EA007714B1 - Новые соединения изохинолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые соединения изохинолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- EA007714B1 EA007714B1 EA200400409A EA200400409A EA007714B1 EA 007714 B1 EA007714 B1 EA 007714B1 EA 200400409 A EA200400409 A EA 200400409A EA 200400409 A EA200400409 A EA 200400409A EA 007714 B1 EA007714 B1 EA 007714B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 4- (6-methoxy-4-isoquinolinyl) -methylbutanamide Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 5
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVKMTJWZNIJAX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 DGVKMTJWZNIJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZHYBUQXLMFIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-4-yl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)OCC)CN=CC2=C1 WNZHYBUQXLMFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGYNXOKPZBKCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 FDGYNXOKPZBKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGDWGKCGOQALD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CN)C2=CC(OC)=CC=C21 CRGDWGKCGOQALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCCGXJTWUQVKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methoxy-4-(methylsulfonyloxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(COS(C)(=O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 OJCCGXJTWUQVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYOCFXYYQRONN-UHFFFAOYSA-N (6-methoxyisoquinolin-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CO)C2=CC(OC)=CC=C21 XIYOCFXYYQRONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEDOJHVKNSKNY-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2,4-dicarboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 JJEDOJHVKNSKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXOQQBDBJOCLT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=NC=C(CCl)C2=CC(OC)=CC=C21 ASXOQQBDBJOCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033670 Panic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ANADHBOWUJUEBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)OCC)=CN=CC2=C1 ANADHBOWUJUEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIHJFFZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-5-(3-methoxyphenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 XKIHJFFZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWZSIDCJFVLEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-5-(3-methoxyphenyl)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCC(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 BHWZSIDCJFVLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZCYMYKDUQDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formamido-5-(3-methoxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(CNC=O)C1=CC=CC(OC)=C1 BCHZCYMYKDUQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVGGEUVTCIWGY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 PMVGGEUVTCIWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHXOCOWBHMOMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-(3-methoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 UAHXOCOWBHMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNRSCIQAGAWJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formamido-2-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound O=CNCC(C(=O)OC)C1=CC=CC(OC)=C1 ORNRSCIQAGAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVXVVHREMOCHB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OC)CNCC2=C1 YZVXVVHREMOCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVRAPAYMSGCOQU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OC)CN=CC2=C1 MVRAPAYMSGCOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBWXMDMQFRWQB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxyisoquinoline-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OC)=CN=CC2=C1 AQBWXMDMQFRWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane hydrobromide Chemical compound Br.CC1CC1 INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YIUGJPGUYVRWOI-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC(CNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YIUGJPGUYVRWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXQZCYKVWZJOY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 UWXQZCYKVWZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITUTNAGRDTFKD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)CNCC2=C1 CITUTNAGRDTFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLORRBCTVCUXSI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclobutanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CNCC1CCNC(=O)C1CCC1 HLORRBCTVCUXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTMBAQIDKSHDV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CNCC1CCNC(=O)C1CC1 JHTMBAQIDKSHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWZGASQJGKMKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)CNCC2=C1 DWWZGASQJGKMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRYLKLBSGWBFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 QSRYLKLBSGWBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCPMJWIJKSLOW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 MGCPMJWIJKSLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYIYKSGCRAWPJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CN=CC2=C1 IYIYKSGCRAWPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHHRVVKTVFAEG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2C=NC=C1CCNC(=O)C1CC1 AHHHRVVKTVFAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJZBJBCUOPDTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CN=CC2=C1 QAJZBJBCUOPDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEKGSFWCKVEBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CN=CC2=C1 YEEKGSFWCKVEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLBAEPEMQXRLF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(cyclopropylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1CC1CC1 KBLBAEPEMQXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DBXSTHHJPVSCPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(azidomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CN=[N+]=[N-])C2=CC(OC)=CC=C21 DBXSTHHJPVSCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUXGWAJZWKZIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 GJUXGWAJZWKZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUBUZPWNLVNJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CO)C2=CC(OC)=CC=C21 VCUBUZPWNLVNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ZHXAZZQXWJJBHA-UHFFFAOYSA-N triphenylbismuthane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Bi](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHXAZZQXWJJBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F5/00—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B45/00—Hooks; Eyes
- F16B45/02—Hooks with pivoting or elastically bending closing member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F5/00—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping
- A45F2005/006—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping comprising a suspension strap or lanyard
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F2200/00—Details not otherwise provided for in A45F
- A45F2200/05—Holder or carrier for specific articles
- A45F2200/0516—Portable handheld communication devices, e.g. mobile phone, pager, beeper, PDA, smart phone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I)в которой n принимает значения 1, 2 или 3,А представляет собой группуили группуX представляет собой N или NR,Rпредставляет собой алкокси, циклоалкилокси или циклоалкилалкилоксигруппу. Лекарственные средства.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным изохинолина, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Из литературы известны производные изохинолина, которые являются полезными в качестве сосудорасширяющих средств (И8 4880817, И8 4843071, И8 4822800), или полезны как регуляторы роста растений (С/азорНто Тесйте/пе (Кгако^), 1992, 89 (1), 7-12), как модуляторы тирозинфосфатазы (АО 99/46268), или также пригодные для синтеза (Те1гайебгоп ЬеИегз, 2002, 43 (19), 3557-3560; Не1егосус1ез, 2000, 52 (3), 1371-1383).
Соединения настоящего изобретения являются, принимая во внимание их исходную структуру, новыми и обладают фармакологическими свойствами, которые представляют значительный интерес в отношении мелатонинэргических рецепторов.
За последние 10 лет многочисленные исследования показали, что мелатонин (Х-ацетил-5-метокситриптамин) играет значительную роль в большом количестве физиопатологических явлений, а также в контроле циркадного ритма, но вследствие быстрых метаболических процессов мелатонин имеет довольно короткий период полураспада. Поэтому огромный интерес заключается в возможности создания доступных клинических аналогов мелатонина, которые были бы более устойчивыми к метаболизму, имели агонистический или антагонистический характер, и можно ожидать, имели бы терапевтический эффект как непосредственно у самого гормона или выше.
В дополнение к их положительному эффекту в отношении нарушений циркадного ритма (I. Хеигозигд.,
1985, 63., стр. 321-341) и расстройств сна (Рзусйорйагтасо1оду, 1990, 100, стр. 222-226), лиганды мелатонинэргических систем обладают ценными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, например транквилизаторные и нейролептические свойства (№игорйагтасо1о§у о£ Р1пеа1 8есге1юпз, 1990, 8 (3-4), стр. 264-272), болеутоляющие свойства (РйагтасорзусЫа!., 1987, 20, стр. 222-223), они также пригодны для лечения болезни Паркинсона (I. Хеигозигц., 1985, 63, стр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Вгаш Кезеагсй, 1990, 528, стр. 170-174). Эти соединения также показали активность в отношении некоторых раковых опухолей (Ме1а1опш - С11шса1 Регзресбуез, ОхГогб ИтуегзИу Ргезз, 1988, стр. 164-165), овуляции (8с1епсе 1987, 227, стр. 714-720), диабета (С11шса1 Епбосгто1о§у,
1986, 24, стр. 359-364), и при лечении ожирения (1п1егпа1юпа1 1оигпа1 о£ Еабпд И1зог0егз, 1996, 20 (4), стр. 443-446).
Указанные различные эффекты приводятся в действие через посредника определенных рецепторов мелатонина. Молекулярно-биологические исследования показали существование множества подтипов рецепторов, которые способны связывать этот гормон (Тгепбз Рйагтасо1. 8сг, 1995, 16, стр. 50; АО 97.04094). Некоторые из этих рецепторов были установлены и охарактеризованы для различных видов, включая млекопитающих. Для того чтобы лучше понимать физиологические функции этих рецепторов, огромным преимуществом является наличие доступных селективных лигандов. Кроме того, такие соединения, взаимодействуя селективно с одним или другим из этих рецепторов, могут быть превосходными медикаментами для клинициста при лечении патологий, связанных с мелатонинэргической системой, некоторые из которых были упомянуты выше.
Помимо новизны, соединения настоящего изобретения демонстрируют очень сильную аффинность к рецепторам мелатонина и/или селективность к одним или другим подтипам мелатонинэргических ре цепторов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой п принимает значения 1, 2 или 3,
или группу ζ К, в которых
А представляет собой группу
Ζ представляет собой атом серы или атом кислорода,
К и К, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и
К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, (С3С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, арильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, гетероарильную группу или гетероарил-(С1С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным,
X представляет собой атом азота или группу Ν-К1, в которой К1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3
- 1 007714
С8)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, арильную группу, ароильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, гетероарильную группу, гетероароильную группу или гетероарил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным,
К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкилокси или (С3-С8)циклоалкил-(С1-Сб)алкилоксигруппу, в которой остаток алкилокси является линейным или разветвленным, обозначение — указывает, что связь является простой или двойной, при условии, что соблюдена валентность атомов, где арил следует понимать в значении фенильной или нафтильной группы, которые являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 раз одинаковыми или разными группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, ОН, СООН, алкоксикарбонильной группы, в которой остаток алкокси является линейным или разветвленным, формильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксиметильной группы, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами) и атомов галогена, гетероарил следует понимать в значении любой моно- или бициклической группы, которая имеет от 5 до 10 кольцевых членов, и может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, такой как группы: фуран, тиофен, пиррол, имидазолин, пиридин, хинолин, изохинолин, хроман, индол, бензотиофен или бензофуран, причем эти группы могут быть частично гидрогенированными, незамещенными или замещенными от одного до трех раз одинаковыми или разными группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1С6)алкоксигруппы, ОН, СООН, алкоксикарбонильной группы, в которой остаток алкокси является линейным или разветвленным, формильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами) и атомов галогена, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, не подразумевая никакого ограничения, хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, метансульфоновую, камфорную кислоту и т.д.
Из фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никакого ограничения, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительными значениями для η являются 2 и 3.
Предпочтительные соединения согласно изобретению представляют собой соединения формулы (I), в которой η принимает значение 2 и А представляет собой -ИНСОК1 группу и в особенности -ИНСОК' группу, в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1 -С6)алкильную группу, такую как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил, или (С3С8)циклоалкильную группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, η принимает значение 3 и А представляет собой -СОИНК' группу и в особенности -СОИНК1 группу, в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1 -С6)алкильную группу, такую как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил, или (С3С8)циклоалкильную группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Группа К2 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу и в особенности метоксигруппу.
X предпочтительно представляет собой атом азота или ИК1 группу, в которой К1 представляет собой циклоалкилалкильную группу, незамещенную или замещенную фенильную группу, или бензильную группу, в которой фенильный остаток является замещенным или незамещенным.
Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к следующим соединениям формулы (I): И-[2-(6-метокси-4-изохинолинил)этил]ацетамид, И-[2-(6-метокси-4-изохинолинил)этил]бутанамид, И-[2-(6-метокси-4-изохинолинил)этил]пропанамид, И-[2-(6-метокси-4-изохинолинил)этил]циклопропанкарбоксамид, 4-(6-метокси-4-изохинолинил)-И-метилбутанамид,
И-[2-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид, И-[2-(2-бензил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)]этил]ацетамид, И-{2-[2-(циклопропилметил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил]этил}ацетамид.
Энантиомеры, диастереоизомеры, а также соли присоединения с фармацевтически приемлемой ки- 2 007714 слотой или основанием предпочтительных соединений изобретения образуют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) ^ΝΗΟΗΟ сн,
в которой К2 и η принимают значения, указанные для формулы (I) и Ка представляет собой линейную или разветвленную (СГС6)алкильную группу, которое подвергают воздействию РОС13, чтобы получить соединение формулы (III)
К(III) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, которое помещают в присутствии палладияна-угле, с получением соединения формулы (IV)
К(IV) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, или которое гидрогенизируют в присутствии палладия-на-угле, с получением соединения формулы (V)
к-
(V) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, и соединение формулы (V) конденсируют с соединением формулы О-К'1, в которой О представляет собой уходящую группу, такую как а атом галогена или трет-бутоксикарбонильную группу, и К'1 может принимать любое из значений, указанных для К1, за исключением атома водорода, с получением соединения формулы (VI)
СООК / а «Ж
(VI) в которой К2, К'1, η и Ка принимают значения, указанные выше, соединения формул (Ш)-^) составляют соединения формулы (VII) /СООКа (9Н2)П к(VII) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, и X, и обозначение --- принимают значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют с амином формулы НИКК', в которой К и К1 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы ^/а), частного случая соединений формулы (I)
К(1/а)
- 3 007714 в которой К2, К, К', X, η и обозначение --- принимают значения, указанные выше, или соединение формулы (VII) подвергают последовательности реакций, стандартных в органической химии, с получением соединения формулы (VIII)
в которой К2, X, η и обозначение --- принимают значения, указанные выше, которое или подвергают реакции с ацилхлоридом С1СОК' или соответствующим смешанным или симметрическим ангидридом, в котором К' принимает значения, указанные выше, с получением соединения формулы (ЬЪ), частного случая соединений формулы (I)
ИНСОК'
η (1/Ь) в которой К2, К', X, η и обозначение --- принимают значения, указанные выше, необязательно далее подвергают реакции с соединением формулы К'аЛ, в которой К'а может принимать любое из значений, указанных для К' и 1 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или тозильную группу, с получением соединения формулы (Вс), частного случая соединений формулы (I)
в которой К2, К', К'а, X, η и обозначение --- принимают значения, указанные выше, или подвергают реакции с соединением формулы (IX)
О=С=№К' (IX) в которой К' принимает значения, указанные выше, необязательно далее подвергают реакции с соединением формулы К'а-1, как она указана выше, соединений формулы (I) с получением соединения формулы (Ш), частного случая
в которой К2, К, К', η, X и обозначение --- принимают значения, указанные выше, и К принимает значения, указанные для формулы (I), причем соединения формул от (Ва) до (Βά) можно подвергнуть действию тионизирующего агента, такого как, например, реагент Лоусона (Ι.αχνο^οιΑ геадеЩ), с получением соединения формулы (Ве), частного случая соединений формулы (I)
в которой К2, η и обозначение --- принимают значения, указанные выше, и В представляет собой ϋ(8)ΝΚΚ', Ν(Κ)ϋ(8)Κ' или Ν(Κ)ϋ(8)ΝΚ'Κ группу, где К, К' и К принимают значения, указанные выше, соединения от (Ва) до (Ве), составляющие совокупность соединений формулы (I), могут быть, при желании, очищены, согласно обычной методике очистки, при желании, преобразованы в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделены на изомеры согласно обычной методике разделения.
Исходные соединения (II) или коммерчески доступны или могут быть легко получены специалистом, квалифицированным в данной обрасти техники, стандартными химическими реакциями или химическими реакциями, которые описаны в литературе.
- 4 007714
Соединения настоящего изобретения и фармацевтические композиции, содержащие их, являются полезными при лечении расстройств мелатонинэргической системы.
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения фактически показало, что они являются нетоксичными, обладают высокой аффинностью к рецепторам мелатонина и значительной активностью в отношении центральной нервной системы и микроциркуляции, что дает возможность утверждать, что продукты настоящего изобретения являются полезными при лечении стресса, расстройств сна, беспокойств, глубокой депрессии, сезонных эмоциональных расстройств, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера и расстройств мозгового кровообращения. В другой области активности оказалось, что продукты настоящего изобретения могут использоваться при лечении половых дисфункций, что они имеют свойства ингибирования овуляции и иммуномодулирующую активность, а также, что они могут использоваться при лечении раковых опухолей.
Соединения предпочтительно будут использоваться при лечении глубокой депрессии, сезонных эмоциональных расстройств, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения.
Например, соединения будут использоваться при лечении сезонных эмоциональных расстройств и расстройств сна.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение формулы (I) самостоятельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального, назального, под- или чрескожного, ректального, подъязычного, глазного или респираторного применения, особенно таблетки или драже, подъязычные таблетки, сашеты, пакетики, желатиновые капсулы, глоссеты, пилюли, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировку варьируют в зависимости от пола, возраста и веса пациента, способа применения, характера терапевтического показания или возможно сопутствующего лечения, она составляет от 0,01 мг до 1 г в сутки в один или большее количество приемов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Следующие способы получения приводят к соединениям настоящего изобретения или к промежуточным соединениям, которые являются полезными для получения соединений настоящего изобретения.
Получение 1. Этил 4-(6-метокси-3,4-дигидро-4-изохинолинил)бутаноат гидрохлорид.
Стадия А. Этил 5-циано-5-(3-метоксифенил)пентаноат.
г (З-метоксифенил)ацетонитрила и 1,5 мл этил 4-бромбутирата растворяют в 50 мл диметилформамида при 0°С. 600 мг 60% гидрида натрия (600 мг; 15 ммоль) постепенно добавляют к раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, переносят в 100 мл водного раствора кислоты и экстрагируют эфиром. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи колонки (элюант: эфир/циклогексан 4/6) с получением заглавного соединения в виде масла желтого цвета.
Стадия В. Этил 6-амино-5-(3-метоксифенил)гексаноат гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии А (11,2 г; 43 ммоль), предварительно растворяют в 150 мл этанола, заливают в автоклав и затем добавляют никель Ренея (10 мас.%). После этого смесь помещают под давление водорода (10 бар) и нагревают при 50°С в течение 48 ч при перемешивании. После удаления никеля Ренея путем фильтрования органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в эфир, в раствор барботируют газообразный НС1 и затем раствор перемешивают до выпадения осадка. После этого полученный осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из толуола и выделяют заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 104-106°С.
Стадия С. Этил 6-(формиламино)-5-(3-метоксифенил)гексаноат.
Амин, полученный на стадии В, в виде основания (6,4 г; 27 ммоль), растворяют в 60 мл этилформиата. Реакционную смесь при перемешивании, нагревают с орошением в течение 6 ч, и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в эфир. После этого органическую фазу последовательно промывают водным раствором кислоты (1н. НС1), водой и 10% раствором гидрокарбоната, затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении с получением заглавного соединения в виде масла желтого цвета.
Стадия Ό. Этил 4-(6-метокси-3,4-дигидро-4-изохинолинил)бутаноат гидрохлорид.
Формальдегид, полученный на стадии С (6,8 г; 23 ммоль), растворяют в 100 мл ацетонитрила, затем реакционную смесь нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют к раствору оксихлорид фосфора (7 мл), раствор нагревают с орошением в течение 6 ч при перемешивании и затем упаривают при пониженном
- 5 007714 давлении. Полученный остаток дважды обрабатывают этанолом и упаривают при пониженном давлении, а после этого переносят в воду. Водную фазу промывают дихлорметаном, затем ощелачивают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1, и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток в горячем состоянии переносят в толуол и перемешивают до образования осадка. После этого полученный осадок отфильтровывают отсасыванием и выделяют заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 97-99°С.
Получение 2. трет-Бутил 4-(2-аминоэтил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат. Стадия А. Метил циано(3-метоксифенил)ацетат.
г (З-метоксифенил)ацетонитрила растворяют в 200 мл безводного ТНБ в матовой колбе Эрленмейера. К раствору добавляют 60% гидрид натрия (8,88 г; 0,37 моль) и реакционную смесь нагревают с орошением в течение 30 мин при перемешивании. Затем по каплям на протяжении получаса добавляют диметилкарбонат (58 мл; 0,6814 моль) и далее реакционную смесь нагревают с орошением в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в холодную и немного подкисленную воду. Водную фазу экстрагируют эфиром, и затем эфирные фазы перед упариванием промывают водой. К полученному выше маслу добавляют раствор карбоната калия (47,15 г; 0,34 моль). После перемешивания смесь промывают эфиром. Полученные эфирные фазы еще раз промывают раствором карбоната калия (12,02 г; 0,08 моль). Две водные фазы объединяют, немедленно подкисляют и экстрагируют эфиром. Таким образом, полученную органическую фазу промывают 10% раствором гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении с получением заглавного соединения в виде масла светло-оранжево-желтого цвета.
Стадия В. Метил 3-амино-2-(3-метоксифенил)пропаноат гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии А (34,32 г; 0,1672 моль) растворяют в 150 мл метанола. Раствор заливают в автоклав и затем к раствору добавляют 50 мл хлороформа и оксид платины (10 мас.%). Автоклав помещают под давление водорода (60 бар) при комнатной температуре и перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 24 ч. После удаления катализатора фильтрованием, раствор упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 170-172°С.
Стадия С. Метил 3-(формиламино)-2-(3-метоксифенил)пропаноат.
Соединение, полученное на стадии В (20,25 г; 0,08 моль), в виде основания растворяют в 130 мл этилформиата (1,81 моль). Реакционную смесь нагревают при орошении в течение 6 ч и затем упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водным раствором основания (№1НС.'О3). высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают с получением заглавного соединения в виде масла желтого цвета.
Стадия Ό. Метил 6-метокси-3,4-дигидро-4-изохинолинкарбоксилат гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии С (8,03 г; 0,03 моль), растворяют в 100 мл ацетонитрила и затем реакционную смесь нагревают приблизительно до 60°С. Добавляют к раствору оксихлорид фосфора (16 мл; 0,17 моль), затем раствор нагревают с орошением в течение 6 ч при перемешивании и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток дважды обрабатывают метанолом и упаривают при пониженном давлении, и затем переносят в минимальное количество ацетона. После этого образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 212-215°С.
Стадия Е. Метил 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинкарбоксилат гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии Ό (9,21 г), в виде основания растворяют в 150 мл метанола и затем добавляют к раствору палладий-на-угле (900 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления палладия-на-угле фильтрованием органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в эфир насыщенный НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 191-193°С.
Стадия Б. трет-Бутил 4-метил-6-метокси-3,4-дигидро-2,4(1Н)-изохинолиндикарбоксилат.
Соединение, полученное на стадии Е (4,02 г; 15 ммоль), суспендируют в 100 мл дихлорметана и затем добавляют триэтиламин (6,6 мл). После того как завершится растворение, добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (4 г; 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор выливают в 100 мл воды и нейтрализуют избыток триэтиламина водным раствором кислоты (0,1н. НС1). После разделения водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном дав
- 6 007714 лении. Заглавное соединение очищают при помощи хроматографирования на силикагеле.
Бесцветное масло.
Стадия С. трет-Бутил 4-(гидроксиметил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Алюмогидрид лития (5,62 г; 148 ммоль) суспендируют в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляют по каплям раствор соединения, полученного на стадии Б (11,9 г; 37 ммоль), предварительно растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют минимально возможное количество раствора гидроксида натрия (2н. ΝαΟΗ) к реакционной смеси до тех пор, пока не прекратится выделение газа, с целью образования осадков гидроксидов лития и алюминия. Затем осадки отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают при помощи хроматографирования на силикагеле.
Прозрачное масло желтого цвета.
Стадия Н. трет-Бутил 6-метокси-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Соединение, полученное на стадии С (10,5 г; 36 ммоль), растворяют в 150 мл дихлорметана и затем добавляют триэтиламин (8,5 мл). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют, по каплям, метансульфонилхлорид (4,8 мл; 62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в 150 мл воды. Раствор экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают при помощи хроматографирования на силикагеле.
Масло желтого цвета.
Стадия I. трет-Бутил 4-(цианометил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Цианид калия (5,52 г; 85 ммоль) суспендируют в 50 мл ДМСО и раствор нагревают до 80°С. Соединение, полученное на стадии Н (6,3 г; 17 ммоль), предварительно растворенное в 50 мл ДМСО, постепенно добавляют к вышеуказанному раствору и затем реакционную смесь снова нагревают при 80°С в течение 30 мин. Раствор выливают в 150 мл воды и трижды экстрагируют дихлорметаном. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Полученное масло темно-красного цвета очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: циклогексан с постепенным добавлением этилацетата до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 8/2), и выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 75-77°С.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-аминоэтил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Соединение, полученное на стадии I (6,3 г; 21 ммоль), растворяют в 150 мл метанола насыщенного газообразным М43(газ). Раствор заливают в автоклав и добавляют никель Ренея (600 мг). После этого реакционную смесь перемешивают при 60°С и при давлении водорода 50 бар в течение 6 ч. После удаления катализатора фильтрованием раствор упаривают при пониженном давлении и получают заглавное соединение в виде бесцветного масла.
Получение 3. (6-Метокси-4-изохинолинил)ацетонитрил гидрохлорид.
Стадия А. Метил 6-метокси-4-изохинолинкарбоксилат гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии Ό получения 2 (1,56 г; 0,006 моль), в виде основания, растворяют в 10 мл декагидронафталина и затем добавляют активированный палладий-на-угле (10 мас.%). Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 24 ч при перемешивании. В горячем состоянии катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом. После упаривания при пониженном давлении полученное масло переносят в эфирный раствор насыщенный газообразным НС1(газ). Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 178-180°С.
Стадия В. (6-Метокси-4-изохинолинил)метанол гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии А (0,395 г; 0,0015 моль), в виде основания, растворяют в 200 мл эфира. Затем при охлаждении колбы на ледяной бане постепенно добавляют алюмогидрид лития (0,14 г; 0,004 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 недели. В реакционную смесь добавляют минимально возможное количество 30% раствора гидроксида натрия (несколько капель) с целью образования осадков гидроксидов лития и алюминия. Затем осадки отфильтровывают и промывают этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ). Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 250-252°С.
Стадия С. 4-(Хлорметил)-6-метоксиизохинолин.
Гидрохлорид соединения, полученного на стадии В (1,09 г; 0,005 моль), суспендируют в 50 мл хлороформа. Добавляют тионилхлорид (2,80 мл; 0,04 моль) и затем реакционную смесь нагревают с ороше
- 7 007714 нием в течение 24 ч при перемешивании. После упаривания при пониженном давлении, полученный остаток переносят в этиловый эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 256-257°С.
Стадия Ό. (6-Метокси-4-изохинолинил)ацетонитрил гидрохлорид.
Гидрохлорид соединения, полученного на стадии С (0,60 г; 0,0024 моль), растворяют в 10 мл насыщенного водного раствора карбоната калия и 40 мл дихлорметана. Затем к полученному раствору добавляют тетрабутиламмониум бромид (2 г; 0,006 моль) и цианид калия (0,80 г; 0,012 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Полученное масло переносят в ацетон и в эфир насыщенный газообразным НС1(газ). Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из смеси толуол/циклогексан, 5/5, с получением заглавного соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Точка плавления: 114-115°С.
Получение 4. трет-Бутил 4-(аминометил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Стадия А. трет-Бутил 6-метокси-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Процедура аналогична стадиям от А до Н получения 2.
Стадия В. трет-Бутил 4-(азидометил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Азид натрия (1,12 г) суспендируют в 40 мл ДМФА и раствор нагревают до 80°С. К полученному раствору постепенно добавляют соединение, полученное на стадии А (1,6 г), предварительно растворенное в 10 мл ДМФА, и затем реакционную смесь снова нагревают при 80°С в течение от 2 до 3 ч.
Раствор выливают в 150 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Полученное темно-красное масло очищают при помощи хроматографирования на силикателе (элюант: циклогексан с постепенным добавлением этилацетата до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 5/5) с получением заглавного соединения в виде бесцветного масла.
Стадия С. трет-Бутил 4-(аминометил)-6-метокси-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
Соединение, полученное на стадии В (1,14 г), растворяют в 100 мл метанола и затем в раствор добавляют палладий-на-угле (120 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. После удаления палладия-на-угле фильтрованием, органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: циклогексан с постепенным добавлением этилацетата до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 5/5) с получением заглавного соединения в виде бесцветного масла.
Пример 1. 4-(6-Метокси-3,4-дигидро-4-изохинолинил)-П-метилбутанамид.
Соединение, синтезированное в получении 1 (41 ммоль), в виде основания, растворяют в 10 мл этанола. Добавляют 60 мл водного метиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После упаривания при пониженном давлении, фильтрат переносят в 50 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Заглавное соединение получают после хроматографирования на силикагеле полученного масла.
Масло желтого цвета.
Пример 2. 4-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)-Ы-метилбутанамид.
Соединение, полученное в примере 1 (54 ммоль), в виде основания, растворяют в 50 мл метанола и затем в раствор добавляют палладий-на-угле (150 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. После удаления палладия-на-угле фильтрованием, органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи хроматографирования на силикагеле с получением заглавного соединения в виде масла желтого цвета.
Пример 3. 4-(6-Метокси-4-изохинолинил)-П-метилбутанамид.
Стадия А. Этил 4-(6-метокси-4-изохинолинил)бутаноат гидрохлорид.
Соединение, синтезированное в получении 1 (1,6 г; 5 ммоль), при нагревании растворяют в 20 мл толуола, содержащего триэтиламин (0,9 мл) и абсолютный этанол (2 мл). В реакционную смесь добавляют палладий-на-угле (300 мг) и затем смесь нагревают с орошением в течение 24 ч при перемешивании. После удаления палладия-на-угле фильтрованием органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола). Полученное масло превращают в форму гидрохлорида и затем образовавшийся осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Точка плавления: 190-192°С.
Стадия В. 4-(6-Метокси-4-изохинолинил)-П-метилбутанамид.
Соединение, полученное на стадии А (2,2 г; 7 ммоль), растворяют в 30 мл метиламина (40% в воде) и смесь нагревают с орошением в течение 3 ч при перемешивании. Реакционную смесь переносят в 50 мл
- 8 007714 воды и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола). Полученное масло упаривают при пониженном давлении и образовавшийся таким образом осадок перекристаллизовывают из толуола с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 117-119°С.
Элементный микроанализ:______________________________________________
| С% | Н% | Ν% | |
| Рассчитано | 69,74 | 7,02 | 10,84 |
| Найдено | 69,64 | 7,22 | 10,83 |
Пример 4. №[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид гидрохлорид.
Соединение, полученное на стадии I получения 2 (6 г; 20 ммоль), растворяют в 100 мл уксусного ангидрида и затем раствор заливают в автоклав. После этого в раствор добавляют никель Ренея (600 мг) и реакционную смесь перемешивают при 60°С и под давление водорода 50 бар в течение 6 ч. После удаления катализатора фильтрованием раствор упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество оранжевого цвета переносят в 10% раствор гидроксида натрия и перемешивают в течение 15 мин, затем экстрагируют этилацетатом (3 раза). Органическую фазу один раз промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в 50 мл метанола. В раствор барботируют газообразный хлористый водород и затем его перемешивают в течение 24 ч с СаС12 защитой. Раствор упаривают при пониженном давлении и полученный таким образом осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 182-184°С.
Пример 5. №[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]пропанамид гидрохлорид.
Соединение, синтезированное в получении 2, и 2 экв. карбоната калия растворяют в смеси 3/2 этилацетат/вода. Затем в раствор по каплям добавляют пропаноилхлорид (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После разделения фаз органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант этилацетат/циклогексан 5/5). Полученное масло переносят в метанол. В раствор барботируют газообразный хлористый водород и затем его перемешивают в течение 24 ч с СаС12 защитой. Раствор упаривают при пониженном давлении и получают заглавное соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 161-163°С.
Пример 6. №[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]бутанамид гидрохлорид.
Заглавное соединение получают согласно процедуре аналогичной той, что и в примере 5, но вместо пропаноилхлорида используют бутаноилхлорид. Очень гигроскопическое твердое вещество белого цвета.
Пример 7. №[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]циклопропанкарбоксамид гидрохлорид.
Заглавное соединение получают согласно процедуре аналогичной той, что и в примере 5, но вместо пропаноилхлорида используют хлорангидрид циклопропилкарбоновой кислоты. Твердое вещество белого цвета.
Точка плавления: 215-217°С.
Пример 8. №[2-(6-Метокси-1.2,3.4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]циклобутанкарбоксамид гидрохлорид.
Заглавное соединение получают согласно процедуре аналогичной той, что и в примере 5, но вместо пропаноилхлорида используют хлорангидрид циклобутилкарбоновой кислоты. Твердое вещество белого цвета.
Точка плавления: 130-132°С.
Пример 9. Ы-[2-(6-Метокси-4-изохинолинил)этил]ацетамид гидрохлорид.
Соединение, синтезированное в получении 3 (0,30 г; 0,0015 моль), в виде основания предварительно растворяют в 10 мл уксусного ангидрида, заливают в автоклав и затем добавляют никель Ренея (10 мас.%). После этого смесь помещают под давление водорода (60 бар) и нагревают при 60°С в течение 6 ч при перемешивании. После удаления никеля Ренея фильтрованием органическую фазу переносят в 10% раствор гидроксида натрия при комнатной температуре и перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 15 мин. Раствор экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи колонки (элюант дихлорметан с постепенным добавлением метанола до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 9/1). Очищенное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ). Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием и перекри
- 9 007714 сталлизовывают из этанола с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 212-214°С.
Пример 10. Ы-[2-(6-Метокси-4-изохинолинил)этил]пропанамид гидрохлорид.
Соединение примера 5 растворяют при нагревании в минимальном количестве метанола и затем разбавляют толуолом. В раствор добавляют 1,5 экв. триэтиламина и далее реакционную смесь нагревают с орошением в присутствии палладия-на-угле (10 мас.%) в течение 3 ч. После удаления катализатора фильтрованием, раствор упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант дихлорметан/метанол 9/1). Очищенное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ), и перемешивают до образования осадка. Образовавшийся таким образом осадок отфильтровывают отсасыванием и помещают под вакуумом в эксикатор. Заглавное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 233-235°С.
Пример 11. Ы-[2-(6-Метокси-4-изохинолинил)этил]бутанамид гидрохлорид.
Заглавное соединение получают согласно процедуре аналогичной той, что и в примере 10, исходя из соединения, полученного в примере 6.
Точка плавления: 195-197°С.
Пример 12. Ы-[2-(6-Метокси-4-изохинолинил)этил]циклопропанкарбоксамид гидрохлорид.
Заглавное соединение получают согласно процедуре аналогичной той, что и в примере 10, исходя из соединения, полученного в примере 7.
Точка плавления: 226-228°С.
Пример 13. Ы-[2-(6-Метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид гидрохлорид.
Соединение, полученное в примере 4 (460 мг; 1,8 ммоль), в виде основания, суспендируют в 30 мл дихлорметана. Затем добавляют трифенилвисмут (900 мг; 2 ммоль) и ацетат меди Си(ОАс)2 (190 мг; 0,95 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу аргона и перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают, переносят в воду и экстрагируют этил ацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант этилацетат/циклогексан 2/8). Очищенное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ), и перемешивают до образования осадка, после этого осадок отфильтровывают отсасыванием и помещают под вакуумом в эксикаторе с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 83-85°С.
Пример 14. М-[2-(2-Бензил-6-метокси-1.2.3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид.
Соединение, полученное в примере 4 (740 мг; 2,5 ммоль), и карбонат калия (720 мг; 5 ммоль) суспендируют в 20 мл ДМФА, затем в раствор добавляют бензилбромид (0,37 мл; 3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 125°С в течение 4 ч при перемешивании. Раствор выливают в 50 мл воды, подкисленной 6н. НС1 и промывают этилацетатом. После этого водную фазу ощелачивают карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 9/1). Очищенное масло выкристаллизовывается. Образовавшийся таким образом осадок перекристаллизовывают из смеси 7/3 толуол/циклогексан с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 123-125°С.
Пример 15. М-{2-[2-(3-Формилфенил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил]этил}ацетамид.
Ацетат меди Си(ОАс)2 (960 мг; 5 ммоль) и триэтиламин (1,5 мл; 10,5 ммоль) суспендируют в 60 мл дихлорметана. Соединение примера 4 (1 г; 3,5 ммоль), 3-формилфенилборную кислоту (1,05 г; 7 ммоль) и молекулярные сита добавляют последовательно и постепенно в раствор. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают, промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 9/1) с получением заглавного соединения в виде масла желтого цвета.
Пример 16. М-[2-(6-Метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид гидрохлорид.
Муравьиную кислоту (0,55 мл) и 37% формальдегид (0,6 мл) добавляют при 0°С к соединению, полученному в примере 4 (1,8 г; 7,2 ммоль), в виде основания. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, добавляют 10 мл 6н. НС1. Затем смесь промывают эфиром, ощелачивают 2н. ΝαΟΗ и экстрагируют эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное таким образом масло желтого цвета очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 9/1). Очищенное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ), и перемеши
- 10 007714 вают до образования осадка, после этого осадок отфильтровывают отсасыванием и помещают под вакуумом в эксикатор с получением заглавного соединения в виде очень гигроскопического твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 59-61°С.
Пример 17. №{2-[2-(Циклопропилметил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил]этил}ацетамид гидрохлорид.
Соединение, полученное в примере 4 (1,03 г), и карбонат калия (1,25 г) суспендируют в 50 мл ацетона. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем к раствору добавляют метилциклопропанбромид (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Карбонат калия отфильтровывают и восстановленный раствор упаривают. Остаток переносят в воду и водную фазу экстрагируют эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают при помощи хроматографирования на силикагеле (элюант: дихлорметан с постепенным добавлением метанола до тех пор, пока не будет достигнуто соотношение 9/1). Очищенное масло переносят в эфир, насыщенный газообразным НС1(газ), и перемешивают до образования осадка, который затем отфильтровывают отсасыванием и помещают под вакуум в эксикатор с получением заглавного соединения в виде гигроскопического белого твердого вещества.
Точка плавления: <50°С.
Пример 18. №[(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил)метил]ацетамид гидрохлорид.
Соединение, синтезированное в получении 4 (0,77 г), и карбонат калия (1,8 г) растворяют в 50 мл смеси 1/1 дихлорметан/вода. Затем к раствору добавляют по каплям ацетилхлорид (0,47 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разделения фаз органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в метанол. В раствор барботируют газообразный хлористый водород и затем его перемешивают в течение 24 ч с СаС12 защитой. Раствор упаривают при пониженном давлении и полученный осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением заглавного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Точка плавления: 246-248°С.
Фармакологическое исследование
Пример А. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после перорального применения к группам животных, каждая из которых включала 8 мышей (26±2 г). Животных обследовали с равными интервалами в течение первого дня и ежедневно в течение последующих 2 недель после обработки. Дозу ЬП50 (доза, которая вызывает смерть 50% животных) оценили, и она показала низкую токсичность соединений настоящего изобретения.
Пример В. Тест принудительного плавания.
Соединения настоящего изобретения тестировали на поведенческой модели, тест принудительного плавания.
Устройство представляет собой цилиндр Плексигласа, наполненный водой. Животных тестировали индивидуально с периодом 6 мин. В начале каждого испытания животное помещали в центр цилиндра. Отмечали период неподвижности. Животное считали неподвижным, когда оно прекращало бороться, и оставалось неподвижным на поверхности воды, осуществляя только те движения, которые позволяют ему поддерживать его голову над водой.
После применения соединений за 40 мин до начала испытания соединения настоящего изобретения значительно уменьшали период неподвижности, демонстрируя антидепрессантную активность соединений настоящего изобретения. В частности, соединение примера 9, применяемое внутрь с дозой 2,5 мг/кг, вызывает уменьшение продолжительности неподвижности от 102 (контроль) до 57 с. Соединение примера 3, применяемое внутрь с дозой 25 мг/кг, вызывает уменьшение продолжительности неподвижности от 129 (контроль) до 60 с.
Пример С. Изучение связывания мелатониновых рецепторов МТ! и МТ2.
Эксперименты связывания МТ1 или МТ2 рецепторов проводили с использованием 2-[125Г|йодмелатонина в качестве радиолиганда сравнения. Остаточную радиоактивность определяли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Каждый сравнительный эксперимент связывания был проведен 3 раза с разными тестируемыми соединениями и при разных концентрациях каждого тестируемого соединения. Результаты позволяют определить аффинности связывания (К1) тестируемых соединений.
Таким образом, значения К1, определенные для соединений настоящего изобретения, показывают связывание одного или другого из МТ1 и МТ2 подтипов рецепторов при значении <10 рМ.
В частности, соединение примера 9 имеет К1 (МТ1) 9,12х10-9 М и К1 (МТ2) 2,16х10-9 М; соединение примера 3 имеет К1 (МТ1) 3,8х10-9 М и К1 (МТ2) 2,6х10-9 М; соединение примера 10 имеет К1 (МТ1) 4,26х10-9 М и К1 (МТ2) 1,14х10-9 М.
- 11 007714
Пример Ό. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы.
Участие мелатонина во влиянии на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов с чередованием в течение дня/ночи позволило установить фармакологическую модель для исследования мелатонинэргических лигандов.
Были проверены эффекты соединений в отношении многочисленных параметров и, в частности относительно циркадных ритмов двигательной активности, которые являются надежным индикатором активности эндогенных циркадных часов.
В этом исследовании оценивали эффекты соединений на специфической экспериментальной модели, а именно крысу помещали во временную изоляцию (постоянная темнота).
Экспериментальный протокол.
Одномесячные крысы мужского пола, как только они попадали в лабораторию, подвергались световому циклу 12 ч света в 24 ч (ЕЙ 12 : 12).
После 2-3 недель адаптации их помещали в клетки с установленным колесом, связанным с записывающей системой, чтобы определить фазы двигательной активности и таким образом контролировать суточный (ЕЙ) или циркадный (ИИ) ритмы.
Как только записанные ритмы показывали стабильную картину в световом цикле ЕЙ 12: 12, крыс помещали в постоянную темноту (ИИ).
2-3 недели спустя, когда свободный курс (ритм, отражающий эндогенные часы) точно установился, крысам назначали ежедневное применение тестируемого соединения.
Обследования сделаны посредством наблюдения ритмов активности влияние светового ритма на ритмы активности, исчезновение влияния на ритмы в постоянной темноте, влияние ежедневного применения соединения; кратковременный или длительный эффект. Пакет программ позволяет измерять продолжительность и интенсивность активности, период ритма животных в течение светового курса и в течение лечения, при необходимости, демонстрировать с помощью спектрального анализа существование циркадной и нециркадной (например, ультрадиановой) компоненты.
Результаты.
Соединения изобретения отчетливо показывают значительное влияние на циркадный ритм νία мелатонинэргическую систему.
Пример Е. Испытание свет/темнота в клетке.
Соединения изобретения тестируют на модели поведения, испытание свет/темнота в клетке, которое позволяет выявить транквилизаторную активность соединений.
Оборудование включает две поливиниловые коробки, закрытые плексигласом. Одна из коробок находится в темноте. Лампу помещают над другой коробкой, подавая интенсивность света, приблизительно 4000 люкс, в центре коробки. Непрозрачный пластмассовый туннель отделяет освещенную коробку от темной коробки. Животных тестируют индивидуально с 5-минутными сеансами. Дно каждой коробки очищают перед каждым следующим сеансом. В начале каждого испытания, мышь помещают в туннель, поворачивая в сторону темной коробки. Время, потраченное мышью в освещенной коробке, и количество прохождений через туннель фиксировали после первого вхождения в темную коробку.
После применения соединений за 30 мин до начала испытания соединения изобретения значительно увеличили время, проводимое в освещенной коробке, и количество прохождений через туннель, что указывает на транквилизаторную активность соединений изобретения.
Пример Е. Активность соединений изобретения на каудальной артерии крысы.
Соединения изобретения были проверены ίη νίίτο на каудальной артерии крысы. Мелатонинэргические рецепторы присутствуют в этих сосудах, таким образом, обеспечивая релевантную фармакологическую модель для исследования активности мелатонинэргического лиганда. Стимуляция рецепторов может вызвать или вазоконстрикцию или расширение в зависимости от изучаемого артериального сегмента.
Протокол.
Одномесячных крыс приучали к циклу свет/темнота 12 ч/12 ч на протяжении 2-3 недель.
После умерщвления подопытного животного хвостовую артерию выделили и содержали в высоко насыщенной кислородом среде. После этого артерии канюлировали на обоих концах, подвешивали вертикально в камере для органов в подходящей среде, и перфузировали через их проксимальный конец. По изменениям давления в перфузионном потоке оценивали сосудосуживающий или сосудорасширяющий эффекты соединений.
Активность соединений оценивали на сегментах, которые были предварительно обработаны фенилэфрином (1 рМ). Кривая концентрация/эффект определялась некумулятивно добавлением концентрации тестируемого соединения на предварительно обработанный сегмент. Когда наблюдаемый эффект достигал равновесия, среду заменяли, и подготовленный образец оставляли на 20 мин перед добавлением той же самой концентрации фенилэфрина и затем концентрации тестируемого соединения.
- 12 007714
Результаты.
Соединения изобретения значительно изменяют диаметр каудальных артерий, предсжатых фенилэфрином.
Пример С. Фармацевтическая композиция: таблетки.
1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу мг Х-[2-(6-метокси-4-изохинолинил)этил]ацетамид гидрохлорид (пример 9)5 г
Пшеничный крахмал 20г
Маисовый крахмал 20г
Лактоза 30г
Стеарат магния 2г
Диоксид кремния 1г
Гидроксипропил целлюлоза 2г
Claims (18)
1. Соединения формулы (I) в которой η принимает значения 1, 2 или 3, к-к
I/ —Ν—с—К.'—С— N
IIII \
А представляет собой группу ζ или группу ζ к'. в которых
Ζ представляет собой атом кислорода,
К и К, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и
К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3С8)циклоалкильную группу,
X представляет собой атом азота или группу Ν-К1, в которой К1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3С8)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным,
К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкилокси или (С3-С8)циклоалкил-(С1-С6)алкилоксигруппу, в которой остаток алкилокси является линейным или разветвленным, обозначение --- указывает, что связь является простой или двойной, при условии, что соблюдена валентность атомов, где арил следует понимать в значении фенильной или нафтильной группы, которые являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 раз одинаковыми или разными группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1С6)алкоксигруппы, ОН, СООН, алкоксикарбонильной группы, в которой остаток алкокси является линейным или разветвленным, формильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксиметильной группы, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами) и атомов галогена, их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы I по п.1, в которой η принимает значение 2 и А представляет собой -ΝΗΟΟ^ группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы I по п.1, в которой η принимает значение 3 и А представляет собой 6ΌΝΙ1К группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы I по п.1, в которой К2 представляет собой метоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или ос нованием.
5. Соединения формулы I по п.1, в которой X представляет собой атом азота, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или осно ванием.
6. Соединения формулы I по п.1, в которой X представляет собой ΝΡΙ1 или ΝΒζ группу, их энантио
- 13 007714 меры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(6-метокси-4- изохинолинил)этил]ацетамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
8. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(6-метокси-4- изохинолинил)этил]бутанамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
9. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(6-метокси-4изохинолинил)этил]пропанамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
10. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(6-метокси-4изохинолинил)этил]циклопропанкарбоксамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
11. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой 4-(6-метокси-4-изохинолинил)-Иметилбутанамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
12. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
13. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-[2-(2-бензил-6-метокси-1,2,3,4тетрагидро-4-изохинолинил)этил]ацетамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
14. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой И-{2-[2-(циклопропилметил)-6метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинил]этил}ацетамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
15. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) ^кпсно в которой К2 и η принимают значения, указанные для формулы (I), и Ка представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое подвергают воздействию РОС13, чтобы получить соединение формулы (III) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, которое помещают в присутствии палладия-на-угле, с получением соединения формулы (IV) СООКа п
(IV) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, или которое гидрогенизируют в присутствии палладия-на-угле, с получением соединения формулы (V) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, соединение формулы (V) конденсируют с соединением формулы О-К'1, в которой О представляет собой уходящую группу и К'1 может принимать любое из значений, указанных для К1, за исключением атома водорода, с получением соединения формулы (VI)
- 14 007714 в которой К2, К'1, η и Ка принимают значения, указанные выше, соединения формул (ΙΙΙ)-(νΐ) составляют соединения формулы (VII) в которой К2, η и Ка принимают значения, указанные выше, и X и обозначение — принимают значения, указанные для формулы (I), соединение формулы (VII) конденсируют с амином формулы ΗΝΗΚ, в которой К и К1 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы Ц/а), частного случая соединений формулы (I) в которой К2, К, К', X, η и обозначение — принимают значения, указанные выше, или соединение формулы (VII) подвергают последовательности реакций, стандартных в органической химии, чтобы получить соединение формулы (VIII) в которой К2, X, η и обозначение — принимают значения, указанные выше, которое или подвергают реакции с ацилхлоридом С1СОК' или с соответствующим смешанным или симметрическим ангидридом, в котором К' принимает значения, указанные выше, с получением соединения в которой К2, К', X, η и обозначение — принимают значения, указанные выше, необязательно далее подвергают реакции с соединением формулы К'а-1, в которой К'а может принимать любое из значений, указанных для К', и 1 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или тозильную группу, с получением соединения формулы (Ι/с), частного случая соединений формулы (I) в которой К2, К', К'а, X, η и обозначение — принимают значения, указанные выше, соединения от (Ί/а) до Ц/с), составляющие совокупность соединений формулы (I), могут быть очищены, согласно обычной методике очистки, при желании, преобразованы в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и необязательно разделены на изомеры согласно обычной методике разделения.
16. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I по любому из пп.1-14 или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
- 15 007714
17. Фармацевтические композиции по п.16 для использования в производстве лекарственных средств для лечения расстройств мелатонинэргической системы.
18. Фармацевтические композиции по п.16 для использования в производстве лекарственных средств для лечения расстройств сна, стресса, беспокойств, сезонных эмоциональных расстройств или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, шизофрении, острых тревожных состояний с реакцией паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, расстройств мозгового кровообращения, а также при половой дисфункции, как ингибиторы овуляции, иммуномодуляторы и при лечении раковых опухолей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0304381A FR2853649B1 (fr) | 2003-04-09 | 2003-04-09 | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400409A1 EA200400409A1 (ru) | 2004-10-28 |
| EA007714B1 true EA007714B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=32865399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400409A EA007714B1 (ru) | 2003-04-09 | 2004-04-08 | Новые соединения изохинолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7214689B2 (ru) |
| EP (1) | EP1466604B1 (ru) |
| JP (1) | JP4195869B2 (ru) |
| KR (1) | KR100673702B1 (ru) |
| CN (1) | CN100497313C (ru) |
| AR (1) | AR043997A1 (ru) |
| AT (1) | ATE377421T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004201595B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0401031A (ru) |
| CA (1) | CA2462939C (ru) |
| CY (1) | CY1107158T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004009849T2 (ru) |
| DK (1) | DK1466604T3 (ru) |
| EA (1) | EA007714B1 (ru) |
| EG (1) | EG24369A (ru) |
| ES (1) | ES2295794T3 (ru) |
| FR (1) | FR2853649B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20053636B (ru) |
| HK (1) | HK1067121A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20070549T3 (ru) |
| MA (1) | MA27070A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04003200A (ru) |
| MY (1) | MY136928A (ru) |
| NO (1) | NO327107B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ532221A (ru) |
| PL (1) | PL1466604T3 (ru) |
| PT (1) | PT1466604E (ru) |
| SG (1) | SG145542A1 (ru) |
| SI (1) | SI1466604T1 (ru) |
| UA (1) | UA81610C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200402657B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2881138B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-03-02 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1731507A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-12-13 | Institut National des Sciences Appliquees de Rouen (INSA) | New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents |
| CN100386319C (zh) * | 2005-12-05 | 2008-05-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类 |
| CN101583601B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-06-05 | 香港科技大学 | 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物 |
| WO2009118765A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Panacea Biotec Limited | Novel monoamine re-uptake inhibitor |
| ES2580702B1 (es) | 2015-02-25 | 2017-06-08 | Palobiofarma, S.L. | Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina |
| WO2022022542A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0153994A1 (en) * | 1983-10-25 | 1985-09-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | (Bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0189818A1 (en) * | 1985-01-22 | 1986-08-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| SU1681724A3 (ru) * | 1987-06-03 | 1991-09-30 | Берингер Ингельсейм Кг (Фирма) | Способ получени производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами |
| WO1995017388A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | aNELLIERTE DIHYDROPYRIDINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN |
| WO2001055117A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729147A1 (fr) * | 1995-01-11 | 1996-07-12 | Adir | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ATE275132T1 (de) * | 1995-06-27 | 2004-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten |
| FR2778662B1 (fr) * | 1998-05-12 | 2000-06-16 | Adir | Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2801885B1 (fr) * | 1999-12-06 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2003
- 2003-04-09 FR FR0304381A patent/FR2853649B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-01 ZA ZA200402657A patent/ZA200402657B/xx unknown
- 2004-03-26 MA MA27596A patent/MA27070A1/fr unknown
- 2004-03-30 NO NO20041313A patent/NO327107B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-31 JP JP2004104291A patent/JP4195869B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 SG SG200401893-3A patent/SG145542A1/en unknown
- 2004-04-05 MX MXPA04003200A patent/MXPA04003200A/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 CA CA2462939A patent/CA2462939C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 EP EP04290918A patent/EP1466604B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 DK DK04290918T patent/DK1466604T3/da active
- 2004-04-07 EG EG2004040161A patent/EG24369A/xx active
- 2004-04-07 AT AT04290918T patent/ATE377421T1/de active
- 2004-04-07 BR BR0401031-0A patent/BRPI0401031A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 GE GE5500A patent/GEP20053636B/en unknown
- 2004-04-07 PL PL04290918T patent/PL1466604T3/pl unknown
- 2004-04-07 SI SI200430535T patent/SI1466604T1/sl unknown
- 2004-04-07 AR ARP040101179A patent/AR043997A1/es active IP Right Grant
- 2004-04-07 PT PT04290918T patent/PT1466604E/pt unknown
- 2004-04-07 CN CNB2004100310343A patent/CN100497313C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 UA UA2004042636A patent/UA81610C2/ru unknown
- 2004-04-07 DE DE602004009849T patent/DE602004009849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 ES ES04290918T patent/ES2295794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-08 EA EA200400409A patent/EA007714B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-08 AU AU2004201595A patent/AU2004201595B2/en not_active Ceased
- 2004-04-08 NZ NZ532221A patent/NZ532221A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-08 US US10/820,904 patent/US7214689B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-08 MY MYPI20041285A patent/MY136928A/en unknown
- 2004-04-09 KR KR1020040024442A patent/KR100673702B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 HK HK04110086.0A patent/HK1067121A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-20 US US11/725,855 patent/US20070191328A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 HR HR20070549T patent/HRP20070549T3/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100097T patent/CY1107158T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0153994A1 (en) * | 1983-10-25 | 1985-09-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | (Bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0189818A1 (en) * | 1985-01-22 | 1986-08-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| SU1681724A3 (ru) * | 1987-06-03 | 1991-09-30 | Берингер Ингельсейм Кг (Фирма) | Способ получени производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами |
| WO1995017388A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | aNELLIERTE DIHYDROPYRIDINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN |
| WO2001055117A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'isoquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3723274B2 (ja) | 新規なピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US5591775A (en) | Trisubstituted naphthylalkylamides for disorders of the melatoninergic system | |
| US5843986A (en) | Tricyclic amide compounds | |
| US20070191328A1 (en) | Isoquinoline compounds | |
| JPH08325217A (ja) | 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| KR20010067334A (ko) | 폴리시클릭 아자인돌 화합물, 이들을 제조하는 방법 및이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| KR20090084874A (ko) | 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| WO2024091506A2 (en) | Novel ergolines and methods of treating mood disorders | |
| JP3361490B2 (ja) | シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物 | |
| US7462741B2 (en) | Naphthalene compounds | |
| CN101326162A (zh) | 作为电压门控钠通道的调控剂的季铵化的α-氨基甲酰胺衍生物 | |
| KR20090089323A (ko) | 인돌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP4015546B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| NZ556189A (en) | New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA003300B1 (ru) | Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| NO831737L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolo-naftyridinderivater | |
| EA008250B1 (ru) | Новые соединения фенилнафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |