CN1234024A - 4－氨基乙氧基吲哚衍生物 - Google Patents

4－氨基乙氧基吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1234024A
CN1234024A CN97198979A CN97198979A CN1234024A CN 1234024 A CN1234024 A CN 1234024A CN 97198979 A CN97198979 A CN 97198979A CN 97198979 A CN97198979 A CN 97198979A CN 1234024 A CN1234024 A CN 1234024A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
carbon atom
indol
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97198979A
Other languages
English (en)
Inventor
R·E·穆肖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of CN1234024A publication Critical patent/CN1234024A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为氢。卤素或较低级烷氧基;R1为氢、低级烷基或芳基(低级)烷基;R2为氢、低级烷基或－(CH2)nXpAr,其中X是氧或羰基;Ar是环烷基、芳基或芳基芳基、羟基吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2－氧苯并咪唑基或2－硫代苯并咪唑基;或R1和R2一起与氮原子连接形成 3,4－二氢－1H－异喹啉基或 1,3－二氢－异吲哚基;n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数;P是0或1中的一个数,它们是多巴胺合成和释放的抑制剂,用于治疗精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性和类似药物的成瘾性。

Description

4-氨基乙氧基吲哚衍生物
                  本发明背景
用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已获成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648页(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568页和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已报道了测定多巴胺D2受体内在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438页(1993)]。使用受体的“低亲和力激动剂”(Low Ag)状态和受体的“高亲和力激动剂”(High Ag)状态的比值，即Low Ag/High Ag来预测体内活性。这些比值与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂的活性有关，其活性特征在于化合物产生的抗精神病的能力。
Huffman和Wilson的美国专利4314944描述一系列用于治疗心血管异常的吲哚酮化合物。NL-009247介绍了作为β-肾上腺素能阻断剂用于治疗心脏病的一系列2-羟基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公开了用于治疗心血管疾病的一系列杂环衍生物。
                   本发明介绍
根据本发明，提供一组作为精神抑制药物的氨基乙氧基朵酮衍生物。另外，本发明提供制备所述化合物的方法以及应用它们治疗中枢神经系统疾病的方法。由下式Ⅰ来说明本发明的氨基乙氧基吲哚酮衍生物：
本发明化合物是具有多种体内活性程度的多巴胺激动剂。一部分是选择性自身受体激动剂而另一部分连接突触后D2受体。自身受体激动剂作为部分激动剂(即，仅仅激活与突触D2多巴胺受体相对的自身受体)。正因如此，在没有过度阻断突触后多巴胺受体情况下，它们提供脑多巴胺系统功能调节作用，并观察到对治疗精神分裂症有临床效果的药剂因阻断突触后多巴胺受体而常常产生严重副作用。多巴胺自身受体的激活导致神经元发放(firing)的减弱并且抑制多巴胺合成和释放，因此提供基本上无锥体束外副作用(EPS)的抑制多巴胺能系统机能亢进的方法。
由于本发明化合物的内在活性高，可作为天然神经递质，即作为完全激动剂。这样，它们可用于治疗具有非正常多巴胺浓度的疾病和在治疗Parkinson氏病中作为多巴胺替代物。
更准确地说，本发明化合物是由式Ⅰ说明的4-氨基乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮和衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A9719897900091
其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；
Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；
n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；
P是整数0或1中的一个数。
更优选的一组化合物是这样一些化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢。氯、氟或1-3个碳原子的烷基；R1为氢、1-3个碳原子的烷基或7-8个碳原子的芳烷基；R2为氢、1-3个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基、联苯基、羟吲哚基或吲哚基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3或4中的一个数；P是0或1。
也可以以具有游离碱作用的药学上可接受的酸加成盐的形式来使用所述的式Ⅰ化合物。通过现有熟知的技术方法用无机酸或有机酸制备这样的盐，所使用的酸例如为：富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic酸、丁二酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
一般通过下面流程Ⅰ-Ⅳ所示的全部过程制备式Ⅰ化合物：
                       流程Ⅰ
Figure A9719897900111
流程Ⅱ流程Ⅲ
Figure A9719897900113
                           流程Ⅳ                          流程Ⅴ
Figure A9719897900131
本发明化合物的下列实施例及其制法仅是说明的方法，而不是对本发明实际范围的限制。
                       中间体1
         N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯
在室温下，将N-苄基氨基乙醇(4.8g,31.9mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(7.5g,34.4mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液搅拌18小时。除去溶剂并经快速层析(乙酸乙酯-己烷，1∶1)纯化产物得到8.0g(99％)的粘稠油状物：MS EI m/e 251(M+)；IR(薄膜法)1675,1690cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.44(bs,1H,OH),3.39(2H,bs),3.70(2H,bs),4.48(2H,bs),7.22-7.35(5H,m)。
元素分析C21H27NO4
计算值：C,66.91；H,8.42；N,5.57
实测值：C,66.64；H,8.59；N,5.60
使用N-甲基氨基乙醇，经通用制法得到：
(1b)N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，为澄清油状物(83.7％)；MS m/e 175(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H,s),2.49(3H,bs),3.18(2H,appt,J=6.0Hz),3.44(2H,app q,J=11.6,5.7Hz),4.64(1H,b,OH)。
元素分析C8H17NO3
计算值：C,54.84；H,9.78；N,7.99
实测值：C,54.35；H,10.00；N,7.84
                      中间体2
  N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯
在室温下，向N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(12.7g,50.5mmol)、4-羟基吲哚(4.5g,33.6mmol)和三苯膦(14.1g,53.8mmol)的无水四氢呋喃(130ml)溶液中缓慢加入二乙基叠氮基羧酸酯(9.38g,53.8mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。搅拌反应混合物16小时，然后除去溶剂，将粗品溶解于乙醚中并用己烷稀释。放置30分钟后，滤出固体并浓缩滤液。经快速层析纯化产物得到8.6g的黄色油状物(69.7％)。
元素分析C22H26N2O3
计算值：C,72.11；H,7.15；N,7.64
实测值：C,71.39；H,7.28；N,7.21
使用N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯或2-氯乙醇，经通用制法分别得到：
(2b)N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，为黄色油状物：(77.2％)；MS EI m/e 290(M+)。
