NO176517B

NO176517B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater

Info

Publication number: NO176517B
Application number: NO904805A
Authority: NO
Inventors: Georges Garcia; Patrick Gautier; Dino Nisato; Richard Roux
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1989-11-06
Filing date: 1990-11-05
Publication date: 1995-01-09
Also published as: AR248021A1; HUT59395A; PT95791A; IE66726B1; DK0427606T3; DE69016592T2; NO176517C; MX9203616A; HU211234A9; NO904805L; US5116849A; AU6564490A; FI95249C; HU907000D0; ES2070292T3; GR3015684T3; IL96168A0; FI95249B; US5225415A; NO904805D0

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-(2-imino-l,2-dihydro-l-pyridyl-(pyrimidinyl))-kromanderivater. Nevnte derivater har antihypertensiv og antiarytmisk aktivitet.

Belgisk patent nr. 829.611 nevner en hel rekke derivater av 3-kromanol med antihypertensiv aktivitet. Disse derivater er karakterisert ved nærværet av en NR1R2-gruppe i posisjon 4, hvor R, er et hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbon-gruppe, R2 er hydrogen eller et alkyl, idet NR.,R2 eventuelt er en heterocyklisk gruppe som inneholder 3-8 atomer, usubstituerte eller substituerte med én eller to metylgrupper og eventuelt i nærvær av et stort antall mulige substituenter i posisjon 6 eller posisjon 7.

EP-patentsøknad, publ. nr. 273.262 beskriver kroman-derivater

av formel:

hvor spesielt

R<1>5 er en heterocyklisk gruppe som f.eks. 2-pyridon-l-yl,

2-pyridazinon-l-yl, 2-pyrimidon-l-yl, 6-pyrimidon-l-yl, 2-pyrazinon-l-yl, 2-tiopyridon-l-yl, idet denne gruppen er delvis hydratisert, substituert eller usubstituert,

R'3 representerer OH eller OCOCH3,

R'4 representerer hydrogen, eller at R'3 og R'4 sammen danner en binding.

EP-patentsøknader, publ. nr. 296.975 og 312.432 beskriver

lignende forbindelser.

Endelig beskriver EP-patentsøknad, publ. nr. 2 05.292 pyrano-[3,2-c]-pyridin-derivater av formel:

hvor X" betyr O eller S og R"5 og R"6 kan danne en heterocyklisk ring.

Det er nå fremstilt nye forbindelser, kroman- og pyrano-(3,2-c)-pyridin-derivater, som er i besittelse av en aktivitet som antihypertensive og antiarytmiske midler.

Således, når det gjelder ett av trekkene, vedrører foreliggende oppfinnelse fremstilling av forbindelser av formel:

hvor

A og B er bundet sammen mellom N og C = NR1 og representerer enten en -CH=CH-CH=N-gruppe

eller en -CH=CR4-CR5=CH-gruppe, idet én av substituentene R4 eller R5 betyr hydrogen, idet den andre er

valgt blant hydrogen, halogen, nitro eller C^-C^-alkyl,

X representerer et nitrogenatom, en N-oksydgruppe eller

C-Z-gruppen,

Z representerer hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, cyano, nitro,

acetyl eller trifluoracetyl, fosfon- eller dialkoksyfosforyl,

i hvilket alkyl er en C^-Cj-gruppe eller en aminogruppe,

- R1 representerer hydrogen, cyano, nitro, C.,-C4-alkyl, hydroksyl, C^-C^-alkoksy, trifluoracetyl, metansulfonyl, benzensulfonyl usubstituert eller substituert på fenyl av

metyl, halogen eller trifluormetyl,

R2 representerer hydrogen,

R3 representerer hydroksyl eller acetyloksy, eller R2 og R3

danner sammen en binding.

I foreliggende beskrivelse og i de vedlagte krav betyr halogen et klor-, brom- eller fluoratom.

Forbindelsene av formel (I), hvor R2 = H og R3 = OH eller OCOCH3, har transkonfigurasjon. De kan inneholde to asymmetriske karbonatomer. Foreliggende oppfinnelse inkluderer fremstilling av hver av de optiske isomerer av forbindelsene av formel (I), såvel som racemat.

Nevnte fremgangsmåte er karakterisert ved at:

a) et epoksyd II av formel:

hvor X har de betydninger som er gitt ovenfor, behandles med en heterocyklisk ring III som tilsvarer én av de følgende tautomere former:

hvor A, B og R1 har de betydninger som tidligere indikert for

(I) ,

b) eddiksyreanhydrid omsettes eventuelt med forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = OH, for å fremstille

forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = -OCOCH3,

c) forbindelsen oppnådd i trinn a) i formel (I), i hvilken

R2 = H og R3 = OH eller forbindelsen oppnådd i trinn b) i

formel (I) i hvilken R2 = H og R3 = OCOCH3 eventuelt dehydrogeneres eller deacetyleres for å fremstille en forbindelse av formel (I) hvor R2 og R3 sammen danner en binding.

I trinn (a) utføres reaksjonen for åpning av epoksyd (II)-ringen ved en temperatur mellom 10°C og 100°C i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, metyl-tert.-butyleter, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel som f.eks. natriumhydrid, trietylamin, et kvaternært ammoniumhydroksyd som f.eks. benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd. Under slike utførelsesbetingelser fører åpningen av epoksyd (II) til forbindelser av formel (I) som har transkonfigurasjon, i hvilken R2 = H og R3 = OH.

I trinn b) utføres acetyleringen ved en temperatur mellom 20 og 100°C i en tidsperiode som varierer fra 1 til 48 timer i et basisk løsningsmiddel som f.eks. pyridin eller trietylamin.

I trinn c) oppnås dehydrogeneringen av forbindelsen som fremstilles i trinn a) ved omsetning av et alkalihydrid, f.eks. natriumhydrid eller litiumhydrid, i et inert løsningsmiddel ved en temperatur mellom 2 0°C og 100°C; idet deacetyleringen av forbindelsen fremstilt i trinn b) utføres i nærvær av diazabicykloundecen ved oppvarming til mellom 50 og 110°C i et inert løsningsmiddel som f.eks. toluen eller benzen.

Epoksydene av formel (II) er kjent eller fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter.

Epoksyd (II), hvor X representerer et nitrogenatom, er beskrevet i EP-patentsøknad, publ. nr. 205.292. Epoksyd (II), hvor X representerer en N-oksydgruppe, er beskrevet i søknad WO 89/10925. Epoksydene (II), hvor X representerer C-Z-gruppen, er beskrevet i forskjellige publikasjoner.

Således er epoksyd (II), hvor Z representerer cyanogruppen, beskrevet i belgisk patent 852.955; epoksyd (II), hvor Z representerer nitrogruppen eller en acetylgruppe, er beskrevet i J. Med. Chem. , 1983, 23_, 1582-1589; epoksydene (II), hvor Z representerer et halogen, er fremstilt i henhold til Tetrahedron, 1981, 37 (15), 2613-2616. Epoksydene (II), hvor Z representerer trifluoracetyl eller en fosfongruppe eller en dialkoksyfosforylgruppe, hvor alkylet er C,-C3, er beskrevet i EP-patentsøknad, publ. 296.975. Epoksyd (II), hvor Z representerer hydrogen, er beskrevet i J. Chem. Soc, 1962, 76-79. Epoksyd (II), hvor Z er et metyl, er beskervet i Aust. J. Chem. 1979, 32. (3), 619-636; når Z representerer et C2-C4-alkyl, oppnås epoksyd (II) på analog måte. Endelig er epoksyd (II), hvor Z representerer en NH2-gruppe, beskrevet i EP-patentsøknad, publ. nr. 273.262. Det kan også oppnås ved reduksjon av epoksyd (II) hvor Z representerer N02.

De heterocykliske forbindelser (III) er kjent eller fremstilt ved kjente fremgangsmåter. Spesielt i tilfelle av fremstilling av cyanamino-pyridiner eller -pyrimidiner, kan fremgangsmåten beskrevet i Ann. Pharm. Fr., 1968, 26 (6), 469-472, anvendes. Sulfonamino-pyridinene er beskrevet i Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R., 1957, 113, 1080-3. De kan fremstilles ved omsetning av et passende sulfonyl-derivat på aminopyridinet. Videre er standard fremgangsmåter i henhold til organisk kjemi blitt anvendt for fremstilling av noen forbindelser (III) . Således anvendes forbindelsene (III), hvor R1 er en nitrogruppe, for fremstilling av forbindelsene (III) hvor R1 er et C,-C4-alkyl, ved omsetning med et C,-C4-alkylamin i et basisk medium. Nevnte forbindelser (III), i hvilken R1 er en nitrogruppe, kan også anvendes for å fremstille forbindelsene (III) hvor R1 er en hydroksylgruppe, ved omsetning med hydroksyl-amin. Pyridylnitraminene (R1 = N02) fremstilles i henhold til J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3154-3155.

Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse øker polariseringen av de glatte muskelfibre og har vasodilator-virkning på portåren, i henhold til de målinger som er beskrevet i EP-patentsøknad, publ. nr. 296.975. Deres antihypertensive virkning ble observert i dyr.

Videre er det blitt observert at forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse akselererer repolariseringen av de myokardiale celler, og på samme tid er deres antiarytmiske virkning blitt observert i en dyre-modell.

Det er ikke blitt observert noen tegn på toksisitet i forbindelse med farmakologisk aktive doser av disse forbindelser.

Således kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling av hypertensjon, patologiske uregelmessigheter forbundet med kontraksjonen av de glatte muskelfibre i de gastro-intestinale, respiratoriske, uterin- og urinveis-organene, f.eks. ulcer, astma, prematur uterin-kontraksjon, inkontinens, og ved behandling av andre kardiovaskulære sykdommer som f.eks. angina pectoris, hjerte-insuffisiens, cerebrale og periferale vaskulære lidelser.

I tillegg kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling av hjerte-arytmi såvel som ved behandling av glaukom. Videre kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling av depresjon eller andre lidelser i sentralnervesystemet, så som f.eks. epilepsi.

Endelig kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendes for topisk behandling av skallethet.

Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen og egnede eksipienter. Nevnte eksipienter blir utvalgt i henhold til den farmasøytiske form og den administre-ringsmetode som ønskes.

Når det gjelder slike farmasøytiske preparater for oral sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, trans-dermal eller rektal administrering, så kan de aktive ingredienser av formel (I) ovenfor administreres i form av enhetsdoser blandet med standard farmasøytiske bærere til dyr eller mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte forstyrrelser eller lidelser. Egnede spesifikke former av administrering inkluderer de former som passer for oral administrering, så som tabletter, kapsler, pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, bukkale og sublinguale former for administrering, subkutane, intramuskulære eller intravenøse former for administrering, og rektale former for administrering. For topisk påføring kan forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kremer, salver eller lotions.

For å frembringe den ønskede profylaktiske eller terapeutiske virkning kan dosen av den aktive ingrediens varieres mellom 0,01 og 1 mg pr. kg kroppsvekt og pr. dag.

Hver doserings-enhet kan inneholde fra 0,01 til 2 mg, og fortrinnsvis fra 0,02 til 1 mg aktive ingredienser i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 5 ganger pr. dag for å oppnå en daglig dose på fra 0,01 til 10 mg, og fortrinnsvis fra 0,02 til 5 mg.

Når et faststoff-preparat fremstilles i form av tabletter blandes den viktigste aktive ingrediens med en farmasøytisk bærer som f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende substanser. Tablettene kan belegges med sukrose, et cellulose-derivat, eller andre egnede materialer, eller de kan til og med behandles slik at de oppnår forlenget eller forsinket aktivitet og kontinuerlig frigjør en forhånds-bestemt mengde av aktiv ingrediens.

Et preparat i kapselform fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og å tømme blandingen som oppnås i myke eller harde kapsler.

En fremstilling i form av en sirup eller en eliksir eller for administrering i form av dråper, kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et søtningsstoff, fortrinnsvis kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et middel for å gi smak og et egnet farvestoff.

Pulvere eller granuler som skal være dispergerbare i vann kan inneholde den aktive ingrediens blandet med dispergeringsmidler eller fuktighetsgivende midler eller suspenderingsmidler som f.eks. polyvinylpyrrolidon såvel som med søtningsmidler eller smaks-modifikasjonsmidler.

I tilfelle av rektal administrering anvendes det stikkpiller som femstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltholdige løsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk forenlige fuktighetsgivende midler og/eller dispergeringsmidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.

De aktive ingredienser kan også dannes i form av mikro-kapsler, eventuelt med eller uten ett eller flere additiver eller bærere.

Preparater fremstilt som beskrevet ovenfor kan inneholde, i tillegg til forbindelser av formel I ovenfor, eller et av deres farmasøytisk akseptable salter, andre aktive ingredienser som f.eks. beroligende midler, beta-blokkere eller andre medisiner som kan være nyttige ved behandling av de forstyrrelser eller lidelser som er indikert ovenfor.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemplene såvel som i beskrivelsen og kravene er noen produkter betegnet som derivater av kroman. Det skal forstås at nevnte produkter fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er derivater av 2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-kromen, og at uttrykket "kroman" betyr "3,4-dihydro-2H-kromen".

Smeltepunktene (Mp) er angitt i °C.

EKSEMPEL 1

Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-6-cyano-2,2-dimetyl-3-hydroksykroman: SR 47023 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-CN; R1 = CN; R2 = H; R3 = OH) .

2-cyanamino-pyridin fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Ann. Pharm. Fr., 1968, 26 (6), 469-472.

En løsning som inneholder 1 g 6-cyano-2,2-dimetyl-4,4-epoksykroman, 0,8 g 2-cyanamino-pyridin i 50 ml av dimetoksy-etan og 0,2 ml av benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd oppvarmes ved tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, og resten blir tatt opp i 50 ml vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Resten tas opp i etyleter, frafiltreres og vaskes med diklormetan. 110 mg av det forventede produkt oppnås.

Mp = 284°C.

EKSEMPEL 2

Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-nitrokroman: SR 47025 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-N02; R1 = CN; R2 = H; R3 = OH) .

En løsning inneholdende 2,7 g 2-cyanaminopyridin, 3 g 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-nitrokroman i 50 ml tetrahydrofuran og 0,2 ml trietylamin oppvarmes ved tilbakeløp i 9 6 timer. Blandingen tillates å avkjøle og filtreres deretter. Bunnfallet vaskes med etyleter, fulgt av vann og aceton, og tørkes. 250 mg av det forventede produkt oppnås.

Mp = 2 53°C.

EKSEMPEL 3

4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-6-nitro-kromen: SR 47063 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = C-N02; R1 = CN; R2 + R3 = dobbeltbinding).

Denne forbindelse er fremstilt ved å ta utgangspunkt i det kromanol som ble oppnådd i eksempel 2.

3 0 mg natriumhydrid tilsettes i små porsjoner til 4 00 mg

SR 47025 plassert i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 96 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og resten tatt opp i 50 ml vann. Det ekstraheres to ganger med metylenklorid, deretter tørkes og fordampes ekstraktene inntil tørrhet. Det oppnås 250 mg produkt som renses ved kromatografi på en silisiumoksyd-kolonne under anvendelse av en metylenkloridmetanolblanding (99,5/0,5 - volum/volum) som eluant.

80 mg av det forventede produkt oppnås.

Mp = 2 57°C.

EKSEMPEL 4

Trans-3-acetyloksy-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-6-nitrokroman: SR 47601 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-N02; R1 = CN; <R>2= H; R3 = OCOCH3) .

5 g SR 47025, oppnådd i eksempel 2, blandes med 25 ml pyridin, 3,8 ml eddiksyreanhydrid tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen tas opp i etylacetat, vaskes deretter med surgjort vann og fortynnet bikarbonatløsning. Produktet som utfelles frafiltreres, vaskes med etyleter og tørkes dereter ved 100°C under vakuum. 5,2 g av det forventede produkt oppnås

Mp = 232°C.

EKSEMPEL 5

4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-6-nitro-kromen: SR 47 063 (som i eks. 3) .

En blanding inneholdende 5 g SR 47061, oppnådd i eksempel 4, i 100 ml toluen, oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer i nærvær av 2,8 ml diazabicykloundecen. Reaksjonsblandingen filtreres ved romtemperatur og produktet oppnådd vaskes med toluen og etyleter. Produktet oppnådd (4,1 g) rekrystalliseres fra 200 ml alkohol og

3 g av det forventede produkt oppnås.

Mp = 257°C.

EKSEMPEL 6

Trans-6-acetyl-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyrimidyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksykroman: SR 47141 (A+B = -CH=CH-CH=N-;

X = -C-COCH3; R, = CN; R2 = H; R3 = OH) .

2-cyanamino-pyrimidin fremstilles i henhold til britisk patent 860.423.

SR 47141 oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Mp = 254°C.

EKSEMPEL 7

Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyrimidyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-nitrokroman: SR 47162 (A+B = -CH=CH-CH=N-;

X = C-N02; R1 = CN; R2 = H; R3 = OH) .

Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6.

Mp = 316°C.

EKSEMPEL 8

Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-trifluoracetylkroman: SR 4714 0 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = -C-COCF3; R, = CN; R2 = H; R3 = OH) .

Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Mp = 218°C.

EKSEMPEL 9

Trans-6-cyano-4-(1,2-dihydro-2-nitrimino-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksykroman: SR 47159 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-CN; R, = N02; R2 = H; R3 = OH) .

Pyridylnitramin fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet. i J. Am. Chem. Soc, 1955, 77., 3154.

Forbindelsen i henhold til eksempel 9 oppnås ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 2.

Mp = 279°C.

EKSEMPEL 10

Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksypyrano-[3,2-c]-pyridin;

SR 4714 2 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = N; R, = CN; R2 = H; R3 = OH) .

Denne forbindelse oppnås ved å ta utgangspunkt i epoksyd (II) hvor X = N og 2-cyanaminopyridin.

Mp = 171°C.

EKSEMPEL 11

4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetylpyrano-[3,2-c]-pyridin; SR 47320 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = N; R1 = CN;

R2 + R3 = dobbeltbinding).

En løsning av SR 47142, fremstilt i foregående eksempel,

0,6 g tetrahydrofuran og 50 mg natriumhydrid holdes i tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres, tas opp i vann, vaskes, tørkes og konsentreres for å gi 0,45 g av et gult faststoff. Kromatografi på silisiumoksyd utføres deretter under anvendelse av en metylenklorid/metanolblanding (99/1, volum/volum) som eluant. 90 mg av det forventede produkt oppnås.

Mp = 256°C.

EKSEMPEL 12

4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-6-cyano-2,2-dimetyl-kromen: SR 47164 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = C-CN; R, = CN;

R2<+> R3 = dobbeltbinding) .

A) Trans-4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-6-cyano-2,2-dimetyl-3-hydroksykroman: fremstilt som i eksempel 1. B) SR 47164 80 mg natriumhydrid tilsettes i små porsjoner til 1 g av den tidligere fremstilte kromanol plassert i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter 2 timer ved tilbakeløp fordampes reaksjonsblandingen til tørrhet og resten tas opp i 100 ml vann. Det ekstraheres to ganger med metylenklorid, deretter tørkes og fordampes ekstraktene til tørrhet. Det oppnås 600 mg av produktet som er renset ved kromatografi på en kolonne av silisiumoksyd under anvendelse av metylenklorid/metanolblanding (99,5/0,5 - volum/volum) som eluant.

400 mg av det forventede produkt oppnås.

Mp = 292°C.

EKSEMPEL 13

Trans-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-metansulfonimino-1,2-dihydro-l-pyridyl)-6-nitrokroman: SR 47195 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-N02; R., = CH3-S02-; R2 = H; R3 = OH) .

En løsning av 4,7 g 2-aminopyridin i 6,3 ml pyridin avkjøles til 0°C og 5,75 g metylklorid tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C, deretter i 24 timer ved romtemperatur. Den stivnede reaksjonsblanding tømmes ned i 20 ml vann og omrøres for å bryte opp bunnfallet. Etter å ha blitt frafiltrert rekrystalliseres det oppnådde faststoffprodukt fra vann. 6,7 g 2-metansulfonimino-pyridin oppnås.

Mp = 204°C.

Den vanlige fremgangsmåte som innebærer omsetning av produktet oppnådd med 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-nitrokroman anvendes deretter for å oppnå det forventede produkt.

Mp = 265-267°C.

EKSEMPEL 14

Trans-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(1,2-dihydro-2-nitrimino-1-pyridyl)-6-nitrokroman; SR 47174 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = -C-N02; R, = N02; R2 = H, R3 = OH) .

Forbindelsen fremstilles som i eksempel 9.

Mp = 2 69°C.

EKSEMPEL 15

Trans-4-(1,2-dihydro-2-metylimino-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-nitrokroman; SR 4722 0 (A+B = -CH=CH-CH=CH-;

X = C-N02; R^ = CH3; R2 = H; R3 = OH) .

500 mg SR 47174, fremstilt i foregående eksempel, og 50 ml metylamin, blandes i en 30%ig etanol-løsning og får stå i romtemperatur i 3 dager. Det uløselige materiale frafiltreres, løsningsmidlene fordampes, resten tas opp i etyleter, bunnfallet oppløses og det uløselige materiale frafiltreres. Den eteriske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Resten tas opp i varm isopropyleter, hvoretter det forventede produkt krystalliseres.

m = 60 mg.

Mp = 155°C.

EKSEMPEL 16

Trans-4-[1,2-dihydro-2-(2-trifluormetylfenyl)-sulfonimino-1-pyridyl]-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-nitrokroman:

SR 47281 (A+B = -CH=CH-CH=CH-; X = C-N02;

0,94 g 2-aminopyridin i 5 ml pyridin avkjøles til 0°C, 2,5 g 2-trifluormetyl-fenylsulfonylklorid tilsettes og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles ned i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes deretter over natriumsulfat og fordampes til tørrhet i vakuum. Faststoff-resten tas opp i etylacetat og filtreres. 2 g 2-(2-trifluormetylfenyl)-sulfoniminopyridin oppnås i form av et hvitt faststoff.

Mp = 218-220°C.

SR 47281 fremstilles deretter ved omsetning med 2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-nitrokroman i henhold til fremgangsmåten beskrevet i de foregående eksempler.

Mp = 3 05°C.

EKSEMPLER 17-35

Andre forbindelser ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i foregående eksempler. Disse forbindelser presenteres i tabellene 1 og 2 nedenfor.

Aktivitetsperiode

De forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse har en aktivitetsperiode som er generelt lengre enn den for allerede kjente forbindelser. Dette ble observert ved å måle den antihypertensive aktivitet på rotter med spontan hypertensjon.

DE2Q er den dose som reduserer blodtrykket med 20% ved effektens klimaks.

Toksisitet

Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse har en akutt toksisitet som er overraskende lavere enn for de forbindelser som er kjent fra teknikkens stand.

Resultatene for forbindelsen SR 47164 (eksempel 12 her) er sammenlignet med verdiene for SR 44866 (eksempel 1 i EP-312.432; som er forbindelsen i henhold til den nærmeste del av teknikkens stand); resultatene for SR 47063 er også angitt (se eksempel 1 her) .

