FI95249B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani- ja 4-amidinopyrano/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani- ja 4-amidinopyrano/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95249B FI95249B FI905445A FI905445A FI95249B FI 95249 B FI95249 B FI 95249B FI 905445 A FI905445 A FI 905445A FI 905445 A FI905445 A FI 905445A FI 95249 B FI95249 B FI 95249B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- epoxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
, 95249
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokro-maani- ja 4-amidinopyrano[3,2-c]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 4-amidinokro- maani- ja 4-amidinopyrano[3,2-c]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. Näillä johdannaisilla on antihypertensii-visiä ja sydämen rytmihäiriöitä vastustavia vaikutuksia.
BE-patentissa 829 611 mainitaan joukko antihyper-10 tensiivisesti aktiivisia 3-kromanolijohdannaisia; näille johdannaisille on tunnusomaista se, että 4-asemassa on ryhmä NR^, jossa Ri on vety tai mahdollisesti substituoitu hiilivetyryhmä ja R2 on vety tai alkyyli ja jolloin NRXR2 voi olla 3-8 atomia sisältävä heterosyklinen ryhmä, joka 15 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, sekä se, että asemassa 6 tai 7 mahdollisesti on substituentti suuresta joukosta mahdollisia sub-stituentteja.
EP-patenttihakemuksessa 273 262 kuvataan kromaani-20 johdannaisia, joilla on kaava R's R’4 jossa R'5 on heterosyklinen ryhmä, kuten 2-pyridon-l-yyli, 2-pyridatsinon-l-yyli, 2-pyrimidon-l-yyli, 6-pyrimidon-l-yyli, 2-pyridatsinon-l-yyli tai 2-tiopyridon-l-yyli, jol-30 loin tämä ryhmä voi olla osittain hydrattu ja substituoi-. maton tai substituoitu; R'3 on OH tai OCOCH3 ja R'4 on vety, tai R'3 ja R'4 yhdessä muodostavat sidoksen.
EP-patenttihakemuksissa 296 975 ja 312 432 kuvataan samankaltaisia yhdisteitä.
2 95249 EP-patenttihakemuksessa 205 292 kuvataan pyrano-[3,2-c]pyridiinijohdannaisia, joilla on kaava RVN-CX"R"5 5 /V Λ'”4
Y Y
WK
jossa X" on 0 tai S ja R"5 ja R"6 voivat muodostaa hetero-10 syklin.
Nyt on keksitty uusia yhdisteitä, jotka ovat kro-maanin tai pyrano[3,2-c]pyridiinin johdannaisia ja jotka ovat aktiivisia antihypertensiivisinä aineina ja antiaryt-misinä aineina.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät huomattavan rakenteellisen modifikaation mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin nähden. Tunnetuissa yhdisteissä kromaanin 4-asemaan sitoutunut ryhmä on syklinen amiini, joka on sub-stituoitu ryhmällä (X,X) (happi tai rikki). Keksinnön mu-20 kaisissa yhdisteissä ryhmä X on korvattu N-R-ryhmällä. Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä farmakologiset ominaisuudet ovat parantuneet (aktiivisuus kestää kauemmin) ja toksiuus on vähentynyt.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-25 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani-ja 4-amidinopyrano[3,2-c]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi,
B
30 A\ /C=NR1 ·; ? (i) OÖg 35 3 3 95249 jossa A ja B ovat liittyneet yhteen radikaalien N ja c=nr3 välillä ja merkitsevät joko ryhmää -CH=CH-CH=N- tai ryhmää -CH=CR4-CR5=CH-, jolloin toinen substituenteista R4 ja R5 on vety ja toinen on vety, halogeeni, nitro tai C1.4-alkyyli; 5 X on typpiatomi, N-oksidiryhmä tai ryhmä C-Z; Z on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, syaaniryhmä, nitroryhmä, asetyyli-ryhmä tai trifluoriasetyyliryhmä, fosfonoryhmä, dialkoksi-fosforyyliryhmä, jossa alkyyli on C^-alkyyli, tai amino-ryhmä; R3 on vety, syaaniryhmä, nitroryhmä, C1.4-alkyyli, 10 hydroksi, Cx.4-alkoksi, trifluoriasetyyli, metaanisulfonyy-liryhmä tai bentseenisulfonyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai jonka fenyyli on substituoitu metyylillä, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; R2 on vetyatomi ja R3 on hydroksi- tai asetyylioksiryhmä tai R2 ja R3 yhdessä muo-15 dostavat sidoksen.
