JP4195869B2 - 新規イソキノリン化合物、それらの調製法及びそれらを含有している医薬組成物 - Google Patents
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Description
式:
◆nは、1、2又は3であり、
◆Aは、基
・Zは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
・R及びR″は、同一であってもよいし又は異なっていてもよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基を表し、
・そして、R′は、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐状の(C2−C6)アルキニル基、(C3−C8)シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−(C1−C6)アルキル基、ヘテロアリール基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−(C1−C6)アルキル基を表す]を表し、
◆Xは、窒素原子又は基N−R1[式中、R1は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基、(C3−C8)シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基、アリール基、アロイル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−(C1−C6)アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアロイル基、又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるヘテロアリール−(C1−C6)アルキル基を表す]を表し、
◆R2は、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルコキシ基、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、又はアルキルオキシ部分が直鎖状もしくは分岐状である(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルオキシ基を表し、
◆表示
[ここで:
− 「アリール」とは、置換されていないか、又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルコキシ、OH、COOH、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、(場合により、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基1又は2個で置換されていてもよい)アミノ及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基1〜3個で置換された、フェニル又はナフチル基を意味するものと理解され、
− 「ヘテロアリール」とは、基フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、クロマン、インドール、ベンゾチオフェン又はベンゾフランのような、酸素、硫黄及び窒素より選択されたヘテロ原子1〜3個を含有していてもよい5〜10員の単環式又は二環式の基を意味するものと理解される(これらの基は、部分的に水素化されていてもよく、置換されていなくてもよいし、又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルコキシ、OH、COOH、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、(場合により、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基1又は2個で置換されていてもよい)アミノ、ヒドロキシメチル及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基1〜3個で置換されてもよい)]]の化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
・nが2であり、かつAが、−NHCOR′基、より具体的には、R′が例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような(C3−C8)シクロアルキル基を表す−NHCOR′基を表す式(I)の化合物、
・nが3であり、かつAが、−CONHR′基、より具体的には、R′が例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルもしくはヘキシルのような直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような(C3−C8)シクロアルキル基を表す−CONHR′基を表す式(I)の化合物である。
− N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミド
− N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]ブタンアミド
− N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]プロパンアミド
− N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド
− 4−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)−N−メチルブタンアミド
− N−[2−(6−メトキシ−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミド
− N−[2−(2−ベンジル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミド
− N−{2−[2−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル]−エチル}アセトアミド。
出発物質として式(II):
−パラジウム担持炭素の存在下に置いて式(IV):
−又は、パラジウム担持炭素の存在下で水素化して式(V):
式(V)の化合物を、式G−R′1[式中、Gはハロゲン原子又はtert−ブトキシカルボニル基のような脱離基を表し、そしてR′1は水素原子を除きR1について与えられた意味のいずれかを有する]と縮合させて式(VI):
式(VII):
又は、式(VII)の化合物を、有機化学における従来の反応系列に供して式(VIII):
− 塩化アシルClCOR′[式中、R′は前記と同義である]又は対応する混成もしくは対称の無水物と反応させて、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/b):
− 又は、式(IX)
は前記と同義であり、そしてR″は式(I)と同義である]の化合物を得、
式(I/a)〜(I/d)の化合物を、例えばLawesson試薬のようなチオ化(thionisation)剤の作用に供して、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/e):
式(I)の化合物の全体を構成する化合物(I/a)〜(I/e)を、従来の分離技術に従い精製してもよく、所望により、医薬的に許容される酸又は塩基との付加塩へと変換してもよく、かつ、場合により、従来の分離技術に従い異性体へと分離してもよいことを特徴とする、式(I)の化合物の調製法にも関する。
工程A:5−シアノ−5−(3−メトキシフェニル)ペンタン酸エチル
(3−メトキシフェニル)アセトニトリル2グラム及び4−ブロモ酪酸エチル1.5mlを、0℃でジメチルホルムアミド50mlに溶解させた。その溶液に、60%水素化ナトリウム600ミリグラム(600mg;15mmol)を段階的に添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、酸性水100mlに採取し、エーテルで抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を、カラム(溶出液:エーテル/シクロヘキサン 4/6)にて精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
エタノール150mlに予め溶解させた工程Aで得られた化合物(11.2g;43mmol)を、オートクレーブに注入し、次いでラネーニッケルを添加した(10重量%)。次いで、混合物を水素圧(10バール)下に置き、攪拌しながら50℃に48時間加熱した。濾過によりラネーニッケルを除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに採取し、その溶液にHCl(g)を通し、次いでそれを沈殿が起こるまで攪拌した。次いで、得られた沈殿物を吸引濾過し、トルエンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:104〜106℃。
塩基の形態の工程Bで得られたアミン(6.4g;27mmol)をギ酸エチル60mlに溶解させた。反応混合物を攪拌しながら6時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに採取した。次いで、有機相を、酸性水(1N HCl)、水、及び10%炭酸水素塩溶液で連続的に洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
工程Cで得られたホルムアルデヒド(6.8g;23mmol)をアセトニトリル100mlに溶解させ、次いで反応混合物をおよそ60℃に加熱した。その溶液にオキシ塩化リン(7ml)を添加し、それを、攪拌しながら6時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをエーテルに2回採取し、減圧下で蒸発させ、次いで水に採取した。水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をHCl(g)で飽和させたエーテルに採取し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを加熱状態のトルエンに採取し、沈殿が起こるまで攪拌した。次いで、得られた沈殿物を吸引濾過し、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:97〜99℃。
工程A:シアノ(3−メトキシフェニル)酢酸メチル
(3−メトキシフェニル)アセトニトリル25グラムを、エルレンマイヤーすりガラス口(ground neck)フラスコ内で、無水THF200mlに溶解させた。その溶液に60%水素化ナトリウム(8.88g;0.37mol)を添加し、反応混合物を攪拌しながら30分間加熱還流させた。次いで、炭酸ジメチル(58ml;0.6814mol)を30分かけて滴下にて添加し、続いて反応混合物を攪拌しながら2時間加熱還流させた。反応混合物をわずかに酸性の冷水に注入した。水相をエーテルで抽出し、次いでエーテル相を水で洗浄した後、蒸発させた。上で得られた油状物質に炭酸カリウムの溶液(47.15g;0.34mol)を添加した。攪拌後、混合物をエーテルで洗浄した。得られたエーテル相を炭酸カリウムの溶液(12.02g;0.08mol)で再洗浄した。二つの水相を合わせ、直ちに酸性化し、エーテルで抽出した。そのようにして得られた有機相を10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、橙色がかった黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
工程Aで得られた化合物(34.32g;0.1672mol)をメタノール150mlに溶解させた。その溶液をオートクレーブに注入し、次いでクロロホルム50ml及び酸化白金(10重量%)を溶液に添加した。オートクレーブを室温で水素圧(60バール)下に置き、24時間磁気的に攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:170〜172℃。
塩基の形態の工程Bで得られた化合物(20.25g;0.08mol)をギ酸エチル130ml(1.81mol)に溶解させた。反応混合物を6時間加熱還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を酢酸エチルに採取した。有機相を、塩基性水(NaHCO3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
工程Cで得られた化合物(8.03g;0.03mol)をアセトニトリル100mlに溶解させ、次いで反応混合物をおよそ60℃に加熱した。その溶液にオキシ塩化リン(16ml;0.17mol)を添加し、次いでそれを攪拌しながら6時間加熱還流させ、続いて減圧下で蒸発させた。得られた残さをメタノールで2回採取し、減圧下で蒸発させ、次いで最小限のアセトンに採取した。次いで、形成された沈殿物を吸引濾過し、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:212〜215℃。
塩基の形態の工程Dで得られた化合物(9.21g)をメタノール150mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素(900mg)を添加した。反応混合物を水素下で室温で4時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をHClで飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:191〜193℃。
工程Eで得られた化合物(4.02g;15mmol)をジクロロメタン100mlに懸濁させ、次いでトリエチルアミン(6.6ml)を添加した。溶解が完了した時点で、二炭酸ジ−tert−ブチル(4g;18mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。その溶液を水100mlに注入し、過剰のトリエチルアミンを酸性水(0.1N HCl)で中和した。分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
無色の油状物質。
水素化アルミニウムリチウム(5.62g;148mmol)を無水テトラヒドロフラン50mlに懸濁させた。次いで、無水テトラヒドロフラン50mlに予め溶解させた工程Fで得られた化合物(11.9g;37mmol)の溶液を、滴下にて添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水酸化リチウム及び水酸化アルミニウムの沈殿物を形成させるため、気体の放散が終わるまで、最小限の水酸化ナトリウム溶液(2N NaOH)を反応混合物に添加した。次いで、沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
透明な黄色の油状物質。
工程Gで得られた化合物(10.5g;36mmol)をジクロロメタン150mlに溶解させ、次いでトリエチルアミン(8.5ml)を添加した。その溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(4.8ml:62mmol)を滴下にて添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水150mlに注入した。その溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィにより、表題生成物を精製した。
黄色の油状物質。
シアン化カリウム(5.52g;85mmol)をDMSO 50mlに懸濁させ、その溶液を80℃に加熱した。DMSO 50mlに予め溶解させた工程Hで得られた化合物(6.3g;17mmol)を、先の溶液に段階的に添加し、次いで反応混合物を再び80℃で30分間加熱した。その溶液を水150mlに注入し、ジクロロメタンで3回抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた暗赤色の油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合8/2に達するまで酢酸エチルを段階的に添加したシクロヘキサン)により精製し、得られた固体をシクロヘキサンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:75〜77℃。
工程Iで得られた化合物(6.3g;21mmol)を、NH3(g)で飽和させたメタノール150mlに溶解させた。その溶液をオートクレーブに注入し、ラネーニッケル(600mg)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で50バールの水素圧下で6時間攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させ、無色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
工程A:6−メトキシ−4−イソキノリンカルボン酸メチル塩酸塩
塩基の形態の調製例2の工程Dで得られた化合物(1.56g;0.006mol)をデカヒドロナフタレン10mlに溶解させ、次いで活性化パラジウム担持炭素を添加した(10重量%)。反応混合物を攪拌しながら130℃で24時間加熱した。加熱状態で触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で蒸発させた後、得られた油状物質をHCl(g)で飽和させたエーテル溶液に採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:178〜180℃。
塩基の形態の工程Aで得られた化合物(0.395g;0.0015mol)をエーテル200mlに溶解させた。次いで、フラスコを氷中で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム(0.14g;0.004mol)を段階的に添加した。反応混合物を室温で1週間攪拌した。最小限の30%水酸化ナトリウム溶液(数滴)を反応混合物に添加して、水酸化リチウム及び水酸化アルミニウムの沈殿物を形成させた。次いで、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をHCl(g)で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:250〜252℃。
工程Bで得られた化合物の塩酸塩(1.09g;0.005mol)をクロロホルム50mlに懸濁させた。塩化チオニル(2.80ml;0.04mol)を添加し、次いで反応混合物を攪拌しながら24時間加熱還流させた。減圧下で蒸発させた後、得られた残さをエチルエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:256〜257℃。
工程Cで得られた化合物の塩酸塩(0.60g;0.0024mol)を飽和炭酸カリウム水溶液10ml及びジクロロメタン40mlに溶解させた。次いで、テトラブチルアンモニウムブロミド(2g;0.006mol)及びシアン化カリウム(0.80g;0.012mol)を先の溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。その溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物質をアセトン及びHCl(g)で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、トルエン/シクロヘキサン 5/5から再結晶させ、黄色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:114〜115℃。
工程A:6−メトキシ−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
手順は、調製例2の工程A〜Hと同様であった。
アジ化ナトリウム(1.12g)をDMF 40mlに懸濁させ、その溶液を80℃に加熱した。予めDMF 10mlに溶解させた工程Aで得られた化合物(1.6g)を、先の溶液に段階的に添加し、次いで反応混合物を再び80℃で2〜3時間加熱した。
工程Bで得られた化合物(1.14g)をメタノール100mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素(120mg)を添加した。反応混合物を室温で水素下で3時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合5/5に達するまで酢酸エチルを段階的に添加したシクロヘキサン)により精製し、無色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
塩基の形態の調製例1で得られた化合物(41mmol)をエタノール10mlに溶解させた。メチルアミン水溶液60mlを添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した。減圧下で蒸発させた後、濾液を水50mlに採取し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質のシリカゲルでのクロマトグラフィの後、表題生成物が得られた。
黄色の油状物質。
塩基の形態の実施例1で得られた化合物(54mmol)を、メタノール50mlに溶解させ、次いでその溶液にパラジウム担持炭素(150mg)を添加した。反応混合物を室温で水素下で4時間攪拌した。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
工程A:4−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)ブタン酸エチル塩酸塩
熱を加えながら、調製例1で得られた化合物(1.6g;5mmol)を、トリエチルアミン(0.9ml)及び無水エタノール(2ml)を含有しているトルエン20mlに溶解させた。パラジウム担持炭素(300mg)を反応混合物に添加し、次いでそれを攪拌しながら24時間加熱還流させた。濾過によりパラジウム担持炭素を除去した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:メタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製した。得られた油状物質を塩酸塩の形態に変換し、次いで形成された沈殿物をアセトニトリルから再結晶させた。
融点:190〜192℃。
工程Aで得られた化合物(2.2g;7mmol)をメチルアミン(水中40%)30mlに溶解させ、反応混合物を攪拌しながら3時間加熱還流させた。反応混合物を水50mlに採取し、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:メタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製した。得られた油状物質を減圧下で蒸発させ、そのようにして形成された沈殿物をトルエンから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:117〜119℃。
調製例2の工程Iで得られた化合物(6g;20mmol)を無水酢酸100mlに溶解させ、次いでその溶液をオートクレーブに注入した。次いで、その溶液にラネーニッケル(600mg)を添加し、反応混合物を60℃で50バールの水素圧下で6時間攪拌した。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた橙色の残さを10%水酸化ナトリウム溶液に採取し、15分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した(3回)。有機相を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をメタノール50mlに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをCaCl2ガード(guard)を用いて24時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、そのようにして形成された沈殿物をアセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:182〜184℃。
調製例2で得られた化合物及び炭酸カリウム2当量を、3/2 酢酸エチル/水混合物に溶解させた。次いで、その溶液に塩化プロパノイル(2当量)を滴下にて添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。相の分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液 酢酸エチル/シクロヘキサン 5/5)により精製した。得られた油状物質をメタノールに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをCaCl2ガードを用いて24時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:161〜163℃。
塩化プロパノイルを塩化ブタノイルに交換し、実施例5と同じ手順により、表題生成物を得た。
極めて吸湿性の白色の固体。
塩化プロパノイルをシクロプロピルカルボン酸塩化物に交換し、実施例5と同じ手順により、表題生成物を得た。
白色固体
融点:215〜217℃。
塩化プロパノイルをシクロブチルカルボン酸塩化物に交換し、実施例5と同じ手順により、表題生成物を得た。
白色固体
融点:130〜132℃。
予め無水酢酸10mlに溶解させた塩基の形態の調製例3で得られた化合物(0.30g;0.0015mol)を、オートクレーブに注入し、次いでラネーニッケルを添加した(10重量%)。次いで、混合物を水素圧(60バール)下に置き、攪拌しながら60℃で6時間加熱した。濾過によりラネーニッケルを除去した後、有機相を室温で10%水酸化ナトリウム溶液に採取し、15分間磁気的に攪拌した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をカラム(溶出液 割合9/1に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン)で精製した。精製された油状物質をHCl(g)で飽和させたエーテルに採取した。形成された沈殿物を吸引濾過し、エタノールから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:212〜214℃。
熱を加えながら、実施例5の化合物を最小限のメタノールに溶解させ、次いでトルエンで希釈した。次いで、その溶液にトリエチルアミン1.5当量を添加し、続いて反応混合物をパラジウム担持炭素(10重量%)の存在下で3時間加熱還流させた。濾過により触媒を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液 ジクロロメタン/メタノール 9/1)により精製した。精製された油状物質を、HCl(g)で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌した。そのようにして形成された沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置いた。白色の固体の形態で表題生成物が得られた。
融点:233〜235℃。
実施例6で得られた化合物から出発して、実施例10と同じ手順に従い、表題生成物を得た。
融点:195〜197℃。
実施例7で得られた化合物から出発して、実施例10と同じ手順に従い、表題生成物を得た。
融点:226〜228℃。
塩基の形態の、実施例4で得られた化合物(460mg;1.8mmol)を、ジクロロメタン30mlに懸濁させた。次いで、トリフェニルビスマス(900mg;2mmol)及び酢酸銅Cu(OAc)2(190mg;0.95mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に置き、室温で18時間磁気的に攪拌した。その混合物を濾過し、水に採取し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液 酢酸エチル/シクロヘキサン 2/8)により精製した。精製された油状物質をHCl(g)で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:83〜85℃
実施例4で得られた化合物(740mg;2.5mmol)及び炭酸カリウム(720mg;5mmol)をDMF 20mlに懸濁させ、次いでその溶液に臭化ベンジル(0.37ml;3mmol)を添加した。反応混合物を攪拌しながら125℃で4時間加熱した。その溶液を水50mlに注入し、6N HClで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水相を炭酸カリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。そのようにして得られた残さを、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合9/1に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製した。精製された油状物質を沈殿させた。そのようにして形成された沈殿物を7/3 トルエン/シクロヘキサン混合物から再結晶させ、無色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:123〜125℃。
酢酸銅Cu(OAc)2(960mg;5mmol)及びトリエチルアミン(1.5ml;10.5mmol)をジクロロメタン60mlに懸濁させた。次いで、実施例4の化合物(1g;3.5mmol)、3−ホルミルフェニルボロン酸(1.05g;7mmol)及びモレキュラーシーブを、連続的に段階的にその溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合9/1に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製し、黄色の油状物質の形態で表題生成物を得た。
ギ酸(0.55ml)及び37%ホルムアルデヒド(0.6ml)を、0℃で、塩基の形態の実施例4で得られた化合物(1.8g;7.2mmol)に添加した。その反応混合物を攪拌しながら80℃で24時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却した後、6N HCl 10mlを添加した。次いで、混合物をエーテルで洗浄し、2N NaOHでアルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた黄色の油状物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合9/1に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製した。精製された油状物質を、HCl(g)で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、極めて吸湿性の白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:59〜61℃。
実施例4で得られた化合物(1.03g)及び炭酸カリウム(1.25g)を、アセトン50mlに懸濁させた。その溶液を室温で10分間攪拌し、次いで臭化メチルシクロプロパン(0.36ml)をその溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、回収された溶液を蒸発させた。残さを水に採取し、水相をエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残さを、シリカゲルでのクロマトグラフィ(溶出液:割合9/1に達するまでメタノールを段階的に添加したジクロロメタン)により精製した。精製された油状物質を、HCl(g)で飽和させたエーテルに採取し、沈殿物が得られるまで攪拌し、次いでその沈殿物を吸引濾過し、デシケーター内で真空下に置き、吸湿性の白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:<50℃。
調製例4で得られた化合物(0.77g)及び炭酸カリウム(1.8g)を、1/1 ジクロロメタン/水混合物50mlに溶解させた。その溶液に塩化アセチル(0.47ml)を滴下にて添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。相の分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物質をメタノールに採取した。その溶液に塩化水素ガスを通し、次いでそれをCaCl2ガードを用いて24時間攪拌した(脱保護時間)。その溶液を減圧下で蒸発させ、得られた沈殿物をアセトニトリルから再結晶させ、白色の固体の形態で表題生成物を得た。
融点:246〜248℃。
実施例A:急性毒性研究
各々マウス(26±2グラム)8匹を含む群への経口投与の後、急性毒性を評価した。初日は定期的な間隔で動物を観察し、投与後2週間毎日観察した。LD50(動物の50%の死を引き起こす用量)を評価したところ、本発明の化合物の低い毒性が証明された。
行動モデルである強制水泳試験において、本発明の化合物を試験した。装置は、水が充填されたプレキシグラス(Plexiglas)シリンダーであった。6分間のセッションで、動物を個々に試験した。各試験の開始時、動物をシリンダーの中央に置いた。不動時間を記録した。もがくのを止め、水面で不動状態のままとなり、水の外に頭部を維持する運動しかしない場合に、各動物を不動状態であると判定した。試験開始40分前の投与の後、本発明の化合物は、不動時間を有意に短縮させ、このことから、本発明の化合物の抗抑うつ活性が証明された。特に、per osで2.5mg/kg投与された実施例9の化合物は、不動時間を102秒(対照)から57秒へと短縮させた。per osで25mg/kg投与された実施例3の化合物は、不動時間を129秒(対照)から60秒へと短縮させた。
2−[125I]−ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして使用して、MT1又はMT2受容体結合研究を実施した。保持された放射能を液体シンチレーションカウンターを使用して決定した。次いで、様々な試験化合物を使用して、三重に競合結合実験を実施した。ある範囲の異なる濃度を各化合物について試験した。その結果により、試験された化合物の結合親和性(Ki)を決定することができた。
昼/夜交替による生理学的、生化学的及び行動学的な概日リズムの大部分への影響におけるメラトニンの関与は、メラトニン作動性リガンドの研究のための薬理学的モデルが確立されることを可能にした。
1ヶ月齢のラットを、研究室に到着次第、明条件が24時間当たり12時間である明周期(LD12:12)に供した。
− 活動のリズムに対する明リズムの影響
− 恒暗条件におけるリズムに対する影響の消失
− 化合物の毎日の投与による影響;一過性又は永続性の効果
− 活動の期間及び強度、フリーコース中及び処置中の動物のリズムの期間を測定すること
− スペクトル分析により、概日及び非概日(例えば、ウルトラディアン)成分の存在を証明すること
本発明の化合物は、明らかに、メラトニン作動性系を介して、概日リズムに対して強力な作用を及ぼすことが認められた。
化合物の抗不安活性を明らかにすることができる行動モデルである明/暗ケージ試験において、本発明の化合物を試験した。
本発明の化合物を、ラットの尾動脈においてin vitroで試験した。これらの血管内にはメラトニン作動性受容体が存在しており、従ってメラトニン作動性リガンド活性を研究するための適切な薬理学的モデルを提供する。受容体の刺激は、研究された動脈のセグメントに依って、血管収縮又は拡張のいずれかを誘導し得る。
1ヶ月齢のラットを2〜3週間12h/12hの明/暗周期に慣れさせた。
本発明の化合物は、フェニレフリンにより予め収縮させた尾動脈の直径を有意に修飾した。
用量5mgのN−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミド塩酸塩(実施例9)を各々含有している錠剤1000錠・・・・・5g
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・2g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・2g
Claims (17)
- 式(I):
[式中:
◆nは、1、2又は3であり、
◆Aは、基
[式中、
・Zは、酸素原子を表し、
・Rは、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基を表し、
・そして、R′は、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基又は(C3−C8)シクロアルキル基を表す]を表し、
◆Xは、窒素原子又は基N−R1[式中、R1は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基、(C3−C8)シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分岐状である(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状もしくは分岐状であるアリール−(C1−C6)アルキル基を表す]を表し、
◆R2は、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルコキシ基、(C3−C8)シクロアルキルオキシ、又はアルキルオキシ部分が直鎖状もしくは分岐状である(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C6)アルキルオキシ基を表し、
◆表示
は、原子の価が考慮されることを条件として、結合が単結合又は二重結合であることを意味する
[ここで:
− 「アリール」とは、置換されていないか、又は直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルコキシ、OH、COOH、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分岐状であるアルコキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、(場合により、直鎖状もしくは分岐状の(C1−C6)アルキル基1又は2個で置換されていてもよい)アミノ及びハロゲン原子より選択された同一のもしくは異なる基1〜3個で置換された、フェニル又はナフチル基を意味するものと理解される]]の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - nが2であり、かつAが−NHCOR′基を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- nが3であり、かつAがCONHR′基を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- R2がメトキシ基を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- Xが窒素原子を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- XがN−フェニル又はN−ベンジル基を表す請求項1記載の式(I)の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは医薬的に許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩。
- N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]ブタンアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]プロパンアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−[2−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)エチル]シクロプロパンカルボキサミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- 4−(6−メトキシ−4−イソキノリニル)−N−メチルブタンアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−[2−(6−メトキシ−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−[2−(2−ベンジル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル)エチル]アセトアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- N−{2−[2−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリニル]エチル}アセトアミドである請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬的に許容される酸とのその付加塩。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の式(I)の化合物又は医薬的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩を、医薬的に許容される賦形剤1個以上と組み合わせて含む医薬組成物。
- メラトニン作動系の障害を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項15記載の医薬組成物。
- 睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害又は重度の抑うつ、心血管疾患、消化系の疾患、時差ぼけによる不眠及び疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病理学的な老化に関連した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害並びに性機能障害の処置のための医薬、排卵阻害剤として、免疫調節剤として、そして癌の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項15記載の医薬組成物。
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