JP3361490B2 - シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物 - Google Patents
シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物Info
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Description
鎖を有する新規な環状化合物、それらの製造法、及びそ
れらを含有する製剤組成物に関する。
ロパンアミド(国際公開特許第9209566号公報、
ヨーロッパ特許第436199号公報、米国特許第54
59150号明細書)、ヒドロキシ−又はアルコキシ−
シクロブタンアミド(米国特許第5187192号明細
書)は、5−リポキシゲナーゼ阻害剤としての用途が、
先行技術から公知である。
−アミド又は−チオアミド化合物は、殺虫剤として記載
されている(ヨーロッパ特許第369762号公報)。
プロパン−インドール化合物(ヨーロッパ特許第568
136号公報)も見出される。
合成生成物としてシクロヘキサン鎖を有するアミド化合
物に言及している〔Indian J. Chem., 1974, 12(7), p
p.664-7; Bull. Chem. Soc. Jap., 1968, 41(12), pp.3
008-11〕。
ン作用性受容体に関して非常に貴重である、薬理特性を
示す。
理学的現象、及び概日リズムの制御におけるメラトニン
(N−アセチル−5−メトキシトリプタミン)の枢要な
役割を立証している。しかし、その半減期は、それが急
速に代謝されることから、極めて短い。そのため、多大
な関心は、より代謝的に安定であり、作用薬又は拮抗薬
の性格を有し、このホルモン自体のそれより優れた治療
効果を有すると期待され得る、メラトニン類似体を医師
に与える可能性にある。
63, pp.321-341〕、及び睡眠異常症〔Psychopharmacolo
gy, 1990, 100, pp.222-226〕に対するそれらの有益な
作用に加え、メラトニン作用系のリガンドは、中枢神経
系に関する貴重な薬理学的特性、特に不安寛解及び抗精
神病特性〔Neuropharmacology of Pineal Secretions,
1990, 8(3-4), pp.264-272〕、ならびに鎮痛特性〔Phar
macopsychiat., 1987,20, pp.222-223〕はもとより、パ
ーキンソン病〔J. Neurosurg. 1985, 63, pp.321-341〕
及びアルツハイマー病〔Brain Research, 1990, 528, p
p.170-174〕の治療のための特性を有する。これらの化
合物は、一定の癌〔Melatonin - Clinical Perspective
s, Oxford Univ. Press, 1988, pp.164-165〕、排卵〔S
cience 1987, 227, pp.714-720〕、糖尿病〔Clinical E
ndocrinoloty, 1986, 24, pp.359-364〕、及び肥満の治
療〔Int. J. Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-
446〕に関する活性も立証されている。
ン受容体の介在を通じて発揮される。分子生物学的研究
は、このホルモンに結合できる多数の受容体サブタイプ
の存在を立証している〔Trends in Pharmacol. Sci., 1
995, 16, p.50;国際公開特許第97.04094号公
報〕。哺乳動物を包含する様々な種について、これらの
受容体のいくつかの位置を定め、特性づけることが可能
になっている。これらの受容体の生理学的機能をより良
く理解するためには、利用できる特異的なリガンドを得
ることが、非常に有利である。その上、そのような化合
物は、これらの受容体の1種類又はその他と選択的に作
用し合うことによって、いくつかを上記に述べた、メラ
トニン作用系に付随する病態の治療における、医師のた
めの優れた医薬になり得る。
規であることに加えて、非常に強い、メラトニン受容体
に対する親和性、及び/又はメラトニン作用性受容体サ
ブタイプの1種類又はその他に対する選択性を示す。
は、式(I):
異なってよく、酸素原子、硫黄原子、又はCH2基を表
わし、
し、
合であってよいことを意味し、ここで
ずれかを置換し、G1は、X及びYを含む環を置換す
る)で示される環系を表わすか、又は式(III):
2基又はNR1基(ここで、R1は、水素原子、直鎖もし
くは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、アリール基、又は
アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖をなすアリール(C
1〜C6)アルキル基を表わす)を表わし、
し、記号
を置換する)で示される環系を表わすが、
の基に加えて、Ra、ORa、ヒドロキシル、CORa、
ホルミル、COORa、カルボキシル及びOCORaから
選ばれる1〜3個の、同一であるか、又は異なる基で置
換されてよいものとし、ここで
直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、置換又は
非置換である直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニ
ル基、置換されたか、又は非置換である直鎖もしくは分
枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖ポリハ
ロ(C1〜C6)アルキル基、置換又は非置換(C3〜
C8)シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖又は分枝
鎖をなす置換もしくは非置換(C3〜C8)シクロアルキ
ル(C1〜C6)アルキル基、置換又は非置換(C3〜
C8)シクロアルケニル基、アルキル部分が直鎖又は分
枝鎖をなす置換もしくは非置換(C3〜C8)シクロアル
ケニル(C1〜C6)アルキル基、アリール基、アルキル
部分が直鎖又は分枝鎖をなすアリール(C1〜C6)アル
キル基、ヘテロアリール基、あるいはアルキル部分が直
鎖又は分枝鎖をなすヘテロアリール(C1〜C6)アルキ
ル基を表わし、
ドロキシル、SH、Ra、ORa又はS(O)nRa(式
中、nは0、1又は2であり、Raは、上記に定義され
たとおりである)の基を表わすか、あるいは
素原子とともに、式(IV):
定義されたとおりである−S(O)n−の基を表わす)で
示される環を形成するが、ここで
つ又はそれ以上の不飽和を含んでよく、かつ直鎖又は分
枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分枝鎖(C1〜
C6)アルコキシ、カルボキシル、直鎖又は分枝鎖(C1
〜C6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシル及びオキ
ソから選ばれる1個又はそれ以上の基で置換されていて
よく、
てよく、単結合、非置換であるか、あるいはヒドロキシ
ル、カルボキシル、ホルミル、Ra、ORa、COO
Ra、CORa(式中、Raは、上記に定義されたとおり
である)及びハロゲン原子から選ばれる、1個又はそれ
以上の同一であるか、又は異なる基で置換されたアルキ
レン鎖−(CH2)t−(式中、tは、1、2、3又は4
である)を表わし、
は、0、1、2、3又は4であるが、1≦p+q≦4で
あり、
(Q)NR2 aR3 a又は−C(Q)NR1 aR2 a基(式中、
R1 a、R2 a及びR3 aは、同一であるか、又は異なってよ
く、Raの意味のいずれかを有するか、又は水素原子を
表わしてよく、Qは、酸素又は硫黄原子を表わす)を表
わし、
「アルキニル」に適用される用語「置換」は、これらの
基が、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)
アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキ
ル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハロ(C1〜C6)アルキ
ル、アミノ及びハロゲン原子から選ばれる1個又はそれ
以上の同一であるか、あるいは異なる基で置換されてい
ることを意味し、
キルアルキル」、「シクロアルケニル」及び「シクロア
ルケニルアルキル」に適用される用語「置換」は、これ
らの基の環状部分が、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝
鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖(C1
〜C6)アルキル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハロ(C1〜
C6)アルキル、アミノ及びハロゲン原子から選ばれる
1個又はそれ以上の同一であるか、あるいは異なる基で
置換されていることを意味し、
ル又はビフェニルを意味するが、これらの基は、ヒドロ
キシル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、
直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖もしく
は分枝鎖ポリハロ(C1〜C6)アルキル、シアノ、カル
ボキシル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ
カルボニル、ニトロ、アミノ及びハロゲン原子から選ば
れる1個又はそれ以上の同一であるか、あるいは異なる
基で置換されていることができ、
子を含み、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個の
ヘテロ原子を含む、いかなる単もしくは多環式芳香族の
基も意味するが、これらの基は、ヒドロキシル、直鎖も
しくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖もしくは分
枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハ
ロ(C1〜C6)アルキル、シアノ、カルボキシル、直鎖
もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ及びハロゲン原子から選ばれる1個又はそ
れ以上の同一であるか、あるいは異なる基で置換されて
いることができ、ただし、
キシ、もしくは1個のメチル基で置換されたナフタレン
基を表わし、G1及びG2が、同時に単結合を表わし、B
が、
=0かつp=4)又は(q=4かつp=0)を有するこ
とができず、
るときは、Aは、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置
換されたナフタレン基を表わすことができず、 −Aが、基
とき、Bは、尿素基を表わすことができず、
ボニル基で2位が置換されたインドール基を表わし、p
が1であり、qが0(又はqが1で、pが0)であり、
G1は単結合を表わすとき、Bは、Arがアリール基を
表わすCONHAr基を表わすことができないものとす
る〕
びジアステレオ異性体、ならびに製薬上許容され得る酸
又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、シ
ョウノウ酸、シュウ酸等々を挙げ得る。
定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、t−ブチルアミン等々を挙げ得る。
のである。
a、より特別にはRa及びORaであり、ここで、Raは、
より好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アル
キル基、(C3〜C8)シクロアルキル基、アルキル部分
が直鎖又は分枝鎖をなす(C3〜C8)シクロアルキル
(C1〜C6)アルキル基、アリール基、又はアルキル部
分が直鎖もしくは分枝鎖をなすアリール(C1〜C6)ア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、フェニル又はベンジルを表わし、ある
いはRが、それを担持する炭素原子、及び隣接する炭素
原子とともに、式(IV)の環を形成するが、ここで、E
は、例えば
す〕を表わす。
を表わす化合物に関する。
位が、かつG1で1位もしくは2位が置換された式(I
I)の環系、又はRで5位が、かつG1で3位が置換され
た式(III)の環系を表わす化合物に関するが、Aは、
好ましくは、非置換であるか、あるいは2位もしくは3
位(式II)、又は2位(式III)が(置換基R及びG1に
加えて)基で置換されており、この基は、最も好ましく
は、アルコキシ、アリール基又はアリールアルキル基で
ある。
2基である。
Ra又は−CONHRa基を表わす化合物に関する。
(V):
−NHCORa又は−CONHRaの基(ここで、R
aは、上記に定義されたとおりである)を表わす〕で示
される基、 −アルコキシ、アルキルチオ又はアルキル基、及び −場合により、アルコキシ、アリール又はアリールアル
キル基で置換されている化合物に関する。
は2位(式II)が、式(V)の基で置換され、7位(式
II)が、Ra、ORaもしくはSRaの基で置換され、場
合により、3位(式II)が、アリールもしくはアリール
アルキル基で、又は2位(式II)がアルコキシ基で置換
されたナフタレン、クロマン又はベンゾクロマン化合
物、あるいは3位(式III)が、式(V)の基で置換さ
れ、5位(式III)が、Ra、ORaもしくはSRaの基で
置換され、場合により、2位(式III)が、アリールも
しくはアリールアルキル基で置換されたベンゾチオフェ
ン、ベンゾフラン、インドール又はアザインドール化合
物に関する。
(V)の基で置換され、7位が、ORaの基で置換さ
れ、場合により、2位が、ORa基で、又は3位が、ア
リールもしくはアリールアルキル基で置換されたナフタ
レン化合物に関する。
−メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ア
セトアミド、N−〔2−(7−メトキシ−1−ナフチ
ル)−1−シクロプロピル〕プロパンアミド、N−〔2
−(7−メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピ
ル〕ブタンアミド、N−〔2−(7−メトキシ−1−ナ
フチル)−1−シクロプロピル〕シクロプロパンカルボ
キサミド、N−〔2−(2,7−ジメトキシ−1−ナフ
チル)−1−シクロプロピル〕アセトアミド、N−〔2
−(2,7−ジメトキシ−1−ナフチル)−1−シクロ
プロピル〕プロパンアミド、N−〔2−(2,7−ジメ
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ブタン
アミド、N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−
1−シクロプロピル〕アセトアミド、N−〔2−(2−
メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕プロ
パンアミド、N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチ
ル)−1−シクロプロピル〕ブタンアミド、N−〔2−
(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル
メチル〕アセトアミド、N−〔2−(2−メトキシ−1
−ナフチル)−1−シクロプロピルメチル〕プロパンア
ミド、N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1
−シクロプロピルメチル〕ブタンアミドである式(I)
の化合物に関する。
G1−A−R基と−G2−B基とがtrans立体配置である
ときのそれである。
ステレオ異性体、及び製薬上許容され得る酸又は塩基と
の付加塩は、本発明の不可欠な部分である。
法であって、式(VI):
上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を出
発材料として用い、
又はカップリング剤の存在下で、R1 a及びR2 aが上記に
定義されたとおりであるアミンHNR1 aR2 aの作用に付
して、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/
a):
p及びqは、上記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を生成し、
t)、例えばローウェソン試薬の作用に付して、式
(I)の化合物の特定の場合である式(I/b):
p及びqは、上記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を得るか、あるいは
した後、クルチウス転位に付して、加水分解の後、式
(VII):
上記に定義されたとおりである〕で示されるアミンを生
成し、これを
塩化アシルClCOR1 a、又は対応する混合もしくは対
称無水物と反応させて、式(I)の化合物の特定の場合
である式(I/c):
qは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を生成した後、場合により、式(VIII):
であり、Jは、離脱基、例えばハロゲン原子又はトシル
基を表わす〕で示される化合物を作用させて、
(I/d):
p及びqは、上記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を生成し、
して、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/
e):
p及びqは、上記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を構成し、
ばローウェソン試薬の作用に付して、式(I)の化合物
の特定の場合である式(I/f):
p及びqは、上記に定義されたとおりである〕で示され
る化合物を生成するか、又は
とおりである〕で示される化合物の作用に付した後、
せて、式(I)の化合物の特定の場合である式(I/
g):
R3 a、Q、p及びqは、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を生成し、
(I)の化合物の全体を構成し、慣用の分離手法に従っ
て精製してよく、望みならば、製薬上許容され得る酸又
は塩基とのそれらの付加塩へと転換し、場合により、慣
用の分離手法に従ってそれらの異性体へと分離すること
を特徴とする方法にも関する。
か、又は慣用の化学的反応、もしくは文献に記載された
化学的反応によって、当業者に容易に利用できるかのい
ずれかである。
剤組成物は、メラトニン作用系の疾患の治療に役立つこ
とが証明されている。
が、無害であり、メラトニン作用性受容体に対する非常
に高い親和性を有し、中枢神経系に対する実質的な活性
を有することを実際に立証しており、特に、睡眠異常症
に関する治療特性、不安寛解、抗精神病及び鎮痛特性は
もとより、微小循環に関する特性が見出されて、本発明
の化合物が、ストレス、睡眠異常症、不安、季節性情動
障害、心血管系病態、消化系の病態、ジェット機時差に
よる不眠や疲労、精神分裂病、恐慌性発作、うつ病、食
欲異常症、肥満、不眠、精神異常症、てんかん、糖尿
病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病的な加齢
に付随する様々な疾患、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイ
マー病、及び大脳循環障害の治療に役立つことを確定す
るのを可能にしている。活性のもう一つの分野では、本
発明の化合物は、性機能不全の治療に役立つことがで
き、排卵阻害及び免疫調節特性を有し、癌の治療に用い
得るものと思われる。
害、睡眠異常症、心血管系病態、ジェット機時差による
不眠や疲労、食欲異常症及び肥満の治療に用いられると
思われる。
睡眠異常症の治療に用いられると思われる。
化合物を、それ自体だけでか、又は製薬上許容され得る
1種類又はそれ以上の賦形剤と組み合せて含有する製剤
組成物にも関する。
には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは皮膚横断、直
腸内、舌下、眼内、又は呼吸器投与に、かつ特に錠剤も
しくは糖衣錠、舌下錠、小袋、小包、ゼラチンカプセ
ル、グロセット、トローチ剤、坐薬、クリーム剤、軟
膏、皮膚用ゲル、及び服用もしくは注射可能アンプルに
適したものを挙げ得る。
径路、治療指示の性質、又は付随するあらゆる治療に応
じて変化し、1回又はそれ以上の投与で、24時間あた
り0.01mg〜1gの範囲にわたる。
定するものではない。下記の製造段階は、本発明の化合
物の製造に用いるための合成中間体を生成する。
1−ナフチル)−1−シクロプロパンアミン 段階A:(7−メトキシ−1−ナフチル)メチルアセタ
ート 2リットル容フラスコ内で、〔7−メトキシ(ナフト−
1−イル)〕酢酸48.6g(0.225モル)を酢酸
300ml/ベンゼン700mlの混合物に溶解し、混合物
を脱気するために、アルゴン下で還流する。四酢酸鉛1
00g(1当量)を室温で加える。反応混合物を60〜
70℃に加熱すると、この温度で気体が激しく発生する
ので(CO2の放出)、30分間沸点に保つ。反応混合
物を減圧下で濃縮し、熱いうちにCH2Cl2(200m
l)に溶かし;エーテル500mlを、撹拌しつつ徐々に
加える。形成される実質的量のクリーム状白色沈澱を、
セライト越しに濾取し、エーテルで洗浄する。次いで、
5%炭酸水素ナトリウム氷冷溶液でエーテル相を塩基性
にさせ、水で中和し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で
濃縮して、油を得、これを冷却すると徐々に再結晶す
る。
メタノール 段階Aで得た化合物34.5g(0.15モル)を、メ
タノール300mlに溶解する。水35mlに溶解した水酸
化カリウム35g(4当量)を、活発に撹拌しつつ加え
る。室温で3時間後、氷/濃塩酸の混合物で反応混合物
を加水分解する。形成されるクリーム状白色沈澱を、濾
取し、氷冷水で数回洗浄し、デシケーターを用いて、P
2O5上で乾燥する。標記アルコールを、CH2Cl2/シ
クロヘキサンの混合物から再結晶させて、白色の針状結
晶を得る。
ヒド 段階Bで得た化合物19.2g(0.1モル)を、CH
2Cl2 300mlに溶解する。アルゴン下で、酸化マン
ガン65g(7.5当量)を3段階で加える(t=0:
25g、t=3h:25g、及びt=24h:15
g)。さらに24時間後、アルコールは完全に酸化され
る。次いで、混合物をセライト越しに濾過して、無機化
合物を除去し、CH2Cl2で洗浄し、次いで、シリカ越
しに濾過して、油を得、これを冷却すると固化する。
ナフチル)−2−プロパノアート 無水THF20ml中の、段階Cで得た化合物2g(1
0.7ミリモル)を、NaH(油中60%)515mg
(1.2当量)の存在下で、無水THF25ml及びホス
ホノ酢酸トリエチル2.5ml(1.2当量)中に入れ
る。室温での3時間の撹拌、及び終夜の穏やかな還流に
よって、暗く着色した油を得る。
ル)−2−プロペン酸 2規定水酸化ナトリウム溶液40mlの存在下でエタノー
ル150mlに溶解した、段階Dで得たエステル8.4g
(32.8ミリモル)を、室温で3時間、及び還流にて
終夜撹拌して、標記の酸を白色固体の形態で得る。
(7−メトキシ−1−ナフチル)−2−プロペンアミド 段階Eで得た酸6.5g(28.5ミリモル)、及び塩
化オキサリル5mlから出発して得た酸塩化物を、Na2
CO33gの存在下でCH2Cl2/H2Oの混合物中の
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンクロリド(5.6
g)の懸濁液に滴加する。保護された酸が、淡黄色の固
体の形態で得られる。
ル−2−(7−メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロ
プロパンカルボキサミド DMSO 30mlに溶解した、段階Fで得た化合物5.
8g(21.4ミリモル)を、DMSO 50ml及びN
aH1.25g中に熱いうちに溶解したMe3SOI 1
0.6g(2当量)から出発して生成した、イリドの懸
濁液に加える。室温で15時間、及び50℃で4時間の
撹拌の後、標記シクロプロパンアミドを褐色の油の形態
で得る。
−ナフチル)−1−シクロプロパンカルボン酸 無水エーテル50ml及びカリウムt−ブチラート15.
4g中の、段階Gで得た化合物6g(21ミリモル)
を、室温で2日間撹拌する。明褐色の固体3.2gを捕
集し、精製することなく反応させる。
−ナフチル)−1−シクロプロパンアミン トリエチルアミンの存在下でのアセトン中の、段階Hで
得た酸1.5g(6.2ミリモル)、及びクロロギ酸エ
チル770μl(1.3当量)は、混合無水物を生じ、
次いで、これをアジ化ナトリウム550mg(1.3当
量)で処理する。次いで、アジ化アシルを、80℃の無
水トルエン40ml中での転位に付して、イソシアナート
を得る。イソシアナートを、塩酸の20%水溶液中で室
温で36時間撹拌して、標記アミンを得る。
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロパンアミン
1−ナフチル)−1−シクロプロパンアミン
ンゾ〔b〕フラン−3−イル)−1−シクロプロパンア
ミン
ンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−1−シクロプロパ
ンアミン
1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−3−イル)−1
−シクロプロパンアミン
2−フェニルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)−1−シ
クロプロパンアミン
2−ベンジルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)−1−シ
クロプロパンアミン
ゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−1−シクロプロパン
アミン
−2−フェニルベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−
1−シクロプロパンアミン
−2−ベンジルベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−
1−シクロプロパンアミン
−3−フェニル−1−ナフチル)−1−シクロプロパン
アミン
−3−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕−1−
ナフチル}−1−シクロプロパンアミン
−2−フェニル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン
−3−イル)−1−シクロプロパンアミン
ドロ−1H−ベンゾ〔f〕クロメン−10−イル)−1
−シクロプロパンアミン
ドロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イル)
−1−シクロプロパンアミン
−1−ナフチル)−1−シクロプロパンカルボニトリル 段階A:3−(2−メトキシ−1−ナフチル)−2−プ
ロペンニトリル 無水THF15ml及びシアノメチルホスホン酸ジエチル
6.5ml(1.2当量)中のNaH(油中60%)1.
3g(1.2当量)の存在下で、無水THF30ml中の
2−メトキシナフトアルデヒド5g(26.85ミリモ
ル)から出発して、標記生成物を白色固体の形態で得
る。
−ナフチル)−1−シクロプロパンカルボニトリル DMSO 50mlに溶解した、段階Aで得た化合物5g
(23.9ミリモル)を、DMSO 20ml中のトリメ
チルスルホキソニウム=ヨージド7.9g(1.5当
量)及びNaH(油中60%懸濁液)1.15g(1.
2当量)から出発して形成した、イリドに滴加する。標
記化合物が、油の形態で得られ、これを、シリカゲル越
しのクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−P
rOH=98/2)によって精製する。
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロパンカルボニ
トリル
−1−ナフチル)−1−シクロプロパンカルボニトリル
−3−フェニル−1−ナフチル)−1−シクロプロパン
カルボニトリル
−2−フェニルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)−1−
シクロプロパンカルボニトリル
ンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−1−シクロプロパ
ンカルボニトリル
−2−〔3−(トリフルオロメチル)ベンジル〕ベンゾ
〔b〕チオフェン−3−イル}−1−シクロプロパンカ
ルボニトリル
−2−フェニル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン
−3−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル
ドロ−1H−ベンゾ〔f〕クロメン−10−イル)−1
−シクロプロパンカルボニトリル
ドロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イル)
−1−シクロプロパンカルボニトリル
フチル)シクロブタンアミン THF50ml中のシクロブテノン0.1mlの溶液を、T
HF200ml中の1−ブロモ−2−メトキシナフタレン
(0.1モル)及びマグネシウム2.5gから出発して
形成した、グリニャール試薬に滴加する。反応混合物を
撹拌する。反応の終点で、混合物を3規定HClで反応
停止させ、エーテル200mlで希釈した後、1時間撹拌
する。エーテルでの抽出、及び有機相の減圧下での濃縮
の後、対応するシクロブタノンを得、ヒドロキシルアミ
ンで再溶解する。オキシムが形成された後、混合物を、
ラネーニッケル上での水素化に付して、標記アミンを得
る。
発して、調製品27に記載した手順を追うことによって
得られる。
1−ナフチル)シクロヘキサンアミン
1−ナフチル)シクロペンタンアミン
ナフチル)メチル〕シクロプロパンアミン 手順は、調製品1、段階D〜Iのとおりであるが、2−
(7−メトキシ−1−ナフチル)アセトアルデヒドから
出発する。
フェニル−1−ナフチル)メチル〕シクロプロパンカル
ボニトリル 手順は、調製品17のとおりであるが、2−(7−メト
キシ−3−フェニル)アセトアルデヒドから出発する。
H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イルメチル)シ
クロプロパンカルボン酸 段階A:2−(8,9−ジヒドロ−7H−フロ〔3,2
−f〕クロメン−1−イルメチル)シクロプロパンカル
ボニトリル 手順は、調製品17のとおりであるが、2−(8,9−
ジヒドロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イ
ル)アセトアルデヒドから出発する。
フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イルメチル)シクロ
プロパンカルボン酸 段階Aで得た化合物を、酸性又は塩基性媒体中で加水分
解する。
に進行させることによって得られる。
(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−3−イ
ル〕メチル}シクロペンタンカルボン酸
〔2,3−b〕ピリジン−3−イル)メチル〕シクロブ
タンカルボン酸
行させることによって得られるが、段階Gを、適切な基
質による環化付加(cycloaddition)で置き換える。
ゾチオフェン−3−イル)シクロヘキシルアミン
ゾチオフェン−3−イル)シクロブチルアミン
H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イル)シクロブ
チルアミン
ピロロ〔3,2−b〕ピリジン−3−イル)シクロペン
チルアミン
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕アセトア
ミド 調製品1で得た化合物350mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(5:5ml)の混合物に溶
解する。無水酢酸247μl(1.5当量)を0℃で滴
加する。得られた未精製アミドを、シリカゲルのカラム
によるクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−
PrOH=95/5)によって精製して、白色固体を
得、これをヘキサン/CH2Cl2の混合物から再結晶さ
せる。融点: 136℃
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕プロパン
アミド 調製品1で得た化合物400mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(5:5ml)の混合物に溶
解する。無水プロパン酸1.5当量を0℃で滴加する。
得られた未精製アミドを、シリカゲルのカラムによるク
ロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−PrOH
=95/5)によって精製して、白色固体を得、これを
ヘキサン/CH2Cl2の混合物から再結晶させる。融点: 125℃
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ブタンア
ミド 調製品1で得た化合物150mg(0.7ミリモル)を、
トリエチルアミン146μl(1.5当量)の存在下
で、無水CH2Cl210mlに溶解する。アルゴン下、0
℃で、酪酸塩化物87μl(1.2当量)を滴加する。
1時間撹拌した後、反応混合物を加水分解し、アミドを
CH2Cl2で抽出する。シリカゲルのカラムによるクロ
マトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−PrOH=
95/5)の後、得られた白色固体をヘキサン/CH2
Cl2の混合物から再結晶させる。融点: 119℃
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕シクロプ
ロパンカルボキサミド 調製品1で得た化合物180mg(0.7ミリモル)を、
トリエチルアミン141μl(1.5当量)の存在下
で、無水CH2Cl2 10mlに溶解する。アルゴン下、
0℃で、シクロプロパンカルボニル=クロリド84μl
(1.2当量)を滴加する。1時間撹拌した後、反応混
合物を加水分解し、アミドをCH2Cl2で抽出する。シ
リカゲルのカラムによるクロマトグラフィー(溶離液:
CH2Cl2/i−PrOH=95/5)の後、得られた
白色固体をヘキサン/CH2Cl2の混合物から再結晶さ
せる。融点: 165℃
ジメトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ア
セトアミド 調製品2で得た化合物400mg(1.64ミリモル)
を、炭酸ナトリウムの存在下で、CH2Cl2/H2O
(10:10ml)の混合物に溶解する。無水酢酸200
μl(1.5当量)を0℃で滴加する。得られた未精製
アミドを、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離液:
CH2Cl2/i−PrOH=90/10)によって精製
して、白色固体を得、これをヘキサン/CH2Cl2の混
合物から再結晶させる。融点: 128℃
ジメトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕プ
ロパンアミド 調製品2で得た化合物500mg(2ミリモル)を、炭酸
ナトリウムの存在下で、CH2Cl2/H2O(10:1
0ml)の混合物に溶解する。無水プロピオン酸215μ
l(1.2当量)を0℃で滴加する。得られた未精製ア
ミドを、シリカ越しのクロマトグラフィー(溶離液:C
H2Cl2/i−PrOH=98/2)によって精製し
て、白色固体を得、これをヘキサン/CH2Cl2の混合
物から再結晶させる。 融点: 135℃
ジメトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ブ
タンアミド 調製品2で得た化合物100mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(10:10ml)の混合物
に溶解する。無水酪酸43μl(1.2当量)を0℃で
滴加する。得られた未精製アミドを、シリカ越しのクロ
マトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−PrOH=
95/5)によって精製して、油を得ると、室温で徐々
に結晶化するが、これをヘキサン/CH2Cl2の混合物
から再結晶させる。
キシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕アセトア
ミド 調製品3で得た化合物500mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(10:10ml)の混合物
に溶解する。無水酢酸332μl(1.5当量)を0℃
で滴加する。得られた未精製アミドを、シリカゲルのカ
ラムによるクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/
i−PrOH=90/10)によって精製して、油を得
ると、白色結晶の形態で徐々に結晶化するが、これをヘ
キサン/CH2Cl2の混合物から再結晶させる。 融点: 155℃
メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕プロ
パンアミド 調製品3で得た化合物450mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(10:10ml)の混合物
に溶解する。無水プロピオン酸400μl(1.5当
量)を0℃で滴加する。得られた未精製アミドを、シリ
カ越しのクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i
−PrOH=95/5)によって精製して、油を得る
と、明ベージュ色の結晶の形態で徐々に結晶化するが、
これをヘキサン/CH2Cl2の混合物から再結晶させ
る。 融点: 144℃
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピル〕ブタン
アミド 調製品3で得た化合物400mgを、炭酸ナトリウムの存
在下で、CH2Cl2/H2O(10:10ml)の混合物
に溶解する。無水酪酸460μl(1.5当量)を0℃
で滴加する。得られた未精製アミドを、シリカ越しのク
ロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−PrOH
=95/5)によって精製して、白色固体を得、これを
ヘキサン/CH2Cl2の混合物から再結晶させる。 融点: 113℃
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピルメチル〕
アセトアミド THF20mlに溶解した、調製品17で得た化合物70
0mg(3.1ミリモル)に、無水酢酸1.6ml(5当
量)及びラネーニッケル一匙を加える。水素雰囲気に
て、室温で24時間後に、残渣をシリカゲルのカラムに
よるクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/i−P
rOH=95/5)に付す。期待されたアセトアミド
は、結晶化して白色固体を生じる油の形態で得られ、こ
れをCH2Cl2/ヘキサンの混合物から再結晶させる。 融点:96℃
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピルメチル〕
プロパンアミド THF20mlに溶解した、調製品17で得た化合物60
0mg(3.1ミリモル)に、無水プロピオン酸1ml(3
当量)及びラネーニッケル一匙を加える。水素雰囲気に
て、50℃で5時間後に、残渣をシリカゲルのカラムに
よるクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2;CH2
Cl2/i−PrOH=98/2)に付す。標記化合物
が、無色の油の形態で得られる。
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピルメチル〕
ブタンアミド THF20mlに溶解した、調製品17で得た化合物55
0mg(2.5ミリモル)に、無水酪酸1.2ml(3当
量)及びラネーニッケル一匙を加える。水素雰囲気に
て、50℃で4時間後に、残渣をシリカゲルのカラムに
よるクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2;CH2
Cl2/i−PrOH=98/2)に付す。標記化合物
が、無色の油の形態で得られる。
発して、実施例1のとおりに進行させることによって得
られる。
トキシベンゾ〔b〕フラン−3−イル)シクロプロピ
ル〕アセトアミド 出発材料:調製品4
トキシ−2−フェニルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)
シクロプロピル〕アセトアミド 出発材料:調製品7
シ−3−フェニル−1−ナフチル)−1−シクロプロピ
ル〕アセトアミド 出発材料:調製品12
−ジヒドロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−
イル)−1−シクロプロピル〕アセトアミド 出発材料:調製品16
発して、実施例2のとおりに進行させることによって得
られる。
トキシ−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−3−イ
ル)−1−シクロプロピル〕プロパンアミド 出発材料:調製品6
トキシベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)−1−シク
ロプロピル〕プロパンアミド 出発材料:調製品9
トキシ−3−〔3−(トリフルオロメチル)フェニル〕
−1−ナフチル}シクロプロピル〕プロパンアミド 出発材料:調製品13
発して、実施例3のとおりに進行させることによって得
られる。
トキシベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)シクロプロ
ピル〕ブタンアミド 出発材料:調製品5
トキシ−2−フェニルベンゾ〔b〕チオフェン−3−イ
ル)シクロプロピル〕ブタンアミド 出発材料:調製品10
トキシ−2−フェニル−1H−ピロロ〔2,3−b〕ピ
リジン−3−イル)シクロプロピル〕ブタンアミド 出発材料:調製品14
発して、実施例4のとおりに進行させることによって得
られる。
トキシ−2−フェニルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)
シクロプロピル〕−1−シクロプロパンカルボキサミド 出発材料:調製品7
トキシ−2−ベンジルベンゾ〔b〕チオフェン−3−イ
ル)シクロプロピル〕−1−シクロプロパンカルボキサ
ミド 出発材料:調製品11
−ジヒドロ−1H−ベンゾ〔f〕クロメン−10−イ
ル)シクロプロピル〕−1−シクロプロパンカルボキサ
ミド 出発材料:調製品15
発して、実施例11のとおりに進行させることによって
得られる。
トキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピルメチル〕
アセトアミド 出発材料:調製品17
トキシ−3−フェニル−1−ナフチル)−1−シクロプ
ロピルメチル〕アセトアミド 出発材料:調製品20
トキシ−2−〔3−(トリフルオロメチル)ベンジル〕
ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル}メチル〕アセトア
ミド 出発材料:調製品23
3−ジヒドロ−1H−ベンゾ〔f〕クロメン−10−イ
ル)−1−シクロプロピル〕メチル}アセトアミド 出発材料:調製品25
発して、実施例12のとおりに進行させることによって
得られる。
メトキシ−1−ナフチル)−1−シクロプロピルメチ
ル〕プロパンアミド 出発材料:調製品18
トキシ−2−フェニルベンゾ〔b〕フラン−3−イル)
シクロプロピルメチル〕プロパンアミド 出発材料:調製品21
メトキシ−1−メチル−2−フェニル−1H−ピロロ
〔2,3−b〕ピリジン−3−イル)シクロプロピル〕
メチル}プロパンアミド 出発材料:調製品24
9−ジヒドロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1
−イル)シクロプロピル〕メチル}プロパンアミド 出発材料:調製品26
出発して、実施例13のとおりに進行させることによっ
て得られる。
トキシ−1−ナフチル)シクロプロピルメチル〕ブタン
アミド 出発材料:調製品19
チル−ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル)シクロプロ
ピルメチル〕ブタンアミド 出発材料:調製品22
1−ナフチル)シクロブチル〕アセトアミド 手順は、実施例1のとおりであるが、調製品27で得た
化合物から出発する。
キシ−1−ナフチル)シクロヘキシル〕プロパンアミド 手順は、実施例2のとおりであるが、調製品28で得た
化合物から出発する。
キシ−1−ナフチル)シクロペンチル〕−N′−メチル
尿素 標記生成物は、調製品29で得た化合物とのイソシアン
酸メチルの縮合によって得られる。
−1−ナフチル)メチル〕シクロプロピル}ブタンアミ
ド 手順は、実施例3のとおりであるが、調製品30で得た
化合物から出発する。
シ−3−フェニル−1−ナフチル)メチル〕シクロプロ
ピル}メチル)プロパンアミド 手順は、実施例12のとおりであるが、調製品31で得
た化合物から出発する。
H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イルメチル)−
N−メチルシクロプロパンカルボキサミド 標記生成物は、カップリング剤の存在下での、調製品3
2で得た化合物とのN−メチルアミンの縮合によって得
られる。
トキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾフ
ラン−3−イル〕メチル}シクロペンタンカルボキサミ
ド 標記生成物は、カップリング剤の存在下での、調製品3
3で得た化合物とのN−アリルアミンの縮合によって得
られる。
〔(5−メトキシフロ〔2,3−b〕ピリジン−3−イ
ル)メチル〕シクロブタンカルボキサミド 標記生成物は、カップリング剤の存在下での、調製品3
4で得た化合物とのN−(ブロモメチル)アミンの縮合
によって得られる。
1−ベンゾチオフェン−3−イル)メチル〕シクロヘキ
シル}ブタンアミド 手順は、実施例2のとおりであるが、調製品35で得た
化合物から出発する。
−ベンゾチオフェン−3−イル)シクロブチル〕シクロ
プロパンカルボキサミド 手順は、実施例4のとおりであるが、調製品36で得た
化合物から出発する。
ロ−7H−フロ〔3,2−f〕クロメン−1−イル)シ
クロブチル〕−2−メチルプロパンアミド 手順は、実施例4のとおりであるが、シクロプロパンカ
ルボニル=クロリドを2−メチルプロパン酸に置き換え
る。
1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−3−イル)シク
ロペンチル〕ブタンアミド 手順は、実施例2のとおりであるが、調製品38で得た
化合物から出発する。
投与の後、急性毒性を評価した。第1日の経過の間、及
び処理後2週間は毎日、動物を規則的な間隔で観察し
た。LD5 0(動物の50%の死亡を生じる用量)を評価
し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
胞でのメラトニン受容体結合の研究 ヒツジの(腺下垂体)隆起部細胞での慣用の手法に従
い、本発明の化合物のメラトニン受容体結合の研究を実
施した。腺下垂体の隆起部は、哺乳動物で実際に、高濃
度のメラトニン受容体が特徴的である〔J. Neuroendocr
inol., 1, pp.1-4, 1989〕。
組織として用いて、2−〔1 2 5I〕−ヨードメラトニン
に対する結合能及び親和性を決定する。 (2)ヒツジの隆起部の膜を、様々な試験化合物をメラ
トニンと比較して用いる競合結合の実験での標的組織と
して用いる。
て、異なる濃度の範囲を試験する。統計処理後の結果
は、試験した化合物の結合親和性を決定するのを可能に
する。
性を有すると思われる。
体結合の研究 2−〔1 2 5I〕−ヨードメラトニンを参照放射性リガン
ドとして用いて、mt1又はMT2受容体結合の実験を実
施する。保持された放射能は、Beckman(登録商標)L
S6000液体シンチレーション計数器を用いて決定す
る。
結合の実験を三重に実施する。各化合物について、ある
範囲の異なる濃度を試験する。結果は、試験した化合物
の結合親和性(IC5 0)を決定するのを可能にする。
は、試験した化合物の結合は、mt1及びMT2受容体サ
ブタイプの一方又は他方に対して非常に強く、値は0.
1〜10nMの範囲にあることが示される。
て、本発明の生成物を投与する。1群にはガムシロップ
を与える。調べようとする生成物の投与の30分後に、
床が4枚の金属板で構成されるケージに動物を入れる。
動物は、1枚の板からもう1枚へと通過する都度、軽い
電気ショック(0.35mA)を受ける。1分間に1枚の
板からもう1枚へと通過する回数を記録する。投与後、
本発明の化合物は、1枚の板からもう1枚へと通過する
回数を有意に増加させ、本発明の化合物の不安寛解活性
が立証される。
ズムに対する本発明の化合物の活性 生理学的、生化学的及び行動学的概日リズムの大部分
に、昼夜の交代によって影響を及ぼす際のメラトニンの
関与は、メラトニン作用性リガンドの研究のための薬理
学的モデルを確立することを可能にする。
付けて、特に、内在性概日時計の活性の信頼できる指標
である、歩行運動活性の概日リズムと関連付けて試験す
る。
ち時間的隔離(恒久的暗黒)に置いたラットに対する、
そのような化合物の効果を評価する。
ちに、24時間あたり12時間の明(LD12:12)
の光周期に付す。2〜3週の適応の後、歩行運動活性の
相を検出し、こうして昼夜(LD)又は概日(DD)リ
ズムを追跡するために、記録計に接続した車輪を備えた
ケージにラットを入れる。
2での安定したパターンを示したならば直ちに、ラット
を恒久的暗黒(DD)に置く。
れを反映するリズム)が明確に確立されたとき、試験し
ようとする化合物の日次投与をラットに与える。
施する: −活性のリズムに対する明リズムの影響、 −恒久的暗黒でのリズムに対する影響の消失、 −化合物の日次投与の影響;一過性又は持続的効果。
可能にする: −活性の持続期間及び強さ、ならびに自由経過及び処理
中の動物のリズムの期間を測定する、 −できれば、スペクトル解析によって、概日性及び非概
日性(例えば超日性)成分の存在を立証する。
ムに対する強力な作用を与えることが明らかであると思
われる。
p., 1968, 160, pp.22-31を参照されたい)
に、3匹のマウスの群に、試験物質を腹腔内投与する。
次いで、動物を15分間観察する。少なくとも2匹の動
物での不整脈、及び200拍/分を超える心拍数(対
照:400〜480拍/分)の記録の不在は、有意な防
護を示す。
Claims (18)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、Aは、式(II): 【化2】 (式中、X及びYは、同一であるか、又は異なってよ
く、酸素原子、硫黄原子、又はCH2基を表わし、 Dは、ベンゼン環又はナフタレンを表わし、 記号 【化3】 は、原子価を考慮するならば、結合が単結合又は二重結
合であってよいことを意味し、ここで Rは、環系D、又はX及びYを含む環のいずれかを置換
し、G1は、X及びYを含む環を置換する) で示される環系を表わすか、又は式(III): 【化4】 (式中、Zは、酸素原子、硫黄原子、CH2基又はNR1
基(ここで、R1は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖
(C1〜C6)アルキル基、アリール基、又はアルキル部
分が直鎖もしくは分枝鎖をなすアリール(C1〜C6)ア
ルキル基を表わす)を表わし、 D′は、ベンゼン環又はピリジン環を表わし、 記号 【化5】 は、上記に定義されたとおりであり、ここで、 Rは、D′環を置換し、G1は、他方の環を置換する) で示される環系を表わすが、 式(II)又は(III)の環系は、R及びG1基に加えて、
Ra、ORa、ヒドロキシル、CORa、ホルミル、CO
ORa、カルボキシル及びOCORaから選ばれる1〜3
個の、同一であるか、又は異なる基で置換されてよいも
のとし、ここで Raは、置換又は非置換である直鎖もしくは分枝鎖(C1
〜C6)アルキル基、置換又は非置換である直鎖もしく
は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、置換又は非置換で
ある直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直
鎖又は分枝鎖ポリハロ(C1〜C6)アルキル基、置換又
は非置換(C3〜C8)シクロアルキル基、アルキル部分
が直鎖又は分枝鎖をなす置換もしくは非置換(C3〜
C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル基、置換又
は非置換(C3〜C8)シクロアルケニル基、アルキル部
分が直鎖又は分枝鎖をなす置換もしくは非置換(C3〜
C8)シクロアルケニル(C1〜C6)アルキル基、アリ
ール基、アルキル部分が直鎖又は分枝鎖をなすアリール
(C1〜C6)アルキル基、ヘテロアリール基、あるいは
アルキル部分が直鎖又は分枝鎖をなすヘテロアリール
(C1〜C6)アルキル基を表わし、 Rは、水素もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシル、
SH、Ra、ORa又はS(O)nRa基(式中、nは0、
1又は2であり、Raは、上記に定義されたとおりであ
る)を表わすか、あるいは それを担持する炭素原子、及び隣接する炭素原子ととも
に、式(IV): 【化6】 (式中、Eは、酸素原子、又はnが上記に定義されたと
おりである−S(O)n−基を表わす) で示される環を形成するが、ここで 得られた環は、5〜7個の原子を有し、一つ又はそれ以
上の不飽和を含んでよく、かつ直鎖又は分枝鎖(C1〜
C6)アルキル、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキ
シ、カルボキシル、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシル及びオキソから選ばれる
1個又はそれ以上の基で置換されていてよく、 G1及びG2は、同一であるか、又は異なってよく、単結
合、非置換であるか、あるいはヒドロキシル、カルボキ
シル、ホルミル、Ra、ORa、COORa、CORa(式
中、Raは、上記に定義されたとおりである)及びハロ
ゲン原子から選ばれる、1個又はそれ以上の同一である
か、又は異なる基で置換されたアルキレン鎖−(CH2)
t−(式中、tは、1、2、3又は4である)を表わ
し、 pは、0、1、2、3又は4であり、 qは、0、1、2、3又は4であるが、 1≦p+q≦4であり、 Bは、−NR1 aC(Q)R2 a、−NR1 aC(Q)NR2 a
R3 a又は−C(Q)NR1 aR2 a基(式中、R1 a、R2 a及
びR3 aは、同一であるか、又は異なってよく、Raの意
味のいずれかを有するか、又は水素原子を表わしてよ
く、Qは、酸素又は硫黄原子を表わす)を表わし、 −用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニ
ル」に適用される用語「置換」は、これらの基が、ヒド
ロキシル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキ
シ、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖も
しくは分枝鎖ポリハロ(C1〜C6)アルキル、アミノ及
びハロゲン原子から選ばれる1個又はそれ以上の同一で
あるか、あるいは異なる基で置換されていることを意味
し、 −用語「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキ
ル」、「シクロアルケニル」及び「シクロアルケニルア
ルキル」に適用される用語「置換」は、これらの基の環
状部分が、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜
C6)アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ア
ルキル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハロ(C1〜C6)アル
キル、アミノ及びハロゲン原子から選ばれる1個又はそ
れ以上の同一であるか、あるいは異なる基で置換されて
いることを意味し、 −「アリール」は、基フェニル、ナフチル又はビフェニ
ルを意味するが、これらの基は、ヒドロキシル、直鎖も
しくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖もしくは分
枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハ
ロ(C1〜C6)アルキル、シアノ、カルボキシル、直鎖
もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ及びハロゲン原子から選ばれる1個又はそ
れ以上の同一であるか、あるいは異なる基で置換され
得、 −「ヘテロアリール」は、5〜10個の原子を含み、窒
素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を
含む、いかなる単環もしくは多環式芳香族基も意味する
が、これらの基は、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖
(C1〜C6)アルコキシ、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜
C6)アルキル、直鎖もしくは分枝鎖ポリハロ(C1〜C
6)アルキル、シアノ、カルボキシル、直鎖もしくは分
枝鎖(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ニトロ、アミ
ノ及びハロゲン原子から選ばれる1個又はそれ以上の同
一であるか、あるいは異なる基で置換され得、ただし、 −Aが、非置換であるか、又は1個のメトキシ、もしく
は1個のメチル基で置換されたナフタレン基を表わし、
G1及びG2が、同時に単結合を表わし、Bが、 【化7】 又はNHCOMe基を表わすとき、q=0かつp=4又
はq=4かつp=0とはなり得ず、 −G1が単結合を表わし、p+q=1であるときは、A
は、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたナフ
タレン基を表わすことができず、 −Aが、基 【化8】 で2位が置換されたインドール基を表わすとき、Bは、
尿素基を表わすことができず、 −Aが、カルボキシル又はアルコキシカルボニル基で2
位が置換されたインドール基を表わし、pが1であり、
qが0(又はqが1で、pが0)であり、G1は単結合
を表わすとき、Bは、Arがアリール基を表わすCON
HAr基を表わすことができないものとする〕 で示される化合物、その鏡像異性体もしくはジアステレ
オ異性体、又は製薬上許容され得る酸もしくは塩基との
その付加塩。 - 【請求項2】 pが1、2、3もしくは4であり、qが
0(又はpが0で、qが1、2、3もしくは4)である
請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体もし
くはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得る酸も
しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項3】 pが1であり、qが0(又はpが0で、
qが1)である請求項1記載の式(I)の化合物、その
鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許
容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項4】 R−A−G1−及び−G2−B基がトラン
ス立体配置である請求項3記載の式(I)の化合物、そ
の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上
許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項5】 Rが、ORa、SRa又はRa基を表わす
請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体もし
くはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得る酸も
しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項6】 Rが、ORa基を表わす請求項1記載の
式(I)の化合物、その鏡像異性体もしくはジアステレ
オ異性体、又は製薬上許容され得る酸もしくは塩基との
その付加塩。 - 【請求項7】 Rが、それを担持する炭素原子、及び隣
接する炭素原子とともに、式(IV)の環を形成する請求
項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体もしくは
ジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得る酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項8】 Aは、Rで7位が、かつG1で1位又は
2位が置換された式(II)の環系を表わし、Aの2位も
しくは3位は、非置換であるか、又は(さらに置換基R
及びG1によって)置換されている請求項1記載の式
(I)の化合物、その鏡像異性体もしくはジアステレオ
異性体、又は製薬上許容され得る酸もしくは塩基とのそ
の付加塩。 - 【請求項9】 Aは、Rで5位が、かつG1で3位が置
換された式(III)の環系を表わし、Aの2位は、非置
換であるか、又は(置換基R及びG1に加えて)置換さ
れている請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異
性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され
得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項10】 G1が単結合を表わし、G2が単結合又
はCH2基を表わす請求項1記載の式(I)の化合物、
その鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬
上許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項11】 Bが−NHCORa又は−CONHRa
基を表わす請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像
異性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容さ
れ得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項12】 Aが、−式(V): 【化9】 〔式中、nは、0又は1であり、B′は、−NHCOR
a又は−CONHRa基を表わす〕 で示される基により、 −ORa、SRa又はRa基により、及び −場合により、アルコキシ、アリール又はアリールアル
キル基 で置換された請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡
像異性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容
され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項13】 Aは、 −1位もしくは2位(式II)が、式(V): 【化10】 〔式中、nは、0又は1であり、B′は、−NHCOR
a又は−CONHRa基を表わす〕 で示される基で置換され、 −7位(式II)が、ORa、SRaもしくはRa基で置換
され、 −場合により、3位(式II)が、アリールもしくはアリ
ールアルキル基で、又は2位(式II)がアルコキシ基で
置換されたナフタレン、クロマン又はベンゾクロマンを
表わす請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性
体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得
る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項14】 Aは、 −3位(式III)が、式(V): 【化11】 〔式中、nは、0又は1であり、B′は、−NHCOR
a又は−CONHRa基を表わす〕 で示される基で置換され、 −5位(式III)が、ORa、SRaもしくはRa基で置換
され、 −場合により、2位(式III)が、アリールもしくはア
リールアルキル基で置換されたベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、インドール又はアザインドールを表わす請求
項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体もしくは
ジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得る酸もしく
は塩基とのその付加塩。 - 【請求項15】 Aは、 −1位が、式(V): 【化12】 〔式中、nは、0又は1であり、B′は、−NHCOR
a又は−CONHRa基を表わす〕 で示される基で置換され、 −7位が、ORa基で置換され、 −場合により、3位が、アリールもしくはアリールアル
キル基で、又は2位がORa基で置換されたナフタレン
を表わす請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異
性体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され
得る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項16】 N−〔2−(7−メトキシ−1−ナフ
チル)−1−シクロプロピル〕アセトアミド、 N−〔2−(7−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕プロパンアミド、 N−〔2−(7−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕ブタンアミド、 N−〔2−(7−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕シクロプロパンカルボキサミド、 N−〔2−(2,7−ジメトキシ−1−ナフチル)−1
−シクロプロピル〕アセトアミド、 N−〔2−(2,7−ジメトキシ−1−ナフチル)−1
−シクロプロピル〕プロパンアミド、 N−〔2−(2,7−ジメトキシ−1−ナフチル)−1
−シクロプロピル〕ブタンアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕アセトアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕プロパンアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピル〕ブタンアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピルメチル〕アセトアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピルメチル〕プロパンアミド、 N−〔2−(2−メトキシ−1−ナフチル)−1−シク
ロプロピルメチル〕ブタンアミド である請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性
体もしくはジアステレオ異性体、又は製薬上許容され得
る酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項17】 −(CH2)n−B′及びR−A−G1−
基がトランス立体配置であることを特徴とする請求項1
5記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体もしくはジ
アステレオ異性体、又は製薬上許容され得る酸もしくは
塩基とのその付加塩。 - 【請求項18】 請求項1記載の式(I)の化合物を製
造する方法であって、式(VI): 【化13】 〔式中、R、A、G1、G2、p及びqは、上記に定義さ
れたとおりである〕 で示される化合物を出発材料として用い、 これを、酸塩化物へと活性化した後に、又はカップリン
グ剤の存在下で、R1 a及びR2 aが上記に定義されたとお
りであるアミンHNR1 aR2 aの作用に付して、式(I)
の化合物の特定の場合である式(I/a): 【化14】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、R2 a、p及びqは、
上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成し、 これを、チオ化剤の作用に付して、式(I)の化合物の
特定の場合である式(I/b): 【化15】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、R2 a、p及びqは、
上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を得るか、あるいは 式(VI)で示される化合物を対応するアジドに転換した
後、クルチウス転位に付して、加水分解の後、式(VI
I): 【化16】 〔式中、R、A、G1、G2、p及びqは、上記に定義さ
れたとおりである〕 で示されるアミンを生成し、これを −R1 aが上記に定義されたとおりである、塩化アシルC
lCOR1 a、又は対応する混合もしくは対称無水物と反
応させて、式(I)の化合物の特定の場合である式(I
/c): 【化17】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、p及びqは、上記に
定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成した後、 場合により、式(VIII): 【化18】 〔式中、Raは、上記に定義されたとおりであり、J
は、離脱基、例えばハロゲン原子又はトシル基を表わ
す〕 で示される化合物を作用させて、式(I)の化合物の特
定の場合である式(I/d): 【化19】 〔式中、R、A、G1、G2、Ra、R1 a、p及びqは、
上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成し、 化合物(I/c)及び(I/d)が全体として、式
(I)の化合物の特定の場合である式(I/e): 【化20】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、R2 a、p及びqは、
上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を構成し、 式(I/e)の化合物を、チオ化剤の作用に付して、式
(I)の化合物の特定の場合である式(I/f): 【化21】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、R2 a、p及びqは、
上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成するか、又は −式(IX): 【化22】 〔式中、Q及びR1 aは、上記に定義されたとおりであ
る〕 で示される化合物の作用に付した後、 場合により、式(VIII)の化合物を作用させて、式
(I)の化合物の特定の場合である式(I/g): 【化23】 〔式中、R、A、G1、G2、R1 a、R2 a、R3 a、Q、p
及びqは、上記に定義されたとおりである〕 で示される化合物を生成し、 化合物(I/a)〜(I/g)は、式(I)の化合物の
全体を構成し、慣用の分離手法に従って精製してよく、
望みならば、製薬上許容され得る酸又は塩基とのそれら
の付加塩へと転換し、場合により、慣用の分離手法に従
ってそれらの異性体へと分離することを特徴とする方
法。
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