(2c)2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷：(57％),mp 62-63℃；1H NMR(CDCl3)δ3.88(2H,t,J=6.2Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),6.52(1H,d,J=7.3Hz),6.68(1H,app,t,J=2.2Hz),7.02-7.12(3H,m),8.14(1H,s)。
                       中间体3
        N-苄基N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙
                  基]-氨基甲酸叔-丁酯
向N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.3g,17.2mmol)的四氢呋喃(100ml)的溶液中分两次用1小时加入N-氯代丁二酰亚胺(2.3g,17.2mmol)。搅拌反应混合物18小时，并真空下除去溶剂。将混合物溶解在乙醚中并过滤出不溶性固体。再除去溶剂，经层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化产物，得到5.65g的白色固体(81.9％):mp114-116℃。
元素分析C22H25N2O3Cl
计算值：C,65.91；H,6.28；N,6.99
实测值：C,65.61；H,6.21；N,6.89
使用N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯或7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(中间体5，如下面)，经通用制法分别得到：
(3b)N-甲基-N-[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧代]-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体：74.9％的收率，mp 153-154℃；MS FAB m/z 325(M++H+)。
元素分析C16H21N2O3Cl
计算值：C,59.17；H,6.52；N,8.62
实测值：C,59.08；H,6.33；N,8.49
(3c)3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚，为黄白色固体：78.4％的收率；mp 106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1(s,NH)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C10H8NOCl3
计算值：C,45.40；H,3.05；N,5.29
实测值：C,45.21；H,2.77；N,5.18
                    实施例1
        4-(2-苄基氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
将N-苄基-N-[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(5.4g,13.5mmol)在含有85％磷酸(10ml)的甲氧乙醇(25ml)中的混合物加热至100℃1小时。冷却反应混合物，然后用2N氢氧化钠碱化并用二氯甲烷(2×150ml)提取。无水硫酸镁干燥有机层，过滤并层析(5％甲醇-二氯甲烷)，得3.28g的浅灰白色固体(86.1％):mp 145-146℃。于异丙醇中制备富马酸盐：mp 220-221℃。
元素分析C17H18N2O2·C4H4O4
计算值：C,63.31；H,5.57；N,7.03
实测值：C,63.04；H,5.36；N,7.02
                     实施例2
       4-(2-甲氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，由中间体(3b)制备标题化合物，为浅灰白色固体：(65.6％),mp 153-156℃；MS EI m/e 206(M+)。于异丙醇中制备富马酸盐：mp 212-214℃。
元素分析C11H14N2O2C·C4H4O4
计算值：C,55.90；H,5.63；N,8.69
实测值：C,55.59；H,5.58；N,8.50
                      实施例3
          4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在室温下，将4-(2-苄氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.93g,6.84mmol)在含10％钯碳(400mg)的无水乙醇(50ml)的混合物置Parr氢化器中振摇4天。过滤出催化剂并用甲醇洗涤。真空下除去溶剂得到浅褐色固体(1.15g,87.5％):mp146-148℃；MS EI m/e 192(M+):HRMSC10H12N2O2，计算值：192.089878，实测值：192.0845365。
元素分析：C10H12N2O2
计算值：C,62.49；H,6.29；N,14.57
实测值：C,62.23；H,6.23；N,14.16
                   中间体4
          1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯
向500ml三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(10g,0.058mol)，碳酸钾(20g,0.14mol)，溴氯乙烷(34.5g,0.24mol)和2-丁酮(200ml)。机械搅拌混合物并在氮气环境下加热至回流20小时，然后冷却至室温并滤出固体。真空下蒸发溶剂并将油状物溶解在乙醚(300ml)中，并用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。将产物溶于1∶1二氯甲烷-己烷中并经硅胶薄层过滤。经浓缩，放置，得到12.9g(94.8％收率)的浅黄色结晶固体：mp 46-48℃；MS EI m/e235,237,239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3
计算值：C,40.71；H,2.99；N,5.93
实测值：C,40.89；H,2.70；N,5.83
                    中间体5
             7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在-50--40℃的冷浴中，向1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯(10.00g,0.042mol)的THF(230ml)搅拌的溶液中用2分钟加入乙烯基溴化镁(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。冷浴中搅拌2-2.5小时后，将饱和NH4Cl(150ml)加到冷溶液中并移走冷浴。加入1M HCl溶解沉淀的固体并搅拌混合物0.5小时。分离各层并用乙醚(80ml)提取水相一次。合并有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到15.43g深色油状物。层析纯化(己烷-二氯甲烷，2∶1)得到固体，并用己烷研磨，过滤，得到黄白色固体的产物：3.51g(36％):mp 73-75℃；MS EI m/e 229,231,233(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO
计算值：C,52.20；H,3.94；N,6.09
实测值：C,52.09；H,3.92；N,5.96
                        中间体6
             3,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在室温下，向7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(2.94g,2.20mmol)。搅拌反应物1.5小时，然后倾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(200ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下除去溶剂得到深色固体。层析该物质(二氯甲烷-己烷1∶2)得到4.15g(78.4％)的白色固体：mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EI m/e 263,265,267,269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C10H8NOCl3
计算值：C,45.40；H,3.05；N,5.30
实测值：C,44.64；H,2.74；N,5.16
                      中间体7
      [2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺
将2-(1H-吲哚-4-基氧基)-氯乙烷(1.80g,9.20mmol)和4-苯基-1-氨基丁烷(4.12g,27.6mmol)的无水二甲基亚砜(25ml)溶液加热至80℃6小时。将反应混合物倾入水(150ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤，和浓缩溶剂。快速层析纯化(5％甲醇-CH2Cl2)得到1.89g(65.9％)的褐色油状物：MS m/e 308(M+)。于四氢呋喃中制备草酸盐：mp 202-204℃。
元素分析C20H24N2O·C2H2O4·0.5H2O
计算值：C,64.85；H,6.68；N,6.87
实测值：C,64.66；H,6.61；N,6.70
使用7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚和3,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚并与苄胺反应，经通法制得：
(7b)苄基-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(68％)。于异丙醇中制备富马酸盐的无色结晶：mp 168-170℃；MS EI m/e 300/302(M+)。
元素分析C17H17ClN2O·0.5C4H4O4·0.25C3H8O
计算值：C,63.45；H,5.66；N,7.49
实测值：C,63.12；H,5.61；N,7.31
(7C)苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(67.8％):mp129-130℃；MS m/e 334,336,338(M+)。
使用3,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚并与4-氟苄基、4-氯苄胺、4-甲基苄胺、N-甲基苄胺、正-丁胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、异二氢吲哚(isoindoline)、二苯基-4-甲胺和2-萘基甲胺反应，经通法制得：
(7d)4-氟-苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(64.5％):mp 102.5-103.5℃；MS EI m/e 352(M+)。
元素分析C17H15FCl2N2O
计算值：C,57.81；H,4.28；N,7.93
实测值：C,57.68；H,4.16；N,7.86
(7e)4-氯-苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(59.9％):mp 115-116℃；MS EI m/e 368(M+)。
元素分析C17H15Cl3N2O·0.25H2O
计算值：C,54.57；H,4.17；N,7.49
实测值：C,54.43；H,3.82；N,7.32
(7f)4-甲基-苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺：(88％)；MS EI m/e 348(M+)。
(7g)N-甲基-N-4-甲基-苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺：(73％)；MS EI m/e 348/350/352(M+)。
元素分析C18H18Cl2N2O·0.5C4H4O4·0.5H2O
计算值：C,61.90；H,5.19；N,8.02
实测值：C,61.46；H,5.07；N,7.88
(7h)丁基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(69.9％):mp109-111.5℃；MS m/e 300/302/304(M+)。
(7i)四氢异喹啉基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(产率56％):MS m/e 359/361/363(M+)。
(7j)四氢(异二氢吲哚基)(Tetrahydroisoindolinyl)-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(60％):MS m/e 345/347/349(M+)。
(7k)二苯-4-甲基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(36％):MS EI m/e 411/413/415(M+)。
(7l)2-萘基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(49％):MSEI m/e 384/386/388(M+)。
                       实施例4
   7-氯-4-[2-(4-氟-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，为结晶固体(82％)，mp 148-149.5℃；MS EI m/e 334/336。于异丙醇中制备富马酸盐：mp 225-226℃；MS EI m/e 334(M+)。
元素分析C21H20N2O6ClF·0.25C3H8O·0.5H2O
计算值：C,55.01；H,4.88；N,5.90
实测值：C,54.90；H,4.64；N,5.83
                     实施例5
7-氯-4-[2-(4-氯-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，为结晶固体(84.4％)；mp 158-159.5℃。于乙醇中制备富马酸盐：mp 217-218℃；MS EI m/e 350(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O2·C4H4O4
计算值：C,53.97；H,4.31；N,5.99
实测值：C,53.78；H,4.12；N,5.99
                     实施例6
7-氯-4-[2-(4-甲基-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为76％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 205-206℃；MS EI m/e 330(M+)。
元素分析C18H19ClN2O2·C4H4O4
计算值：C,59.13；H,5.19；N,6.27
实测值：C,58.86；H,5.13；N,6.58
                     实施例7
4-[2-(N-苄基-N-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为82％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 153-173℃。
元素分析C18H19ClN2O2·0.5C4H4O4·0.5H2O
计算值：C,60.38；H,5.57；N,7.04
实测值：C,60.78；H,5.20；N,7.03
                   实施例8
    4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为35％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 218-219℃。
元素分析C14H19ClN2O2·0.5C4H4O4
计算值：C,56.39；H,6.21；N,8.22
实测值：C,56.11；H,6.22；N,7.93
                  实施例9
     7-氯-4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧
             基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为38％。在乙醇中制备富马酸盐；mp 214-216.5℃。
元素分析C19H19ClN2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O
计算值：C,62.22；H,5.35；N,6.91
实测值：C,62.27；H,5.16；N,6.76
                  实施例10
     7-氯-4-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]
              -1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同的方法，制备标题化合物，收率为84％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 220-224℃。
元素分析C18H17ClN2O2·C4H4O4
计算值：C,59.40；H,4.76；N,6.30
实测值：C,59.97；H,4.77；N,6.51
                  实施例11
     4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-
             氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为52％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 221-222℃。
元素分析C23H21ClN2O2·0.5C4H4O4
计算值：C,66.59；H,5.14；N,6.21
实测值：C,66.35；H,5.05；N,6.23
                  实施例12
7-氯-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基-乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，收率为22％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 165-176℃。
元素分析C21H19ClN2O2·0.7C4H4O4
计算值：C,63.79；H,4.90；N,6.25
实测值：C,63.56；H,4.71；N,5.97
                  中间体8
[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺
在室温，向[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺(2.38g,7.72mmol)和三乙胺(1.56g,15.4mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中，用10分钟缓慢加入三氟乙酸酐(2.42g,11.6mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后倾入饱和碳酸钠-水(50ml)的1∶1溶液中并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并蒸发溶剂。经快速层析纯化(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.61g(51.6％)的灰白白色固体：mp 70-72℃；MS m/e 404(M+)；IR(KBr)3360,2950,1725cm-1。
使用N-苄基-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺，用该法制备，也可得到：
(8b)N-苄基-N-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的浅黄色结晶：(47％)；mp 114-116℃；MS EI m/e 396(M+)；IR(KBr)1682cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.79和3.86(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋转异构体)，4.28和4.31(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋转异构体)，4.89和4.93(2s,2H，旋转异构体)，6.38和6.40(2d,1H,J=8.3Hz,J=8.5Hz，旋转异构体)，6.64-6.68(m,1H),7.05和7.08(2d,1H,J=8.1Hz,J=8.3Hz，旋转异构体)；7.19-7.44(m,6H),8.42(s,1H)。
元素分析C19H16N2O2ClF3
计算值：C,57.51；H,4.06；N,7.06
实测值：C,57.11；H,3.88；N,7.01
                      中间体9
        [2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基
                   -丁基)-三氟乙酰胺
在5℃，向[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(1.55g,3.83mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中用30分钟分两次加入N-氯代丁二酰亚胺(512mg,3.83mmol)。再搅拌45分钟后，将反应液温热至室温并再搅拌3小时。将反应混合物倾入乙酸乙酯(150ml)中并用水(60ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。使用快速层析纯化(20％乙酸乙酯)得到1.2g(71.4％)的灰白色固体：mp113-114℃；MS m/e 438(M+)。
元素分析C22H22N2O2ClF3
计算值：C,60.21；H,5.05；N,6.38
实测值：C,60.51；H,4.94；N,6.31
使用N-苄基-N-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，经通法制备，也可得到：
(9b)N-苄基-N-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的白色固体：82％(收率)：mp 156-158℃；MS EI m/e 430,432,434(M+)；IR(KBr)1680cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76和3.81(2t,2H,J=1.3Hz,J=1.4Hz，旋转异构体)，4.14和4.15(2t,2H,J=1.5Hz,J=1.6Hz，旋转异构体)，4.95和4.96(2s,2H，旋转异构体)，6.41和6.43(2d,1H,J=8.4Hz,J=8.7Hz，旋转异构体)，7.095和7.097(2d,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz，旋转异构体)，7.16(d,1H,J=2.5Hz),7.22-7.41(m,5H,8.27-8.35(m,1H)。
元素分析C19H15Cl2F3N2O2
计算值：C,52.92；H,3.51；N,6.50
实测值：C,52.54；H,3.26；N,6.29
                        中间体10
     [2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺
将[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟-乙酰胺(1.15g,2.62mmol)和碳酸钾(2.53g,mmol)在甲醇-水(50ml∶3ml)溶液中的混合物加热回流3小时。真空下除去溶剂，并将粗品溶解于二氯甲烷中(150ml)，用水(100ml)洗涤。再用二氯甲烷(100ml)提取水层，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经快速层析(5％甲醇-二氯甲烷)纯化产物，得到847mg(94.3％)的褐色油状物：MS m/e342(M+),344(m+)。在异丙醇中制备富马酸盐：mp 195-196℃。
元素分析C20H23N2OCl·0.5C4H4O4
计算值：C,65.91；H,6.29；N,6.99
实测值：C,66.15；H,6.38；N,6.81
使用N-苄基-N-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，经通法制备，得到：
(10b)苄基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基]-胺：(92％)。制备富马酸盐得到白色粉末：mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4
计算值：C,58.03；H,4.61；N,7.12
实测值：C,57.88；H,4.45；N,6.96
                    实施例13
   4-2-[4-苯基-丁氨基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，为结晶固体(90.6％),mp 81-83℃，在异丙醇中制备富马酸盐：mp 191-193℃；MS m/e 324(M+)
元素分析C20H24N2O2·C4H4O4·0.1H2O
计算值：C,65.17；H,6.43；N,6.33
实测值：C,64.97；H,6.39；N,6.25
                    实施例14
   4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例1所述的相同方法，制备标题化合物，为结晶固体，收率71％,mp 161-163℃。在乙醇中制备半富马酸盐：mp 199-200℃,MS EI m/e 316,318(M+)。
元素分析C17H17N2O2Cl·0.5C4H4O4
计算值：C,60.88；H,5.11；N,7.47
实测值：C,60.74；H,4.95；N,7.37
                    中间体11
               2,6-二溴-4-氟苯酚
在室温下，向4-氟苯酚(25g,0.22mol)在乙酸(200ml)的机械搅拌的溶液中同时缓慢地滴加溴(78g,0.49mol)。1小时后，将反应混合物倾入冰水(1.5L)，随后100ml的饱和的硫酸氢钠水溶液。过滤固体沉淀物并干燥得到51.8g(86.0％)的白色固体：mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3)δ5.69(1H,s,OH),7.25(2H,d,J=7.5Hz)；MS EI m/e268/270/272(M+)。
元素分析C6H3Br2FO
计算值：C,26.70；H,1.12
实测值：C,26.64；H,1.07
                     中间体12
           1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯
将2,6-二溴-4-氟-苯酚(55g,0.20mol)，碳酸钾(60g,0.43mol),1-溴-2-氯乙烷(32.5g,0.23mol)和2-丁酮(500ml)的混合物加热回流2小时并冷却至室温。过滤固体并真空下除去溶剂得到油状物。将该油状物溶于乙醚(300ml)中并用水洗，干燥(无水硫酸镁)，经活性炭处理并经Solka絮凝物过滤得到65.9g(97.2％)的油状物：MS EI m/e330/332/334/336(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(2H,t,J=6.1Hz),4.23(2H,t,J=6.1Hz),7.28(2H,d,J=7.5Hz)。
                     中间体13
        1-(2-氯乙氧基)-2.6-二溴-4-氟-3-硝基苯
使用水浴保持室温，向1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯(65.8g,0.20mol)的浓硫酸(165ml)溶液中缓慢加入硝酸在硫酸中(10ml HNO3于165ml H2SO4中)溶液。在室温，搅拌反应混合物1小时，然后倾入冰(1.5L)中并用二氯甲烷(2×300ml)提取。用碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂得到73.3g(97.1％)的白色结晶固体：mp 56-57℃；MS EI m/e375/377/379/381；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=5.9Hz),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.54(8.1Hz)。
元素分析C8H5Br2ClFNO3
计算值：C,25.46；H,1.34；N,3.71
实测值：C,25.46；H,1.20；N,3.51
                    中间体14
           1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯
在40psi，将1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟-3-硝基苯(73.2g,0.19mol)的含7.3g 10％钯碳的乙醇(1.1L)溶液氢化5天。过滤结晶并除去溶剂。将残留物溶解于乙醚(300ml)中并用饱和碳酸钠水溶液(200ml)洗涤。分离有机层并水洗，用无水硫酸镁干燥、过滤、除去溶剂得到油状物，固化，得到32.5g(90.0％)深色固体：mp 42-43℃；MS EI m/e189/191(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.40-3.60(2H,bs,NH2),3.77(2H,d,J=6Hz),4.14(2H,d,J=6Hz),6.19-6.23(1H,m),6.36(1H,dd,J=7,3Hz),6.88(1H,dd,J=11,9Hz)。
元素分析C8H9ClFNO
计算值：C,50.68；H,4.78；N,7.39
实测值：C,50.46；H,4.66；N,7.46
                       中间体15
   4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在-78℃，向(甲硫基)乙酸乙酯(7.2g,53.4mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入磺酰氯(8.1g,59.7mmol)并搅拌20分钟。滴加1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯(10.0g,52.8mmol)和Proton Sponge(13.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液并搅拌2小时，随后加入三乙胺(6.5g,64.5mmol)。保持温度在-78℃并搅拌反应混合物1小时。温热至室温后，将混合物倾入盐水(200ml)中并用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到油状物。向该油状物中加入乙酸(75ml)并放置混合物18小时，然后真空下除去溶剂。在乙醚(400ml)和2.5N盐酸(150ml)水溶液之间分配残留物。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到固体。用少量乙醚(30ml)研磨固体得到8.8g(60.5％)的黄色固体：mp140-141℃；MS EI m/e 275/277(M+)；1N MR(CDCl3)δ2.14(3H,s),3.79-3.87(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(1H,s),6.51(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),6.99(1H,app,t,J=9.1Hz),8.09(1H,s)。
元素分析C11H11ClFNO2S
计算值：C,47.92；H,4.02；N,5.08
实测值：C,47.67；H,3.85；N,4.85
                      中间体16
4-(2-苄基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
根据制备中间体6所用的方法，由4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.5g,5.44mmol)和苄胺(2.33g,21.8mmol)在二甲亚砜(8ml)中制备标题化合物，得到1.14g(61％)的黄色油状物：MS EIm/e 346(M+):1H NMR(CDCl3)δ1.96(3H,s),2.96-3.13(2H,m),3.89(2H,AB,J=13Hz),4.10-4.21(2H,m),4.28(1H,s),6.46(1H,dd,J=9,3Hz),6.95(1H,app t,J=9Hz),7.21-7.40(5H,m)。
使用该通法，用环己基甲胺，二苯基-3-甲胺和3-(1H-吲哚-3-基)丙胺代替苄胺得到：
(16b)4-(2-环己基甲基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(收率为48％)；MS EI m/e 352(M+)。
(16c)4-[2-(二苯基-3-甲氨基)-乙氧基]-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(61％):MS EI m/e 422(M+)。
(16d)4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(64％)。
                      实施例15
      4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在室温下，将2茶匙Raney镍加到4-(2-苄基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.05g,3.04mmol)的乙醇(50ml)溶液中。2小时后，过滤出催化剂并除去溶剂，将固体溶解于尽量少的甲醇在二氯甲烷中的溶液中，并通过硅胶柱(5％甲醇在二氯甲烷中)得到590mg(65％)的浅黄色固体；mp 162-163℃；MS EI m/e 300(M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.80(2H,t,J=6Hz),3.42(2H,s),3.74(2H,s),4.03(2H,t,J=6Hz),6.54(1H,d,J=9,3Hz),7.01(1H,appt,J=9Hz),7.18-7.34(5H,m),10.81(1H,d,J=10Hz)。在乙醇中制备富马酸盐得到黄色固体：mp 202-203℃。
元素分析C17H17FN2O2·0.5C2H4O4·0.25H2O
计算值：C,62.89；H,5.42；N,7.72
实测值：C,63.00；H,5.34；N,7.80
                       实施例16
4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例15所述的相同方法，制备标题化合物，为浅棕色结晶(28％)；mp 215-216℃。
元素分析C17H23FN2O2·0.5C4H4O4
计算值：C,62.81；H,5.36；N,6.92
实测值：C,62.18；H,5.81；N,5.19
                       实施例174-{2-[(二苯基-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例15所述的相同的方法，制备标题化合物，收率为29％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 200-201℃。
元素分析C23H21FN2O2·C4H4O4
计算值：C,65.85；H,5.12；N,5.69
实测值：C,65.43；H,5.19；N,5.72
                       实施例18
    4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟
             -1,3-二氢-吲哚-2-酮
用实施例15所述的相同的方法，制备标题化合物，收率为19％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 189-190℃。
元素分析C21H22FN3O2·C4H4O4
计算值：C,62.11；H,5.42；N,8.69
实测值：C,62.16；H,5.45；N,8.59
                    中间体17
       4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
将Raney镍(10g)加到4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(5.0g,18.1mmol)的甲酸(75ml)溶液中并在室温搅拌6小时。用乙醚(150ml)稀释反应混合物，经硅藻土滤出催化剂并加水到形成的沉淀中。滤出固体并空气干燥得到1.3g的产物。用硫酸镁干燥醚层，过滤并真空下除去溶剂再得1.5g产物。总收率：2.8g(67.4％)；mp192-193℃；MS EI m/e 229/231(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.53(2H,s),3.80(2H,t,J=5.7Hz),4.25(2H,J=5.7Hz),6.46(1H,dd,J=3.3,9.2Hz),6.93(1H,appt,J=9.2Hz),7.70(1H,bs)。
                      实施例19
4-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用制备中间体16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮与异二氢吲哚反应得到标题化合物，收率为75％的粘稠油状物。在乙醇中制备富马酸盐：mp 210-212℃。
元素分析C18H17FN2O2·C4H4O4·0.25C4H8O
计算值：C,61.88；H,5.19；N,6.27
实测值：C,61.33；H,4.98；N,6.22
                   实施例20
      4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-
              氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用制备中间体16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮与二苯基-2-甲胺反应，得到标题化合物，收率为42％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 193-198℃。
元素分析C23H21FN2O2·C4H4O4
计算值：C,65.85；H,5.12；N,5.69
实测值：C,65.68；H,5.03；N,5.64
                    实施例21
      7-氟-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1,3
                 -二氢-吲哚-2-酮
用制备中间体16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮与2-萘基-甲胺反应，得到标题化合物，收率为82％，在乙醇中制备富马酸盐：mp 189-193℃。
元素分析C21H19FN2O2·C4H4O4
计算值：C,64.37；H,4.97；N,6.01
实测值：C,64.11；H,5.05；N,5.72
                     实施例22
      4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-7-
               氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用中间体16所述相同的方法，在无水二甲基亚砜中使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮与二氢异喹啉反应，得到标题化合物，收率为45％。在乙醇中制备富马酸盐：mp 230-235℃。
元素分析C19H19FN2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O
计算值：C,64.85；H,5.57；N,7.20
实测值：C,64.80；H,5.41；N,7.29
                     中间体18
       4-(2-叠氮基乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
将4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(2.04g,8.88mmol)和叠氮化钠在二甲基甲酰胺(125ml)中加热至70℃18小时。在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)中分配反应混合物。分离出有机层并用水(50ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并真空下除去溶剂。经硅胶垫过滤粗品，得到黄色固体，mp 147-148℃；MS EI m/e 261(M+)。
元素分析C10H9N4O2F
计算值：C,50.85；H,3.84；N,23.72
实测值：C,51.09；H,3.60；N,23.52
                       实施例23
       4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在室温下，将4-(2-叠氮乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.8g,7.62mmol)和10％钯碳在乙醇(250ml)中的混合物于54psi中氢化11小时，经硅藻土滤出催化剂并蒸发溶剂，得到1.54g(96.1％)的褐色固体，mp 138-141℃；MS m/e 210(M+)。在乙醇中制备富马酸盐，mp218-221℃。
元素分析C10H11N2O2F·0.5C4H4O4·0.25H2O
计算值：C,52.84；H,4.99；N,10.27
实测值：C,53.16；H,5.03；N,9.80
                       实施例24
       双-[2-(7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮-4-基)-乙氧基]-胺
将4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.90g,8.27mmol)和4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.33g,6.33mmol)在二甲基亚砜(60ml)中的溶液加热至100℃34小时。真空下除去大部分溶剂并将粗品溶解在含甲醇(20ml)的二氯甲烷(300ml)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)水洗。加HCl水溶液至pH8并分离出有机层，再用二氯甲烷(100ml)洗涤水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空下除去溶剂。经层析(CH2Cl-甲醇：97/3)纯化，得0.73g(30％)的黄褐色固体：mp 226-228℃；MS m/e 403(M+)。将乙醇(50ml)中富马酸(2eq)的溶液加到700mg游离碱的温乙醇(100ml)悬浮液中制备富马酸盐。在接近回流温度中搅拌混合物20分钟，冷至室温并过滤得到g的盐mp240-241℃。
元素分析C24H23N3O8F2·C2H4O4
计算值：C,55.49；H,4.46；N,8.09
实测值：C,55.44；H,4.45；N,7.92
                     实施例25
 4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
将4-(2-甲基-(氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(480mg,2.33mmol)，苄基氯(324mg,25.6mmol)和碳酸钾(676mg,48.9mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物加热至85℃2小时，然后倾入到水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空下除去溶剂。层析产物得到黄色油状物(354mg,51.3％):MS EI m/e 296(M+)。在温异丙醇中用1.5当量的富马酸制备富马酸盐：mp 114-116℃。
元素分析C18H20N2O4·0.5C2H4O4·0.75H2O
计算值：C,65.29；H,6.44；N,7.61
实测值：C,65.09；H,6.05；N,7.23
                      实施例26
4-{2-[双-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮
用以上制备中间体15所述的相同的方法，使用实施例2中所制备的4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮并与3-甲基苄基氯反应，得到标题化合物，为结晶固体，收率为34％,mp 162-164℃。
元素分析C26H30N2O2·1.5C2H2O4
计算值：C,65.03；H,5.84；N,5.23
实测值：C,64.84；H,5.81；N,5.19
                      实施例27
      4-(2-{[4-(4-氟-苯基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基}-
               乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在85℃，将4-(2-甲基-(氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(600mg,2.91mmol),2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1,3-二氧戊环(1.16g,4.76mmol)和碳酸钾(844mg,6.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(12ml)含碘化钾(80mg)溶液中的混合物搅拌12小时。在高真空下除去溶剂并将残留物溶解于二氯甲烷(150ml)中，用水(2×50ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。层析纯化(5％甲醇-二氯甲烷)得到800mg的红色油状物：MS EI m/e 414(M+)。
将上述产物溶解于含2ml浓盐酸的甲醇(25ml)液中并搅拌回流3小时。冷却反应混合物并滤出固体，得到浅黄色固体并用甲醇(5ml)洗涤，得到415mg(55.1％)的产物，为盐酸盐：mp 246-248℃。
元素分析C21H23N2O3F·HCl·0.5H2O
计算值：C,60.65；H,6.06；N,6.74
实测值：C,60.53；H,5.86；N,6.72
通过修改的Seemen和Schaus的标准实验的测试方法[EuropeanJournal ofPharmacology第203期105-109页(1991)]可以确定对多巴胺自身受体的亲和力，其中将匀浆的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin)和各种浓度的试验化合物一起孵育。过滤和洗涤，并以Betaplate闪烁计数器计数。
用Fields等[Brain Res，第136期，578页(1977)]和Yamamura等的标准实验的试验方法[Neurotransmitter Receptor Binding,RavenPress,N.Y(1978)]测定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将匀浆的边缘(limbic)脑组织与3H-spiroperidol(Spiper)和各种浓度的试验化合物一起孵育，过滤并洗涤，与Hydrofluor闪烁合剂(National Diagnostics)一起振摇并用Packard 460 CD闪烁计数器计数。
研究结果如下：
实施例序号 IC50(nM)D2 Quin  IC50(nM)D2 Spiper     比率
    (1)     0.41     145     354
    (2)     4.31     918     213
    (3)     13.9     3425     246
    (4)     2.54     176     69
    (5)     2.81     51.9     19
    (6)     1.10     37.5     52
    (7)     3.68     2.31     63
    (8)     1.89     144.1     76
    (9)     1.31     81.4     64
    (10)     0.55
    (11)     41.10
    (13)     0.45     25     55
    (14)     0.82     36     44
    (15)     0.91     68.7     76
    (16)     1.58     99.4     63
    (17)     2.57     53.5     21
    (18)     0.30
    (19)     3.57
    (20)     11.10
    (21)     1.27
    (22)     1.84
    (25)     1.52     645     424
    (26)     31.2     19297     619
    (27)     6.22     346     57
因此，本发明的化合物影响神经递质多巴胺的合成，这样，可用于治疗多巴胺能疾病，如精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性及类似的药物成瘾性。
对含有本发明化合物的药用组合物所使用的固体载体也可以包括作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包胶囊剂材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细分散的固体，与细分散的活性成分一起混合。在片剂中，活性成分与具有必需的压缩性能的载体，以适当比例混合并压制成所需的形状和规格。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。适当固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。将本发明活性成分溶解在或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它的适当的药用添加剂、如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或等渗调节剂。对口服或胃肠外给药的液体载体适当的实例包括水(特别是含有上述的添加剂、如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单元醇和多元醇如乙二醇)和它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。对胃肠外给药的载体也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物。
例如，通过肌内、腹膜内或皮下注射可使用无菌的溶液或悬浮液的液体药用组合物。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以是液体或是固体组合物形式。
优选药用组合物是单位剂型，如像片剂或胶囊剂。在这样的剂型中，可将组合物再进一步分成含有适当活性成分用量的单位剂量；将组合物包装成单位剂量形式，例如有包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以是例如它的胶囊剂或片剂，或可以是包装形式的适当数量的任何此类组合物。
治疗特殊的精神病所使用的剂量必须由临床医生决定。涉及的变化因素包括具体的精神病及患者的体重、年龄和反应类型。

Claims (32)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9719897900021
其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；
Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；
n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；
P是整数0或1中的一个数。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢。氯、氟或1-3个碳原子的烷基；R1为氢、1-3个碳原子的烷基或7-8个碳原子的芳烷基；R2为氢、1-3个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基、联苯基、羟吲哚基或吲哚基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；n是整数1、2、3或4中的一个数；P是0或1。
3．权利要求1的化合物是4-(2-苄基氨基乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
4．权利要求1的化合物是4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1的化合物是4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
6．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氟-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氯-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
8．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-甲基-苄氨基)]-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
9．权利要求1的化合物是4-[2-(N-苄基-N-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
10．权利要求1的化合物是4-(2-丁氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
11．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
12．权利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
13．权利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
14．权利要求1的化合物是7-氯-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基-乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
15．权利要求1的化合物是4-2-[4-苯基-丁氨基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
16．权利要求1的化合物是4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
17．权利要求1的化合物是4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
18．权利要求1的化合物是4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
19．权利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
20．权利要求1的化合物是4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
21．权利要求1的化合物是4-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
22．权利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
23．权利要求1的化合物是7-氟-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
24．权利要求1的化合物是4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
25．权利要求1的化合物是4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
26．权利要求1的化合物是双-[2-(7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮-4-基)-乙氧基]-胺或其药学上可接受的盐。
27．权利要求1的化合物是4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
28．权利要求1的化合物是4-{2-[双-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
29．权利要求1的化合物是4-(2-{[4-(4-氟-苯基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基}-乙氧基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
30．含有下式化合物或其药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体物质的药用组合物：其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；
Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；
n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；
P是整数0或1中的一个数。
31．对患有多巴胺能系统机能亢进的患者减少多巴胺合成和释放的方法，它包括对所述的患者给予足以调节脑多巴胺合成的量的下式化合物或其药学上可接受的盐，：
Figure A9719897900052
其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；
Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；
n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；
P是整数0或1中的一个数。
32．治疗精神分裂症的方法，它包括对患有精神分裂症的患者口服或胃肠外给予足以缓解精神分裂症症状的量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9719897900061
其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R1是氢、1-6个碳原子的烷基或7-12个碳原子的芳烷基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；
Ar是5-7个碳原子的环烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的卤代芳基或12-16个碳原子的芳基芳基。羟吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3,4-二氢-1H-异喹啉基或1,3-二氢-异吲哚基部分；
n是整数1、2、3、4、5或6中的一个数；
P是整数0或1中的一个数。
CN97198979A 1996-08-27 1997-08-26 4－氨基乙氧基吲哚衍生物 Pending CN1234024A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70361096A 1996-08-27 1996-08-27
US08/703,610 1996-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1234024A true CN1234024A (zh) 1999-11-03

Family

ID=24826069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97198979A Pending CN1234024A (zh) 1996-08-27 1997-08-26 4－氨基乙氧基吲哚衍生物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0923551B1 (zh)
JP (1) JP2000516959A (zh)
KR (1) KR20000035818A (zh)
CN (1) CN1234024A (zh)
AT (1) ATE218548T1 (zh)
AU (1) AU4088897A (zh)
CA (1) CA2264078A1 (zh)
DE (1) DE69713110T2 (zh)
DK (1) DK0923551T3 (zh)
ES (1) ES2179362T3 (zh)
PT (1) PT923551E (zh)
WO (1) WO1998008819A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319962C (zh) * 2002-10-16 2007-06-06 皮埃尔法布雷医药公司 3－(环戊烯－1－基)－苄基(或杂芳基甲基)胺衍生物及其制备治疗精神分裂症的药物的用途
CN113004233A (zh) * 2019-12-18 2021-06-22 南京优氟医药科技有限公司 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
CN114507162A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 尚科生物医药（上海）有限公司 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
KR20000071160A (ko) * 1997-02-18 2000-11-25 이곤 이 버그 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 유도체, 이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(ｄ2) 효능제로서의 용도
US6110956A (en) * 1998-04-08 2000-08-29 American Home Products Corp. N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
CA2327303A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 American Home Products Corporation N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
ES2188155T3 (es) * 1998-04-08 2003-06-16 Wyeth Corp N-ariloxietilindolilalquilaminas para el tratamiento de la depresion.
AR014847A1 (es) * 1998-04-13 2001-03-28 American Home Prod 4-amino-(etilamino)-oxindoles agonistas del autoreceptor de dopamina y una composicion farmaceutica que los comprende

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2210397A2 (en) * 1972-12-20 1974-07-12 Sandoz Sa Aminoalkoxyoxindole derivs - as beta-adren ergic blockers
US4314944A (en) * 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
FR2510112A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
AU4312593A (en) * 1992-05-18 1993-12-13 Smithkline Beecham Plc Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and Parkinson's disease
AU4787593A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1319962C (zh) * 2002-10-16 2007-06-06 皮埃尔法布雷医药公司 3－(环戊烯－1－基)－苄基(或杂芳基甲基)胺衍生物及其制备治疗精神分裂症的药物的用途
CN113004233A (zh) * 2019-12-18 2021-06-22 南京优氟医药科技有限公司 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
CN113004233B (zh) * 2019-12-18 2022-12-20 南京优氟医药科技有限公司 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
CN114507162A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 尚科生物医药（上海）有限公司 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69713110T2 (de) 2002-12-19
KR20000035818A (ko) 2000-06-26
ES2179362T3 (es) 2003-01-16
CA2264078A1 (en) 1998-03-05
JP2000516959A (ja) 2000-12-19
DK0923551T3 (da) 2002-09-16
EP0923551B1 (en) 2002-06-05
EP0923551A1 (en) 1999-06-23
WO1998008819A1 (en) 1998-03-05
DE69713110D1 (de) 2002-07-11
AU4088897A (en) 1998-03-19
ATE218548T1 (de) 2002-06-15
PT923551E (pt) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1084748C (zh) 氨基甲基－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二氧杂环己烯并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和用途
CN1129582C (zh) 作为钾通道调节剂的3－取代－4－芳基喹啉－2－酮衍生物
CN1260225C (zh) 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物
CN1076348C (zh) 作为钾通道调节剂的3－取代羟吲哚衍生物
CN1190432C (zh) 作为5－htib拮抗药的哌嗪衍生物
CN1602196A (zh) 作为腺苷调节剂的2－氨基苯并噻唑脲
CN1356990A (zh) 双环杂环化合物,含有该化合物的药物组合物,该化合物的用途及其制备方法
CN1157619A (zh) 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1481370A (zh) 喹唑啉衍生物,含该化合物的药物组合物,其用途及其制备方法
CN1646529A (zh) 咪唑并稠合化合物
CN1500081A (zh) 乙内酰硫脲及其在治疗糖尿病方面的用途
CN1094038A (zh) 氨基取代的吡唑
CN1668590A (zh) 用作5－羟色胺－6配体的1－杂环基烷基－3－磺酰基－吲哚或－吲唑衍生物
CN1516699A (zh) 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的多晶型物
CN1993344A (zh) 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物
CN1659164A (zh) 苯并噁嗪酮衍生的化合物、它们的制备方法和作为药物的用途
CN1093085A (zh) 胺衍生物
CN1784408A (zh) 8－取代的－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN1234024A (zh) 4－氨基乙氧基吲哚衍生物
CN1659135A (zh) 适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1103534A (zh) 具有抗精神病作用的化合物
CN1145617A (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN100347173C (zh) 具有免疫调制活性的吡唑并喹啉

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication