NO327107B1 - Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO327107B1 NO327107B1 NO20041313A NO20041313A NO327107B1 NO 327107 B1 NO327107 B1 NO 327107B1 NO 20041313 A NO20041313 A NO 20041313A NO 20041313 A NO20041313 A NO 20041313A NO 327107 B1 NO327107 B1 NO 327107B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- -1 nitro, cyano, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- QZWPQJCEIRUCFE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 QZWPQJCEIRUCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAEOENNQTFVPNO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=NC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 PAEOENNQTFVPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKVSSRCSSWCMMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CN=CC2=C1 PKVSSRCSSWCMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKEGKWOWRPHYAP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=NC=C1CCNC(=O)C1CC1 LKEGKWOWRPHYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAJZBJBCUOPDTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CN=CC2=C1 QAJZBJBCUOPDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCPKFLPYWGFHCX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(cyclopropylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1CC1CC1 UCPKFLPYWGFHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims 1
- BNARPIVTQPOTFL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 BNARPIVTQPOTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- MGCPMJWIJKSLOW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 MGCPMJWIJKSLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CRGDWGKCGOQALD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CN)C2=CC(OC)=CC=C21 CRGDWGKCGOQALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYOCFXYYQRONN-UHFFFAOYSA-N (6-methoxyisoquinolin-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CO)C2=CC(OC)=CC=C21 XIYOCFXYYQRONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVKMTJWZNIJAX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 DGVKMTJWZNIJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSASSDELRSPOP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)-n-methylbutanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)NC)CNCC2=C1 NHSASSDELRSPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPSPCRNEYVHLH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-4-yl)-n-methylbutanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)NC)CN=CC2=C1 UYPSPCRNEYVHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYYNRZPVLCIAG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)-n-methylbutanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)NC)=CN=CC2=C1 IQYYNRZPVLCIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXOQQBDBJOCLT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=NC=C(CCl)C2=CC(OC)=CC=C21 ASXOQQBDBJOCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100024970 Melatonin receptor type 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710098567 Melatonin receptor type 1B Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- WNZHYBUQXLMFIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-4-yl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)OCC)CN=CC2=C1 WNZHYBUQXLMFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANADHBOWUJUEBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCCC(=O)OCC)=CN=CC2=C1 ANADHBOWUJUEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIHJFFZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-5-(3-methoxyphenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 XKIHJFFZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWZSIDCJFVLEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-5-(3-methoxyphenyl)hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCC(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 BHWZSIDCJFVLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZCYMYKDUQDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formamido-5-(3-methoxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(CNC=O)C1=CC=CC(OC)=C1 BCHZCYMYKDUQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PMVGGEUVTCIWGY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 PMVGGEUVTCIWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAHXOCOWBHMOMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-(3-methoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 UAHXOCOWBHMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNRSCIQAGAWJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formamido-2-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound O=CNCC(C(=O)OC)C1=CC=CC(OC)=C1 ORNRSCIQAGAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBWXMDMQFRWQB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxyisoquinoline-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OC)=CN=CC2=C1 AQBWXMDMQFRWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane hydrobromide Chemical compound Br.CC1CC1 INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- YIUGJPGUYVRWOI-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC(CNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YIUGJPGUYVRWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-XSBOKVBDSA-N n-[2-(2-iodanyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC([125I])=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-XSBOKVBDSA-N 0.000 description 1
- UWXQZCYKVWZJOY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 UWXQZCYKVWZJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITUTNAGRDTFKD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)CNCC2=C1 CITUTNAGRDTFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLORRBCTVCUXSI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclobutanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CNCC1CCNC(=O)C1CCC1 HLORRBCTVCUXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTMBAQIDKSHDV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CNCC1CCNC(=O)C1CC1 JHTMBAQIDKSHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWZGASQJGKMKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)CNCC2=C1 DWWZGASQJGKMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMHXPJDJJTIPX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 ARMHXPJDJJTIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRYLKLBSGWBFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1C1=CC=CC=C1 QSRYLKLBSGWBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYIYKSGCRAWPJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CN=CC2=C1 IYIYKSGCRAWPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHHRVVKTVFAEG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]cyclopropanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2C=NC=C1CCNC(=O)C1CC1 AHHHRVVKTVFAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEKGSFWCKVEBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-methoxyisoquinolin-4-yl)ethyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CN=CC2=C1 YEEKGSFWCKVEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVIJICVPJXYCD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(3-formylphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1C1=CC=CC(C=O)=C1 NRVIJICVPJXYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLBAEPEMQXRLF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(cyclopropylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2CN1CC1CC1 KBLBAEPEMQXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- FDGYNXOKPZBKCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CCN)C2=CC(OC)=CC=C21 FDGYNXOKPZBKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUXGWAJZWKZIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 GJUXGWAJZWKZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCCGXJTWUQVKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methoxy-4-(methylsulfonyloxymethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(COS(C)(=O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 OJCCGXJTWUQVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZHXAZZQXWJJBHA-UHFFFAOYSA-N triphenylbismuthane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Bi](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHXAZZQXWJJBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F5/00—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B45/00—Hooks; Eyes
- F16B45/02—Hooks with pivoting or elastically bending closing member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F5/00—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping
- A45F2005/006—Holders or carriers for hand articles; Holders or carriers for use while travelling or camping comprising a suspension strap or lanyard
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A45—HAND OR TRAVELLING ARTICLES
- A45F—TRAVELLING OR CAMP EQUIPMENT: SACKS OR PACKS CARRIED ON THE BODY
- A45F2200/00—Details not otherwise provided for in A45F
- A45F2200/05—Holder or carrier for specific articles
- A45F2200/0516—Portable handheld communication devices, e.g. mobile phone, pager, beeper, PDA, smart phone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye isokinolinforbindelser av formel (I) som angitt i krav 1, en fremgangsmåte for deres fremstilling som angitt i krav 15 og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem som angitt i krav 16.
Det er kjent isokinolinforbindelser fra litteraturen som er nyttige som vasodilatorer (US 4 880 817, US 4 843 071, US 4 822 800), eller nyttige i veksten av planter (Czasopismo Techniezne (Krakow), 1992, 89 (1), 7-12), som tyrosinfos-fatasemodulatorer (WO 99 46268) eller også nyttige i syntese (Tetrahedron Letters, 2002, 43 (19), 3557-3560; Heterocycles, 2000, 52 (3), 1371-1383).
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er, i betraktning av sin originale struktur, nye og' har farmakologiske egenskaper som er av stor interesse med hensyn til melatoninergiske reseptorer.
I de siste ti år har mange studier demonstrert den bety-delige rolle spilt av melatonin (N-acetyl-5-metoksytrypt-amin) i et stort antall fysiopatologiske fenomener og i kontrollen av den sirkadianske rytme, men melatonin har en ganske kort halveringstid som skyldes det faktum at det metaboliseres raskt. Derfor ligger det stor interesse i muligheten for å gjøre melatoninanaloger tilgjengelig for klinikeren hvilke er metabolsk mer stabile og har en ago-nist- eller antagonistkarakter og for hvilke den terapeutiske effekt kan forventes å være overlegen den til hormonet selv.
I tillegg til deres fordelaktige virkning med hensyn på sirkadianske rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, _63_, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander av det melatoninergiske system verdifulle farmakologiske egenskaper med hensyn på sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske og antipsy-kotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272), og analgetiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 2_0, s. 222-223), og også for behandlingen av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). Forbindelsene har også vist aktivitet med hensyn til visse cancere (Melatonin - Clinical Per-spectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364), og i behandlingen av obesitet (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20_ (4), s. 443-446).
Disse forskjellige effekter utøves via mellomleddet av spesifikke melatoninreseptorer. Molekylærbiologistudier har demonstrert forekomsten av flere reseptorsubtyper som er i stand til å binde dette hormon (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, s. 50; WO 97.04094). Det har vært mulig for noen av disse reseptorer å bli lokalisert og karakterisert for forskjellige arter, inklusive pattedyr. For å være i stand til å forstå disse reseptorers fysiologiske funksjoner bedre, er det en stor fordel å ha tilgjengelig selektive ligander. Dessuten kan slike forbindelser, ved å interagere selektivt med en eller en annen av disse reseptorer, være utmerkede medikamenter for klinikeren i behandlingen av patologier assosiert med det melatoninergiske system, hvorav noen har blitt nevnt over.
I tillegg til å være nye foreviser forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse en svært sterk affinitet for melatoninreseptorer og/eller en selektivitet for en eller en annen av de melatoninergiske reseptorsubtyper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører, mer spesielt, forbindelsene med formel
hvori:
♦ n er 1, 2 eller 3,
♦ A representerer en gruppe
hvori:
• Z representerer et oksygenatom,
• R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) alkylgruppe,
♦ og R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe,
♦ X representerer et nitrogenatom eller en gruppe N-R<1>
hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkyl-(C1-C6) alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en arylgruppe eller en aryl-(C1-C6)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet,
♦ R<2> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkok-sygruppe, en (C3-C8) cykloalkyloksy- eller (C3-C8) - cykloalkyl-(Ci-Ce)alkyloksygruppe hvor alkyloksyenheten er lineær eller forgrenet,
symbolet betegner at bindingen er enkel eller dobbel, med det forbehold at atomenes valens respek-teres ,
hvori:
"aryl" skal forstås å bety en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra en til tre identiske eller forskjellige grupper valgt fra et lineært eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci~ C6)alkoksy, OH, COOH, alkoksykarbonyl hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, formyl, nitro, cyano, hydroksymetyl, amino (eventuelt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylgrupper) og halogenatomer,
deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamforsyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
De foretrukne verdier for n er 2 og 3.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvori: • n er 2 og A representerer en -NHCOR'-gruppe og mer spesielt en -NHCOR'-gruppe hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl eller heksyl for eksempel, eller en (C3-C8) cykloalkylgruppe, slik som, for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklo-heksyl, • n er 3 og A representerer en -CONHR'-gruppe og mer spesielt en -CONHR'-gruppe hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cé)alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl eller heksyl for eksempel, eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe, slik som, for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklo-heksyl.
Den foretrukne R<2->gruppe er alkoksygruppen og mer spesielt metoksygruppen.
X representerer fortrinnsvis et nitrogenatom eller en NR<1->gruppe hvori R<1> representerer en cykloalkylalkylgruppe, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en benzylgruppe hvor fenylenheten er substituert med (Ci-Ce)alkyl eller usubstituert.
Enda mer foretrukket vedrører oppfinnelsen de følgende forbindelser med formel (I):
N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid,
N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]butanamid,
N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]propanamid,
N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]cyklopropan-karboksamid,
4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)-N-metylbutanamid,
- N- [2-(6-metoksy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)etyl]acetamid,
N- [2-(2-benzyl-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)]etyl]acetamid,
N- {2-[2 - (cyklopropylmetyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl]etyl}acetamid.
Enantiomerene, diastereoisomerene og også addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvori R<2> og n er som definert for formel (I) og Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe, som underkastes virkningen av POCI3 for å oppnå en forbindelse med formel (III) : hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, som plasseres: - i nærvær av palladium-på-karbon for å oppnå en forbindelse med formel (IV):
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående,
- eller som hydrogeneres i nærvær av palladium-på-karbon for å gi en forbindelse med formel (V):
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående,
forbindelsen med formel (V) kondenseres med en forbindelse med formel G- R'<1> hvori G representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom, eller en tert-butoksykarbonyl-gruppe, og R'<1> kan ha enhver av betydningen gitt for R<1> med unntaket av et hydrogenatom, for å gi en forbindelse med formel (VI):
hvori R<2>, R'<1>, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (III) til (VI) utgjør forbindelsene med formel (VII): hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående og X og symbolet ----- er som definert for formel (I), hvilken kondenseres med et amin med formel HNRR' hvori R og R' er som definert for formel (I) for å oppnå en forbindelse med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R<2>, R, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eller forbindelsen med formel (VII) underkastes en sekvens av reaksjoner konvensjonelle i organisk kjemi for å gi en forbindelse med formel (VIII): hvori R2, X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, som: - enten reageres med et acylklorid C1C0R' eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvori R' er som definert i det foregående for å gi en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I):
hvori R<2>, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J hvori R'a kan ha enhver av betydningene til R<1> og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori R<2>, R', Ra ', X, n og symbolet er som definert i det foregående,
- eller underkastes virkningen av en forbindelse med formel
(IX) :
hvori R' er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J som definert i det foregående, for å gi en forbindelse med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R2, R, R', n, X og symbolet ----- er som definert i det foregående og R'' er som definert for formel (I), det er mulig for forbindelsene med formel (I/a) til (I/d) å bli underkastet virkningen av et tioniseringsmiddel, slik som Lawessons reagens for eksempel, for å gi en forbindelse med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori R<2>, n og symbolet ----- er som definert i det foregående og B representerer en C(S)NRR'-, N(R)C(S)R'- eller N(R)C(S)NR'R''-gruppe hvori R, R' og R<1>' er som definert i det foregående,
forbindelsene (I/a) til (I/e) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), hvilke forbindelser kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og eventuelt separeres til isomerene i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
Utgangsforbindelsene (II) er enten kommersielt tilgjenge-lige eller er lett oppnålige for fagmannen ved konvensjonelle kjemiske reaksjoner eller ved kjemiske reaksjoner beskrevet i litteraturen.
Forbindelsene av oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem viser seg å være nyttige i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
En farmakologisk studie av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk demonstrert at de er ikke-toksiske, har en høy affinitet for melatoninreseptorer og har betydelig aktivitet med hensyn på sentralnervesystemet og med hensyn på mikrosirkulasjon, som gjør det mulig å fastslå at produktene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, alvorlig depresjon, vinterdepresjon, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, smerte, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og i cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser. I et annet aktivitetsfelt viser det seg at produktene av oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av seksuell dysfunksjon, at de har ovulasjonshemmende og immunmo-dulerende egenskaper og at de lar seg bruke til anvendelse i behandlingen av cancere.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetittforstyrrelser og obesitet.
For eksempel vil forbindelsene anvendes i behandlingen av vinterdepresjon og søvnforstyrrelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende minst en forbindelse med formel (I) alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøy-tisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon, spesielt tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, små poser, småpakker, gelatinkapsler, glossetter, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller alle assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g per 24 timer i en eller flere admini-strasjoner .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De følgende fremstillinger resulterer i forbindelser av oppfinnelsen eller i synteseintermediater for bruk i fremstillingen av forbindelser av oppfinnelsen.
Fremstilling 1: Etyl 4-( 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- isokinolinyl) butanoat- hydroklorid
Trinn A: Etyl 5-cyano-5-(3-metoksyfenyl)pentanoat
2 g (3-metoksyfenyl)acetonitril og 1,5 ml etyl 4-brom-butyrat løses i 50 ml dimetylformamid ved 0 °C. 600 milli-gram 60 % natriumhydrid (600 mg; 15 mmol) tilsettes progressivt til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer, tas opp i 100 ml surt vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses på en kolonne (eluent: eter/cykloheksan 4/6) for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.
Trinn B: Etyl 6-amino-5-(3-metoksyfenyl)heksanoat-hydro-klorid
Forbindelsen erholdt i trinn A (11,2 g; 43 mmol), på forhånd løst i 150 ml etanol, helles i en autoklav og deretter tilsettes Raney-nikkel (10 vektprosent). Blandingen plasseres deretter under hydrogentrykk (10 bar) og varmes ved 50 °C i 48 timer med omrøring. Etter fjerning av Raney-nikkelet ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp i eter, HCl(g) bobles inn i løsningen, som deretter omrøres inntil presipitasjon skjer. Det oppnådde presipitat sugfiltreres deretter fra og omkrystalliseres fra toluen, og tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 104-106 °C
Trinn C: Etyl 6-(formylamino)-5-(3-metoksyfenyl)heksanoat
Aminet erholdt i trinn B, i form av en base (6,4 g; 27 mmol), løses i 60 ml etylformat. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og dampes deretter inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp i eter. Den organiske fase vaskes deretter i rekkefølge med surt vann (1 N HC1), vann og en 10 % hydrogenkarbonatløsning, tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.
Trinn D: Etyl 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-4-isokinolinyl)bu-tanoat-hydroklorid
Formaldehydet erholdt i trinn C (6,8 g; 23 mmol) løses i 100 ml acetonitril, deretter varmes reaksjonsblandingen til omtrent 60 °C. Fosforoksyklorid (7 ml) tilsettes til løsningen, som varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og dampes deretter inn under redusert trykk. Det oppnådde residu tas opp to ganger i etanol og dampes inn under redusert trykk, og tas deretter opp i vann. Den vandige fase vaskes med diklormetan og gjøres deretter alkalisk med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HCl(g> og dampes deretter inn under redusert trykk. Residuet tas opp i toluen i oppvarmet tilstand og omrøres inntil presipitasjon skjer. Det oppnådde presipitat sugfiltreres deretter fra og tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 97-99 °C
Fremstilling 2: tert- butyl 4-( 2- aminoetyl)- 6- metoksy- 3, 4-dihydro- 2( 1H) - isokinolinkarboksylat
Trinn A: Metyl-cyano(3-metoksyfenyl)acetat
25 g (3-metoksyfenyl)acetonitril løses i 200 ml vannfri THF i en korthalset Erlermeyer-kolbe. 60 % natriumhydrid (8,88 g; 0,37 mol) tilsettes til løsningen og reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 30 minutter med omrøring. Dimetyl-karbonat (58 ml; 0,6814 mol) tilsettes deretter dråpevis i løpet av en halvtime og reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks i 2 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen helles i kaldt og svakt surt vann. Den vandige fase ekstraheres med eter, og deretter vaskes den etereale fase med vann før den dampes inn. En løsning av kaliumkarbonat (47,15 g; 0,34 mol) tilsettes til oljen oppnådd over. Etter omrøring vaskes blandingen med eter. Den oppnådde etereale fase vaskes igjen med en løsning av kaliumkarbonat (12,02 g; 0,08 mol). De to vandige faser kombineres, surgjøres umiddelbart og ekstraheres med eter. Den således oppnådde organiske fase vaskes med en 10 % natriumhydrogenkar-bonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under redusert trykk for å gi tittelproduktet i form av en orange-gul olje.
Trinn B: Metyl-3-amino-2-(3-metoksyfenyl)propanoat-hydro-klorid
Forbindelsen erholdt i trinn A (34,32 g; 0,1672 mol) løses i 150 ml metanol. Løsningen helles i en autoklav og deretter tilsettes 50 ml kloroform og platinaoksid (10 vektprosent) til løsningen. Autoklaven plasseres under hydrogentrykk (60 bar) ved omgivelsestemperatur og omrøres magnetisk i 24 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 170-172 °C
Trinn C: Metyl 3-(formylamino)-2-(3-metoksyfenyl)propanoat
Forbindelsen erholdt i trinn B (20,25 g; 0,08 mol), i form av en base, løses i 130 ml etylformat (1,81 mol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 6 timer og dampes deretter inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes med basisk vann (NaHCC>3) , tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.
Trinn D: Metyl 6-metoksy-3,4-dihydro-4-isokinolinkarboksy-lat-hydroklorid
Forbindelsen oppnådd i trinn C (8,03 g; 0,03 mol) løses i 100 ml acetonitril, og reaksjonsblandingen varmes deretter til omtrent 60 °C. Fosforoksyklorid (16 ml; 0,17 mol) tilsettes til løsningen, som deretter varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og deretter dampes inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp to ganger med metanol og dampes inn under redusert trykk og tas deretter opp i et minimum av aceton. Det dannede presipitat sugfiltreres deretter fra for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 212-215 °C
Trinn E: Metyl 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolin-karboksylat-hydroklorid
Forbindelsen erholdt i trinn D (9,21g), i form av en base, løses i 150 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (900 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur under hydrogen i 4 timer. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HC1. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 191-193 °C
Trinn F: tert-butyl 4-metyl 6-metoksy-3,4-dihydro-2,4(1H) - isokinolindikarboksylat
Forbindelsen erholdt i trinn E (4,02 g; 15 mmol) suspenderes i 100 ml diklormetan og deretter tilsettes trietylamin (6,6 ml). Når oppløsningen er fullstendig, tilsettes di-tert-butyldikarbonat (4 g; 18 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen helles i 100 ml vann og trietylaminoverskuddet nøytraliseres med surt vann (0,1 N HC1). Etter separasjon, ekstraheres den vandige fase med diklormetan og de kombi-nerte organiske løsninger tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelproduktet renses ved kromatografi på silikagel.
Fargeløs olje.
Trinn G: tert-butyl 4-(hydroksymetyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat
Litiumaluminiumhydrid (5,62 g; 148 mmol) suspenderes i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn F (11,9 g; 37 mmol), på forhånd løst i 50 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Et minimum av natriumhydroksidløsning (2 N NaOH) tilsettes til reaksjonsblandingen inntil gassut-viklingen har avtatt for å danne presipitatene av litium-og aluminiumhydroksider. Presipitatene filtreres deretter fra og vaskes med tetrahydrofuran. Den organiske fase dampes inn under redusert trykk. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på silikagel.
Klar gul olje.
Trinn H: tert-butyl 6-metoksy-4-{[(metylsulfonyl)oksy]metyl} -3 , 4-dihydro-2 (1H) -isokinolinkarboksylat
Forbindelsen erholdt i trinn G (10,5 g; 36 mmol) løses i 150 ml diklormetan og deretter tilsettes trietylamin (8,5 ml). Løsningen avkjøles til 0 °C og metansulfonylklorid (4,8 ml; 62 mmol) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og helles deretter i 150 ml vann. Løsningen ekstraheres med diklormetan, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på silikagel.
Gul olje.
Trinn I: tert-butyl 4-(cyanometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2 (1H) -isokinolinkarboksylat
Kaliumcyanid (5,52 g; 85 mmol) suspenderes i 50 ml DMSO og løsningen varmes til 80 °C. Forbindelsen erholdt i trinn H (6,3 g; 17 mmol), på forhånd løst i 50 ml DMSO, tilsettes progressivt til den foregående løsning, og reaksjonsblandingen varmes deretter igjen ved 80 °C i 30 minutter. Løsningen helles i 150 ml vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den mørkerøde, oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 8/2 oppnås) og det oppnådde faste stoff omkrystalliseres fra cykloheksan for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 75-77 °C
Trinn J: tert-butyl 4-(2-aminoetyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat
Forbindelsen erholdt i trinn I (6,3 g; 21 mmol) løses i 150 ml metanol mettet med NH3(g). Løsningen helles i en autoklav og Raney-nikkel (600 mg) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved 60 °C og under et hydrogentrykk på 50 bar i 6 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk og tittelforbindelsen oppnås i form av en fargeløs olje.
Fremstilling 3: ( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) acetonitril-hydroklorid
Trinn A: Metyl 6-metoksy-4-isokinolinkarboksylat-hydro-klorid
Forbindelsen erholdt i trinn D i fremstilling 2 (1,56 g; 0,006 mol), i form av en base, løses i 10 ml dekahydronaf-talen og deretter tilsettes aktivert palladium-på-karbon (10 vektprosent). Reaksjonsblandingen varmes ved 130 °C i 24 timer med omrøring. Katalysatoren filtreres fra i den varme tilstand og vaskes med etylacetat. Etter inndamping under redusert trykk, tas den oppnådde olje i en eteral løsning mettet med HCl(g>. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 178-180°C
Trinn B: (6-metoksy-4-isokinolinyl)metanol-hydroklorid
Forbindelsen oppnådd i trinn A (0,395 g; 0,0015 mol), i form av en base, løses i 200 ml eter. Litiumaluminiumhydrid (0,14 g; 0,004 mol) tilsettes deretter progressivt under avkjøling av kolben i is. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en uke. Et minimum av 30 % natrium-hydroksidløsning (noen få dråper) tilsettes til reaksjonsblandingen for å danne presipitatene av litium- og aluminiumhydroksider. Presipitatene filtreres deretter fra og vaskes med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HCl(g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 250-252 °C
Trinn C: 4-(klormetyl)-6-metoksyisokinolin
Hydrokloridet av forbindelsen erholdt i trinn B (1,09 g; 0,005 mol) suspenderes i 50 ml kloroform. Tionylklorid (2,80 ml; 0,04 mol) tilsettes og deretter varmes reaksjonsblandingen ved refluks i 24 timer med omrøring. Etter inndamping under redusert trykk, tas det oppnådd residu opp i etyleter. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 256-257 °C
Trinn D: (6-metoksy-4-isokinolinyl)acetonitril-hydroklorid
Hydrokloridet av forbindelsen erholdt i trinn C (0,60 g; 0,0024 mol) løses i 10 ml av en mettet vandig kaliumkar-bonatløsning og 40 ml diklormetan. Tetrabutylammoniumbromid (2 g; 0,006 mol) og kaliumcyanid (0,80 g; 0,012 mol) tilsettes deretter til den foregående løsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje tas opp i aceton og i eter mettet med HCl<g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra toluen/cykloheksan, 5/5, for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.
Smeltepunkt: 114-115 °C
Fremstilling 4: tert- butyl 4-( aminometyl)- 6- metoksy- 3, 4-dihydro- 2( 1H) - isokinolinkarboksylat
Trinn A: tert-butyl 6-metoksy-4-{[(metylsulfonyl)oksy]-metyl}-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat Prosedyren er som i trinn A til H i fremstilling 2.
Trinn B: tert-butyl 4-(azidometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(lff) -isokinolinkarboksylat
Natriumazid (1,12 g) suspenderes i 40 ml DMF og løsningen varmes til 80 °C. Forbindelsen erholdt i trinn A (1,6 g), på forhånd løst i 10 ml DMF, tilsettes progressivt til den foregående løsning, og deretter varmes reaksjonsblandingen igjen ved 80 °C i fra 2 til 3 timer.
Løsningen helles i 150 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den oppnådde mørkerøde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 5/5 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en fargeløs olje.
Trinn C: tert-butyl 4-(aminometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat
Forbindelsen erholdt i trinn B (1,14 g) løses i 100 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (120 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur og under hydrogen i 3 timer.
Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 5/5 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en fargeløs olje.
Eksempel 1: 4-( 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- isokinolinyl)- N - metylbutanamid
Forbindelsen erholdt i fremstilling 1 (41 mmol), i form av en base, løses i 10 ml etanol. 60 ml vandig metylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Etter inndamping under redusert trykk, tas filtratet opp i 50 ml vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelproduktet oppnås etter kromatografi av den resulterende olje på silikagel.
Gul olje.
Eksempel 2: 4-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl)- N- metylbutanamid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 1 (54 mmol), i form av en base, løses i 50 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (150 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur og under hydrogen i 4 timer. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.
Eksempel 3: 4-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl)- M- metylbutanamid
Trinn A: Etyl 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)butanoat-hydro-klorid
Forbindelsen oppnådd i fremstilling 1 (1,6 g; 5 mmol) løses, med anvendelsen av varme, i 20 ml toluen inneholdende trietylamin (0,9 ml) og absolutt etanol (2 ml). Palladium-på-karbon (300 mg) tilsettes til reaksjonsblandingen, som deretter varmes ved refluks i 24 timer med omrøring. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol). Den oppnådde olje omdannes til hydrokloridform og deretter omkrystalliseres det dannede presipitat fra acetonitril.
Smeltepunkt: 190-192 °C
Trinn B: 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)-tf-metylbutanamid
Forbindelsen erholdt i trinn A (2,2 g; 7 mmol) løses i 30
ml metylamin (40 % i vann) og blandingen varmes ved refluks i 3 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen tas opp i 50 ml vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol). Den oppnådde olje dampes inn under redusert trykk og det således dannede presipitat omkrystalliseres fra toluen for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 117-119 °C
Elementmikroanalyse:
Eksempel 4: N - [ 2 -( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid
Forbindelsen oppnådd i trinn I i fremstilling 2 (6 g; 20 mmol) løses i 100 ml eddikanhydrid og deretter helles løsningen i en autoklav. Raney-nikkel (600 mg) tilsettes deretter til løsningen og reaksjonsblandingen omrøres ved 60 °C og under et hydrogen trykk på 50 bar i 6 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Det oppnådde oransje residu tas opp i en 10 % natriumhydroksidløsning og omrøres i 15 minutter, og ekstraheres deretter med etylacetat (3 ganger). Den organiske fase vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i 50 ml metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres i 2 4 timer med en CaCl2~beskyttelse. Løsningen dampes inn under redusert trykk og det således oppnådde presipitat omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 182-184 °C
Eksempel 5: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] propanamid- hydroklorid
Forbindelsen oppnådd i fremstilling 2 og 2 ekvivalenter kaliumkarbonat løses i en 3/2 etylacetat/vannblanding. Propanoylklorid (2 ekvivalenter) tilsettes deretter dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. Etter separasjon av fasene, vaskes den organiske fase med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent etylacetat/cykloheksan 5/5). Den oppnådde olje tas opp i metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres i 24 timer med en CaCl2-beskyttelse. Løsningen dampes inn under redusert trykk og tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 161-163 °C
Eksempel 6: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] butanamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med butanoylklorid.
Svært hygroskopisk hvitt fast stoff.
Eksempel 7: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] cyklopropankarboksamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med cyklopropyl karboksyl syreklor id.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 215-217 °C
Eksempel 8: N - [ 2 -( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] cyklobutankarboksamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med cyklo-butylkarboksylsyreklorid.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 130-132 °C
Eksempel 9: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] acetamid-hydroklorid
Forbindelsen erholdt i fremstilling 3 (0,30 g; 0,0015 mol), i form av en base, på forhånd løst i 10 ml eddikanhydrid, helles i en autoklav og deretter tilsettes Raney-nikkel (10 vektprosent). Blandingen plasseres deretter under hydrogentrykk (60 bar) og varmes ved 60 °C i 6 timer med omrøring. Etter fjerning av Raney-nikkelet ved filtrering, tas den organiske fase opp i 10 % natriumhydroksidløsning ved omgivelsestemperatur og omrøres magnetisk i 15 minutter. Løsningen ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses på en kolonne (eluent diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås) . Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra etanol for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 212-214 °C
Eksempel 10: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] propan-amid- hydroklorid
Forbindelsen i eksempel 5 løses i et minimum av metanol med anvendelsen av varme og fortynnes deretter med toluen. 1,5 ekvivalenter trietylamin tilsettes deretter til løsningen, og reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks i nærvær av palladium-på-karbon (10 vektprosent) i 3 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent diklormetan/metanol 9/1). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås. Det således dannede presipitat sugfiltreres fra og plasseres under vakuum i en dessikator. Tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 233-235 °C
Eksempel 11: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] butanamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen oppnås i henhold til den samme prosedyre som i eksempel 10 ved å starte fra forbindelsen erholdt i eksempel 6.
Smeltepunkt: 195-197 °C
Eksempel 12: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] cyklopro-pankarboksamid- hydroklorid
Tittelforbindelsen oppnås i henhold til den samme prosedyre som i eksempel 10 startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 7.
Smeltepunkt: 226-228 °C
Eksempel 13: N - [ 2-( 6- metoksy- 2- fenyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid
Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (460 mg; 1,8 mmol), i form av en base, suspenderes i 30 ml diklormetan. Trifenyl-vismut (900 mg; 2 mmol) og kopperacetat Cu(0Ac)2 (190 mg; 0,95 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen plasseres under argon og omrøres magnetisk i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen filtreres, tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent etylacetat/cykloheksan 2/8). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, presipitatet sugfiltreres deretter fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 83-85 °C
Eksempel 14: N - [ 2 -( 2- benzyl- 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid
Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (740 mg; 2,5 mmol) og kaliumkarbonat (720 mg; 5 mmol) suspenderes i 20 ml DMF og deretter tilsettes benzylbromid (0,37 ml; 3 mmol) til løsningen. Reaksjonsblandingen varmes ved 125 °C i 4 timer med omrøring. Løsningen helles i 50 ml vann, surgjøres med 6 N HC1 og vaskes med etylacetat. Den vandige fase gjøres deretter alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det således oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås). Den rensede olje presipiterer. Det således dannede presipitat omkrystalliseres fra en 7/3 toluen/cykloheksanblanding for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 123-125 °C
Eksempel 15: N - { 2 -[ 2-( 3- formylfenyl)- 6- metoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 4- isokinolinyl] etyl} acetamid
Kopperacetat Cu(0Ac)2 (960 mg; 5 mmol) og trietylamin (1,5 ml; 10,5 mmol) suspenderes i 60 ml diklormetan. Forbindelsen fra eksempel 4 (1 g; 3,5 mmol), 3-formylfenylborsyre (1,05 g; 7 mmol) og molekylarsil tilsettes deretter i rekkefølge og progressivt til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen filtreres, vaskes med vann, tørkes over mag-nesiumsulf at , filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.
Eksempel 16: N - [ 2-( 6- metoksy- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid
Maursyre (0,55 ml) og 37 % formaldehyd (0,6 ml) tilsettes ved 0 °C til forbindelsen erholdt i eksempel 4 (1,8 g; 7,2 mmol) i form av en base. Reaksjonsblandingen varmes ved 80 °C i 24 timer med omrøring. Etter å ha avkjølt reaksjonsblandingen til 0 °C tilsettes 10 ml 6 N HC1. Blandingen vaskes deretter med eter, gjøres alkalisk med 2 N NaOH og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den således oppnådde gule olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, presipitatet sugfiltreres deretter fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et svært hygroskopisk hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 59-61 °C
Eksempel 17: N -{ 2 -[ 2 -( cyklopropylmetyl)- 6- metoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 4- isokinolinyl] etyl} acetamid- hydroklorid
Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (1,03 g) og kaliumkarbonat (1,25 g) suspenderes i 50 ml aceton. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, og deretter tilsettes metylcyklopropanbromid (0,36 ml) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer.
Kaliumkarbonatet filtreres fra og den gjenvunnede løsning dampes inn. Residuet tas opp i vann og den vandige fase ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det således erholdte residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås).
Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, hvilket presipitat deretter sugfiltreres fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et hygroskopisk hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: < 50 °C
Eksempel 18: N - [( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) metyl] acetamid- hydroklorid
Forbindelsen erholdt i fremstilling 4 (0,77 g) og kaliumkarbonat (1,8 g) løses i 50 ml av en 1/1 diklormetan/- vannblanding. Acetylklorid (0,47 ml) tilsettes deretter dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer.
Etter separasjon av fasene, vaskes den organiske fase med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk.
Den oppnådde olje tas opp i metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres med en CaCl2~ beskyttelse i 24 timer, avbeskyttelsestiden. Løsningen dampes inn under redusert trykk og det oppnådde presipitat omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 246-248 °C
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie
Akutt toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende 8 mus (2 6 ± 2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller i løpet av den første dagen, og daglig i de to ukene etter behandling. LD50 (dosen som forårsaker død av 50 % av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: Tvungen svømmetest
Forbindelsene av oppfinnelsen testes i en adferdsmodell, den tvungne svømmetest.
Apparatet er en pleksiglass-sylinder fylt med vann. Dyrene testes individuelt i en sesjon på 6 minutter. I begynnelsen av hver test plasseres dyret i senteret av sylinderen. Perioden med immobilitet registreres. Hvert dyr bedømmes til å være ubevegelig når det opphører å kjempe og forblir ubevegelig på overflaten av vannet og bare gjør bevegelser som tillater det å holde hodet sitt over vannet.
Etter administrasjon 40 minutter før begynnelsen på testen, reduserer forbindelsene av oppfinnelsen signifikant perioden med immobilitet, og demonstrerer den antidepressive aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen. Spesielt forårsaker forbindelsen i eksempel 9, administrert ved 2,5 mg/kg per os, at varigheten med immobilitet reduseres fra 102 sekunder (kontroll) til 57 sekunder. Forbindelsen i eksempel 3, administrert ved 25 mg/kg per os, forårsaker at varigheten med immobilitet reduseres fra 129 sekunder (kontroll) til 60 sekunder.
EKSEMPEL C: Studie av binding til melatoninreseptorer MTi og MT2
MTi- eller MT2-reseptorbindingseksperimenter utføres ved å anvende 2-[125I ] - j odmelatonin som ref eranseradioligand. Den tilbakeholdte radioaktivitet bestemmes ved å anvende en væskeseintiliasj onsteller.
Konkurransebindingseksperimenter utføres deretter i tri-plikat ved å anvende de forskjellige testforbindelser. En rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjøre bestemmelsen av bindings-affinitetene (Kj.) til de testede forbindelser.
Således viser Ki-verdiene funnet for forbindelsene av oppfinnelsen binding for den ene eller den andre av reseptor-subtypene MTi eller MT2, disse verdier er < 10 uM.
Spesielt har forbindelsen i eksempel 9 en Ki (MTi) på 9,12xlO~<9>M og en Ki (MT2) på 2,16xlO~<9>M; forbindelsen i eksempel 3 har en Ki (MTi) på 3,8xlO~<9>M og en K± (MT2) på 2,6xlO~<9>M; forbindelsen i eksempel 10 har en Ki (MTi) på 4,26xlO~<9>M og en Ki (MT2) på l,14xlO~<9>M.
EKSEMPEL D: Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet for rotten
Implikasjonen av melatonin i påvirkningen av størstedelen av fysiologiske, biokjemiske og adferdsmessige sirkadianske rytmer ved dag/nattveksling har gjort det mulig å etablere en farmakologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander.
Effektene av forbindelsene testes i relasjon til tallrike parametere og, spesielt, i forhold til de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet, som er en pålitelig indi-kator for aktiviteten av den endogene sirkadianske klokke.
I denne studien vurderes effektene av slike forbindelser på en spesiell eksperimentell modell, nemlig rotten plassert i temporal isolasjon (permanent mørke).
Eksperimentell protokoll
En måned gamle hannrotter underkastes, så snart de ankommer laboratoriet, en lyssyklus på 12 timer med lys per 24 timer (LD 12:12) .
Etter 2 til 3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul forbundet med et opptakssystem for å detektere fasene med bevegelsesaktivitet og således overvåke de nyktemeraliske (LD) eller sirkadianske (DD) rytmer.
Så snart de opptatte rytmer viser et stabilt mønster i lyssyklusen LD 12 : 12, plasseres rottene i permanent mørke
(DD) .
To til tre uker senere, når det frie forløp (rytme som reflekterer den til den endogene klokke) er tydelig etablert, gis rottene en daglig administrasjon av forbindelsen som skal testes.
Observasjonene gjøres ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene:
- innflytelse av lysrytmen på aktivitetsrytmene,
- forsvinning av innflytelsen på rytmene i permanent mørke,
- innflytelse av den daglige administrasjon av forbindelsen; forbigående eller varig effekt.
En softwarepakke gjør det mulig:
å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, dyrenes rytmeperiode i løpet av det frie forløp og under behandling,
å demonstrere ved spektralanalyse tilværelsen av sirkadianske og ikke-sirkadianske (for eksempel ultra-dianske) komponenter, hvor nærværende.
Resultater
Forbindelsene av oppfinnelsen synes tydelig å ha en kraftig virkning på den sirkadianske rytme via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: Lys/mørkeburtest
Forbindelsene av oppfinnelsen testes i en adferdsmodell, lys/mørkeburtesten, som muliggjør visningen av forbindelsenes anxiolytiske aktivitet.
Utstyret omfatter to polyvinylbokser dekket med plexiglass. En av boksene er i mørke. En lampe er plassert over den andre boks, hvilken gir en lysintensitet på tilnærmet 4000 lux i boksens senter. En opak plastikktunnel separerer lysboksen fra mørkeboksen. Dyrene testes individuelt i en sesjon på 5 minutter. Gulvet i hver boks vaskes mellom hver sesjon. Ved starten av hver test plasseres musen i tunnelen, med hodet mot mørkeboksen. Tiden brukt av musen i den opplyste boks og antallet passasjer gjennom tunnelen registreres etter den første inntreden i mørkeboksen.
Etter administrasjon av forbindelsene 30 minutter før starten på testen øker forbindelsene av oppfinnelsen signifikant tiden brukt i det opplyste bur og antall passasjer gjennom tunnelen, hvilket demonstrerer den anxiolytiske aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL F: Aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen på halearterien til rotten
Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet in vitro på halearterien til rotten. Melatoninergiske reseptorer er nærværende i disse kar, å gir således en relevant farmakologisk modell for å studere melatoninergisk ligand-aktivitet. Stimuleringen av reseptorene kan indusere enten vasokonstriksjon eller dilatasjon avhengig av det studerte arterielle segment.
Protokoll
En måned gamle rotter er vant til en lys/mørkesyklus på 12t/12t i løpet av en periode på 2 til 3 uker.
Etter avlivning isoleres halearterien og holdes i et høyt oksygenert medium. Arteriene kannyleres deretter ved begge ender, suspenderes vertikalt i et organkammer i et passende medium og perfuseres via sin proksimale ende. Trykk-endringene i perfusjonsstrømmen muliggjør evaluering av den vasokonstriktive eller vasodilatoriske effekt av forbindelsene .
Forbindelsenes aktivitet evalueres på segmenter som har blitt sammentrukket på forhånd med fenylefrin (1 uM). En konsentrasjon/responskurve bestemmes ikke-kumulativt ved tilsetningen av en konsentrasjon av testforbindelsen til det på forhånd sammentrukne segment. Når den observerte effekt når likevekt, byttes mediet og preparatet etterlates i 20 minutter før tilsetningen av den samme konsentrasjon med fenylefrin og en ytterligere konsentrasjon av testforbindelsen.
Resultater
Forbindelsene av oppfinnelsen modifiserte signifikant diameteren på halearterier på forhånd sammentrukket av fenylefrin.
EKSEMPEL G: Farmasøytisk sammensetning: tabletter
1000 tabletter hver inneholdende en dose på 5 mg N-[ 2-( 6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid-hydroklorid (eksempel 9) 5 g hvetestivelse 20 g maisstivelse 20 g laktose 30 g magnesiumstearat 2 g silika 1 g hydroksypropylcellulose 2 g
Claims (18)
1. Forbindelse med formel (I):
hvori: ♦ n er 1, 2 eller 3, ♦ A representerer en gruppe hvori: • Z representerer et oksygenatom, • R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, ♦ og R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe, ♦ X representerer et nitrogenatom eller en gruppe N-R<1 >hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkyl-(Ci-Ce) alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en arylgruppe eller en aryl-(Ci-Ce)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, ♦ R2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkok-sygruppe, en (C3-C8) cykloalkyloksy- eller (C3-C8)-cykloalkyl-(C1-C6)alkyloksygruppe hvor alkyloksyenheten er lineær eller forgrenet, ♦ symbolet betegner at bindingen er enkel eller dobbel, med det forbehold at atomenes valens respek-teres, hvori:
"aryl" skal forstås å bety en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra en til tre identiske eller forskjellige grupper valgt fra et lineært eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, OH, COOH, alkoksykarbonyl hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, formyl, nitro, cyano, hydroksymetyl, amino (eventuelt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (C1-C6)alkylgrupper) og halogenatomer,
deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 2 og A representerer en -NHCOR'-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 3 og A representerer en CONHR'-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<2 >representerer en metoksygruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer et nitrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en NPh- eller NBz-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]butanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]propanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]cyklopropankarboksamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl) -A7-metylbutanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)etyl]-acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(2-benzyl-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)-etyl]acetamid, og også dens addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre.
14. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{2-[2-(cyklopropylmetyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl]etyl}acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
15. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med ormel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori R<2> og n er som definert for formel (I) og Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, som underkastes virkningen av POCI3 for å oppnå en forbindelse med formel (III) :
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, som plasseres: - i nærvær av palladium-på-karbon for å oppnå en forbindelse med formel (IV):
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, - eller som hydrogeneres i nærvær av palladium-på-karbon for å gi en forbindelse med formel (V):
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsen med formel (V) kondenseres med en forbindelse med formel G- R'<1> hvori G representerer en utgående gruppe og R'<1> kan ha enhver av betydningene gitt for R<1> med unntaket av et hydrogenatom, for å gi en forbindelse med formel (VI):
hvori R<2>, R'1, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (III) til (VI) utgjør forbindelsene med formel (VII):
hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående og X og symbolet ----- er som definert for formel (I),
hvilken kondenseres med et amin med formel HNRR' hvori R og R<1> er som definert for formel (I) for å oppnå en forbindelse med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori R2, R, R', X, n og symbolet er som definert i det foregående,
eller forbindelsen med formel (VII) underkastes en sekvens av reaksjoner konvensjonelle i organisk kjemi for å gi en forbindelse med formel (VIII):
hvori R2, X, n og symbolet er som definert i det foregående, som: - reageres med et acylklorid C1C0R' eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvori R' er som definert i det foregående for å gi en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I) :
hvori R<2>, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J hvori R'a kan ha enhver av betydningene til R<1> og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori R<2>, R', Ra ', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående,
forbindelsene (I/a) til (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), hvilke forbindelser kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og eventuelt separeres til isomerene i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
16. Farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
17. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 16 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
18. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 16 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandlingen av søvnforstyrrelser, stress, angst, vinterdepresjon eller alvorlig depresjon, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser, og også i seksuell dysfunksjon, som ovulasjonsinhibitorer, immunmodulatorer og i behandlingen av cancere.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0304381A FR2853649B1 (fr) | 2003-04-09 | 2003-04-09 | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041313L NO20041313L (no) | 2004-10-11 |
NO327107B1 true NO327107B1 (no) | 2009-04-20 |
Family
ID=32865399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041313A NO327107B1 (no) | 2003-04-09 | 2004-03-30 | Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7214689B2 (no) |
EP (1) | EP1466604B1 (no) |
JP (1) | JP4195869B2 (no) |
KR (1) | KR100673702B1 (no) |
CN (1) | CN100497313C (no) |
AR (1) | AR043997A1 (no) |
AT (1) | ATE377421T1 (no) |
AU (1) | AU2004201595B2 (no) |
BR (1) | BRPI0401031A (no) |
CA (1) | CA2462939C (no) |
CY (1) | CY1107158T1 (no) |
DE (1) | DE602004009849T2 (no) |
DK (1) | DK1466604T3 (no) |
EA (1) | EA007714B1 (no) |
EG (1) | EG24369A (no) |
ES (1) | ES2295794T3 (no) |
FR (1) | FR2853649B1 (no) |
GE (1) | GEP20053636B (no) |
HK (1) | HK1067121A1 (no) |
HR (1) | HRP20070549T3 (no) |
MA (1) | MA27070A1 (no) |
MX (1) | MXPA04003200A (no) |
MY (1) | MY136928A (no) |
NO (1) | NO327107B1 (no) |
NZ (1) | NZ532221A (no) |
PL (1) | PL1466604T3 (no) |
PT (1) | PT1466604E (no) |
SG (1) | SG145542A1 (no) |
SI (1) | SI1466604T1 (no) |
UA (1) | UA81610C2 (no) |
ZA (1) | ZA200402657B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2881138B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-03-02 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1731507A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-12-13 | Institut National des Sciences Appliquees de Rouen (INSA) | New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents |
CN100386319C (zh) * | 2005-12-05 | 2008-05-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类 |
US8389544B2 (en) * | 2007-01-17 | 2013-03-05 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors MT1 and MT2 |
WO2009118765A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Panacea Biotec Limited | Novel monoamine re-uptake inhibitor |
ES2580702B1 (es) | 2015-02-25 | 2017-06-08 | Palobiofarma, S.L. | Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina |
CN116249691A (zh) * | 2020-07-28 | 2023-06-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3718570A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
AU688833B2 (en) * | 1993-12-21 | 1998-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations |
FR2729147A1 (fr) * | 1995-01-11 | 1996-07-12 | Adir | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5708005A (en) * | 1995-06-27 | 1998-01-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinolines, their production and use |
FR2778662B1 (fr) * | 1998-05-12 | 2000-06-16 | Adir | Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2801885B1 (fr) * | 1999-12-06 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro) benzothiaziniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ES2172376B1 (es) * | 2000-01-28 | 2003-11-16 | Servier Lab | Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
-
2003
- 2003-04-09 FR FR0304381A patent/FR2853649B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-01 ZA ZA200402657A patent/ZA200402657B/xx unknown
- 2004-03-26 MA MA27596A patent/MA27070A1/fr unknown
- 2004-03-30 NO NO20041313A patent/NO327107B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-31 JP JP2004104291A patent/JP4195869B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 SG SG200401893-3A patent/SG145542A1/en unknown
- 2004-04-05 MX MXPA04003200A patent/MXPA04003200A/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 CA CA2462939A patent/CA2462939C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 PL PL04290918T patent/PL1466604T3/pl unknown
- 2004-04-07 ES ES04290918T patent/ES2295794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 GE GE5500A patent/GEP20053636B/en unknown
- 2004-04-07 PT PT04290918T patent/PT1466604E/pt unknown
- 2004-04-07 EP EP04290918A patent/EP1466604B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 DK DK04290918T patent/DK1466604T3/da active
- 2004-04-07 AT AT04290918T patent/ATE377421T1/de active
- 2004-04-07 CN CNB2004100310343A patent/CN100497313C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 EG EG2004040161A patent/EG24369A/xx active
- 2004-04-07 AR ARP040101179A patent/AR043997A1/es active IP Right Grant
- 2004-04-07 UA UA2004042636A patent/UA81610C2/ru unknown
- 2004-04-07 SI SI200430535T patent/SI1466604T1/sl unknown
- 2004-04-07 BR BR0401031-0A patent/BRPI0401031A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 DE DE602004009849T patent/DE602004009849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-08 AU AU2004201595A patent/AU2004201595B2/en not_active Ceased
- 2004-04-08 MY MYPI20041285A patent/MY136928A/en unknown
- 2004-04-08 EA EA200400409A patent/EA007714B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-08 US US10/820,904 patent/US7214689B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-08 NZ NZ532221A patent/NZ532221A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-09 KR KR1020040024442A patent/KR100673702B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 HK HK04110086.0A patent/HK1067121A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-20 US US11/725,855 patent/US20070191328A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 HR HR20070549T patent/HRP20070549T3/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100097T patent/CY1107158T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002514620A (ja) | 新しい置換環状化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 | |
US20070191328A1 (en) | Isoquinoline compounds | |
US20100204276A1 (en) | Indole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US7462741B2 (en) | Naphthalene compounds | |
AU5362199A (en) | New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100912162B1 (ko) | 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
KR20090089323A (ko) | 인돌 유도체,이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
JP4015546B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
KR100491601B1 (ko) | 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및(디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
MXPA05004910A (es) | Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
MXPA99009283A (en) | Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |