DE60001534T2 - Substituierte (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • In der Literatur findet man eine Vielzahl von substituierten Benzoxazin- und Benzothiazin-Strukturen, die für die Synthese (Tetrahedron, 53(26) (1997), S. 8853-8870; Heterocycl. Commun., 2(3) (1996), S. 273-274; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (10) (1991), S. 2525-2529; Chem. Pharm. Bull., 34 (1) (1986), S. 130-139; Indian J. Pharm., 35 (2) (1973), S. 58-59), als Modulatoren für die Kaliumkanäle (Eur. J. Med. Chem, 33 (12) (1998), S. 957-967; Chem. Pharm. Bull., 44 (1) (1996), S. 103-114) oder aber auch als Antikrebsmittel (Heterocycl. Commun., 3 (3) (1997), S. 279-284; Heterocycl. Commun., 2 (6) (1996), S. 587-592; Anti-Cancer Drugs, 6 (5) (1995), S. 693-696) geeignet sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, welche die melatoninergischen Rezeptoren betreffen.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten zehn Jahren die wichtige Rolle des Melatonins (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) bei einer Vielzahl von physiopathologischen Phänomenen, wie bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus gezeigt. Es besitzt jedoch eine sehr geringe Halbwertszeit als Folge eines schnellen Stoffwechsels. Es wäre daher sehr interessant, dem Kliniker Melatonin-Analoga zur Verfügung zu stellen, die stoffwechselmäßig stabiler sind und durch agonistische oder antagonistische Eigenschaften gekennzeichnet sind und für die man eine überlegene therapeutische Wirkung gegenüber dem Hormon selbst erwarten könnte.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf Störungen des 24-Stunden-Rhythmus (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und des Schlafes (Psychopharmacology, 100 (1990), S. 222-226) besitzen die Liganden des melatoninergischen Systems interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische und antipsychotische Wirkungen (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3-4) (1990), S. 264-272), analgetische Wirkungen (Phar macopsychiat., 20 (1987), S. 222-223) sowie Wirkungen, die die Behandlung der Parkinsonschen (J. Neurosurg., 63 (1985), S. 321-341) und der Alzheimerschen Krankheit (Brain Research, 528 (1990), S. 170-174) ermöglichen. In gleicher Weise haben diese Verbindungen eine Wirkung auf bestimmte Krebse (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press (1988), S. 164-165), auf die Ovulation (Science, 227 (1987), S. 714-720), auf den Diabetes (Clinical Endocrinology, 24 (1986), S. 359-364) und bei der Behandlung der Fettsucht (International Journal of Eating Disorders, 20(4) (1996), S. 443-446) gezeigt.
  • Diese verschiedenen Wirkungen erfolgen über spezifische Rezeptoren des Melatonins. Molekularbiologische Untersuchungen haben die Anwesenheit mehrerer Rezeptor-Untertypen, die dieses Hormon bilden können, gezeigt (Trends Pharmacol. Sci., 16 (1995), S. 50; WO 97.04094). Gewisse Rezeptoren dieser Art konnten für verschiedene Arten, darunter Säuger, lokalisiert und charakterisiert werden. Um die physiologischen Funktionen dieser Rezeptoren besser zu verstehen, besteht ein großes Interesse dafür, über spezifische Liganden zu verfügen. Weiterhin können solche Verbindungen, da sie selektiv mit dem einen oder dem anderen dieser Rezeptoren in Wechselwirkung treten, für den Kliniker ausgezeichnete Medikamente darstellen für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit dem melatoninergischen System verbunden sind, darunter bestimmte Erkrankungen, wie sie oben erwähnt worden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins und/oder eine Selektivität für die eine oder die andere der melatoninergischen Bindungsstellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    – R1 ein Halogenatom oder eine Gruppe R, 0R, SR, S02NRR', -NRR',
    Figure 00020002
    Figure 00030001
    (worin Z ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom und R, R' und R", die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkinylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl(C1-C6)-Alkylgruppen, Heteroarylgruppen oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppen darstellen, wobei (R und R') oder (R' und R") gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pirrolidinylgruppe bilden können), bedeutet,
    – G eine Gruppe (CH2)n, worin n den Wert oder 2 oder 3 besitzt, darstellt,
    – A eine Gruppe
    Figure 00030002
    (worin R, R', R" und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeutet,
    – R2 ein Halogenatom oder eine Gruppe R, 0R, COR, COOR oder OCOR (worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, – X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und
    – das Symbol
    Figure 00030003
    beutet, daß die in Bindung einfach oder doppelt ist, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird,
    mit der Maßgabe, daß:
    – wenn nichts anderes angegeben ist, die einen Alkylrest in ihrer Struktur enthaltenden Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können, – der Begriff «substituiert», unter Bezug auf die Begriffe «Alkyl», «Alkenyl», «Alkinyl» oder «Cycloalkyl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Amino (nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert) und Halogenatome substituiert sein können, – der Begriff «substituiert», unter Bezug auf den Begriff «Cycloalkylalkyl», bedeutet, daß der cyclische Teil der Gruppe durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Amino (nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert) und Halogenatomen substituiert ist, – unter «Aryl» eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe zu verstehen ist, wobei diese Gruppen nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert sind ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amido und Halogenatomen, – unter «Heteroaryl» man jede aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe versteht, die eins bis drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff aufweist, wobei diese Gruppen nichtsubstituiert sind oder substituiert durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amido und Halogenatomen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
  • Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung Benzoxazin-Derivate und noch bevorzugter die Dihydrobenzoxazin-Verbindungen.
  • Die bevorzugte Substituenten R1 sind die Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxygruppen.
  • Die bevorzugten Substituenten R2 sind das Wasserstoffatom oder die Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppen, und insbesondere die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe.
  • Die bevorzugten Substituenten A sind die Gruppen NHCOR und CONHR.
  • In besonders bevorzugter Weise betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):
    – N-[2-(6-Hyddroxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-b enzoxazin-4-yl)-ethyl]-3-butenamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid,
    – N-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid,
    – N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid.
  • Die Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung sind integraler Bestandteile der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00060001
    in der R1, R2, X und das Symbol
    Figure 00060002
    die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt: Br-G-CN (III) in der G die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00060003
    in der R1, R2, X, G und das Symbol
    Figure 00060004
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060005
    in der R1, R2, X, G und das Symbol
    Figure 00060006
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Kupplungsmittels oder nach der Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid mit einem Amin HNRR', worin R und R' die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00060007
    in der R , R , X, G, R, R' und das Symbol
    Figure 00070001
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (I/a) man dann, wenn R und R' gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, der Einwirkung von NaOBr unterwirft, so daß man nach der Hydrolyse die Verbindung der Formel (VI) erhält:
    Figure 00070002
    in der R , R , X, G und das Symbol
    Figure 00070003
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formel (VI) (welche man auch durch Reduktion der Verbindung der Formel (IV) erhalten kann) man der Einwirkung:
    – eines Acylchlorids der Formel (VII):
    Figure 00070004
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder des entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrids unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00070005
    in der R , R , R, X, G und das Symbol
    Figure 00070006
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder einer Verbindung der Formel (VIII):
    O=C=N-R (VIII)
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    in der R , R , R, X, G und das Symbol
    Figure 00080002
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX):
    Ra–J (IX)
    in der Ra sämtliche Bedeutungen von R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besitzt und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt,
    unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080003
    in der R , R , X, G, Ra und das Symbol
    Figure 00080004
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W eine Gruppe R oder -NRR' darstellt, worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    und/oder man die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) man der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens, unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080005
    in der R , R , X, G und das Symbol
    Figure 00080006
    die oben angegebenen Bedeutungen besit
  • zen und Y eine Gruppe
    Figure 00080007
    darstellt, worin R, R' und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen (I/a) bis (I/e) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandeln kann und die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder im Handel erhältlich oder dem Fachmann mit Hilfe klassischer chemischer Reaktionen zugänglich.
  • Insbesondere kann man die Verbindungen der Formel (II) erhalten ausgehend von den Verbindungen der Formel (X):
    Figure 00090001
    in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00090002
    in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man acetyliert zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00090003
    in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit einer Verbindung der Formel (XIII) umsetzt:
    Figure 00090004
    in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV):
    Figure 00100001
    in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche in basischem Medium hydrolysiert wird, so daβ man schließlich die Verbindung der Formel (XV) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00100002
    in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (XV) auch ausgehend von der Verbindung der Formel (X) erhalten werden kann, welche man der Einwirkung eines Derivats der Formel (XVI) unterwirft:
    Figure 00100003
    in der Hal ein Halogenatom darstellt und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00100004
    in der R1, X und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XV), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II),
    welche Verbindung der Formel (XV) auch dann, wenn die Gruppe R2 in der ortho-Stellung zu X steht, erhalten werden kann ausgehend von der Verbindung der Formel (XI), welche man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVIII) in basischem Medium unterwirft:
    Figure 00110001
    in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    und anschließend der Einwirkung von K2CO3, so daß man die Verbindung der Formel (XIX) erhält:
    Figure 00110002
    in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise LiAlH4 unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XV'), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (XV):
    Figure 00110003
    in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (XV) Oxidationsbedingungen unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (XX), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00110004
    in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen haben sich als nützlich erwiesen für die Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate hat in der Tat gezeigt, daß sie atoxisch sind, eine sehr starke selektive Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen und starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausüben und, wie sich insbesondere gezeigt hat, therapeutische Wirkungen auf die Störungen des Schlafes, anxiolytische, antipsychotische, analgetische sowie Wirkungen auf die Mikrozirkulation ausüben, so daß es mög lich wird, die erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung von Stress, Schlafstörungen, der Angst, von saisonal bedingten Depressionen, kardiovaskulären Erkrankungen, pathologischen Zuständen des Verdauungssystems, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, Appetitstörungen, der Fettsucht, der Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, des Diabetes, der Parkinsonschen Krankheit, der senilen Demenz, verschiedenen Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verbunden sind, der Migräne, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie bei Störungen der Gehirndurchblutung zu verwenden. In einem anderen Wirkungsbereich scheint es so zu sein, daß die erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung von sexuellen Dysfunktionen verwendet werden können, indem sie inhibierende Wirkungen auf die Ovulation, immunomodulierende Wirkungen aufweisen und auch für die Behandlung von Krebs verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und Fettsucht verwendet.
  • Beispielsweise verwendet man die Verbindungen bei der Behandlung von saisonal bedingten Depressionen und Schlafstörungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem, transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Geschlecht, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,01 mg und 1 g im Verlaufe von 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die folgenden Herstel lungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • BEISPIEL 1: N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzozazin-4-yl)-ethyl]acetamid
  • Stufe A: 1-Amino-4-methoxyphenol
  • Man löst 4-Methoxy-2-nitrophenol (5 g; 29,56 mMol) in Methanol, gibt anschließend Palladium-auf-Kohlenstoff (5 Massen-%, 250 mg) zu und rührt die Mischung unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi in einer Parr-Vorrichtung während 1 Stunde. Anschließend filtriert man die Lösung über Celit, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung in Form eines schwarzen metallisch reflektierenden Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 138–140°C
  • Stufe B: N-(2-Hydroxy-5-methoxyphenyl)-acetamid
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung (lg; 7,19 mMol) in 16 ml Wasser mit Hilfe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (058 ml). Man gibt dann Essigsäureanhydrid (1,2 Äq.; 8,62 mMol; 813 μl) zu der in der obigen Weise erhaltenen roten Lösung, homogenisiert die Mischung und gießt sie in 5 ml einer Natriumacetatlösung (1,7 Äq.; 12,22 mMol; 1,075 g). Nach 15-minütigem Rühren filtriert man den Niederschlag über ein Büchner-Filter ab und spült ihn mit Wasser. Anschließend löst man den Feststoff in Ethylacetat, trocknet über MgSO4, filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung in Form eines roten Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 156–157°C
  • Stufe C: 1-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-1-ethanon
  • Man löst unter wasserfreien Bedingungen die in der Stufe B erhaltene Verbindung (1 g; 5,52 mMol) in einer Acetonitril/Dichlormethan-Mischung (4/6). Dann gibt man zuvor zerkleinertes Natriumhydroxid (4 Äq.; 22,1 mMol; 883 mg), Dibromethan (4 Äq.; 22,1 mMol; 1,96 mMol) und Aliquat 336 (katalytische Menge) zu der Lösung. Man rührt während 24 Stunden unter Argon bei 30°C, gibt dann 220 mg (1 Äq.) Natriumhydroxid zu zur Beendigung der Reaktion, filtriert die Lösung über einer Fritte und spült den braunen Feststoff mit Ether. Man gewinnt das rote Filtrat, zieht die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP (Petrolether)/AcOEt (1/1)) und erhält die Titelverbindung in Form eines roten Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 76–77°C
  • Stufe D: 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
  • Man löst die in der Stufe C erhaltene Verbindung (1, 5 g; 7,26 mMol) in 7 ml Methanol, gibt dann Wasser (14 Äq.; 101,6 mMol; 1,9 ml) und Kaliumhydroxid (6 Äq.; 43,5 mMol; 2,44 g) zu und rührt die Lösung heftig während 2 Stunden bei 60°C. Nach 3-maliger Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organische Phase über MgS04 und zieht dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (1/1)) und erhält die Titelverbindung in Form eines roten Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 59–61°C
  • oder Stufe A': 6-Methoxy-2H-1,4-benzoxazin-3-on
  • Man löst das in der Stufe A erhaltene Derivat (5,94 g; 42,7 mMol) in 60 ml Methylisobutylketon und gibt dann eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (3 Äq.; 128,1 mMol; 10,76 g in Lösung in 60 ml Wasser) zu. Anschließend gibt man langsam Chloracetylchlorid (1,1 Äq.; 46,9 mMol; 3,74 ml) zu und hält die Mischung während einer Stunde am Rückfluß, wonach man das Methylisobutylketon unter vermindertem Druck abzieht. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase 2-mal mit Wasser, trocknet über MgSO4, engt unter vermindertem Druck ein und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs.
  • Stufe D: 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
  • Man löst die in der Stufe A' erhaltene Verbindung (2,1 g; 11,7 mMol) unter einer inerten Atmosphäre in 60 ml Tetrahydrofuran und gibt dann portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (5,5 Äq.; 2,45 g; 64,5 mMol) zu und rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man die Temperatur der Lösung auf 0°C abgesenkt hat, gibt man langsam 2,45 ml Wasser, 2,45 ml 15%-iges Natriumhydroxid und 7,35 ml Wasser zu. Man rührt die Mischung während 30 Minuten, filtriert über ein Büchner-Filter, entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (6/4)) und erhält die Titelverbindung in Form eines roten Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 59–61°C]
  • Stufe E: 2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man suspendiert die in der Stufe D erhaltene Verbindung (400 mg; 2,42 mMol) in 10 ml Wasser, gibt anschließend Kaliumcarbonat (10 Äq.; 24,2 mMol; 3,35 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,05 Äq.; 0,12 mMol); 40 mg) und Bromacetonitril (8 Äq.; 19,37 mMol; 1,35 ml) zu und rührt die Mischung heftig während 12 Stunden bei 70°C. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur extrahiert man das gebildete Produkt mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über MgS04, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (1/1)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 73-74°C
  • Stufe F: N-(2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst die in der Stufe E erhaltene Verbindung (590 mg; 2,88 mMol) in einem Parr-Reaktor in Essigsäureanhydrid. Dann gibt man Raney-Nickel (10 Massen-%, 60 mg) und Natriumacetat (1,5 Äq.; 4,33 mMol; 355 mg) zu und hält die Mischung während 12 Stunden bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man die Lösung über Celit und dampft das Filtrat ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, extrahiert 3-mal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über MgS04 und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/ AcOEt (4/6) und dann mit AcOEt/MeOH (95/5)) und erhält die Titelverbindung nach dem Waschen mit Ether in Form von weißen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 107-108°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 2: N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]butanamid
  • Man löst die in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltene Verbindung unter einer inerten Atmosphäre in wasserfreiem Ether (1 ml/0,1 mMol) und gibt dann portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äq.) zu. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann die Lösung mit Wasser und 15%-igem Natriumhydroxid, rührt die Lösung während weiterer 30 Minuten und filtriert dann die gebildeten Salze über einen Büchner-Filter ab. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und unterwirft das erhaltene gelbe Öl während 2 Stunden über P2O5 einem dynamischen Vakuum. Ohne weitere Reinigung setzt man das erhaltene Amin direkt bei der Acylierungsreaktion ein.
  • Man löst das Amin unter einer inerten Atmosphäre in destilliertem Dichlormethan und kühlt dann die Lösung auf 0°C ab. Dann gibt man langsam Triethylamin (3 Äq.) und anschließend Butyrylchlorid (1,5 Äq.) zu und läßt die Mischung bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Amins stehen, wonach man die organische Phase mit Wasser wäscht, über MgS04 trocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzieht. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (2/8)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs, der aus Ether umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 73–74°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00160001
  • BEISPIEL 3: N-[2-(6-Methosy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]-3-butenamid
  • Man löst die in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltene Verbindung (294 mg; 1,44 mMol) unter einer inerten Atmosphäre in 14 ml wasserfreiem Ether, gibt dann portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äq.; 2,16 mMol; 82 mg) zu und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man die Lösung mit 82 μl Wasser, 82 μl einer 15%-igen Natriumhydroxidlösung und 246 μl Wasser hydrolysiert. Man rührt die Lösung während 30 Minuten, filtriert dann die gebildeten Salze über einem Büchner-Filter ab, vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und setzt das erhaltene gelbe Öl direkt in der folgenden Reaktion ein.
  • Unter einer inerten Atmosphäre bringt man bei -10°C in 7 ml destilliertem Dichlormethan verdünnte Vinylessigsäure (1,5 Äq.; 2,16 mMol; 190 μl) mit EDCl (1,5 Äq.; 2,16 mMol; 422 mg) und HOBt (1,5 Äq.; 2,16 mMol; 292 mg) in Kontakt. Man rührt während 30 Minuten bei -10°C unter Argon. Parallel dazu löst man das Amin in 10 ml destilliertem Dichlormethan und bringt es mit Triethylamin (1 Äq.; 1,44 mMol); 200 μl) in Kontakt. Anschließend gibt man die aktivierte Vinylessigsäure zu der Lösung des freien Amins, hält die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei -10°C und dann während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wäscht man die Mischung mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und Wasser, trocknet über MgS04 und verdampft das Lösungsmittl unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch (Elutionsmittel: EP/AcOEt (3/7)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs, der aus einer Et20/i-PrOH-Mischung umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 80–81°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00160002
  • BEISPIEL 4: N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]- cyclopropancarbosamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man jedoch das Butyrylchlorid durch Cyclopropancarbonylchlorid ersetzt. Die Umkristallisation erfolgt in Et20/iPrOH (99/1).
  • Schmelzpunkt: 121-122°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00170001
  • BEISPIEL 5: N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man Butyrylchlorid durch 2-Furoylchlorid ersetzt. Die Umkristallisation erfolgt in Et20. Schmelzpunkt: Mikroelementaranalyse: 95–96°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00170002
  • BEISPIEL 6: N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-benzamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben unter Ersatz des Butyrylchlorids durch Benzoylchlorid. Die Umkristallisation erfolgt in Et20/iPrOH. Schmelzpunkt: 114–117°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00170003
  • BEISPIEL 7: N-[2-(6-Hydroay-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (342 mg; 1,37 mMol) unter Argon in 8 ml destilliertem Dichlormethan. Man kühlt die Lösung auf -78°C ab und gibt dann langsam Bortribromid (4 Äq.; 5,47 mMol; 5,17 μl) verdünnt in 5 ml Dichlormethan zu und hält die Mischung während 1 Stunde bei -78°C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7, wonach man die wäßrige Phase 4-mal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den erhaltenen Rückstand in der minimalen Menge Dichlormethan, fällt ihn in Gegenwart von Pentan aus, filtriert und wäscht mit einer Et20/Pentan-Mischung.
  • Schmelzpunkt: 79–181°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00180001
  • BEISPIEL 8: N-[2-(6-Hydroay-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Man löst die in Beispiel 5 erhaltene Verbindung (245 mg; 0,81 mMol) unter Argon in 8 ml destilliertem Dichlormethan. Man kühlt die Lösung auf -78°C ab und gibt langsam Bortribromid (4 Äq.; 3,25 mMol; 307 μl) verdünnt in 5 ml Dichlormethan zu. Man hält die Mischung während 1 Stunde bei -78°C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man das Reaktionsmedium mit einer gesättigten NaHC03-Lösung bis zu einem pH-Wert von 7 hydrolysiert und anschließend die wäßrige Phase 4-mal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über MgS04, engt sie unter vermindertem Druck ein, reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (1 / 1) und dann (1/9)) und erhält die Titelverbindung nach dem Verreiben in Pentan in Form eines Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 59–62°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00180002
  • BEISPIEL 9: N-[2-(6-Ethyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von 4-Ethyl-2-nitrophenol.
  • BEISPIEL 10: N-[2-(6-Methoay-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von 4-Methoxy-2-nitrobenzolthiol.
  • BEISPIEL 11: N-(2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-ethyl]-2-phenylacetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von 4-Methoxy-2-nitrobenzolthiol unter Ersatz des Butyrylchlorids durch 2-Phenylacetylchlorid.
  • BEISPIEL 12: 4-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-N-methylbutanamid
  • Stufe A: 3-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butannitril
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1 unter Ersatz des Bromacetonitrils durch 4-Brombutannitril
  • Stufe B: 4-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butansäure
  • Man hydrolysiert die in der Stufe A erhaltene Verbindung in Gegenwart von NaOH.
  • Stufe C: 4-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-N-methylbutanamid
  • Man unterwirft die in der Stufe B erhaltene Säure der Einwirkung von SOCl2 und erhält das Säurechlorid als Zwischenprodukt, welches man mit N-Methylamin kondensiert zur Bildung der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 13: N-Cyclobutyl-4-(6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben unter Ersatz des N-Methylamins durch N-Cyclobutylamin.
  • BEISPIEL 14: N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: 2-(4-Methoxy-2-nitrophenoxy)-1-phenyl-1-ethanon
  • Man löst 4-Methoxy-2-nitrophenol (1, 5 g; 8,86 mMol) unter einer inerten Atmosphäre in 30 ml Aceton und gibt dann 2-Bromacetophenon (1,5 Äq.; 13,29 mMol; 2,79 g) sowie Kaliumcarbonat (1,2 Äq.; 10,64 mMol; 1,47 g) zu und rührt die Mischung heftig während 3 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man das Kaliumcarbonat ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand mit einer Wasser/Ethylacetat-Mischung auf. Man trocknet die organische Phase über MgS04 und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (8/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 88–90°C
  • Stufe B: 6-Methoxy-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung (3 g; 10,44 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in einer Ethanol/Tetrahydrofuran-Mischung (1/1). Dann gibt man Raney-Nickel (30 Massen-%, 900 mg) zu und beläßt die Mischung während 48 Stunden bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur filtriert man die Lösung über Celit, dampft das Filtrat ein, reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (85/15)) und erhält die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 79–81°C
  • Stufe C: 2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man suspendiert die in der Stufe B erhaltene Verbindung (480 mg; 1,99 mMol) in 8 ml Wasser (4 ml/l mMol). Dann gibt man Kaliumhydrogencarbonat (10 Äq.; 19,89 mMol; 1,67 g), Tetrabutylammoniumbromid (1 Äq.; 1,99 mMol; 641 mg) und Bromacetonitril (8 Äq.; 15,91 mMol; 1,11 ml) zu und rührt die Mischung heftig während 8 Stunden bei 90°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur extrahiert man das gebildete Produkt mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über MgS04, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (8/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Stufe D: N-(2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst die in der Stufe C erhaltene Verbindung (200 mg; 0,71 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in Essigsäureanhydrid und gibt Raney-Nickel (30 Massen-%, 60 mg) und Natriumacetat (1,5 Äq.; 1,07 mMol; 88 mg) zu. Man hält die Mischung während 36 Stunden bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man die Lösung über Celit, dampft das Filtrat ein und reinigt das rohe Reaktionsprodukt durch «flash»-Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: AcOEt) und erhält die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen, die man aus einer Et20/i-PrOH-Mischung umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 125–126°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 15: N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid
  • Man löst die in der Stufe C des Beispiels 14 erhaltene Verbindung unter einer inerten Atmosphäre in wasserfreiem Ether (1 ml; 0,1 mMol) und gibt dann Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äq.) portionsweise zu. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann die Lösung bei 0°C mit Wasser und einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung. Man rührt die Lösung während 30 Minuten, filtriert dann die gebildeten Salze über einem Büchner-Filter ab, entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bringt das erhaltene gelbe 61 während 2 Stunden über P2O5 unter ein dynamisches Vakuum. Ohne weitere Reinigung setzt man das erhaltene Amin direkt in der Acylierungsreaktion ein.
  • Unter einer inerten Atmosphäre löst man das Amin in destilliertem Dichlormethan, kühlt dann die Lösung auf 0°C ab und gibt langsam Triethylamin (3 Äq.) und dann Benzoylchlorid (1,5 Äq.) zu. Man hält die Mischung bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Amins, wonach man die organische Phase mit Wasser wäscht, über MgS04 trocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (7/3), dann (6/4)) und erhält ein Öl, welches nach der Kristallisation aus CH2Cl2 einen Feststoff liefert.
  • Schmelzpunkt: 61–62°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 16: N-[2-[6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 15 unter Ersatz des Benzoylchlorids durch 2-Furoylchlorid.
  • Schmelzpunkt: 52–54°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00210002
  • BEISPIEL 17: N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-beazoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 15 unter Ersatz des Benzoylchlorids durch Butyrylchlorid.
  • Schmelzpunkt: 60–62°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210003
  • BEISPIEL 18: N-(2-{6-Methoxy-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl}-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Stufe A: 2-(6-Methoxy-3-(3-(trifluormethyl)-phenyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in den Stufen A, B und C des Beispiels 14 unter Ersatz des 2-Bromacetophenons durch 2-Brom-2-]3-(trifluormethyl)-phenyl]-1-ethanon in der Stufe A.
  • Stufe B: N-(2-(6-Methoxy-3-(3-(trifluormethyl)-phenyl/-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl)-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 15 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Benzoylchlorids durch Cyclopropylcarbonylchlorid.
  • BEISPIEL 19: N-[2-(3-Benzyl-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 14 unter Ersatz des 2-Bromacetophenons durch 1-Brom-3-phenylaceton in der Stufe A.
  • BEISPIEL 20: 2-Methyl-N-[2-(3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-ethyl]-propanamid
  • Stufe A: 2-(3-Phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in den Stufe A, B und C des Beispiels 14 ausgehend von 4-Methoxy-2-nitrobenzolthiol.
  • Stufe B: 2-Methyl-N-(2-(3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-ethyl]-propanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 15 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Benzoylchlorids durch Isobutyrylchlorid.
  • BEISPIEL 21: 4-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-N-methylbutanamid
  • Stufe A: 4-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butannitril
  • Man verfährt wie in den Stufen A, B und C des Beispiels 14 unter Ersatz des Bromacetonitrils durch 4-Brombutannitril in der Stufe C.
  • Stufe B: 4-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-N-methylbutanamid
  • Man verfährt wie in den Stufen B und C des Beispiels 12.
  • BEISPIEL 22: N-Hexyl-4-(6-methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazin-4-yl)-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 21 unter Ersatz des N-Methylamins durch N-Hexylamin.
  • BEISPIEL 23: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Stufe A: 2-Brom-N-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-2-phenylacetamid
  • Man gibt zu einer Lösung der in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung (3,77 g; 27,13 mMol) in Lösung in 33 ml Ethylacetat (1,2 ml; 1 mMol) in Gegenwart von 33 ml Wasser (1,2 ml; 1 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (1,5 Äq.; 40, 7 mMol; 3, 42 g) langsam bei 0°C 2-Bromphenylacetylchlorid (1,2 Äq.; 32,55 mMol); 7,60 g). Man rührt die Mischung während 2 Stunden, gibt dann Ethylacetat zu dem Reaktionsmedium, wäscht die organische Phase einmal mit Wasser, trocknet über MgS04 und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel nach der Abscheidung eines Feststoffs (Elutionsmittel: EP/AcOEt (7/3), dann (6/4)) und erhält die Titelverbindung in Form eines kastanienfarbenen Feststoffs, den man aus einer Et20/i-PrOH-Mischung umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 145–147°C
  • Stufe B: 6-Methoxy-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
  • Man löst die in der Stufe A erhaltene Verbindung (5 g; 14,87 mMol) in 15 ml Dimethylformamid (1 ml; 1 mMol) und gibt dann Kaliumcarbonat (1,5 Äq.; 22,31 mMol; 3,08 g) zu und rührt die Lösung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man 60 ml Wasser zugibt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank filtriert man den Feststoff über einer Fritte ab, spült ihn mit Wasser, trocknet ihn in einem dynamischen Vakuum über P2O5 und erhält die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung bei der folgenden Reaktion eingesetzt wird.
  • Stufe C: 6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
  • Man löst die in der Stufe B erhaltene Verbindung (3.26 g; 12,77 mMol) unter einer inerten Atmosphäre in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml; 1 mMol) und gibt dann Lithiumaluminiumhydrid (5 Äq.; 63,85 mMol; 2,42 g) bei 0°C portionsweise zu. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann die Lösung bei 0°C mit 2,4 ml Wasser, 2,4 ml einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml Wasser. Man rührt die Lösung während 30 Minuten, filtriert dann die gebildeten Salze über ein Büchner-Filter ab, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/ AcOEt (8/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 95–100°C
  • Stufe D: 2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man suspendiert die in der Stufe C erhaltene Verbindung (1,5 g; 6,22 mMol) in 25 ml Wasser (4 ml; 1 mMol) und gibt dann Kaliumhydrogencarbonat (10 Äq.; 62,2 mMol; 5,22 g), Tetrabutylammoniumbromid (0.05 Äq.; 0,31 mMol; 100 mg) und Bromacetonitril (8 Äq.; 49,7 mMol; 3,46 ml) zu und hält die Mischung während 16 Stunden bei 70°C unter starkem Rühren. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur extrahiert man das gebildete Produkt mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über MgS04, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den erhatlenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (8/2)) und erhält die Titelverbindung in Form eines Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 154–156°C
  • Stufe E: N-(2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man löst die in der Stufe D erhaltene Verbindung (350 mg; 1,25 mMol) in einer Parr-Vorrichtung in Essigsäureanhydrid und gibt anschließend Raney-Nickel (30 Massen-%, 115 mg) und Natriumacetat (1,5 Äq.; 1,87 mMol; 154 mg) zu und hält die Mischung während 16 Stunden bei 50°C unter einem Wasserstoffdruck von 40 psi. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man die Lösung mit Celit, dampft das Filtrat ein, reinigt das rohe Reaktionsprodukt «flash»-chromatographisch über Kieselgel (Elutionsmittel: EP/AcOEt (1/9)) und erhält die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen, die man aus einer Et2O/i-PrOH-Mischung (6/4) umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 153–154°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00240001
  • BEISPIEL 24: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid
  • Man löst die in der Stufe D des Beispiels 23 erhaltene Verbindung unter einer inerten Atmosphäre in wasserfreiem Ether (2 ml; 0,1 mMol) und gibt dann portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äq.) zu. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann die Lösung bei 0°C mit Wasser und einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung. Man rührt die Lösung während 30 Minuten und entfernt dann die gebildeten Salze über ein Büchner-Filter. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und setzt das erhaltene gelbe Öl während 2 Stunden über P2O5 einem dynamischen Vakuum aus. Man setzt das erhaltene Amin ohne weitere Reinigung bei der Acylierungsreaktion ein.
  • Man löst das Amin unter einer inerten Atmosphäre in destilliertem Dichlormethan, kühlt dann die Lösung auf 0°C ab und gibt langsam Triethylamin (3 Äq.) und dann Benzoylchlorid (1,5 Äq.) zu. Man hält die Mischung bis zum Verschwinden des Amins bei Raumtemperatur, wäscht dann die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgS04 und vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand «flash»-chromatographisch über Kieselgel unter Erhalt eines Feststoffs, der aus Et20/AcOEt (99/1) umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 174–175°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00250001
  • BEISPIEL 25: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]-butanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 24, wobei man Benzoylchlorid durch Butyrylchlorid ersetzt. Die Umkristallisation erfolgt in Et20/iPrOH.
  • Schmelzpunkt: 124–125°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00250002
  • BEISPIEL 26: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoaazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 24, wobei man Benzoylchlorid durch 2-Furoylchlorid ersetzt. Die Umkristallisation erfolgt aus Et20/AcOEt (99/1). Schmelzpunkt: 129–130°C
  • Mikroelementaranalyse:
  • Figure 00250003
  • BEISPIEL 27: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 24, wobei man Benzoylchlorid durch Cyclopropancarbonylchlorid ersetzt.
  • BEISPIEL 28: N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzosazin-4-yl)-ethyl]-N'-phenylharnstoff
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,01 Mol des Hydrochlorids des in Beispiel 24 erhaltenen Amins (vor der Acylierung) in 5 cm3 Pyridin 0,011 Mol Phenylisocyanat. Nach 1-stündigem Rühren bei 80°C gießt man das Reaktionsmedium auf eisgekühltes Wasser und säuert dann mit 1N HCl an. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und kristallisiert ihn um unter Erhalt des Titelprodukts.
  • BEISPIEL 29: N-[2-(2-Acetyl-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Stufe A: 2-(2-Acetyl-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 23, wobei man in der Stufe A 2-Bromphenylacetylchlorid durch 2-Brom-3-oxobutanoylchlorid ersetzt.
  • Stufe B: N-(2-(2-Acetyl-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-pentanamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 24, wobei man Benzoylchlorid durch Pentanoylchlorid ersetzt.
  • BEISPIEL 30: N-(2-Furylmethyl)-4-(6-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butanamid
  • Stufe A: 2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butannitril
  • Man verfährt wie in den Stufen A, B, C und D des Beispiels 23, wobei man in der Stufe D Bromacetonitril durch 4-Brombutannitril ersetzt.
  • Stufe B: N-(2-Furylmethyl)-4-(6-methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-butanamid
  • Man verfährt wie in den Stufen B und C des Beispiels 12, wobei man in der Stufe C N-Methylamin durch N-(2-Furylmethyl)-amin ersetzt.
  • BEISPIEL 31: N-[2-(6-Cyclopropyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-cyclohesancarbogamid
  • Stufe A: 2-(6-Cyclopropyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-acetonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 (Stufen A-E) ausgehend von 4-Cyclopropyl-2-nitrophenol.
  • Stufe B: N-(2-(6-Cyclopropyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl)-cyclohexancarboxamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von der Stufe A erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Butyrylchlorids durch Cyclohexylcarbonylchlorid.
  • BEISPIEL 32: N-[2-(6-Methoxy-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man die in der Stufe D erhaltene Verbindung nach dem Schützen der NH-Funktion durch eine Gruppe Boc (tert.-Butyl)-oxycarbonyl) man der aufeinanderfolgenden Einwirkung von NBS in Gegenwart von AIBN und dann von NaI in Aceton unterwirft, so daß man nach dem Abspalten der Schutzgruppe mit Ameisensäure 6-Methoxy-4N-1,4-benzoxazin erhält.
  • Anschließend verfährt man wie in den Stufen E und F des Beispiels 1 beschrieben.
  • BEISPIEL 33: N-(2-{6-[(Methylamino)-sulfonyl]-4H-1,4-benzoxazin-4-yl}-ethyl)-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 32, wobei man als Ausgangsprodukt 4-Hydroxy-N-methyl-3-nitrobenzolsulfonamid verwendet.
  • BEISPIEL 34: N-[2-(6-Methoxy-4H-1,4-benzogazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarbosamid
  • [0083] Man verfährt wie in Beispiel 32, wobei man in der Stufe F des Verfahrens von Beispiel 2 Butyrylchlorid durch Cyclopropancarbonylchlorid ersetzt.
  • BEISPIEL 35: 4-{2-[(Cyclopropylcarbonyl)-amino]-ethyl}-4H-1,4-benzozazin-6-yl-carbamidsäuremethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 34, wobei man als Ausgangsprodukt 4-Hydroxy-3-nitrophenylcarbamidsäuremethylester einsetzt.
  • BEISPIEL 36: N-{2-[2-(3-Aminophenyl)-6-methoxy-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]-ethyl}-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 23, wobei man in der Stufe A Brom-(phenyl)-acetylchlorid durch (3-Aminophenyl)(brom)-acetylbromid ersetzt und die in der Stufe C erhaltene Verbindung nacheinander der Einwirkung von NBS/AIBN und NaI unterwirft, bevor man die Stufen D und E durchführt.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Man bewertet die akute Toxizität nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm). Man beobachtet die Tiere in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden zwei Wochen. Die DL50, die bei 50 % der Tiere zum Tode führt, wurde ermittelt und zeigt die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Rezeptoren des Melatonins an Zellen der Pars tuberalis von Schafen
  • Die Untersuchungen der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Melatonin-Rezeptoren wurden mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen der Pars tuberalis von Schafen durchgeführt. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse ist in der Tat bei Säugern durch eine hohe Dichte an Melatonin-Rezeptoren gekennzeichnet (Journal of Neuroendocrinology, 1 (1989), S. 1–4).
  • Methode
    • 1) Man präpariert die Membranen der Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung der Fähigkeit und der Bindung für 2-[125I]-Iodmelatonin.
    • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe mit verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei den Untersuchungen der kompetitiven Bindung im Vergleich zu Melatonin.
  • Man führt für jede Verbindung die Untersuchung dreifach durch und in Bereichen unterschiedlicher Konzentration. Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Behandlung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Es scheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Melatonins besitzen.
  • BEISPIEL C: 1. Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 und MT2 des Melatonins
  • Man führt die Untersuchung der Bindung an die Rezeptoren mt1 oder MT2 durch unter Verwendung von 2-[125I]-Iodmelatonin als Vergleichs-Radioligand. Man bestimmt die zurückgehaltene Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers.
  • Die kompetitiven Bindungsuntersuchungen werden anschließend dreifach durchgeführt mit unterschiedlichen zu untersuchenden Verbindungen. Für jede Verbindung wird ein Bereich unterschiedlicher Konzentrationen angewandt. Die Ergebnisse ermöglichen die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen (IC50)
  • 2. Untersuchung der Bindung an Bindungsstellen MT3 von Melatonin
  • Die Untersuchungen der Bindung an die MT3-Stellen erfolgen an Membranen aus dem Gehirn von Hamstern unter Verwendung von 2-[125I]-Iodmelatonin als Radioligand. Man inkubiert die Membranen während 30 Minuten bei einer Temperatur von 4°C mit 2-[125I]-Iodmelatonin und unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen. Nach der Inkubation filtriert man die Membranen schnell ab und wäscht sie mit Hilfe eines Filtriersystems mit dem Puffer. Man mißt die gebundene Radioaktivität mit Hilfe eines Szintillationszählers. Man berechnet die Werte von IC50 (die Konzentration, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert) ausgehend von den Kompetitionskurven nach einem nichtlinearen Regressionsmodell.
  • Die in dieser Weise ermittelten IC50-Werte der erfindungsgemäßen Ver bindungen belegen eine Bindung für die eine oder die andere der melatoninergischen Bindungsstellen, wobei diese Werte ≤ 10 μM sind.
  • BEISPIEL D: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität der Ratte
  • Der Einfluß des Melatonins bei der Anpassung der Mehrzahl der physiologischen, biochemischen und verhaltensmäßigen 24-Stunden-Rhythmen durch Tag/Nacht-Änderung ermöglicht die Entwicklung eines pharmakologischen Modells für die Untersuchung von melatoninergischen Liganden.
  • Man untersucht die Effekte der Moleküle an einer Vielzahl von Parametern, insbesondere auf die 24-Stunden-Rhythmen der lokomotorischen Aktivität, welche einen gangbaren Marker für die Aktivität der endogenen 24-Stunden-Uhr darstellen.
  • Bei dieser Untersuchung bewertet man die Effekte solcher Moleküle auf ein besonderes experimentelles Modell, das heißt die Ratte, die in eine zeitweilige Isolierung eingebracht wird (vollständige Dunkelheit).
  • Experimentelle Methode
  • Man unterwirft männliche Ratten mit einem Alter von einem Monat nach ihrer Ankunft im Laboratorium einem Lichtzyklus von 12 Stunden Licht während 24 Stunden (LD 12 : 12).
  • Nach 2 bis 3 Wochen der Anpassung bringt man sie in Käfige ein, die mit einem Rad ausgerüstet sind, das mit einem Aufzeichnungssystem verbunden ist, um die Phasen der lokomotorischen Aktivität nachzuweisen und in dieser Weise die Tag/ Nacht-Rhythmen (LD) oder die 24-Stunden-Rhythmen (DD) zu verfolgen.
  • Sobald die aufgezeichneten Rhythmen eine stabile Anpassung an den Lichtzyklus LD 12 : 12 belegen, bringt man die Ratten in die permanente Dunkelheit ein (DD).
  • Zwei bis drei Wochen später, nachdem sich der freie Verlauf (Rhythmus, der den der endogenen Uhr widerspiegelt) deutlich eingestellt hat, verabreicht man den Ratten täglich einmal das zu untersuchende Molekül.
  • Die Beobachtungen erfolgen durch visuelle Beobachtung der Aktivitätsrhythmen:
    – Anpassung der Aktivitätsrhythmen an den Lichtrhythmus,
    – Verschwinden der Anpassung der Rhythmen in der permanenten Dunkelheit,
    – Anpassung durch tägliche Verabreichung des Moleküls; vorübergehender oder dauerhafter Effekt.
  • Mit Hilfe eines Rechners wird es möglich:
    – die Dauer und die Intensität der Aktivität, die Periode des Rhythmus bei den frei angepaßten Tieren und während der Behandlung zu messen,
    – gegebenenfalls durch spektrale Analyse das Auftreten von 24-Stunden-Komponenten und Nicht-24-Stunden-Komponenten (beispielsweise mehrtägig) darzustellen.
  • Ergebnisse
  • Es erscheint deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen es ermöglichen, in starkem Maße über das melatoninergische System auf den 24-Stunden-Rhythmus einzuwirken.
  • BEISPIEL E: Test der hellen/dunklen Käfige
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verhaltensmodell, dem Test der hellen/dunklen Käfige, der es ermöglicht, die anxiolytische Wirkung der Moleküle nachzuweisen.
  • Die Vorrichtung besteht aus zwei Polyvinyl-Behältern, die mit Plexiglas abgedeckt sind. Der eine dieser Behälter ist dunkel. Eine Lampe ist oberhalb des anderen Behälters angeordnet und ergibt im Zentrum dieses Behälters eine Lichtintensität von etwa 4000 Lux. Ein undurchsichtiger Tunnel aus Kunststoff trennt den hellen Behälter von dem dunklen Behälter. Man testet die Tiere einzeln während einer Sitzung von 5 Minuten. Bei jeder Sitzung wird der Boden eines jeden Behälters gereinigt. Zu Beginn eines jeden Tests bringt man die Maus in den Tunnel ein mit Blickrichtung auf den dunklen Behälter. Man zeichnet nach dem ersten Eintritt in den dunklen Behälter die Zeit auf, die die Maus in dem hellen Behälter verbringt und die Zahl der Übergänge durch den Tunnel.
  • Nach der Verabreichung der Verbindungen 30 Minuten vor dem Beginn des Tests erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Zeit in dem beleuchteten Käfig in signifikanter Weise ebenso wie die Anzahl der Übergänge, was auf die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate hinweist.
  • BEISPIEL F: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Arteria caudalis der Ratte
  • Man untersucht die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro an der Arteria caudalis der Ratte. Auf diesen Gefäßen sind melatoninergische Rezeptoren vorhanden, was ein pharmakologisches Modell ermöglicht zur Untersuchung der Aktivität der melatoninergischen Liganden. Die Stimulierung der Rezeptoren kann entweder eine Gefäßverengung oder eine Gefäßerweiterung in Abhängigkeit von dem untersuchten Arteriensegment auslösen.
  • Methode
  • Man gewöhnt Ratten mit einem Alter von 1 Monat während 2 bis 3 Wochen an einen Hell/Dunkel-Zyklus 12 h/12 h.
  • Nach dem Töten isoliert man die Arteria caudalis und hält sie in einem stark mit Sauerstoff angereicherten Medium. Anschließend führt man an beiden Enden der Arterien, die vertikal in einer Organkammer in einem geeigneten Medium aufgehängt und über ihr proximales Ende perfundiert werden, Kanülen ein. Die Druckänderung im Durchsatz der Perfusion ermöglicht die Bewertung des gefäßverengenden oder gefäßerweiternden Effekts der Verbindungen.
  • Man bewertet die Aktivität der Verbindungen an mit Phenylephrin (1 μM) vorkontrahierten Segmenten. Man bestimmt eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve in nicht kumulativer Weise durch Zuführung einer Konzentration der untersuchten Verbindung auf das vorkontrahierte Segment. Wenn der beobachtete Effekt das Gleichgewicht erreicht, ändert man das Medium und beläßt das Präparat während 20 Minuten, bevor man eine gleiche Konzentration an Phenylephrin zuführt und eine neue Konzentration der untersuchten Verbindung.
  • Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren den Durchmesser der mit Phenylephrin vorkontrahierten Arteria caudalis in signifikanter Weise.
  • BEISPIEL G: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Bestandteile für 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg
  • N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxarin-4-yl)-benzoxazin-4-yl)- (Beispiel 6) 5 g
    Weizenstärke 20 g
    Maisstärke 20 g
    Lactose 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    Siliciumdioxid 1 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00320001
    – R1 ein Halogenatom oder eine Gruppe R, 0R, SR, S02NRR', -NRR',
    Figure 00320002
    Figure 00320003
    (worin Z ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom und R, R' und R'', die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkinylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte (C3-C8)-Cycloalkylgruppen, substituierte oder nichtsubstituierte, geradkettige oder verzweigte (C3-C8)-Cycloalkyl-C1-C6)-alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-Alkylgruppen, Heteroarylgruppen oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C1-C6)-alkylgruppen darstellen, wobei (R und R') oder (R' und R'') gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Pirrolidinylgruppe bilden können), bedeutet, – G eine Gruppe (CH2)n, worin n den Wert oder 2 oder 3 besitzt, darstellt, – A eine Gruppe
    Figure 00320004
    (worin R, R', R" und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeutet, – R2 ein Halogenatom oder eine Gruppe R, 0R, COR, COOR oder OCOR (worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) darstellt, – X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und – das Symbol
    Figure 00330001
    bedeutet, daß die Bindung einfach oder doppelt ist, wobei es sich versteht, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt wird, mit der Maßgabe, daß: – wenn nichts anderes angegeben ist, die einen Alkylrest in ihrer Struktur enthaltenden Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können, – der Begriff «substituiert», unter Bezug auf die Begriffe «Alkyl», «Alkenyl», «Alkinyl» oder «Cycloalkyl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Amino (nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert) und Halogenatome substituiert sein können, – der Begriff «substituiert», unter Bezug auf den Begriff «Cycloalkylalkyl», bedeutet, daß der cyclische Teil der Gruppe durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Polyhalogenalkyl, Amino (nichtsubstituiert oder durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert) und Halogenatomen substituiert ist, – unter «Aryl» eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe zu verstehen ist, wobei diese Gruppen nichtsubstituiert oder durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert sind ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amido und Halogenatomen, – unter «Heteroaryl» man jede aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe versteht, die eins bis drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff aufweist, wobei diese Gruppen nichtsubstituiert sind oder substituiert durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Polyhalogenalkyl, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Amido und Halogenatomen, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (Dihydro)-benzoxazin-Derivate, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe OR darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoffatom darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe NHCOR darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, A eine Gruppe CONHR darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid, N-(2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-3-butenamid, N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid, N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid, N-[2-(6-Methoxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid, N-[2-(6-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid, N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid, N-[2-(6-Methoxy-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-acetamid, N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-2-furancarbonsäureamid, N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-benzamid, N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-butanamid, N-[2-(6-Methoxy-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid, deren Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00350001
    in der R1, R2, X und das Symbol
    Figure 00350002
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in basischem Medium mit der Verbindung der Formel (III) umsetzt: Br-G-CN (III) in der G die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00360001
    in der R , R , X, G und das Symbol
    Figure 00360002
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00360003
    in der R1, R2, X, G und das Symbol
    Figure 00360004
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Kupplungsmittels oder nach der Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid mit einem Amin HNRR', worin R und R' di ein Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360005
    in der R1, R , X, G, R, R' und das Symbol
    Figure 00360006
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) man dann, wenn R und R' gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, der Einwirkung von NaOBr unterwirft, so daß man nach der Hydrolyse die Verbindung der Formel (VI) erhält:
    Figure 00360007
    in der R , R , X, G und das Symbol
    Figure 00360008
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VI) (welche man auch durch Reduktion der Ver Bindung der Formel (IV) erhalten kann) man der Einwirkung: – eines Acylchlorids der Formel (VII):
    Figure 00370001
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder des entsprechenden (gemischten oder symmetrischen) Säureanhydrids unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370002
    in der R , R , R, X, G und das Symbol
    Figure 00370003
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder einer Verbindung der Formel (VIII): O=C=N-R (VIII) in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00370004
    in der R1, R2, R, X, G und das Symbol
    Figure 00370005
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX): Ra-J (IX) in der Ra sämtliche Bedeutungen von R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besitzt und J eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00380001
    in der R , R , X, G, Ra und das Symbol
    Figure 00380002
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W eine Gruppe R oder -NRR' darstellt, worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und/oder man die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) man der Einwirkung eines Thionierungsmittels, wie des Lawesson-Reagens, unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00380003
    in der R1, R , X, G und das Symbol
    Figure 00380004
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe
    Figure 00380005
    darstellt, worin R, R' und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen (I/a) bis (I/e) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden und mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden können, man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Produkte der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in Kombination mit einem oder mehreren, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
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