Tässä selityksessä ja jäljempänä seuraavissa patenttivaatimuksissa halogeenilla tarkoitetaan kloori-, bromi- tai fluoriatomia.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on H ja 20 R3 on OH tai 0C0CH3, on trans-konfiguraatio. Niissä voi olla kaksi asymmetristä hiiliatomia. Tämä keksintö käsittää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden jokaisen optisen isomeerin sekä niiden raseemiset seokset.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 25 että a) epoksidia, jolla on kaava (II) «ΛΛ' L il /r 3° Λ/ΧοΛη3 • « jossa X merkitsee samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty, käsitellään heterosyklisellä yhdisteellä III, jolla on toinen seuraavista tautomeerisista muodoista: 4 95249
B B
\ h*, \ /*1 ,I„,
N'' .....-> 'N
5 H
joissa A, B Ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty; b) mahdollisesti saatetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = OH, reagoimaan etikkahap- 10 poanhydridin kanssa, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 * H ja R3 = 0C0CH3; c) mahdollisesti käsitellään vaiheessa a) saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 * H ja R3 = OH, tai vaiheessa b) saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, 15 jossa R2 = H ja R3 » 0C0CH3, siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 yhdessä muodostavat sidoksen.
Vaiheessa a) epoksidin (II) avaamisreaktio toteutetaan 10 °C:n ja 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa ja 20 inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyyli-tert-butyylieetterissä, di-metyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa emäksisen kondensointiaineen, kuten natriumhydridin, trietyyliamii-nin tai kvaternäärisen ammoniumhydroksidin, kuten bentsyy-25 litrimetyyliammoniumhydroksidin läsnäollessa. Näissä työs kentelyolosuhteissa epoksidin (II) avaamisreaktio johtaa kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa R2 = H ja R3 * OH, jotka ovat trans-konfiguraatiossa.
Vaiheessa b) asetylointi suoritetaan lämpötila-30 alueella 20 - 100 °C 1-48 tunnin kuluessa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä tai trietyyliamiinissa.
Vaiheessa a) valmistetun yhdisteen dehydratointi vaiheessa c) toteutetaan alkalimetallihydridin, esimerkiksi natriumhydridin tai litiumhydridin avulla inertissä 35 liuottimessa lämpötila-alueella 20 - 100 °C; vaiheessa b) , 95249 valmistetun yhdisteen deasetylointi toteutetaan kuumentamalla yhdistettä diatsabisykloundekeenin läsnäollessa 50 -110 °C:ssa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai bentseenissä.
5 Kaavan (II) mukaiset epoksidit ovat tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Epoksidi (II), jossa X on typpiatomi, on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 205 292. Epoksidi (II), jossa X on N-oksidiryhmä, on kuvattu patenttihakemuksessa W0 89/ 10 10925. Epoksideja (II), joissa X on ryhmä C-Z, on kuvattu eri julkaisuissa.
Niinpä epoksidi (II), jossa Z on syaaniryhmä, on kuvattu BE-patentissa 852 955; epoksidi (II), jossa Z on nitroryhmä tai asetyyliryhmä, on kuvattu julkaisussa J. 15 Med. Chem., 23 (1983) s. 1582 - 1589; epoksideja (II), joissa Z on halogeeni, on valmistettu julkaisun Tetrahedron, 37 (15) (1981) s. 2613 - 2616 mukaan. Epoksideja (II), joissa Z on trifluoriasetyyli tai fosfonoryhmä tai dialkoksifosforyyliryhmä, jonka alkyyli on C^-alkyyli, on 20 kuvattu EP-patenttihakemuksessa 296 075. Epoksidi (II), jossa Z on vety, on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., 1962, s. 76 - 79. Epoksidi (II), jossa Z on metyyli, on kuvattu julkaisussa Aust. J. Chem., 32 (3) (1979) s. 619 -636; kun Z on C2_4-alkyyli, epoksidi (II) saadaan analogi-25 sella tavalla. Lopuksi epoksidi (II), jossa Z on aminoryh-mä, on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 273 262. Se voidaan valmistaa myös pelkistämällä epoksidi (II), jossa Z on nitroryhmä.
Heterosykliset yhdisteet (III) ovat tunnettuja tai 30 niitä valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Erityisesti • syaaniaminopyridiinien valmistamiseksi voidaan käyttää menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Ann. Pharm. Fr., 26 (6) (1968) s. 469 - 472. Sulfonaminopyridiinejä on kuvattu julkaisussa Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R., 1957, 113, 35 s. 1080 - 1083. Niitä voidaan valmistaa saattamalla sopiva 6 95249 sulfonyylijohdannainen reagoimaan aminopyridiinin kanssa. Lisäksi on sovellettu orgaanisen kemian klassisia menetelmiä tiettyjen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Siten yhdisteitä (III), joissa Rx on nitroryhmä, 5 voidaan käyttää valmistettaessa yhdisteitä (III), joissa Rj on C^-alkyyli, saattamalla ne reagoimaan C^-alkyyliamii-nin kanssa emäksisessä ympäristössä. Niitä voidaan samoin käyttää valmistettaessa yhdisteitä (III), joissa Rx on hyd-roksi, saattamalla ne reagoimaan hydroksyyliamiinin kansio sa. Pyridyylinitramiineja (Rx = N02) valmistetaan julkaisun J. Am. Chem. Soc., 77 (1955) s. 3154 - 3155 mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet lisäävät sileiden lihasten säikeiden polarisaatiota ja niillä on verisuonia laajentava vaikutus porttilaskimoon EP-patent-15 tihakemuksessa 296 975 kuvatun kokeen mukaan. Niiden anti-hypertensiivinen teho on todettu eläimillä.
Lisäksi on todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet kiihdyttävät sydänlihaksen solujen uudelleen polarisoitumista; vastaavasti niiden antiarytminen 20 teho on todettu eläinkokeissa.
Merkkejä toksisuudesta ei ole havaittu näiden yhdisteiden farmakologisesti aktiivisilla annoksilla.
Seuraavassa on esitetty vertailukoetulokset rakenteeltaan läheisimpiin tunnettuihin yhdisteisiin nähden. 25 Vertailuyhdisteinä käytettiin julkaisuista EP-A 296 975 (Dl), EP-A 205 292 (D2) ja EP-A 312 432 (D3) tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutusaika on yleisesti pitempi kuin tunnetuilla yhdisteillä. Tämä on 30 osoitettu mittaamalla antihypertensiivinen aktiivisuus j, spontaanisti hypertensiivisillä rotilla. Tulokset on il moitettu seuraavassa taulukossa (DE20 on annos, joka saa aikaan 20-%:isen verenpaineen laskun vaikutuksen maksimi-kohdassa ).
7 95249
Tuote Esimerkki DE20 mg/kg p.o. Hypertensiivisen vaikutuksen kesto 5 SR 47025 2-(keksintö) 0,1 >3 h SR 47063 3-(keksintö) 0,02 10 h SR 44709 1-(D1) 0,1 2 h 10 ________ SR 44866 1- (D3) 0,02 1 h 30 0,03 2 h SR 45485 17-(Dl) 0,03 2 h 15 _____
Lisäksi kaavan (1) mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus on yllättäen alhaisempi kuin tunnetuilla yhdisteillä. Seuraavassa taulukossa yhdiste SR 47164 vastaa 20 esillä olevan hakemuksen esimerkin 12 mukaista yhdistettä, SR 44866 vastaa Julkaisun D3 esimerkin 1 mukaista yhdistettä (rakenteeltaan läheisin tunnettu yhdiste) ja SR 47063 vastaa esillä olevan hakemuksen esimerkin 3 mukaista yhdistettä.
25
Korkea toksisuus-DL0 mg/kg
Yhdiste SR 44 866 SR 47 164 SR 47 063 30
Rotta 5 80 40 • ·· P.O. Hiiri__500__1500__2000
Paviaani 0,25 4 4 I.P. Rotta 5 100 35----
Hiiri 250 1000 β 95249
Siten keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää kohonneen verenpaineen hoitoon, gastroin-testinaali- ja hengityselinten, kohdun ja virtsaelinten sileiden lihasten lihassäikeiden supistumiseen liittyvien 5 patologisten häiriöiden hoitoon, esimerkiksi mahahaavan, astman, kohdun ennenaikaisen supistumisen ja pidätyskyvyttömyyden hoitoon, sekä muiden sydämen ja verisuoniston patologisten häiriöiden, kuten angina pectoriksen, sydämen vajaatoiminnan ja aivoverisuonien ja perifeeristen veri-10 suonien sairauksien hoitoon. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sydämen rytmihäiriöiden hoitoon sekä glaukooman hoitoon. Edelleen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään depression tai muiden keskushermostosairauksien, esimerkiksi 15 epilepsian, hoitoon.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös kaijuuden paikalliseen hoitoon.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältävät farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu annetta-20 viksi oraalisesti, kielenalaisesti, ihonalaisesti, lihak sensisäisesti, laskimonsisäisesti, paikallisesti, trans-dermaalisesti tai rektaalisesti. Kaavan (I) mukaisia aktiivisia aineosia voidaan antaa yksikköantomuotoina tai niitä voidaan antaa yksikköantomuotoina seoksena tavan-: 25 omaisten farmaseuttisten kantajien kanssa eläimille tai ihmisille edellä mainittujen häiriöiden tai sairauksien ennaltaehkäisyyn tai hoitoon. Sopivia yksikköantomuotoja ovat mm. oraaliseen antoon tarkoitetut muodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja oraaliset liuokset tai 30 suspensiot, kielenalaisesti ja posken kautta annettavat muodot, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti annettavat muodot ja rektaalisesti annettavat muodot. Paikallista käyttöä varten keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää voiteissa, sal-35 voissa tai lotioneissa.
• · 9 95249
Halutun ennaltaehkäisevän tai terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi aktiivisen aineosan annos voi vaihdella välillä 0,01 - 1 mg kehonpainon yhtä kilogrammaa ja vuorokautta kohti.
5 Kukin yksikköannos voi sisältää 0,01 - 2 mg, edul lisesti 0,02 - 1 mg aktiivisia aineosia yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä yksikköannos voidaan antaa 1 -5 kertaa vuorokaudessa, niin että saavutetaan vuorokausiannos 0,01 - 10 mg, edullisesti 0,02 - 5 mg.
