JP3192027B2 - ２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 - Google Patents
２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、
ラット、マウス、サルおよびヒトにおける腫瘍の治療の
ための方法が提供される。本発明の前記の第一の局面の
全化合物は、特に腫瘍の治療に有用であると考えられ
る。例えば、本発明の第一の局面の全化合物は、マウス
のL1210白血病の治療に有用である。
ラット、マウス、サルおよびヒトにおける腫瘍の治療の
ための方法が提供される。本発明の前記の第一の局面の
全化合物は、特に腫瘍の治療に有用であると考えられ
る。例えば、本発明の第一の局面の全化合物は、マウス
のL1210白血病の治療に有用である。
【０００２】本発明の範囲内に意図される投与量は、約
40から約100 mg/kg/ 日である。
40から約100 mg/kg/ 日である。
【０００３】本発明の第二の局面に従っては、哺乳動
物、例えば、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サルおよび
ヒトにおける腫瘍の治療のための方法が提供され、この
方法には、化合物、3ーヒドロキシー4ーメチルー2ーホルミル
ピリジンチオセミカルバゾン、あるいは5ーヒドロキシー4
ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンの投与
が包含される。例えば、本発明の第二の局面に従って治
療され得る腫瘍の中には、マウスのL1210白血病の治療
が挙げられ得る。本発明の範囲内に意図される投与量
は、約4から約600 mg/kg/ 日である。本発明の第二局面
の部分として、さらに、新規化合物、5ーヒドロキシー4ー
メチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンが提供
される。
物、例えば、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サルおよび
ヒトにおける腫瘍の治療のための方法が提供され、この
方法には、化合物、3ーヒドロキシー4ーメチルー2ーホルミル
ピリジンチオセミカルバゾン、あるいは5ーヒドロキシー4
ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンの投与
が包含される。例えば、本発明の第二の局面に従って治
療され得る腫瘍の中には、マウスのL1210白血病の治療
が挙げられ得る。本発明の範囲内に意図される投与量
は、約4から約600 mg/kg/ 日である。本発明の第二局面
の部分として、さらに、新規化合物、5ーヒドロキシー4ー
メチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンが提供
される。
【０００４】
【従来の技術】5ーヒドロキシー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾンは、抗新生物薬として提案され、癌患者
におけるフェーズ〓を受けた公知の化合物である。この
薬は、さらなる開発用には選択されなかった。代表的な
文献には、DeContiら、"Clinical and Pharmacological
Studies with 5-Hydroxy-2-formylpyridine Thiosemic
arbazone", Cancer Res., 1972, 32, 1455-62が含まれ
る。同様に、4-メチル-5-アミノー1ーホルミルーイソキノ
リンチオセミカルバゾンもまた、Agrawalら、"Potentia
l Antitumor Agents. 13. 4-Methyl-5-amino-1-formyli
soquinoline thiosemicarbazone", J. Med. Chem., 197
6, 19, 970-72により明かにされたように公知である。
この研究に続いて、Frenchら、"α-(N)-Formylheteroar
omatic Thiosemicarbazone. ***", J. Med. Chem., 197
4, 17, 172-81により合成され試験された多くの化合物
で示されるように、他の研究者たちは、2ーホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンのアナログと考えられる種々の
化合物を試みた。表I（174ページ）の、Frenchらにより
報告された種々の化合物の中には、5-アセチルアミノー2
ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（化合物 49）が
挙げられ得る。Agrawalら、"Potential Antitumor Agen
ts. 14. 4-Substituted 2-Formylpyridine Thiosemicar
bazones", J. Med. Chem., 1976, 19, 1209-14に報告さ
れているように、種々の化合物が、4ー位置換により合成
された。このAgrawalらの研究では、4ージメチルアミノー
2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（1210ページ、
化合物5）および4ーピペリジノー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾン（同上、化合物20）、4ーピロロリジノオ
アミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（1211
ページ、化合物 28）、4ービス（ヒドロキシエチル）ア
ミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（同上、
化合物 30）および構造的にかけ離れた形態を含む化合
物について報告している；3ーメチル基（同上、化合物３
７）を有する１つの例以外は、１つの4ー位置換基と環上
の任意の置換基との両方を有する2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンの開示は、このAgrawalらの研究には
ない。Frenchらは、また、4-置換を有する分野において
も研究しようと試みている。Frenchらは、（3あるいは
5）ー置換ー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾン、すなわち、3ー種、3ーヒドロキシー4ーメチルー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンであると考えられ得る
唯一の化合物を開示している。これは、化合物 51であ
り、「有意な活性」を欠くことが判明している。表にま
とめられている61の2ーホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾン中のほとのどの化合物は、「有意な活性」を有する
ことが示されている。175ぺージに説明されているよう
に、アスタリスクによって示されている。異性体形態が
開示されている、すなわち、3ーヒドロキシー6ーメチルー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであり、これは、
化合物 52であって、これもまた「有意な活性」を欠く
ことが判明している。
セミカルバゾンは、抗新生物薬として提案され、癌患者
におけるフェーズ〓を受けた公知の化合物である。この
薬は、さらなる開発用には選択されなかった。代表的な
文献には、DeContiら、"Clinical and Pharmacological
Studies with 5-Hydroxy-2-formylpyridine Thiosemic
arbazone", Cancer Res., 1972, 32, 1455-62が含まれ
る。同様に、4-メチル-5-アミノー1ーホルミルーイソキノ
リンチオセミカルバゾンもまた、Agrawalら、"Potentia
l Antitumor Agents. 13. 4-Methyl-5-amino-1-formyli
soquinoline thiosemicarbazone", J. Med. Chem., 197
6, 19, 970-72により明かにされたように公知である。
この研究に続いて、Frenchら、"α-(N)-Formylheteroar
omatic Thiosemicarbazone. ***", J. Med. Chem., 197
4, 17, 172-81により合成され試験された多くの化合物
で示されるように、他の研究者たちは、2ーホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンのアナログと考えられる種々の
化合物を試みた。表I（174ページ）の、Frenchらにより
報告された種々の化合物の中には、5-アセチルアミノー2
ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（化合物 49）が
挙げられ得る。Agrawalら、"Potential Antitumor Agen
ts. 14. 4-Substituted 2-Formylpyridine Thiosemicar
bazones", J. Med. Chem., 1976, 19, 1209-14に報告さ
れているように、種々の化合物が、4ー位置換により合成
された。このAgrawalらの研究では、4ージメチルアミノー
2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（1210ページ、
化合物5）および4ーピペリジノー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾン（同上、化合物20）、4ーピロロリジノオ
アミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（1211
ページ、化合物 28）、4ービス（ヒドロキシエチル）ア
ミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン（同上、
化合物 30）および構造的にかけ離れた形態を含む化合
物について報告している；3ーメチル基（同上、化合物３
７）を有する１つの例以外は、１つの4ー位置換基と環上
の任意の置換基との両方を有する2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンの開示は、このAgrawalらの研究には
ない。Frenchらは、また、4-置換を有する分野において
も研究しようと試みている。Frenchらは、（3あるいは
5）ー置換ー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾン、すなわち、3ー種、3ーヒドロキシー4ーメチルー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンであると考えられ得る
唯一の化合物を開示している。これは、化合物 51であ
り、「有意な活性」を欠くことが判明している。表にま
とめられている61の2ーホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾン中のほとのどの化合物は、「有意な活性」を有する
ことが示されている。175ぺージに説明されているよう
に、アスタリスクによって示されている。異性体形態が
開示されている、すなわち、3ーヒドロキシー6ーメチルー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであり、これは、
化合物 52であって、これもまた「有意な活性」を欠く
ことが判明している。
【０００５】
【発明の構成】本発明の第一の局面によれば、下記の式
の化合物が提供される：
の化合物が提供される：
【０００６】
【化２】
【０００７】ここで、R3がN(CH3)2あるいはOHである場
合、R1およびR2の両方が水素ではないという条件で； (a)R1は、NHR4あるいはNR4R5であり、そしてR3は、水素
である；あるいは(b)R3は、NHR4、NR4R5あるいはOHであ
り、そしてR1は水素である；のいずれかであり；R2は、
水素あるいはC1-4低級アルキルであり；R4は、水素、ヒ
ドロキシルあるいはC1-4の低級アルキルであり；そして
R5は、C1-4の低級アルキルである；化合物、あるいは、
その薬学的に受容可能な塩または水和物。
合、R1およびR2の両方が水素ではないという条件で； (a)R1は、NHR4あるいはNR4R5であり、そしてR3は、水素
である；あるいは(b)R3は、NHR4、NR4R5あるいはOHであ
り、そしてR1は水素である；のいずれかであり；R2は、
水素あるいはC1-4低級アルキルであり；R4は、水素、ヒ
ドロキシルあるいはC1-4の低級アルキルであり；そして
R5は、C1-4の低級アルキルである；化合物、あるいは、
その薬学的に受容可能な塩または水和物。
【０００８】好適な実施態様に於いては、上記化合物は
3-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであ
り、またはその薬学的に受容可能な塩または水和物であ
る。
3-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであ
り、またはその薬学的に受容可能な塩または水和物であ
る。
【０００９】さらに好適な実施態様に於いては、上記化
合物は5-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ンであり、またはその薬学的に受容可能な塩または水和
物である。
合物は5-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ンであり、またはその薬学的に受容可能な塩または水和
物である。
【００１０】さらに好適な実施態様に於いては、上記化
合物は3-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであり、またはその薬学的に受容可能な塩ま
たは水和物である。
合物は3-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであり、またはその薬学的に受容可能な塩ま
たは水和物である。
【００１１】さらに好適な実施態様に於いては、上記化
合物は5-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであり、またはその薬学的に受容可能な塩ま
たは水和物である。
合物は5-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであり、またはその薬学的に受容可能な塩ま
たは水和物である。
【００１２】さらに好適な実施態様に於いては、上記化
合物は5-ヒドロキシアミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジ
ンチオセミカルバゾンであり、またはその薬学的に受容
可能な塩または水和物である。
合物は5-ヒドロキシアミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジ
ンチオセミカルバゾンであり、またはその薬学的に受容
可能な塩または水和物である。
【００１３】さらに好適な実施態様に於いては、請求項
１の化合物または、薬学的に受容可能な該化合物の塩ま
たは水和物が、哺乳動物に対する優れた抗腫瘍剤を提供
する。
１の化合物または、薬学的に受容可能な該化合物の塩ま
たは水和物が、哺乳動物に対する優れた抗腫瘍剤を提供
する。
【００１４】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が３−アミノ−２−ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであるか、または薬学的に受容可能な該化合
物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が３−アミノ−２−ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであるか、または薬学的に受容可能な該化合
物の塩または水和物である。
【００１５】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が５−アミノ−２−ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであるか、または薬学的に受容可能な該化合
物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が５−アミノ−２−ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンであるか、または薬学的に受容可能な該化合
物の塩または水和物である。
【００１６】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が３−アミノ−４−メチル−２−ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に受容
可能な該化合物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が３−アミノ−４−メチル−２−ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に受容
可能な該化合物の塩または水和物である。
【００１７】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が５−アミノ−４−メチル−２−ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に受容
可能な該化合物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が５−アミノ−４−メチル−２−ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に受容
可能な該化合物の塩または水和物である。
【００１８】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が５−ヒドロキシアミノ−４−メチル−２−ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬
学的に受容可能な該化合物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が５−ヒドロキシアミノ−４−メチル−２−ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬
学的に受容可能な該化合物の塩または水和物である。
【００１９】さらに好適な実施態様に於いては、哺乳動
物に対する抗腫瘍抗剤が、３−または５−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン
であるか、または薬学的に受容可能な該化合物の塩また
は水和物である。
物に対する抗腫瘍抗剤が、３−または５−ヒドロキシ−
４−メチル−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン
であるか、または薬学的に受容可能な該化合物の塩また
は水和物である。
【００２０】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である。
【００２１】さらに好適な実施態様に於いては、上記抗
腫瘍抗剤が３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である。
腫瘍抗剤が３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である。
【００２２】５-ヒドロキシ-４-メチル-２-ホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンである化合物または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物もまた、好適であ
る。
リジンチオセミカルバゾンである化合物または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物もまた、好適であ
る。
【００２３】上記構成によれば、 哺乳動物における腫
瘍の治療に有効な2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン化合物を製造し該哺乳動物に投与して優れた抗腫瘍効
果を得る、という本発明の目的が達成される。
瘍の治療に有効な2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン化合物を製造し該哺乳動物に投与して優れた抗腫瘍効
果を得る、という本発明の目的が達成される。
【００２４】用語「C1-4の低級アルキル」とは、4炭素
原子までのアルキル基、メチル、エチル、プロピル、お
よびブチルのことであり；好ましい実施態様では、C1-4
の低級アルキルはメチルをさす。１つの実施態様では、
R4が水素である化合物が提供される。さらなる実施態様
では、R2が水素である化合物が提供される。さらなる実
施態様では、R2が低級アルキル、好ましくはメチルであ
る化合物が提供される。好ましい実施態様では、R4が水
素であり、すなわち化合物は3ーおよび5ーアミノー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンである。一つの実施態
様に従っては、化合物はさらなる置換はなく、すなわ
ち、R2は水素であり、または、第二および好ましい実施
態様においても、本発明の化合物は、3ーおよび5ーアミノ
-4-メチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン、す
なわち、R2はメチルである。本発明の代表的な化合物に
は、3ーアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン、5ーアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン、3ーアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾン、5ーアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾンおよび5ーヒドロキシアミノー4ーメチルー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンが含まれる。上記
の本発明のいずれの化合物も、あるいはいずれの他の局
面も、任意の薬学的に受容可能な塩あるいはそれらの水
和物を意図することは理解される。
原子までのアルキル基、メチル、エチル、プロピル、お
よびブチルのことであり；好ましい実施態様では、C1-4
の低級アルキルはメチルをさす。１つの実施態様では、
R4が水素である化合物が提供される。さらなる実施態様
では、R2が水素である化合物が提供される。さらなる実
施態様では、R2が低級アルキル、好ましくはメチルであ
る化合物が提供される。好ましい実施態様では、R4が水
素であり、すなわち化合物は3ーおよび5ーアミノー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンである。一つの実施態
様に従っては、化合物はさらなる置換はなく、すなわ
ち、R2は水素であり、または、第二および好ましい実施
態様においても、本発明の化合物は、3ーおよび5ーアミノ
-4-メチルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾン、す
なわち、R2はメチルである。本発明の代表的な化合物に
は、3ーアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン、5ーアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ン、3ーアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾン、5ーアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾンおよび5ーヒドロキシアミノー4ーメチルー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンが含まれる。上記
の本発明のいずれの化合物も、あるいはいずれの他の局
面も、任意の薬学的に受容可能な塩あるいはそれらの水
和物を意図することは理解される。
【００２５】
【実施例】本発明の第一の局面の化合物の合成は、以下
の実施例においてさらに詳細に記載される。一般的な用
語で、種々の3ーアミノ、5ーアミノおよび5ーニトロー置換2
ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンの合成がまず記
載されている。3ーニトロー、5ーニトロー、3ーニトロー4ーメ
チルおよび5ーニトロー4ーメチオー2ーピコリンの、還流ジオ
キサン中での、二酸化セレンによる酸化で、対応する2ー
ホルミルピリジンを得た。ニトロ基を還元してアミノ官
能基を得るために、アルデヒドを、環状エチレンアセタ
ールへの変換により保護し、次に、触媒にPd/Cを使用し
て、触媒による水素化により還元して、対応するアミノ
アセタールを得た。次に、得られた化合物を、濃塩酸10
%を含むエタノール中で、チオセミカルバジドと反応さ
せて所望のチオセミカルバゾン塩酸塩を生成し；炭酸水
素ナトリウム水溶液で処理して、遊離塩基を遊離させ
た。塩酸の存在下で、5ーニトロー2ーホルミルピリジンお
よび5ーニトロー4ーメチルー2ーホルミルピリジンを、チオセ
ミカルバジドと縮合し、炭酸水素ナトリウムで処理し
て、対応する5ーニトロー置換チオセミカルバゾンを得
た。
の実施例においてさらに詳細に記載される。一般的な用
語で、種々の3ーアミノ、5ーアミノおよび5ーニトロー置換2
ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンの合成がまず記
載されている。3ーニトロー、5ーニトロー、3ーニトロー4ーメ
チルおよび5ーニトロー4ーメチオー2ーピコリンの、還流ジオ
キサン中での、二酸化セレンによる酸化で、対応する2ー
ホルミルピリジンを得た。ニトロ基を還元してアミノ官
能基を得るために、アルデヒドを、環状エチレンアセタ
ールへの変換により保護し、次に、触媒にPd/Cを使用し
て、触媒による水素化により還元して、対応するアミノ
アセタールを得た。次に、得られた化合物を、濃塩酸10
%を含むエタノール中で、チオセミカルバジドと反応さ
せて所望のチオセミカルバゾン塩酸塩を生成し；炭酸水
素ナトリウム水溶液で処理して、遊離塩基を遊離させ
た。塩酸の存在下で、5ーニトロー2ーホルミルピリジンお
よび5ーニトロー4ーメチルー2ーホルミルピリジンを、チオセ
ミカルバジドと縮合し、炭酸水素ナトリウムで処理し
て、対応する5ーニトロー置換チオセミカルバゾンを得
た。
【００２６】3ーアミノーおよび5ーアミノー2ーホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンの、アセトアミドおよびアルキ
ルスルホンアミド誘導体を調製した。無水ピリジン中で
の無水酢酸によるアセチル化により、アセトアミド誘導
体を得、次に、チオセミカルバジドと縮合して5ーアセチ
ルアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンおよ
び3ーならびに5ーアセチルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンを生成した。エチレンアセタ
ール基の酸による加水分解の工程の間に、反応条件を注
意深く制御しても、いくらかのアセトアミド官能基の加
水分解が生じた。所望の純粋化合物を、エタノールから
の再結晶により、あるいはシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより得た。2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ー
アミノピリジン（2-(1,3-dioxolanyl)-4-methyl-5-amin
opyridine）を、無水ピリジン中で、メタンスルホニル
クロライドあるいはp-トルエンスルホニルクロライドで
処理して対応する5ーメタンスルホニルアミノおよびp-ト
ルエンスルホニルアミノ誘導体、2ー（1、3ージオキソラニ
ル）ー4ーメチルー5ーメタンスルホニルアミノピリジンおよ
び2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ーp-トルエンス
ルホニルアミノピリジンをそれぞれに得、次に、これら
を、濃塩酸の存在下に、チオセミカルバジドで処理して
対応する5ーメタンスルホニルアミノーおよび5ーp-トルエ
ンスルホニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾン、5ーメタンスルホニルアミノー4ーメチルー
2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンおよび、5ートル
エンスルホニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンを得た。
ジンチオセミカルバゾンの、アセトアミドおよびアルキ
ルスルホンアミド誘導体を調製した。無水ピリジン中で
の無水酢酸によるアセチル化により、アセトアミド誘導
体を得、次に、チオセミカルバジドと縮合して5ーアセチ
ルアミノー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンおよ
び3ーならびに5ーアセチルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンを生成した。エチレンアセタ
ール基の酸による加水分解の工程の間に、反応条件を注
意深く制御しても、いくらかのアセトアミド官能基の加
水分解が生じた。所望の純粋化合物を、エタノールから
の再結晶により、あるいはシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより得た。2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ー
アミノピリジン（2-(1,3-dioxolanyl)-4-methyl-5-amin
opyridine）を、無水ピリジン中で、メタンスルホニル
クロライドあるいはp-トルエンスルホニルクロライドで
処理して対応する5ーメタンスルホニルアミノおよびp-ト
ルエンスルホニルアミノ誘導体、2ー（1、3ージオキソラニ
ル）ー4ーメチルー5ーメタンスルホニルアミノピリジンおよ
び2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ーp-トルエンス
ルホニルアミノピリジンをそれぞれに得、次に、これら
を、濃塩酸の存在下に、チオセミカルバジドで処理して
対応する5ーメタンスルホニルアミノーおよび5ーp-トルエ
ンスルホニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオ
セミカルバゾン、5ーメタンスルホニルアミノー4ーメチルー
2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンおよび、5ートル
エンスルホニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンを得た。
【００２７】5ーヒドロキシアミノー4ーメチルー2ーホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンを、50psiの水素下で、触
媒にPd(OH2)/Cを使用した、エタノール中での2ー（1、3ー
ジオキソラニル）ー4ーメチルー5ーニトロピリジンの水素化
により合成し、約10ー15%の対応する5ーアミノ誘導体を含
む5ーヒドロキシアミノ誘導体を得た。2ー（1、3ージオキソ
ラニル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジンは、エ
タノールからの再結晶により容易に精製された。構造
は、NMR、質量分析および元素分析により決定した。還
元工程の間に、5ーヒドロキシアミノ誘導体、2ー（1、3ージ
オキソラニル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジン
の形成後に水素の吸収速度はかなり減少し、反応はこの
段階で停止した。しかし、水素が完全に吸収されるまで
（約24時間）、反応を進行させたときも、ほぼ定量的収
量で、5ーアミノ誘導体、2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ー
メチルー5ーアミノピリジンを得た。
ピリジンチオセミカルバゾンを、50psiの水素下で、触
媒にPd(OH2)/Cを使用した、エタノール中での2ー（1、3ー
ジオキソラニル）ー4ーメチルー5ーニトロピリジンの水素化
により合成し、約10ー15%の対応する5ーアミノ誘導体を含
む5ーヒドロキシアミノ誘導体を得た。2ー（1、3ージオキソ
ラニル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジンは、エ
タノールからの再結晶により容易に精製された。構造
は、NMR、質量分析および元素分析により決定した。還
元工程の間に、5ーヒドロキシアミノ誘導体、2ー（1、3ージ
オキソラニル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジン
の形成後に水素の吸収速度はかなり減少し、反応はこの
段階で停止した。しかし、水素が完全に吸収されるまで
（約24時間）、反応を進行させたときも、ほぼ定量的収
量で、5ーアミノ誘導体、2ー（1、3ージオキソラニル）ー4ー
メチルー5ーアミノピリジンを得た。
【００２８】濃塩酸の存在下に、2ー（1、3ージオキソラニ
ル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジンをチオセミ
カルバジドと縮合して、その後、炭酸水素ナトリウムで
処理して、所望の5ーヒドロキシアミノー4ーメチルー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンを得た。
ル）ー4ーメチルー5ーヒドロキシアミノピリジンをチオセミ
カルバジドと縮合して、その後、炭酸水素ナトリウムで
処理して、所望の5ーヒドロキシアミノー4ーメチルー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンを得た。
【００２９】融点をThomas-Hoover Unimelt装置により
測定したが、補正されてはいない。1H NMRスペクトル
は、内部標準としてMe4Siを用いて、Varian EM-390 90
MHz NMRスペクトロメーター、あるいはBruker WM-500 5
00 MHzスペクトロメーターで記録した。質量スペクトル
（70 eV）は、エール大学化学機器センターにより提供
された。TLCは、蛍光指示薬を含む、EMで被覆されたシ
リカゲルシート上で行った。元素分析は、Baron Consul
ting Co., Orange, CT.で実施した。分析結果が元素の
記号のみで表示されている場合には、これらの元素の分
析結果は、理論値の±0.4%以内である。
測定したが、補正されてはいない。1H NMRスペクトル
は、内部標準としてMe4Siを用いて、Varian EM-390 90
MHz NMRスペクトロメーター、あるいはBruker WM-500 5
00 MHzスペクトロメーターで記録した。質量スペクトル
（70 eV）は、エール大学化学機器センターにより提供
された。TLCは、蛍光指示薬を含む、EMで被覆されたシ
リカゲルシート上で行った。元素分析は、Baron Consul
ting Co., Orange, CT.で実施した。分析結果が元素の
記号のみで表示されている場合には、これらの元素の分
析結果は、理論値の±0.4%以内である。
【００３０】本発明の化合物の使用は、好ましくは、化
合物が薬学的に受容可能な塩形態であるときに実施され
る。受容可能な塩には、例えば、塩酸塩および臭素酸塩
などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ヒドロキシメタン
スルホネート、およびヒドロキシエタンスルホネートな
どの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、およびアルミニウム塩などの金属塩、およびトリエ
チルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラ
ジン塩、キニン塩、およびシンコニン塩などの塩基を有
する塩が含まれる。塩類は、当業者には容易に明らかに
なる方法を用いて、生成される。現在請求の発明の範囲
内であることを意図される水化物は、当業者に公知の原
理を用いて生成され得る。
合物が薬学的に受容可能な塩形態であるときに実施され
る。受容可能な塩には、例えば、塩酸塩および臭素酸塩
などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ヒドロキシメタン
スルホネート、およびヒドロキシエタンスルホネートな
どの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、およびアルミニウム塩などの金属塩、およびトリエ
チルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラ
ジン塩、キニン塩、およびシンコニン塩などの塩基を有
する塩が含まれる。塩類は、当業者には容易に明らかに
なる方法を用いて、生成される。現在請求の発明の範囲
内であることを意図される水化物は、当業者に公知の原
理を用いて生成され得る。
【００３１】現在請求の発明は、当業者には容易に明か
になる方法に従って、薬学的組成物として処方され得
る。好ましい薬学的組成物は、活性成分と以下の(a)、
(b)、(c)、(d)およびまたは(e)とをともに含む、例え
ば、ロゼンジおよび顆粒を含む錠剤、カプレット（capl
ets）、糖衣錠、ピル、ゼラチンカプセル、アンプルな
らびに坐薬である：(a)希釈剤、例えば、ラクトース、
デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン；(b)潤滑
剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマ
グネシウム塩あるいはカルシウム塩、および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤用にはさらに(c)結合剤、
例えば、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン
ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／
またはポリビニルピロリドン；所望ならば、(d)崩壊
剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸あるいはその
ナトリウム塩、または起泡剤混合物；および／または
(e)吸収剤、着色剤、芳香剤、ならびに甘味剤。注射用
組成物は、好ましくは、等張水溶液あるいは懸濁液であ
り、そして坐薬は、脂質乳濁液あるいは懸濁液から都合
よく調製される。このような組成物は、滅菌され得、お
よび／または、防腐剤、安定剤、湿潤剤あるいは乳化剤
などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節するた
めの塩、および／または、緩衝液を含む。さらに、これ
らは、治療上価値のある他の物質もまた含み得る。該組
成物は、従来の、混合、粒状化あるいは被覆法それぞれ
に従って調製され、約0.1から75%、好ましくは、約1か
ら50%の活性成分を含む。
になる方法に従って、薬学的組成物として処方され得
る。好ましい薬学的組成物は、活性成分と以下の(a)、
(b)、(c)、(d)およびまたは(e)とをともに含む、例え
ば、ロゼンジおよび顆粒を含む錠剤、カプレット（capl
ets）、糖衣錠、ピル、ゼラチンカプセル、アンプルな
らびに坐薬である：(a)希釈剤、例えば、ラクトース、
デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン；(b)潤滑
剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマ
グネシウム塩あるいはカルシウム塩、および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤用にはさらに(c)結合剤、
例えば、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン
ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／
またはポリビニルピロリドン；所望ならば、(d)崩壊
剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸あるいはその
ナトリウム塩、または起泡剤混合物；および／または
(e)吸収剤、着色剤、芳香剤、ならびに甘味剤。注射用
組成物は、好ましくは、等張水溶液あるいは懸濁液であ
り、そして坐薬は、脂質乳濁液あるいは懸濁液から都合
よく調製される。このような組成物は、滅菌され得、お
よび／または、防腐剤、安定剤、湿潤剤あるいは乳化剤
などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節するた
めの塩、および／または、緩衝液を含む。さらに、これ
らは、治療上価値のある他の物質もまた含み得る。該組
成物は、従来の、混合、粒状化あるいは被覆法それぞれ
に従って調製され、約0.1から75%、好ましくは、約1か
ら50%の活性成分を含む。
【００３２】経皮塗布用に適切な製剤には、キャリアを
ともなった有効量の本発明の化合物が含まれる。有利な
キャリアには、被塗布体の皮膚を通っての通過を助ける
たための、吸収し得る薬学的に受容可能な溶媒が含まれ
る。特徴的に、経皮装置は、補強用の裏張り、必要に応
じてキャリアを伴った化合物を有する貯蔵用の容器、必
要に応じて、調節された予め決められた速度で、長時間
にわたり、被塗布体の皮膚へその化合物を送達するため
の速度調節バリア、ならびに、皮膚に装置を安定させる
手段、を有する形態である。
ともなった有効量の本発明の化合物が含まれる。有利な
キャリアには、被塗布体の皮膚を通っての通過を助ける
たための、吸収し得る薬学的に受容可能な溶媒が含まれ
る。特徴的に、経皮装置は、補強用の裏張り、必要に応
じてキャリアを伴った化合物を有する貯蔵用の容器、必
要に応じて、調節された予め決められた速度で、長時間
にわたり、被塗布体の皮膚へその化合物を送達するため
の速度調節バリア、ならびに、皮膚に装置を安定させる
手段、を有する形態である。
【００３３】以下の実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
【００３４】（実施例Ｉ）3ーニトロピリジン（1.3g、9.
4 mmol）と二酸化セレン（1.1 g、9.4 mmol）との混合
物を、水0.8mLを含む1,4-ジオキサン（30 mL）中で、窒
素雰囲気下で20時間還流した。反応混合物を冷却し、セ
レンの黒色沈澱を濾過により除去した。濾液を真空下で
蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（CH2Cl2、Rf 0.8
2）上でクロマトグラフィーにかけ、白色結晶の3ーニト
ロピリジンー2ーカルボキシアルデヒドを0.32g（23%）得
た：mp 61-62 ℃（lit. 63℃）；1H NMR（90 MHz、CDCl
3）δ 7.65（d, 1H, 5-H, J4.5 = 6.0 Hz, J5.6 = 4.5
Hz）、8.32（d, 1H, 4-H, J4.5 = 6.0 Hz）、9.05（d,
1H, 6-H, J5.6 = 4.5 Hz）、10.31（s, 1H, 2-CHO）。
4 mmol）と二酸化セレン（1.1 g、9.4 mmol）との混合
物を、水0.8mLを含む1,4-ジオキサン（30 mL）中で、窒
素雰囲気下で20時間還流した。反応混合物を冷却し、セ
レンの黒色沈澱を濾過により除去した。濾液を真空下で
蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（CH2Cl2、Rf 0.8
2）上でクロマトグラフィーにかけ、白色結晶の3ーニト
ロピリジンー2ーカルボキシアルデヒドを0.32g（23%）得
た：mp 61-62 ℃（lit. 63℃）；1H NMR（90 MHz、CDCl
3）δ 7.65（d, 1H, 5-H, J4.5 = 6.0 Hz, J5.6 = 4.5
Hz）、8.32（d, 1H, 4-H, J4.5 = 6.0 Hz）、9.05（d,
1H, 6-H, J5.6 = 4.5 Hz）、10.31（s, 1H, 2-CHO）。
【００３５】（実施例II）5-ニトロピリジンー2ーカルボ
キシアルデヒドを、無水ジオキサンを溶媒として使用
し、反応時間が4時間であったこと以外は、実施例Ｉの
合成に用いた方法により、ニトロ誘導体、2ーメチルー3ー
ニトロピリジンから調製した。収量：2.0 g（42%）；mp
66-67 ℃（lit. 66.5-67.5℃）；TLC, Rf 0.85（EtOA
c）1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 8.0（d, 1H, 3-H, J3.4
= 4.5 Hz）、8.30（d, 1H, 4-H, J3.4 =4.5 Hz）、9.2
5（s, 1H, 6-H）、10.45（s, 1H, 2-CHO）。
キシアルデヒドを、無水ジオキサンを溶媒として使用
し、反応時間が4時間であったこと以外は、実施例Ｉの
合成に用いた方法により、ニトロ誘導体、2ーメチルー3ー
ニトロピリジンから調製した。収量：2.0 g（42%）；mp
66-67 ℃（lit. 66.5-67.5℃）；TLC, Rf 0.85（EtOA
c）1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 8.0（d, 1H, 3-H, J3.4
= 4.5 Hz）、8.30（d, 1H, 4-H, J3.4 =4.5 Hz）、9.2
5（s, 1H, 6-H）、10.45（s, 1H, 2-CHO）。
【００３６】（実施例III）3-ニトロピリジンー2ーカルボ
キシアルデヒド（1.50 g、9.7 0 mmol）と、エチレング
リコール（7 g、62 mmol）と、p-トルエンスルホン酸一
水化物（60 mg、0.24 mmol）との混合物を、トルエン
（150 mL）中で、出発物質がTLC（CH2Cl2/EtOAc、4:1、
v/v）で認められなくなるまで還流した。反応混合物を
冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブライ
ンで洗浄した。有機相をMgS04で乾燥した。濾液を真空
下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（120 g）カラム（C
H2Cl2/EtOAc, 4:1, v/v, Rf 0.50）上でクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物は、2-（1,3-ジオキソラニル）-3
-ニトロピリジン（2-(1,3-dioxylanyl)-3-nitropyridin
e）であり、大部分が無色の針状結晶（1.65 g, 87%）と
して得られた：mp 65-67℃；1H NMR（90 MHz、CDCl3）
δ 4.15（s, 4H, CH2CH2）、6.52（s, 1H, 2-CH）、7.5
2（m, 1H, 5-H）、8.15（dd, 1H, 4-H, J4.6 = 1 H
z）、8.85（dd, 1H,6-H, J5. 6 = 4 Hz, J4.6 =1 Hz
）。Anal.（C8H8N2O4）C, H, N。
キシアルデヒド（1.50 g、9.7 0 mmol）と、エチレング
リコール（7 g、62 mmol）と、p-トルエンスルホン酸一
水化物（60 mg、0.24 mmol）との混合物を、トルエン
（150 mL）中で、出発物質がTLC（CH2Cl2/EtOAc、4:1、
v/v）で認められなくなるまで還流した。反応混合物を
冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブライ
ンで洗浄した。有機相をMgS04で乾燥した。濾液を真空
下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（120 g）カラム（C
H2Cl2/EtOAc, 4:1, v/v, Rf 0.50）上でクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物は、2-（1,3-ジオキソラニル）-3
-ニトロピリジン（2-(1,3-dioxylanyl)-3-nitropyridin
e）であり、大部分が無色の針状結晶（1.65 g, 87%）と
して得られた：mp 65-67℃；1H NMR（90 MHz、CDCl3）
δ 4.15（s, 4H, CH2CH2）、6.52（s, 1H, 2-CH）、7.5
2（m, 1H, 5-H）、8.15（dd, 1H, 4-H, J4.6 = 1 H
z）、8.85（dd, 1H,6-H, J5. 6 = 4 Hz, J4.6 =1 Hz
）。Anal.（C8H8N2O4）C, H, N。
【００３７】（実施例IV）2-（1、3ージオキソラニル）ー5
ーニトロピリジンを、実施例IIIの合成に用いた方法によ
り、5ーニトロピリジンー2ーカルボキシアルデヒドから調
製した。収量：2.0g（84%）；mp 104-105 ℃；TLC Rf
0.73（CH2Cl2/EtOAc, 1:1, v/v）；1H NMR（90 MHz、CD
Cl3）δ 4.10（s, 4H, CH2CH2）、5.92（s, 1H, 2-C
H）、7.72（d,1H, 3-H, J3.4 = 8 Hz）、8.50（dd, 1H,
4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 =2 Hz）、9.42（d, 1H, 6-H,
J4.6 = 2 Hz）。Anal.（C8H8N2O4）C, H, N。
ーニトロピリジンを、実施例IIIの合成に用いた方法によ
り、5ーニトロピリジンー2ーカルボキシアルデヒドから調
製した。収量：2.0g（84%）；mp 104-105 ℃；TLC Rf
0.73（CH2Cl2/EtOAc, 1:1, v/v）；1H NMR（90 MHz、CD
Cl3）δ 4.10（s, 4H, CH2CH2）、5.92（s, 1H, 2-C
H）、7.72（d,1H, 3-H, J3.4 = 8 Hz）、8.50（dd, 1H,
4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 =2 Hz）、9.42（d, 1H, 6-H,
J4.6 = 2 Hz）。Anal.（C8H8N2O4）C, H, N。
【００３８】（実施例Ｖ）2-（1、3ージオキソラニル）ー3
ーニトロピリジン（1.00 g、5.1 mmol）のエタノール（1
00 mL）溶液を、10% Pd/C（0.1 g）の存在下に、50psi
水素で、Parr装置中で一夜水素化した。反応混合物をセ
ライトパットを通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄
した。合わせた濾液および洗浄液を、真空下に蒸発乾固
して、ベンゼンとともに濃縮した。得られた固体をベン
ゼンから再結晶して、生成物の2-（1、3ージオキソラニ
ル）ー3ーアミノピリジンを、白色結晶として0.81 g（96
%）得た：mp 73-74 ℃；TLC Rf 0.4（EtOAc）；1H NMR
（90 MHz、CDCl3）δ 4.10（m,4H, CH2CH2）、4.15（ブ
ロード s, 2H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、5.80（s, 1H,
2-CH）、6.90（m, 2H, 4-Hおよび6-H）、7.95（dd, 1H,
5-H）。Anal.（C8H10N2O2・0.1H2O）C, H, N。
ーニトロピリジン（1.00 g、5.1 mmol）のエタノール（1
00 mL）溶液を、10% Pd/C（0.1 g）の存在下に、50psi
水素で、Parr装置中で一夜水素化した。反応混合物をセ
ライトパットを通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄
した。合わせた濾液および洗浄液を、真空下に蒸発乾固
して、ベンゼンとともに濃縮した。得られた固体をベン
ゼンから再結晶して、生成物の2-（1、3ージオキソラニ
ル）ー3ーアミノピリジンを、白色結晶として0.81 g（96
%）得た：mp 73-74 ℃；TLC Rf 0.4（EtOAc）；1H NMR
（90 MHz、CDCl3）δ 4.10（m,4H, CH2CH2）、4.15（ブ
ロード s, 2H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、5.80（s, 1H,
2-CH）、6.90（m, 2H, 4-Hおよび6-H）、7.95（dd, 1H,
5-H）。Anal.（C8H10N2O2・0.1H2O）C, H, N。
【００３９】（実施例VI）2-（1、3ージオキソラニル）ー5
ーアミノピリジンを、実施例Ｖで用いた方法により、2-
（1、3ージオキソラニル）ー5ーニトロピリジンから調製し
た。収量：2.6 g（93%）；mp 81-82 ℃；TLC Rf 0.18
（EtOAc）；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 3.85（ブロー
ド s, 2H, 5-NH2, D2Oで交換可能）、4.05（m, 4H, CH2
CH2）、5.72（s, 1H, 2-CH）、6.95（dd, 1H, 4-H, J
3.4 = 8 Hz, J4.6 = 2 Hz）、7.30（d, 1H, 3-H, J3.4
= 8 Hz）、8.08（d, 1H, 6-H, J4.6 = 2 Hz）。Anal.
（C8H10N2O2）C, H, N。
ーアミノピリジンを、実施例Ｖで用いた方法により、2-
（1、3ージオキソラニル）ー5ーニトロピリジンから調製し
た。収量：2.6 g（93%）；mp 81-82 ℃；TLC Rf 0.18
（EtOAc）；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 3.85（ブロー
ド s, 2H, 5-NH2, D2Oで交換可能）、4.05（m, 4H, CH2
CH2）、5.72（s, 1H, 2-CH）、6.95（dd, 1H, 4-H, J
3.4 = 8 Hz, J4.6 = 2 Hz）、7.30（d, 1H, 3-H, J3.4
= 8 Hz）、8.08（d, 1H, 6-H, J4.6 = 2 Hz）。Anal.
（C8H10N2O2）C, H, N。
【００４０】（実施例VII）2-（1、3ージオキソラニル）ー
3ーアミノピリジン（0.80 g、4.8 mmol）の10 mLのエタ
ノール、8 mLの水および2 mLの濃塩酸溶液に、0.48 g
（5.3 mmol）のチオセミカルバジドを添加した。混合物
を室温で一夜攪拌し、1時間還流し、冷却し、濾過を行
った。黄色の塩酸塩粗生成物を50mLの熱水に溶解し、濾
過した。その熱い濾液に、5%炭酸水素ナトリウム溶液10
mLを加えた。混合物を室温で１時間攪拌して濾過し、水
で洗浄し、その後エタノールで洗浄して、3ーアミノー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを得た。収量：0.
72 g（77%）；mp 240-241 ℃ dec；MS m/e 194（M+）；
1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 6.48（ブロード s, 2H,
3-NH2, D2Oで交換可能）、7.12（m, 2H, 4-Hおよび6-
H）、7.83（dd, 1H, 5-H）、8.10（ブロード s, 2H, CS
NH2, D2Oで交換可能）、8.10（s, 1H, 2-CH）、10.95
（s, 1H, NNH,D2Oで交換可能）。Anal.（C7H9N5S）C,
H, N。
3ーアミノピリジン（0.80 g、4.8 mmol）の10 mLのエタ
ノール、8 mLの水および2 mLの濃塩酸溶液に、0.48 g
（5.3 mmol）のチオセミカルバジドを添加した。混合物
を室温で一夜攪拌し、1時間還流し、冷却し、濾過を行
った。黄色の塩酸塩粗生成物を50mLの熱水に溶解し、濾
過した。その熱い濾液に、5%炭酸水素ナトリウム溶液10
mLを加えた。混合物を室温で１時間攪拌して濾過し、水
で洗浄し、その後エタノールで洗浄して、3ーアミノー2ー
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを得た。収量：0.
72 g（77%）；mp 240-241 ℃ dec；MS m/e 194（M+）；
1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 6.48（ブロード s, 2H,
3-NH2, D2Oで交換可能）、7.12（m, 2H, 4-Hおよび6-
H）、7.83（dd, 1H, 5-H）、8.10（ブロード s, 2H, CS
NH2, D2Oで交換可能）、8.10（s, 1H, 2-CH）、10.95
（s, 1H, NNH,D2Oで交換可能）。Anal.（C7H9N5S）C,
H, N。
【００４１】（実施例VIII）5ーアミノー2ー ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に用いた
方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーアミノピリ
ジンから調製した。収量：1.9 g（82%）；mp 205-207
℃ ；MS m/e 194（M+）；1H NMR（DMSO-d6, 500 MHz）
δ 5.60（ブロード s, 2H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、
6.95（dd, 1H, 4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 = 1.5 Hz）、
7.65（s, 1H, 2-CH）、7.75（d, 1H, 6-H,J4. 6 =1.5 H
z）、7.90（d, 1H, 3-H, J3.4 = 8Hz）、7.85および8.1
0（2つのブロード s, 2H,CSNH2, D2Oで交換可能）、11,
05（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C7H9N5SO・
4H2O）C, H, N。
ジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に用いた
方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーアミノピリ
ジンから調製した。収量：1.9 g（82%）；mp 205-207
℃ ；MS m/e 194（M+）；1H NMR（DMSO-d6, 500 MHz）
δ 5.60（ブロード s, 2H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、
6.95（dd, 1H, 4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 = 1.5 Hz）、
7.65（s, 1H, 2-CH）、7.75（d, 1H, 6-H,J4. 6 =1.5 H
z）、7.90（d, 1H, 3-H, J3.4 = 8Hz）、7.85および8.1
0（2つのブロード s, 2H,CSNH2, D2Oで交換可能）、11,
05（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C7H9N5SO・
4H2O）C, H, N。
【００４２】（実施例IX）3ーアミノー4ーメチルー2ーホルミ
ルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に
用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチ
ルー3ーアミノピリジンから調製した。収量：0.5 g（76
%）；mp 227-228 ℃ ；MS m/e 208（M+）；1HNMR（500
MHz、DMSO-d6）δ 2.25（s, 3H, 4-CH3）、6.18（s, 2
H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、7.01（d, 1H, 5-H, J5.6
= 6 Hz）、7.78（d, 1H, 6-H, J5.6 =6 Hz）、7.90（s,
2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、8.32（s, 1H, 2-CH）、
11.31（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C8H11N5
S・HCl・H2O）C, H, N。
ルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に
用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチ
ルー3ーアミノピリジンから調製した。収量：0.5 g（76
%）；mp 227-228 ℃ ；MS m/e 208（M+）；1HNMR（500
MHz、DMSO-d6）δ 2.25（s, 3H, 4-CH3）、6.18（s, 2
H, 3-NH2, D2Oで交換可能）、7.01（d, 1H, 5-H, J5.6
= 6 Hz）、7.78（d, 1H, 6-H, J5.6 =6 Hz）、7.90（s,
2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、8.32（s, 1H, 2-CH）、
11.31（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C8H11N5
S・HCl・H2O）C, H, N。
【００４３】（実施例Ｘ）5ーアミノー4ーメチルー2ーホルミ
ルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に
用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチ
ルー5ーアミノピリジンから調製した。収量：0.64 g（78
%）；mp 235-236 ℃ ；MS m/e 208（M+）；1H NMR（500
MHz、DMSO-d6）δ 2.10（s, 3H, 4-CH3）、5.48（s, 2
H, 5-NH2, D2Oで交換可能）、7.80（s, 2H, CSNH2, D2O
で交換可能） 7.80（s, 1H, 3-H）、7.95（s, 1H, 6-
H）、8.00（s, 1H, 2-CH）、11.50（s, 1H, NNH, D2Oで
交換可能）。Anal.（C8H11N5S・HCl・H2O）C, H, N。
ルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例VIIの合成に
用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチ
ルー5ーアミノピリジンから調製した。収量：0.64 g（78
%）；mp 235-236 ℃ ；MS m/e 208（M+）；1H NMR（500
MHz、DMSO-d6）δ 2.10（s, 3H, 4-CH3）、5.48（s, 2
H, 5-NH2, D2Oで交換可能）、7.80（s, 2H, CSNH2, D2O
で交換可能） 7.80（s, 1H, 3-H）、7.95（s, 1H, 6-
H）、8.00（s, 1H, 2-CH）、11.50（s, 1H, NNH, D2Oで
交換可能）。Anal.（C8H11N5S・HCl・H2O）C, H, N。
【００４４】（実施例XI）20 mLの70%エタノール水溶液
中の、5-ニトロピリジンー2ーカルボキシアルデヒド（0.5
0 g、3.3 mmol）とチオセミカルバジドとの混合物を、2
時間還流し、冷却して濾過した。生成された黄色沈澱を
水で洗浄し、エタノールから再結晶させ、生成物、5ーニ
トロー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンを0.54 g
（73%）得た：mp 215-217 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d
6）δ 8.25（d, 1H, 3-H）、8.35および8.55（2つのブ
ロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、8.90（dd, 1
H, 4-H）、9.75（d, 1H, 6-H）、10.15（s, 1H, 2-C
H）、11.95（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C7
H7N5O2S）C, H, N。
中の、5-ニトロピリジンー2ーカルボキシアルデヒド（0.5
0 g、3.3 mmol）とチオセミカルバジドとの混合物を、2
時間還流し、冷却して濾過した。生成された黄色沈澱を
水で洗浄し、エタノールから再結晶させ、生成物、5ーニ
トロー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンを0.54 g
（73%）得た：mp 215-217 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d
6）δ 8.25（d, 1H, 3-H）、8.35および8.55（2つのブ
ロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、8.90（dd, 1
H, 4-H）、9.75（d, 1H, 6-H）、10.15（s, 1H, 2-C
H）、11.95（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C7
H7N5O2S）C, H, N。
【００４５】（実施例XII）5ーニトロー4ーメチルー2ーホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例XIの合成に
用いた方法により、4-メチルー5ーニトロピリジンー2ーカル
ボキシアルデヒドから調製した。収量：0.38 g（88
%）；mp 220-222 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.
55（s, 3H, 4-CH3）、8.12（s, 1H, 3-H）、8.30および
8.50（2 ブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、9.
15（s, 1H, 6-H）、9.45（s, 1H, 2-CH）、11.85（s, 1
H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C8H9N5O2S）C, H,
N。
ミルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例XIの合成に
用いた方法により、4-メチルー5ーニトロピリジンー2ーカル
ボキシアルデヒドから調製した。収量：0.38 g（88
%）；mp 220-222 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.
55（s, 3H, 4-CH3）、8.12（s, 1H, 3-H）、8.30および
8.50（2 ブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、9.
15（s, 1H, 6-H）、9.45（s, 1H, 2-CH）、11.85（s, 1
H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C8H9N5O2S）C, H,
N。
【００４６】（実施例XIII）アイスバス中において、15
mLの無水ピリジン中の2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーア
ミノピリジン（2.0 g、12 mmol）の攪拌されている溶液
に、0.5℃において、2mLの無水酢酸を滴加した。反応混
合物を一夜攪拌し、真空下で蒸発乾固した。残渣をエタ
ノール（10 mL）とともに蒸発させて、エタノールから
再結晶させ、生成物の2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーア
セチルアミノピリジンを2.1 g（82%）得た：mp 145-147
℃；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 2.05（s, 3H, C
H3）、4.10（m, 4H, CH2CH2）、5.82（s, 1H, 2-CH）、
7.10（dd, 1H, 4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 = 2 Hz）、7.4
5（d, 1H, 3-H, J3.4 = 8 Hz）、8.40（ブロード s, 1
H, NH, D2Oで交換可能）、8.68（d, 1H, 6-H, J4.6 = 2
Hz）。Anal.（C10H12N2O3）C, H, N。
mLの無水ピリジン中の2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーア
ミノピリジン（2.0 g、12 mmol）の攪拌されている溶液
に、0.5℃において、2mLの無水酢酸を滴加した。反応混
合物を一夜攪拌し、真空下で蒸発乾固した。残渣をエタ
ノール（10 mL）とともに蒸発させて、エタノールから
再結晶させ、生成物の2-（1、3ージオキソラニル）ー5ーア
セチルアミノピリジンを2.1 g（82%）得た：mp 145-147
℃；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 2.05（s, 3H, C
H3）、4.10（m, 4H, CH2CH2）、5.82（s, 1H, 2-CH）、
7.10（dd, 1H, 4-H, J3.4 = 8 Hz, J4.6 = 2 Hz）、7.4
5（d, 1H, 3-H, J3.4 = 8 Hz）、8.40（ブロード s, 1
H, NH, D2Oで交換可能）、8.68（d, 1H, 6-H, J4.6 = 2
Hz）。Anal.（C10H12N2O3）C, H, N。
【００４７】（実施例XIV）2-（1、3ージオキソラニル）ー
4-メチルー3ーアミノピリジン（500 mg、2.78 mmol）、5
mLの無水酢酸、および15 mLの無水ピリジンの混合物
を、一夜還流して真空下で蒸発乾固した。残渣をCH2CH2
（30 mL）に溶解し、10%炭酸水素ナトリウム、ブライン
および水で洗浄し、次に、乾燥した（無水MgSO4）。溶
媒を除去して、残渣をシリカゲルカラム（CH2Cl2/CH3O
H, 10:1, V/V, Rf 0.67）にかけ、生成物の2-（1、3ージ
オキソラニル）ー4-メチルー3ーアセチルアミノピリジンを
440 mg（72%）得た：mp 77-79 ℃、1H NMR（90 MHz、CD
Cl3）δ 2.10（s, 3H, COCH3）、2.17（s, 3H, 4-C
H3）、2.20（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能）、
3.95（m, 4H, CH2CH2）、5.70（s, 1H, 2-CH）、7.15
（d, 1H, 5-H, J5.6 = 6 Hz）、8.42（d, 1H, 6-H, J
5.6 = 6 Hz）。Anal.（C11H14N2O3）C, H, N。
4-メチルー3ーアミノピリジン（500 mg、2.78 mmol）、5
mLの無水酢酸、および15 mLの無水ピリジンの混合物
を、一夜還流して真空下で蒸発乾固した。残渣をCH2CH2
（30 mL）に溶解し、10%炭酸水素ナトリウム、ブライン
および水で洗浄し、次に、乾燥した（無水MgSO4）。溶
媒を除去して、残渣をシリカゲルカラム（CH2Cl2/CH3O
H, 10:1, V/V, Rf 0.67）にかけ、生成物の2-（1、3ージ
オキソラニル）ー4-メチルー3ーアセチルアミノピリジンを
440 mg（72%）得た：mp 77-79 ℃、1H NMR（90 MHz、CD
Cl3）δ 2.10（s, 3H, COCH3）、2.17（s, 3H, 4-C
H3）、2.20（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能）、
3.95（m, 4H, CH2CH2）、5.70（s, 1H, 2-CH）、7.15
（d, 1H, 5-H, J5.6 = 6 Hz）、8.42（d, 1H, 6-H, J
5.6 = 6 Hz）。Anal.（C11H14N2O3）C, H, N。
【００４８】（実施例XV）2-（1、3ージオキソラニル）ー4
-メチルー5ーアセチルアミノピリジンを、実施例XIVの合
成に用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4-
メチルー5ーミノピリジンから、生成した。収量：0.5 g
（82%）；mp 98-99 ℃；TLC, Rf 0.65（CH2CL2/EtOH, 1
0:1, V/V）；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 2.08（s, 3H,
COCH3）、2.15（s, 3H, 4-CH3）、4.05（m, 4H, CH2CH
2）、5.72（s, 1H, 2-H）、7.30（s, 1H, 3-H）、8.05
（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能）、8.58（s, 1
H, 6-H）、Anal.（C11H14N2O3）C, H, N。
-メチルー5ーアセチルアミノピリジンを、実施例XIVの合
成に用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニル）ー4-
メチルー5ーミノピリジンから、生成した。収量：0.5 g
（82%）；mp 98-99 ℃；TLC, Rf 0.65（CH2CL2/EtOH, 1
0:1, V/V）；1H NMR（90 MHz、CDCl3）δ 2.08（s, 3H,
COCH3）、2.15（s, 3H, 4-CH3）、4.05（m, 4H, CH2CH
2）、5.72（s, 1H, 2-H）、7.30（s, 1H, 3-H）、8.05
（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能）、8.58（s, 1
H, 6-H）、Anal.（C11H14N2O3）C, H, N。
【００４９】（実施例XVI）2-（1、3ージオキソラニル）ー
5ーアセチルアミノピリジン（0.60 g、3.6 mmol）、チオ
セミカルバジド（0.40 g、4.4 mmol）、1 mLの氷酢酸、
および10 mLのエタノールの混合物を、攪拌しながら6時
間、50℃で加熱し、冷却し、そして濾過した。酢酸塩を
熱水に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液15 mL中に濾
過し、その混合物を室温で1時間攪拌した。生成した黄
色沈澱を濾過し、水で洗浄して、エタノールから２回再
結晶させて生成物の5ーアセチルアミノー2ーホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンを0.46 g（54%）得た：mp 215-
217 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.05（s, 3H, C
OCH3）、8.00（m, 3H, 2-CH, 3-Hおよび4-H）、8.05お
よび8.15（2つのブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可
能）、8.80（d, 1H, 6-H, J4.6 = 1.5 Hz）、10.30（s,
1H, 5-NH, D2Oで交換可能）、11.30（s, 1H,NNH, D2O
で交換可能）、Anal.（C9H11N5OS）C, H, N。
5ーアセチルアミノピリジン（0.60 g、3.6 mmol）、チオ
セミカルバジド（0.40 g、4.4 mmol）、1 mLの氷酢酸、
および10 mLのエタノールの混合物を、攪拌しながら6時
間、50℃で加熱し、冷却し、そして濾過した。酢酸塩を
熱水に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液15 mL中に濾
過し、その混合物を室温で1時間攪拌した。生成した黄
色沈澱を濾過し、水で洗浄して、エタノールから２回再
結晶させて生成物の5ーアセチルアミノー2ーホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンを0.46 g（54%）得た：mp 215-
217 ℃；1H NMR（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.05（s, 3H, C
OCH3）、8.00（m, 3H, 2-CH, 3-Hおよび4-H）、8.05お
よび8.15（2つのブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可
能）、8.80（d, 1H, 6-H, J4.6 = 1.5 Hz）、10.30（s,
1H, 5-NH, D2Oで交換可能）、11.30（s, 1H,NNH, D2O
で交換可能）、Anal.（C9H11N5OS）C, H, N。
【００５０】（実施例XVII）2-（1、3ージオキソラニル）
-4-メチルー3ーアセチルアミノピリジン（0.41 g、1.9 mm
ol）、チオセミカルバジド（0.2 g、2.2 mmol）、1 mL
の濃塩酸、および10mLのエタノールの混合物を、室温で
一夜攪拌した。生成した黄色沈澱（塩酸塩）を、濾過
し、そして、水およびその後エタノールで洗浄した。塩
酸塩を熱水に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液を10mL
加えて１時間攪拌し、濾過して水で洗浄した。粗生成物
をシリカゲルカラム（CH2Cl2/CH3OH, 4:1, V/V, Rf 0.5
2）上でクロマトグラフィーにかけ、生成物の3-アセチ
ルアミノ-4-メチルー2-ホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾンを0.21g（45%）得た：mp 225-227 ℃；1H NMR（90
MHz、DMSO-d6）δ 2.05（s, 3H, COCH3）、2.18（s, 3
H, 4-CH3）、7.30（d, 1H,5-H, J5.6 = 6 Hz）、8.14
（d, 1H, 2-CH）、7.90および8.30（2 ブロード s, 2H,
CSNH2, D2Oで交換可能）、8.35（d, 1H, 6-H, J5.6 =
6 Hz）、9.71（s, 1H,3-NH, D2Oで交換可能）、11.53
（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C10H1 3N5OS）
C, H, N。
-4-メチルー3ーアセチルアミノピリジン（0.41 g、1.9 mm
ol）、チオセミカルバジド（0.2 g、2.2 mmol）、1 mL
の濃塩酸、および10mLのエタノールの混合物を、室温で
一夜攪拌した。生成した黄色沈澱（塩酸塩）を、濾過
し、そして、水およびその後エタノールで洗浄した。塩
酸塩を熱水に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム溶液を10mL
加えて１時間攪拌し、濾過して水で洗浄した。粗生成物
をシリカゲルカラム（CH2Cl2/CH3OH, 4:1, V/V, Rf 0.5
2）上でクロマトグラフィーにかけ、生成物の3-アセチ
ルアミノ-4-メチルー2-ホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾンを0.21g（45%）得た：mp 225-227 ℃；1H NMR（90
MHz、DMSO-d6）δ 2.05（s, 3H, COCH3）、2.18（s, 3
H, 4-CH3）、7.30（d, 1H,5-H, J5.6 = 6 Hz）、8.14
（d, 1H, 2-CH）、7.90および8.30（2 ブロード s, 2H,
CSNH2, D2Oで交換可能）、8.35（d, 1H, 6-H, J5.6 =
6 Hz）、9.71（s, 1H,3-NH, D2Oで交換可能）、11.53
（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C10H1 3N5OS）
C, H, N。
【００５１】（実施例XVIII）5-アセチルアミノー4ーメチ
ルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例X
VIIの合成に用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニ
ル）-4-メチルー5ーアセチルアミノピリジンから調製し
た。収量：0.42 g（76%）；mp 229-231 ℃；TLC,Rf 0.5
2（CH2Cl2/CH3OH, 4:1, V/V）；1H NMR（90 MHz、DMSO-
d6）δ 2.10（s,3H, COCH3）、2.25（s, 3H, 4-CH3）、
7.90（s, 1H, 3-H）、8.05（s, 1H, 2-CH）、8.05およ
び8.35（2 ブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、
8.60（s,1H, 6-H）、9.62（s, 1H,5-NH, D2Oで交換可
能）、11.60（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）.Anal.（C
10H13N5OS）C, H, N。
ルー2ーホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、実施例X
VIIの合成に用いた方法により、2-（1、3ージオキソラニ
ル）-4-メチルー5ーアセチルアミノピリジンから調製し
た。収量：0.42 g（76%）；mp 229-231 ℃；TLC,Rf 0.5
2（CH2Cl2/CH3OH, 4:1, V/V）；1H NMR（90 MHz、DMSO-
d6）δ 2.10（s,3H, COCH3）、2.25（s, 3H, 4-CH3）、
7.90（s, 1H, 3-H）、8.05（s, 1H, 2-CH）、8.05およ
び8.35（2 ブロード s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可能）、
8.60（s,1H, 6-H）、9.62（s, 1H,5-NH, D2Oで交換可
能）、11.60（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）.Anal.（C
10H13N5OS）C, H, N。
【００５２】（実施例XIX）アイスバス中において、10m
Lの無水ピリジン中の2-（1、3ージオキソラニル）ー4メチ
ルー5ーアミノピリジン（0.8 g、4.4 mmol）の攪拌されて
いる溶液に、0-5℃において、0.6 g（5.3 mmol）のメタ
ンスルホニルクロライドを滴加した。混合物を室温で一
夜攪拌し、真空下で蒸発乾固した。残渣をトルエン（10
mL）とともに蒸発させ、次に、CH2CH2（30 mL）と水
（10 mL）とにより分液分離した。有機相を10%炭酸水素
ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥して濾過した。濾液を濃縮して少容量にし、シリカ
ゲルカラム（EtOAc, Rf 0.40）で精製して、生成物の2ー
（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ーメタンスルホニル
アミノピリジンを0.68 g得た：mp 128-130 ℃；1H NMR
（90 MHz、CDCl3）δ 2.40（s, 3H, 4-CH3）、3.03（s,
3H, CH3SO）、4.12（m, 4H, CH2CH2）、5.65（s,1H, 2
-CH）、7.40（s, 1H, 3-H）、8.10（ブロード s, 1H, N
H, D2Oで交換可能）、8.52（s, 1H, 6-H）。Anal.（C10
H14N2O4S）C, H, N。
Lの無水ピリジン中の2-（1、3ージオキソラニル）ー4メチ
ルー5ーアミノピリジン（0.8 g、4.4 mmol）の攪拌されて
いる溶液に、0-5℃において、0.6 g（5.3 mmol）のメタ
ンスルホニルクロライドを滴加した。混合物を室温で一
夜攪拌し、真空下で蒸発乾固した。残渣をトルエン（10
mL）とともに蒸発させ、次に、CH2CH2（30 mL）と水
（10 mL）とにより分液分離した。有機相を10%炭酸水素
ナトリウム、ブラインおよび水で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥して濾過した。濾液を濃縮して少容量にし、シリカ
ゲルカラム（EtOAc, Rf 0.40）で精製して、生成物の2ー
（1、3ージオキソラニル）ー4ーメチルー5ーメタンスルホニル
アミノピリジンを0.68 g得た：mp 128-130 ℃；1H NMR
（90 MHz、CDCl3）δ 2.40（s, 3H, 4-CH3）、3.03（s,
3H, CH3SO）、4.12（m, 4H, CH2CH2）、5.65（s,1H, 2
-CH）、7.40（s, 1H, 3-H）、8.10（ブロード s, 1H, N
H, D2Oで交換可能）、8.52（s, 1H, 6-H）。Anal.（C10
H14N2O4S）C, H, N。
【００５３】（実施例XX）2ー（1、3ージオキソラニル）ー4
ーメチルー5ーpートルエンスルホニルアミノピリジンを、実
施例XIXで用いた方法と同じ方法により、2ー（1、3ージオ
キソラニル）ー4ーメチルー5ーアミノピリジンから調製し
た。収量：0.75 g（77%）；mp 155-156 ℃；1H NMR（90
MHz、CDCl3）δ 2.05（s, 3H, ArCH3）、2.32（s, 3H,
4-CH3）、4.10（m, 4H, CH2CH2）、5.70（s, 1H, 2-C
H）、6.50（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能 ）、
7.20-7.40（m, 5H, ArHおよび3-H）、8.20（s, 1H, 6-
H）。Anal.(C16H18N2O4S）C, H, N。
ーメチルー5ーpートルエンスルホニルアミノピリジンを、実
施例XIXで用いた方法と同じ方法により、2ー（1、3ージオ
キソラニル）ー4ーメチルー5ーアミノピリジンから調製し
た。収量：0.75 g（77%）；mp 155-156 ℃；1H NMR（90
MHz、CDCl3）δ 2.05（s, 3H, ArCH3）、2.32（s, 3H,
4-CH3）、4.10（m, 4H, CH2CH2）、5.70（s, 1H, 2-C
H）、6.50（ブロード s, 1H, NH, D2Oで交換可能 ）、
7.20-7.40（m, 5H, ArHおよび3-H）、8.20（s, 1H, 6-
H）。Anal.(C16H18N2O4S）C, H, N。
【００５４】（実施例XXI）2ー（1、3ージオキソラニル）ー
4ーメチルー5ーメタンスルホニルアミノピリジン（0.93
g、3.6 mmol）、チオセミカルバジド（0.37 g、4.0 mmo
l）および5%塩酸溶液10mLの混合物を、攪拌しながら60
℃で4時間加熱し、そして冷却した。生成された黄色沈
澱（塩酸塩）を濾過し、少量の水で洗浄した。次に、そ
の塩酸塩を、1NNaOH溶液10mL中で30分間攪拌し、そして
濾過した。濾液を希酢酸で中和して濾過し、水および、
その後エタノールで洗浄して、生成物の5ーメタンスルホ
ニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカル
バゾンを0.65 g（63%）得た：mp 210-212 ℃；1H NMR
（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.35（s, 3H, 4-CH3）、3.05
（s,3H, 4-CH3SO）、8.05（s, 1H, 3-H）、8.22（s, 1
H, 6-H）、8.30（s, 1H, 2-CH）、8.15および8.35（2つ
のブロード s, 2H, CSNH2、D2Oで交換可能）、9.45（ブ
ロード s, 1H, SO2NH, D2Oで交換可能）、11.45（s, 1
H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C9H13N5O2S2・0.75
H2O）C, H, N。
4ーメチルー5ーメタンスルホニルアミノピリジン（0.93
g、3.6 mmol）、チオセミカルバジド（0.37 g、4.0 mmo
l）および5%塩酸溶液10mLの混合物を、攪拌しながら60
℃で4時間加熱し、そして冷却した。生成された黄色沈
澱（塩酸塩）を濾過し、少量の水で洗浄した。次に、そ
の塩酸塩を、1NNaOH溶液10mL中で30分間攪拌し、そして
濾過した。濾液を希酢酸で中和して濾過し、水および、
その後エタノールで洗浄して、生成物の5ーメタンスルホ
ニルアミノー4ーメチルー2ーホルミルピリジンチオセミカル
バゾンを0.65 g（63%）得た：mp 210-212 ℃；1H NMR
（90 MHz、DMSO-d6）δ 2.35（s, 3H, 4-CH3）、3.05
（s,3H, 4-CH3SO）、8.05（s, 1H, 3-H）、8.22（s, 1
H, 6-H）、8.30（s, 1H, 2-CH）、8.15および8.35（2つ
のブロード s, 2H, CSNH2、D2Oで交換可能）、9.45（ブ
ロード s, 1H, SO2NH, D2Oで交換可能）、11.45（s, 1
H, NNH, D2Oで交換可能）。Anal.（C9H13N5O2S2・0.75
H2O）C, H, N。
【００５５】（実施例XXII）5−トルエンスルホニルア
ミノ−4−メチル−2−ホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾンは、実施例XXIの合成に使われた方法によって2−
（1，3−ジオキソラニルl）−4−メチル−5−ｐ−トル
エンスルホニルアミノピリジンから調製された。収量：
0.43g （80%）；mp 234-236℃；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, D
MSO-d6）δ 2.12（s, 3H, ArCH3）, 2.40（s, 3H, 4-CH
3）, 7.30-7.40（m, 4H, ArH）, 8.05（s, 1H, 3-H）,
8.20（s, 1H, 6-H）, 8.30（s, 1H, 2-CH）, 8.35 およ
び 8.55（２つの フ゛ロ-ト゛ s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可
能）, 9.40（フ゛ロ-ト゛ s, 1H, SO2NH, D2Oで交換可能）,
11.55（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）. Anal.（C15H17
N5O2S2）C,H,N。
ミノ−4−メチル−2−ホルミルピリジンチオセミカルバ
ゾンは、実施例XXIの合成に使われた方法によって2−
（1，3−ジオキソラニルl）−4−メチル−5−ｐ−トル
エンスルホニルアミノピリジンから調製された。収量：
0.43g （80%）；mp 234-236℃；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, D
MSO-d6）δ 2.12（s, 3H, ArCH3）, 2.40（s, 3H, 4-CH
3）, 7.30-7.40（m, 4H, ArH）, 8.05（s, 1H, 3-H）,
8.20（s, 1H, 6-H）, 8.30（s, 1H, 2-CH）, 8.35 およ
び 8.55（２つの フ゛ロ-ト゛ s, 2H, CSNH2, D2Oで交換可
能）, 9.40（フ゛ロ-ト゛ s, 1H, SO2NH, D2Oで交換可能）,
11.55（s, 1H, NNH, D2Oで交換可能）. Anal.（C15H17
N5O2S2）C,H,N。
【００５６】（実施例XXIII）2−（1，3−ジオキソラニ
ル）−4−メチル−5−ニトロピリジン（1.8g，8.6mmo
l）のエタノール（100ml）溶液を、20% のＰｄ（ＯＨ）
2 ／Ｃ（0.2g）の存在下で、水素の50（psi）でパール
（Parr）の装置を用いて２時間水素添加した。反応混合
物を、セライトパットを通してろ過し、触媒を、エタノ
ールで洗浄した。ろ液および洗液を混ぜ合わせた溶液を
減圧留去し、乾燥させた。残渣を、エタノールで２回再
結晶化し、1.0g（60% ）の生成物が得られた。：２−
（１，３−ジオキソラニル）−4−メチル−5−ヒドロキ
シアミノピリジンの白色結晶としての融点は、180-181
℃；MS m/e 167（M++1）；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz, DMSO-
d6）δ 2.08（s, 3H, 4-CH3）, 3.90-4.05（m, 4H, CH2
CH2）, 5.54（s, 1H, 2-CH）, 7.13（s, 1H, 3-H）, 8.
18（s, 1H, 6-H）, 8.29（s, 1H, NH, D2O で交換可
能）, 8.45（s, 1H, OH, D2O で交換可能）. Anal.（C9
H12N2O3）C,H,N。
ル）−4−メチル−5−ニトロピリジン（1.8g，8.6mmo
l）のエタノール（100ml）溶液を、20% のＰｄ（ＯＨ）
2 ／Ｃ（0.2g）の存在下で、水素の50（psi）でパール
（Parr）の装置を用いて２時間水素添加した。反応混合
物を、セライトパットを通してろ過し、触媒を、エタノ
ールで洗浄した。ろ液および洗液を混ぜ合わせた溶液を
減圧留去し、乾燥させた。残渣を、エタノールで２回再
結晶化し、1.0g（60% ）の生成物が得られた。：２−
（１，３−ジオキソラニル）−4−メチル−5−ヒドロキ
シアミノピリジンの白色結晶としての融点は、180-181
℃；MS m/e 167（M++1）；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz, DMSO-
d6）δ 2.08（s, 3H, 4-CH3）, 3.90-4.05（m, 4H, CH2
CH2）, 5.54（s, 1H, 2-CH）, 7.13（s, 1H, 3-H）, 8.
18（s, 1H, 6-H）, 8.29（s, 1H, NH, D2O で交換可
能）, 8.45（s, 1H, OH, D2O で交換可能）. Anal.（C9
H12N2O3）C,H,N。
【００５７】（実施例XXIV）5−ヒドロキシアミノ−4−
メチル−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、
実施例VIIの合成に使われた方法によって2−（１，３−
ジオキソラニル）−4−メチル−5−ヒドロキシアミノピ
リジンから調製した。収量：0.45g （77%）；mp 197-19
8℃；MS m/e 224（M+）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, DMSO-
d6）δ 2.35（s, 3H, 4-CH3）, 8.12（m, 3H, 3-H, 6-H
および 2-CH）, 8.55 および 8.75（２つの フ゛ロ-ト゛ s,
2H, CSNH2, D2O で交換可能）, 9.15（フ゛ロ-ト゛ s, 2H,
HONH,D2O で交換可能）, 12.10（s, 1H, NNH, D2O で交
換可能）. Anal.（C8H11N5OS）C,H,N。
メチル−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、
実施例VIIの合成に使われた方法によって2−（１，３−
ジオキソラニル）−4−メチル−5−ヒドロキシアミノピ
リジンから調製した。収量：0.45g （77%）；mp 197-19
8℃；MS m/e 224（M+）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, DMSO-
d6）δ 2.35（s, 3H, 4-CH3）, 8.12（m, 3H, 3-H, 6-H
および 2-CH）, 8.55 および 8.75（２つの フ゛ロ-ト゛ s,
2H, CSNH2, D2O で交換可能）, 9.15（フ゛ロ-ト゛ s, 2H,
HONH,D2O で交換可能）, 12.10（s, 1H, NNH, D2O で交
換可能）. Anal.（C8H11N5OS）C,H,N。
【００５８】以下の論議は、実施例I-XXIVの実験作業に
よって表される発明の最初の局面の化合物の生物学的活
性に関する。
よって表される発明の最初の局面の化合物の生物学的活
性に関する。
【００５９】置換された2−ホルミルピリジンチオセミ
カルバゾンの腫瘍抑制の特性は、L1210白血病を持って
いるマウスの生存時間でそれらの効果を計ることによっ
て、決定された。
カルバゾンの腫瘍抑制の特性は、L1210白血病を持って
いるマウスの生存時間でそれらの効果を計ることによっ
て、決定された。
【００６０】（実施例XXV）5−ヒドロキシ−2−ホルミ
ルピリジンチオセミカルバゾンは、以下の例で試される
本発明の化合物との比較のための基準として使われた。
この5−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾンを、腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２
４時間から最大効果投与量／日４０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、＋2.0であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、133であると決定された。
ルピリジンチオセミカルバゾンは、以下の例で試される
本発明の化合物との比較のための基準として使われた。
この5−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾンを、腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２
４時間から最大効果投与量／日４０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、＋2.0であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、133であると決定された。
【００６１】133の値が得られたが、Frenchらによる報
告には、268という値が、報告されたことは、注目され
る。その差異は、使われたL1210白血病セルライン、ま
たは薬物投与のスケジュールにおける差異のためであり
得る。化合物は、この実施例およびFrenchらによる研究
両方とも腫瘍移植後２４時間で始まる腹腔内注射によっ
て投与されたが、本実施例が、６日間１日１回処理した
のに対し、Frenchらは、１日１回処理しそれを実験動物
の半分が、死ぬまで続けたということは、考慮しなけれ
ばならない。
告には、268という値が、報告されたことは、注目され
る。その差異は、使われたL1210白血病セルライン、ま
たは薬物投与のスケジュールにおける差異のためであり
得る。化合物は、この実施例およびFrenchらによる研究
両方とも腫瘍移植後２４時間で始まる腹腔内注射によっ
て投与されたが、本実施例が、６日間１日１回処理した
のに対し、Frenchらは、１日１回処理しそれを実験動物
の半分が、死ぬまで続けたということは、考慮しなけれ
ばならない。
【００６２】（実施例XXVI）3−アミノ−2−ホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンを、L1210白血病を持ってい
るマウスに腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２４
時間から最大効果投与量／日４０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、−5.9であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、187の値をもち、それは、実施例XXV
での試験に使われた、133の値をもつ５−ヒドロキシ−
２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較基準の
値と好対照となる。
リジンチオセミカルバゾンを、L1210白血病を持ってい
るマウスに腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２４
時間から最大効果投与量／日４０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、−5.9であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、187の値をもち、それは、実施例XXV
での試験に使われた、133の値をもつ５−ヒドロキシ−
２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較基準の
値と好対照となる。
【００６３】（実施例XXVII）5−アミノ−2−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血病を持って
いるマウスに腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２
４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、−2.8であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、140の値をもち、それは、実施例XXV
での試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロキシ−2
−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較基準の値
と好対照となる。
ピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血病を持って
いるマウスに腹腔内注射によって投与し、腫瘍移植後２
４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの投与を始め
た。投与は、代表的被験集団に対して１日１回、トータ
ルで６日連続して行われた。（試験されたマウスの数
は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であった。）治
療の開始から終結までの体重の平均的なパーセンテージ
変化は、−2.8であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、計算さ
れ、それは、対照動物にたいする処理動物の生存時間の
割合×100 であり、140の値をもち、それは、実施例XXV
での試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロキシ−2
−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較基準の値
と好対照となる。
【００６４】（実施例XXVIII）3−アミノ−4−メチル−
2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血
病を持っているマウスに腹腔内注射によって投与し、腫
瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの
投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対して１日１
回、トータルで６日連続して行われた。（試験されたマ
ウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であっ
た。）治療の開始から終結までの体重の平均的なパーセ
ンテージ変化は、−2.8であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、
計算され、それは、対照動物にたいする処理動物の生存
時間の割合×100 であり、190の値をもち、それは、実
施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロ
キシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較
基準の値と好対照となる。
2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血
病を持っているマウスに腹腔内注射によって投与し、腫
瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの
投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対して１日１
回、トータルで６日連続して行われた。（試験されたマ
ウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であっ
た。）治療の開始から終結までの体重の平均的なパーセ
ンテージ変化は、−2.8であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、
計算され、それは、対照動物にたいする処理動物の生存
時間の割合×100 であり、190の値をもち、それは、実
施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロ
キシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較
基準の値と好対照となる。
【００６５】（実施例XXIX）5−アミノ−4−メチル−2
−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血
病を持っているマウスに腹腔内注射によって投与し、腫
瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの
投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対して１日１
回、トータルで６日連続して行われた。（試験されたマ
ウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であっ
た。）治療の開始から終結までの体重の平均的なパーセ
ンテージ変化は、−7.0であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、
計算され、それは、対照動物にたいする処理動物の生存
時間の割合×100 であり、138の値をもち、それは、実
施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロ
キシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較
基準の値と好対照となる。
−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを、L1210白血
病を持っているマウスに腹腔内注射によって投与し、腫
瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日２０mg/kgの
投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対して１日１
回、トータルで６日連続して行われた。（試験されたマ
ウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１０匹であっ
た。）治療の開始から終結までの体重の平均的なパーセ
ンテージ変化は、−7.0であった。Ｔ／Ｃ×100の値が、
計算され、それは、対照動物にたいする処理動物の生存
時間の割合×100 であり、138の値をもち、それは、実
施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ5−ヒドロ
キシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンの比較
基準の値と好対照となる。
【００６６】（実施例XXX）5−ヒドロキシアミノ−4−
メチル−2−ホルミルピリジン チオセミカルバゾンを、
L1210白血病を持っているマウスに腹腔内注射によって
投与し、腫瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日１
０mg/kgの投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対
して１日１回、トータルで６日連続して行われた。（試
験されたマウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１
０匹であった。）治療の開始から終結までの体重の平均
的なパーセンテージ変化は、−2.7であった。Ｔ／Ｃ×1
00の値が、計算され、それは、対照動物にたいする処理
動物の生存時間の割合×100 であり、136の値をもち、
それは、実施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ
5−ヒドロキシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ンの比較基準の値と好対照となる。
メチル−2−ホルミルピリジン チオセミカルバゾンを、
L1210白血病を持っているマウスに腹腔内注射によって
投与し、腫瘍移植後２４時間から最大効果投与量／日１
０mg/kgの投与を始めた。投与は、代表的被験集団に対
して１日１回、トータルで６日連続して行われた。（試
験されたマウスの数は、１回の投与レベルにつき５−１
０匹であった。）治療の開始から終結までの体重の平均
的なパーセンテージ変化は、−2.7であった。Ｔ／Ｃ×1
00の値が、計算され、それは、対照動物にたいする処理
動物の生存時間の割合×100 であり、136の値をもち、
それは、実施例XXVでの試験に使われた、133の値をもつ
5−ヒドロキシ−2−ホルミルピリジンチオセミカルバゾ
ンの比較基準の値と好対照となる。
【００６７】以下の実施例は、本発明の第二の局面に関
する。
する。
【００６８】（実施例XXXI−XXXII）発煙硫酸（1500g,
15.3mol）を、2，4−ルチジン（165ml, 1.43mol）にゆ
っくり加え、攪拌しながらアイスバス中で冷却した。次
いで、硝酸カリウム（262.5g, 2.60mol）を、ゆっくり
加えた。反応混合物を、100℃まで徐々に温め、この温
度で８時間維持した。次いで、反応混合物を、さらに８
時間120℃に熱した。室温に冷却後、反応混合物を、氷
（2.5kg）上に注いだ。溶液を、炭酸カリウムを使って
ｐＨ７に中和し、クロロホルム（３×４Ｌ）で抽出し
た。有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を、蒸発
させた。；残った溶液を、減圧留去した。2−ニトロ−
2，4−ジメチルピリジン（41.71g, 0.27mol, 19%, 37℃
/0.24 mmHg）、5−ニトロ−2，4−ジメチルピリジン（3
8.18g, 0.25mol, 18%, 44℃/0.17 mmHg）および3−およ
び5−ニトロ−2，4−ジメチルピリジンの混合物（13.74
g, 0.09mol）が得られた。3−ニトロ−2，4−ジメチル
ピリジン：1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz,CDCl3）δ 2.33（s, 3
H, 4-CH3）, 2.53（s, 3H, 2-CH3）, 7.02（d, 1H, 5-
H,J5,6 = 4.5 Hz）, 8.35（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 H
z）. 5−ニトロ−２，４−ジメチルピリジン：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（90 MHz, CDCl3）δ 2.70（s, 6H, 2-および4-C
H3）, 7.17（s, 1H, 3-H）, 9.10（s, 1H, 6-H）。
15.3mol）を、2，4−ルチジン（165ml, 1.43mol）にゆ
っくり加え、攪拌しながらアイスバス中で冷却した。次
いで、硝酸カリウム（262.5g, 2.60mol）を、ゆっくり
加えた。反応混合物を、100℃まで徐々に温め、この温
度で８時間維持した。次いで、反応混合物を、さらに８
時間120℃に熱した。室温に冷却後、反応混合物を、氷
（2.5kg）上に注いだ。溶液を、炭酸カリウムを使って
ｐＨ７に中和し、クロロホルム（３×４Ｌ）で抽出し
た。有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を、蒸発
させた。；残った溶液を、減圧留去した。2−ニトロ−
2，4−ジメチルピリジン（41.71g, 0.27mol, 19%, 37℃
/0.24 mmHg）、5−ニトロ−2，4−ジメチルピリジン（3
8.18g, 0.25mol, 18%, 44℃/0.17 mmHg）および3−およ
び5−ニトロ−2，4−ジメチルピリジンの混合物（13.74
g, 0.09mol）が得られた。3−ニトロ−2，4−ジメチル
ピリジン：1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz,CDCl3）δ 2.33（s, 3
H, 4-CH3）, 2.53（s, 3H, 2-CH3）, 7.02（d, 1H, 5-
H,J5,6 = 4.5 Hz）, 8.35（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 H
z）. 5−ニトロ−２，４−ジメチルピリジン：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（90 MHz, CDCl3）δ 2.70（s, 6H, 2-および4-C
H3）, 7.17（s, 1H, 3-H）, 9.10（s, 1H, 6-H）。
【００６９】（実施例XXXIII）実施例XXXIの3−ニトロ
−2，4−ジメチルピリジン（31.4g, 0.21mol）の無水エ
タノール200mL溶液に５％Ｐｄ−Ｃ （２ｇ）を加え
た。混合物に、59（psi）の圧力下で２時間水素添加し
た。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、固体（24.0g, 9
8%）を得た。：mp48-50℃（lit. 51-53℃）. 生成物で
ある3−アミノ−2，4−ジメチルピリジンは、ＴＬＣ上
およびＮＭＲ分析により均一に思われ、それ以上の精製
をなしに使用された。1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ
2.17（s, 3H, 4-CH3）, 2.33（s, 3H, 2-CH3）, 3.60
（s, 2H, 3-NH2, D2O で交換可能）, 6.85（d, 1H, 5-
H, J5,6 = 4.5 Hz）, 7.85（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 H
z）。
−2，4−ジメチルピリジン（31.4g, 0.21mol）の無水エ
タノール200mL溶液に５％Ｐｄ−Ｃ （２ｇ）を加え
た。混合物に、59（psi）の圧力下で２時間水素添加し
た。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、固体（24.0g, 9
8%）を得た。：mp48-50℃（lit. 51-53℃）. 生成物で
ある3−アミノ−2，4−ジメチルピリジンは、ＴＬＣ上
およびＮＭＲ分析により均一に思われ、それ以上の精製
をなしに使用された。1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ
2.17（s, 3H, 4-CH3）, 2.33（s, 3H, 2-CH3）, 3.60
（s, 2H, 3-NH2, D2O で交換可能）, 6.85（d, 1H, 5-
H, J5,6 = 4.5 Hz）, 7.85（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 H
z）。
【００７０】（実施例XXXIV）5−アミノ−2，4−ジメチ
ルピリジンを、出発原料が、5−ニトロ−2，4−ジメチ
ルピリジンであることを除いて実施例XXXIIIで使われた
方法論で合成した。収量：24.1g, （98%）；mp 62-64℃
（lit. 66-68℃）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ
2.10（s, 3H, 4-CH3）, 2.37（s, 3H, 2-CH3）, 3.33
（s, 2H, 3-NH2, D2O で交換可能）, 6.70（s, 1H, 3-
H）, 7.79（s, 1H, 6-H）。
ルピリジンを、出発原料が、5−ニトロ−2，4−ジメチ
ルピリジンであることを除いて実施例XXXIIIで使われた
方法論で合成した。収量：24.1g, （98%）；mp 62-64℃
（lit. 66-68℃）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ
2.10（s, 3H, 4-CH3）, 2.37（s, 3H, 2-CH3）, 3.33
（s, 2H, 3-NH2, D2O で交換可能）, 6.70（s, 1H, 3-
H）, 7.79（s, 1H, 6-H）。
【００７１】（実施例XXXV）攪拌しながらドライアイス
アセトン中で０℃に冷却した、3−アミノ−2，4−ジメ
チルピリジン（25.0g, 0.21mol）の10%硫酸（405mL）溶
液に、硝酸ナトリウム（16.2g, 0.23mol）の水160ml溶
液を、７分間、0.5℃で滴下した。溶液を、さらに１５
分間０℃に保ち、次いで、スチームバス中で１５分間温
めた。室温に冷却後、溶液を、Ｋ2ＣＯ3でｐＨ７に中和
した。次いで、生成物を、クロロホルム（３×500mL）
で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
真空で除去した。生成物を、アセトンから再結晶し、母
液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製すると、さらに追加量の純生成物、3−ヒド
ロキシ−2，4−ジメチルピリジンが得られた。総収量
は、無色固体として、12.7g（51%）であった。：mp 105
-106℃ （lit. 99-101℃）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl
3）δ 2.25（s, 3H, 4-CH3）, 2.50（s, 3H, 2-CH3）,
6.97（d, 1H, 5-H, J5,6 = 4.5 Hz）, 7.95（d, 1H, 6-
H, J5,6 = 4.5 Hz）, 11.20（s, 1H, 5-OH, D2O で交換
可能）。
アセトン中で０℃に冷却した、3−アミノ−2，4−ジメ
チルピリジン（25.0g, 0.21mol）の10%硫酸（405mL）溶
液に、硝酸ナトリウム（16.2g, 0.23mol）の水160ml溶
液を、７分間、0.5℃で滴下した。溶液を、さらに１５
分間０℃に保ち、次いで、スチームバス中で１５分間温
めた。室温に冷却後、溶液を、Ｋ2ＣＯ3でｐＨ７に中和
した。次いで、生成物を、クロロホルム（３×500mL）
で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
真空で除去した。生成物を、アセトンから再結晶し、母
液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製すると、さらに追加量の純生成物、3−ヒド
ロキシ−2，4−ジメチルピリジンが得られた。総収量
は、無色固体として、12.7g（51%）であった。：mp 105
-106℃ （lit. 99-101℃）；1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl
3）δ 2.25（s, 3H, 4-CH3）, 2.50（s, 3H, 2-CH3）,
6.97（d, 1H, 5-H, J5,6 = 4.5 Hz）, 7.95（d, 1H, 6-
H, J5,6 = 4.5 Hz）, 11.20（s, 1H, 5-OH, D2O で交換
可能）。
【００７２】（実施例XXXVI）5−ヒドロキシ−2，4−ジ
メチルピリジンを、出発原料が、5−アミノ−2，4−ジ
メチルピリジンであることを除いて実施例XXXVで使われ
た方法論で合成した。収量：無色固体として12.6g （51
%）；mp 146-148℃ （lit. 144-146℃）；1ＨＮＭＲ（9
0 MHz, CDCl3）δ 2.20（s, 3H, 4-CH3）, 2.47（s, 3
H, 2-CH3）, 6.87（s, 1H, 3-H）, 7.97（s, 1H, 6-
H）, 11.43（s, 1H, 5-OH, D2O で交換可能）。
メチルピリジンを、出発原料が、5−アミノ−2，4−ジ
メチルピリジンであることを除いて実施例XXXVで使われ
た方法論で合成した。収量：無色固体として12.6g （51
%）；mp 146-148℃ （lit. 144-146℃）；1ＨＮＭＲ（9
0 MHz, CDCl3）δ 2.20（s, 3H, 4-CH3）, 2.47（s, 3
H, 2-CH3）, 6.87（s, 1H, 3-H）, 7.97（s, 1H, 6-
H）, 11.43（s, 1H, 5-OH, D2O で交換可能）。
【００７３】（実施例XXXVII）3−ヒドロキシ−2，4−
ジメチルピリジン（23.7g, 0.19mol）の氷酢酸130mLの
攪拌した溶液に、30%過酸化水素36mlを、滴下した。反
応混合物を、80℃に温め、さらに２回分の30%過酸化水
素（36ml）を、３時間おきに加えた。溶液を、合わせて
９時間80℃に保ち、溶媒を、減圧下で除去した。残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−メタノール，７：３，ｖ／ｖ）で精製すると、生成
物、3−ヒドロキシ−2，4−ジメチルピリジン−Ｎ−オ
キシドが、10.3g（38%）得られた。：mp 134-136℃；1
Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, Me2SO-d6）δ 2.17（s, 3H, 4-C
H3）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 6.94（d, 1H, 5-H, J5,6
= 6 Hz）, 7.72（s, 1H, 6-H, J5,6 = 6 Hz）； HRMS
（FAB） m/z C7H9NO2 に対する計算値は 140.0711, 実
測値は 140.0707であった。 Anal. （C7H9NO2）C,H,N。
ジメチルピリジン（23.7g, 0.19mol）の氷酢酸130mLの
攪拌した溶液に、30%過酸化水素36mlを、滴下した。反
応混合物を、80℃に温め、さらに２回分の30%過酸化水
素（36ml）を、３時間おきに加えた。溶液を、合わせて
９時間80℃に保ち、溶媒を、減圧下で除去した。残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−メタノール，７：３，ｖ／ｖ）で精製すると、生成
物、3−ヒドロキシ−2，4−ジメチルピリジン−Ｎ−オ
キシドが、10.3g（38%）得られた。：mp 134-136℃；1
Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, Me2SO-d6）δ 2.17（s, 3H, 4-C
H3）, 2.32（s, 3H, 2-CH3）, 6.94（d, 1H, 5-H, J5,6
= 6 Hz）, 7.72（s, 1H, 6-H, J5,6 = 6 Hz）； HRMS
（FAB） m/z C7H9NO2 に対する計算値は 140.0711, 実
測値は 140.0707であった。 Anal. （C7H9NO2）C,H,N。
【００７４】（実施例XXXVIII）5−ヒドロキシ−2，4−
ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを、出発原料が、５−
ヒドロキシ−2，4−ジメチルピリジンであることを除い
て実施例XXXVIIで使われた方法論で合成した。収量：1
0.0g （37%）；mp 229℃ dec；1Ｈ ＮＭＲ（90MHz, Me2
SO-d6）δ 2.10（s, 3H, 4-CH3）, 2.22（s, 3H, 2-C
H3）, 7.07（s, 1H, 3-H）, 7.70（s, 1H, 6-H）； HRM
S （FAB） m/z C7H9NO2 に対する計算値は140.0711, 実
測値は 140.0722であった。
ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを、出発原料が、５−
ヒドロキシ−2，4−ジメチルピリジンであることを除い
て実施例XXXVIIで使われた方法論で合成した。収量：1
0.0g （37%）；mp 229℃ dec；1Ｈ ＮＭＲ（90MHz, Me2
SO-d6）δ 2.10（s, 3H, 4-CH3）, 2.22（s, 3H, 2-C
H3）, 7.07（s, 1H, 3-H）, 7.70（s, 1H, 6-H）； HRM
S （FAB） m/z C7H9NO2 に対する計算値は140.0711, 実
測値は 140.0722であった。
【００７５】（実施例XXXIX）3−ヒドロキシ−2，4−ジ
メチルピリジン−Ｎ−オキシド（11.3g, 81mmol）およ
び無水酢酸（200mL）の混合物を、攪拌しながら、110℃
で2.5時間熱した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン，１：１，ｖ／ｖ）で精製すると、生成
物、3−アセトキシ−4−メチル−2−アセトキシメチル
ピリジンが、わずかに黄色いオイルとして13.5g（74%）
生じた。1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.20（s, 3H,
4-CH3）,2.37（s, 6H, 2-OCOCH3）, 5.17（s, 2H, 2-C
H2）, 7.15（d, 1H, 5-H, J5,6 =4.5 Hz）, 8.35（d, 1
H, 6-H, J5,6 = 4.5 Hz）； HRMS （FAB） m/z C11H13N
O4に対する計算値は 224.0923, 実測値は 224.0935であ
った。 Anal. （C11H13NO4） C,H,N。
メチルピリジン−Ｎ−オキシド（11.3g, 81mmol）およ
び無水酢酸（200mL）の混合物を、攪拌しながら、110℃
で2.5時間熱した。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン，１：１，ｖ／ｖ）で精製すると、生成
物、3−アセトキシ−4−メチル−2−アセトキシメチル
ピリジンが、わずかに黄色いオイルとして13.5g（74%）
生じた。1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.20（s, 3H,
4-CH3）,2.37（s, 6H, 2-OCOCH3）, 5.17（s, 2H, 2-C
H2）, 7.15（d, 1H, 5-H, J5,6 =4.5 Hz）, 8.35（d, 1
H, 6-H, J5,6 = 4.5 Hz）； HRMS （FAB） m/z C11H13N
O4に対する計算値は 224.0923, 実測値は 224.0935であ
った。 Anal. （C11H13NO4） C,H,N。
【００７６】（実施例XL）5−アセトキシ−4−メチル−
2−アセトキシメチルピリジンを、出発原料が、5−ヒド
ロキシ−2，4−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドである
ことを除いて実施例XXXIXで使われた方法論で合成し
た。収量：黄色いオイルとして9.85g （54%）；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.15および2.25（２つの s,
6H, 2-OCOCH3）, 2.35（s, 3H, 4-CH3）, 5.13（s, 2H,
2-CH2）, 7.23（s, 1H, 3-H）, 8.23（s, 1H, 6-H）；
HRMS （FAB） m/z C11H13NO4 に対する計算値は 224.09
23,実測値は 224.0943であった。 Anal. （C11H13NO4）
C,H,N。
2−アセトキシメチルピリジンを、出発原料が、5−ヒド
ロキシ−2，4−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドである
ことを除いて実施例XXXIXで使われた方法論で合成し
た。収量：黄色いオイルとして9.85g （54%）；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.15および2.25（２つの s,
6H, 2-OCOCH3）, 2.35（s, 3H, 4-CH3）, 5.13（s, 2H,
2-CH2）, 7.23（s, 1H, 3-H）, 8.23（s, 1H, 6-H）；
HRMS （FAB） m/z C11H13NO4 に対する計算値は 224.09
23,実測値は 224.0943であった。 Anal. （C11H13NO4）
C,H,N。
【００７７】（実施例XLI）3−アセトキシ−4−メチル
−2−アセトキシメチルピリジン（13.5g, 60mmol）の氷
酢酸74ml溶液に30%過酸化水素21mLを、攪拌しながら滴
下した。混合物を、80℃に温め、さらに２回分の30%過
酸化水素（21mL）を、３時間おきに加えた。溶液を、合
わせて９時間80℃に保った。溶媒を、減圧下で除去し、
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−メタノール，７：３，ｖ／ｖ）で精製すると、生
成物、3−アセトキシ−4−メチル−2−アセトキシメチ
ルピリジン−Ｎ−オキシドが、2.62g（18%）得られた：
融点360℃以上．生成物を、すぐに次の段階に使用し
た。
−2−アセトキシメチルピリジン（13.5g, 60mmol）の氷
酢酸74ml溶液に30%過酸化水素21mLを、攪拌しながら滴
下した。混合物を、80℃に温め、さらに２回分の30%過
酸化水素（21mL）を、３時間おきに加えた。溶液を、合
わせて９時間80℃に保った。溶媒を、減圧下で除去し、
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−メタノール，７：３，ｖ／ｖ）で精製すると、生
成物、3−アセトキシ−4−メチル−2−アセトキシメチ
ルピリジン−Ｎ−オキシドが、2.62g（18%）得られた：
融点360℃以上．生成物を、すぐに次の段階に使用し
た。
【００７８】（実施例XLII）3−アセトキシ−4−メチル
−2−アセトキシメチルピリジン−Ｎ−オキシド（2.77
g, 11.6mmol）および無水酢酸（54mL）の混合物を、攪
拌しながら、110℃で2.5時間温めた。冷却後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：１，ｖ／ｖ）で精
製すると、生成物、3−アセトキシ−4−メチル−2−ジ
アセトキシメチルピリジンが、黄色いオイルとして1.54
g（47%）生じた。：1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.
10-2.40（m, 12H, 2-C(OCOCH3)2, 3-OCOCH3 および 4-C
H3）, 5.17（s, 2H, 2-CH2）, 7.20-7.38（m, 1H, 5-
H）, 8.37-8.52（m, 1H, 6-H）；HRMS （FAB） m/z C13
H15NO6 に対する計算値は 282.0978, 実測値は 282.099
0であった。 Anal.（C13H15NO6） C,H,N。
−2−アセトキシメチルピリジン−Ｎ−オキシド（2.77
g, 11.6mmol）および無水酢酸（54mL）の混合物を、攪
拌しながら、110℃で2.5時間温めた。冷却後、溶媒を減
圧下で留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：１，ｖ／ｖ）で精
製すると、生成物、3−アセトキシ−4−メチル−2−ジ
アセトキシメチルピリジンが、黄色いオイルとして1.54
g（47%）生じた。：1Ｈ ＮＭＲ（90 MHz, CDCl3）δ 2.
10-2.40（m, 12H, 2-C(OCOCH3)2, 3-OCOCH3 および 4-C
H3）, 5.17（s, 2H, 2-CH2）, 7.20-7.38（m, 1H, 5-
H）, 8.37-8.52（m, 1H, 6-H）；HRMS （FAB） m/z C13
H15NO6 に対する計算値は 282.0978, 実測値は 282.099
0であった。 Anal.（C13H15NO6） C,H,N。
【００７９】（実施例XLIII）チオセミカルバジド（0.2
6g, 2.9mmol）の5ml濃塩酸および15mlエタノール中のス
ラリーに、3−アセトキシ−4−メチル−2−ジアセトキ
シメチルピリジン（0.8g, 2.9mmol）の10mlエタノール
溶液を加えた。反応混合物を、50℃で２時間攪拌し、沈
澱を、冷却後ろ過した。黄色の固体を、5%濃塩酸を含む
エタノール水溶液（１：１，Ｖ／Ｖ）から、再結晶する
と、塩酸塩として、生成物3−ヒドロキシ−4−メチル−
2−ホルミルピリジン チオセミカルバゾンの0.25g（35
%）を与えた。：mp 243℃ dec；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz,
Me2SO-d6）δ 2.52（s, 3H, 4-CH3）, 3.80（フ゛ロ-ト゛ s,
1H, 3-OH, D2O で交換可能）, 7.73（d, 1H, 5H, J5,6
= 4.5 Hz）, 8.27（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 Hz）, 8.3
5（s, 1H, 2-CH）, 8.66および8.88（２つの s, 2H, NH
2, D2O で交換可能）, 12.07（s, 1H, NH, D2Oで交換可
能）. HRMS （FAB） m/z C8H10N4OS に対する計算値は
211.0654, 実測値は 211.0651であった。 Anal.（C8H10
N4OS・HCl・H2O）C,H,N。
6g, 2.9mmol）の5ml濃塩酸および15mlエタノール中のス
ラリーに、3−アセトキシ−4−メチル−2−ジアセトキ
シメチルピリジン（0.8g, 2.9mmol）の10mlエタノール
溶液を加えた。反応混合物を、50℃で２時間攪拌し、沈
澱を、冷却後ろ過した。黄色の固体を、5%濃塩酸を含む
エタノール水溶液（１：１，Ｖ／Ｖ）から、再結晶する
と、塩酸塩として、生成物3−ヒドロキシ−4−メチル−
2−ホルミルピリジン チオセミカルバゾンの0.25g（35
%）を与えた。：mp 243℃ dec；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz,
Me2SO-d6）δ 2.52（s, 3H, 4-CH3）, 3.80（フ゛ロ-ト゛ s,
1H, 3-OH, D2O で交換可能）, 7.73（d, 1H, 5H, J5,6
= 4.5 Hz）, 8.27（d, 1H, 6-H, J5,6 = 4.5 Hz）, 8.3
5（s, 1H, 2-CH）, 8.66および8.88（２つの s, 2H, NH
2, D2O で交換可能）, 12.07（s, 1H, NH, D2Oで交換可
能）. HRMS （FAB） m/z C8H10N4OS に対する計算値は
211.0654, 実測値は 211.0651であった。 Anal.（C8H10
N4OS・HCl・H2O）C,H,N。
【００８０】塩酸塩を、10%炭酸水素ナトリウム中で攪
拌すると、遊離塩基を生じた。：mp227-228℃ dec （li
t. mp 223-224℃）；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz, Me2SO-d6）
δ 2.23（s, 3H, 4-CH3）, 4.80（フ゛ロ-ト゛ s, 1H, 3-OH,
D2O で交換可能）, 7.26（d, 1H, 5H, J5,6 = 5 Hz）,
8.05（d, 1H, 6-H, J5,6 = 5 Hz）, 8.20（s, 2H, N
H2, D2O で交換可能）, 8.35（s, 1H, 2-CH）, 11.80
（s, 1H, NH, D2O で交換可能）。
拌すると、遊離塩基を生じた。：mp227-228℃ dec （li
t. mp 223-224℃）；1Ｈ ＮＭＲ（500 MHz, Me2SO-d6）
δ 2.23（s, 3H, 4-CH3）, 4.80（フ゛ロ-ト゛ s, 1H, 3-OH,
D2O で交換可能）, 7.26（d, 1H, 5H, J5,6 = 5 Hz）,
8.05（d, 1H, 6-H, J5,6 = 5 Hz）, 8.20（s, 2H, N
H2, D2O で交換可能）, 8.35（s, 1H, 2-CH）, 11.80
（s, 1H, NH, D2O で交換可能）。
【００８１】（実施例XLIV）０℃（アイスバス）におい
て2-（1,3-ジオキソラアニル）-4-メチル-3-アミノピリ
ジン(0.60g,3.3mmol)の15mLの10% H2SO4溶液中に３mLの
水に溶かしたNaNO2(0.38g,5.5mmol)を攪拌しながら滴下
した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次にスチームバ
ス中で３０分間加熱した。得られた溶液を室温で減圧下
蒸発させシロップ状の3-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミ
ルピリジンを得、これを１５mLの水に溶解して活性炭に
より脱色して濾過した。濾液にチオセミカルバジド(0.3
1g,3.3mmol)の５mLの5% HCl溶液を加えた。混合物を３
０分間還流し、冷却後黄色の沈澱物を濾過し、水で洗
い、5%の濃HClを含む水性エタノール溶液(1:1,v/v)から
再結晶して0.21g(30%)の生成物を得た：mpおよびすべて
の分光学的データは実施例XLIIIで得られたものと一致
した。
て2-（1,3-ジオキソラアニル）-4-メチル-3-アミノピリ
ジン(0.60g,3.3mmol)の15mLの10% H2SO4溶液中に３mLの
水に溶かしたNaNO2(0.38g,5.5mmol)を攪拌しながら滴下
した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次にスチームバ
ス中で３０分間加熱した。得られた溶液を室温で減圧下
蒸発させシロップ状の3-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミ
ルピリジンを得、これを１５mLの水に溶解して活性炭に
より脱色して濾過した。濾液にチオセミカルバジド(0.3
1g,3.3mmol)の５mLの5% HCl溶液を加えた。混合物を３
０分間還流し、冷却後黄色の沈澱物を濾過し、水で洗
い、5%の濃HClを含む水性エタノール溶液(1:1,v/v)から
再結晶して0.21g(30%)の生成物を得た：mpおよびすべて
の分光学的データは実施例XLIIIで得られたものと一致
した。
【００８２】（実施例XLV）5-アセトキシ-4-メチル-2-
アセトキシメチルピリジン(6.2g,4.5mmol)および200mL
の濃HClの混合物を１時間還流した。冷却後、反応混合
物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(EtOAc-MeOH,7:3,v/v)により精製して、
3.8g(97%)の生成物、5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ヒドロ
キシメチルピリジンを得た：mp 161-162℃：1H NMR (90
MHz,Me2SO-d6)δ 2.33(s,3H,4-CH3),4.70(s,2H,2-C
H2),7.67(s,1H,3-H),8.22(s,1H,6-H)；HRMS(FAB) m/z C
7H9NO2に対する計算値は140.0711、実測値は140.0736で
あった。
アセトキシメチルピリジン(6.2g,4.5mmol)および200mL
の濃HClの混合物を１時間還流した。冷却後、反応混合
物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(EtOAc-MeOH,7:3,v/v)により精製して、
3.8g(97%)の生成物、5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ヒドロ
キシメチルピリジンを得た：mp 161-162℃：1H NMR (90
MHz,Me2SO-d6)δ 2.33(s,3H,4-CH3),4.70(s,2H,2-C
H2),7.67(s,1H,3-H),8.22(s,1H,6-H)；HRMS(FAB) m/z C
7H9NO2に対する計算値は140.0711、実測値は140.0736で
あった。
【００８３】（実施例XLVI）Ａ法 100mLのエタノー
ルに溶かした5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ヒドロキシメチ
ルピリジン(3.9g,28mmol)の溶液にMnO2(10.0g,0.12mmo
l)を加え、反応混合物を加熱攪拌しながら２時間還流し
た。混合物を濾過し、濾液を減圧下で８０mLに濃縮し
た。アルデヒドの5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミルピ
リジンが不安定なので、濃HCl(8mL)を直ちに加えた。チ
オセミカルバジド(1.5g,17mmol)をアルデヒド溶液に攪
拌しながら加え、反応混合物を加熱して３０分間還流し
た。沈澱物を冷却しながら濾過し、5%の濃HClを含む水
性エタノール溶液(1:1,v/v)から再結晶して3.3g(81%)の
生成物、5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンを得た：mp 229℃；1H NMR (500 MHz,
Me2SO-d6)δ 2.33(s,3H,4-CH3),4.01（ブロード s,1H,5
-OH,D2Oで交換可能）,8.02(s,1H,3-H),8.20(s,1H,6-H),
8.22(s,2H,2-CH),8.58（s,2H,NH2,D2Oで交換可能）,12.
0（s,1H,NH,D2Oで交換可能）。HRMS(FAB) m/z C8H10N4O
Sに対する計算値は211.0654、実測値は211.0671であっ
た。Anal.(C8H10N4OS・ HCl・ H2O) C,H,N。
ルに溶かした5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ヒドロキシメチ
ルピリジン(3.9g,28mmol)の溶液にMnO2(10.0g,0.12mmo
l)を加え、反応混合物を加熱攪拌しながら２時間還流し
た。混合物を濾過し、濾液を減圧下で８０mLに濃縮し
た。アルデヒドの5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミルピ
リジンが不安定なので、濃HCl(8mL)を直ちに加えた。チ
オセミカルバジド(1.5g,17mmol)をアルデヒド溶液に攪
拌しながら加え、反応混合物を加熱して３０分間還流し
た。沈澱物を冷却しながら濾過し、5%の濃HClを含む水
性エタノール溶液(1:1,v/v)から再結晶して3.3g(81%)の
生成物、5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンを得た：mp 229℃；1H NMR (500 MHz,
Me2SO-d6)δ 2.33(s,3H,4-CH3),4.01（ブロード s,1H,5
-OH,D2Oで交換可能）,8.02(s,1H,3-H),8.20(s,1H,6-H),
8.22(s,2H,2-CH),8.58（s,2H,NH2,D2Oで交換可能）,12.
0（s,1H,NH,D2Oで交換可能）。HRMS(FAB) m/z C8H10N4O
Sに対する計算値は211.0654、実測値は211.0671であっ
た。Anal.(C8H10N4OS・ HCl・ H2O) C,H,N。
【００８４】塩酸塩を10%の炭酸水素ナトリウム中で攪
拌して、遊離塩基を得た：mp 220-222℃分解；1H NMR
(500 MHz,Me2SO-d6)δ 2.15(s,3H,4-CH3),7.95(s,1H,3-
H),7.97(s,1H,6-H),8.01(s,1H,2-CH),8.04および8.18
（2つのs,2H,NH2,D2Oで交換可能）,10.1（s,1H,5-OH,D2
Oで交換可能）,12.0（s,1H,NH,D2Oで交換可能）。
拌して、遊離塩基を得た：mp 220-222℃分解；1H NMR
(500 MHz,Me2SO-d6)δ 2.15(s,3H,4-CH3),7.95(s,1H,3-
H),7.97(s,1H,6-H),8.01(s,1H,2-CH),8.04および8.18
（2つのs,2H,NH2,D2Oで交換可能）,10.1（s,1H,5-OH,D2
Oで交換可能）,12.0（s,1H,NH,D2Oで交換可能）。
【００８５】Ｂ法 この化合物をまた、対応する5-ア
ミノ誘導体の2-(1,3-ジオキソラニル)-4-メチル-5-アミ
ノピリジンからアルデヒドの5-ヒドロキシ-4-メチル-2-
ホルミルピリジンを経て、3-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンの合成に対して記載
したと同じ方法により調製した。収量：0.32g(46%)；mp
およびすべての分光学的データはＡ法で得られたものと
一致した。
ミノ誘導体の2-(1,3-ジオキソラニル)-4-メチル-5-アミ
ノピリジンからアルデヒドの5-ヒドロキシ-4-メチル-2-
ホルミルピリジンを経て、3-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンの合成に対して記載
したと同じ方法により調製した。収量：0.32g(46%)；mp
およびすべての分光学的データはＡ法で得られたものと
一致した。
【００８６】（実施例XLVII）2,4-ジメチル-3-ニトロピ
リジン(5.0g,33mmol)および二酸化セレン(4.5g,42mmol)
を無水1,4-ジオキサン(100mL)中に混合した混合物をチ
ッ素雰囲気下で３５時間還流した。反応混合物を冷却
し、濾過により黒色のセレニウムの沈澱を除いた。濾液
を真空下蒸発乾固し残渣をシリカゲル(120g)カラム(CH2
Cl2-EtOAc,10:1,v/v,Rf 0.65)によるクロマトグラフィ
ーにかけ、1.1g(20%)の生成物、4-メチル-3-ニトロピリ
ジン-2-カルボキサルデヒドの白色結晶を得た：mp 101-
102℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.35(s,3H,4-CH3),7.
47(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),8.72(d,1H,6-H,J5,6 = 4.
5 Hz),9.95(s,1H,2-CHO). Anal.(C7H6N2O3) C,H,N。
リジン(5.0g,33mmol)および二酸化セレン(4.5g,42mmol)
を無水1,4-ジオキサン(100mL)中に混合した混合物をチ
ッ素雰囲気下で３５時間還流した。反応混合物を冷却
し、濾過により黒色のセレニウムの沈澱を除いた。濾液
を真空下蒸発乾固し残渣をシリカゲル(120g)カラム(CH2
Cl2-EtOAc,10:1,v/v,Rf 0.65)によるクロマトグラフィ
ーにかけ、1.1g(20%)の生成物、4-メチル-3-ニトロピリ
ジン-2-カルボキサルデヒドの白色結晶を得た：mp 101-
102℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.35(s,3H,4-CH3),7.
47(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),8.72(d,1H,6-H,J5,6 = 4.
5 Hz),9.95(s,1H,2-CHO). Anal.(C7H6N2O3) C,H,N。
【００８７】（実施例XLVIII）4-メチル-5-ニトロピリ
ジン-2-カルボキサルデヒドを、ニトロ誘導体の5-ニト
ロ-2,4-ジメチルピリジンから、反応時間が４時間であ
ること以外は実施例XLVIIの合成に対して記載したと同
じ方法により調製した。収量：6.0g(55%)；mp 82-83℃
(lit. 81-82℃)；TLC,Rf 0.86(CH2Cl2/EtOAc,3:2,v/
v)；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.70(s,3H,4-CH3),7.90
(s,1H,3-H),9.20(S,1H,6-H),10.10(s,1H,2-CHO)。 （実施例XLIX）0.75g(14mmol)の4-メチル-3-ニトロピリ
ジン-2-カルボキサルデヒドの100mLのトルエン溶液に、
40mgのp-トルエンスルホン酸一水和物および２mLのエチ
レングリコールを加えた。反応混合物を攪拌しながら、
デイーンスタークトラップを用いて濃縮の間に生成する
水を除きながら、出発原料の完全な消失を観察するまで
還流した。混合物を冷却し、次に２５mLの10%NaHCO3溶
液で洗浄し、次に２５mLの水で洗浄した。トルエン層を
無水MgSO4上で乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣を
シリカゲル(120g)カラム(CH2Cl2-EtOAc,10:1,v/v,Rf 0.
42)によるクロマトグラフィーにかけ、1.1g(85%)の、2-
（1,3-ジオキソラニル）-4-メチル-3-ニトロピリジン白
色結晶を得た：mp 46-48℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ
2.40(s,3H,4-CH3),4.07(s,4H,CH2CH2),6.05(s,1H,2-C
H),7.30(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),8.60(d,1H,6-H,J5,6
= 4.5 Hz). Anal.(C9H10N2O4) C,H,N。
ジン-2-カルボキサルデヒドを、ニトロ誘導体の5-ニト
ロ-2,4-ジメチルピリジンから、反応時間が４時間であ
ること以外は実施例XLVIIの合成に対して記載したと同
じ方法により調製した。収量：6.0g(55%)；mp 82-83℃
(lit. 81-82℃)；TLC,Rf 0.86(CH2Cl2/EtOAc,3:2,v/
v)；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.70(s,3H,4-CH3),7.90
(s,1H,3-H),9.20(S,1H,6-H),10.10(s,1H,2-CHO)。 （実施例XLIX）0.75g(14mmol)の4-メチル-3-ニトロピリ
ジン-2-カルボキサルデヒドの100mLのトルエン溶液に、
40mgのp-トルエンスルホン酸一水和物および２mLのエチ
レングリコールを加えた。反応混合物を攪拌しながら、
デイーンスタークトラップを用いて濃縮の間に生成する
水を除きながら、出発原料の完全な消失を観察するまで
還流した。混合物を冷却し、次に２５mLの10%NaHCO3溶
液で洗浄し、次に２５mLの水で洗浄した。トルエン層を
無水MgSO4上で乾燥し、減圧下溶媒を除去した。残渣を
シリカゲル(120g)カラム(CH2Cl2-EtOAc,10:1,v/v,Rf 0.
42)によるクロマトグラフィーにかけ、1.1g(85%)の、2-
（1,3-ジオキソラニル）-4-メチル-3-ニトロピリジン白
色結晶を得た：mp 46-48℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ
2.40(s,3H,4-CH3),4.07(s,4H,CH2CH2),6.05(s,1H,2-C
H),7.30(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),8.60(d,1H,6-H,J5,6
= 4.5 Hz). Anal.(C9H10N2O4) C,H,N。
【００８８】（実施例L）2-（1,3-ジオキソラニル）-4-
メチル-5-ニトロピリジンを、出発原料が4-メチル-5-ニ
トロピリジン-2-カルボキサルデヒドである以外は実施
例XLIXの方法により合成した。収量：2.3g(91%)；mp 77
-79℃(lit mp 77℃)；TLC,Rf 0.74(CH2Cl2/EtOAc,3:2,v
/v)；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.65(s,3H,4-CH3),4.10
(s,4H,CH2CH2),5.85(s,1H,2-CH),7.50(s,1H,3-H),9.12
(s,1H,6-H). Anal.(C9H10N2O4) C,H,N。
メチル-5-ニトロピリジンを、出発原料が4-メチル-5-ニ
トロピリジン-2-カルボキサルデヒドである以外は実施
例XLIXの方法により合成した。収量：2.3g(91%)；mp 77
-79℃(lit mp 77℃)；TLC,Rf 0.74(CH2Cl2/EtOAc,3:2,v
/v)；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.65(s,3H,4-CH3),4.10
(s,4H,CH2CH2),5.85(s,1H,2-CH),7.50(s,1H,3-H),9.12
(s,1H,6-H). Anal.(C9H10N2O4) C,H,N。
【００８９】（実施例LI）ニトロ誘導体の、2-（1,3-ジ
オキソラニル）-4-メチル-3-ニトロピリジン(1.1g,5.2m
mol)を200mLのエタノールに溶解し50psiの圧力下10%のP
d-C(200mg)の存在下にParrの装置中で２０時間水素化す
る。濾過後、濾液を減圧蒸発しシロップ状の生成物(0.9
g,94%)、ニンヒドリン陽性の2-（1,3-ジオキソラニル）
-4-メチル-3-アミノピリジンを得た；1H NMR (90 MHz,C
DCl3)δ 2.12(s,3H,4-CH3),4.05(m,4H,CH2CH2),4.10
（ブロード s,2H,3-NH2,D2Oで交換可能）,5.76(s,1H,2-
CH),6.92(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),7.86(d,1H,6-H,J
5,6 = 4.5 Hz). Anal.(C9H12N2O2)C,H,N。
オキソラニル）-4-メチル-3-ニトロピリジン(1.1g,5.2m
mol)を200mLのエタノールに溶解し50psiの圧力下10%のP
d-C(200mg)の存在下にParrの装置中で２０時間水素化す
る。濾過後、濾液を減圧蒸発しシロップ状の生成物(0.9
g,94%)、ニンヒドリン陽性の2-（1,3-ジオキソラニル）
-4-メチル-3-アミノピリジンを得た；1H NMR (90 MHz,C
DCl3)δ 2.12(s,3H,4-CH3),4.05(m,4H,CH2CH2),4.10
（ブロード s,2H,3-NH2,D2Oで交換可能）,5.76(s,1H,2-
CH),6.92(d,1H,5-H,J5,6 = 4.5 Hz),7.86(d,1H,6-H,J
5,6 = 4.5 Hz). Anal.(C9H12N2O2)C,H,N。
【００９０】（実施例LII）2-（1,3-ジオキソラニル）-
4-メチル-5-アミノピリジンを、出発原料が2-（1,3-ジ
オキソラニル）-4-メチル-5-ニトロピリジンである以外
は実施例LIに用いた方法論により合成した。収量：1.2g
(92%)；mp 79-80℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.15(s,
3H,4-CH3),3.70（ブロード s,2H,5-NH2,D2Oで交換可
能）,4.10(m,4H,CH2CH2),5.70(s,1H,2-CH),7.15(s,1H,3
-H),8.00(s,1H,6-H). Anal.(C9H12N2O2)C,H,N。
4-メチル-5-アミノピリジンを、出発原料が2-（1,3-ジ
オキソラニル）-4-メチル-5-ニトロピリジンである以外
は実施例LIに用いた方法論により合成した。収量：1.2g
(92%)；mp 79-80℃；1H NMR (90 MHz,CDCl3)δ 2.15(s,
3H,4-CH3),3.70（ブロード s,2H,5-NH2,D2Oで交換可
能）,4.10(m,4H,CH2CH2),5.70(s,1H,2-CH),7.15(s,1H,3
-H),8.00(s,1H,6-H). Anal.(C9H12N2O2)C,H,N。
【００９１】以下の実施例は本発明の第二の局面の化合
物の有用性を示す： （実施例LIII−LVI）この一組の実験は、3-および5-ヒ
ドロキシ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾン化合
物の使用を対応する4-メチル置換化合物である本発明の
化合物と対比する。実施例LIIIおよびLIVは対照例で、
実施例LVおよびLVIは本発明の化合物を示す。これらの
実施例ではいずれも可溶化にDMSOを用いている。
物の有用性を示す： （実施例LIII−LVI）この一組の実験は、3-および5-ヒ
ドロキシ-2-ホルミルピリジンチオセミカルバゾン化合
物の使用を対応する4-メチル置換化合物である本発明の
化合物と対比する。実施例LIIIおよびLIVは対照例で、
実施例LVおよびLVIは本発明の化合物を示す。これらの
実施例ではいずれも可溶化にDMSOを用いている。
【００９２】実施例LIII：3-ヒドロキシ-2-ホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤として、
L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間から
開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与し
た。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１回
投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウスを
試験した。治療開始から終了までの体重における変化の
百分率の平均は+1.5であった。T/C値×100、すなわち対
照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の値を
算出したところ、114であった。
リジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤として、
L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間から
開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与し
た。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１回
投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウスを
試験した。治療開始から終了までの体重における変化の
百分率の平均は+1.5であった。T/C値×100、すなわち対
照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の値を
算出したところ、114であった。
【００９３】実施例LIV：5-ヒドロキシ-2-ホルミルピリ
ジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤として、L1
210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間から開
始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与した。
代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１回投与
した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウスを試験
した。治療開始から終了までの体重の平均的なパーセン
テージ変化は+1.8であった。T/C値×100、すなわち対照
動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の値を算
出したところ、132であった。
ジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤として、L1
210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間から開
始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与した。
代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１回投与
した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウスを試験
した。治療開始から終了までの体重の平均的なパーセン
テージ変化は+1.8であった。T/C値×100、すなわち対照
動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の値を算
出したところ、132であった。
【００９４】実施例LV：3-ヒドロキシ-4-メチル2-ホル
ミルピリジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤と
して、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時
間から開始して最適1日用量を40mg/kg として腹腔内投
与した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日
１回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウ
スを試験した。治療開始から終了までの体重の平均的な
パーセンテージ変化は+0.5であった。T/C値×100、すな
わち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100
の値を算出したところ、135であった。
ミルピリジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤と
して、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時
間から開始して最適1日用量を40mg/kg として腹腔内投
与した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日
１回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウ
スを試験した。治療開始から終了までの体重の平均的な
パーセンテージ変化は+0.5であった。T/C値×100、すな
わち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100
の値を算出したところ、135であった。
【００９５】実施例LVI：5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤
として、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４
時間から開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内
投与した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１
日１回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマ
ウスを試験した。治療開始から終了までの体重の平均的
なパーセンテージ変化は-7.4であった。T/C値×100、す
なわち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×10
0の値を算出したところ、138であった。
ルミルピリジンチオセミカルバゾンをDMSO溶液の注射剤
として、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４
時間から開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内
投与した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１
日１回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマ
ウスを試験した。治療開始から終了までの体重の平均的
なパーセンテージ変化は-7.4であった。T/C値×100、す
なわち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×10
0の値を算出したところ、138であった。
【００９６】（実施例LVII−LIX） 実施例LVII：5-ヒドロキシ-2-ホルミルピリジンチオセ
ミカルバゾンを懸濁注射剤として、L1210白血病を有す
るマウスに腫瘍移植後２４時間から開始して最適１日用
量を60mg/kg として腹腔内投与した。代表的な被験集団
にトータルで連続６日間１日１回投与した。各用量レベ
ルごと少なくとも５匹のマウスを試験した。治療開始か
ら終了までの体重の平均的なパーセンテージ変化は+4.6
であった。T/C値×100、すなわち対照動物に対する処理
動物の生存時間の割合×100の値を算出したところ、146
であった。
ミカルバゾンを懸濁注射剤として、L1210白血病を有す
るマウスに腫瘍移植後２４時間から開始して最適１日用
量を60mg/kg として腹腔内投与した。代表的な被験集団
にトータルで連続６日間１日１回投与した。各用量レベ
ルごと少なくとも５匹のマウスを試験した。治療開始か
ら終了までの体重の平均的なパーセンテージ変化は+4.6
であった。T/C値×100、すなわち対照動物に対する処理
動物の生存時間の割合×100の値を算出したところ、146
であった。
【００９７】実施例LVIII：3-ヒドロキシ-4-メチル-2-
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを懸濁注射剤とし
て、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間
から開始して最適１日用量を50mg/kg として腹腔内投与
した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１
回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウス
を試験した。治療開始から終了までの体重の平均的なパ
ーセンテージ変化は+0.9であった。T/C値×100、すなわ
ち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の
値を算出したところ、168であった。
ホルミルピリジンチオセミカルバゾンを懸濁注射剤とし
て、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間
から開始して最適１日用量を50mg/kg として腹腔内投与
した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１
回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウス
を試験した。治療開始から終了までの体重の平均的なパ
ーセンテージ変化は+0.9であった。T/C値×100、すなわ
ち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の
値を算出したところ、168であった。
【００９８】実施例LIX：5-ヒドロキシ-4-メチル-2-ホ
ルミルピリジンチオセミカルバゾンを懸濁注射剤とし
て、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間
から開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与
した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１
回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウス
を試験した。治療開始から終了までの体重の平均的なパ
ーセンテージ変化は-3.4であった。T/C値×100、すなわ
ち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の
値を算出したところ、186であった。
ルミルピリジンチオセミカルバゾンを懸濁注射剤とし
て、L1210白血病を有するマウスに腫瘍移植後２４時間
から開始して最適１日用量を40mg/kg として腹腔内投与
した。代表的な被験集団にトータルで連続６日間１日１
回投与した。各用量レベルごと少なくとも５匹のマウス
を試験した。治療開始から終了までの体重の平均的なパ
ーセンテージ変化は-3.4であった。T/C値×100、すなわ
ち対照動物に対する処理動物の生存時間の割合×100の
値を算出したところ、186であった。
【００９９】本発明のいくつかの局面は、国立癌研究所
（the National Cancer Institute）から米国公衆健康
サービス局助成番号CAー02817 (U.S. Public Health Ser
viceGrant CA-02817) により一部援助されており、高分
解NMRスペクトルの使用に関してはエール大学のthe Nor
theast NMR 施設の援助が、国立科学基金（the Nationa
l Science Foundation）の化学部門からの補助（助成番
号CHE-7916210）により可能となった。
（the National Cancer Institute）から米国公衆健康
サービス局助成番号CAー02817 (U.S. Public Health Ser
viceGrant CA-02817) により一部援助されており、高分
解NMRスペクトルの使用に関してはエール大学のthe Nor
theast NMR 施設の援助が、国立科学基金（the Nationa
l Science Foundation）の化学部門からの補助（助成番
号CHE-7916210）により可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−42883（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/00 - 31/4409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】次式の化合物であって、 【化１】 ここで、 R3がN(CH3)2あるいはOHである場合、R1およびR2の両方
が水素ではないという条件で； (a)R1は、NHR4あるいはNR4R5であり、そしてR3は、水素
である；あるいは (b)R3は、NHR4、NR4R5あるいはOHであり、そしてR1は水
素である； のいずれかであり； R2は、水素あるいはC1-4低級アルキルであり； R4は、水素、ヒドロキシルあるいはC1-4の低級アルキル
であり；そしてR5は、C1-4の低級アルキルである； 化合物、 あるいは、 その薬学的に受容可能な塩または水和物。 - 【請求項２】3-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾンである請求項１の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩または水和物である化合物。 - 【請求項３】5-アミノ-2-ホルミルピリジンチオセミカ
ルバゾンである請求項１の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩または水和物である化合物。 - 【請求項４】3-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンである請求項１の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩または水和物である化合物。 - 【請求項５】5-アミノ-4-メチル-2-ホルミルピリジンチ
オセミカルバゾンである請求項１の化合物、またはその
薬学的に受容可能な塩または水和物である化合物。 - 【請求項６】5-ヒドロキシアミノ-4-メチル-2-ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンである請求項１の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩または水和物である化
合物。 - 【請求項７】哺乳動物に対する抗腫瘍剤であって、請求
項１の化合物または、薬学的に受容可能な該化合物の塩
または水和物を包含する抗腫瘍剤。 - 【請求項８】前記抗腫瘍剤が３−アミノ−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である、請求項７
の抗腫瘍剤。 - 【請求項９】前記抗腫瘍剤が５−アミノ−２−ホルミル
ピリジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物である、請求項７
の抗腫瘍剤。 - 【請求項１０】前記抗腫瘍剤が３−アミノ−４−メチル
−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであるか、
または薬学的に受容可能な該化合物の塩または水和物で
ある、請求項７の抗腫瘍剤。 - 【請求項１１】前記抗腫瘍剤が５−アミノ−４−メチル
−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンであるか、
または薬学的に受容可能な該化合物の塩または水和物で
ある、請求項７の抗腫瘍剤。 - 【請求項１２】前記抗腫瘍剤が５−ヒドロキシアミノ−
４−メチル−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン
であるか、または薬学的に受容可能な該化合物の塩また
は水和物である、請求項７の抗腫瘍剤。 - 【請求項１３】哺乳動物に対する抗腫瘍剤であって、３
−または５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンであるか、または薬学的に受
容可能な該化合物の塩または水和物である抗腫瘍剤。 - 【請求項１４】前記抗腫瘍剤が５−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンである
か、または薬学的に受容可能な該化合物の塩または水和
物である、請求項１３の抗腫瘍剤。 - 【請求項１５】前記抗腫瘍剤が３−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾンである
か、または薬学的に受容可能な該化合物の塩または水和
物である、請求項１３の抗腫瘍剤。 - 【請求項１６】５-ヒドロキシ-４-メチル-2-ホルミルピ
リジンチオセミカルバゾンである化合物または薬学的に
受容可能な該化合物の塩または水和物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/882,154 US5281715A (en) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds |
| US07/882,154 | 1992-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128230A JPH06128230A (ja) | 1994-05-10 |
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Family
ID=25379994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11196393A Expired - Fee Related JP3192027B2 (ja) | 1992-05-13 | 1993-05-13 | ２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン抗腫瘍剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5281715A (ja) |
| EP (1) | EP0570294B1 (ja) |
| JP (1) | JP3192027B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2095881C (ja) |
| DE (1) | DE69312567T2 (ja) |
| DK (1) | DK0570294T3 (ja) |
| ES (1) | ES2108240T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025207T3 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2065299C1 (ru) * | 1994-07-15 | 1996-08-20 | Акционерное общество закрытого типа "Олвик" | Ноотропное и транквилизирующее средство |
| US5767134A (en) * | 1997-05-15 | 1998-06-16 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP |
| US6040338A (en) * | 1997-11-03 | 2000-03-21 | Yale University | N,n-bis(sulfonyl)hydrazines useful as antineoplastic agents |
| US7456179B2 (en) * | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Panacea Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating ischemic related conditions |
| JP2007515945A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-06-21 | ロゼッタ インファーマティックス エルエルシー | キネシン活性の調節因子を同定するための方法 |
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