa
4-(2-Ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-2,2-dimetilpirano(3,2-c]piridin: SR 47 320jelű vegyület [az (I) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH-;
X=N; /?, = CN; R2+R3 = kettős kötés] előállítása
SR 47 142 jelű vegyület, 0,6 g tetrahidrofurán és 50 mg nátrium-hidrid elegyét visszafolyatással 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízben felvesszük, mossuk, majd szárítjuk. A bepárlás után kapott 0,45 g sárga szilárd maradékot szilikagél oszlopon metilén-klorid-metanol (99/1 tf/tf) oldószereleggyel kromatografáljuk. így 90 mg várt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 256 ’C.
12. példa
4-(2-Ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-6-ciáno-2,2dimetil-kromén: SR 47164jelű vegyület [az (1) általános képletben A+B = -CH-CH-CH=CH~; X = C-CN; /?! = CN; R2 + R3 = kettős kötés]
A) Transz-4-(2-ciánimino-l,2-dihidro-l-piridil)-6ciáno-2,2-dimetil-3-hidroxi-kromán: az 1. számú példa szerint előállítva
B) SR 47164 g 1. számú példa szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 80 mg nátrium-hidridet adagolunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezt követően szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízben felvesszük, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 600 mg nyersterméket szilikagél oszlopon metilén-klorid-metanol (99,5/0,5 tf/tf) oldószereleggyel kromatografáljuk. így 400 mg várt terméket kapunk, olvadáspontja: 292 ’C.
13. példa
Transz-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-metánszulfonimino-l,2-dihidro-1 -piridil)-6-nitm-kromán: SR 47195jelű vegyület [az (// általános képletben A+B = -CH=CH—CH=CH~; X = C-NO2; R} = CHi-SO^; R2 = H; R3 = OH]
4,7 g 2-amino-piridin 6,3 ml piridinnel készített oldatához 0 ’C-on 5,75 g metil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárddá váló reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, majd a kapott elegyet csapadékkiválásig keverjük. A csapadékot szűrjük, és vízből átkristályosítjuk. így 6,7 g 2-(metil-szulfonilimino)-piridint kapunk, olvadáspontja: 204 ’C.
E vegyületből és 3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-nitro-krománból kiindulva és a szokott módon végezve a reakciót, a várt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja: 265-267 ’C.
14. példa
Transz-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(l,2-dihidro-2-nitrimino-l-piridil)-6-nitro-kromán; SR 47 174 jelű vegyület (az (I) általános képletben A+B = CH=CH-CH=CH~; X = NO2; /?, = NO2; R2 = H;
R3 = OH]
A megfelelő kiindulási anyagokból a 9. példa szerint a várt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 269 ’C.
HU 211 234 A9
15. példa
Transz-4-[ 1,2-dihiáro-2-metil-imino)-l -piridil]2,2-dimetil-3-hiároxi-6-nitro-kromán: SR 47 220 jelű vegyület [az (1) általános képletben A+B=CH=CH-CH=CH~; X = C-NO2; Λ, = CH,; R2 = H; R3 = OH]
500 mg SR 47 174 jelű vegyület (amelyet az előző példa szerint állítunk elő) 30%-os etanollal készített oldatához 50 ml metil-amint adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük, az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-éterben felvesszük. Az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot forró izopropil-éterben felvesszük, majd a kikristályosodó várt terméket elkülönítjük. így 60 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 155 °C.
16. példa
Transz-4-[l,2-dihidro-2-[2-(trifluor-metil)-fenil]szulfonimino-l-piridil]-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-nitro-kromán: SR 47 281 jelű vegyület [az (I) általános képletben A+B = -CH=CH-CH=CH-; X=CNO2; Λ, = 2-CF3-P/i5O2,· R2 = H; R3 = OH]
0,94 g 2-amino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatához 0 'C-on 2,5 g 2-(trifluor-metil)-fenil-szulfonilkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátban felvesszük és a csapadékot szűrjük. így 2 g fehér kristályos 2-[2-(trifluor-metil)]-szulfonimino-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja: 218-220 ’C.
E vegyületből és 3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-nitro-krománból kiindulva és az előző példa szerinti módon eljárva a várt vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 305 ’C.
17-35. példa
E vegyületeket a fenti módszerekkel állítottuk el. Az olvadáspontot az 1. és 2. táblázatokban adjuk meg.
1. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek
| SR és a példaszám | Z | Rí | r4, r5 | r3 | Op.'C |
| 47 163 17. | no2 | H | H,H | OH | 184 |
| 47 219 18. | CN | cf3 | H,H | OH | 233 |
| 47 282 19. | CN | CN | Cl, H | OH | 314 |
| 47 283 20. | CN | CN | H,CH3 | OH | 268 |
| 47 321 21. | CN | OCH, | no2,h | OH | 164 |
| 47 416 22. | no2 | CN | H, CH3 | OH | 292 |
| SR és a példaszám | Z | Rí | R4, R5 | Rí | Op.’C |
| 47 417 23. | CN | CN | ch3,h | OH | 309 |
| 47 433 24. | NO2 | OH | Η, H | OH | 219 |
| 47 599 25. | no2 | NO2 | H,H | OCOCH3 | 237 |
| 47 601 26. | no2 | CN | H,H | ococh3 | 235 |
| 47 602 27. | cocf3 | CN | Η, H | ococh3 | 125 |
| 47 603 28. | Br | CN | Η, H | OH | 277 |
| 47 604 29. | Br | CN | Η, H | ococh3 | 217 |
| 47 605 30. | ch3 | CN | Η, H | ococh3 | 218 |
2. táblázat (Γ) általános képlet vegyületek
| SR és a példaszám | Z | Rí | Op.’C |
| 47 319 31. | CN | CN | 252 |
| 47 600 32. | NO2 | NO2 | 237 |
| 47 617 33. | cocf3 | CN | 190 |
| 47 618 34. | Br | CN | 250 |
| 48 259 35. | nh2 | CN | 266 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
A és B a nitrogénatom és a C=NR] csoport között egymáshoz kapcsolódva együttesen (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelentenek, ez utóbbi képletben R4 vagy R5 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése nitrogénatom, N-oxid csoport vagy C-Z általános képletű csoport;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, acetilcsoport vagy trifluor-acetil-csoport, foszfonocsoport vagy dialkoxi-foszforil-csoport, ahol alkil jelentése 1-3 szénatomos csoport vagy aminocsoport;
R, jelentése hidrogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-acetil-csoport, metánszulfonil-csoport, adott esetben a fenilgyűrűben metilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor6
HU 211 234 A9 metil-csoporttal helyettesített benzolszulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 hidroxilcsoport vagy acetiloxicsoport vagy R2 és R3 együttesen egy kémiai kötést jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R| jelentése cianocsoport, X jelentése C-NO2 vagy C-CN csoport, A és B jelentése együttesen (b) általános képletű csoport és R2 és R3 jelentése együttesen kémiai kötés.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek közül a
4-(2-ciánimino-1,2-dihidro-1 -piridi l)-2,2-dimetil -6-nitro-kromén.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek közül a 4-(2-ciánimino-1,2-dihidro-1 -piridil)-6-ciano-2,2-dimetil-kromén.
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű epoxidot - ahol a képletben X jelentése a fenti - egy (III) általános képletű, a feltüntetett tautomer formák valamelyikének megfelelő tautomer formában lévő heterociklusos vegyülettel - ahol a képletben A, B és R] jelentése a fenti - kezelünk;
b) kívánt esetben R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén acetoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport - ecetsavanhidriddel reagáltatunk;
c) kívánt esetben egy a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport - vagy egy b) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése acetoxicsoport - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 és R3 együttesen kémiai kötést képvisel.
6. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
7. A 6. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy dózis egységként 0,01 és 2 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8914518A FR2654103B1 (fr) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR909001258A FR2657872B2 (fr) | 1989-11-06 | 1990-02-02 | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211234A9 true HU211234A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26227645
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907000A HU215111B (hu) | 1989-11-06 | 1990-11-02 | Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00486P HU211234A9 (en) | 1989-11-06 | 1995-06-28 | 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907000A HU215111B (hu) | 1989-11-06 | 1990-11-02 | Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5116849A (hu) |
| EP (1) | EP0427606B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07103117B2 (hu) |
| KR (1) | KR910009708A (hu) |
| AR (1) | AR248021A1 (hu) |
| AT (1) | ATE118004T1 (hu) |
| AU (1) | AU635080B2 (hu) |
| CA (1) | CA2029278A1 (hu) |
| DE (1) | DE69016592T2 (hu) |
| DK (1) | DK0427606T3 (hu) |
| ES (1) | ES2070292T3 (hu) |
| FI (1) | FI95249C (hu) |
| FR (1) | FR2657872B2 (hu) |
| GR (1) | GR3015684T3 (hu) |
| HU (2) | HU215111B (hu) |
| IE (1) | IE66726B1 (hu) |
| IL (1) | IL96168A (hu) |
| MX (1) | MX9203616A (hu) |
| NO (1) | NO176517C (hu) |
| NZ (1) | NZ235944A (hu) |
| PT (1) | PT95791A (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| ATE191716T1 (de) * | 1992-08-17 | 2000-04-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzopyran und benzoxazin-derivate |
| US5500442A (en) * | 1994-06-10 | 1996-03-19 | American Home Products Corporation | Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants |
| US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
| GB2397054B (en) * | 2003-01-07 | 2006-02-15 | Jensen | A collection bin for a laundry |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0205292B1 (en) * | 1985-06-08 | 1991-11-06 | Beecham Group Plc | Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI90343C (fi) * | 1987-06-23 | 1994-01-25 | Merck Patent Gmbh | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
| FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
| US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| JP2906349B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1999-06-21 | 住友重機械工業株式会社 | 光ディスク基板の製造方法 |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US5061813A (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
-
1990
- 1990-02-02 FR FR909001258A patent/FR2657872B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 IL IL9616890A patent/IL96168A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 AU AU65644/90A patent/AU635080B2/en not_active Ceased
- 1990-10-31 US US07/606,864 patent/US5116849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 NZ NZ235944A patent/NZ235944A/en unknown
- 1990-11-02 HU HU907000A patent/HU215111B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 FI FI905445A patent/FI95249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 IE IE397590A patent/IE66726B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 CA CA002029278A patent/CA2029278A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-05 NO NO904805A patent/NO176517C/no unknown
- 1990-11-05 AR AR90318294A patent/AR248021A1/es active
- 1990-11-05 PT PT95791A patent/PT95791A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 DE DE69016592T patent/DE69016592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 JP JP2300930A patent/JPH07103117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 EP EP90403124A patent/EP0427606B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 ES ES90403124T patent/ES2070292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 DK DK90403124.2T patent/DK0427606T3/da active
- 1990-11-06 KR KR1019900017898A patent/KR910009708A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 AT AT90403124T patent/ATE118004T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-12 US US07/850,993 patent/US5225415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 MX MX9203616A patent/MX9203616A/es not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-04 GR GR950400831T patent/GR3015684T3/el unknown
- 1995-06-28 HU HU95P/P00486P patent/HU211234A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0091748B1 (en) | Antihypertensive benzopyranols | |
| JP3075725B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 | |
| US5151442A (en) | Chroman derivative active on the central nervous system, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPS6044308B2 (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| JPH0561273B2 (hu) | ||
| HU207311B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE913186A1 (en) | 1,3-benzoxazine derivatives, their production and use | |
| AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| US4999371A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| JPS635035B2 (hu) | ||
| EP0400430B1 (de) | Chromanderivate | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| RU2056419C1 (ru) | Производные хромана, промежуточные соединения и способ профилактики и лечения | |
| HU211234A9 (en) | 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| HU207729B (en) | Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4327099A (en) | Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use | |
| JPH02290855A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US5185345A (en) | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| JPH05213962A (ja) | 三環チエノチオピラン類 | |
| US5171857A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| US5252597A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |