KR20010062170A

KR20010062170A - 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및(디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20010062170A
Application number: KR1020000073761A
Authority: KR
Inventors: 마리-끌로드 비오드; 제랄드 귈롬메트; 필립 도보; 캐롤린 베네쟝; 필립 델라그랑지; 삐에르 레나르드
Original assignee: 오딜 오스터만; 아디르 에 꽁빠니
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2001-07-07
Also published as: US20010003747A1; FR2801885A1; HK1038741A1; MXPA00011967A; SI1106608T1; FR2801885B1; CA2328553A1; CN1308069A; CN1147482C; PL344300A1; DE60001534T2; JP3572012B2; JP2001187787A; ATE233744T1; US6620809B2; DK1106608T3; BR0005736A; EP1106608A1; EA004762B1; AU7207300A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

- G는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 사슬을 나타내고,

- A는기를 나타내고,

- X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,

- R²및 R¹은 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및 (디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물{NEW SUBSTITUTED (DIHYDRO)BENZOXAZINE AND (DIHYDRO)BENZOTHIAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 치환된 (디하이드로)벤즈옥사진 및 (디하이드로)벤조티아진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

문헌에서 합성[참조 : Tetrahedron,53(26), 1997, pp. 8853-8870; Heterocycl. Commun.,2(3), 1996, pp. 273-274; J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,(10), 1991, pp. 2525-2529; Chem. Pharm. Bull.,34(1), 1986, pp. 130-139; Indian J. Pharm.,35(2), 1973, pp. 58-59]에 및 칼륨 채널의 조절물[참조 : Eur. J. Med. Chem.,33(12), 1998, pp. 957-967; Chem. Pharm. Bull.,44(1), 1996, pp. 103-114]로서 또는 항암제[참조 : Heterocycl. Commum.,3(3), 1997, pp. 279-284; Heterocycl. Commun.,2(6), 1996, pp. 587-592; Anti-Cancer Drugs,6(5), 1995, pp. 693-696]로서 사용하기 위한 수많은 치환된 벤즈옥사진 및 벤조티아진 구조체 둘 모두를 발견할 수 있다.

본 발명의 화합물은 신규하며 멜라토닌 작용성 수용체에 대해 매우 유용한 약리학적 특성을 나타낸다.

최근 10년간 수많은 연구를 통해 많은 병리학적 현상 및 일주기성 리듬의 제어에서 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립트아민)의 핵심적인 역할이 증명되었다. 그러나, 멜라토닌은 빠르게 대사되기 때문에 이것의 반감기는 매우 짧다. 그러므로 대사적으로 보다 안정적이고 촉진제 또는 길항제 특징을 가지면서 호르몬 자체의 치료적 효과를 능가할 것으로 기대될 수 있는 멜라토닌 유사체를 임상학자에게 제공할 수 있는가가 지대한 관심을 끌고 있다.

일주기성 리듬 장애[참조 : J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341] 및 수면 장애[참조 : Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226]상에서 이들의 이로운 작용에 더하여, 멜라토닌 작용성 시스템의 리간드들은 중추신경계에 대해 유용한 약리학적 특성, 특히 파킨슨 병[참조 : J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341] 및 알츠하이머 병[참조 : Brain Research, 1990,528, pp. 170-174]의 치료를 위해서 뿐만 아니라 불안 완화 및 항정신병적 특성[참조 : Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8(3-4), pp. 264-272] 및 진통 특성[참조 : Pharmacopsychiat., 1987,20, pp. 222-223]을 가지고 있다. 또한 이 화합물들은 특정 암들[참조 : Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165], 배란[참조 : Science 1987,227, pp. 714-720], 당뇨병[참조 : Clinical Endocrinology, 1986,24, pp. 359-364]에 대한 활성 및 비만의 치료[참조 : International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446]에서 활성을 나타냈다.

이러한 다양한 효과는 특정 멜라토닌 수용체의 매개에 의해 발휘된다. 분자 생물학 연구를 통해 이 호르몬에 결합할 수 있는 수많은 수용체 서브타입이 존재함이 증명되었다[참조 : Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50; WO 97.04094]. 포유류를 포함하는 여러 종(species)에 대해, 이러한 수용체들의 일부에 대한 위치 결정 및 특성화가 가능하다. 이 수용체들의 생리학적 기능들을 좀 더 이해하기 위해서, 유용한 특정 리간드를 보유하는 것은 큰 장점이다. 또한 이러한 화합물들은 이 수용체들 중 어떤 것과 선택적으로 상호작용함으로써, 이러한 화합물들은 상기 언급된 멜라토닌 작용성 시스템과 관련된 병리의 치료에서 임상학자에게 훌륭한 약제일 수도 있다.

본 발명의 목적은 멜라토닌 작용성 수용체에 대해 매우 유용한 약리학적 특성을 나타내는 화합물을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 화합물이 신규한다는 사실 외에, 이 화합물들은 멜라토닌 수용체에 대한 매우 강력한 친화도 및/또는 멜라토닌 작용성 결합 부위 중 어떤 것에 대한 선택성을 보여준다.

본 발명은 더욱 특히 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다.

(I)

상기식에서,

◆ R¹은 할로겐 원자 또는 R, OR, SR, SO₂NRR', -NRR', (여기서, Z는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고 R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₂-C₆)알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₂-C₆)알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 (C₃-C₈)사이클로알킬 기, 알킬이 선형이나 분지된 치환되거나 치환되지 않은 (C₃-C₈)사이클로알킬-(C₁-C₆)알킬 기, 아릴 기, 알킬이 선형이나 분지된 아릴(C₁-C₆)알킬 기, 헤테로아릴 기 또는 알킬이 선형이나 분지된 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 기를 나타내고, 여기서, (R과 R') 또는 (R'와 R")는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 기를 형성할 수 있다)를 나타내고,

◆ G는 A가기를 나타낼 때에는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 다른 모든 경우에는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 사슬을 나타내고, G는 R, OR, COR 또는 COOR 기(여기서, R은 상기 정의한 바와 같다)에 의해 임의로 치환되며,

◆ A는기(여기서, R, R', R" 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,

◆ R²는 할로겐 원자 또는 R, OR, COR, COOR 또는 OCOR 기(여기서, R은 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,

◆ X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,

◆ 기호는 결합이 단일이거나 이중임을 의미하며, 이는 원자가와 관련되어 있으며,

여기서,

- "알킬", "알케닐", "알키닐" 또는 "사이클로알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 이 기들이 하이드록시, 알콕시, 알킬, 폴리할로알키, (하나 또는 2개의 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은)아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,

- "사이클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 사이클로알킬알킬 기의 사이클릭 부분이 하이드록시, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, (하나 또는 2개의 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬 기)아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환됨을 의미하고,

- "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐 기를 의미하고, 이 기들은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,

- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 단환 또는 이환 방향족 기를 의미하고, 이 기들은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.

약제학적으로 허용되는 산 중에는, 어떤 제한을 내포함이 없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 언급될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염기 중에는, 어떤 제한을 내포함이 없이, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물들은 X가 산소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명은 더욱 특히 벤즈옥사진 화합물, 더욱 바람직하게는 디하이드로벤즈옥사진 화합물에 관한 것이다.

바람직한 치환기 R¹은 알킬, 알콕시 및 하이드록시 기이다.

바람직한 치환기 R²는 수소 원자 및 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 기, 더욱 특히 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이다.

유리하게는, 본 발명은 G가 (CH₂)_n사슬(여기서, n은 2 또는 3이다)을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

바람직한 치환기 A는 NHCOR 및 CONHR 기이다.

본 발명은 더욱 더 특히 화학식 (I)의 하기 화합물들에 관한 것이다.

* N-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-3-부텐아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드,

* N-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드

* N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진 -4-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드,

* N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드,

* N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드,

* N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드

본 발명의 바람직한 화합물들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염들은 본 발명의 필수 부분이다.

또한 본 발명은 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 염기성 매질중에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,

화학식 (IV)의 화합물을 산 또는 염기 조건하에서 가수분해시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,

화학식 (V)의 화합물을 커플링제의 존재하에서 또는 상응하는 산 염화물로의 전환 후에 아민 HNRR'로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고,

R과 R'가 동시에 수소 원자를 나타낼 때, 화학식 (I/a)의 화합물을 NaOBr로 처리하여, 가수분해 후에, 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,

화학식 (VI)의 화합물(화학식 (IV)의 화합물의 환원에 의해서도 수득될 수 있음)을 화학식 (VII)의 아실 클로라이드 또는 상응하는(혼합된 또는 대칭)산 무수물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (VIII)의 화합물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하고,

화학식 (I/b) 및 (I/c)의 화합물들을 화학식 (IX)의 화합물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고/하거나 화학식 (I/a), (I/b), (I/c) 및 (I/d)의 화합물들을 로베슨의 시약(Lawesson's reagent)과 같은 티올화제로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식 (I/e)의 화합물을 수득하고,

화학식 (I/a) 내지 (I/e)의 화합물들은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 이 화합물들을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 원하는 경우, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 임의로 분리시킬 수 있음을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

(II)

(III)

(IV)

(V)

(I/a)

(VI)

(VII)

(I/b)

(VIII)

(I/c)

(IX)

(I/d)

(I/e)

상기식에서,

R¹, R², X, G, R, R' 및 기호는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고,

R_a는 수소 원자를 제외시킨 R의 의미일 수 있고,

J는 할로겐 원자 또는 토실 기와 같은 이탈 기를 나타내고,

W는 R 또는 -NRR' 기를 나타내고,

Y는기를 나타낸다.

화학식 (II)의 화합물들은 시판되거나 통상적인 화학 반응에 의해 본 기술분야의 숙련자가 쉽게 얻을 수 있다.

상세하게는, 화학식 (II)의 화합물들은 화학식 (X)의 화합물을 출발물질로 하여 수득할 수 있는데,

화학식 (X)의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XI)의 화합물을 아세틸화시켜 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물로 처리하여 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XIV)의 화합물을 염기성 매질중에서 가수분해시켜 화학식 (II)의 특정한 경우인 화학식 (XV)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 출발 물질로 하여 수득할 수 있는데, 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (XVI)의 화합물로 처리하여 화학식 (XVII)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XVII)의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 화학식 (II)의 화합물의 특정한 경우인 화학식 (XV)의 화합물을 수득하고,

또한, R²기가 X에 대해 오르토 위치에 있는 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 출발 물질로 하여 수득할 수도 있는데, 염기성 매질중에서 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물에 이어 K₂CO₃로 처리하여 화학식 (XIX)의 화합물을 수득하고,

화학식 (XIX)의 화합물을 예컨대 LiAlH₄와 같은 환원제로 처리하여 화학식 (XV)의 화합물의 특정한 경우인 화학식 (XV')의 화합물을 수득하고,

여기서, 화학식 (XV)의 화합물을 산화 조건으로 처리하여 화학식 (II)의 화합물의 특정한 경우인 화학식 (XX)의 화합물을 수득할 수 있다.

상기식에서,

R¹, R², X는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.

본 발명의 화합물 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물들은 멜라토닌 작용성 시스템의 장애를 치료하는 데에 유용함이 입증되었다.

본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 실제로 이들이 무독하고, 멜라토닌 수용체에 대한 선택적인 친화도가 매우 높고 중추신경계에 대해 실질적인 활성을 가지며, 특히 미세순환에 대한 특성 뿐만 아니라 수면 장애에 대한 치료적 특성, 불안 완화, 항정신병적 및 진통 특성을 밝혀냈으며, 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애, 심혈관 병리, 소화 시스템의 병리, 시차로 인한 불면증과 피로, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 부진, 비만, 불면증, 정신 이상, 간질, 당뇨병, 파킨슨 병, 노인성 치매, 정상적이거나 병리학적인 질환과 관련된 다양한 장애들, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머 병의 치료 및 대뇌 순환 장애에서 유용함을 입증할 수 있도록 해주었다. 활성의 또 다른 분야에서, 본 발명의 화합물들은 성기능장애의 치료에 사용될 수 있고, 배란억제 및 면역조절 특성을 가지고 있으며 암의 치료에 사용될 수 있을 것으로 여겨진다.

상기 화합물들은 바람직하게는 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리, 시차로 인한 불면증과 피로, 식욕 부진 및 비만의 치료에 사용될 것이다.

예를 들어, 상기 화합물들은 계절성 정동 장애 및 수면 장애의 치료에 사용될 것이다.

또한 본 발명은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 자체로서 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에는 경구, 비경구, 코, 피부관통, 경피성, 직장, 설관통, 눈 또는 호흡 투여하기에 적합한 것들, 및 정제나 당의정, 설하 정제, 샤세(sachet), 파켓(parquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트, 함당정제, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주사 가능하거나 음용가능한 제제가 특별히 언급될 수 있다.

투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료상 징후의 특성 또는 어쩌면 관련된 치료에 따라 달라지며, 투여범위는 하루 1회 이상의 투여로 0.01 mg 내지 1 g이다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시하고 있지만 결코 제한하는 것이 아니다. 하기 제법을 통해 본 발명의 화합물들을 제조하기에 유용한 합성 중간생성물이 수득된다.

실시예 1 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸] -아세트아미드

단계 A : 1-아미노-4-메톡시페놀

4-메톡시-2-니트로페놀(5 g; 29.56 mmol)을 메탄올중에 용해시켰다. 그런 다음 탄소상 팔라듐(5 중량%, 250 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 psi 수소하에서 파르 장치에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 셀라이트상에서 여과시킨 다음에, 용매를 감압하에서 제거시켜 금속 광택을 가진 흑색 고형물의 형태로 표제 생성물을 수득하였다.

융점 : 138-140℃

단계 B :N-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세트아미드

단계 A에서 수득된 화합물(1 g; 7.19 mmol)을 농축된 염산(0.58 ml)을 사용하여 물 16 ml중에 용해시켰다. 아세트산 무수물(1.2 당량; 8.62 mmol; 813 ㎕)을 수득된 적색 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 균질화시키고 아세트산나트륨 용액(1.7 당량; 12.22 mmol; 1.075 g) 5 ml에 부었다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후에, 침전물을 부흐너 깔때기(Bchner funnel)를 사용하여 여과시킨 다음 물을 사용하여 세정하였다. 이 고형물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음에 MgSO₄상에서 건조시켰다. 여과시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거시켜 적색 고형물 형태로 표제 생성물을 수득하였다.

융점 : 156-157℃

단계 C : 1-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)-1-에탄온

무수 조건하에서, 단계 B에서 수득된 화합물(1 g; 5.52 mmol)을 아세토니트릴/디클로로메탄 혼합물(4/6)중에 용해시켰다. 미리 갈아놓은 수산화나트륨(4 당량; 22.1 mmol; 883 mg), 디브로모에탄(4 당량; 22.1 mmol; 1.96 mmol) 및 알리카트 336(촉매량)을 이 용액에 첨가하였다. 전체를 30℃에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 수산화나트륨 220 mg(1 당량)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 용액을 프릿화된 유리를 통해 여과시키고, 갈색 고형물을 에테르를 사용하여 세정하였다. 적색 여과액을 회수하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(1/1))에 의해 수득하였다. 표제 생성물을 적색 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 76-77℃

단계 D : 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진

단계 C에서 수득된 화합물(1.5 g; 7.26 mmol)을 메탄올 7 ml중에 용해시킨 다음, 물(14 당량; 101.6 mmol; 1.9 ml)과 수산화칼륨(6 당량; 43.5 mmol; 2.44 g)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출한 후에, 유기상을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 :PE/AcOEt(1/1))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 적색 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 59-61℃

{또는 단계 A' : 6-메톡시-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온

단계 A에서 수득된 화합물(5.94 g; 42.7 mmol)을 메틸 이소부틸 케톤 60 ml중에 용해시키고, 이어서 탄산수소나트륨(3 당량; 128.1 mmol; 물 60 ml중에 용해된 10.76 g) 용액을 첨가하였다. 그런 다음 클로로아세틸 클로라이드(1.1 당량; 46.9 mmol; 3.74 ml)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 메틸 이소부틸 케톤을 감압하에서 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 유기상을 물을 사용하여 2회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 제거시켜 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.

단계 D : 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진

불활성 대기하에서, 단계 A'에서 수득된 화합물(2.1 g; 11.7 mmol)을 테트라하이드로푸란 60 ml중에 용해시킨 다음, 수소화 리튬 알루미늄(5.5 당량; 2.45 g; 64.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액의 온도를 0℃로 낮춘 다음, 물 2.45 ml, 15% 수산화나트륨 2.45 ml 및 물 7.35 ml를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거시킨 후에, 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(6/4))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 적색 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 59-61℃}

단계 E : 2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세토니트릴

단계 D에서 수득된 화합물(400 mg; 2.42 mmol)을 물 10 ml중에 현탁시켰다. 그런 다음 탄산칼륨(10 당량; 24.2 mmol; 3.35 g), 브롬화 테트라부틸암모늄(0.05 당량; 0.12 mmol; 40 mg) 및 브로모아세토니트릴(8 당량; 19.37 mmol; 1.35 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 형성된 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(1/1))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 73-74℃

단계 F :N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드

단계 E에서 수득된 화합물(590 mg; 2.88 mmol)을 아세트산 무수물을 사용하여 파르 반응기에서 용해시켰다. 그런 다음 라니 니켈(10 중량%, 60 mg) 및 아세트산나트륨(1.5 당량; 4.33 mmol; 355 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 psi의 수소압하에 50℃에서 12시간 동안 정치시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 용액을 셀라이트상에서 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물중에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: PE/AcOEt(4/6)에 이어 AcOEt/MeOH(95/5))에 의해 정제하였다. 에테르를 사용하여 세척한 후에 표제 생성물을 백색 결정체의 형태로 수득하였다.

융점 : 107-108℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 62.38 7.25 11.19

실측치: 62.26 7.60 11.05

실시예 2 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸] -부탄아미드

불활성 대기하에서, 실시예 1의 단계 E에서 수득된 화합물을 무수 에테르(1 ml/0.1 mmol)중에 용해시킨 다음 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 물과 15% 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 다음 형성된 염을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 수득된 황색 오일을 P₂O₅하에 동적 진공하에서 2시간 동안 정치시켰다. 추가적인 정제없이, 수득된 아민을 아실화 반응에 직접 사용하였다.

불활성 대기하에서, 상기 아민을 증류된 디클로로메탄중에 용해시킨 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(3 당량)에 이어 부티릴 클로라이드(1.5 당량)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 아민이 사라질 때까지 주위 온도에서 정치시킨 다음, 유기상을 물을 사용하여 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: PE/AcOEt(2/8))에 의해 정제시킴으로써 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였으며, 이 고형물을 에테르로부터 재결정화시켰다.

융점 : 73-74℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 64.73 7.97 10.06

실측치: 64.57 8.02 10.10

실시예 3 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸] -3-부텐아미드

불활성 대기하에서, 실시예 1의 단계 E에서 수득된 화합물(294 mg; 1.44 mmol)을 무수 에테르 14 ml중에 용해시킨 다음, 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량; 2.16 mmol; 82 mg)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 물 82 ㎕, 15% 수산화나트륨 용액 82 ㎕ 및 물 246 ㎕를 사용하여 가수분해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 형성된 염을 부흐너깔때기를 사용하여 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 황색 오일을 후속하는 반응에 직접 사용하였다.

불활성 대기하에 -10℃에서, 증류된 디클로로메탄 7 ml를 사용하여 희석된 비닐아세트산(1.5 당량; 2.16 mmol; 190 ㎕)을 EDCI(1.5 당량; 2.16 mmol; 422 mg) 및 HOBt(1.5 당량; 2.16 mmol; 292 mg)의 존재하에 정치시켰다. 전체를 아르곤하에 -10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 동시에, 아민을 증류된 디클로로메탄 10 ml중에 용해시키코 트리에틸아민(1 당량; 1.44 mmol; 200 ㎕)의 존재하에 정치시켰다. 그런 다음 활성화된 비닐아세트산을 유리 아민의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 정치시킨 다음 주위 온도에서 24시간 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 이어 물을 사용하여 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(3/7))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였으며, 이 고형물을 Et₂O/i-PrOH 혼합물로부터 재결정화시켰다.

융점 : 80-81℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 65.20 7.29 10.14

실측치: 64.55 7.35 9.93

실시예 4 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드

실시예 2에서와 동일한 방법에 따르되, 부티릴 클로라이드 대신 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하였고, Et₂O/iPrOH(99/1)로부터 재결정화시켰다.

융점 : 121-122℃

미량 원소분석 :

C% H% N%

이론치: 65.20 7.29 10.14

실측치: 65.04 7.36 9.88

실시예 5 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸] -2-푸르아미드

실시예 2에서와 동일한 방법에 따르되, 부티릴 클로라이드 대신 2-푸로일 클로라이드를 사용하였고, Et₂O로부터 재결정화시켰다.

융점 : 95-96℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 63.57 6.00 9.27

실측치: 63.47 6.05 9.11

실시예 6 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸] -벤즈아미드

실시예 2에서와 동일한 방법에 따르되, 부티릴 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하였고, Et₂O/iPrOH로부터 재결정화시켰다.

융점 : 114-117℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 69.21 6.45 8.97

실측치: 68.78 6.60 8.86

실시예 7 : N -[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-아세트아미드

아르곤하에서, 실시예 1에서 수득된 화합물(342 mg; 1.37 mmol)을 증류된 디클로로메탄 8 ml중에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 5 ml를 사용하여 희석된 삼브롬화붕소(4 당량; 5.47 mmol; 5.17 ㎕)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 정치시킨 다음 주위 온도에서 2시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7이 되도록 가수분해시킨 다음 수상을 디클로로메탄을 사용하여 4회 추출하였다. 유기상을 합친 다음, 감압하에서 제거하였다. 수득된 고형물을 디클로로메탄의 최소량중에 용해시키고, 펜탄의 존재하에서 침전시키고, 여과시킨 다음, Et₂O/펜탄 혼합물을 사용하여 세척하였다.

융점 : 179-181℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 61.00 6.83 11.86

실측치: 60.49 6.87 11.86

실시예 8 : N -[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드

아르곤하에서, 실시예 5에서 수득된 화합물(245 mg; 0.1 mmol)을 증류된 디클로로메탄 8 ml중에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 5 ml를 사용하여 희석된 삼브롬화붕소(4 당량; 3.25 mmol; 307 ㎕)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 정치시킨 다음 주위 온도에서 2시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃을 사용하여 pH 7이 되도록 가수분해시킨 다음, 수상을 디클로로메탄을 사용하여 4회 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 그런 다음 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(1/1))에 의해 정제하였다. 펜탄을 사용하여 분쇄시킨 후에 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 59-62℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 62.49 5.59 9.72

실측치: 63.18 5.65 9.33

실시예 9 : N -[2-(6-에틸-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드

실시예 1에서와 동일한 방법에 따르되, 4-에틸-2-니트로페놀을 출발 물질로 사용하였다.

실시예 10 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤조티아진-4-일)-에틸]아세트아미드

실시예 1에서와 동일한 방법에 따르되, 4-메톡시-2-니트로벤젠티올을 출발 물질로 사용하였다.

실시예 11 : N -[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤조티아진-4-일)에틸]-2-페닐아세트아미드

실시예 2에서와 동일한 방법에 따르되, 4-메톡시-2-니트로벤젠티올을 출발 물질로 사용하였고 부티릴 클로라이드 대신 2-페닐아세틸 클로라이드를 사용하였다.

실시예 12 : 4-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)- N -메틸부탄아미드

단계 A : 3-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄니트릴

실시예 1의 단계 E에서와 동일한 방법에 따르되, 브로모아세토니트릴 대신 4-브로모부탄니트릴을 사용하였다.

단계 B : 4-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄산

단계 A에서 수득된 화합물을 NaOH의 존재하에서 가수분해시켰다.

단계 C : 4-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)-N-메틸부탄아미드

단계 B에서 수득된 산을 SOCl₂로 처리시켜 염산 중간생성물을 수득하였으며, 염산 중간생성물을 N-메틸아민을 사용하여 축합반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 13 : N -사이클로부틸-4-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-부탄아미드

실시예 12에서와 동일한 방법에 따르되, N-메틸아민 대신N-사이클로부틸아민을 사용하였다.

실시예 14 : N -[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]아세트아미드

단계 A : 2-(4-메톡시-2-니트로페녹시)-1-페닐-1-에탄온

불활성 대기하에서, 4-메톡시-2-니트로페놀(1.5 g; 8.86 mmol)을 아세톤 30 ml중에 용해시킨 다음, 2-브로모아세토페논(1.5 당량; 13.29 mmol; 2.79 g) 및 탄산칼륨(1.2 당량; 10.64 mmol; 1.47 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 탄산칼륨을 여과시키고, 이 여과액을 증발시키고 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물중에 용해시켰다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 미정제 반응 생성물을실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(8/2))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 88-90℃

단계 B : 6-메톡시-3-페닐-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진

단계 A에서 수득된 화합물(3 g; 10.44 mmol)을 파르 반응기에서 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물(1/1)을 사용하여 용해시켰다. 그런 다음 라니 니켈(30 중량%, 900 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi의 수소압하에 50℃에서 48시간 동안 정치시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 용액을 셀라이트상에서 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(85/15))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 79-81℃

단계 C : 2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세토니트릴

단계 B에서 수득된 화합물(480 mg; 1.99 mmol)을 물(4 ml/1 mmol) 8ml중에 현탁시켰다. 그런 다음 탄산수소칼륨(10 당량; 19.89 mmol; 1.67 g), 브롬화 테트라부틸암모늄(1 당량; 1.99 mmol; 641 mg) 및 브로모아세토니트릴(8 당량; 15.91 mmol; 1.11 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다.수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(8/2))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.

단계 D :N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-아세트아미드

단계 C에서 수득된 화합물(200 mg; 0.71 mmol)을 파르 반응기에서 아세트산 무수물을 사용하여 용해시켰다. 그런 다음 라니 니켈(30 중량%, 60 mg) 및 아세트산나트륨(1.5 당량; 1.07 mmol; 88 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 psi의 수소압하에 50℃에서 36시간 동안 정치시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 용액을 셀라이트상에서 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : AcOEt)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 백색 결정체의 형태로 수득하였으며, 이 결정체를 Et₂O/i-PrOH 혼합물로부터 재결정화시켰다.

융점 : 125-126℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 69.92 6.79 8.58

실측치: 70.00 6.95 8.50

실시예 15 : N -[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]벤즈아미드

불활성 대기하에서, 실시예 14의 단계 C에서 수득된 화합물을 무수 에테르(1 ml/0.1 mmol)중에 용해시킨 다음, 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 물과 15% 수산화나트륨 용액을 사용하여 가수분해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 형성된 염을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 황색 오일을 P₂O₅하에 동적 진공하에서 2시간 동안 정치시켰다. 추가적인 정제없이, 수득된 아민을 아실화 반응에 직접 사용하였다.

불활성 대기하에서, 상기 아민을 증류된 디클로로메탄중에 용해시킨 다음, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(3 당량)에 이어 벤조일 클로라이드(1.5 당량)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 아민이 사라질 때까지 주위 온도에서 정치시킨 다음, 유기상을 물을 사용하여 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(7/3)에 이어 (6/4))에 의해 정제시킴으로써 CH₂Cl₂로부터 결정화시킨 후에 고형물을 생성시키는 오일을 수득하였다.

융점 : 61-62℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 74.21 6.23 7.21

실측치: 73.86 6.25 7.11

실시예 16 : N -[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드

실시예 15에서와 같은 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 2-푸로일 클로라이드를 사용하였다.

융점 : 52-54℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 69.83 5.86 7.40

실측치: 69.62 5.90 7.14

실시예 17 : N -[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]부탄아미드

실시예 15에서와 동일한 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용하였다.

융점 : 60-62℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 71.16 7.39 7.90

실측치: 70.68 7.33 7.77

실시예 18 : N -(2-{6-메톡시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로 -4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일}에틸)사이클로프로판카복스아미드

단계 A : 2-{6-메톡시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일}아세토니트릴

실시예 14의 단계 A, B 및 C에서와 동일한 방법에 따르되, 2-브로모아세토페논 대신 단계 A의 2-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-에탄온을 사용하였다.

단계 B :N-(2-{6-메톡시-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일}에틸)사이클로프로판카복스아미드

실시예 15에서와 동일한 방법에 따르되, 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하고 벤조일 클로라이드 대신 사이클로프로필카보닐 클로라이드를 사용하였다.

실시예 19 : N -[2-(3-벤질-6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]아세트아미드

실시예 14에서와 동일한 방법에 따르되, 2-브로모아세토페논 대신 단계 A의 1-브로모-3-페닐아세톤을 사용하였다.

실시예 20 : 2-메틸- N -[2-(3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤조티아진-4-일)-에틸]프로판아미드

단계 A : 2-(3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일)아세토니트릴

실시예 14의 단계 A, B 및 C에서와 동일한 방법에 따르되, 4-메톡시-2-니트로벤젠티올을 출발 물질로 사용하였다.

단계 B : 2-메틸-N-[2-(3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일)-에틸]프로판아미드

실시예 15에서와 동일한 방법에 따르되, 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하고 벤조일 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용하였다.

실시예 21 : 4-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일) - N -메틸부탄아미드

단계 A : 4-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄니트릴

실시예 14의 단계 A, B 및 C에서와 동일한 방법에 따르되, 브로모아세토니트릴 대신 단계 C의 4-브로모부탄니트릴을 사용하였다.

단계 B : 4-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)-N-메틸-부탄아미드

실시예 12의 단계 B 및 C에서와 동일한 방법을 사용하였다.

실시예 22 : N -헥실-4-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤조티아진 -4-일)부탄아미드

실시예 21에서와 동일한 방법에 따르되, N-메틸아민 대신N-헥실아민을 사용하였다.

실시예 23 : N -[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]아세트아미드

단계 A : 2-브로모-N-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-2-페닐아세트아미드

2-브로모페닐아세틸 클로라이드(1.2 당량; 32.55 mmol; 7.60 g)를 물(1.2 ml/1 mmol)과 탄산수소나트륨(1.5 당량; 40.7 mmol; 3.42 g) 33 ml의 존재하에 0℃에서 에틸 아세테이트(1.2 ml/1 mmol) 33 ml중에 용해되어 있는 실시예 1의 단계 A에서 수득된 화합물(3.77 g; 27.13 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 유기상을 물을 사용하여 1회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 미정제 반응 생성물을 고형물 부착 후에 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(7/3)에 이어 (6/4))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 적갈색 고형물의 형태로 수득하였으며, 이 고형물을 Et₂O/i-PrOH 혼합물로부터 재결정화시켰다.

융점 : 145-147℃

단계 B : 6-메톡시-2-페닐-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온

단계 A에서 수득된 화합물(5 g; 14.87 mmol)을 디메틸포름아미드(1 ml/1 mmol) 15 ml중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(1.5 당량; 22.31 mmol; 3.08 g)을 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 물 60 ml를 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 냉각장치에서 하룻밤 정치시킨 후에, 이 고형물을 프릿화된 유리를 통해 여과시키고, 물을 사용하여 세정하고, P₂O₅하에 동적 진공하에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 추가적으로 정제하지 않고 후속하는 반응에 사용하였다.

단계 C : 6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진

불활성 대기하에서, 단계 B에서 수득된 화합물을 무수 테트라하이드로푸란(6ml/1 mmol) 70 ml중에 용해시킨 다음, 수소화 리튬 알루미늄(5 당량; 63.85 mmol; 2.42 g)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 이 용액을 0℃에서 물 2.4 ml, 15% 수산화나트륨 용액 2.4 ml 및 물 7.2 ml를 사용하여 가수분해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시키고, 형성된 염을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(8/2))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 95-100℃

단계 D : 2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세토니트릴

단계 C에서 수득된 화합물(1.5 g; 6.22 mmol)을 물(4 ml/1 mmol) 25 ml중에 현탁시켰다. 그런 다음 탄산 수소 칼륨(10 당량; 62.2 mmol; 5.22 g), 브롬화 테트라부틸암모늄(0.05 당량; 0.31 mmol; 100 mg) 및 브로모아세토니트릴(8 당량; 49.7 mmol; 3.46 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 주위 온도로 되돌린 다음, 형성된 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(8/2))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 수득하였다.

융점 : 154-156℃

단계 E :N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]아세트아미드

단계 D에서 수득된 화합물(350 mg; 1.25 mmol)을 파르 반응기에서 아세트산 무수물을 사용하여 용해시켰다. 그런 다음 라니 니켈(30 중량%, 115 mg) 및 아세트산나트륨(1.5 당량; 1.87 mmol; 154 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 psi의 수소압하에 50℃에서 16시간 동안 정치시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 이 용액을 셀라이트상에서 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(용리액 : PE/AcOEt(1/9))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 백색 결정체의 형태로 수득하였고 Et₂O/i-PrOH(6/4) 혼합물로부터 재결정화시켰다.

융점 : 153-154 ℃

원소 미량분석:

C% H% N%

이론치: 69.92 6.79 8.58

실측치: 69.94 6.75 8.59

실시예 24 : N- [2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]벤즈아미드

불활성 대기하에서, 실시예 23의 단계 D에서 수득된 화합물을 무수 에테르(2 ml/0.1 mmol)중에 용해시킨 다음 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 0℃에서 물과 15% 수산화나트륨 용액을 사용하여 가수분해하였다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 형성된 염을 부흐너 깔때기를 사용하여 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 황색 오일을 P₂O₅하에 동적 진공하에서 2시간 동안 정치시켰다. 추가적인 정제 없이, 수득된 아민을 아실화 반응에 직접 사용하였다.

불활성 대기하에서, 상기 아민을 증류된 디클로로메탄중에 용해시킨 다음 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(3 당량)에 이어 벤조일 클로라이드(1.5 당량)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 아민이 사라질 때까지 주위 온도에서 정치시킨 다음, 유기상을 물을 사용하여 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 고형물을 수득하였고 이 고형물을 Et₂O/AcOEt(99/1)로부터 재결정화시켰다.

융점 : 174-175℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 74.21 6.23 7.21

실측치: 73.56 6.26 7.01

실시예 25 : N -[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]부탄아미드

실시예 24에서와 동일한 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용하였으며, Et₂O/iPrOH로부터 재결정화시켰다.

융점 : 124-125℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 71.16 7.39 7.90

실측치: 70.59 7.39 7.70

실시예 26 : N -[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]-2-푸르아미드

실시예 2,4에서와 동일한 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 2-푸로일 클로라이드를 사용하였으며, Et₂O/AcOEt(99/1)로부터 재결정화시켰다.

융점 : 129-130℃

원소 미량분석 :

C% H% N%

이론치: 69.83 5.86 7.40

실측치: 69.22 5.99 7.12

실시예 27 : N -[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]사이클로프로판카복스아미드

실시예 24에서와 동일한 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하였다.

실시예 28 : N -[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]- N' -페닐요소

페닐 이소시아네이트 0.011 mol을 피리딘 5 cm³중의 실시예 24에서 수득된 아민 하이드로클로라이드(아실화 전) 0.01 mol의 현탁액에 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수에 부운 다음 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 감압 여과시키고, 세척하고, 건조시킨 다음, 재결정화시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 29 : N -[2-(2-아세틸-6-메톡시-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)-에틸]펜탄아미드

단계 A : 2-(2-아세틸-6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세토니트릴

실시예 23에서와 동일한 방법에 따르되, 2-브로모페닐아세틸 클로라이드 대신 단계 A의 2-브로모-3-옥소부타노일 클로라이드를 사용하였다.

단계 B :N-[2-(2-아세틸-6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-펜탄아미드

실시예 24에서와 동일한 방법에 따르되, 벤조일 클로라이드 대신 펜타노일 클로라이드를 사용하였다.

실시예 30 : N -(2-푸릴메틸)-4-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄아미드

단계 A : 2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄니트릴

실시예 23의 단계 A, B, C 및 D에서와 동일한 방법에 따르되, 브로모아세토니트릴 대신 단계 D의 4-브로모부탄니트릴을 사용하였다.

단계 B :N-(2-푸릴메틸)-4-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)부탄아미드

실시예 12의 단계 B 및 C에서와 동일한 방법에 따르되, N-메틸아민 대신 단계 C의 N-(2-푸릴메틸)아민을 사용하였다.

실시예 31 : N -[2-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-사이클로헥산카복스아미드

단계 A : 2-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세토니트릴

실시예 1(단계 A-E)에서와 동일한 방법에 따르되, 4-사이클로프로필-2-니트로페놀을 출발 물질로 사용하였다.

단계 B :N-[2-(6-사이클로프로필-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로헥산카복스아미드

실시예 2에서와 동일한 방법에 따르되, 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하고 부티릴 클로라이드 대신 사이클로헥실카보닐 클로라이드를 사용하였다.

실시예 32 : N -[2-(6-메톡시-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드

실시예 1에서와 동일한 방법에 따르되, Boc 기((3차-부틸)옥시카보닐)에 의해 NH 작용기를 보호시킨 후에, 단계 D에서 수득된 화합물을 AIBN의 존재하에서 NBS로 처리한 다음 아세톤중의 NaI로 처리하고, 포름산을 사용하여 탈보호시킨 후에 6-메톡시-4H-1,4-벤즈옥사진을 수득하였다. 그런 다음 실시예 1의 단계 E 및 F 에서와 동일한 방법을 사용하였다.

실시예 33 : N -(2-{6-[(메틸아미노)설포닐]-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일}에틸) -아세트아미드

실시예 32에서와 동일한 방법에 따르되, 출발 물질로 4-하이드록시-N-메틸-3-니트로벤젠설폰아미드를 사용하였다.

실시예 34 : N -[2-(6-메톡시-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드

실시예 32에서와 동일한 방법에 따르되, 실시예 2에서 사용된 방법을 단계 F에서 사용하고 부티릴 클로라이드 대신 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하였다.

실시예 35 : 메틸 4-{2-[(사이클로프로필카보닐)아미노]에틸}-4 H -1,4-벤즈옥사진-6-일카바메이트

실시예 34에서와 동일한 방법에 따르되, 출발 물질로 메틸 4-하이드록시-3-니트로-페닐카바메이트를 사용하였다.

실시예 36 : N -{2-[2-(3-아미노페닐)-6-메톡시-4 H -1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}-아세트아미드

실시예 23에서와 동일한 방법에 따르되, 브로모(페닐)아세틸 클로라이드 대신 단계 A의 (3-아미노페닐)(브로모)아세틸 클로라이드를 사용하고, 단계 D 및 E를 수행하기 전에 단계 C에서 수득된 화합물을 NBS/AIBN 및 NaI로 연속적으로 처리하였다.

약리학적 연구

실시예 A : 급성 독성 연구

급성 독성을 경구 투여 후에 평가하여 각각 8마리의 마우스를 포함하는 그룹으로 분류하였다(26 ±2 g). 이 동물들을 제 1일은 하루 내내 그리고 치료 이후 2주 동안은 매일 정기적으로 관찰하였다. 동물들의 50%를 치사시키는 양인 LD₅₀을 평가하였고, 본 발명의 화합물에 대해 낮은 독성을 증명하였다.

실시예 B : 양의 융기부( pars tuberalis ) 세포에 대한 멜라토닌 수용체 결합 연구

본 발명의 화합물에 대한 멜라토닌 수용체 결합 연구를 양의 융기부 세포상에서 통상적인 기술에 따라 수행하였다. 실제로, 선하수체의 융기부는 고밀도의 멜라토닌 수용체에 의해 포유동물에서 특징화되었다[참조 : Journal of Neuroendocrinology,1, pp. 1-4, 1989).

프로토콜

1) 양 융기부 막을 제조하고 포화 실험에서 표적 조직으로서 사용함으로써2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌에 대한 결합 능력 및 친화도를 결정하였다.

2) 양 융기부 막을 멜라토닌과 비교할 때 다양한 시험 화합물을 사용하는 경쟁 결합 실험에서 표적 조직으로서 사용하였다.

각 실험을 3회 수행하였고 다른 농도의 범위를 각 화합물에 대해 시험하였다. 통계 처리 후에, 결과를 통해 시험된 화합물의 결합 친화도를 결정할 수 있었다.

결과

본 발명의 화합물들은 멜라토닌 수용체에 대한 강력한 친화도를 가지고 있는 것 같다.

실시예 C : 1. 멜라토닌 mt ₁ 및 MT ₂ 수용체 결합 연구

mt₁또는 MT₂수용체 결합 실험을 참조 방사성리간드로서 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌을 사용하여 수행하였다. 보유 방사성을 액체 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다.

그런 다음 경쟁 결합 실험을 여러 시험 화합물을 사용하여 3회 수행하였다. 다른 농도의 범위를 각 화합물에 대해 시험하였다. 결과를 통해 시험된 화합물들의 결합 친화도(IC₅₀)를 결정할 수 있었다.

2. 멜라토닌 MT ₃ 결합 부위에의 결합에 대한 연구

MT₃부위에의 결합에 대한 실험을 방사성리간드로서 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌을 사용하여 햄스터 뇌막상에서 수행하였다. 상기 막을 4℃에서 시험 화합물의 다양한 농도로 2-[¹²⁵I]-요오도멜라토닌을 사용하여 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 상기 막을 신속하게 여과시킨 다음 여과 시스템을 이용하여 차가운 완충액을 사용하여 세척하였다. 결합된 방사성을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. IC₅₀값(특이적인 결합을 50%만큼 억제시키는 농도)을 비선형 회귀 모델에 따른 경쟁 곡선으로부터 계산하였다.

이렇게 하여, 본 발명의 화합물들에 대해 밝혀진 IC₅₀값들은 멜라토닌 작용 결합 부위중 어떤 것에 대한 결합을 보여주며, 이 값들은 10 μM 이하였다.

실시예 D : 래트의 운동 활성의 일주기성 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용

주/야 교대에 의한 생리학적, 생화학적 및 행동의 일주기성 리듬에 주로 영향을 미치는 멜라토닌의 관계는 멜라토닌 작용 리간드를 연구하기 위한 약리학적 모델이 설정되도록 해주었다.

상기 화합물의 효과를 수많은 파라미터, 상세하게는 내생적인 일주기성 시계의 활성의 확실한 지표인 운동 활성의 일주기성 리듬에 대해 시험하였다.

본 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 시간적인 격리(영구적인 암소)에 위치시킨 래트에 대한 상기 화합물들의 효과를 평가하였다.

실험 프로토콜

1개월령 수컷 래트를 이들이 실험실에 도착하자 마자 24시간 당 12시간 명조건에 위치(LD 12 : 12)시키는 명순환을 수행하였다.

2 내지 3주 적용시킨 후에, 운동 활성의 상태를 탐지하기 위해 이들을 기록 시스템이 연결되어 있는 휠이 장착된 케이지에 위치시키고 니크테메랄(nychthemeral)(LD) 또는 일주기성(DD) 리듬을 모니터링하였다.

기록된 리듬이 광순환 LD 12 : 12에서 안정적인 패턴을 보이자 마자, 래트를 영구적인 암소(DD)에 위치시켰다.

2 내지 3주 후에, 자유 경과(리듬은 내생적인 시계의 리듬을 반영함)가 명백하게 설정되었을 때, 래트에 상기 화합물을 매일 투여함으로써 시험하였다.

하기 활성의 리듬을 가시화 수단에 의해 관찰하였다:

- 활성의 리듬에 대한 명 리듬의 영향,

- 영구적인 암소에서의 리듬에 대한 영향의 소멸,

- 화합물의 매일 투여에 의한 영향; 일시적 또는 영속적 효과.

소프트웨어 팩키지는 활성의 지속성 및 강도, 자유 경과 및 치료 동안에 동물들의 리듬의 주기의 측정, 어쩌면 일주기성 및 비일주기성(예컨대, 초일(超日)주기) 구성요소의 존재를 스펙트럼 분석에 의해 증명할 수 있도록 해준다.

결과

본 발명의 화합물들은 명백하게 멜라토닌 작용 시스템을 통한 일주기성 리듬상에 강력히 작용하는 것 같다.

실시예 E : 명/암 케이지 시험

본 발명의 화합물들을 상기 화합물들의 불안완화 활성을 밝힐 수 있는 명/암 케이지 시험인 행동 모델에 대해 시험하였다.

상기 장비는 플라스틱 유리가 씌워진 2개의 폴리비닐 상자를 포함한다. 상자중 하나는 암조건하에 있다. 나머지 상자위에 램프를 달고, 상자 중앙에서 약 4000 lux 강도의 빛을 발산시켰다. 불투명한 플라스틱 터널로 조명이 달린 상자를 어두운 상자로부터 분리시켰다. 동물들을 5분의 세션 동안 개별적으로 시험하였다. 각 세션 후에 각 상자의 바닥을 청소하였다. 각 시험의 초기에, 마우스를 어두운 상자를 향하도록 터널에 위치시켰다. 어두운 상자내로 처음 들어간 후에 조명이 달린 상자에서 마우스에 의해 소비된 시간과 터널을 통한 통행 횟수를 기록하였다.

시험을 시작하기 30분전에 상기 화합물을 투여한 다음에, 본 발명의 화합물들은 조명이 달린 케이지에서 소비된 시간과 터널을 통한 통행 횟수를 현저하게 증가시켰으며, 이는 본 발명의 화합물의 불안완화 활성을 증명한다.

실시예 F : 래트의 꼬리쪽 동맥에 대한 본 발명의 화합물들의 활성

본 발명의 화합물들을 래트의 꼬리쪽 동맥에 대해 시험관내에서 시험하였다. 멜라토닌 작용 수용체들은 상기 혈관에 존재하며, 따라서 적절한 약리학적 모델을 제공함으로써 멜라토닌 작용 리간드 활성을 연구하였다. 수용체들의 자극은 연구된 동맥 부위에 의존하는 혈관수축 또는 팽창을 유도할 수 있다.

프로토콜

1개월령 래트들을 2 내지 3주의 기간에 걸쳐 12h/12h의 명/암 사이클에 길들였다.

상기 처리 후에, 꼬리쪽 동맥을 단리시키고 고도로 산소화시킨 매질에 유지시켰다. 그런 다음, 동맥의 양끝에 캐뉼러를 삽입하고, 적절한 매질중의 기관 챔버에 수직으로 매달고 이들의 인접 말단을 통해 관류시켰다. 압력을 관류 흐름에서 변화시킴으로써 상기 화합물들의 혈관수축 또는 혈관팽창 효과를 평가할 수 있었다.

상기 화합물의 활성을 페닐에프린(1 μM)에 의해 미리 수축시킨 단편에 대해 평가하였다. 농도/반응 곡선을 미리 수축시킨 단편에 대한 시험 화합물의 농도의 추가에 의해 비누적적으로 결정하였다. 관찰된 효과가 평형에 도달했을 때, 매질을 교체하고 침전물을 동일 농도의 페닐에프린 및 추가적인 농도의 시험 화합물을 첨가하기 전에 20분 동안 정치시켰다.

결과

본 발명의 화합물들은 페닐에프린에 의해 미리 수축시킨 꼬리쪽 동맥의 직경을 현저하게 변경시켰다.

실시예 G : 약제학적 조성물: 정제

1000개의 정제를 제조하기 위한 각각의 성분의 양은 다음과 같다:

N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드(실시예 6)(정제 1개 당 5 mg의 용량이 함유된다) .... .......................5 g

밀 전분 ........................................................20 g

옥수수 전분 ....................................................20 g

락토오스 .......................................................30 g

마그네슘 스테아레이트 ...........................................2 g

실리카 ..........................................................1 g

하이드록시프로필 셀룰로오스......................................2 g

이상에서와 같이, 본 발명의 화합물 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물들은 멜라토닌 작용성 수용체에 대해 매우 유용한 약리학적 특성을 나타낸다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.

(I)

상기식에서,

◆ R¹은 할로겐 원자 또는 R, OR, SR, SO₂NRR', -NRR', (여기서, Z는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고 R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₂-C₆)알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은, 선형이나 분지된 (C₂-C₆)알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 (C₃-C₈)사이클로알킬 기, 알킬이 선형이나 분지된 치환되거나 치환되지 않은 (C₃-C₈)사이클로알킬-(C₁-C₆)알킬 기, 아릴 기, 알킬이 선형이나 분지된 아릴(C₁-C₆)알킬 기, 헤테로아릴 기 또는 알킬이 선형이나 분지된 헤테로아릴-(C₁-C₆)알킬 기를 나타내고, 여기서, (R과 R') 또는 (R'와 R")는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 기를 형성할 수 있다)를 나타내고,

◆ G는 A가기를 나타낼 때에는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 다른 모든 경우에는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 사슬을 나타내고, G는 R, OR, COR 또는 COOR 기(여기서, R은 상기 정의한 바와 같다)에 의해 임의로 치환되며,

◆ A는기(여기서, R, R', R" 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,

◆ R²는 할로겐 원자 또는 R, OR, COR, COOR 또는 OCOR 기(여기서, R은 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,

◆ X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,

◆ 기호는 결합이 단일이거나 이중임을 의미하며, 이는 원자가와 관련되어 있으며,

여기서,

- "알킬", "알케닐", "알키닐" 또는 "사이클로알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 이 기들이 하이드록시, 알콕시, 알킬, 폴리할로알키, (하나 또는 2개의 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은)아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,

- "사이클로알킬알킬"에 적용된 용어 "치환된"은 사이클로알킬알킬 기의 사이클릭 부분이 하이드록시, 알콕시, 알킬, 폴리할로알킬, (하나 또는 2개의 선형이나 분지된 (C₁-C₆)알킬 기)아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환됨을 의미하고,

- "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐 기를 의미하고, 이 기들은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,

- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 단환 또는 이환 방향족 기를 의미하고, 이 기들은 하이드록시, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로알킬, 포르밀, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
제 1항에 있어서, X가 산소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, (디하이드로)벤즈옥사진 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R¹이 OR 기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R²가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, R²가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, G가 (CH₂)_n기(여기서, n은 2 또는 3이다)인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, A가 NHCOR 기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, A가 CONHR 기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-3-부텐아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드, N-[2-(6-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드, N-[2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
제 1항에 있어서, N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진 -4-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드, N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드, N-[2-(6-메톡시-3-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]아세트아미드, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]-2-푸르아미드, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]벤즈아미드, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]부탄아미드, N-[2-(6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]사이클로프로판카복스아미드인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염.
제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 염기성 매질중에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,

화학식 (IV)의 화합물을 산 또는 염기 조건하에서 가수분해시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,

화학식 (V)의 화합물을 커플링제의 존재하에서 또는 상응하는 산 염화물로의 전환 후에 아민 HNRR'로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고,

R과 R'가 동시에 수소 원자를 나타낼 때, 화학식 (I/a)의 화합물을 NaOBr로 처리하여, 가수분해 후에, 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,

화학식 (VI)의 화합물(화학식 (IV)의 화합물의 환원에 의해서도 수득될 수 있음)을 화학식 (VII)의 아실 클로라이드 또는 상응하는(혼합된 또는 대칭)산 무수물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (VIII)의 화합물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식 (I/c)의 화합물을 수득하고,

화학식 (I/b) 및 (I/c)의 화합물들을 화학식 (IX)의 화합물로 처리하여 화학식 (I)의 특정한 경우인 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고/하거나 화학식 (I/a), (I/b), (I/c) 및 (I/d)의 화합물들을 로베슨의 시약(Lawesson's reagent)과 같은 티올화제로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 특정한 경우인 화학식 (I/e)의 화합물을 수득하고,

화학식 (I/a) 내지 (I/e)의 화합물들은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하며, 이 화합물들을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 원하는 경우, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 임의로 분리시킬 수 있음을 특징으로 하는 방법.

(II)

(III)

(IV)

(V)

(I/a)

(VI)

(VII)

(I/b)

(VIII)

(I/c)

(IX)

(I/d)

(I/e)

상기식에서,

R¹, R², X, G, R, R' 및 기호는 제 1항에서 정의한 바와 같고,

R_a는 수소 원자를 제외시킨 R의 의미일 수 있고,

J는 할로겐 원자 또는 토실 기와 같은 이탈 기를 나타내고,

W는 R 또는 -NRR' 기를 나타내고,

Y는기를 나타낸다.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제 13항에 있어서, 멜라토닌 작용성 시스템의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.