10 Valmistettaessa kiinteä, tabletteina oleva koostu mus, sekoitetaan aktiivinen aineosa farmaseuttiseen kantajaan, kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magne-siumstearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaaviin kantajiin. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla, sel-15 luloosajohdannaisella tai muilla sopivilla materiaaleilla tai ne voidaan vielä käsitellä siten, että niillä on pitkäaikaisempi tai hidastunut aktiivisuus ja että ne jatkuvasti vapauttavat aktiivista ainetta ennalta määrätyn määrän.
20 Kapseleina oleva valmiste saadaan sekoittamalla aktiivinen aineosa laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kapseleihin.
Siirappina tai eliksiirinä oleva tai tippoina annettavaksi tarkoitettu valmiste voi sisältää aktiivista 25 aineosaa yhdessä makeutusaineen, edullisesti kalorittoman makeutusaineen, antiseptisenä aineena käytetyn metyylipa-rabeenin ja propyyliparabeenin kanssa, sekä makua antavan aineen ja sopivan väriaineen kanssa.
Jauheet tai veteen dispergoituvat rakeet voivat 30 sisältää aktiivista aineosaa seoksena dispergointiaineiden ‘ tai kostutusaineiden kanssa tai suspensionmuodostamisai- neiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin kanssa samoin kuin makeutusaineiden tai makua parantavien aineiden kanssa.
Rektaalista antoa varten käytetään peräpuikkoja, 35 jotka valmistetaan käyttäen sideaineita, jotka sulavat 10 95249 peräaukon lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoita tai poly-etyleeniglykoleja.
Parenteraaliseen antoon käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai steriilejä ja injektoitavia 5 liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti yhteensopivia dispergointi- ja/tai kostutusaineita, esimerkiksi propy-leeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan formuloida myös mikro-kapselien muotoon, mahdollisesti yhdessä yhden tai useam-10 man kantajan tai lisäaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisältää edellä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ohella muita aktiivisia aineita, kuten rauhoittavia aineita, β-salpaajia tai muita lääke-15 aineita, joita voidaan käyttää edellä mainittujen häiriöiden tai sairauksien hoitoon.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta. Esimerkeissä samoin kuin selitysosassa ja patenttivaatimuksissa yhdisteet on nimetty kro-20 maanin johdannaisina. On ymmärrettävä, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 2,2-dimetyyli- 3.4- dihydro-2H-kromeenin johdannaisia ja että termillä "kromaani" tarkoitetaan 3,4-dihydro-2H-kromeenia.
Sulamispisteet (sp.) annetaan celsiusasteina.
25 Esimerkki 1
Trans-4- ( 2-syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyridyyli) - 6-syaani-2,2-dimetyyli-3-hydroksikromaani: SR 47023 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-CN, = CN, R2 * H, R3 - OH) 30 2-syaaniaminopyridiini valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Ann. Pharm. Fr., 26 (6) (1968) s. 469 - 472.
Liuosta, joka sisältää 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli- 4.4- epoksikromaania, 0,8 g 2-syaaniaminopyridiiniä 50 35 ml:ssa dimetoksietaania ja 0,2 ml bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tun- * % 95249 11 nin ajan. Reaktloseos väkevöidään, minkä jälkeen se otetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös otetaan etyylieetteriin, suodatetaan ja pestään 5 sen jälkeen dikloorimetaanilla. Saadaan 110 mg haluttua tuotetta. Sp. 284 °C.
Esimerkki 2
Trans-4-(2-syaani-imino-l, 2-dihydro-l-pyridyyli) - 2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-nitrokromaani: SR 47025 10 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-N02, Rx = CN, R2 = H, R3 - OH)
Liuosta, joka sisältää 2,7 g 2-syaaniaminopyri-diiniä, 3 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-nitrokromaania 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,2 ml trietyyliaminia, kuu-15 mennetaan palautusjäähdyttäen 96 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen se suodatetaan. Sakka pestään etyylieetterillä ja sen jälkeen vedellä ja asetonilla ja kuivataan. Saadaan 250 mg haluttua tuotetta. Sp. 253 °C. Esimerkki 3 20 4-(2-syaani-imino-l,2-dihydro-l-pyridyyli)-2,2- dimetyyli-6-nitrokromeeni: SR 47063 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-N02, Rj = CN, R2+R3 = kaksoissidos) Tämä yhdiste valmistetaan lähtien esimerkissä 2 saadusta kromanolista.
25 400 mg:aan yhdistettä SR 47025, joka on 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään pieninä erinä 30 mg natrium-hydridiä. Kun seosta on pidetty 96 tuntia huoneenlämmössä, se haihdutetaan kuiviin ja otetaan sitten 50 ml:aan vettä; uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridillä ja sen jälkeen 30 kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 250 mg tuotetta, joka ; puhdistetaan kromatografoimalla silikapylväässä käyttäen eluenttina metyleenikloridi-metanoliseosta (99,5/0,5, ti-lavuus/tilavuus).
Saadaan 80 mg haluttua tuotetta. Sp. 257 °C.
» 12 95249
Esimerkki 4
Tr ans - 3 - a se t yy 1 ioks i - 4 - (2 - syaani - imino-1,2 - dihy dr o-1-pyridyyli)-2,2-dimetyyli-6-nitrokromaani: SR 47601 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-N02, Rx = CN, R2 = 5 H, R3 = 0C0CH3) 5 g esimerkissä 2 saatua yhdistettä SR 47025 sekoitetaan 25 ml:aan pyridiiniä, lisätään 3,8 ml etikkahappo-anhydridiä ja seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämmössä. Seos otetaan etyyliasetaattiin ja pestään sen jälkeen hap- 10 pameksi tehdyllä vedellä ja bikarbonaatin vesiliuoksella. Saostuva tuote suodatetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan sitten 100 °C:ssa tyhjiössä. Saadaan 5,2 g haluttua tuotetta. Sp. 232 °C.
Esimerkki 5 15 4-(syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyridyyli)-2,2-dime- tyyli-6-nitrokromeeni: SR 47063 (A+B = -CH=CH- CH=CH-, X = C-N02, Rt = CN, R2+R3 = kaksoissidos)
Seosta, joka sisältää 5 g esimerkissä 4 saatua yhdistettä SR 47061 100 ml:ssa tolueenia sekä 2,8 ml diatsa- 20 bisykloundekeeniä, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan huoneenlämpötilassa ja pestään sitten tolueenilla ja etyylieetterillä. Saatu tuote (4,1 g) uudelleenkiteytetään 200 ml:sta alkoholia ja saadaan 3 g haluttua tuotetta. Sp. 257 °C.
25 Esimerkki 6
Trans-6-asetyyli-4- (2-syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyrimidyyli)-2,2-dimetyyli-3-hydroksikromaani: SR
47141 (A+B = -CH=CH-CH=N-, X = -C-C0-CH3, R3 = CN, R2 = H, R3 = OH) 30 2-syaaniaminopyrimidiini valmistetaan GB-patentti- julkaisun 860 423 mukaisesti.
Yhdiste SR 47141 valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Sp. 254 °C.
i« au 1 anti 11 1 ui ! • < 13 95249
Esimerkki 7
Trans-4- (2-syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyrimidyyli) - 2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-nitrokromaani: SR 47162 (Ä+B * -CH=CH-CH=N-, X = C-N02, R3 - CN, R2 = H, R3 = 5 OH) Tämä yhdiste valmistetaan seuraten esimerkissä 6 kuvattua menettelytapaa. Sp. 316 °C.
Esimerkki 8
Trans-4- (2-syaani-imino-l, 2-dihydro-l-pyridyyli) -10 2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-trifluoriasetyylikromaa- ni: SR 47140 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = -C-COCF3,
Rj = CN, R2 = H, R3 = OH) Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Sp. 218 °C.
15 Esimerkki 9
Trans-6-syaani-4- (1,2-dihydro-2-nitrimino-l-pyri-dyyli)-2,2-dimetyyli-3-hydroksikromaani: SR 47159 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-CN, R, = N02, R2 = H, R3 = OH) 20 Pyridyylinitramiini valmistetaan julkaisussa J. Am.
Chem. Soc., 77 (1955) s. 3154 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkin 9 yhdiste saadaan seuraamalla esimerkin 2 menettelyä. Sp. 279 °C.
25 Esimerkki 10
Trans-4- (2-syaani-imino-l, 2-dihydro-l-pyridyyli) - 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksipyrano[3,2-c]-pyridiini: SR 47142 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = N, R3 = CN, R2 = H, R3 = OH) 30 Tämä yhdiste valmistetaan lähtien epoksidista (II), • jossa X = N, ja 2-syaaniaminopyridiinistä. Sp. 171 °C.
14 95249
Esimerkki 11 4-(2-syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyridyyli)-2,2-dimetyylipyrano[3,2-c]pyridiini: SR 47320 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = N, Rx = CN, R2+R3 = kaksoissidos) 5 Seosta, jonka muodostavat edellä valmistettu yhdis te SR 47142, 0,6 g tetrahydrofuraania ja 50 mg natriumhyd-ridiä, refluksoidaan 5 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöi-dään, otetaan veteen, pestään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,45 g keltaista kiinteää ainetta. Sen 10 jälkeen suoritetaan kromatografointi silikalla käyttäen eluenttina metyleenikloridi-metanoliseosta (99/1, tila-vuus/tilavuus). Saadaan 90 mg haluttua tuotetta. Sp.
256 °C.
Esimerkki 12 15 4-(2-syaani-imino-l,2-dihydro-l-pyridyyli)-6-syaa- ni-2,2-dimetyylikromeeni: SR 47164 (A+B = -CH*CH-CH=CH-, X = C-CN, R3 = CN, R2+R3 = kaksoissidos) A) Trans-4-(2-syaani-imino-1,2-dihydro-l-pyridyyli )-6-syaani-2,2-dimetyyli-3-hydroksikromaani:valmistettu 20 esimerkissä 1.
B) SR 47164 1 g:aan edellä valmistettua kromanolia, joka on 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään pieninä erinä 80 mg natriumhydridiä. Seosta refluksoidaan 2 tun- '· 25 tia, se haihdutetaan kuiviin ja otetaan sitten 100 ml:aan vettä. Uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla ja sen jälkeen kuivataan ja väkevöidään. Saadaan 600 mg tuotetta, joka puhdistetaan kromatografoimalla silikapylväässä, jolloin eluenttina käytetään metyleenikloridi-metanoliseosta 30 (99,5/0,5, tilavuus/tilavuus).
• Saadaan 400 mg haluttua tuotetta. Sp. 292 °C.
« 1S 95249
Esimerkki 13
Trans - 2,2 -dimetyy 1 i -3 -hydr oks i - 4 - (2 -metaanisulfon-imino-l,2-dihydro-l-pyridyyli)-6-nitrokromaani: SR 47195 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-N02, Rx * CH3-S02-, 5 R2 = H, R3 = OH) 4,7 g 2-aminopyridiiniä liuotettuna 6,3 ml:aan py-ridiiniä jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään tipoit-tain 5,75 g mesyylikloridia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 °C:ssa ja sen jälkeen 24 tuntia huoneenlämpötilassa.
10 Kiinteytynyt reaktioseos kaadetaan 20 ml:aan vettä ja seosta sekoitetaan sakan hajottamiseksi. Sentrifugoinnin jälkeen talteen otettu kiinteä aine uudelleenkiteytetään vedestä. Saadaan 6,7 g 2-metaanisulfoniminopyridiiniä. Sp. 204 °C.
15 Tämän jälkeen menetellään tavanomaiseen tapaan saattamalla tuote reagoimaan 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-nitrokromaanin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote. Sp. 265 - 267 °C.
Esimerkki 14 20 Trans-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(1,2-dihydro-2- nitrimino-l-pyridyyli)-6-nitrokromaani: SR 47174 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X * C-N02, R3 * N02, R2 = H, R3 = OH) Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti.
25 Sp. 269 °C.
Esimerkki 15
Trans-4-(1,2-dihydro-2-metyyli-imino-1-pyridyyli)- 2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-nitrokromaani: SR 47220 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X = C-N02, R3 = CH3, R2 = H, 30 R3 = OH) : 30-prosenttiseen etanoliliuokseen sekoitetaan 500 mg edellisessä esimerkissä valmistettua yhdistettä SR 47174 ja 50 ml metyyliamiinia ja seosta pidetään huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Liukenematon aine suodatetaan, 35 siitä poistetaan liuottimet, se lisätään etyylieetteriin, 16 95249 sakka liuotetaan ja liukenematon aine suodatetaan. Eette-rifaasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotetaan lämmittäen isopropyylieetteriin, minkä jälkeen haluttu tuote kiteytyy, m = 60 mg; sp. 155 °C.
5 Esimerkki 16
Trans - 4 - [ 1,2 - dihy dr o- 2 - (2 - tr i f luor imetyy 1 i fenyyli) -sulfonimino-l-pyridyyli]-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 6-nitrokromaani: SR 47281 (A+B = -CH=CH-CH=CH-, X =
Orp3 S02- R2 = H' R3 = OH) 0,94 g 2-aminopyridiiniä 5 mlrssa pyridiiniä jäähdytetään 0 °C:seen, siihen lisätään 2,5 g 2-trifluorimetyy-lifenyylisulfonyylikloridia ja seosta sekoitetaan yli yön 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Kiinteä jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja sentrifu-goidaan. Saadaan 2 g 2-(2-trifluorimetyylifenyyli)sulfon-20 iminopyridiiniä valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 218 - 220 °C.
Sen jälkeen valmistetaan yhdiste SR 47281 reaktiolla 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-nitrokromaanin kanssa edellisissä esimerkeissä kuvatun menetelmän mukaisesti. Sp. 25 305 °C.
Esimerkit 17 - 35
Muita keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettiin edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatun menettelytavan mukaisesti. Nämä yhdisteet on koottu seuraaviin taulukoi-30 hin 1 ja 2.
< • · ii iu.1 m ti lii ja . .
Taulukko 1 17 95249 R5 \Λ 5 |l L N Rl (I)
VyV
10 SR-nro Sp.
Esim. nro Z R^, R^ °c 15 47163 N02 H H,H OH 184 17 47219 CN CF, H,H OH 233 18 20 (ei keksinnöt mukainen) 47282 CN CN Cl,H OH 314 19 25 47283 CN CN H,CH3 OH 268 20 47321 CN 0CH3 N02,H OH 164 21 30 47416 N02 CN H,CHj OH 292 !\ 22 47417 CN CN CH3,H OH 309 35 23 I |[_ | »
Taulukko 1 (jatkoa) 18 95249 -----,- SR-nro Sp.
Esim. nro Z R^ Rj °C
5 _____ 47433 N02 OH H,H OH 219 24 47599 NO, NO, H,H OCOCH, 237 10 25 47601 N02 CN H,H OCOCH-j 235 26 15 47602 C0CF3 CN H,H OCOCH-j 125 27 47603 Br CN H,H OH 277 28 20 47604 Br CN H,H 0C0CH3 217 29 47605 CH CN H,H OCOCH, 218 25 ^ ύ : ^ 30
Taulukko 2 95249
(V
5 I
if Xv ACH3 x/ NX CH3 10 ____ SR-nro Sp.
Esim. nro 2 C
47319 CN CN 252 15 31 47600 N02 N02 237 32 20 47617 C0CF3 CN 190 33 47618 Br CN 250 34 25 48259 NH2 CN 266 35
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani- ja 4-amidinopyrano-5 [3,2-c]pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, B /C=NR;l N
10. J^-r2 fVVR3 15 jossa A ja B ovat liittyneet yhteen radikaalien N ja C=NR3 välillä ja merkitsevät joko ryhmää -CH=CH-CH=N- tai ryhmää -CH=CR4-CR5=CH-, jolloin toinen substituenteista R4 ja R5 on vety ja toinen on vety, halogeeni, nitro tai C1.4-alkyyli; X on typpiatomi, N-oksidiryhmä tai ryhmä C-Z; Z on vety, 20 halogeeni, C1.4-alkyyli, syaaniryhmä, nitroryhmä, asetyyli-ryhmä tai trifluoriasetyyliryhmä, fosfonoryhmä, dialkoksi-fosforyyliryhmä, jossa alkyyli on C1.3-alkyyli, tai amino-ryhmä; Rx on vety, syaaniryhmä, nitroryhmä, C1.4-alkyyli, hydroksi, C1.4-alkoksi, trifluoriasetyyli, metaanisulfonyy-25 liryhmä tai bentseenisulfonyyliryhmä, joka on substituoi-maton tai jonka fenyyli on substituoitu metyylillä, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; R2 on vetyatomi ja R3 on hydroksi- tai asetyylioksiryhmä tai R2 ja R3 yhdessä muodostavat sidoksen, tunnettu siitä, että 30 a) epoksidia, jolla on kaava (II) 1 •I r I > I M ! · » 21 95249 jossa X merkitsee samaa kuin edellä on esitetty, käsitellään heterosyklisellä yhdisteellä III, jolla on toinen seuraavista tautomeerisista muodoista: B ' 5 B 1 f A. ONRj A C-NHR^ «ϊ11» H joissa A, B ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä on esitet-10 ty, b) mahdollisesti saatetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = OH, reagoimaan etikkahap-poanhydridin kanssa, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = 0C0CH3; 15 c) mahdollisesti käsitellään vaiheessa a) saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 = H ja R3 = OH, tai vaiheessa b) saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 = H ja R3 1 0C0CH3, siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 yhdessä muodostavat sidok-20 sen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (II) mukaista epoksidia, jossa X on ryhmä C-N02 tai ryhmä C-CN, käsitellään kaavan (III) mukaisella heterosyklisellä yhdisteellä, jossa A ja 25 B merkitsevät ryhmää -CH=CR4-CR5=CH- ja Rx on ryhmä CN, kaa van (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on CN, X on ryhmä C-N02 tai ryhmä C-CN, A ja B merkitsevät ryhmää -CH=CR4-CR5=CH- ja R2 ja R3 yhdessä muodostavat sidoksen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että a) kaavan (II) mukaista epoksidia, jossa X merkitsee ryhmää C-N02, käsitellään kaavan (III) mukaisella heterosyklisellä yhdisteellä, jossa A ja B merkitsevät ryhmää 35 -CH=CH-CH=CH- ja Ra on ryhmä CN; » 22 9 5 2 4 9 b) mahdollisesti saatetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = OH, reagoimaan etik-kahappoanhydridin kanssa, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 * H ja R3 = OCOCH3; 5 c) käsitellään vaiheessa a) saatua yhdistettä al- kalimetallihydridillä inertissä liuottimessa lämpötila-alueella 20 - 100 °C tai mahdollisesti käsitellään vaiheessa b) saatua yhdistettä kuumentamalla sitä 50 - 110 °C:ssa inertissä liuottimessa diatsabisykloundekeenin läsnä ol-10 lessa 4-(2-syaani-imino-l,2-dihydro-l-pyridyyli)-2,2-di- metyyli-6-nitrokromeenin saamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukaista epoksidia, jossa X merkit-15 see ryhmää C-CN, käsitellään kaavan (III) mukaisella hete- rosyklisellä yhdisteellä, jossa A ja B merkitsevät ryhmää -CH=CH-CH=CH- ja Rx on ryhmä CN; b) mahdollisesti saatetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = OH, reagoimaan etik- 20 kahappoanhydridin kanssa, jotta saadaan kaavan (I) mukai nen yhdiste, jossa R2 = H ja R3 = 0C0CH3; c) käsitellään vaiheessa a) saatua yhdistettä al-kalimetallihydridillä inertissä liuottimessa lämpötila-alueella 20 - 100 °C tai mahdollisesti käsitellään vaihees- 25 sa b) saatua yhdistettä kuumentamalla sitä 50 - 110 °C:ssa inertissä liuottimessa diatsabisykloundekeenin läsnä ollessa 4-(2-syaani-imino-l,2-dihydro-l-pyridyyli)-6-syaa-ni-2,2-dimetyylikromeenin saamiseksi. » „ 95249
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8914518A FR2654103B1 (fr) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR8914518 | 1989-11-06 | ||
FR9001258 | 1990-02-02 | ||
FR909001258A FR2657872B2 (fr) | 1989-11-06 | 1990-02-02 | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI905445A0 FI905445A0 (fi) | 1990-11-02 |
FI95249B true FI95249B (fi) | 1995-09-29 |
FI95249C FI95249C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=26227645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI905445A FI95249C (fi) | 1989-11-06 | 1990-11-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani- ja 4-amidinopyrano/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5116849A (fi) |
EP (1) | EP0427606B1 (fi) |
JP (1) | JPH07103117B2 (fi) |
KR (1) | KR910009708A (fi) |
AR (1) | AR248021A1 (fi) |
AT (1) | ATE118004T1 (fi) |
AU (1) | AU635080B2 (fi) |
CA (1) | CA2029278A1 (fi) |
DE (1) | DE69016592T2 (fi) |
DK (1) | DK0427606T3 (fi) |
ES (1) | ES2070292T3 (fi) |
FI (1) | FI95249C (fi) |
FR (1) | FR2657872B2 (fi) |
GR (1) | GR3015684T3 (fi) |
HU (2) | HU215111B (fi) |
IE (1) | IE66726B1 (fi) |
IL (1) | IL96168A (fi) |
MX (1) | MX9203616A (fi) |
NO (1) | NO176517C (fi) |
NZ (1) | NZ235944A (fi) |
PT (1) | PT95791A (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
KR100231634B1 (ko) * | 1992-08-17 | 1999-11-15 | 나가야마 오사무 | 벤조피란 및 벤족사진 유도체 |
US5500442A (en) * | 1994-06-10 | 1996-03-19 | American Home Products Corporation | Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants |
US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
GB2397054B (en) * | 2003-01-07 | 2006-02-15 | Jensen | A collection bin for a laundry |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3682331D1 (de) * | 1985-06-08 | 1991-12-12 | Beecham Group Plc | Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
FI90343C (fi) * | 1987-06-23 | 1994-01-25 | Merck Patent Gmbh | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
JP2906349B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1999-06-21 | 住友重機械工業株式会社 | 光ディスク基板の製造方法 |
FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
US5061813A (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
-
1990
- 1990-02-02 FR FR909001258A patent/FR2657872B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 IL IL9616890A patent/IL96168A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 AU AU65644/90A patent/AU635080B2/en not_active Ceased
- 1990-10-31 US US07/606,864 patent/US5116849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 NZ NZ235944A patent/NZ235944A/en unknown
- 1990-11-02 FI FI905445A patent/FI95249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 HU HU907000A patent/HU215111B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 AR AR90318294A patent/AR248021A1/es active
- 1990-11-05 NO NO904805A patent/NO176517C/no unknown
- 1990-11-05 IE IE397590A patent/IE66726B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 PT PT95791A patent/PT95791A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-05 CA CA002029278A patent/CA2029278A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-06 EP EP90403124A patent/EP0427606B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 AT AT90403124T patent/ATE118004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 DE DE69016592T patent/DE69016592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 JP JP2300930A patent/JPH07103117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 DK DK90403124.2T patent/DK0427606T3/da active
- 1990-11-06 ES ES90403124T patent/ES2070292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-06 KR KR1019900017898A patent/KR910009708A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-03-12 US US07/850,993 patent/US5225415A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 MX MX9203616A patent/MX9203616A/es not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-04 GR GR950400831T patent/GR3015684T3/el unknown
- 1995-06-28 HU HU95P/P00486P patent/HU211234A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
CZ294697B6 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
JP5247814B2 (ja) | 新規ジアゼニウムジオラート誘導体、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
JP3192027B2 (ja) | 2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 | |
FI95249B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amidinokromaani- ja 4-amidinopyrano/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0306408B1 (fr) | Imidazo[1,2b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US5296492A (en) | Certain chroman derivatives useful for treating symptoms caused by contraction of smooth muscles, circulatory diseases or epilepsy | |
JPH0227358B2 (fi) | ||
HUT58323A (en) | Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH02172973A (ja) | テトラリン誘導体 | |
EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
WO2001055117A1 (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2689509A1 (fr) | Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FR2660657A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
HUT61538A (en) | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
FR2722195A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0304353B1 (fr) | Dérivés de benzimidazole et leur préparation | |
US5185345A (en) | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2636065A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique | |
US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
WO1998013357A1 (fr) | Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant | |
US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |