DE69906000T2 - Zyklische Derivate mit einer zykloalkylenischen Kette, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten - Google Patents

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Caroline Bennejean
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Derivate mit einer Cycloalkylenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus dem Stand der Technik sind Cyclopropan-hydroxy- oder -alkoxyamide (WO 9209566, EP 436 199 , US 5,459,150) und Cyclobutan-hydroxy- oder - alkoxy-amide (US 5,187,192) bekannt als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase.
  • Andere Cyclopropan-amid- oder -thioamid-Derivate mit ungesättigter Kette sind als Pestizide beschrieben worden ( EP 369 762 ).
  • Es sind auch Cyclopropan-indol-Verbindungen bekannt, die bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind ( EP 568 136 ). [0005] Schließlich erwähnen Veröffentlichungen Amidverbindungen mit Cyclohexankette als Zwischenprodukte oder Endprodukte von Synthesen (Indian J. Chem., 1974, 12 (7), S. 664-7; Bull. Chem. Soc. Jap., 1968, 41 (12), S. 3008-11).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen, was die Melatoninrezeptoren betrifft, sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten zehn Jahren die wichtige Rolle des Melatonins (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) bei vielen physiopathologischen Phänomenen sowie bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus gezeigt. Es besitzt jedoch eine sehr geringe Halbwertszeit als Folge eines schnellen Stoffwechselabbaus. Es wäre daher sehr interessant, dem Kliniker Melatonin-Analoga an die Hand zu geben, die stoffwechselmßig stabiler sind und agonistische oder antagonistische Wirkungen entfalten und von denen man eine bessere therapeutische Wirkung erwarten könnte als von dem Hormon selbst.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg. 1985, 63, S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 1990, 100, S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), S. 264-272) und analegtische Wirkungen (Pharmacopsychiat., 1987, 20, S. 222-223) sowie Wirkungen, die sie für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit (J. Neurosurg. 1985, 63, S. 321-341) und der Alzheimer schen Krankheit (Brain Research, 1990, 528, S. 170-174) geeignet machen. In gleicher Weise haben diese Verbindungen eine Wirkung gezeigt auf bestimmte Krebse (Melatonin – Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, S. 164-165), die Ovulation (Science 1987, 227, S. 714-720), den Diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, S. 359-364), und bei der Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), S. 443-446).
  • Diese verschiedenen Wirkungen erfolgen über spezifische Rezeptoren des Melatonins. Molekularbiologische Untersuchungen haben die Existenz von mehreren Rezeptor-Untertypen gezeigt, welche dieses Hormon binden können (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, S. 50; WO 97.04094). Bestimmte Rezeptoren dieser Art wurden für verschiedene Arten, darunter Säuger, lokalisiert und charakterisiert. Um die physiologischen Funktionen dieser Rezeptoren besser verstehen zu können, ist es von hoher Bedeutung, über spezifische Liganden zu verfügen. Weiterhin können solche Verbindungen, die selektiv mit dem einen oder anderen dieser Rezeptoren in Wechselwirkung treten, für den Kliniker ausgezeichnete Arzneimittel darstellen für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind, darunter bestimmte Erkrankungen, wie sie oben erwähnt worden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins und/oder Selektivität für den einen oder den anderen Untertyp der melatoninergischen Rezeptoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    • – A:
    • – ein cyclisches System der Formel (II):
      Figure 00020002
      worin X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 darstellen, D einen Benzol- oder Naphthalin-Ring bedeutet und das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sein können, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert wird, worin R das cyclische System D oder den X und Y enthaltenden Ring substituiert und G1 den X und Y enthaltenden Ring substituiert,
    • – oder ein cyclisches System der Formel (III):
      Figure 00030001
      worin Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe CH2 oder eine Gruppe NR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe darstellt) bedeutet, D' einen Benzol- oder Pyridin-Ring bedeutet und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, worin R den Ring D' substituiert und G1 den anderen Ring substituiert, mit der Maßgabe, daß die cyclischen Systeme der Formeln (II) und (III) zusätzlich zu den Gruppen R und G1 durch ein bis drei gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Ra, ORa, Hydroxyl, CORa, Formel, COORa, Carboxyl oder OCORa substituiert sein können, worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, geradkettige oder verzweigte Polyhalogenalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C6)-alkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Ary1-(C1-C6)alkylgruppe, Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppe bedeutet, darstellt,
    • – R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydrocylgruppe oder eine Gruppe SH, Ra, ORa oder S(O)nRa darstellt, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder zusammen mit dem ihn tragenden Kohlenstoffatom und einem benachbarten Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (IV) bildet:
      Figure 00040001
      in der E ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -S(O)n- darstellt, worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei der in dieser Weise gebildete Ring 5 bis 7 Atome enthält, eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann und durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alky1, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann,
    • – G1 und G2, die gleichartig oder verschieden sind, eine Einfachbindung oder eine Alkylenkette -(CH2)t- (in der t 1, 2, 3 oder 4 bedeutet), die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa, CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) oder Halogenatomen substituiert ist, bedeuten,
    • – p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, q 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Beziehung 1 ≤ p + q ≤ 4 erfüllt ist,
    • – B eine Gruppe -NR1 aC(Q)o, -NR1 aC(Q)NR2 aR3 a oder -C(Q)NR1 aR2 a bedeutet, worin R1 a, R2 a und R3 a, die gleichartig oder verschieden sind, sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen können und ein Wasserstoffatom bedeuten können und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß:
    • – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem der verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkyl", "Cycloalkenyl" oder "Cycloalkenylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino oder Halogenatomen substituiert sind,
    • – unter "Aryl" Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppen zu verstehen sind, wobei diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C 6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino oder Halogenatomen substituiert sein können,
    • – unter "Heteroaryl" jede aromatische, mono- oder polycyclische Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Atome enthält und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, wobei diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Carbocy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino oder Halogenatomen substituiert sein können, wobei es sich versteht, daß:
    • – wenn A einen nichtsubstituierten oder durch eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe substituierten Phenylkern darstellt, G1 und G2 gleichzeitig eine Einfachbindung und B eine Gruppe
      Figure 00050001
      oder NHCOMe bedeuten, dann die Beziehungen (q = 0 und p = 4) oder (q = 4 und p = 0) nicht erfüllt sind,
    • – wenn G1 eine Einfachbindung und p + q = 1 ist, dann A nicht einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Naphthalinkern bedeutet
    • – wenn A einen in der 2-Stellung durch die Gruppe
      Figure 00060001
      substituierten Indolkern darstellt, B keine Harnstoffgruppe darstellt,
    • – wenn A einen in der 2-Stellung durch eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe substituierten Indolkern darstellt, p gleich 1 und q gleich 0 bedeutet (oder q gleich 1 und p gleich 0 bedeutet), und G1 eine Einfachbindung darstellt, B nicht eine Gruppe CONHAr darstellt, in der ar eine Arylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure und Oxalsäure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen man Natriumhydroxid, Kaliumhydz-oxid, Triethylamin und tert.-Butylamin nennen.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, bei denen p + q = 1 bedeutet.
  • Die bevorzugten Substituenten R sind die Gruppen Ra, ORa, SRa, insbesondere Ra und ORa, worin Ra am bevorzugtesten eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C3-C8)-Cycloalkyl-, (C1-C6)-Alkyl-Gruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
    oder jene, bei denen R mit dem es tragenden Kohlenstoffatom und einem benach bartem Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (In bildet, in der E beispielsweise eine Gruppe der Formeln darstellt: -Q-(CH2)2-, -Q-(CH2)3-, -Q-CH=CH-, -Q-CH2-CH=CH-,
    Figure 00070001
    worin Q ein Schwefel- oder Sauerstoff-Atom bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft in besonders bevorzugter Weise die Verbindungen, bei denen R eine Gruppe ORa darstellt.
  • In vorteilhafterer Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen, bei denen A ein cyclisches System der Formel (II), welches in der 7-Stellung durch R und in der 1- oder 2-Stellung durch G1 substituiert ist, oder ein System der Formel (III), welches in der 5-Stellung durch R und in der 3-Stellung durch G1 substituiert ist, bedeutet, wobei A vorzugsweise nicht substituiert ist oder (neben den Substituenten R und G1) in der 2-Stellung oder 3-Stellung (Formel II) oder 2-Stellung (Formel III) substituiert ist, wobei diese Gruppe besonders bevorzugterweise eine Alkoxy-, Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe darstellt.
  • Die bevorzugten Gruppen G1 und G2 sind die Einfachbindung oder die Gruppe CH2.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen, bei denen B eine Gruppe -NHCO-, Ra oder -CONHRa darstellt.
  • In noch weiter bevorzugter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen, bei denen A substituiert ist:
    • – durch eine Gruppe der Formel (n)
      Figure 00070002
      in der n 0 oder 1 und B' eine Gruppe -NHCORa oder -CONHRa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), bedeuten,
    • – durch eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkyl-Gruppe,
    • – und gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe.
  • Noch weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die Naphthalin-, Chroman-, oder Benzochroman-Verbindungen, die in der 1- oder 2-Stellung (Formel II) durch eine Gruppe der Formel (n, in der 7-Stellung (Formel II) durch eine Gruppe Ra, ORa oder SRa, und gegebenenfalls in der 3-Stellung (Formel II) durch eine Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe oder in der 2-Stellung (Formel II) durch eine Alkoxygruppe substituiert sind,
    oder die Benzothiophen-, Benzofuran-, Indol- oder Azaindol-Verbindungen, die in der 3-Stellung (Formel III) durch eine Gruppe der Formel (n, in der 5-Stellung (Formel III) durch eine Gruppe Ra, ORa oder SRa und gegebenenfalls in der 2-Stellung (Formel II) durch eine Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe substituiert sind.
  • In sehr vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Naphthalin-Derivate, die in der 1-Stellung durch eine Gruppe der Formel (n, in der 7-Stellung durch eine Gruppe ORa und gegebenenfalls in der 2-Stellung durch eine Gruppe ORa oder in der 3-Stellung durch eine Aryl- oder Arylalkyl-Gruppe substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    • – N-[2-(7-methoxy-l-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid,
    • – N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid,
    • – N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid,
    • – N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-cyclopropan-carboxamid,
    • – N-[2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid,
    • – N-[2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid,
    • – N-]2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-acetamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-propanamid,
    • – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-butanamid.
  • Die bevorzugte Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) ist jene, bei der die Gruppe -G1-A-R in der trans-Stellung bezogen auf die Gruppe -G2-B steht.
  • Die Enantionmeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellungen der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (VI) verwendet:
    Figure 00090001
    in der R, A, G1, G2, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – welche man nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einem Amin HNR1 aR2 a, worin R1 a und R2a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kuppelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090002
      in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens', unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090003
      in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder nach der Umwandlung in das entsprechende Azid einer Curtius-Umlagerung unterwirft, so daß man nach der Hydrolyse das Amin der Formel (VII)
      Figure 00090004
      in der R, A, G1, G2, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches:
    • – entweder mit einem Acylchlorid ClCOR1 a oder dem entsprechenden gemischten oder symmetrischen Anhydrid, worin R1 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00100001
      in der R, A, G1, G2, R1a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII): Ra-J (VIII) in der Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00100002
      in der R, A, G1, G2, Ra, R1 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/c) und (I/d) die Verbindung der Formel (I/e) bilden, einem Sonderfall der" Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00100003
      in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/e) der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens', unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110001
      in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX) unterworfen werden kann: Q=C=N-R1a (IX) in der Q und R1 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110002
      in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, R3 a, Q, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/g), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt werden können und gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden können.
  • Die Ausgangsverbindungen (VI) sind im Handel erhältlich oder für den Fachmann ohne weiteres mit Hilfe klassischer chemischer Reaktionen oder in der Literatur beschriebenen Verfahrensweisen zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich nützlich erwiesen zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Deri vate hat in der Tat gezeigt, daß sie atoxisch sind, eine sehr starke selektive Aktivität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen und wichtige Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Insbesondere hat es sich gezeigt, daß sie therapeutische Wirkungen gegen Schlafstörungen, anxiolytische, antipsychotische, analgetische sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation aufweisen, was es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Verbindungen einzusetzen bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, von saisonal bedingten Depressionen, cardiovaskulären pathologischen Zuständen, Erkrankungen des Verdauungssystems, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, Panikanfällen, der Melancholie, Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, von psychischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Erkrankungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verbunden sind, der Migräne, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie Störungen der Gehirndurchblutung. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einem anderen Wirkungsgebiet verwendet werden können zur Behandlung von sexuellen Dysfunktionen, daß sie inhibierende Wirkungen auf die Ovulation ausüben, immunomodulierende Mittel darstellen und dazu geeignet sind, bei der Behandlung von Krebs eingesetzt zu werden.
  • Die Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und der Fettsucht eingesetzt.
  • Beispielsweise werden die Verbindungen bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörungen eingesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, percutanem, transcutanem, rektalem, perlingualem, ocularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der thera peutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,01 mg und 1 g im Verlauf von 24 Stunden bei 1 oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die folgenden Herstellungsbeispiele führen zu Synthese-Zwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Herstellungsbeispiel 1: trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropanamin
  • Stufe A: (7-Methoxy-1-naphthyl)-methylacetat
  • Man löst in einem 2-Liter-Kolben 48,6 g (0,225 Mol) [7-Methoxy(naphth-1-yl)]-essigsäure in einer Mischung aus 700 ml Benzol und 300 ml Essigsäure und erhitzt die Mischung unter Argon zum Sieden am Rückfluß, um das Material zu entgasen. Dann gibt man bei Raumtemperatur 100 g (1 Äq.) Bleitetraacetat zu und erhitzt die Mischung auf 60-70°C, bei welcher Temperatur eine starke Gasentwicklung erfolgt (CO2-Entwicklung) und erhitzt dann während 30 Minuten zum Sieden. Man engt das Reaktionsmedium im Vakuum ein, nimmt in der Wärme mit CH2Cl2 (200 ml) auf und gibt langsam unter Rühren 500 ml Ether zu. Es bildet sich ein dicker weißer cremeartiger Niederschlag, der über Celit abfiltriert und mit Ether gespült wird. Anschließend stellt man die Etherphase mit Hilfe einer 5%-igen eisgekühlten Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch, neutralisiert mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und engt unter vermindertem Druck ein unter Erhalt eines Öles, welches langsam in der Kälte kristallisiert.
  • Stufe B: (7-Methoxy-1-naphthyl)-methanol
  • Man löst 34, 5 g (0,15 Mol) der. in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 300 ml Methanol. Unter starkem Rühren gibt man eine Lösung von 35 g (4 Äq.) Kaliumhydroxid in 35 ml Wasser zu. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man die Reaktionsmischung auf einer Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert den cremefarbenen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach in eisgekühltem Wasser und trocknet ihn im Exikator über P2O5. Der Titel-Alkohol wird aus einer CH2Cl2/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert und liefert weiße Nadeln.
  • Stufe C: 7-Methoxy-1-naphthaldehyd
  • Man löst 19,2 g (0,1 Mol) der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 300 ml CH2Cl2. Dann gibt man unter Argon 65 g (7,5 Äq.) Manganoxyd in drei Portionen zu (t = 0: 25 g, t = 3 h: 25 g, und t = 24 h: 15 g). Nach weiteren 24 Stunden ist der Alkohol vollständig oxidiert. Anschließend filtriert man die Mischung über Celit zur Entfernung der anorganischen Verbindungen, spült mit CH2Cl2 und filtriert über Siliziumdioxid unter Erhalt eines Öles, welches sich beim Abkühlen verfestigt.
  • Stufe D: 3-(7-Methoxy-1-naphthyl)-2-propensäureethylester
  • Man behandelt 2 g (10,7 mMol) der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem THF mit 515 mg (1,2 Äq.) NaH (60% in Öl) in 25 ml wasserfreiem THF und 2,5 ml (1,2 Äq.) Triethylphosphonoacetat. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und einer Nacht am schwachen Rückfluß erhält man ein dunkles Öl.
  • Stufe E: 3-(7-Methoxy-1-naphthyl)-2-propensäure
  • Man löst 8,4 g (32,8 mMol) des in der Stufe D erhaltenen Esters in 150 ml Ethanol in Gegenwart von 40 ml 2 N Natriumhydroxid und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur und hält über Nacht am Rückfluß unter Erhalt der Titelsäure in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe F: N-Methoxy-N-methyl-3-(7-methoxy-1-naphthyl)-2-propenamid
  • Man gibt das ausgehend von 6,5 g (28,5 mMol) der in der Stufe E erhaltenen Säure und 5 ml Oxalylchlorid erhaltene Säurechlorid tropfenweise zu einer Suspension von N,O-Dimethylhydroxylaminchlorid (5,6 g) in einer CH2Cl2/ H2O-Mischung in Gegenwart von 3 g Na2CO3. Man erhält die geschützte Säure in Form eines hellgelben Feststoffs.
  • Stufe G: trans-N-Methoxy-N-methyl-2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropan-carboxamid
  • Man gibt zu einer Suspension des ausgehend von 10,6 g (2 Äq.) Me3SOI, welches man unter Erwärmen 50 ml DMSO gelöst hat, und 1,25 g NaH erhaltenen Ylids 5,8 g (21,4 mMol) des in der Stufe F erhaltenen Derivats in Lösung in 30 ml DMSO. Nach dem Rühren während 15 Stunden bei Raumtemperatur und während 4 Stunden bei 50°C erhält man das Titel-Cyclopropanamid in Form eines kastanienfarbenen Öls.
  • Stufe H: trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropan-carbonsäure
  • Man rührt 6 g (21 mMol) der in der Stufe G erhaltenen Verbindung in 50 ml wasserfreiem Ether und 15,4 g Kalium-tert.-butylat während 2 Tagen bei Raumtemperatur. Man gewinnt in dieser Weise 3,2 g eines hellkastanienfarbenen Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Sufe einsetzt.
  • Stufe I: trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropanamin
  • Aus 1,5 g (6,2 mMol) in der Stufe H erhaltenen Säure und 770 μl (1,3 Äq.) Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin in Ethanol erhält man das gemischte Anhydrid, welches anschließend mit 550 mg (1,3 Äq.) Natriumazid behandelt wird. Man unterwirft das erhaltene Acylazid einer Umlagerung in 40 ml wasserfreiem Toluol bei 80°C zur Bildung des Isocyanats. Dieses wird während 36 Stunden bei Raumtemperatur in einer wässrigen 20%-igen Chlorwasserstoffsäure-Lösung gerührt zur Bildung des Titel-Amins.
  • In gleicher Weise erhält man die Verbindungen der folgenden Herstellungsbeispiele:
  • Herstellungsbeispiel 2: trans-2-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 3: trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 4: trans-2-(5-Methoxybenzo[b]furaa-3-y1)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 5: trans-2-(5-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 6: trans-2-(5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-y1)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungbeispiel 7: trans-2-(5-Methoxy-2-phenylbenzo[b]furan-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 8: trans-2-(5-Methoxy-2-benzylbeazo[b]furaa-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 9: trans-2-(5-Ethylbeazo[b]thiophen-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 10: trans-2-(5-Methoxy-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 11: trans-2-(5-Methoxy-2-benzylbenzo[b]thiophen-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 12: trans-2-(7-Methoxy-3-phenyl-l-naphthyl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 13: trans-2-{7-Methoxy-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1-naphthyl}-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 14: trans-2-(5-Methoxy-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 15: trans-2-(2,3-Dihydro-1H-benzo[f]chromen-10-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 16: trans-2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl)-1-cyclopropanamin
  • Herstellungsbeispiel 17: trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Stufe A: 3-(2-Methoxy-1-naphthyl)-2-propennitril
  • Ausgehend von 5 g (26,85 mMol) 2-Methoxynaphthaldehyd in 30 ml wasserfreiem THF in Gegenwart von 1,3 g (1,2 Äq.) NaH (60% in Öl) in 15 ml wasserfreiem THF und 6,5 ml (1,2 Äq.) Diethyl-cyanomethylphosphonat erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe B: trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Man gibt 5 g (23,9 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 ml DMSO tropfenweise zu dem Ylid, das man ausgehend von 7,9 g (1,5 Äq.) Trimethylsulfoxoniumiodid und 1,15 g (1,2 Äq.) NaH (60%-ige Suspension in Öl) in 20 ml DMSO gebildet hat. Man erhält die Titelverbindung in Form eines Öles, welches man chromatographisch über Kieselgel reinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH, 98/2).
  • Mit Hilfe der gleichen Verfahrensweise erhält die Verbindungen der folgenden Herstellungsbeispiele:
  • Herstellunsbeispiel 18: trans-2-(2,7-Dimethosy-1-naphthyl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 19: trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 20: trans-2-(7-MethoSy-3-phenyl-l-naphthyl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 21: trans-2-(5-Methogy-2-phenylbenzo[b]furan-3-yl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 22: trans-2-(5-Ethylbenzo[b]thiopen-3-yl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 23: trans-2-{5-Methoay-2-[3-(trifluormethyl)-benzyl]benzo[b]thiophen-3-yl}-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 24: trans-2-(5-Methogy-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-cyclopropancarboaitril
  • Herstellunsbeispiel 25: trans-2-(2,3-Dihydro-1H-benzo(f]chromen-10-yl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 26: trans-2-(8,9-Dihydro-7H-furo(3,2-f]chromen-1-yl)-1-cyclopropancarbonitril
  • Herstellunsbeispiel 27: 3-(2-Methoxy-1-naphthyl)-cyclobutanamin
  • Man gibt eine Lösung von 0,1 Mol Cyclobutenon in 50 ml THF tropfenweise zu dem ausgehend von 1-Brom-2-methoxynaphthalin (0,1 Mol) und 2,5 g Magnesium erhaltenen Grignard-Reagens in 200 ml THF. Man rührt das Reaktionsmedium und unterbricht die Reaktion durch Zugabe von 3 NHCl und rührt während 1 Stunde nach dem Verdünnen in 200 ml Ether. Nach der Extraktion mit Ether und dem Einengen der organischen Phase in Vakuum erhält man das entsprechende Cyclobutanon, welches man erneut in Hydroxylamin löst. Nach der Bildung des Oxims unterwirft man das Medium einer Hydrierung über Raney-Nickel zur Bildung des Titelamins.
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 28 und 29 nach dem in dem Herstellungsbeispiel 27 beschriebenen Verfahren ausgehend von geeigneten Substraten.
  • Herstellunsbeispiel 28: 3-(2,7-Dimethogy-1-naphthyl)-cycloheganamin
  • Herstellunsbeispiel 29: 3-(2,7-Dimethosy-1-naphthyl)-cyclopentanamin
  • Herstellunsbeispiel 30: 2-[(7-Methoxy-1-naphthyl)-methyl]-cyclopropanamin
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1, in Stufen D-I beschrieben, ausgehend von 2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-acetaldehyd.
  • Herstellunsbeispiel 31: 2-[(7-Methoxy-3-phenyl-1-naphthyl)-methyl]-cyclopropancarbonitril
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 17 beschrieben, ausgehend von 2-(7-Methoxy-3-phenyl)-acetaldehyd.
  • Herstellunsbeispiel 32: 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl-methyl)cyclopzopancarbonsäure
  • Stufe A: 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl-methyl)-cyclopropancarbonitril
  • Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 17 beschrieben, ausgehend von 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl)-acetaldehyd.
  • Stufe B: 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl-methyl)-cyclopropancarbonsäure
  • Man bewirkt eine Hydrolyse der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in saurem oder basischem Medium.
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 33 und 34 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 32.
  • Herstellunsbeispiel 33: 2-{[5-Methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-y1]-methyl}-cpclopentancarbonsäure
  • Herstellunsbeispiel 34: 2-[(5-Methogyfuro[2,3-b]pyrtdin-3-yl)-methyl]-cyclobutancarbonsäure
  • Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 35 bis 38 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man die Stufe G durch eine Cycloaddition mit dem geeigneten Substrat ersetzt.
  • Herstellunsbeispiel 35: 2-(5-Ethyl-1-benzothiophen-3-yl)-cyclohexylamin
  • Herstellunsbeispiel 36: 2-(5-Ethyl-1-benzothiophen-3-yl)-cyclobutylamin
  • Herstellunsbeispiel 37: 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl)-cyclobutylamin
  • Herstellunsbeispiel 38: 2-(5-Methosy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)-cyclopentylamin
  • BEISPIEL 1: N-[trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid
  • Man löst 350 mg der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (5 : 5 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat. Dann gibt bei 0°C 247 μl (1,5 Äq.) Essigsäureanhydrid tropfenweise zu und reinigt das erhaltene rohe Amid säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) unter Erhalt eines weißen Feststoffes, der aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 136°C
  • Mikroelementaranalyzse:
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 2: N-[trans-2-(7-Methozy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid
  • Man löst 400 mg der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (5 : 5 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat. Man gibt dann tropfenweise bei 0°C 1,5 Äq. Propansäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) unter Erhalt eines weißen Feststoffes, der aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 125°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180002
  • BEISPIEL 3: N-[trans-2-(7-Methogy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid
  • Man löst 150 mg (0,7 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 146 μl (1,5 Äq.) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem CH2Cl2. Dann gibt man tropfenweise bei 0°C unter Argon 87 μl (1,2 Äq.) Buttersäurechlorid zu. Nach einstündigem Rühren hydrolysiert man die Reaktionsmischung und extrahiert das Amid mit CH2Cl2. Nach der Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) kristallisiert man den erhaltenen weißen Feststoff aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung um.
  • Schmelypunkt: 119°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180003
  • BEISPIEL 4: N-(trans-2-(7-Methoxcy-1-naphthyl]-1-cycloproppl]-cyclopropancarboxamid
  • Man löst 180 mg (0,7 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 141 μl (1,5 Äq.) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem CH2Cl2. Dann gibt bei 0°C unter Argon tropfenweise 84 μl (1,2 Äq.) Cyclopropancarbonylchlorid zu. Nach einstündigem Rühren hydrolysiert man die Reaktionsmischung und extrahiert das Amid mit CH2Cl2. Nach der Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) kristallisiert man den erhaltenen weißen Feststoff aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung um.
  • Schmelypunkt: 165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 5: N-(trans-2-[2,7-Dimethosy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid
  • Man löst 400 mg (1,64 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (10 : 10 ml). Dann gibt tropfenweise bei 0°C 200 μl (1,5 Äq.) Essigsäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 90/10) unter Erhalt eines weißen Feststoffes, der aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 128°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 6: N-[trans-2-[2,7-Dimethosy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid
  • Man löst 500 mg (2 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (10 : 10 ml). Dann gibt tropfenweise bei 0°C 215 μl (1,2 Äq.) Propionsäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 98/2) unter Erhalt eines weißen Feststoffes, der aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 135°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190003
  • BEISPIEL 7: N-[trans-2-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylj-butanamid
  • Man löst 100 mg der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (10 : 10 ml). Dann gibt tropfenweise bei 0°C 43 μl (1,2 Äq.) Buttersäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) unter Erhalt eines dies, weiches langsam bei Raumtemperatur kristallisiert und aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • BEISPIEL 8: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid
  • Man löst 500 mg der in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung {10 : 10 ml}. Dann gibt tropfenweise bei 0°C 332 μl (1,5 Äq.} Essigsäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid säulenchromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 90/10) unter Erhalt eines Öles, welches langsam in Form von weißen Kristallen kristallisiert, die aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert werden.
  • Schmelypunkt: 155°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200001
  • BEISPIEL 9: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyli-propanamid
  • Man löst 450 mg der in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (10 : 10 ml). Dann gibt tropfenweise bei 0°C 400 μl (1,5 Äq.} Propionsäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) unter Erhalt eines Öles, welches langsam in Form hellbeigefarbenen Kristallen kristallisiert, die aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert werden.
  • Schmelypunkt: 144°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200002
  • BEISPIEL 10: N-[trans-2-(2-Methony-l-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanami
  • Man löst 400 mg der in dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer CH2Cl2/H2O-Mischung (10 : 10 ml). Dann gibt tropfenweise bei 0°C 460 μl (1,5 Äq.) Buttersäureanhydrid zu und reinigt das erhaltene rohe Amid chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH2Cl2/iPrOH 95/5) unter Erhalt eines weißen Feststoffes, der aus einer Hexan/CH2Cl2-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 113°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 11: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-acetamid
  • Man gibt zu 700 mg (3,1 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung in Lösung in 20 ml THF 1,6 ml (5 Äq.) Essigsäureanhydrid und einen Spatel Raney-Nickel. Nach 24 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur chromatographiert man den Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule (Elutionsmittel: CH2Cl2; CH2Cl2/iPrOH 95/ 5). Man erhält das erwartete Acetamid in Form eines Öls, welches unter Bildung eines weißen Feststoffes kristallisiert, der aus einer CH2Cl2/Hexan-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelypunkt: 96°C
  • BEISPIEL 12: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-propanamid
  • Man gibt zu 600 mg (3,1 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung in Lösung in 20 ml THF 1 ml (3 Äq.) Propionsäureanhydrid und einen Spatel Raney-Nickel. Nach 5 Stunden bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre chromatographiert man den Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule (Elutionsmittel: CH2Cl2; CH2Cl2/iPrOH 98/2) und erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210002
  • BEISPIEL 13: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-butanamid
  • Man gibt zu 550 mg (2,5 mMol) der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung in Lösung in 20 ml THF 1,2 ml (3 Äq.) Buttersäureanhydrid und einen Spatel Raney-Nickel. Nach 4 Stunden bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre chromatographiert man den Rückstand über einer mit Kie selgel beschickten Säule (Elutionsmittel: CH2Cl2; CH2Cl2/iPrOH 98/2) und erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220001
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von geeigneten Verbindungen der entsprechenden Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 14 bis 17.
  • BEISPIEL 14: N-[trans-2-(5-Methoxybenzo[b]furan-3-yl)-cyclopropyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 4
  • BEISPIEL 15: N-[trans-2-(5-Methoxy-2-phenylbenzo[b]furan-3-yl)-cyclopropyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 7
  • BEISPIEL 16: N-[trans-2-(7-Methoxy-3-phenyl-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 12
  • BEISPIEL 17: N-[trans-2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl)-1-cyclopropyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 16
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 und ausgehend von geeigneten Verwendungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 18 bis 20:
  • BEISPIEL 18: N-[trans-2-(5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-cyclopropyl]-prapanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 6
  • BEISPIEL 19: N-[trans-2-(5-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)-cyclopropyl]-propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 9
  • BEISPIEL 20: N-[trans-2-{7-Methoxy-3-[3-(trifluormethly)-phenyl]-1-naphthyl}-cyclopropyl]-propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 13
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 und ausgehend von den geeigneten Verwendungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 21 bis 23:
  • BEISPIEL 21: N-[trans-2-(5-Methoxybeazo[b]thiophen-3-yl)-cyclopropyl]-butanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiei 5
  • BEISPIEL 22: N-[trans-2-(5-Methoxy-2-phenylbenzo[b]thiophen-3-yl)-cyclopropyl]-butanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 10
  • BEISPIEL 23: N-[trans-2-(5-Methoxy-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclopropyl]-butanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 14
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 und ausgehend von geeigneten Verbindungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 24 bis 26.
  • BEISPIEL 24: N-[trans-2-(5-Methoxy-2-phenylbenzo[b]furan-3-yl)-cyclopropyl]-cyclopropancarbosamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 7
  • BEISPIEL 25: N-[trans-2-(5-Methoxy-2-beazylbenzo[b]thiophen-3-yl)-cyclopropyl]-1-cyclopropancarbozamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiei 11
  • BEISPIEL 26: N-[trans-2-(2,5-Dihydro-1H-benzo[f]chromen-10-yl)-cyclopropyl]-1-cyclopropancarbogamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 15
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 und ausgehend von geeigneten Verbindungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 27 bis 30:
  • BEISPIEL 27: N-[trans-2-(2-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 17
  • BEISPIEL 28: N-[trans-2-(5-Methoxy-3-phenyl-1-naphthyl)-1-cyclopropplmethyl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 20
  • BEISPIEL 29: N-[trans-2-{5-Methoxy-2-[3-(trifluormethyl)-benzyl]-benzo[b]thiophen-3-yl}-cyclopropylmethpl]-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 23
  • BEISPIEL 30: N-{trans-[2-(2,3-Dihydro-1H-benzo[f]chromen-10-yl)-1-cyclopropyl]-methyl}-acetamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 25
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 und ausgehend von geeigneten Verbindungen der Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 31 bis 34:
  • BEISPIEL 31: N-[trans-2-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl) propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 18
  • BEISPIEL 32: N-[tracts-2-(5-Methoay-2-phenylbenzo[b]furan-3-yl]-cyclopropylmethyl]-propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 21
  • BEISPIEL 33: N-{trans-[2-(5-Methoxy-1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-cyclopropyl]-methyl}-propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 24
  • BEISPIEL 34: N-{trans-[2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl)-cyclopropyl]-methyl}-propanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 26
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 und ausgehend von geeigneten Verbindungen der entsprechenden Herstellungsbeispiele erhält man die Verbindungen der Beispiele 35 und 36:
  • BEISPIEL 35: N-(trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-cyclopropylmethyl]-butanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 19
  • BEISPIEL 36: N-[trans-2-(5-Ethyl-benzo[b]thiophen-3-yl)-cyclopropylmethyl]butanamid
  • Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 22
  • BEISPIEL 37: N-[3-(2-Methoxy-1-naphthyl)-cyclobutyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 38: N-[3-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-cyclohexyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 39; N-[3-(2,7-Dimethoxy-1-naphthyl)-cyclopentyl]-N'-methylharnstoff
  • Man erhält die Titelverbindung nach der Kondensation von Methylisocyanat mit der in dem Herstellungsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 40: N-{2-[(7-Methoxy-1-naphthyl)-methyl]-cyclopropyl}-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 30 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 41: N-({2-[(7-Methoay-3-phenyl-1-naphthyl)-methyl]-cyclopropyl}methyl)-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 42: 2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-1-yl-methyl)-N-methyl cyclopropancarbogamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch Kondensieren von N-Methylamin mit der in dem Herstellungsbeispiel 32 beschriebenen Verbindung in Gegenwart eines Kupplungsmittels.
  • BEISPIEL 43: N-Allyl-2-{[5-methoay-2-(3-methogyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]methyl}-cyclopentancarbosamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch Kondensation von N-Allylamin mit der in dem Herstellungsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung in Gegenwart eines Kupplungsmittels.
  • BEISPIEL 44: N-(bromethyl)-2-[(5-Methoayfuro[2,3-b]pyridin-3-y1}-methyl]cyclobutancarboxamid
  • Man erhält die Titelverbindung durch Kondensation von N-(brommethyl)-Amin mit der in dem Herstellungsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung in Gegenwart eines Kupplungsmittels.
  • BEISPIEL 45: N-[2-[(5-Ethyl-1-benzothiophen-3-yl}-methyl]-cyclohexyl}-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 46: N-[2-(5-Ethyl-1-benzothiophen-3-yl)-cyclobutpl]-cyclopropancarbosamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 47: N-[2-(8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f]chromen-l-yl)-cyclobutyl]-2-methylpropanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben unter Ersatz des Cyclopropancarbonylchlorids durch 2-Methylpropansäurechlorid.
  • BEISPIEL 48: N-[2-(5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl}-cyclopentyl]butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 38 erhaltenen Verbindung.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm]. Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen. Die Ermittlung der DL 50, die zum Tod von 50% der Tiere führt, zeigt die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Rezeptoren des Melatonins an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Rezeptoren des Melatonins wurden mit Hilfe klassischer Methoden an den Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist bei den Säugern durch eine hohe Dichte an Melatonin-Rezeptoren gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1, S. 1-4, 1989].
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Fähigkeit und der Affinitäten für die Bindung an 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe für unterschiedliche zu untersuchende Verbindungen bei kompetitiven Bindungsuntersuchungen im Vergleich zu Melatonin.
  • Jede Untersuchung wird dreifach durchgeführt bei einer Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen einer jeden untersuchten Verbindung. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Affinitäten der Bindung der untersuchten Verbindung nach der statistischen Behandlung.
  • Ergebnisse
  • Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins aufweisen.
  • BEISPIEL C: Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 und MT2 des Melatonins
  • Die Untersuchungen der Bindung an die Rezeptoren mt1 oder MT2 wurden durchgeführt unter Verwendung von 2-[125I]-Melatonin als Vergleichs-Radioligand. Man bestimmt die zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers Beckman® LS 6000.
  • Die kompetitiven Bindungsuntersuchungen wurden anschließend dreifach durchgeführt mit den verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen. Für jede Verbindung wurde eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen geprüft. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen (IC50).
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten IC50-Werte zeigen, daß die Bindung der untersuchten Verbindungen für den einen oder den anderen der Untertypen der Rezeptoren mt1 oder MT2 sehr stark ist, wobei die Werte in einem Bereich von 0,1 bis 10 nM liegen.
  • BEISPIEL D: Vier-Platten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte über den Schlund an Gruppen von zehn Mäusen. Eine Gruppe wird nur mit Gummisirup behandelt. 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte bringt man die Tiere in Gefäße ein, deren Boden vier Metallplatten aufweist. Jedes Mal, wenn das Tier von einer Platte zur anderen sich bewegt, erfährt es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Anzahl der Passagen während einer Minute auf. Nach der Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise die Anzahl der Passagen, was auf die angiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate hinweist.
  • BEISPIEL E: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Die Beteiligung des Melatonins an der Anpassung durch Tag/Nacht-Wechsel der Mehrzahl von der physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen ermöglicht ein pharmakologisches Modell zur Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Man untersucht die Wirkungen der Moleküle an einer Vielzahl von Parametern, insbesondere die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität, welche einen geeigneten Marker für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr darstellt.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Wirkungen solcher Moleküle auf ein besonderes experimentelles Modell, das heßt die in die temporäre Isolierung eingebrachte Ratte (vollständige Dunkelheit).
  • Experimentelle Method
  • [0096] Man unterwirft männliche Ratten (Long Evans) mit einem Alter von einem Monat nach ihrer Ankunft im Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 h Licht während 24 h (LD 12 : 12). Nach einer Anpassungsdauer von 2 bis 3 Wochen bringt man sie in Käfige ein, die mit einer Laufrolle ausgerüstet sind, die mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Nacht-Tag-bezüglichen Rhythmen (LD) oder die 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu verfolgen.
  • Nachdem die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 zeigen, unterwirft man die Ratten der vollständigen Dunkelheit (DD).
  • Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich der freie Lauf (ein Rhythmus, der jenen der endogenen Uhr wiederspiegelt) deutlich eingestellt hat, verabreicht man den Tieren täglich das zu untersuchende Molekül.
  • Die Beobachtungen erfolgen durch visuelle Überwachung der Aktivi tätsrhythmen:
    • – Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
    • – Verschwinden der Anpassung der Rhythmen in der vollständigen Dunkelheit,
    • – Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehender oder dauerhafter Effekt.
  • Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
    • – Die Dauer und die Intensität der Aktivität, die Periode des Rhythmus bei den Tieren in freier Haltung und während der Behandlung zu messen,
    • – gegebenenfalls durch spektrale Analyse die Existenz von 24-Stunden- und Nicht-24-Stunden-Komponenten (beispielsweise Mehr-Tage-Komponenten) nachzuweisen.
  • Erebnisse:
  • Es zeigt sich deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Matte über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einwirken.
  • BEISPIEL F: Antiarhzthmische Wirkung
  • Methode
  • (Ref.: LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, S. 22-31)
  • Man verabreicht die untersuchte Verbindung auf intraperitonialem Wege an einer Gruppe von 3 Mäusen etwa 30 min vor einer Betäubung mit Chloroform. Anschließend beobachtet man die Tiere während 15 Minuten. Die Abwesenheit der Aufzeichnung von Arhythmien und von Herzfrequenzen von mehr als 200 Schlägen pro Minute (Kontrolle: 400-480 Schläge/min) bei mindestens zwei Tieren weist auf einen signifikanten Schutz hin.
  • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg N-[trans-2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid
    (Verbindung von Beispiel 1) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00290001
    in er – A: – ein cyclisches System der Formel (II):
    Figure 00290002
    worin X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 darstellen, D einen Benzol- oder Naphthalin-Ring bedeutet und das Symbol ----- bedeutet, daß die Bindungen einfach oder doppelt sein können, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome respektiert wird, worin R das cyclische System D oder den X und Y enthaltenden Ring substituiert und G1 den X und Y enthaltenden Ring substituiert, – oder ein cyclisches System der Formel (III):
    Figure 00290003
    worin Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe CH2 oder eine Gruppe NR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe darstellt) bedeutet, D' einen Benzol- oder Pyridin-Ring bedeutet und das Symbol ----- die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, worin R den Ring D' substituiert und G1 den anderen Ring substituiert, mit der Maßgabe, daß die cyclischen Systeme der Formeln (II) und (III) zusätzlich zu den Gruppen R und G1 durch ein bis drei gleichartige oder d verschiedene Gruppen ausgewählt aus Ra, ORa, Hydroxyl, CORa, Formyl, COORa, Carboxyl oder OCORa substituiert sein können, worin Ra eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C2-C6)-Alkinylgruppe, geradkettige oder verzweigte Polyhalogenalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkenylgruppe, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte (C3-C8)-Cycloalkenyl-(C1-C6)-alkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkylgruppe, Heteroarylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppe bedeutet, darstellt, – R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe SH, Ra, ORa oder S(O)nRa darstellt, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder zusammen mit dem ihn tragenden Kohlenstoffatom und einem benachbarten Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (N) bildet:
    Figure 00300001
    in der E ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -S(O)n- darstellt, worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei der in dieser Weise gebildete Ring 5 bis 7 Atome enthält, eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen kann und durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alky1, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, – G1 und G2, die gleichartig oder verschieden sind, eine Einfachbindung oder eine Alkylenkette -(CH2)t- (in der t 1, 2, 3 oder 4 bedeutet), die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Formyl, Ra, ORa, COORa, CORa (worin Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) oder Halogenatomen substituiert ist, bedeuten, – p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, q 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Beziehung 1 ≤ p + q ≤ 4 erfüllt ist, – B eine Gruppe -NR1 aC(Q)o, -NR1 aC(Q)NR2 aR3 a oder -C(Q)NR1 aR2 a bedeutet, worin R1 a, R2 a und R3 a, die gleichartig oder verschieden sind, sämtliche Bedeutungen von Ra annehmen können und ein Wasserstoffatom bedeuten können und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß: – der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem der verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino oder Halogenatomen substituiert sind, –der Begriff "substituiert", bezogen auf die Begriffe "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkyl", "Cycloalkenyl" oder "Cycloalkenylalkyl" bedeutet, daß der cyclische Teil dieser Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alky1, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Amino oder Halogenatomen substituiert sind, – unter "Aryl" Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppen zu verstehen sind, wobei diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino oder Halogenatomen substituiert sein können, – unter "Heteroaryl" jede aromatische, mono- oder polycyclische Gruppe zu verstehen ist, die 5 bis 10 Atome enthält und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, wobei diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Cyano, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Amino oder Halogenatomen substituiert sein können, wobei es sich versteht, daß: – wenn A einen nichtsubstituierten oder durch eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe substituierten Phenylkern darstellt, G1 und G2 gleichzeitig eine Einfachbindung und B eine Gruppe
    Figure 00320001
    oder NHCOMe bedeuten, dann die Beziehungen (q = 0 und p = 4) oder (q = 4 und p = 0) nicht erfüllt sind, – wenn G1 eine Einfachbindung und p + q = 1 ist, dann A nicht einen durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Naphthalinkern bedeutet, – wenn A einen in der 2-Stellung durch die Gruppe
    Figure 00320002
    substituierten Indolkern darstellt, B keine Harnstoffgruppe darstellt, – wenn A einen in der 2-Stellung durch eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe substituierten Indolkern darstellt, p gleich 1 und q gleich 0 bedeutet (oder q gleich 1 und p gleich 0 bedeutet), und G1 eine Einfachbindung darstellt, B nicht eine Gruppe CONHAr darstellt, in der ar eine Arylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin p gleich 1, 2, 3 oder 4 und q gleich 0 (oder p gleich 0 und q gleich 1, 2, 3 oder 4) bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin p gleich 1 und q gleich 0 (oder p gleich 0 und q gleich 1) bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R-A-G1 und -G2-B in der trans-Konfiguration zueinander stehen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch I, worin R eine Gruppe ORa, SRa oder Ra bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe ORa darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R zusammen mit dem ihn tragenden Kohlenstoffatom und einem benachbarten Kohlenstoffatom einen Ring der Formel (IV) bildet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ein cyclisches System der Formel (II) darstellt, welches in der 7-Stellung durch R und in der 1- oder 2-Stellung durch G1 substituiert ist, wobei A nicht substituiert ist oder (neben den Substituenten R und G1) in der 2- oder 3-Stellung substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ein cyclisches System der Formel (III) darstellt, welches in der 5-Stellung durch R und in der 3-Stellung durch G1 substituiert ist, wobei A nicht substituiert ist oder (neben den Substituenten R und G1) in der 2-Stellung substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G1 eine Einfachbindung und G2 eine Einfachbindung oder eine Gruppe CH2 bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe -NHCORa oder -CONHRa bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A substituiert ist: – durch eine Gruppe der Formel (V):
    Figure 00330001
    in der n gleich 0 oder 1 und B' eine Gruppe -NHCORa oder -CONHRa bedeutet, – durch eine Gruppe ORa, SRa oder Ra, – und gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Aryl- oder Arylalkylgruppe, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ein Naphthalin-, Chroman oder Benzochroman-System bedeutet, – welches in der 1- oder 2-Stellung (Formel II) durch eine Gruppe der Formel (V) substituiert ist:
    Figure 00340001
    in der n den Wert 0 oder 1 besitzt und B' eine Gruppe -NHCORa oder eine Gruppe -CONHRa darstellt, – in der 7-Stellung (Formel II) durch eine Gruppe ORa, SRa oder Ra substituiert ist, – und gegebenenfalls in der 3-Stellung (Formel II) durch eine Aryl- oder Arylalkylgruppe oder in der 2-Stellung (Formel II) durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Hase.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ein Benzothiophen-, Benzofuran-, Indol- oder Azaindol-System bedeutet, – welches in der 3-Stellung (Formel III) durch eine Gruppe der Formel (V) substituiert ist:
    Figure 00340002
    in der n den Wert 0 oder 1 besitzt und B' eine Gruppe -NHCORa oder eine Gruppe -CONHRa darstellt, – in der 5-Stellung (Formel III) durch eine Gruppe ORa, SRa oder Ra substituiert ist, – und gegebenenfalls in der 2-Stellung (Formel III) durch eine Aryl- oder Arylalkylgruppe substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A ein Naphthalin-System bedeutet, – welches in der 1-Stellung durch eine Gruppe der Formel (V) substituiert ist:
    Figure 00350001
    in der n 0 oder 1 darstellt und B' eine Gruppe -NHCORa oder eine Gruppe -CONHRa bedeutet, – welches in der 7-Stellung durch eine Gruppe ORa substituiert ist, – und gegebenenfalls in der 3-Stellung durch eine Aryl- oder Arylalkylgruppe oder in der 2-Stellung durch eine Gruppe ORa substituiert ist, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  16. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – N-(2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid, – N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid, – N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid, – N-(2-(7-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-cyclopropan-carboxamid, – N-[2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl]-1-cyclopropyl)-acetamid, – N-[2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid, – N-[2-(2,7-dimethoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid, – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-acetamid, – N-(2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-propanamid, – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropyl]-butanamid, – N-(2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-acetamid, – N-[2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-propanamid, – N-(2-(2-methoxy-1-naphthyl)-1-cyclopropylmethyl]-butanamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  17. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen -(CH2)n-B' und R-A-G1- in der trans-Stellung zueinander stehen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (VI) verwendet:
    Figure 00360001
    in der R, A, G1, G2, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – welche man nach der Aktivierung in Form des Säurechlorids oder in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einem Amin HNR1 aR2 a, worin R1 a und R2 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kuppelt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360002
    in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man der Einwirkung eines Thionierungsmittels unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360003
    in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder nach der Umwandlung in das entsprechende Azid einer Curtius-Umlagerung unterwirft, so daß man nach der Hydrolyse das Amin der Formel (VII) erhält:
    Figure 00360004
    in der R, A, G1, G2, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches: – entweder mit einem Acylchlorid ClCOR1 a oder dem entsprechenden gemischten oder symmetrischen Anhydrid, worin R1 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): halt
    Figure 00370001
    in der R, A, G1, G2, R1 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII): Ra-J (VIII) in der Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370002
    in der R, A, G1, G2, Ra, R1 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/c) und (I/d) die Verbindung der Formel (I/e) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370003
    in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/e) der Einwirkung eines Thionierungsmittels unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370004
    in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX) unterworfen werden kann: Q=C=N-R1 a (IX) in der Q und R1 a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00380001
    in der R, A, G1, G2, R1 a, R2 a, R3 a, Q, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/g), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt werden können und gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren getrennt werden können.
  19. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  20. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 19 geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
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