PT95791A - Processo para a preparacao de derivados 4-amidino cromano e 4-amidino pirano {3,2-c} piridina - Google Patents

Description

\

Ο presente invenLu tem couso objtíuLiVu os derivado·; h— e.iTsitíino c romano e 4-3ίΒΐαιηο processo para a sua obtenção e

Birano L-5 cjpiriQin compustos farmaceiu11cos que de um os contém» Os referidos derivados t'im actividades antihipertensivas e an t i a r r .1 t m 1 c as = 611 snsntiunba toda. Li fu ώ série de Iperi tansiVQ 5 Q' £ t.8S de ri vados sSo A patente Be loa 02*? derivados do 3--crofnânol ant.il· csractsnsados pela presença na. pos-iç3.o 4- de um grupo í’mR,k.-j no

Qual R„ é hidrogénio ou um arupo hidrocarbonado eventualmente 1 - susbtituido, R.-j é hidrogénio ou um alquilo^ NR,Rn podendo ser um A· i. Âm. grupo heterocíclico comportando de 3 a S átomoss insubstituído ou substituído por um ou dois grupos- lestiio e pela presença eventual de u.m qrande número de substituintes possíveis na posicSto ò ou na: posição 7 = ft pecuco 05 parente europeia ni írivados do cromano de fórmulas R'5 R'4

na quals tal como S-piridona-i-ilo, l-ilo, 6™pirimidona“l-ilas lo=5 podendo este grupo ser ou substituídos --R' “ designa um qruoo heterocícl ico 2 - p i r i d a e i η o n a -1 - i 1 o, 2 - p i r i rn i d o n a - 2-p i r a s inona-1-i1o5 2-1iopi r idona—i-i parcialmente hidratada, insubstituído i.

-t- rSpr^'S8í1 ta uri OU UL-OL-N»? I -R'^ representa hidrogénio ou Η - e em conjunuo rormaía uma u UHbLr psdidwío dt? 0*5 ι«!ξ?Γ*ι l^vSrS* ξ~i, ,8 Qs*77 ,*?, 5 ~*· 296 9 DílipQS 1lQ£ sease 11 "Ivàii ! ’Π£* 5

Por fim5 o pedido de· patente europeia 2€-derivados de piranoi352~c3piridina de fórmulas R"6-N-CX”R"5

B i A C = NRi \ / L N R2 R3 y

CI) que = - fi e B estio unidos entre H e C=:NR1 e representam = ou um grupo -CH^CH-CH^N- . ou um grupo ~Ch-CR^“-CRi_--CH~ 9 um dos substituintes ou Rw representas? hidrogénio , sendo o outro escolhido entre hidrogénio,, halogénio, nitro ou alquilo em C.-C^j - λ representa um átomo de azoto, um grupa N—óxido au a grupa C-Z^ - Z representa hidrogénio, haiogénio, alquilo em 0.,.--0,,, um grupo ciana, um grupa nitro, um grupo scetilo ou um grupo trifluara™ acetilo, um grupo fosfono, um grupo dialcoKifosforilo em que o alquilo estâ sm C^C·^, ou um grupo amino = ~ R* representa hidrogénio, um grupo ciaria, um grupa nitra, alquilo em C^-C.^ hidroxilo, alcoxi em 01~0Λ? trifluoroacstilo, um grupo metanossulfonilo, um grupo bsn cenossu1foni1o insubsti-tuído ou substituído sobre fenilo por instilo, halogénio ou tr i f 1 uoromsti 1 o ?,

h\-, representa um átomo de hidroqenxos - R^ representa um grupo hidronilo ou um grupo acetilOKi ou e R? formam em conjunto uma. ligação.

Ma presente descrição e nas reivindicações anexas, por naiogènion entende-se um átomo de cloro. de bromo ou flúor.

Os compostos de fórmula (I) em que R.~,~H e R-^-OH ou QP * figuração trans = Podem a 0 presente mven to comoreei isentar dois carbonos ôpt - dob LuíTiposLob de fórmula \I) as-sxm corou o c um posto racémico» 0 presente invento tem igualmente como objectivo um processo para a preparação dos compostos (I). 0 referido processo è caracterisado pors a.) se tratar um epóxido il de fórmulas x/

A™3 V ch3 (II) em ques

X tem os signif ne te roc .1 cia III csaos o ao os antenormente pa í'esponaendo a uma das forma. fórmula I com um iu tómera-s seg u i n ·· tes £

£I A. C-NHR. , V

A .....->

I H

BIONR (III)

Π-SS A. B e Ré t'§'m significados indicados anteriormente para s fórmula (I) 5 b) eventualmente, se fazer reagir sobre o composto obtido de fórmula í I) na qual R_=H e R^;-OH9 α anidrido acético, para preparar α composto ds fórmula <I> na qual R^=H e R-^QCOCH-,·;; c) eventual mente se tratar o composto obtido na etapa a) dca fórmula (I) na qual R0=H e R^-OCON^* para preparar um composto de fórmula (I) na qual R.-, e formam em conjunto uma ligação»

Na etapa a)5 s reacçSo de abertura do spoxido (II) é conduzida a uma temperatura compreendida entre 10°C e 1@©*C em solvente orgânico inerte como dioxano5 tstrahidrofuranos éter metil-tert—hutí lico5 dimetilsulfóxido ou diinetilformainida na presença de um agente de condensação básico tal como hidrato de sódio,, trietilaminaP hidróxido de amónio quaternário como hidróxido de benziltrimetilamónio» Nestas condições operatórias» a abertura do epóxido <II) conduz a compostos de fórmula (I) nas quais R.y-H g RT=OH tendo a configuração trans„

Na etapa b)a acetilação é sfsctuada a uma temperatura compreendida entre 20 e 1©θο0 durante um periodo que vai desde 1 a 48 horas num solvente básico tal como a piridina ou a tristil-amina=

Na etapa c) a desidratação do composto preparado na etapa a.) é obtida por acçlo de um hidreto alcalino? por exemplo hidreto de sódio ou hidreto de líiio? num solvente inerte a uma temperatura compreendida entre 20C‘C e 1Θ0°Ο§ a desacstilisaçlo do composto preparado na etapa b> é obtida em presença de diasabi-cicloundeceno aquecendo entre 5ô e ÍÍ©°C num solvente inerte tal como tolueno e benseno.

Os epóxidos ds fórmula CU) são conhecidos ou preparados de acordo com os métodos conhecidos= 0 epóxido (II) em que X representa um átomo de azoto está descrito no pedido ds patente europeia 2Θ5 292« 0 epóxido (II) em que X representa um grupo N-óxido está descrito no eíedido de piatents WO 89/10925= Os epóxidos (II) em que X representa um grupo C-Z estão descritos em diferentes publicações»

Assim? o epóxido (II) no qual Z representa um grupo ciano está descrito na patente belga 852 955? o epóxido (II) na qual Z representa um grupo nitro ou um grupoacetilo está descrita em J«Med=Chsm»? 1983? 23? 1 582-1 589 s os epóxidos (II) nos quais Z representa um halogénio são preparados ds acordo com Tetra-hedron? 1981? 37? \15>? 2 613-2 616« Os epóxidos (II) nos quais Z representa o trifluoroacetilo ou um grupo fosfono ou dialcoxi-fosforilo no qual o alquilo está em 0.,-C-,· estão descritos no pedido ds patente europeia 296 975« 0 epóxido (II) no qual Σ representa hidrogénio está descrito em J=Chsm= Soe»? 1962? 76-79= 0 epóxido (II) no qual Z é metilo está descrito sm Aust» J« Cheau 1

1979 s 32 (3) 5 álSi~á»3Vp Quando £ representa alqui lo em \«f~ l».· n !] ti jC ~"r e-póxido (II) é obtido de maneira anã ioqa» Por τ xm $ o ep óxido ( J. I ) em que Z representa um grupo am ino está descrito no pedido de patente europeia 2/3 262» Pode cambem ser obcxdo por redução do epéxido (13) no qual 2 representa o grupo nitro,.·

Os compostos heteraciclicos <IϊI> são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos» Em particular,, para a prepara ção de clanaminopi r método descrito em su I f on am xnoo x r xo xnas xdxnas uU plr Xuild 5 1^ pud©““'b*S uti 1 x Z- ftnn» Ph arm» Fr« s í 968 ? 26 (6), 469-472 São descritas em l toklady Λ 5 . - J 1 SiKaU a I í 030--3, u As c; 1 E?57 _ rDQtfii! xo EM pr epar SQUb uur fsj 42 I I1,-· r~ 2¾ d C3 derivada sulfonilo a ρ r g ρ r x ado so b- r e aminopirií 1 jLs *»s r Po r uutn lado, aplicou.—se os métodos c1éssicos da química orgSni ca par*s preparação de certas compostos iIII) o Assim*, os COíHpOS , tos ξ τ τ τ aocão de nxaruKii em que R, ^ 1 e um grupo nitro Si i 111) nos quais E., é um alquil amina num me x o bá s i c o „ As pirid dos de ac ordo com J» Am » Che.m,, : 3 154-3 155,

Os comdostos io com o invento aumentam a polari- saçãa das fibras museu1 ares lisas e t'§m um efeito vasodilat ad ar sobre V" ã w. ϋ Urf 1* U. Clí tt U ví acorc 30 com D teste descrito no pedido p»,-. Li VC paten te eurooeia 296 975» 0 seu. efeito antihi certensor foi □bservado um aniíiia; __1_ . ->> § J í jutro lado, observou-se que 05 compos' sc e 1 s r a m a repolarização d· as d élulas o seu efei ‘LU) cs?"í L» »2. cí ·' i J, *foi obser animai modelo, iMennum sxni os zoxicxgaoe è ub-Sir-rvadu com estes compostos de doses farmacolóqxcamente activas. 1

Assim, os compostos os acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento da hipertensão, de perturbações patológicas associadas às contracçSes das fibras musculares lisas dos aparelhos gastrointestinal, respiratório, uterino e urinário, por exemplo?, úlcera, asma, contracçlo uterina permatura, incontinência, e no tratamento de outras perturbações patológicas cardiovasculares tais como? angina de peito, insuficiência cardíaca, doenças vasculares cerebrais e periféricas. Além disso, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados na tratamento da arritmia cardíaca assim como no tratamento do g1sucoma, Por outro lado, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento da depressão ou de outras doenças do sistema nervoso central, por exemplo a epilepsia,

Por fim, os compostos do presente invento podem ser utilizados para o tratamento tópico da alopécia, 0 presente invento tem portanto como objectivo composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de um composto de acordo com o invento e excipientes convenientes, Os referidos sxcipient.es são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado. as

Nas composições farmacêuticas da presente invento para admnistração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, transdérmica ou rectal, Os princípios activos de fórmula Cl) anterior podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturando com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres- humanos para a profilaxia ou o tratamento das perturbações ou das doenças referidas snteriorment®, As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, gélulas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais.

formas ds administração sublingual s bucal, as formas do administração sub-cutãnsa, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal» Para a aplicação tópica,, pode utilizar-se os compostos de acordo com o invento em cremes, pomadas ou 1oções A fim de se obter o efeito profilático ou terapêutico desejadoH a dose de princípio activo pode variar entre Θ3Θ1 e 1 mg por kg de peso do corpo por dia.

Cada dose unitária pode conter de a 2 mg3 de preferência de 2 a 1 ng , de ingredientes activos em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de maneira a administrar uma dosagem diária de a 10 mg3 de preferência de 03Θ2 a 5 mg.

Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, amido* lactose* sstea-rato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos, Pode revestir-se os comprimidos de sacarose de um derivado celulósico, ou de outras matérias apropriadas ou ainda se podem tratar de tal forma que tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de uma maneira continua uma quantidade predeterminada de principio activo,

Obtém-se uma preparação em gélul-as misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida em gèlulas moles ou duras.

Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir ou para administração sob a forma de gotas poda conter o ingrediente activo conjuntamsnte com um adoçante, acalórico de preferência, matilparaben ou propilparaben como antisépticos, assim como um agente dando gosto e um colorants arpopriado,

Qs pós s as grânulos dispersíveis em água podem conter o ingrediente activo misturado com agentes de dispersão ou agentes humectantes» ou agentes de suspensão., como a polivinil — pirrolidona, da mesma maneira que com adoçantes ou correctores de gosto,

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundindo á temperatura rectal, por s-Kempio manteiga de cacau ou polietilenoglicéis.

Para uma administração parenterai, utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectàveis que contém agentes de dispersão s/cu humectantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo propilenoglicol ou bufcilsnoglicol, 0 principio activo pode ser formulado igualmente sob forma de microcâpsulss, eventualmente com um ou mais suportes au aditivos.

