NO327107B1

NO327107B1 - Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO327107B1
Application number: NO20041313A
Authority: NO
Inventors: Daniel Lesieur; Valerie Audinot; Caroline Bennejean; Valerie Wallez; Pierre Renard; Said Yous; Philippe Delagrange; Sophie Poissonnier-Durieux; Anne Gasnereau; Jean Albert Bouton
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2003-04-09
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2009-04-20
Also published as: CA2462939A1; GEP20053636B; SI1466604T1; EA200400409A1; US20070191328A1; DE602004009849D1; NO20041313L; SG145542A1; EA007714B1; EP1466604A1; DK1466604T3; ES2295794T3; UA81610C2; NZ532221A; FR2853649A1; AR043997A1; MXPA04003200A; PT1466604E; BRPI0401031A; ATE377421T1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye isokinolinforbindelser av formel (I) som angitt i krav 1, en fremgangsmåte for deres fremstilling som angitt i krav 15 og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem som angitt i krav 16.

Det er kjent isokinolinforbindelser fra litteraturen som er nyttige som vasodilatorer (US 4 880 817, US 4 843 071, US 4 822 800), eller nyttige i veksten av planter (Czasopismo Techniezne (Krakow), 1992, 89 (1), 7-12), som tyrosinfos-fatasemodulatorer (WO 99 46268) eller også nyttige i syntese (Tetrahedron Letters, 2002, 43 (19), 3557-3560; Heterocycles, 2000, 52 (3), 1371-1383).

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er, i betraktning av sin originale struktur, nye og' har farmakologiske egenskaper som er av stor interesse med hensyn til melatoninergiske reseptorer.

I de siste ti år har mange studier demonstrert den bety-delige rolle spilt av melatonin (N-acetyl-5-metoksytrypt-amin) i et stort antall fysiopatologiske fenomener og i kontrollen av den sirkadianske rytme, men melatonin har en ganske kort halveringstid som skyldes det faktum at det metaboliseres raskt. Derfor ligger det stor interesse i muligheten for å gjøre melatoninanaloger tilgjengelig for klinikeren hvilke er metabolsk mer stabile og har en ago-nist- eller antagonistkarakter og for hvilke den terapeutiske effekt kan forventes å være overlegen den til hormonet selv.

I tillegg til deres fordelaktige virkning med hensyn på sirkadianske rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, _63_, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander av det melatoninergiske system verdifulle farmakologiske egenskaper med hensyn på sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske og antipsy-kotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272), og analgetiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 2_0, s. 222-223), og også for behandlingen av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). Forbindelsene har også vist aktivitet med hensyn til visse cancere (Melatonin - Clinical Per-spectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364), og i behandlingen av obesitet (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20_ (4), s. 443-446).

Disse forskjellige effekter utøves via mellomleddet av spesifikke melatoninreseptorer. Molekylærbiologistudier har demonstrert forekomsten av flere reseptorsubtyper som er i stand til å binde dette hormon (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16, s. 50; WO 97.04094). Det har vært mulig for noen av disse reseptorer å bli lokalisert og karakterisert for forskjellige arter, inklusive pattedyr. For å være i stand til å forstå disse reseptorers fysiologiske funksjoner bedre, er det en stor fordel å ha tilgjengelig selektive ligander. Dessuten kan slike forbindelser, ved å interagere selektivt med en eller en annen av disse reseptorer, være utmerkede medikamenter for klinikeren i behandlingen av patologier assosiert med det melatoninergiske system, hvorav noen har blitt nevnt over.

I tillegg til å være nye foreviser forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse en svært sterk affinitet for melatoninreseptorer og/eller en selektivitet for en eller en annen av de melatoninergiske reseptorsubtyper.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører, mer spesielt, forbindelsene med formel

hvori:

♦ n er 1, 2 eller 3,

♦ A representerer en gruppe

hvori:

• Z representerer et oksygenatom,

• R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cg) alkylgruppe,

♦ og R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe,

♦ X representerer et nitrogenatom eller en gruppe N-R<1>

hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkyl-(C1-C6) alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en arylgruppe eller en aryl-(C1-C6)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet,

♦ R<2> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkok-sygruppe, en (C3-C8) cykloalkyloksy- eller (C3-C8) - cykloalkyl-(Ci-Ce)alkyloksygruppe hvor alkyloksyenheten er lineær eller forgrenet,

symbolet betegner at bindingen er enkel eller dobbel, med det forbehold at atomenes valens respek-teres ,

hvori:

"aryl" skal forstås å bety en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra en til tre identiske eller forskjellige grupper valgt fra et lineært eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci~ C6)alkoksy, OH, COOH, alkoksykarbonyl hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, formyl, nitro, cyano, hydroksymetyl, amino (eventuelt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylgrupper) og halogenatomer,

deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamforsyre etc.

Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.

De foretrukne verdier for n er 2 og 3.

Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvori: • n er 2 og A representerer en -NHCOR'-gruppe og mer spesielt en -NHCOR'-gruppe hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl eller heksyl for eksempel, eller en (C3-C8) cykloalkylgruppe, slik som, for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklo-heksyl, • n er 3 og A representerer en -CONHR'-gruppe og mer spesielt en -CONHR'-gruppe hvori R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cé)alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl eller heksyl for eksempel, eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe, slik som, for eksempel, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklo-heksyl.

Den foretrukne R<2->gruppe er alkoksygruppen og mer spesielt metoksygruppen.

X representerer fortrinnsvis et nitrogenatom eller en NR<1->gruppe hvori R<1> representerer en cykloalkylalkylgruppe, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en benzylgruppe hvor fenylenheten er substituert med (Ci-Ce)alkyl eller usubstituert.

Enda mer foretrukket vedrører oppfinnelsen de følgende forbindelser med formel (I):

N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid,

N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]butanamid,

N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]propanamid,

N- [2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]cyklopropan-karboksamid,

4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)-N-metylbutanamid,

- N- [2-(6-metoksy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)etyl]acetamid,

N- [2-(2-benzyl-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)]etyl]acetamid,

N- {2-[2 - (cyklopropylmetyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl]etyl}acetamid.

Enantiomerene, diastereoisomerene og også addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvori R<2> og n er som definert for formel (I) og Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe, som underkastes virkningen av POCI3 for å oppnå en forbindelse med formel (III) : hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, som plasseres: - i nærvær av palladium-på-karbon for å oppnå en forbindelse med formel (IV):

hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående,

- eller som hydrogeneres i nærvær av palladium-på-karbon for å gi en forbindelse med formel (V):

hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående,

forbindelsen med formel (V) kondenseres med en forbindelse med formel G- R'<1> hvori G representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom, eller en tert-butoksykarbonyl-gruppe, og R'<1> kan ha enhver av betydningen gitt for R<1> med unntaket av et hydrogenatom, for å gi en forbindelse med formel (VI):

hvori R<2>, R'<1>, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (III) til (VI) utgjør forbindelsene med formel (VII): hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående og X og symbolet ----- er som definert for formel (I), hvilken kondenseres med et amin med formel HNRR' hvori R og R' er som definert for formel (I) for å oppnå en forbindelse med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R<2>, R, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eller forbindelsen med formel (VII) underkastes en sekvens av reaksjoner konvensjonelle i organisk kjemi for å gi en forbindelse med formel (VIII): hvori R2, X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, som: - enten reageres med et acylklorid C1C0R' eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvori R' er som definert i det foregående for å gi en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I): hvori R<2>, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J hvori R'a kan ha enhver av betydningene til R<1> og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R<2>, R', Ra ', X, n og symbolet er som definert i det foregående,

- eller underkastes virkningen av en forbindelse med formel

(IX) :

hvori R' er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J som definert i det foregående, for å gi en forbindelse med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R2, R, R', n, X og symbolet ----- er som definert i det foregående og R'' er som definert for formel (I), det er mulig for forbindelsene med formel (I/a) til (I/d) å bli underkastet virkningen av et tioniseringsmiddel, slik som Lawessons reagens for eksempel, for å gi en forbindelse med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R<2>, n og symbolet ----- er som definert i det foregående og B representerer en C(S)NRR'-, N(R)C(S)R'- eller N(R)C(S)NR'R''-gruppe hvori R, R' og R<1>' er som definert i det foregående,

forbindelsene (I/a) til (I/e) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), hvilke forbindelser kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og eventuelt separeres til isomerene i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.

Utgangsforbindelsene (II) er enten kommersielt tilgjenge-lige eller er lett oppnålige for fagmannen ved konvensjonelle kjemiske reaksjoner eller ved kjemiske reaksjoner beskrevet i litteraturen.

Forbindelsene av oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem viser seg å være nyttige i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.

En farmakologisk studie av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk demonstrert at de er ikke-toksiske, har en høy affinitet for melatoninreseptorer og har betydelig aktivitet med hensyn på sentralnervesystemet og med hensyn på mikrosirkulasjon, som gjør det mulig å fastslå at produktene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, alvorlig depresjon, vinterdepresjon, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, smerte, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og i cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser. I et annet aktivitetsfelt viser det seg at produktene av oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av seksuell dysfunksjon, at de har ovulasjonshemmende og immunmo-dulerende egenskaper og at de lar seg bruke til anvendelse i behandlingen av cancere.

Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetittforstyrrelser og obesitet.

For eksempel vil forbindelsene anvendes i behandlingen av vinterdepresjon og søvnforstyrrelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende minst en forbindelse med formel (I) alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøy-tisk akseptable eksipienser.

Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon, spesielt tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, små poser, småpakker, gelatinkapsler, glossetter, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.

Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller alle assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g per 24 timer i en eller flere admini-strasjoner .

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De følgende fremstillinger resulterer i forbindelser av oppfinnelsen eller i synteseintermediater for bruk i fremstillingen av forbindelser av oppfinnelsen.

Fremstilling 1: Etyl 4-( 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- isokinolinyl) butanoat- hydroklorid

Trinn A: Etyl 5-cyano-5-(3-metoksyfenyl)pentanoat

2 g (3-metoksyfenyl)acetonitril og 1,5 ml etyl 4-brom-butyrat løses i 50 ml dimetylformamid ved 0 °C. 600 milli-gram 60 % natriumhydrid (600 mg; 15 mmol) tilsettes progressivt til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer, tas opp i 100 ml surt vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses på en kolonne (eluent: eter/cykloheksan 4/6) for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Trinn B: Etyl 6-amino-5-(3-metoksyfenyl)heksanoat-hydro-klorid

Forbindelsen erholdt i trinn A (11,2 g; 43 mmol), på forhånd løst i 150 ml etanol, helles i en autoklav og deretter tilsettes Raney-nikkel (10 vektprosent). Blandingen plasseres deretter under hydrogentrykk (10 bar) og varmes ved 50 °C i 48 timer med omrøring. Etter fjerning av Raney-nikkelet ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp i eter, HCl(g) bobles inn i løsningen, som deretter omrøres inntil presipitasjon skjer. Det oppnådde presipitat sugfiltreres deretter fra og omkrystalliseres fra toluen, og tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 104-106 °C

Trinn C: Etyl 6-(formylamino)-5-(3-metoksyfenyl)heksanoat

Aminet erholdt i trinn B, i form av en base (6,4 g; 27 mmol), løses i 60 ml etylformat. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og dampes deretter inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp i eter. Den organiske fase vaskes deretter i rekkefølge med surt vann (1 N HC1), vann og en 10 % hydrogenkarbonatløsning, tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Trinn D: Etyl 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-4-isokinolinyl)bu-tanoat-hydroklorid

Formaldehydet erholdt i trinn C (6,8 g; 23 mmol) løses i 100 ml acetonitril, deretter varmes reaksjonsblandingen til omtrent 60 °C. Fosforoksyklorid (7 ml) tilsettes til løsningen, som varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og dampes deretter inn under redusert trykk. Det oppnådde residu tas opp to ganger i etanol og dampes inn under redusert trykk, og tas deretter opp i vann. Den vandige fase vaskes med diklormetan og gjøres deretter alkalisk med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HCl(g> og dampes deretter inn under redusert trykk. Residuet tas opp i toluen i oppvarmet tilstand og omrøres inntil presipitasjon skjer. Det oppnådde presipitat sugfiltreres deretter fra og tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 97-99 °C

Fremstilling 2: tert- butyl 4-( 2- aminoetyl)- 6- metoksy- 3, 4-dihydro- 2( 1H) - isokinolinkarboksylat

Trinn A: Metyl-cyano(3-metoksyfenyl)acetat

25 g (3-metoksyfenyl)acetonitril løses i 200 ml vannfri THF i en korthalset Erlermeyer-kolbe. 60 % natriumhydrid (8,88 g; 0,37 mol) tilsettes til løsningen og reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 30 minutter med omrøring. Dimetyl-karbonat (58 ml; 0,6814 mol) tilsettes deretter dråpevis i løpet av en halvtime og reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks i 2 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen helles i kaldt og svakt surt vann. Den vandige fase ekstraheres med eter, og deretter vaskes den etereale fase med vann før den dampes inn. En løsning av kaliumkarbonat (47,15 g; 0,34 mol) tilsettes til oljen oppnådd over. Etter omrøring vaskes blandingen med eter. Den oppnådde etereale fase vaskes igjen med en løsning av kaliumkarbonat (12,02 g; 0,08 mol). De to vandige faser kombineres, surgjøres umiddelbart og ekstraheres med eter. Den således oppnådde organiske fase vaskes med en 10 % natriumhydrogenkar-bonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under redusert trykk for å gi tittelproduktet i form av en orange-gul olje.

Trinn B: Metyl-3-amino-2-(3-metoksyfenyl)propanoat-hydro-klorid

Forbindelsen erholdt i trinn A (34,32 g; 0,1672 mol) løses i 150 ml metanol. Løsningen helles i en autoklav og deretter tilsettes 50 ml kloroform og platinaoksid (10 vektprosent) til løsningen. Autoklaven plasseres under hydrogentrykk (60 bar) ved omgivelsestemperatur og omrøres magnetisk i 24 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 170-172 °C

Trinn C: Metyl 3-(formylamino)-2-(3-metoksyfenyl)propanoat

Forbindelsen erholdt i trinn B (20,25 g; 0,08 mol), i form av en base, løses i 130 ml etylformat (1,81 mol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 6 timer og dampes deretter inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes med basisk vann (NaHCC>3) , tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Trinn D: Metyl 6-metoksy-3,4-dihydro-4-isokinolinkarboksy-lat-hydroklorid

Forbindelsen oppnådd i trinn C (8,03 g; 0,03 mol) løses i 100 ml acetonitril, og reaksjonsblandingen varmes deretter til omtrent 60 °C. Fosforoksyklorid (16 ml; 0,17 mol) tilsettes til løsningen, som deretter varmes ved refluks i 6 timer med omrøring og deretter dampes inn under redusert trykk. Det oppnådd residu tas opp to ganger med metanol og dampes inn under redusert trykk og tas deretter opp i et minimum av aceton. Det dannede presipitat sugfiltreres deretter fra for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 212-215 °C

Trinn E: Metyl 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolin-karboksylat-hydroklorid

Forbindelsen erholdt i trinn D (9,21g), i form av en base, løses i 150 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (900 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur under hydrogen i 4 timer. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HC1. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 191-193 °C

Trinn F: tert-butyl 4-metyl 6-metoksy-3,4-dihydro-2,4(1H) - isokinolindikarboksylat

Forbindelsen erholdt i trinn E (4,02 g; 15 mmol) suspenderes i 100 ml diklormetan og deretter tilsettes trietylamin (6,6 ml). Når oppløsningen er fullstendig, tilsettes di-tert-butyldikarbonat (4 g; 18 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen helles i 100 ml vann og trietylaminoverskuddet nøytraliseres med surt vann (0,1 N HC1). Etter separasjon, ekstraheres den vandige fase med diklormetan og de kombi-nerte organiske løsninger tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelproduktet renses ved kromatografi på silikagel.

Fargeløs olje.

Trinn G: tert-butyl 4-(hydroksymetyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat

Litiumaluminiumhydrid (5,62 g; 148 mmol) suspenderes i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn F (11,9 g; 37 mmol), på forhånd løst i 50 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Et minimum av natriumhydroksidløsning (2 N NaOH) tilsettes til reaksjonsblandingen inntil gassut-viklingen har avtatt for å danne presipitatene av litium-og aluminiumhydroksider. Presipitatene filtreres deretter fra og vaskes med tetrahydrofuran. Den organiske fase dampes inn under redusert trykk. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på silikagel.

Klar gul olje.

Trinn H: tert-butyl 6-metoksy-4-{[(metylsulfonyl)oksy]metyl} -3 , 4-dihydro-2 (1H) -isokinolinkarboksylat

Forbindelsen erholdt i trinn G (10,5 g; 36 mmol) løses i 150 ml diklormetan og deretter tilsettes trietylamin (8,5 ml). Løsningen avkjøles til 0 °C og metansulfonylklorid (4,8 ml; 62 mmol) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og helles deretter i 150 ml vann. Løsningen ekstraheres med diklormetan, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på silikagel.

Gul olje.

Trinn I: tert-butyl 4-(cyanometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2 (1H) -isokinolinkarboksylat

Kaliumcyanid (5,52 g; 85 mmol) suspenderes i 50 ml DMSO og løsningen varmes til 80 °C. Forbindelsen erholdt i trinn H (6,3 g; 17 mmol), på forhånd løst i 50 ml DMSO, tilsettes progressivt til den foregående løsning, og reaksjonsblandingen varmes deretter igjen ved 80 °C i 30 minutter. Løsningen helles i 150 ml vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den mørkerøde, oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 8/2 oppnås) og det oppnådde faste stoff omkrystalliseres fra cykloheksan for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 75-77 °C

Trinn J: tert-butyl 4-(2-aminoetyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat

Forbindelsen erholdt i trinn I (6,3 g; 21 mmol) løses i 150 ml metanol mettet med NH3(g). Løsningen helles i en autoklav og Raney-nikkel (600 mg) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved 60 °C og under et hydrogentrykk på 50 bar i 6 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk og tittelforbindelsen oppnås i form av en fargeløs olje.

Fremstilling 3: ( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) acetonitril-hydroklorid

Trinn A: Metyl 6-metoksy-4-isokinolinkarboksylat-hydro-klorid

Forbindelsen erholdt i trinn D i fremstilling 2 (1,56 g; 0,006 mol), i form av en base, løses i 10 ml dekahydronaf-talen og deretter tilsettes aktivert palladium-på-karbon (10 vektprosent). Reaksjonsblandingen varmes ved 130 °C i 24 timer med omrøring. Katalysatoren filtreres fra i den varme tilstand og vaskes med etylacetat. Etter inndamping under redusert trykk, tas den oppnådde olje i en eteral løsning mettet med HCl(g>. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 178-180°C

Trinn B: (6-metoksy-4-isokinolinyl)metanol-hydroklorid

Forbindelsen oppnådd i trinn A (0,395 g; 0,0015 mol), i form av en base, løses i 200 ml eter. Litiumaluminiumhydrid (0,14 g; 0,004 mol) tilsettes deretter progressivt under avkjøling av kolben i is. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en uke. Et minimum av 30 % natrium-hydroksidløsning (noen få dråper) tilsettes til reaksjonsblandingen for å danne presipitatene av litium- og aluminiumhydroksider. Presipitatene filtreres deretter fra og vaskes med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i eter mettet med HCl(g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 250-252 °C

Trinn C: 4-(klormetyl)-6-metoksyisokinolin

Hydrokloridet av forbindelsen erholdt i trinn B (1,09 g; 0,005 mol) suspenderes i 50 ml kloroform. Tionylklorid (2,80 ml; 0,04 mol) tilsettes og deretter varmes reaksjonsblandingen ved refluks i 24 timer med omrøring. Etter inndamping under redusert trykk, tas det oppnådd residu opp i etyleter. Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 256-257 °C

Trinn D: (6-metoksy-4-isokinolinyl)acetonitril-hydroklorid

Hydrokloridet av forbindelsen erholdt i trinn C (0,60 g; 0,0024 mol) løses i 10 ml av en mettet vandig kaliumkar-bonatløsning og 40 ml diklormetan. Tetrabutylammoniumbromid (2 g; 0,006 mol) og kaliumcyanid (0,80 g; 0,012 mol) tilsettes deretter til den foregående løsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje tas opp i aceton og i eter mettet med HCl<g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra toluen/cykloheksan, 5/5, for å gi tittelforbindelsen i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 114-115 °C

Fremstilling 4: tert- butyl 4-( aminometyl)- 6- metoksy- 3, 4-dihydro- 2( 1H) - isokinolinkarboksylat

Trinn A: tert-butyl 6-metoksy-4-{[(metylsulfonyl)oksy]-metyl}-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat Prosedyren er som i trinn A til H i fremstilling 2.

Trinn B: tert-butyl 4-(azidometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(lff) -isokinolinkarboksylat

Natriumazid (1,12 g) suspenderes i 40 ml DMF og løsningen varmes til 80 °C. Forbindelsen erholdt i trinn A (1,6 g), på forhånd løst i 10 ml DMF, tilsettes progressivt til den foregående løsning, og deretter varmes reaksjonsblandingen igjen ved 80 °C i fra 2 til 3 timer.

Løsningen helles i 150 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn. Den oppnådde mørkerøde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 5/5 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en fargeløs olje.

Trinn C: tert-butyl 4-(aminometyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H) -isokinolinkarboksylat

Forbindelsen erholdt i trinn B (1,14 g) løses i 100 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (120 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur og under hydrogen i 3 timer.

Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan med den progressive tilsetning av etylacetat inntil forholdene 5/5 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en fargeløs olje.

Eksempel 1: 4-( 6- metoksy- 3, 4- dihydro- 4- isokinolinyl)- N - metylbutanamid

Forbindelsen erholdt i fremstilling 1 (41 mmol), i form av en base, løses i 10 ml etanol. 60 ml vandig metylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Etter inndamping under redusert trykk, tas filtratet opp i 50 ml vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Tittelproduktet oppnås etter kromatografi av den resulterende olje på silikagel.

Gul olje.

Eksempel 2: 4-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl)- N- metylbutanamid

Forbindelsen oppnådd i eksempel 1 (54 mmol), i form av en base, løses i 50 ml metanol og deretter tilsettes palladium-på-karbon (150 mg) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur og under hydrogen i 4 timer. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Eksempel 3: 4-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl)- M- metylbutanamid

Trinn A: Etyl 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)butanoat-hydro-klorid

Forbindelsen oppnådd i fremstilling 1 (1,6 g; 5 mmol) løses, med anvendelsen av varme, i 20 ml toluen inneholdende trietylamin (0,9 ml) og absolutt etanol (2 ml). Palladium-på-karbon (300 mg) tilsettes til reaksjonsblandingen, som deretter varmes ved refluks i 24 timer med omrøring. Etter fjerning av palladium-på-karbon ved filtrering, dampes den organiske fase inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol). Den oppnådde olje omdannes til hydrokloridform og deretter omkrystalliseres det dannede presipitat fra acetonitril.

Smeltepunkt: 190-192 °C

Trinn B: 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl)-tf-metylbutanamid

Forbindelsen erholdt i trinn A (2,2 g; 7 mmol) løses i 30

ml metylamin (40 % i vann) og blandingen varmes ved refluks i 3 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen tas opp i 50 ml vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol). Den oppnådde olje dampes inn under redusert trykk og det således dannede presipitat omkrystalliseres fra toluen for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 117-119 °C

Elementmikroanalyse:

Eksempel 4: N - [ 2 -( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid

Forbindelsen oppnådd i trinn I i fremstilling 2 (6 g; 20 mmol) løses i 100 ml eddikanhydrid og deretter helles løsningen i en autoklav. Raney-nikkel (600 mg) tilsettes deretter til løsningen og reaksjonsblandingen omrøres ved 60 °C og under et hydrogen trykk på 50 bar i 6 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Det oppnådde oransje residu tas opp i en 10 % natriumhydroksidløsning og omrøres i 15 minutter, og ekstraheres deretter med etylacetat (3 ganger). Den organiske fase vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i 50 ml metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres i 2 4 timer med en CaCl2~beskyttelse. Løsningen dampes inn under redusert trykk og det således oppnådde presipitat omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 182-184 °C

Eksempel 5: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] propanamid- hydroklorid

Forbindelsen oppnådd i fremstilling 2 og 2 ekvivalenter kaliumkarbonat løses i en 3/2 etylacetat/vannblanding. Propanoylklorid (2 ekvivalenter) tilsettes deretter dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i en time. Etter separasjon av fasene, vaskes den organiske fase med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent etylacetat/cykloheksan 5/5). Den oppnådde olje tas opp i metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres i 24 timer med en CaCl2-beskyttelse. Løsningen dampes inn under redusert trykk og tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 161-163 °C

Eksempel 6: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] butanamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med butanoylklorid.

Svært hygroskopisk hvitt fast stoff.

Eksempel 7: N - [ 2-( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] cyklopropankarboksamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med cyklopropyl karboksyl syreklor id.

Hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 215-217 °C

Eksempel 8: N - [ 2 -( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) etyl] cyklobutankarboksamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen erholdes ved den samme prosedyre som i eksempel 5, med erstatningen av propanoylklorid med cyklo-butylkarboksylsyreklorid.

Hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 130-132 °C

Eksempel 9: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] acetamid-hydroklorid

Forbindelsen erholdt i fremstilling 3 (0,30 g; 0,0015 mol), i form av en base, på forhånd løst i 10 ml eddikanhydrid, helles i en autoklav og deretter tilsettes Raney-nikkel (10 vektprosent). Blandingen plasseres deretter under hydrogentrykk (60 bar) og varmes ved 60 °C i 6 timer med omrøring. Etter fjerning av Raney-nikkelet ved filtrering, tas den organiske fase opp i 10 % natriumhydroksidløsning ved omgivelsestemperatur og omrøres magnetisk i 15 minutter. Løsningen ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses på en kolonne (eluent diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås) . Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g). Det dannede presipitat sugfiltreres fra og omkrystalliseres fra etanol for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 212-214 °C

Eksempel 10: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] propan-amid- hydroklorid

Forbindelsen i eksempel 5 løses i et minimum av metanol med anvendelsen av varme og fortynnes deretter med toluen. 1,5 ekvivalenter trietylamin tilsettes deretter til løsningen, og reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks i nærvær av palladium-på-karbon (10 vektprosent) i 3 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, dampes løsningen inn under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent diklormetan/metanol 9/1). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås. Det således dannede presipitat sugfiltreres fra og plasseres under vakuum i en dessikator. Tittelproduktet oppnås i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 233-235 °C

Eksempel 11: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] butanamid-hydroklorid

Tittelforbindelsen oppnås i henhold til den samme prosedyre som i eksempel 10 ved å starte fra forbindelsen erholdt i eksempel 6.

Smeltepunkt: 195-197 °C

Eksempel 12: N - [ 2-( 6- metoksy- 4- isokinolinyl) etyl] cyklopro-pankarboksamid- hydroklorid

Tittelforbindelsen oppnås i henhold til den samme prosedyre som i eksempel 10 startende fra forbindelsen erholdt i eksempel 7.

Smeltepunkt: 226-228 °C

Eksempel 13: N - [ 2-( 6- metoksy- 2- fenyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid

Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (460 mg; 1,8 mmol), i form av en base, suspenderes i 30 ml diklormetan. Trifenyl-vismut (900 mg; 2 mmol) og kopperacetat Cu(0Ac)2 (190 mg; 0,95 mmol) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen plasseres under argon og omrøres magnetisk i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen filtreres, tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent etylacetat/cykloheksan 2/8). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, presipitatet sugfiltreres deretter fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 83-85 °C

Eksempel 14: N - [ 2 -( 2- benzyl- 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid

Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (740 mg; 2,5 mmol) og kaliumkarbonat (720 mg; 5 mmol) suspenderes i 20 ml DMF og deretter tilsettes benzylbromid (0,37 ml; 3 mmol) til løsningen. Reaksjonsblandingen varmes ved 125 °C i 4 timer med omrøring. Løsningen helles i 50 ml vann, surgjøres med 6 N HC1 og vaskes med etylacetat. Den vandige fase gjøres deretter alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det således oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås). Den rensede olje presipiterer. Det således dannede presipitat omkrystalliseres fra en 7/3 toluen/cykloheksanblanding for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 123-125 °C

Eksempel 15: N - { 2 -[ 2-( 3- formylfenyl)- 6- metoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 4- isokinolinyl] etyl} acetamid

Kopperacetat Cu(0Ac)2 (960 mg; 5 mmol) og trietylamin (1,5 ml; 10,5 mmol) suspenderes i 60 ml diklormetan. Forbindelsen fra eksempel 4 (1 g; 3,5 mmol), 3-formylfenylborsyre (1,05 g; 7 mmol) og molekylarsil tilsettes deretter i rekkefølge og progressivt til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen filtreres, vaskes med vann, tørkes over mag-nesiumsulf at , filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det oppnådde residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås) for å gi tittelproduktet i form av en gul olje.

Eksempel 16: N - [ 2-( 6- metoksy- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4-isokinolinyl) etyl] acetamid- hydroklorid

Maursyre (0,55 ml) og 37 % formaldehyd (0,6 ml) tilsettes ved 0 °C til forbindelsen erholdt i eksempel 4 (1,8 g; 7,2 mmol) i form av en base. Reaksjonsblandingen varmes ved 80 °C i 24 timer med omrøring. Etter å ha avkjølt reaksjonsblandingen til 0 °C tilsettes 10 ml 6 N HC1. Blandingen vaskes deretter med eter, gjøres alkalisk med 2 N NaOH og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Den således oppnådde gule olje renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås). Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, presipitatet sugfiltreres deretter fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et svært hygroskopisk hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 59-61 °C

Eksempel 17: N -{ 2 -[ 2 -( cyklopropylmetyl)- 6- metoksy- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 4- isokinolinyl] etyl} acetamid- hydroklorid

Forbindelsen erholdt i eksempel 4 (1,03 g) og kaliumkarbonat (1,25 g) suspenderes i 50 ml aceton. Løsningen omrøres ved omgivelsestemperatur i 10 minutter, og deretter tilsettes metylcyklopropanbromid (0,36 ml) til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer.

Kaliumkarbonatet filtreres fra og den gjenvunnede løsning dampes inn. Residuet tas opp i vann og den vandige fase ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk. Det således erholdte residu renses ved kromatografi på silikagel (eluent: diklormetan med den progressive tilsetning av metanol inntil forholdene 9/1 oppnås).

Den rensede olje tas opp i eter mettet med HCl(g) og omrøres inntil et presipitat oppnås, hvilket presipitat deretter sugfiltreres fra og plasseres under et vakuum i en dessikator for å gi tittelproduktet i form av et hygroskopisk hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: < 50 °C

Eksempel 18: N - [( 6- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 4- isokinolinyl) metyl] acetamid- hydroklorid

Forbindelsen erholdt i fremstilling 4 (0,77 g) og kaliumkarbonat (1,8 g) løses i 50 ml av en 1/1 diklormetan/- vannblanding. Acetylklorid (0,47 ml) tilsettes deretter dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer.

Etter separasjon av fasene, vaskes den organiske fase med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn under redusert trykk.

Den oppnådde olje tas opp i metanol. Hydrogenkloridgass bobles inn i løsningen, som deretter omrøres med en CaCl2~ beskyttelse i 24 timer, avbeskyttelsestiden. Løsningen dampes inn under redusert trykk og det oppnådde presipitat omkrystalliseres fra acetonitril for å gi tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 246-248 °C

FARMAKOLOGISK STUDIE

EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie

Akutt toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende 8 mus (2 6 ± 2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller i løpet av den første dagen, og daglig i de to ukene etter behandling. LD50 (dosen som forårsaker død av 50 % av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.

EKSEMPEL B: Tvungen svømmetest

Forbindelsene av oppfinnelsen testes i en adferdsmodell, den tvungne svømmetest.

Apparatet er en pleksiglass-sylinder fylt med vann. Dyrene testes individuelt i en sesjon på 6 minutter. I begynnelsen av hver test plasseres dyret i senteret av sylinderen. Perioden med immobilitet registreres. Hvert dyr bedømmes til å være ubevegelig når det opphører å kjempe og forblir ubevegelig på overflaten av vannet og bare gjør bevegelser som tillater det å holde hodet sitt over vannet.

Etter administrasjon 40 minutter før begynnelsen på testen, reduserer forbindelsene av oppfinnelsen signifikant perioden med immobilitet, og demonstrerer den antidepressive aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen. Spesielt forårsaker forbindelsen i eksempel 9, administrert ved 2,5 mg/kg per os, at varigheten med immobilitet reduseres fra 102 sekunder (kontroll) til 57 sekunder. Forbindelsen i eksempel 3, administrert ved 25 mg/kg per os, forårsaker at varigheten med immobilitet reduseres fra 129 sekunder (kontroll) til 60 sekunder.

EKSEMPEL C: Studie av binding til melatoninreseptorer MTi og MT2

MTi- eller MT2-reseptorbindingseksperimenter utføres ved å anvende 2-[125I ] - j odmelatonin som ref eranseradioligand. Den tilbakeholdte radioaktivitet bestemmes ved å anvende en væskeseintiliasj onsteller.

Konkurransebindingseksperimenter utføres deretter i tri-plikat ved å anvende de forskjellige testforbindelser. En rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjøre bestemmelsen av bindings-affinitetene (Kj.) til de testede forbindelser.

Således viser Ki-verdiene funnet for forbindelsene av oppfinnelsen binding for den ene eller den andre av reseptor-subtypene MTi eller MT2, disse verdier er < 10 uM.

Spesielt har forbindelsen i eksempel 9 en Ki (MTi) på 9,12xlO~<9>M og en Ki (MT2) på 2,16xlO~<9>M; forbindelsen i eksempel 3 har en Ki (MTi) på 3,8xlO~<9>M og en K± (MT2) på 2,6xlO~<9>M; forbindelsen i eksempel 10 har en Ki (MTi) på 4,26xlO~<9>M og en Ki (MT2) på l,14xlO~<9>M.

EKSEMPEL D: Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet for rotten

Implikasjonen av melatonin i påvirkningen av størstedelen av fysiologiske, biokjemiske og adferdsmessige sirkadianske rytmer ved dag/nattveksling har gjort det mulig å etablere en farmakologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander.

Effektene av forbindelsene testes i relasjon til tallrike parametere og, spesielt, i forhold til de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet, som er en pålitelig indi-kator for aktiviteten av den endogene sirkadianske klokke.

I denne studien vurderes effektene av slike forbindelser på en spesiell eksperimentell modell, nemlig rotten plassert i temporal isolasjon (permanent mørke).

Eksperimentell protokoll

En måned gamle hannrotter underkastes, så snart de ankommer laboratoriet, en lyssyklus på 12 timer med lys per 24 timer (LD 12:12) .

Etter 2 til 3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul forbundet med et opptakssystem for å detektere fasene med bevegelsesaktivitet og således overvåke de nyktemeraliske (LD) eller sirkadianske (DD) rytmer.

Så snart de opptatte rytmer viser et stabilt mønster i lyssyklusen LD 12 : 12, plasseres rottene i permanent mørke

(DD) .

To til tre uker senere, når det frie forløp (rytme som reflekterer den til den endogene klokke) er tydelig etablert, gis rottene en daglig administrasjon av forbindelsen som skal testes.

Observasjonene gjøres ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene:

- innflytelse av lysrytmen på aktivitetsrytmene,

- forsvinning av innflytelsen på rytmene i permanent mørke,

- innflytelse av den daglige administrasjon av forbindelsen; forbigående eller varig effekt.

En softwarepakke gjør det mulig:

å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, dyrenes rytmeperiode i løpet av det frie forløp og under behandling,

å demonstrere ved spektralanalyse tilværelsen av sirkadianske og ikke-sirkadianske (for eksempel ultra-dianske) komponenter, hvor nærværende.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen synes tydelig å ha en kraftig virkning på den sirkadianske rytme via det melatoninergiske system.

EKSEMPEL E: Lys/mørkeburtest

Forbindelsene av oppfinnelsen testes i en adferdsmodell, lys/mørkeburtesten, som muliggjør visningen av forbindelsenes anxiolytiske aktivitet.

Utstyret omfatter to polyvinylbokser dekket med plexiglass. En av boksene er i mørke. En lampe er plassert over den andre boks, hvilken gir en lysintensitet på tilnærmet 4000 lux i boksens senter. En opak plastikktunnel separerer lysboksen fra mørkeboksen. Dyrene testes individuelt i en sesjon på 5 minutter. Gulvet i hver boks vaskes mellom hver sesjon. Ved starten av hver test plasseres musen i tunnelen, med hodet mot mørkeboksen. Tiden brukt av musen i den opplyste boks og antallet passasjer gjennom tunnelen registreres etter den første inntreden i mørkeboksen.

Etter administrasjon av forbindelsene 30 minutter før starten på testen øker forbindelsene av oppfinnelsen signifikant tiden brukt i det opplyste bur og antall passasjer gjennom tunnelen, hvilket demonstrerer den anxiolytiske aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen.

EKSEMPEL F: Aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen på halearterien til rotten

Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet in vitro på halearterien til rotten. Melatoninergiske reseptorer er nærværende i disse kar, å gir således en relevant farmakologisk modell for å studere melatoninergisk ligand-aktivitet. Stimuleringen av reseptorene kan indusere enten vasokonstriksjon eller dilatasjon avhengig av det studerte arterielle segment.

Protokoll

En måned gamle rotter er vant til en lys/mørkesyklus på 12t/12t i løpet av en periode på 2 til 3 uker.

Etter avlivning isoleres halearterien og holdes i et høyt oksygenert medium. Arteriene kannyleres deretter ved begge ender, suspenderes vertikalt i et organkammer i et passende medium og perfuseres via sin proksimale ende. Trykk-endringene i perfusjonsstrømmen muliggjør evaluering av den vasokonstriktive eller vasodilatoriske effekt av forbindelsene .

Forbindelsenes aktivitet evalueres på segmenter som har blitt sammentrukket på forhånd med fenylefrin (1 uM). En konsentrasjon/responskurve bestemmes ikke-kumulativt ved tilsetningen av en konsentrasjon av testforbindelsen til det på forhånd sammentrukne segment. Når den observerte effekt når likevekt, byttes mediet og preparatet etterlates i 20 minutter før tilsetningen av den samme konsentrasjon med fenylefrin og en ytterligere konsentrasjon av testforbindelsen.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen modifiserte signifikant diameteren på halearterier på forhånd sammentrukket av fenylefrin.

EKSEMPEL G: Farmasøytisk sammensetning: tabletter

1000 tabletter hver inneholdende en dose på 5 mg N-[ 2-( 6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid-hydroklorid (eksempel 9) 5 g hvetestivelse 20 g maisstivelse 20 g laktose 30 g magnesiumstearat 2 g silika 1 g hydroksypropylcellulose 2 g

Claims

1. Forbindelse med formel (I): hvori: ♦ n er 1, 2 eller 3, ♦ A representerer en gruppe hvori: • Z representerer et oksygenatom, • R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, ♦ og R' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylgruppe eller en (C3-C8)cykloalkylgruppe, ♦ X representerer et nitrogenatom eller en gruppe N-R<1 >hvori R<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkylgruppe, en (C3-C8) cykloalkyl-(Ci-Ce) alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, en arylgruppe eller en aryl-(Ci-Ce)alkylgruppe hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, ♦ R2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkok-sygruppe, en (C3-C8) cykloalkyloksy- eller (C3-C8)-cykloalkyl-(C1-C6)alkyloksygruppe hvor alkyloksyenheten er lineær eller forgrenet, ♦ symbolet betegner at bindingen er enkel eller dobbel, med det forbehold at atomenes valens respek-teres, hvori: "aryl" skal forstås å bety en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra en til tre identiske eller forskjellige grupper valgt fra et lineært eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, OH, COOH, alkoksykarbonyl hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet, formyl, nitro, cyano, hydroksymetyl, amino (eventuelt substituert med en eller to lineære eller forgrenede (C1-C6)alkylgrupper) og halogenatomer, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 2 og A representerer en -NHCOR'-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 3 og A representerer en CONHR'-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<2 >representerer en metoksygruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer et nitrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en NPh- eller NBz-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]butanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]propanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-4-isokinolinyl)etyl]cyklopropankarboksamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er 4-(6-metoksy-4-isokinolinyl) -A7-metylbutanamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(6-metoksy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)etyl]-acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-[2-(2-benzyl-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl)-etyl]acetamid, og også dens addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre.

14. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{2-[2-(cyklopropylmetyl)-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-4-isokinolinyl]etyl}acetamid, og også dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

15. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med ormel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvori R<2> og n er som definert for formel (I) og Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, som underkastes virkningen av POCI3 for å oppnå en forbindelse med formel (III) : hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, som plasseres: - i nærvær av palladium-på-karbon for å oppnå en forbindelse med formel (IV): hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, - eller som hydrogeneres i nærvær av palladium-på-karbon for å gi en forbindelse med formel (V): hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsen med formel (V) kondenseres med en forbindelse med formel G- R'<1> hvori G representerer en utgående gruppe og R'<1> kan ha enhver av betydningene gitt for R<1> med unntaket av et hydrogenatom, for å gi en forbindelse med formel (VI): hvori R<2>, R'1, n og Ra er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (III) til (VI) utgjør forbindelsene med formel (VII): hvori R<2>, n og Ra er som definert i det foregående og X og symbolet ----- er som definert for formel (I), hvilken kondenseres med et amin med formel HNRR' hvori R og R<1> er som definert for formel (I) for å oppnå en forbindelse med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R2, R, R', X, n og symbolet er som definert i det foregående, eller forbindelsen med formel (VII) underkastes en sekvens av reaksjoner konvensjonelle i organisk kjemi for å gi en forbindelse med formel (VIII): hvori R2, X, n og symbolet er som definert i det foregående, som: - reageres med et acylklorid C1C0R' eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvori R' er som definert i det foregående for å gi en forbindelse med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I) : hvori R<2>, R', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, eventuelt etterfulgt av virkningen av en forbindelse med formel R'a-J hvori R'a kan ha enhver av betydningene til R<1> og J representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori R<2>, R', Ra ', X, n og symbolet ----- er som definert i det foregående, forbindelsene (I/a) til (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), hvilke forbindelser kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og eventuelt separeres til isomerene i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.

16. Farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

17. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 16 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.

18. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 16 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for behandlingen av søvnforstyrrelser, stress, angst, vinterdepresjon eller alvorlig depresjon, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitet, insomni, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser assosiert med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser, og også i seksuell dysfunksjon, som ovulasjonsinhibitorer, immunmodulatorer og i behandlingen av cancere.