CN1147482C - 取代的(二氢)苯并噁嗪和(二氢)苯并噻嗪化合物,其制法和药物组合物 - Google Patents
取代的(二氢)苯并噁嗪和(二氢)苯并噻嗪化合物,其制法和药物组合物Info
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中：G表示含有1至4个碳原子的亚烷基，A表示基团，X表示氧原子或硫原子，R1和R2如说明书中定义。及药物。
Description
本发明涉及新的取代的(二氢)苯并噁嗪和(二氢)苯并噻嗪化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。
在文献中可以找到许多既可用于合成(Tetrahedron，
53(26)，1997，pp.8853-8870；Heterocycl.Commun.，
2(3)，1996，pp.273-274；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(10)，1991，pp.2525-2529；Chem.Pharm.Bull.，34(1)，1986，pp.130-139；Indian J.Pharm.，
35(2)，1973，pp.58-59)又可作为钾通道调节剂(Eur.J.Med.Chem.，
33(12)，1998，pp.957-967；Chem.Pharm.Bull.，
44(1)，1996，pp.103-114)，或者作为抗癌剂(Heterocycl.Commun.，
3(3)，1997，pp.279-284；Heterocycl.Commun.，
2(6)，1996，pp.587-592；Anti-Cancer Drugs，
6(5)，1995，pp.693-696)的取代的苯并噁嗪和苯并噻嗪结构。
本发明化合物是新的，并且在褪黑激素能(melatoninergic)受体方面显示出非常有价值的药理性质。
在最近十年，许多研究已经证实，褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在许多生理现象和昼夜节律的控制上有重要作用。但是，由于其迅速代谢，其半衰期相当短。因此，能够给临床医生提供在代谢上更稳定，并且在其治疗作用比该激素本身所预期的作用优越的基础上具有激动或拮抗性质的褪黑激素类似物是非常有用的。
除了其对昼夜节律失调(J.Neurosurg.1985，63，pp 321-341)和睡眠失调(Psychopharmacology，1990，100，pp 222-226)的有利作用外，褪黑激素能系的配体在中枢神经系统具有有价值的药理性质，尤其是抗焦虑和精神抑制性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8，(3-4)，pp 264-272)和止痛性质(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp 222-223)，也用于治疗帕金森氏病(J.Neurosurg.1985，
63，pp 321-341)和早老性痴呆病(Brain Research，1990，
528，pp 170-174)。这些化合物也对某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp 164-165)，排卵(Science 1987，227，pp 714-720)，糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，
24，pp 359-364)显示了活性，并且在肥胖症的治疗(International Journal of Eating Disorders，1996，
20(4)，pp 443-446)中显示了活性。
这些不同的作用通过特异性的褪黑激素受体的中介而发生。分子生物研究已经显示有大量能够结合激素的受体亚型存在(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p 50；WO 9704094)。已经在多种物种，包括哺乳动物中发现并表征了某些受体。为了更好地了解这些受体的生理功能，能够获得特异性配体是非常重要的。而且，通过这些受体之间的选择性相互作用，这类化合物可以成为临床医生治疗与褪黑激素能系相关的疾病的出色药物，其中一些已经在上面提到过。
除了本发明化合物是新的这一事实之外，它们还显示出对褪黑激素受体非常强的亲和性和/或对一个或其它褪黑激素能结合位点的选择性。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映体，和与药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆R1表示卤原子或基团 R，OR，SR，SO2NRR′，-NRR′，
或
(其中Z表示硫原子或氧原子，R，R’和R”相同或不同地表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，其中(R和R’)或(R’和R”)可以与和它们相连的氮原子一起形成吗啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，
◆G表示当A表示基团-C(＝Z)NRR’时含有2至4个碳原子，而在所有其他情况下都表示含有1至4个碳原子的亚烷基链，G非必需地被基团R，OR，COR或COOR(其中R如前定义)取代，
◆A表示基团或
(其中R，R’，R”和Z如前定义)，
◆R2表示卤原子或基团R，OR，COR，COOR或OCOR(其中R如前定义)，
◆X表示氧原子或硫原子，
◆符号
指对于原子的价键可以是单键或双键，
其中：
-在“烷基”，“烯基”，“炔基”或“环烷基”中所用的术语“取代的”是指该基团被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，多卤烷基，氨基(未取代或被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和卤原子的基团取代，
-在“环烷基烷基”中所用的术语“取代的”是指该基团的环状部分被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，多卤烷基，氨基(未取代或被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和卤原子的基团取代，
-“芳基”意指苯基，萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多卤烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和卤原子的基团取代，
-“杂芳基”意指含有1至3个选自氧，硫和氮的杂原子的任何一-或二-环芳香基团，这些基团是未取代的或被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多卤烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和卤原子的基团取代。
在药用酸中，可以没有任何限制地举出盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸，等等。
在药用碱中，可以没有任何限制地举出氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺，等等。
优选的本发明化合物是其中X表示氧原子的式(I)化合物。
本发明特别地涉及苯并噁嗪化合物，更优选地涉及二氢苯并噁嗪化合物。
优选的取代基R1是基团烷基，烷氧基和羟基。
优选的取代基R2是氢原子和基团芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，更具体地是未取代或取代的苯基。
优选地，本发明涉及其中G表示(CH2)n链的式(I)化合物，其中n是2或3。
优选的取代基A是基团NHCOR和CONHR。
本发明更具体地涉及如下的式(I)化合物：
N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，
N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，
N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺。
本发明优选化合物的对映体和非对映体，以及其与药用酸或碱的加成盐形成了本发明的整体部分。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于，用式(II)的化合物作原料：
其中R1，R2，X和符号
如式(I)中定义，
将其在碱性介质中与式(III)化合物反应：
Br-G-CN (III)
其中G如式(I)中定义，
得到式(IV)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
如前定义，
将其在酸或碱性条件下水解，得到式(V)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
具有如前定义相同的意义，
使其在偶合剂存在下，或者在转化为相应的酰氯之后，通过与其中R和R’如式(I)中定义的胺HNRR’作用，得到式(I/a)的化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，X，G，R， R’和符号
如前定义，
当R和R’同时表示氢原子时，使式(I/a)的化合物与NaOBr作用，水解后得到式(VI)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
如前定义，
使式(VI)化合物(还可以通过还原式(IV)化合物而得到)与：
-式(VII)的酰氯：
其中R如前定义，或相应的(混合或对称的)酸酐反应，
产生式(I/b)的化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，R1，X，G和符号
具有如前定义相同的意义，
-或者与式(VIII)化合物作用：
O＝C＝N-R (VIII)
其中R如前定义，
产生式(I/c)化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，R1，X，G和符号
如前定义，
其中式(I/b)和(I/c)的化合物可以与式(IX)化合物作用：
Ra-J (IX)
其中Ra可以具有除氢原子之外R的任何意义，而J表示离去基，如卤原子或甲苯磺酰基，
获得式(I/d)化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，X，G，Ra和符号
具有如前定义相同的意义，而
W表示基团R或-NRR’，其中R和R’如前定义，和/或将式(I/a)，(I/b)，(I/c)和(I/d)化合物与硫化剂反应，如Lawesson’s试剂，产生式(I/e)的化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，X，G和符号
具有如前定义相同的意义，而
Y表示基团-C(＝S)-NRR’或-NR-C(＝S)-W，其中R，R’和W如前定义，
化合物(I/a)至(I/e)构成了式(I)化合物的整体，其中这些化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的加成盐，并且非必需地根据常规分离技术分离为其异构体。
化合物(II)既可以是购买的，也可以通过常规化学反应由本专业技术人员获得。
特别是，式(II)化合物可以从式(X)化合物获得：
其中R1和X如前定义，
将其催化氢化，得到式(XI)化合物：
其中R1和X如前定义，
将其乙酰化，给出式(XII)化合物：
其中R1和X如前定义，
将其与式(XIII)化合物作用：
其中Hal表示卤原子，R2如前定义，
给出式(XIV)化合物：
其中R1，R2和X如前定义，
使其在碱性介质中水解，得到式(XV)化合物，属于式(II)化合物的特例：
其中R1，R2和X如前定义，
也可以如下从式(X)化合物得到式(XV)的化合物，将式(X)与式(XVI)化合物作用：
其中Hal表示卤原子，而R2如前定义，
得到式(XVII)化合物：
其中R1，X和R2如前定义，
将其催化氢化，得到式(XV)化合物，属于式(II)化合物的特例，也可以从式(XI)化合物开始得到其中R2在X邻位的式(XV)化合物，使式(XI)化合物与式(XVIII)化合物在碱性介质中作用：
其中R2如前定义，
然后与碳酸钾作用，得到式(XIX)化合物：
其中R1，R2和X如前定义，
使其与还原剂，如LiAlH4作用，例如，得到式(XV’)化合物，属于式(XV)化合物的特例：
其中R1，R2和X如前定义，
其中式(XV)化合物可以在氧化条件下产生式(XX)化合物，属于式(II)化合物的特例：
其中R1，R2和X如前定义。
本发明化合物和含有它们的药物组合物可用于在治疗褪黑激素能系统失调的治疗。
本发明化合物的药理研究已经明确地显示它们是无毒的，对于褪黑激素受体具有高选择性亲和力，并且对于中枢神经系统具有重要活性，特别是已经发现了与睡眠失调有关的治疗性质，抗焦虑，抗精神病和止痛性质，并发现了与微循环有关的特性，确定了本发明化合物可以用于治疗紧张，睡眠失调，焦虑，季节性情感失调，心血管病，消化系统疾病，失眠和由飞行时差反应引起的疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲不佳，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森氏病，老年性痴呆，各种与正常或病理性老化有关的疾病，偏头痛，记忆丧失，早老性痴呆病，以及脑循环失调。在治疗活性的另一领域，本发明化合物似乎可以用于性机能障隘，它们具有排卵抑制性和免疫调节性质，并可以用于治疗癌症。
本发明化合物优选地被用于治疗季节性情感失调，睡眠失调，心血管疾病，失眠和飞行时差反应引起的疲劳，食欲不佳和肥胖。
例如，本发明化合物可以用于治疗季节性情感失调和睡眠失调。
本发明也涉及含有至少一种单独或与一种或多种药用赋形剂结合的式(I)化合物的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以更具体地举出适合于口服，肠胃外，鼻内，经皮，透皮，直肠，经舌，眼或呼吸道给药，尤其是片剂，丸剂，舌下片剂，药囊，药袋，明胶囊，舌片(glossettes)，锭剂，栓剂，软膏，乳剂，皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别，年龄和体重，给药途径，适应症的性质而变化，或者与治疗有关，在每24小时0.01mg至1g的范围内，以1次或多次给药。
下列实施例举例说明本发明，但不在任何意义上限制本发明。下列制备例产生可用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例1：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
步骤A：1-氨基-4-甲氧基苯酚
将4-甲氧基-2-硝基苯酚(5g；29.56mmol)溶于甲醇。然后加入Pd/C(5％重量250mg)。将混合物在帕尔(Parr)装置中在40psi氢气压力下搅拌1小时。随后将溶液滤过硅藻土，然后减压除去溶剂，给出具有金属光泽的黑色固体形式的标题产物。
熔点：138-140℃
步骤B：N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰胺
将步骤A所得的化合物(1g；7.19mmol)在浓盐酸(0.58ml)的帮助下溶于16ml水。往所得的红色溶液中加入乙酸酐(1.2当量；8.62mmol；813μl)。将混合物搅匀并倒入5ml醋酸钠溶液(1.7当量.；12.22mmol；1.075g)中。将混合物搅拌15分钟后，用布氏漏斗滤出沉淀，并用水清洗。随后将固体溶于乙酸乙酯，然后硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂，给出红色固体形式的标题产物。
熔点：156-157℃
步骤C：1-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-乙酮
在无水条件下，将步骤B所得的化合物(1g；5.52mmol)溶于乙腈/二氯甲烷混合物(4/6)。往溶液中加入已经磨细的氢氧化钠(4当量.；22.1mmol；883mg)，二溴乙烷(4当量.；22.1mmol；1.96mmol)和Aliquat 336(催化量)。将整个混合物在30℃，氩气中搅拌24小时，然后加入220mg(1当量.)氢氧化钠终止反应。将该溶液滤过烧结的玻璃，用乙醚清洗褐色的固体。回收红色的滤液，减压除去溶剂。将所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(1/1))。得到红色固体形式的标题产物。
熔点：76-77℃
步骤D：6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将步骤C所得的化合物(1.5g；7.26mmol)溶于7ml甲醇，然后加入水(14当量.；101.6mmol；1.9ml)和氢氧化钾(6当量.；43.5mmol；2.44g)。将溶液在60℃剧烈搅拌2小时。用二氯甲烷萃取3次后，有机相用硫酸镁干燥，然后减压除去。将所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(1/1))。得到红色固体形式的标题产物。
熔点：59-61℃
{或者
步骤A’：6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮
将步骤A所得的化合物(5.94g；42.7mmol)溶于60ml甲基异丁基酮，随后加入碳酸氢钠溶液(3当量.；128.1mmol；10.76g溶于60ml水)。然后慢慢加入氯代乙酰氯(1.1当量.；46.9mmol；3.74ml)。混合物保持回流1小时，然后减压除去甲基异丁基酮。将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用水洗涤两次，硫酸镁干燥，随后减压除去，给出固体形式的标题产物。
步骤D：6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
在惰性气氛中，将步骤A’所得的化合物(2.1g；11.7mmol)溶于60ml四氢呋喃，然后分批加入氢化铝锂(5.5当量.；2.45g；64.5mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将溶液温度降低至0℃，然后慢慢加入2.45ml水，2.45ml 15％氢氧化钠和7.35ml水。将混合物搅拌30分钟，然后用布氏漏斗过滤。减压除去溶剂后，所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(6/4))。得到红色固体形式的标题产物。
熔点：59-61℃}
步骤E：2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈
将步骤D所得的化合物(400mg；2.42mmol)悬浮于10ml水。然后加入碳酸钾(10当量.；24.2mmol；3.35g)，溴化四丁基铵(0.05当量.；0.12mmol；40mg)和溴代乙腈(8当量.；19.37mmol；1.35ml)。将混合物在70℃剧烈搅拌12小时。返回室温后，用二氯甲烷萃取形成的产物。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(1/1))。得到固体形式的标题产物。
熔点：73-74℃
步骤F：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
将步骤E所得的化合物(590mg；2.88mmol)在Parr反应器中溶于乙酸酐。然后加入阮内镍(10％重量，60mg)和醋酸钠(1.5当量.；4.33mmol；355mg)。将混合物在40psi的氢气压力下于50℃放置12小时。返回室温后，溶液用硅藻土过滤，并将滤液蒸发。将所得的残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(4/6)然后乙酸乙酯/甲醇(95/5))。用乙醚洗涤后得到白色晶体形式的标题产物。
熔点：107-108℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 62.38 7.25 11.19
实测 62.26 7.60 11.05
实施例2：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺
在惰性气氛中，将实施例1步骤E所得的化合物溶于无水乙醚(1ml/0.1mmol)，然后分批加入氢化铝锂(1.5当量.)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将溶液用水和15％氢氧化钠水解。将溶液搅拌30分钟，用布氏漏斗滤出形成的盐。减压除去溶剂，所得的黄色油状物在有P2O5的动力学真空中放置2小时。不经进一步纯化，所得的胺直接用于酰化反应。
在惰性气氛中，将胺溶于蒸馏过的二氯甲烷，然后将溶液冷却至0℃。慢慢加入三乙胺(3当量.)，然后加入丁酰氯(1.5当量.)。将混合物在室温下放置，直至胺完全消失，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(2/8))，得到固体形式的标题产物，用乙醚重结晶。
熔点：73-74℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 64.73 7.97 10.06
实测 64.57 8.02 10.10
实施例3：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺
在惰性气氛中，将实施例1步骤E所得的化合物(294mg；1.44mmol)溶于14ml无水乙醚，然后分批加入氢化铝锂(1.5当量.；2.16mmol；82mg)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将溶液用82μl水，82μl 15％氢氧化钠溶液和246μl水水解。将溶液搅拌30分钟，用布氏漏斗滤出形成的盐。减压除去溶剂，所得的黄色油状物直接用于随后的反应。
在惰性气氛中，-10℃，用7ml蒸馏过的二氯甲烷稀释的乙烯基乙酸(1.5当量.；2.16mmol；190μl)在EDCI(1.5当量.；2.16mmol；422mg)和HOBt(1.5当量.；2.16mmol；292mg)存在下放置。将整个混合物在-10℃于氩气中搅拌30分钟。平行地，将胺溶于10ml蒸馏过的二氯甲烷，并在三乙胺(1当量.；1.44mmol；200μl)存在下放置。然后将活化的乙烯基乙酸加入游离胺的溶液中。将反应混合物在-10℃放置1小时，然后在室温下放置24小时。混合物随后用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(3/7))，得到固体形式的标题产物，用乙醚/异丙醇混合物重结晶。
熔点：80-81℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 65.20 7.29 10.14
实测 64.55 7.35 9.93
实施例4：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺
如实施例2的工艺，用环丙烷羰基氯代替丁酰氯。用乙醚/异丙醇(99/1)重结晶。
熔点：121-122℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 65.20 7.29 10.14
实测 65.04 7.36 9.88
实施例5：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺
如实施例2的工艺，用2-呋喃甲酰氯代替丁酰氯。用乙醚重结晶。
熔点：95-96℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 63.57 6.00 9.27
实测 63.47 6.05 9.11
实施例 6：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺
如实施例2的工艺，用苯甲酰氯代替丁酰氯。用乙醚/异丙醇重结晶。
熔点：114-117℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 69.21 6.45 8.97
实测 68.78 6.60 8.86
实施例7：N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
在氩气中，将实施例1所得的化合物(342mg；1.37mmol)溶于8ml蒸馏过的二氯甲烷。使溶液冷却至-78℃，然后慢慢加入用5ml二氯甲烷稀释的三溴化硼(4当量.；5.47mmol；5.17μl)。混合物在-78℃放置1小时，然后在室温放置2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液水解至pH7，然后将水相用二氯甲烷萃取4次。合并有机相，然后减压除去。所得的固体溶于最少量的二氯甲烷，在戊烷存在下沉淀，过滤，用乙醚/戊烷混合物洗涤。
熔点：179-181℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 61.00 6.83 11.86
实测 60.49 6.87 11.86实施例8：N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺
在氩气中，将实施例5所得的化合物(245mg；0.1mmol)溶于8ml蒸馏过的二氯甲烷。使溶液冷却至-78℃，然后慢慢加入用5ml二氯甲烷稀释的三溴化硼(4当量.；3.25mmol；307μl)。混合物在-78℃放置1小时，然后在室温放置2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液水解至pH7，然后将水相用二氯甲烷萃取4次。合并有机相，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(1/1)然后(1/9))。用戊烷研制后得到固体形式的标题产物。
熔点：59-62℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 62.49 5.59 9.72
实测 63.18 5.65 9.33
实施例9：N-[2-(6-乙基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
如实施例1的工艺，从4-乙基-2-硝基苯酚开始。
实施例10：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]乙酰胺
如实施例1的工艺，从4-甲氧基-2-硝基苯硫酚开始。
实施例11：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺
如实施例2的工艺，从4-甲氧基-2-硝基苯硫酚开始，并用2-苯基乙酰氯代替丁酰氯。
实施例12：4-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺
步骤A：3-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈
如实施例1步骤E的工艺，用4-溴丁腈代替溴代乙腈。
步骤B：4-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酸
步骤A所得的化合物在氢氧化钠存在下水解。
步骤C：4-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺
使步骤B所得的酸与SOCl2作用，得到酰氯中间体，使其与N-甲胺缩合，得到标题产物。
实施例13：N-环丁基-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺
如实施例12的工艺，用N-环丁基胺代替N-甲胺。
实施例14：N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)-1-苯基-1-乙酮
在惰性气氛中，将4-甲氧基-2-硝基苯酚(1.5g；8.86mmol)溶于30ml丙酮，然后加入2-溴苯乙酮(1.5当量.；13.29mmol；2.79g)和碳酸钾(1.2当量.；10.64mmol；1.47g)。将混合物在回流下剧烈搅拌3小时。返回室温后，滤出碳酸钾，蒸发滤液，将残余物溶于水/乙酸乙酯混合物。有机相用硫酸镁干燥然后减压浓缩。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(8/2))。得到黄色固体形式的标题产物。
熔点：88-90℃
步骤B：6-甲氧基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将步骤A所得的化合物(3g；10.44mmol)在Parr反应器中溶于乙醇/四氢呋喃混合物(1/1)。然后加入阮内镍(30％重量，900mg)。混合物在50psi的氢气压力下于50℃放置48小时。返回室温后，溶液用硅藻土过滤，并将滤液蒸发。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(85/15))。得到黄色固体形式的标题产物。
熔点：79-81℃
步骤C：2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈
将步骤B所得的化合物(480mg；1.99mmol)悬浮于8ml水(4ml/1mmol).然后加入碳酸氢钾(10当量.；19.89mmol；1.67g)，溴化四丁基铵(1当量.；1.99mmol；641mg)和溴代乙腈(8当量.；15.91mmol；1.11ml)。将混合物在90℃剧烈搅拌8小时。返回室温后，所形成的产物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(8/2))。得到无色油状形式的标题产物。
步骤D：N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
将步骤C所得的化合物(200mg；0.71mmol)在Parr反应器中溶于乙酸酐。然后加入阮内镍(30％重量，60mg)和醋酸钠(1.5当量.；1.07mmol；88mg)。将混合物在40psi的氢气压力下于50℃放置36小时。返回室温后，溶液用硅藻土过滤，并将滤液蒸发。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)。得到白色晶体形式的标题产物，用乙醚/异丙醇混合物重结晶。
熔点：125-126℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 69.92 6.79 8.58
实测 70.00 6.95 8.50
实施例15：N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛中，将实施例14步骤C所得的化合物溶于无水乙醚(1ml/0.1mmol)，然后分批加入氢化铝锂(1.5当量.)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃将溶液用水和15％氢氧化钠溶液水解。将溶液搅拌30分钟，用布氏漏斗滤出形成的盐。减压除去溶剂，所得的黄色油状物在有P2O5的动力学真空中放置2小时。不经进一步纯化，所得的胺直接用于酰化反应。
在惰性气氛中，将胺溶于蒸馏过的二氯甲烷，然后将溶液冷却至0℃。慢慢加入三乙胺(3当量.)，然后加入苯甲酰氯(1.5当量.)。混合物在室温下放置，直至胺完全消失，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得的残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(7/3)然后(6/4))，得到一油状物，用二氯甲烷结晶后得到一固体。
熔点：61-62℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 74.21 6.23 7.21
实测 73.86 6.25 7.11
实施例16：N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺
如实施例15的工艺，用2-呋喃甲酰氯代替苯甲酰氯。
熔点：52-54℃。
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 69.83 5.86 7.40
实测 69.62 5.90 7.14
实施例17：N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺
如实施例15的工艺，用丁酰氯代替苯甲酰氯。
熔点：60-62℃。
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 71.16 7.39 7.90
实测 70.68 7.33 7.77
实施例18：N-(2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)环丙烷甲酰胺
步骤A：2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙腈
如实施例14步骤A，B和C的工艺，在步骤A中用2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1-乙酮代替2-溴苯乙酮。
步骤B：N-(2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)环丙烷甲酰胺
如实施例15的工艺，从步骤A所得的化合物开始，用环丙基羰基氯代替苯甲酰氯。
实施例19：N-[2-(3-苄基-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
如实施例14的工艺，在步骤A中用1-溴-3-苯基丙酮代替2-溴苯乙酮。
实施例20：2-甲基-N-[2-(3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]丙酰胺
步骤A：2-(3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙腈
如实施例14步骤A，B和C的工艺，从4-甲氧基-2-硝基苯硫酚开始。
步骤B：2-甲基-N-[2-(3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]丙酰胺
如实施例15的工艺，从步骤A所得的化合物开始，用异丁酰氯代替苯甲酰氯。
实施例21：4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺
步骤A：4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈
如实施例14步骤A，B和C的工艺，在步骤C用4-溴代丁腈代替溴代乙腈。
步骤B：4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺
如实施例12步骤B和C的工艺。
实施例22：N-己基-4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)丁酰胺
如实施例21的工艺，用N-己胺代替N-甲胺。
实施例23：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
步骤A：2-溴-N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺
在0℃，33ml水(1.2ml/1mmol)和碳酸氢钠(1.5当量.；40.7mmol；3.42g)存在下，将2-溴苯基乙酰氯(1.2当量.；32.55mmol；7.60g)慢慢加入已经溶于33ml乙酸乙酯(1.2ml/1mmol)中的实施例1步骤A所得的化合物(3.77g；27.13mmol)溶液中。将混合物搅拌2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯后，有机相用水洗涤一次，硫酸镁干燥并减压浓缩。固体沉积后，粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(7/3)然后(6/4))。得到栗色固体形式的标题产物，用乙醚/异丙醇混合物重结晶。
熔点：145-147℃
步骤B：6-甲氧基-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
将步骤A所得的化合物(5g，14.87mmol)溶于15ml二甲基甲酰胺(1ml/1mmol)，然后加入碳酸钾(1.5当量.；22.31mmol；3.08g)。溶液在室温搅拌2.5小时，然后加入60ml水，形成沉淀。在冰箱中放置一夜后，固体用烧结的玻璃过滤，用水清洗，在有P2O5的动力学真空中干燥，给出标题产物，不经进一步纯化用于随后的反应中。
步骤C：6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
在惰性气氛中，将步骤B所得的化合物(3.26g；12.77mmol)溶于70ml无水四氢呋喃(6ml/1mmol)，然后在0℃分批加入氢化铝锂(5当量.；63.58mmol；2.42g)。混合物在室温下搅拌16小时，然后在0℃将溶液用2.4ml水，2.4ml15％氢氧化钠溶液和7.2ml水水解。将溶液搅拌30分钟，用布氏漏斗滤出形成的盐，减压除去溶剂。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(8/2))。得到固体形式的标题产物。
熔点：95-100℃
步骤D：2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈
将步骤C所得的化合物(1.5g；6.22mmol)悬浮于25ml水(4ml/1mmol)。然后加入碳酸氢钾(10当量.；62.2mmol；5.22g)，溴化四丁基铵(0.05当量.；0.31mmol；100mg)和溴代乙腈(8当量.；49.7mmol；3.46ml)。混合物在70℃剧烈搅拌16小时。返回室温后，形成的产物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(8/2))。以固体形式得到标题产物。
熔点：154-156℃
步骤E：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
将步骤D所得的化合物(350mg；1.25mmol)在Parr反应器中溶于乙酸酐。然后加入阮内镍(30％重量，115mg)和醋酸钠(1.5当量.；1.87mmol；154mg)。混合物在40psi的氢气压力下于50℃放置16小时。返回室温后，溶液用硅藻土过滤，并将滤液蒸发。粗反应产物通过快速硅胶层析纯化(洗脱剂：PE/乙酸乙酯(1/9))。得到白色晶体形式的标题产物并用乙醚/异丙醇(6/4)混合物重结晶。
熔点：153-154℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 69.92 6.79 8.58
实测 69.94 6.75 8.59
实施例24：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺
在惰性气氛中，将实施例23步骤D所得的化合物溶于无水乙醚(2ml/0.1mmol)，然后分批加入氢化铝锂(1.5当量.)。混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃将溶液用水和15％氢氧化钠溶液水解。将溶液搅拌30分钟，用布氏漏斗滤出形成的盐。减压除去溶剂，所得的黄色油状物在有P2O5的动力学真空中放置2小时。不经进一步纯化，所得的胺直接用于酰化反应。
在惰性气氛中，将胺溶于蒸馏过的二氯甲烷，然后将溶液冷却至0℃。慢慢加入三乙胺(3当量.)，然后加入苯甲酰氯(1.5当量.)。混合物在室温下放置，直至胺完全消失，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得的残余物通过快速硅胶层析纯化，得到固体，用乙醚/乙酸乙酯(99/1)重结晶。
熔点：174-175℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 74.21 6.23 7.21
实测 73.56 6.26 7.01
实施例25：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺
如实施例24的工艺，用丁酰氯代替苯甲酰氯。用乙醚/异丙醇重结晶。
熔点：124-125℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 71.16 7.39 7.90
实测 70.59 7.39 7.70
实施例26：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺
如实施例24的工艺，用2-呋喃甲酰氯代替苯甲酰氯。用乙醚/乙酸乙酯(99/1)重结晶。
熔点：129-130℃
元素微量分析
C％ H％ N％
计算 69.83 5.86 7.40
实测 69.22 5.99 7.12
实施例27：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺
如实施例24的工艺，用环丙烷甲酰氯代替苯甲酰氯。
实施例28：N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-N’-苯基脲
将0.011mol异氰酸苯基酯加入在实施例24中所得的胺盐酸盐(酰化前)在5cm3吡啶中的悬浮液中。在80℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中，然后用1N盐酸酸化。抽滤所形成的沉淀，洗涤，干燥，然后重结晶得到标题产物。
实施例29：N-[2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]戊酰胺
步骤A：2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈
如实施例23的工艺，在步骤A中用2-溴-3-氧代丁酰氯代替2-溴苯基乙酰氯。
步骤B：N-[2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]戊酰胺
如实施例24的工艺，用戊酰氯代替苯甲酰氯。
实施例30：N-(2-呋喃甲基)-4-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺
步骤A：2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈
如实施例23步骤A，B，C和D的工艺，在步骤D中用4-溴代丁腈代替溴代乙腈。
步骤B：N-(2-呋喃甲基)-4-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺
如实施例12步骤B和C的工艺，在步骤C中用N-(2-呋喃甲基)胺代替N-甲胺。
实施例31：N-[2-(6-环丙基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环己烷甲酰胺
步骤A：2-(6-环丙基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈
如实施例1(步骤A-E)的工艺，从4-环丙基-2-硝基苯酚开始。
步骤B：N-[2-(6-环丙基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环己烷甲酰胺
如实施例2的工艺，从步骤A所得的化合物开始，并用环己基羰基氯代替丁酰氯。
实施例32：N-[2-(6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺
如实施例1的工艺，在步骤D所得的化合物用Boc基团((叔丁基)氧基羰基)保护NH官能团后，与NBS在AIBN存在下作用，然后与NaI在丙酮中作用，用甲酸脱保护后，得到6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪。
然后如实施例1步骤E和F的工艺。
实施例33：N-(2-{6-[(甲基氨基)磺酰基]-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)乙酰胺
如实施例32的工艺，用4-羟基-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺作原料。
实施例34：N-[2-(6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺
如实施例32的工艺，在步骤F用实施例2所用的工艺，用环丙烷羰基氯代替丁酰氯。
实施例35：4-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氨基甲酸甲酯
如实施例34的工艺，用4-羟基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯作原料。
实施例36：N-{2-[2-(3-氨基苯基)-6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}乙酰胺
如实施例23的工艺，在步骤A用(3-氨基苯基)(溴)乙酰氯代替溴(苯基)乙酰氯，使步骤C所得的化合物在进行步骤D和E之前，依次与NBS/AIBN和NaI作用。
药理研究
实施例A：急性毒性研究
对各包括8只小鼠(26±2克)的组口服给药后评价急性毒性。在第一天以固定的间隔观察动物，在处理后两周内每天观察。评价LD50(引起动物50％死亡的剂量)，证明了本发明化合物的低毒性。
实施例B：对羊垂体结节细胞的褪黑激素受体结合研究
本发明化合物的褪黑激素受体结合研究根据常规技术在羊垂体结节细胞上进行。哺乳动物腺垂体结节的基本特征是褪黑激素受体密度很高(Journal of Neuroendocrinology，1，pp.1-4，1989)。
方法
1)制备羊垂体结节细胞膜，并在饱和实验中用作靶组织以测定对2-[125I]-碘代褪黑激素的结合能力和亲和力。
2)羊垂体结节细胞膜在竞争结合实验中用作靶组织，用各种试验化合物与褪黑激素比较。
各实验重复3次，各化合物以不同的浓度范围进行试验。统计后，其结果能够确定试验化合物的结合亲和力。
结果
本发明化合物对褪黑激素受体具有极强的亲和力。
实施例C：1.褪黑激素mt1和MT2受体结合研究
用2-[125I]-碘代褪黑激素作为参考放射配体进行mt1或MT2受体结合研究。用液体闪烁计数器测定保留的放射活性。
然后用各种试验化合物一式三份地进行竞争结合实验。各化合物以不同的浓度范围进行试验。其结果能够确定试验化合物的结合亲和力。
2.与MT3褪黑激素结合位点的结合研究
用2-[125I]-碘代褪黑激素作为放射配体在仓鼠脑细胞膜上进行MT3位点结合实验。该细胞膜在4℃和不同的试验化合物浓度与2-[125I]-褪黑激素温育30分钟。温育后，将细胞膜快速过滤，然后在过滤系统的协助下用冷缓冲液洗涤。结合的放射活性用闪烁计数器测量。根据非线性回归模型从竞争曲线计算IC50值(以50％抑制特异性结合的浓度)。
本发明化合物所测得的IC50值证明本发明化合物可与一个或其它褪黑激素能结合位点结合，其值为≤10μM。
实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
通过白天/黑夜变化，褪黑激素与主要生理，生化和行为的昼夜节律的关系使其能够确定用于研究褪黑激素配体的药理模型。
对多种参数，尤其是依赖于内节律钟指示的运动活性的昼夜节律，试验了化合物的作用。
在该研究中，评价这类化合物对特定的实验模型，即处于暂时隔离状态的大鼠(持续黑暗)的作用。
实验记录
一月大的雄性大鼠在其一到达实验室时立即进行每24小时有12小时光照的循环(LD 12:12)。
接受2至3周后，将它们放入配有轮子与记录系统连接的笼中，检测运动活性状态并监测一昼夜(nychthemeral)节律(LD)或昼夜节律(circadianrhythms)(DD)。
在光照的循环LD 12:12期间当所记录的节律一显示出稳定状态，立即将大鼠置于持续黑暗状态(DD)。
2至3周后，当自由的过程(影响体内生物钟的节律)完全建立时，对大鼠每日施用试验化合物。
通过活性节律的现象观察：
-光节律对活动节律的影响
-在持续黑暗状态对节律影响的消失
-通过每日的化合物给药对活动的影响；暂时的或持久的作用。
一种软件程序使其能够：
-测量活动的期间和强度，在自由过程和治疗期间动物的节律周期，
-能够通过光谱分析证明昼夜节律和非昼夜节律(例如亚昼夜(ultradian))成分的存在。
结果
本发明化合物清楚地显示通过褪黑激素能系统对昼夜节律有强大的作用。
实施例E：明/暗箱试验
用本发明化合物进行行为模式试验，即明/暗箱试验，可以证明该化合物的抗焦虑活性。
该装置由带有有机玻璃盖的两个聚乙烯盒组成。盒子之一是暗的。另一个盒子上方有一盏灯，在盒子的中心产生大约4000勒克斯的光强度。一个不透明的塑料隧洞将明盒与暗盒隔开。这些动物单独试验5分钟的时间。在各个间隔之间清洗各盒的地板。每次试验的开始，将小鼠放入隧洞，面向暗盒。第一次进入暗盒后，记录小鼠在照明的盒内花费的时间和通过隧洞的次数。
在试验开始之前，化合物给药30分钟之后，本发明化合物明显地增加在照明箱内的停留时间和通过隧洞的次数，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例F：本发明化合物对大鼠尾动脉的活性
本发明化合物对大鼠尾动脉进行体外试验。褪黑激素能受体存在于容器中，提供研究褪黑激素能配体活性的药理模型。受体的刺激可以引起依赖于所研究的动脉切片的血管收缩或扩张。
方案
在2至3周的期间内，将1月大的大鼠置于12小时/12小时明/暗循环中。
处死后，分离出尾动脉并保持在高氧介质中。然后将动脉的两端插管，在合适的培养基中垂直地悬浮于器官室中，并经其最近的端再灌注。在再灌注流动中压力的变化可以用于评价化合物的血管收缩或血管扩张作用。
化合物的活性在被苯福林(1μM)预收缩的切片上评价。通过将某一浓度的试验化合物加到预收缩的切片上非累积地测定浓度/响应曲线。当观察到的效果达到平衡时，改变培养基，将制备物放置20分钟，然后加入相同浓度的苯福林和另一浓度的试验化合物。
结果
本发明化合物明显地改变被苯福林预收缩的尾动脉的直径。
实施例G：药物组合物：片剂
1000片各含有5mg N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁 5g
嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺(实施例6)
小麦淀粉 20g
玉米淀粉 20g
乳糖 30g
硬脂酸镁 2g
硅胶 1g
羟丙基纤维素 2g
Claims (13)
1.式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、或直链或支链(C1-C6)烷基氨基磺酰基，
◆G表示含有1至4个碳原子的亚烷基链，
◆A表示基团-NHCOR，-CONHR或NHCONHR，其中R代表直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C2-C6烯基，C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；
◆R2表示氢原子、芳基、芳烷基或COR基团，其中R如前定义，
◆X表示氧原子或硫原子，
◆符号
指对于原子价键可以是单键或双键，
其中：
-“芳基”意指苯基，萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多卤烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和卤原子的基团取代，
-“杂芳基”意指含有1至3个选自氧，硫和氮的杂原子的任何单-或二-环芳香基团，这些基团是未取代的或被一个或多个相同或不同，选自羟基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多卤烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和卤原子的基团取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中X表示氧原子。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，它是(二氢)苯并噁嗪化合物。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中R1表示羟基或C1-C6烷氧基基团。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中R2表示氢原子。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中R2表示未取代或取代的基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中A表示基团NHCOR。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐，其中A表示CONHR基团。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，是N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-羟基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，是N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环丙烷甲酰胺，其对映体和非对映体，和其与药用酸或碱的加成盐。
11.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，用式(II)的化合物作原料：
其中R1，R2，X和符号
如权利要求1中定义，
将其在碱性介质中与式(III)化合物反应：
Br-G-CN (III)
其中G如权利要求1中定义，
得到式(IV)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
如前定义，
将其在酸或碱性条件下水解，得到式(V)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
具有如前定义相同的意义，
使其在偶合剂存在下，或者在转化为相应的酰氯之后，通过与其中R如权利要求1中定义的胺RNH2作用，给出式(I/a)的化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，X，G，R和符号
如前定义，
或者使式(V)化合物用NH3处理，然后与NaOBr作用，水解后得到式(VI)化合物：
其中R1，R2，X，G和符号
如前定义，使式(VI)化合物(还可以通过还原式(IV)化合物而得到)与：-式(VII)的酰氯：
其中R如前定义，或相应的(混合或对称的)酸酐作用，产生式(I/b)的化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，R1，X，G和符号
具有如前定义相同的意义，-或者与式(VIII)化合物作用：
O＝C＝N-R (VIII)其中R如前定义，产生式(I/c)化合物，属于式(I)化合物的特例：
其中R1，R2，R1，X，G和符号
如前定义，
化合物(I/a)至(I/c)构成了式(I)化合物的整体，其中这些化合物根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的加成盐，并且非必需地根据常规分离技术分离为其异构体。
12.含有根据权利要求1至10任意一项的式(I)化合物或其与药用酸或碱的加成盐，与一种或多种药用赋形剂结合的药物组合物。
13.根据权利要求1至10任意一项的式(I)化合物，用于制备治疗褪黑激素能系统疾病的药物的用途。
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