As composições do presente invento podem conter» ao lado de produtos de fórmula I anterior ou de um dos seus sais farmacâuticamente aceitáveis, outros princípios estivos tais como, por exemplo, os tranquilizantes, betabloqueadores ou outros medicamentos que podem ser úteis no tratamento de perturbações ou doenças indicadas anteriormente,

Os exemplos seguintes ilustram o invento sem todavia d limitar. Nos exemplos, assim como na parte descritiva e nas reivindicações, os produtos são designados como derivados do

c r uiisna» Deve ser entendido que 1.¾ produtos tio pf”0' SSi í ί 10 X! i V e isto são deriv ados do : 2 ? 2—d x srs til —3 ? 4· -dihidro 2H- cromeno © que o termo "cromano” dSS igna "3,4-dihidro- 2H—c romeno!I

Os contos de fusão ípf) são dedos βγγ= graus L-eIsius„

Exgffiplu i

Trens“-4-(2-C3.animino-~l s2~dihitsro-Í“-piridiI )-è-exano-v 3 v~dxmel 3~hidro;ii“Crofflanos SR 47023s (A+B=~CH-CH-CH=CH-= X=C-CNp R.,=CNg R.-,=H s R-r"OH) =

jÍ. O A 2 c i an am χ η o piridj.- «a e preparada de acurdij ·_οπι o método descrito em Anru Pharm» Fr», 1968, 26 C6)5 469-472*

Aquece-se ao refluxo durante 24 horas uma sois contendo i g de 6-ciano~252-dimetil--434“epoKÍ“crQmanO;; ®?8 g de 2-cianamino piridina em 5Θ ml de dimetoxietano s Θ*2 ml de hidroxido de benci I trimeti 1 amónio * Concentra—se o meio reaccional depois recupera-se em 5# ml de água e extrai-se 2 veses com acetato de etilo* Seca—se sobre sulfato de sódio depois concentra-se» u resíduo á recuperado em éter etilieo5 filtrado depois lavado com dicloromstano» Obtém-se 11Θ mg do produto desejado»

Pt=284‘-O txesupj 13! ixiiixno— 1, ^“ujLrUur i~1 X .s.r /- -:*! ,2-di meti 1-3- i s.l.d omano s SR 47025,, (A+B=-CH«CH-Ci- l-CH- p X=C—N0o r, Ri 1 k* zt r*{ ir. --· £x »

Rn=H; Η-5·=υΗ)

Aquece—se ao rsfΙακο ourante 9é> noras uma solução contendo 2,7 g de cromano 2-cianamino piridina, 3g de 232-dime-til-3?4“epoHi é-n it.ro em 5Θ ml de tetrahxdrofurano e @3Ξ ml de irieti lamin-a. Dsií-ís-se arrefecer depois- filtra—se. 0 precipitado e iavado com eter etilxco deooxs cosTi -água e com -acecona e seca— -se. Obtém-se 25Θ mg do produto desejado. -ep* do pamr iir íianoj t iSsYip O -j= 4-f2-cianimxno •5 -dihitír O l-piridil) 2 íj U i. : £: Vdf K- JL £. ò-n itro-c rome· nos SR 470633 í =“CH=CH ““LjH^Líí*” li a=L-- MO-,p R=Cf'-f ρ X R_-H-C,.= i xq-aca dupla). no esmolo 2« A 4ΘΦ !íiQ de SR 4/©2d colocadas em 5Θ ml de tetrahid V u~~ furano3 adiciona-se por pequenas fracçSes 3Θ mg de hidreto de sódio» Depois de 9- 6 hora1 s â temperatura ambientes concentra-se o maio reaccional a saco depois recupera—se com 1 5Φ ml de -àg ua p extrai-se 2 vezes CDffl cloreto de metileno dei pois seca—ss t*7* concers t ra—se. Obtém-se 250 mg do produto coluna i cromatográfica de SX lica eluin* c1oreto de meti1eno—metanoI ( 99s5/®,5 - · Recolhe-se 8® mg do produto de· v/v} - oer? or cditi uma mistura

-xempio 4 :52~dime~ Γ r η η s -· 3 ·~ s i_ s ΐ χ). u;·: ι—4— ί 2-*uian ΐίπιπο” 13 2-dihidro-l-piridii) · til-S-nitro-cromano s SR 476Θ15 <A4-B=“CH=CH-CH=CH“· ρ

Rj ~CN| R.-,-Ή ρ R-,.=OCuCH-5: ) . ©K emplc em 23 m1 ec ético e deixa—se horas. A mi . s-nura e com água ácida © é* f i1trado h 1 av ao. o a Ob tem—se d ? j£ g do

Dilui—se b C; de SR 4/025s obtido no de piridina» adiciona-se 38 ml de anidrxdo sob agitação à. tem pe ra. tu r a em b i sn te durante 4 rec uperada co sn acetato de efcxlu depois lavada c om água. bica rbonada* U produto que precipita com éter etil ico depois seca a I ^L.· sob vácuo produto desejado« I** i *” ·

Exemplo 5 4~C2-cianimino-Í ,;2-dihidro~l~piridiI }-2s2-dimetiI“6-nitro-eromenQ i xo a ca o 5 SR 47Θ63s <A+B=-CH=CH-CH=CH-s X=C-M0o? R^CWíí R„*R, dupla),

HqUSCa- ao q de Sh --· / ' ao refluxo durante 3 horas uma contendo 5 g de SR 47-061obtido no exemplo 4. em !€>€> ml de lusno,, n Ά ρ rasenç a d e li s 8 ml de dias ah • X C X clound eceno,= u meio accional é filtrado •à temperatura ambien depois é 1tíVado COIIi lusno e cdoí éter sti 1 ieo= 0 produto obti >M§ ... w w 4 51 g ) é recri s l a 2ado e?n ΞΘ0 ml de ál c- ool e obtém-se 3 g Λ ~ U c] produt o desejado «

ííisy a

Trans“6-acetil™4-<2“CÍanimino""Í ,2-dihidro-í~oiridil /-2,2-dimetil· 3-hid ra>; i~c romano s R1 —CM % R?=H g R-?=OH)» SR 47141. (ft+B*-CH=CH-CH=CH-5 Xs-CQ-CH, A 2-cianamino pirimidina oatsnts britânica 86® 423» preparada oe acoroc com U SR 4/141 é obtido de acordo com

I E i·*® f Γ E ϊ í I exemplo 1 í 1 «

Exe;sbLçL_ l

TranS"~4“\2~cianifflino~l ?2-dihidro-~i~piridil>-2,2-dimeti 1 -3-hidrox-omano s SR 471 Av 5 (A+B= R.-. “Η ? R-v—UH) i—à—nitro—cromano s SR 4716'45 (4+8---474-01-1---014-017-? X=C—Rj=CN; ί:.ϊ·ΐε LOSpOblD e prspaf aoo ssçuinQtj o rouoo uperstòrií descrito no exemplo 6=

Exemplo 8

Trans”4~í2—cianimino—1,2-dihidro—1—piridil)—2,2-dimeti 1—3-hidrox- i-ó-tri i Itiuroace til o-u romano X=C0CF?s R í =CM g R.--H g Ry=0H> ,

CP este composto iO S Yx 0 Η Ϊ GIO i a preparado de acordo com o mêtode

- KSíTipiD

Trans“"é“CÍsno--4-< 1 s2-dihidrD-2~nitriminD-Í-piridiI }~2,2-tíiíristil— 3-hidroxi 5 SR 47159., ÍA+Bss-CHaCH-CH^H-s X=C-CN; R^NO^ R^=B| Ry=OH>„

a. Λ. JL A piridiInitramina é preparada de acordo com α método descrito sm J, Am» Chem» Soc=, 1955, 77, 3154= 0 composto do exemplo 9 é obtido seguindo o processo do exemplo 2>

EafiftPlfl.....10

Trans-4-<2—ciani/nino-i,2-dihidra-Í-piridil )-354-ά1ηχθΓθ~·2,2-άχιηε"-til-3-hidroxi piranoC3s2-c3piridina s SR 47142= ÍA+B“-CH=CH-CH=CH-5 X=Nj R^CNk R^=Hh R_=QH) =

Este composto é obtido a partir do epóxido <I!> no qual X=N s da 2-cianafnino piridina =

Pf=171°C-4~í2-cianimino--i ,,2-dihIdrQ-~:i~piridil }~2,2-dimeti 1- piranoE3s2-c j-piridinas SR 4732©* <A+B=-CH=CH-CH=CH-s X=N; R,=CN; R^+R^s ligação dupla)=

Mantém-se ao refluxo durante 5 horas uma mistura ds SR 47142« preparado anteriormente, ®sò g de tetrahidrofurano e 5® mg de hidreto de sódio» Concentra-se» recupera-se com água» lava-se, seca-ss s concentra-se para se obter ®,45 g de um sólido amarelo» Efectua-se a seguir uma cromaiografis sobre silies aluindo com uma mistura cloreto de metileno/metanol \99/l~v/v>.Recolhe-ss 9® mg tío produto desejado»

Exemplo 12 4~{2-cianimino-i ,2-dihidro-l-piridiI }-é-ciar§o-2,2~dimetil~croineno ! SR 47164 (A+B=-CH=CH-CH=CH-s X=C-CNs R =CN? Ο,+R^ ligação dupla)= A) Trans—4—<152-dihidro-2-nitrimino—1-piridi1)-6-ciano-2,2-dime-tiI-3-hidroxi~cramano § preparado no exemplo 1« B) SR 47164 A 1 g de cromanol preparado anteriormente colocado em 5Θ ml de tetrahidrofurano anidro, adiciona-se por pequenas fracçSes 8® mg de hidreto de sódio» Depois de 2 h ao refluxo, concentra-se o meio reaccional a seco depois recuoera-se com ΪΘΘ ml de água» Extrai-se duas vezes com cloreto de metileno depois seca—se e concentra—se» Obtém—se 6ΘΘ mg de produto que são purificados por uma coluna cromatográfica de silics eluindo com uma mistura de cloreto de metileno-metanol í99,5/Θ55-ν/ν)«

Recupera-se 4®® mg do produto desejado»

Pf=292°C

Exemola ι rans-v, y-aiinetiíD“-3“ □ ΓΟΚΙ-Η'·- \ i-fliêisno SR 47 1 95 ossu 1 f onisTiino— i = 2·—d i h.id ro~ (A+B=~GH=CH-CH=CH~ s X=C-NO„s Re*CR,-SO„-í R„=Hs

Ar refece· ~*se a.té 0°L* u>na solução de 4 ¥/ g oe 2-am3.no μΐΐ idina eiTj ώΓι3 uíl de pirzaina e *£· y !< yj ι cá m ;e gota a g ota 5 ? 75 g de c1ore to de i lo- Deixa-se sob a.Q x t-ÊãÇ w.c '! i hora a @ °Õ d i= pois 24 nur «is a. t.efiiqera turs ambiente 1 ss H iinsnurs y eaccional solidifica- da & deitada sni 2-9 ml aqua s oeiKâ-se sob aqiuaçSo para scipit .. -2 — fiáUU a Depuis tía enxugar* o produto sólido ista1i £ãQO eiTs água =.· Obtém—se 6, 7 q de 2—mie ta n os— i. TiJΓ[ Ifiíino pinoxnSa

Procede—se depois de acordo com o modo operatóric habitual par acçSa sabre o 2?2~dimeti 1 g-3,4~epoxI-ô-r:i tro-cromanc para se obter o produto desejado„ r'T—26o

Exemplo 14 1 ) -nitra—cr isti lo—3 -nidroxi· emano s SR 4717= 4 = *1 * 3 -Λ- y5 p xhidro- -Ruriinino- " Q X i~ X Q .1

O LS'D3; COfnpQST.0 é' Q Γ S ρβ. Γ β. G D OS SCOTOO C O 01 &

Exemplo 15

Trans—4-< i .j2-dihidro-2“ffietiiimino~:i.-piridiI í—2P2-diíiietil--.i~-hIdro-xi—ó-nitro-cromanci s SR 4722€í = iA+B-“CH~CH-CH=CH-?, X^C-NCL,? R^=H§ R^=OH) .

Numa soluçSo de etanol a 3©%? mistura-se 5©© mg de SH 47174» preparado no exemplo precedente* s 5© ml de metilamina e deixa-se à temperatura ambiente durante 3 dias» Filtra—se o insolúvel* retiram-se os solventes* recupera-se em éter etilico* dissolve-se o precipitado e filtra-se o insolúvel» Lava-se a fase etérea com água e seca-se sobre sulfato de sódio» Dissolve-se a quente em éter isopropilico* depois o produto desejado cristaliza» m~60 mg

Ff=155°C.

Trans-4-Ε1?2-tíihidro-(2-trifluorometil-fenil)-2-sulfonimino-l-pi~ ridii3~2f2~dimetii-3-hidraxi-ó-nitro-cramano s SR 472Θ1» (A+B"”CH=CH”CH-~CH- % X*C-NO, §

/ R,=H; R^=OH>.

Arrefece-se* a ©°C? ©?V4 g de 2-amino piridina em b ml de piridina,, adiciona—se 2*5 g de cloreto de 2-t.rifluorometilo

dur íeni lsulf orsi lo e dsixa-se sob aqitaç-Sc i'CS U.iTiS nQ2.te lemperamra amoients. A inistura reacexonai è deitaoa síh agua e pv bra.L -•se com c 1 ore to de metileno A fase orgânica έ Ia ivada com água d epois sec a sobr e sultatio de sódio coo ;Oen t r aoo Sub vácuo. 0 rssidu .O só 1 ido é recuperado em acetato de etilo £2r V· en sugadoa ObtÊiTs"" se q o€? C2-~trif luorometil f eni1) 2~ su 1 'f on xno : ™ :**! pi r*i rf i π.-i .. sob a forma de um sólido branco. c

Pt-'·'7

Prepara-se err? sequida. o SR 4728Í por sccão sobre o -r.^"™diíTietxj.Cr"054 epOKx ó nxcro cronisno^ cds scoroo coíti o (rienodo iesc ri to nos θκ@αιρ 1 os preceden tes *

Exemplos •| ·*? •vtr' Outros COUlp ostos de acordo com o invento foram prepara- dos uti1 i zando o modo operatório descrito nos exemplos precaden- SS CDHfpQ S X. o s estio reunidos nos quadros í e 2 que se seouem = QUADRO 1 R5

n° SR Exemplo n° Z R1 R4' R5 R3 F°C 47163 17 N02 H H,H OH 184 47219 18 CN CF3 H,H OH 233 47282 19 CN CN Cl,H OH 314 47283 20 CN CN h,ch3 OH 268 47321 21 CN och3 no2,h OH 164 47416 22 rvj o ;z: CN h,ch3 OH 292 47417 23 CN CN ch3,h OH 309

QUADRO 1 (Cont.) - n° SR ExempLo n° Z R1 V R5 R3 F°C 47433 24 no2 OH H,H ΟΗ 219 47599 25 no2 no2 H,H ococh3 237 47601 26 no2 CN . H,H ococh3 235 47602 27 cocf3 CN H,H ococh3 125 47603 28 Br CN Η,Η OH 277 47604 29 Br CN Η,Η 0C0CH3 217 __^ 47605 30 ch3 CN Η,Η OCOCH3 218 QUADRO 2

n° SR Exemplo n° Z R1 ! ! “Π O o 47319 31 CN CN 252 47600 32 no2 no2 237 47617 33 cocf3 CN 190 47618 34 Br CN 250 48259 35 nh2 CN 266

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES i§., - Processo para a preparação de um composto de fórmu las B A C = NRi \ / N

   (I)

   na quais - A © B estão ligados entre N e C-NR. e representams ou um grupo -CH“CH™CH=N™ ou um grupo ~CH=CRfl-CR_==CH-"5 um dos substituintes ou R=_ representa hidrogénio» o outro é escolhido entre o hidrogénio, halogénio, nitro ou ~C^ alquila | - X representa um átomo de azoto, um grupo M-óxido ou o grupo C-Z; - Z representa hidrogénio, halogénio, C,-O,; alquilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo acstilo ou grupo trifluoroacetilo, grupo fosfono ou uialcoKifosforilo, grupo C-j-C-j alquilo, ou grupo amino; - R, representa hidrogénio, grupo ciano, grupo nitro, grupo C^-C^ alquilo, grupo hidroKilo, C^-C^ sIcokí, trifluoroacetilo, grupo metanossulfonilo, grupo benzenossulfonilo não substituído ou

   ·· R.-j representa um átomo de hidrogénio! ·-- R^ representa Li Ui grupo hidróKilo ou um grupo acetiloxi οι i R0 s formam em cdí ij un to uma iigaçáo§ caracterizado pors a} t* ΓΉ rfcsr um epóKido ΣΣ de fórmulas

   ai) na quais X tem o s-Iqnlficado dado ar ϊteriormenfc© com hstaroc iclo CGi' r 0S ponde a uma das seguir ites formas tautoméricass B B i | A C~íMHH ^ <----- A Ò=NR, íI II) \ / ----^ S / M N ! r H nas qu a x s« I i 1 quí A,, B e R.j t?m os significados indicados anteriormentes *

   b) eventua 1 mente, ss fazer agir sobre o composta abtido dis fórmula CI) sm que R.-j-H e R_P=OH? o anidrido acético para .·*, o μ r" e ua í' a i* o ccuifpoaCú do τ ο ΓΌΟ. i a \ i} em ρυο o Η.^~υΐ_·ΐοχ.-ί"ΐ-^*[ c ) even tua. 1 men te tratar o composto optxoo m a) de fórmula (I) em cju.e H._~H s , ou. o composto obtido na etapa h) de fórmula ( I5 em que R-—H s R_~C5CQCH-.· para se preparar de fórmula (Π em que e R-^. formam em conjunta uma UJfi COliiDDStQ 1 íosc.-Md o o a - Pr-DCS de ctLorao co-ii a ieivxiidxL.aij.ao if cai i e r i 2 ad c po r se trat ar Uffi epoxido de fórmula <ϊι> na qual e ρ r e s e n t a o grupa C— NO,, ou. d grupo C-CN cocn um heterociclico ormuxa (xλ x) na qua1 n H e B representam um aruDo ~uH'—L’K „ ~L.R 4 b :.· representa I>, na quals o grupo CN 3 pa .ra se* prepar aros compostos de tàrm R, representa CNSi V !·- representa o grupo ϋ--Νθ„ ou o grupo C~CN = A e B representam um grupo --CH-CR,,-CRsr=CH— e — k.-, ε Η-?· formam em conjunto uma íxqacao. ód „ ·-· Processo os acara o coii a reivindicação 1 caracie-- Í Λ. íL “iÍU C3 jJLí I » a) se tratar um epoxido de tóriiiula (11) na quai X spressnta o grupa C—NO.—. , com um hete rocielica de fórmula (ϊϊΐί na ua j. h e h reorssentam α grupo -CH~ CH-CH~CH- e ri.| rsorsssn t3. o

   b) eventualmente se fazer reagir sobre o composto de fórmula Π) assim obtido* na qual R„=H e o anidrido acético para preparar o composto da fórmula (1) na qual R?=H e R^-OCOCH-,- I c) se tratar o composto obtido na fase a) com um hidreto alcalino num solvente inerte a uma temperatura compreendida entre 2®° e 1ΦΘ°C ou eventualmente o composto obtido na fase b) por aquecimento entre 5®° ε 1ίθ°0 num solvente inerte em presença de diasabicicloundeceno para se obter 4-<2-eianimino--152-dihidro-l-piridil)~252~dimetilo~é-nitro cromeno» 4ã„ - Processo de acordo com a reivindicaçlo í caracte-riçado pors a) se tratar um epoxido de fórmula C1I) na qual X representa o grupo C---CN com um heteracíclica de fórmula Cl II) na qual ft e B representam o grupo -CH=CH-CH=CH~ s representa o grupo GMs b) eventualmente se fazer reagir sobre o composto de fórmula (I) assim obtido* na qual s R^OH, o anidrido acético para preparar o composto da fórmula Cí) na qual R^-H e R^=OCOCH^5 c) se tratar o composto obtido na fase s> com um hidreto alcalino num solvente inerte a uma temperatura compreendida entre 2®° e 1ΘΘ°0 ou eventualmente o composto obtido na fase b) por aquecimento entre 5®° e 11®°C num solvente inerte em presença de diasabicicloundeceno para se obter 4-C2-cianimino--í = 2™dihi.drcr-i-piridl 1) -6-ciano-2r, 2-dimstil-2? 2-dimetilo cromeno „ « κ ;"'/·7 /:;||ΐΓΛΝ c tf υ. c i c as CQili posto :aractensaao por rsivind xc açSas anter i or se incluir uma quancid-ade éticas ce ufíi ímprs que oreparado de acorda com sa num SKcipierste adequado» Lisboaη o de Novembro de IV90

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3." 1200 LISBOA