For alle artene er DLq mg/kg (den dose som ikke er letal) definitivt høyere for de forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvor: A og B er bundet sammen mellom N og C = NR., og representerer enten en -CH=CH-CH=N-gruppe eller en -CH=CR4-CR5=CH-gruppe, én av substituentene R4 eller R5 betyr hydrogen, idet den andre er valgt blant hydrogen, halogen, nitrogen eller C,-C4-alkyl, X representerer et nitrogenatom, en N-oksydgruppe eller C-Z-gruppen, Z representerer hydrogen, halogen, C,-C4-alkyl, cyano, nitro, acetyl eller trifluoracetyl, fosfon- eller dialkoksyfosforyl, idet alkylgruppen er en C1-C3-gruppe eller en aminogruppe, R1 representerer hydrogen, cyano, nitro, C,-C4-alkyl, hydroksyl, C^-C^-alkoksy, trifluoracetyl, metansulfonyl, benzensulfonyl usubstituert eller substituert på fenyl av metyl, halogen eller trifluormetyl, - R2 representerer hydrogen, R3 representerer hydroksyl eller acetyloksy, eller R2 og R3 danner sammen en bindingkarakterisert ved at a) et epoksyd II av hvor X har den betydning som er angitt ovenfor, behandles med en heterocyklisk ring III som tilsvarer én av de følgende taUtomere former: hvor A, B og R, har de betydninger som er angitt ovenfor, b) eddiksyreanhydrid omsettes eventuelt med forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = OH, for å fremstille forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = OCOCH3; c) forbindelsen oppnådd i trinn a) i formel (I), hvor R2 = H og R3 = OH eller forbindelsen oppnådd i trinn b) i formel (I) hvor R2 = H og R3 = OCOCH3, eventuelt dehydrogeneres eller deacetyleres for å fremstille en forbindelse av formel (I) hvor R2 og R3 sammen danner en binding.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel (I), hvor: R1 representerer CN, X representerer C-N02-gruppen eller C-CN-gruppen, A og B representerer en -CH=CR4-CR5=CH-gruppe, og - R2 og R3 sammen danner en binding,karakterisert ved at et epoksyd av formel (II) hvor X representerer C-N02-gruppen eller C-CN-gruppen behandles med en heterocyklisk ring av formel (III) hvor A og B representerer en -CH=CR4-CR5=CH-gruppe, R1 representerer CN-gruppen.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-6-nitrokromen, karakterisert ved at a) et epoksyd av formel (II) hvor X representerer C-N02-gruppen behandles med en heterocyklisk ring av formel (III) i hvilken A og B representerer -CH=CH-CH=CH-gruppen og R1 representerer CN-gruppen; b) eddiksyreanhydrid eventuelt omsettes med forbindelsen oppnådd i formel (I) hvor R2 = H og R3 = OH, for å fremstille forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = 0C0CH3; c) forbindelsen oppnådd i trinn a) behandles med et alkalisk hydrid i et inert løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 20 og 100°C eller, eventuelt, forbindelsen oppnådd i trinn b) behandles ved oppvarming til 50-110°C i et inert løsningsmiddel i nærvær av diazabicykloundecen.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 4-(2-cyanimino-l,2-dihydro-l-pyridyl)-6-cyano-2,2-dimetylkromen, karakterisert ved at a) et epoksyd av formel (II) hvor X representerer C-CN-gruppen behandles med en heterocyklisk ring av formel (III) i hvilken A og B representerer -CH=CH-CH=CH-gruppen og R1 representerer CN-gruppen; b) eddiksyreanhydrid eventuelt omsettes med forbindelsen oppnådd i formel (I) hvor R2 = H og R3 = OH, for å fremstille forbindelsen av formel (I) hvor R2 = H og R3 = OCOCH3; c) forbindelsen oppnådd i trinn a) behandles med et alkalisk hydrid i et inert løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 2 0 og 100°C eller, eventuelt, forbindelsen oppnådd i trinn b) behandles ved oppvarming til 50-110°C i et inert løsningsmiddel i nærvær av diazabicykloundecen.