WO2001055117A1 - Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2001055117A1
WO2001055117A1 PCT/FR2001/000245 FR0100245W WO0155117A1 WO 2001055117 A1 WO2001055117 A1 WO 2001055117A1 FR 0100245 W FR0100245 W FR 0100245W WO 0155117 A1 WO0155117 A1 WO 0155117A1
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compound
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branched
linear
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Diego Cortes Martinez
Nuria Cabedo Escrig
Inmaculada Andreu Ros
Almudena Bermejo Del Castillo
Ghanem Atassi
Alain Pierre
Daniel-Henri Caignard
Pierre Renard
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Les Laboratoires Servier
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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Definitions

  • the present invention relates to new isoquinoline derivatives, their preparation process, the pharmaceutical compositions containing them as well as their use as anticancer agents.
  • the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, exhibit particularly advantageous antitumor properties.
  • Ri represents a linear or branched alkoxy (C 4 -C 6 ) group (optionally substituted by a linear or branched alkoxycarbonyl (Cj-C 6 ), linear or branched alkenyloxy (C] -C) or arylalkyloxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, * R, R 3 and R, identical or different, each represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) group linear or branched, tosyloxy, alkyl (C ⁇ - C 6 ) linear or branched, arylalkyloxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, nitro or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C) linear or branched), * rrr represents a single or double bond.
  • n represents 0 or 1
  • X represents a carbon atom or a group -S (O) -
  • Y represents a bond, an alkylene group (CpC 6 ) linear or branched, alkenylene (C ⁇ -C 6 ) linear or branched or -NH-,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric acids.
  • aryl group is meant phenyl, biphenyl, naphthyl. or tetrahydronaphthyl. each of these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and linear or branched alkyl (C ⁇ -C 6 ), hydroxy, linear alkoxy (C ⁇ -C 6 ) groups or branched, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), nitro. linear or branched acyl (C ⁇ -C 6 ) or alkylenedioxy (C ⁇ -C 2 ).
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which n represents zero.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which X represents a carbon atom.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which Y represents a bond.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is reacted:
  • the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have cytotoxic properties which make them useful in the treatment of cancers.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation A starting from 3-hydroxy-phenylacetic acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation A starting from 4-hydroxy-phenylacetic acid.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation D from the compound described in the previous stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation E from isovanillin and 4-methoxybenz chloride> le.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation E from isovanillin and isobutyl bromide.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation E from isovanillin and isopentenyl bromide.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation E from 3-hydroxy-4-methyl-benzaldehyde described in Monatsh. Chem. 1962, 93, 566 and benzyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from the compound described in the previous stage.
  • the compound obtained in the preceding stage is salified by adding hydrochloric acid to
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from the compound described in preparation D and the compound described in preparation B.
  • Stage B 1- [(3-acetoxy) -benzoyl] -6-benzyloxy-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from the compound described in Preparation D and 3,4-dimethoxy-phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from the compound described in Preparation E and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 2 from the compound described in Example 10.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 2 from the compound described in Example 12.
  • the expected product is obtained according to the process described in Org. Synth. 1965, 45, 69 from the compound described in Preparation I.
  • stage C N- (6-Benzyloxy-7-methyl-3,4-dihydro-1-isoquinolyl) -2- (4-methoxyphenyl) - acetamide
  • the expected product is obtained according to the process described in Pestic. Biochem. Physiol. 1989. 34, 255-276 from the compound described in the previous stage and 4-methoxyphenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A and B of Example 19 from the compound described in preparation J.
  • the expected product is obtained according to the process described in Pestic. Biochem. Physiol. 1989, 34, 255-276 from the compound described in the preceding stage and from p-toluenesulfonyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 3 starting from the compound obtained in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in Synthesis 1995, (9), 1 151 from the compound described in the previous stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 3 from the compound described in preparation D and trans-styrylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from 3-isobutyloxyphenethylamine and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from 4-methoxy-3-pentyloxyphenethylamine and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 2 from the compound described in Example 24.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from 3-isopentenyloxyphenethylamine and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from 3 - [(2E) -2-butenyloxy] -phenethylamine and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from 3 - [(2E) -2-butenyloxy] -4-methoxyphenethylamine and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from methyl 5- [3- (2-aminoethyl) -phenoxy] pentanoate and phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in stages A to C of Example 3 from the compound described in Preparation D and 3 -tosyloxy-phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 2 from the compound described in Example 8.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from the compound described in Preparation E and 2-methoxy-phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from the compound described in Preparation D and 2-methoxy-phenylacetyl chloride.
  • the expected product is obtained according to the method described in Example 5 starting from the compound described in Preparation D and chloride 3-methoxy-phenylacetyl.
  • IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
  • the compound of Example 26 of the invention inhibits the proliferation of L1210 cells with an IC 50 of 1 microM.
  • the L1210 cells are incubated for 21 hours at 37 ° C. in the presence of different concentrations of the products tested. The cells are then fixed with 70% ethanol (V / V). washed twice in PBS and incubated for 30 minutes at 20 ° C in PBS containing

Abstract

Composé de formule (I), dans laquelle: R1 représente un groupement alkoxy éventuellement substitué, alkényloxy ou arylalkyloxy, R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxy, alkoxy, tosyloxy, alkyle, arylalkyloxy, nitro ou amino éventuellement substitué, ---- représente une liaison simple ou double,n représente 0 ou 1, X représente un atome de carbone ou un groupement -S(O)-, Y représente une liaison, un groupement alkylène, alkénylène ou -NH-, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'ISOQUINOLEINES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'isoquinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anticancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes.
En effet, ils agissent sélectivement au niveau de la phase Gi du cycle cellulaire, période particulièrement critique pour le devenir de la cellule et dont le contrôle permettrait de diminuer les risques de formation et de progression d'une tumeur (C.J. Sherr, Cancer Cell Cycles, Science 1996, 274, 1672-77).
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment la papavéraldine dans J. Med. Chem. 1968, jj_, 760-764, et la velucryptine et ses dérivés dans J. Nat. Prod. 1989, 52 (3), 516-521.
En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement alkoxy (C4-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement alkoxycarbonyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié), alkenyloxy (C]-C ) linéaire ou ramifié ou arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, * R , R3 et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, tosyloxy, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, nitro ou amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C ) linéaire ou ramifié), * rrr représente une liaison simple ou double. n représente 0 ou 1 ,
* X représente un atome de carbone ou un groupement -S(O)-, Y représente une liaison, un groupement alkylène (CpC6) linéaire ou ramifié, alkénylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou -NH-,
leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
à condition que les composés de formule (I) soient différents de la 6-benzyloxy-7- méthoxy- 1 - [(4-méthoxy)-benzoyl] -3 ,4-dihydroisoquinoléine .
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique. maléïque. citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle. ou tétrahydronaphtyle. chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro. acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2).
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels n représente zéro.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome de carbone.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels Y représente une liaison.
Parmi les composés préférés selon l'invention, on peut citer plus particulièrement la 1- benzoyl-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle i et R2 ont la même signification que dans la formule (I).
avec le nitrométhane, pour conduire au composé de formule (III)
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ri et R ont la même signification que précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Rj et R2 ont la même signification que précédemment,
que l'on met en réaction,
soit avec un composé de formule (V)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle Y, R3 et R ont la même signification que dans la formule (I). et A représente un atome de soufre ou le groupement -CH -,
pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle Ri, R2, R3 R4. A et Y ont la même signification que précédemment.
que l'on cyclise en présence de POCl3 pour conduire au composé de formule (VII)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri. R2, R3, R4. Y et A ont la même signification que précédemment,
que l'on soumet à un agent d'oxydation pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, X et Y ont la même signification que dans la formule (I),
soit avec un composé de formule (VIII) :
O = C = NP (VIII) dans laquelle P représente un groupement protecteur de la fonction isocyanate,
pour conduire au composé de formule (IX)
Figure imgf000007_0003
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment. que l'on cyclise en présence de POCI3 pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment,
que l'on met en réaction avec un composé de formule (XI) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle X, Y, R3 et R ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (Ib). cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle Ri , R2, R3 R , X et Y ont la même signification que dans la formule (I).
composés de formule (la) ou (Ib) que l'on soumet, lorsqu'on le souhaite, à un agent d'oxydation pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, P^, X, Y et n ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (la), (Ib) ou (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations A à J conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Préparation A : Chlorure de 2-acétoxy-phénylacétyle
10 Mmoles d'acide 2-hydroxy-phénylacétique sont mises en solution dans la pyridine et l'anhydride acétique, puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Après extraction et purification par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 80/20), l'acide 2-acétoxy-phénylacétique obtenu est mis en solution dans le dichlorométhane et du chlorure de thionyle (45 mmoles) est ajouté. Après 3 heures de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis évaporé pour conduire au produit attendu.
Préparation B : Chlorure de 3-acétoxy-phénylacétyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir d'acide 3 -hydroxy-phénylacétique .
Préparation C : Chlorure de 4-acétoxy-phénylacétyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir d'acide 4-hydroxy-phénylacétique.
Préparation D : 3-Benzyloxy-4-méthoxyphénéthylamine
A 37 mmoles d'hydrure de lithium aluminium en suspension dans l'éther anhydre est ajoutée, au goutte à goutte et sous atmosphère inerte, une solution de 3-benzyloxy-4- méthoxy-β -nitro styrène décrit dans J. Nat. Prod. 1998. 6J_. 709-712 (10 mmoles) dans le tétrahydrofurane. Après 2 heures de chauffage au reflux, de l'eau et une solution aqueuse de soude à 15 % sont ajoutées, le mélange est filtré, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane puis les phases organiques rassemblées sont traitées par une solution d'acide chlorhydrique à 5 %. La phase aqueuse obtenue est alors amenée à pH = 9 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 5 %, puis elle est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée, évaporée et séchée pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile.
Préparation E : 3-Benzyloxy-phénéthylamine
Stade A : 3-Benzyloxybenzaldéhyde
A 10 mmoles de 3-hydroxybenzaldéhyde en solution dans l'éthanol sont ajoutées 17 mmoles de chlorure de benzyle et 6 mmoles de carbonate de potassium anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 7 heures, puis évaporé à sec. Du dichlorométhane et une solution aqueuse de soude à 5 % sont ensuite ajoutés, la phase organique est lavée, séchée et évaporée, puis le résidu obtenu est recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles.
Stade B : 3-Benzyloxy-β-nitrostyrène
A 10 mmoles du composé obtenu dans le stade précédent en solution dans l'acide acétique sont ajoutées 27 mmoles de nitrométhane et 22 mmoles d'acétate d'ammonium. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 4 heures, puis, après retour à température ambiante, de l'eau est ajoutée et le mélange est extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée, évaporée et séchée, puis le résidu obtenu est recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'aiguilles jaunes. Stade C . 3-(Benzyloxy)-phénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Préparation F : 3-[(4-Méthoxy)-benzyloxy]-4-méthoxyphénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E à partir d'isovanilline et de chlorure de 4-méthoxybenz> le.
Préparation G : 3-Isobutyloxy-4-méthoxyphénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E à partir d'isovanilline et de bromure d'isobutyle.
Préparation H : 3-Isopentényloxy-4-méthoxyphénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E à partir d'isovanilline et de bromure d'isopentényle.
Préparation I : 3-Benzyloxy-4-méthylphénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E à partir de 3- hydroxy-4-méthyl-benzaldéhyde décrit dans Monatsh. Chem. 1962, 93. 566 et de chlorure de benzyle.
Préparation J : 3-Benzyloxy-4-éthoxyphénéthylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E à partir de 4- éthoxy-3-hydroxy-benzaldéhyde décrit dans Org. Synth. 1988, VI. 567 et de chlorure de benzyle. EXEMPLE 1 : l-Benzoyl-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
A 10 mmoles de l-benzyl-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (décrite dans J. Nat. Prod. 1995, 58, 1767-1771) en solution dans l'acétonitrile sont ajoutés 3,5 g de Pd/C à 10 %. Après 50 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 60/40) pour conduire au produit attendu. S CLEJ, m/z (%) : 371 [M]+ (36), 280 (61), 266 (4), 105 (25). 91 (100), 77 (27)
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de l-benzoyl-6-benzyloxy-7-méthoxy-isoquinoléine
A 10 mmoles du composé décrit dans l'exemple 1 en solution dans le méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de potassium. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, du dichlorométhane est ajouté, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 60/40), puis transformé en chlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique à 5 % dans le méthanol.
MS_QE), m/z (%) : 369 [M]+ (55), 354 (25), 338 (100), 278 (65), 264 (5), 105 (40), 91 (47), 77 (52)
EXEMPLE 3 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(2-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy- 3,4-dihydroisoquinoléine
Stade A : -[3-(Benzyloxy)-4-méthoxyphénéthyl]-2-(2-acétoxyphényl)-acétamide
A 10 mmoles du composé décrit dans la préparation D en solution dans le dichlorométhane et dans la soude aqueuse à 5 % sont ajoutées, au goutte à goutte et à 0°C, 8,5 mmoles du composé décrit dans la préparation A. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée, séchée puis évaporée et le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/dichlorométhane/acétate d'éthyle 20/70/10) pour conduire, après recristallisation, au produit attendu. Stade B : l-(2-Acétoxybenzyl)-6-benzyloxy- 7-méthoxy-3, 4-dihydroisoquinoléine
A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans le dichlorométhane sont ajoutées 40 mmoles d'oxyde de trichlorophosphine. Après 3 heures de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, de l'eau est ajoutée, puis le milieu rendu basique est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée et le résidu brun obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méfhanol 96/4) pour conduire au produit attendu.
Stade C : l-[(2-Acétoxy)-benzoyl]-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Stade D : 6-Benzyloxy-l-[(2-hydroxy)-benzoyl]- 7-méthoxy-3, 4-dihydroisoquinoléine
A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans un mélange éthanol/eau 3/2 est ajoutée une solution aqueuse à 15 % d'hydrogénocarbonate de sodium, puis le mélange est porté au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le mélange est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 60/40) pour conduire au produit attendu.
Stade E : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(2-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy-3,4- dihydroisoquinoléine
Le composé obtenu dans le stade précédent est salifié par ajout d'acide chlorhydrique à
5 % dans le méthanol, puis le précipité obtenu est filtré pour conduire au produit attendu. MS QE), m/z (%) : 387 [M]+ (33), 358 (63), 268 (27), 91 (100) EXEMPLE 4 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(2-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 3. MS.CIE), m/z (%) : 386 [MH]+ (95), 385 (30), 368 (43), 356 (72), 294 (17), 277 (7),
266 (100), 105 (7), 91 (38), 77 (6)
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de l-[(3-acétoxy)-benzoyl]-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4- dihydroisoquinoléine
Stade A : 1 -[(3-acétoxy)-benzoyl]-6-benzyloxy- 7-méthoxy-3, 4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation D et du composé décrit dans la préparation B.
Stade B : Chlorhydrate de l-[(3-acétoxy)-benzoyl]-6-benzyloxy-7-méthoxy-3,4- dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade E de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans le stade précédent. M_S_(.IE), m/z (%) : 429 [M]+ (20), 386 (8), 370 (19), 338 (37). 266 (10), 121 (18), 91 (100)
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(3-hydroxy)-benzoyI]-7-méthoxy- 3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades D et E de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans le stade A de l'Exemple 5. MS flE), m z (%) : 387 [M]+ (14), 370 (7), 296 (17), 266 (7), 121 (10), 91 (100) EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(3-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 6. Ç-MS 1 APCI-NEG), m/z : 384, 1 [M-H]+, 294, 1 (à 0, 111 min.)
EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(4-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy- 3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation D et du composé décrit dans la préparation C. MS QE), m/z (%) : 387 [M]+ (69), 371 (100), 357 (50), 268 (41), 172 (35), 121 (43), 91 (54), 77 (12)
M_S_(FAB), m/z : 388 [MH]+
EXEMPLE 9 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(3,4-diméthoxy)-benzoyl]-7- méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation D et de chlorure de 3,4-diméthoxy-phénylacétyle.
M_S_ (ffi), m/z (%) : 431 [M]+ (82), 400 (75), 340 (63), 312 (64). 268 (39), 165 (71), 91 (100) LÇrMS IAP_ÇI-j\EGJ, m/z : 430,00 [M-H]+, 340,15. 264,15 (à 1.206 min.)
EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de l-benzoyl-6-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation E et de chlorure de phénylacétyle.
MS QE), m/z (%) : 341 [M]+ (17), 250 (27), 236 (4). 234 (6), 105 (18), 91 (100), 77 (18) EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de l-benzoyl-6-benzyloxy-isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 10.
EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(4-méthoxy)-benzoyl]-3,4- dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation E et de chlorure de 4-méfhoxy-phénylacétyle. LÇ= S χAPCI-NEςj), m z : 370.15 [M-H]+, 280,10 et 278,05 (à 0,185 min.) Ç-MS APCI-POS), m/z : 372,15 [M+H]+ (à 0,206 min.)
EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(4-méthoxy)-benzoyl]-isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 12.
EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(3,4-diméthoxy)-benzoyl]-3,4- dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation E et de chlorure de 3,4-diméthoxy-phénylacétyle. LÇ=MS {APCI-NEG), m/z : 400,15 [M-H]+, 310,05, 308,05 (à 0,096 min.)
EXEMPLE 15 : l-Benzoyl-6-[(4-méthoxy)-benzyloxy]-7-méthoxy-3,4- dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation F et du chlorure de phénylacétyle. MS CFAB), m/z : 402 [MH]+ EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de l-benzoyl-6-[(4-méthoxy)-benzyloxy]-7-méthoxy- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 15. M_S_ (FAB), m/z : 400 [MHf. 370, 280, 121
EXEMPLE 17 : l-Benzoyl-6-isobutyloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation G et du chlorure de phénylacétyle. MS (ffi). m/z (%) : 337 [Mf (57), 309 (50), 264 (22), 253 (100), 236 (23), 105 (52), 77 (44)
EXEMPLE 18 : l-Benzoyl-6-isopentényloxy-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation H et du chlorure de phénylacétyle. LÇrMS_IAPIE_S_-NEG), m/z : 348,1 [M-H]+, 339,1 (à 0,113 min.)
EXEMPLE 19 : 7V-(6-Benzvloxv-7-méthvl-3.4-dihvdro-l-isoquinolvn-2-(4-méthoxv- phényl)-acétamide
Stade A : -[3-Benzyloxy-4-méthylphénéthyl]urée
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Org. Synth. 1965, 45, 69 à partir du composé décrit dans la préparation I.
Stade B : 6-Benzyloxy- 7-méthyl-3, 4-dihydro-l -isoquinoléinamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans le stade précédent. Stade C : N-(6-Benzyloxy-7-méthyl-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-2-(4-méthoxyphényl)- acétamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Pestic. Biochem. Physiol. 1989. 34, 255-276 à partir du composé décrit dans le stade précédent et de chlorure de 4- méthoxyphénylacétyle.
EXEMPLE 20 : N-(6-Benzyloxy-7-éthoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-4-méthyl- benzènesulfonamide
Stade A : 6-Benzyloxy-7-éthoxy-3, 4-dihydro-l -isoquinoléinamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A et B de l'Exemple 19 à partir du composé décrit dans la préparation J.
Stade B : ~N-(6-Benzyloxy-7-éthoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl)-4-méthyl- benzènesulfonamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Pestic. Biochem. Physiol. 1989, 34, 255-276 à partir du composé décrit dans le stade précédent et de chlorure de p- toluènesulfonyle.
EXEMPLE 21 : 6-Benzyloxy-l -benzylsulfonyl-7-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Stade A : S-Benzyl-3-benzyloxy-4-éthoxyphénéthylcarbamothiolate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Chem. Ber. 1961. 94, 2350, à partir du composé décrit dans la préparation J et du chlorure de l'acide S-benzyl-thioïque décrit dans Chem. Ber. 1956, 89, 2293. Stade B : 6-Benzyloxy-l -benzylthio- 7-éthoxy-3, 4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans le stade précédent.
Stade C : 6-Benzyloxy-l -benzylsulfonyl- 7-éthoxy-3, 4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans Synthesis 1995, (9), 1 151 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 22 : (E)-6-Benzyloxy-7-méthoxy-l-(3-phényl-2-propen-l-one)-3,4- dihydroisoquinoléine
Stade A : (E)-N-[3-Benzyloxy-4-méthoxyphénéthyl]-4-phényl-3-buténamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation D et de chlorure de trans-styrylacétyle.
Stade B : (E)-6-Benzyloxy-7-méthoxy-l-(3-phényl-2-propen-lone)-3,4- dihydroisoquinoléine
A 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans le dichlorométhane sont ajoutées 57 mmoles d'oxyde de trichlorophosphine. Après 1 heure 30 de chauffage au reflux, le solvant est évaporé, de l'acétonitrile est ajouté, puis 3,9 g de Pd/C à 10 % et une solution d'hydroxyde d'ammonium à 5 % (130 ml) sont ajoutés. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est mis en solution dans le dichlorométhane puis la phase organique est lavée, séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : hexane/dichlorométhane/acétate d'éthyle 50/40/10) pour conduire au produit attendu. RMN HlÇDÇls) : δ 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2). 3,90 (s. 3H, OCH3), 3,96 (t, J = 7.6 Hz. 2H. CH2), 5.21 (s, 2H, OCH2), 6,73 (s, 1H, CH ar), 7.36 à 7,41 (m, 5H, CH ar), 7,43 (s. 1H, CH ar), 7,64 à 7,67 (m. 5H, CH ar), 7,66 (d. J = 16 Hz. 1H. CH), 7,81 (d, J = 16 Hz, 1H. CH)
RMN jC (CDCb) : δ 25,3 (CH2). 47,6 (CH2), 56,1 (OCH3). 70,7 (OCH2), 111,2 (CH ar). 112,3 (CH ar), 1 19,3 (C IV), 123,1 (CH), 127,1 à 128,9 (CH ar), 131,4 (C IV), 134,7 (C IV), 136,5 (C IV), 145,2 (CH), 146,8 (CH ar), 147,7 (CH ar), 163,5 (C IV), 190,7 (C IV)
EXEMPLE 23 : l-Benzoyl-6-isobutyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir de 3-isobutyloxyphénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 24 : Chlorhydrate de l-benzoyl-7-méthoxy-6-pentyloxy-3,4-dihydroiso- quinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir de 4- méthoxy-3-pentyloxyphénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 25 : l-Benzoyl-7-méthoxy-6-pentyloxy-isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 24.
EXEMPLE 26 : l-Benzoyl-6-pentyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir de 3-pentyloxyphénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle. EXEMPLE 27 : l-BenzoyI-6-isopentényloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir de 3-isopentényloxyphénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 28 : l-Benzoyl-6-[(2E)-2-butényloxy]-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir de 3-[(2E)-2-butényloxy]-phénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 29: l-Benzoyl-6-[(2E)-2-butényloxy]-7-méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir de 3-[(2E)-2-butényloxy]-4-méthoxyphénéthylamine et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 30 : Chlorhydrate de l-benzoyl-6-méthoxycarbonylbutyloxy-3,4-dihydro- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir de 5-[3-(2- aminoéthyl)-phénoxy]pentanoate de méthyle et du chlorure de phénylacétyle.
EXEMPLE 31 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-7-méthoxy-l-[(2-tosyloxy)-benzoyl]-
3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation D et du chlorure de 2-tosyloxy-phénylacétyle. EXEMPLE 32 : 6-Benzyloxy-7-méthoxy-l-[(3-tosyloxy)-benzoyl]-3,4-dihydro- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades A à C de l'Exemple 3 à partir du composé décrit dans la préparation D et du chlorure de 3 -tosyloxy - phénylacétyle.
EXEMPLE 33 : 6-Benzyloxy-l-[(4-hydroxy)-benzoyl]-7-méthoxy-isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 à partir du composé décrit dans l'Exemple 8.
EXEMPLE 34 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(2-méthoxy)-benzoyl]-3,4-dihydro- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation E et de chlorure de 2-méthoxy-phénylacétyle.
EXEMPLE 35 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-7-méthoxy-l-[(2-méthoxy)-benzoyl]- 3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation D et de chlorure de 2-méthoxy-phénylacétyle.
EXEMPLE 36 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-[(3-méthoxy)-benzoyl]-3,4-dihydro- isoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation E et de chlorure de 3-méthoxy-phénylacétyle. EXEMPLE 37 : Chlorhydrate de 6-benzyloxy-7-méthoxy-l-[(3-méthoxy)-benzoyl]- 3,4-dihydroisoquinoléine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 à partir du composé décrit dans la préparation D et de chlorure de 3-méthoxy-phénylacétyle.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 38 : Cytotoxicité in vitro (lignée cellulaire de Leucémie murine L1210)
Les cellules L1210 sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal. 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline. 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules L1210 sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 2 jours. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 26 de l'invention inhibe la prolifération des cellules L1210 avec une IC50 de 1 μM.
EXEMPLE 39 : Action sur le cycle cellulaire
Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37°C en présence de différentes concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (V/V). lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20°C dans du PBS contenant
100 μg/ml de RNAse et 50 μg/ml de iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase Gl (cellules témoin = 45 %). A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 induit une accumulation à 78 % des cellules en phase Gl après 21 heures à une concentration de 10 μM. EXEMPLE 40 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
* Ri représente un groupement alkoxy (C -C ) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement alkoxycarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkenyloxy
(Cj-C ) linéaire ou ramifié ou arylalkyloxy (C]-C6) linéaire ou ramifié, R2, R3 et Rj, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, tosyloxy, alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyloxy (Cι-C ) linéaire ou ramifié, nitro ou amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié),
* rrrr représente une liaison simple ou double,
* n représente 0 ou 1 , X représente un atome de carbone ou un groupement -S(O)-,
* Y représente une liaison, un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkénylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou -NH-,
leurs isomères optiques lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, à condition que les composés de formule (I) soient différents de la 6-benzyloxy-7- méthoxy-l-[(4-méthoxy)-benzoyl]-3,4-dihydroisoquinoléine.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que ΓTTT représente une liaison simple, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que TTT représente une liaison double, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que n représente 0. ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que n représente 1 , ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente un atome de carbone, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Y représente une liaison, ses isomères optiques lorsqu'ils existent ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la l-benzoyl-6-benzyloxy-7- méthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R\ et 2 ont la même signification que dans la formule (I).
avec le nitrométhane, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment,
que l'on soumet à un agent de réduction pour conduire au composé de formule (IV)
Figure imgf000028_0003
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment,
que l'on met en réaction,
- soit avec un composé de formule (V)
Figure imgf000028_0004
dans laquelle Y, R3 et i ont la même signification que dans la formule (I). et A représente un atome de soufre ou le groupement -CH2-, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 R*, A et Y ont la même signification que précédemment,
que l'on cyclise en présence de POCl3 pour conduire au composé de formule (VII)
Figure imgf000029_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Y et A ont la même signification que précédemment,
que l'on soumet à un agent d'oxydation pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000029_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, 1^, X et Y ont la même signification que dans la formule (I), soit avec un composé de formule (VIII) :
O = C = NP (VIII) dans laquelle P représente un groupement protecteur de la fonction isocyanate,
pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle i et R2 ont la même signification que précédemment,
que l'on cyclise en présence de POCl3 pour conduire au composé de formule (X)
Figure imgf000030_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment.
que l'on met en réaction avec un composé de formule (XI)
Figure imgf000030_0003
dans laquelle X, Y, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle Ri, R2, R3 R , X et Y ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (la) ou (Ib) que l'on soumet, lorsqu'on le souhaite, à un agent d'oxydation pour conduire au composé de formule (le), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle Rj, R2, R3, 1^, X, Y et n ont la même signification que dans la formule (I),
composés de formule (la), (Ib) ou (le) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I). que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation. et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile en tant qu' anticancéreux.
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