CN1668590A - 用作5－羟色胺－6配体的1－杂环基烷基－3－磺酰基－吲哚或－吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物和它们用于治疗与5－HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的用途。

Description

用作5-羟色胺-6配体的 1-杂环基烷基-3-磺酰基-吲哚或-吲唑衍生物
本发明涉及用作5-羟色胺-6配体的1-杂环基烷基-3-磺酰基吲哚或-吲唑衍生物、它们的制备方法、使用它们的治疗方法和含有它们的药物组合物。
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理学和动作功能中起关键作用，这些功能经分布于身体的各种5-HT受体传递。目前大约有15种不同的人体5-HT受体亚型被克隆，许多在人体中有已知的作用。最近确定的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，首先由大鼠组织在1993年克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后由人体组织克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。受体是G-蛋白质偶联受体(GPCR)，正偶联于腺苷酸环化酶(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。受体被几乎专有地在大鼠和人体的中枢神经系统(CNS)区域中发现。在大鼠脑中使用mRNA进行的5-HT6受体的就地杂交研究显示在5-HT投射区域中的主要定位，包括：纹状体、核aceumbens、嗅觉结节和海马形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根据直接效果和由各种科学研究显示，5-HT6配体在人体中具有许多有效治疗用途，这些研究包括受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力和至今进行的各种动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一种有效治疗用途是在人体疾病，例如早老性痴呆中提高认知和记忆。在前脑的重要结构，包括尾状核、海马、核accumbens和皮层中发现的高含量受体暗示了受体在记忆和认知中的作用，因为这些区域已知在记忆中起至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EImestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体提高类胆碱传送的能力还支持有效的认识用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal ofPharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现已知的5-HT6选择拮抗剂明显增加前额皮层中谷氨酸和天冬氨酸含量，没有提高支甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的含量。这种已知包含在记忆和认识中的神经化学物质的选择提高强有力地提示5-HT6配体在认识中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal ofPharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的动物记忆和学习研究发现某些肯定效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体的相关有效治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺乏疾病(ADD，也称为注意力缺乏过度活跃疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂显示提高黑质纹状体多巴胺途径的活性和由于ADHD与尾状核中的异常相关联(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Joumal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，因此，5-HT6拮抗剂可减缓注意力缺乏疾病。
检查各种具有已知治疗效用的CNS配体或强结构类同于已知药物的亲和力的早期研究暗示了5-HT6配体在治疗精神分裂症和压抑中的作用。例如，氯氮平(有效的临床安定药)对5-HT6受体亚型具有高受体亲和力，同样，若干临床抗抑郁剂本身对受体具有高亲和力，在此用作拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews inPharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近来大鼠的体内研究显示5-HT6调节剂可用于治疗运动疾病，包括癫痫(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Joumal ofPharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131P and Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，g.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.m.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
综上所述，上述研究强烈地建议5-HT6受体调节剂，即配体的化合物对治疗是有用的，包括：治疗与记忆、认识和学习缺乏有关的疾病，例如早老性痴呆和注意力缺乏疾病、治疗人格疾病，例如精神分裂症、治疗行为疾病，例如焦虑、压抑和强迫观念与行为疾病、治疗运动或动作疾病，例如帕金森病和癫痫症、治疗与神经变性有关的疾病，例如中风和头外伤，或停止对药物的依赖，包括对尼古丁、酒精和其它滥用物质的依赖。
因此，本发明的目的是提供化合物，它用作与5-HT6受体有关或受其影响的各种中枢神经系统疾病的治疗药。
本发明的另一目的是提供治疗方法和药物组合物，它们用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的各种中枢神经系统疾病。
本发明的另一目的是提供化合物，它同样用于进一步研究和说明5-HT6受体。
通过如下说明的详细描述本发明的这些和其它特性将变得更清楚。
发明概述
本发明涉及式I的1-杂环基烷基-3-磺酰基吲哚或-吲唑化合物：
Figure A0381686300101
其中
W是N或CR2；
R是卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；
R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；
R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
m、n和p分别0或1、2或3的整数；
q和x是0或1或2的整数；
R9、R10、R13和R17分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12分别是H或任选取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、N或S的其它杂原子；
R14和R15分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR18或SOx的其它杂原子；
R16是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
它们的立体异构体或可药用的盐。
本发明还涉及用于与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗处理的方法和组合物。
发明详述
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是由分子克隆确定的最新的受体之一，它结合于各种用于精神病学治疗的化合物的能力，联系它在大脑中的感兴趣的分布刺激了对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的重大兴趣。重要的努力是理解5-HT6受体在精神病学、认识功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用。最终，寻找显示5-HT6受体结合亲和力的化合物作为在研究5-HT6受体中的助剂和作为治疗中枢神经系统疾病的有效治疗药物，例如参见C.Reavilland D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd.。
惊奇的是，我们现在发现式I的1-杂环烷基-3-磺酰基吲哚和-吲唑衍生物显示5-HT6亲和力。所述吲哚和吲唑衍生物可有利地用作有效治疗药物，用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病。因此，本发明提供式I的1-杂环基烷基-3-磺酰基吲哚或-吲唑化合物：
Figure A0381686300121
其中
W是N或CR2；
R是卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；
R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；
R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
m、n和p分别0或1、2或3的整数；
q和x是0或1或2的整数；
R9、R10、R13和R17分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12分别是H或任选取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、N或S的其它杂原子；
R14和R15分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR18或SOx的其它杂原子；
R16是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
它们的立体异构体或可药用的盐。
用于说明书和权利要求书，术语卤素表示氟、氯、溴或碘，术语环杂烷基表示5-7元环烷基环系，其含有1或2个相同或不同的选自N、O或S的杂原子，并任选含有一个双键。包括在本文所表示的术语中的环杂烷基环系的实例是如下环，其中X是NR’、O或S，R’是H或如下所述的任选取代基：
同样，用于说明书和权利要求书中，术语杂芳基表示5-10元芳香环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自N、O或S的杂原子。该杂芳基环系包括吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等。术语芳基表示碳环芳香环系，例如6-14个碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等。用于本文的术语卤代烷基表示带有1-2n+1个相同或不同的卤素原子的基团Cn2n+1，用于本文的术语卤代烷氧基表示带有1-2n+1个相同或不同的卤素原子的基团OCn2n+1。
包括在本文所表示的术语中，在桥头带有N原子和任选含有1、2或3个选自N、O或S附加杂原子的8-13元双环或三环环系的实例是如下环系，其中W2是NR’、O或S，和R’是H或如下所述的任选取代基：
Figure A0381686300141
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7-环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基或在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子的8-13元双环或三环环系表示为任选取代时，任选存在的取代基可以是一个或多个，例如2或3个，相同或不同的常规用于药物化合物开发或该化合物的改性以影响其结构/活性、持续、吸收、稳定性或其它有益性质的取代基。该取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫代氰酰基、氰酰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷醇基、烷基硫醇基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或环烷基，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。通常，可存在0-3个取代基。当任一上述取代基存在或含有烷基取代基时，例如烷氧基、烷醇基，它可以是直链或支链的，可含有至多12个，优选至多6个，更优选至多4个碳原子。
可药用的盐可以是由式I化合物和可药用的酸，例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成盐。
本发明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规前药形式，它们通常是本发明的化合物的官能团衍生物，在体内容易地转化为本发明的活性基团。相应地，本发明的方法包含用式I化合物或用未具体公开的但在给药时在体内转化为式I化合物的化合物治疗如上所述的各种症状。同样包括定义为活性物质在将这些化合物引入生物体系中时产生的本发明的化合物的代谢物。
本发明的化合物可存在一个或多个立体异构体，各种立体异构体包括对映体、非对映体、atropisomers和几何异构体。本领域技术人员将理解一种立体异构体在相对于其它立体异构体更加富集或当由其它立体异构体分离时会是更加活性的或可存在有益效果。此外，熟练技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包含式I化合物、它们的立体异构体和可药用的盐。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单个立体异构体或作为旋光或对映体纯形式存在。
在本发明的化合物中：
举例的n是0或1。
R5可以是例如H。
R1是例如任选取代的苯基。
举例的q是0或1，例如其中哌啶基或吡咯烷基以3-位连接。
举例的p是0。
举例的m是0。
W可以是例如N。
本发明的优选化合物是其中n是0的式I化合物，同样优选其中R5是H的式I化合物。另一组式I优选化合物是其中R1是任选取代的苯基的化合物。
本发明的更优选化合物是其中n是0和q是0或1的式I化合物，另一组更优选的化合物是其中n、m和p分别是0的式I化合物。更优选的式I化合物是其中n是0；q是0或1；和其中哌啶基或吡咯烷基以3-位连接的化合物。
式I的化合物化合物的举例包括：
6-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氯-3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-氯-3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；
1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(3-氯苯基磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；
3-(4-氟苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-乙基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；
6-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
5-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑；
1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吲唑；或它们的立体异构体或可药用的盐。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，其包括如下之一：
(a)脱保护式(IA)化合物：
Figure A0381686300191
其中W、R、R1、R3、R4、R6、R7和R8和m、n、p和q是如上定义的，P是保护基团；得到其中R5是H的式I的游离胺；
或
(b)用下式的烷基化剂烷基化如上定义的其中R5是H的式I化合物：
                     R5-L’
其中L’是离去基团，R5是如上定义的，但不是H；
或
(c)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐，反之亦然；
或
(d)由异构体混合物分离式(I)化合物的异构体。
式I化合物还可方便地用常规合成方法，和如果需要标准分离或分离技术制备。
例如，其中n是0；W是CR2和R5是H的式I化合物(Ia)可通过式II化合物用式III的保护的氮杂环还原胺化得到式IV的中间体；使式IV中间体与式VII的酰胺缩醛在酸，例如对甲苯磺酸存在下反应得到式V的烯胺；在酸，例如含水盐酸存在下环化所述烯胺得到式VI化合物；和脱保护所述式VI化合物得到所需的Ia产物。其中n是0；W是CR2和R5不是H的那些式I化合物(Ib)可容易地通过用式VII的烷基化剂烷基化式Ia化合物制备。反应在流程方案I中说明，其中P表示保护基团，L’表示离去基团。
流程方案I
Figure A0381686300201
其中R5是H的式I化合物(Ia)还可以通过使式VIII化合物与式IX的氮杂环化合物在碱存在下反应得到保护的式X化合物；脱保护得到所需的化合物Ia。如上述流程方案I所述Ia烷基化得到其中R5不是H的式I化合物(Ib)。反应显示于流程方案II中，其中P表示保护基团和L和L’表示离去基团。
流程方案II
适用于本发明方法的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或任何在标准合成方法中已知的保护碱性氮的常规基团。
用于式VI或X化合物脱保护步骤的条件可根据保护基团的性质改变，例如对于叔丁基羧酸酯保护基团，脱保护可在酸，例如三氟乙酸或盐酸，并任选非质子传递溶剂，例如二噁烷存在下进行，对苄基保护基团，脱保护可经催化氢化进行。
适用于本发明方法的离去基团包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，优选OH或甲苯磺酰基。
式VIII化合物可使用常规合成方法，和如果需要标准分离和离析技术制备。例如对于其中W是CR2的式VIII化合物(VIIIa)，式XII的硝基苯化合物可与式XII的氯甲磺酰基化合物在强碱存在下反应得到式XIII中间体，所述式XIII中间体可随后用还原剂，例如铁、锌或锡在酸存在下处理得到式II的胺；所述胺可随后与式XV的合适原酯反应得到所需的式XVI化合物；和所述式XVI化合物可在碱存在下环化得到所需的式VIIIa 3-磺酰基吲哚。一般合成方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，在Synthesis 1986，651-653中描述。同样，式II胺可与亚硝酸钠在酸存在下反应得到其中W是N的式VIII化合物(VIIIb)，反应步骤示于流程III中。
流程方案III
式VIII化合物还可直接由式XVII的吲哚或吲唑通过使式XVII物质与碘反应得到式XVIII的3-碘吲哚或-吲唑；偶合式XVIII化合物与式XIX的合适硫醇得到式XX的3-硫代吲哚或-吲唑，用常规氧化剂，例如过氧化氢、间氯过苯甲酸等氧化所述式XX化合物得到所需的式VIII中间体，反应示于流程方案IV中。
流程方案IV
或者，式XX的3-硫代吲哚或-吲唑化合物可在单一步骤中由式XVII化合物通过使式XVII化合物与式XIX硫醇在碘存在下，优选在极性溶剂，例如含水醇中反应制备。所得到的式XX化合物可随后如上所述氧化得到式VIII中间体。所得到的式VIII中间体随后通过如上流程方案II中所示的碱性吲哚或吲唑氮原子的烷基化得到所需的式I化合物。
有利的是，本发明提供另一种制备式I化合物的方法，其包括使式VIII化合物与式IX的保护氮杂环化合物在第一种碱存在下反应得到式X的保护的胺；和脱保护所述胺得到其中R5是H的式I化合物，任选用其中L’是离去基团的R5-L’烷基化剂在第二种碱存在下烷基化所述化合物得到其中R5不是H的式I化合物反应。方法在如上流程方案II说明。
适用于本发明方法的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或任何在标准合成方法中已知的保护碱性氮的常规基团。
适用于本发明方法的离去基团包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，优选OH或甲苯磺酰基。
适合在本发明方法中用作第一种碱的碱包括强碱，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或任何能够由吲哚或吲唑氮原子除去质子的常规碱。
适合在本发明的方法用作第二种碱的碱包括弱碱，例如碳酸钾、碳酸钠、叔有机胺，例如三乙胺等。
本发明的式I化合物有利地用于治疗与5-HT6有关或受其影响的CNS疾病，包括运动、情绪、人格、行为、精神、认识、神经变性等疾病，例如早老性痴呆、帕金森病、注意力缺乏疾病、焦虑、癫痫、压抑、强迫观念与行为疾病、睡眠疾病、神经变性疾病(例如头外伤或中风)、饮食疾病(例如厌食或易饿病)、精神分裂症、失忆、与药物或尼古丁等滥用的停止有关的疾病或某些胃肠疾病，例如过敏肠病。因此，本发明提供在需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如上所述式I化合物。化合物可通过口服或肠胃外给药或已知的向需要的患者有效给药治疗药物的任何常规方式提供。
用于本文的在提供本发明所包含的化合物或物质方面的术语“提供”表示直接给药该化合物或物质或给药在身体内形成当量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
在治疗具体CNS疾病中提供的治疗有效量可根据所治疗的具体疾病、患者的体重、年龄和响应类型、疾病的严重程度、临床医生的判断等决定。通常日口服给药的有效量可以是约0.01-1,000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，用于肠胃外给药的有效量可以是约0.1-100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
在实际操作中，本发明的化合物通过给药固体或液体形式的，纯净或与一种或多种常规药物载体或赋形剂混合的化合物或它们的前体提供。因此，本发明提供药物组合物，其含有可药用的载体和如上所述的有效量的式I化合物。
用于本发明组合物的合适固体载体包括一种或多种物质，它们还用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压片助剂、粘合剂、片崩解剂或包胶囊剂。在粉末中，载体可是细粉碎的固体，它与细粉碎的式I化合物混合。在片剂中，式I化合物可与具有所需压片性质的载体以合适比例混合，压制成所需形状和尺寸。所述粉末和片剂可含有多达按重量计99％的式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
适用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何可药用的液体载体可用于本发明的组合物。式I化合物可溶解或悬浮在可药用的液体载体，例如水、有机溶剂或可药用的油或脂肪或它们的混合物中。所述液体组合物可含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂、嗅觉调节剂等。用于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(尤其含有如上所述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单元醇和多元醇，例如甘油)或它们的衍生物，或油(例如分馏的椰子油和落花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙基酯。
是无菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌溶液还可静脉给药。适用于口服给药的本发明组合物可以是液体或固体组合物形式。
为更清楚地理解和为更清楚举例说明本发明，如下说明具体实施例，如下实施例仅用于举例说明，而不能理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原则。
术语NHMR表示质子核磁共振，术语CH2Cl2、THF和DMF分别表示二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。所有色谱法使用硅胶作用载体进行。
实施例1
制备3-(苯硫基)-1H-吲哚
Figure A0381686300251
将甲基苯基砜(4.0g，147mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却至-78℃，滴加三氟乙酸酐(4.0mL，5.99g，28.5mmol)处理。在-78℃下搅拌30分钟后，加入吲哚(1.82g，15.6mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃下30分钟，用三乙胺(20mL，145mmol)处理，在室温下搅拌4天，用水稀释。分相，有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残余物经色谱法(1∶99甲醇∶CH2Cl2)得到标题产物白色固体，3.08g(88％，收率)，mp149-151℃，用质谱和NHMR分析表征。
实施例2
制备3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
Figure A0381686300261
3-(苯基硫基)-1H-吲哚(12.0g，53.3mmol)在CH2Cl2(800ml)中搅拌溶液用3-氯过苯甲酸(20.2g，117mmol)处理，在室温下搅拌4小时。反应依次用水和饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的残余物经色谱法(1∶49甲醇∶CH2Cl2)得到标题化合物白色固体，9.83g(72％收率)，mp 149-151℃，用质谱和HNMR表征。
实施例3
制备叔丁基4-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基甲基]哌啶-1-羧酸酯
Figure A0381686300262
将3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(700mg，2.72mmol)在无水DMF中的搅拌溶液冷冻到0℃，用在矿物油中的60％NaH(163mg，4.08mmol)处理，在室温下搅拌2小时，用4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(Journal of Labeled Compound Radiopharm， 1999，42，1289-1300)(1.26g，3.40mmol)处理，在55℃加热16小时，冷却到室温，用水稀释，用CH2Cl2提取。合并的有机提取物真空浓缩，得到的残余物在己烷中研制，由甲醇/水结晶得到标题产物浅黄色固体，0.97g，mp 181-182℃，用HNMR和质谱确定。
实施例4
制备3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-H-吲哚盐酸盐
将叔丁基4-[3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-基甲基]哌啶-1-羧酸酯(500mg，1.10mmol)在二噁烷中的搅拌溶液用在二噁烷中的4N盐酸(4.5mL，18mmol)处理，在室温下搅拌5小时，真空浓缩。得到的固体残余物由乙醇：乙醚结晶得到标题化合物白色固体，351mg(82％收率)，mp＞250℃，用HNMR和质谱分析确定。
实施例5
2-(苯基磺酰基甲基)-1-硝基苯
将硝基苯(3.08g，25.0mmol)和氯甲基苯基砜(4.76g，25.0mmol)在无水TFH中的溶液冷却到-50℃，用1.0M KOtBulTHF(55.0mL，55.0mmol)处理。使反应在1小时内温热到-30℃，用冰醋酸(3.6mL)处理，温热到20℃，用水处理用CH2Cl2提取。合并的提取物用MgSO4干燥，真空浓缩。生成的残余物经色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到标题产物白色固体，5.62g，(81％收率)，mp 106-108℃，用质谱和HNMR分析确定。
实施例6
制备2-(苯基磺酰基甲基)苯胺
将2-(苯基磺酰基甲基)-1-硝基苯(5.55g，20.0mmol)和颗粒锡(10.4g，88mmol)在甲醇和浓盐酸(60mL)中的搅拌混合物在氮气下在45℃搅拌5小时，在18小时内冷却到室温，在搅拌下倾入NaHCO3(80g)中，用水处理，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水(2×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到标题产物灰白色固体，4.41g(89％)mp175-176℃，用HNMR和质谱分析确定。
实施例7
制备1-苄基-3-{[2-(苯基磺酰基)甲基]苯胺}哌啶
Figure A0381686300282
将2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(1.24g，5.00mmol)、Na2SO4(7.1g，50mmol)和1-苄基-3-哌啶酮(2.26g，10.0mmol)在冰醋酸中的混合物在氮气和室温下搅拌45分钟，用NaBH(OC(O)CH3)3(3.16g，15.0mmol)处理，搅拌2.5小时，缓慢倾入NaHCO3和水的搅拌混合物中，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩.生成的残余物经色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到标题产物，粘稠浅黄色油状物，1.94g(92％收率)，用HNMR和质谱分析确定。
实施例8
制备1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将1-苄基-3-{[2-(苯基磺酰基)甲基]苯胺}哌啶(1.85g，4.40mmol)和对甲苯磺酸(ptsa)单水合物(0.20g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中的溶液回流加热76小时，真空浓缩。生成的残余物用饱和含水NaHCO3处理，用CH2Cl2提取。合并的提取真空浓缩得到橙色油状物。油经再次色谱法(100％乙酸乙酯)得到油状物。油在乙酸和2M含水盐酸中在室温下搅拌2.5小时，用饱和含水NaHCO3处理，用CH2Cl2提取。合并提取物，用MgSO4干燥和真空浓缩。生成的残余物经色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到标题产物，浅橙色固体，0.56g(30％收率)，mp 219-221℃，用HNMR和质谱确定。
实施例9
制备3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基)1H-吲哚盐酸盐
Figure A0381686300292
1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(431mg，1.00mmol)在无水1，2-二氯乙烷中的溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.27mL，2.50mmol)处理，回流加热2.5小时，冷却和真空浓缩(由CH2Cl2重新浓缩两次)。生成的残余物在甲醇中回流加热3小时，冷却和真空浓缩得到油。油由乙醇，随后由乙醚重新浓缩得到褐色固体。固体用乙醇研制并.滤饼真空干燥得到标题产物，灰白色固体，322mg(85％收率)，mp 254-256℃，由HNMR和质谱分析确定。
实施例10-13
制备1-杂环基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚衍生物
Figure A0381686300301
使用基本上如上述实施例7和8中所述的相同方法，采用合适的保护哌啶酮或吡啶酮试剂，得到示于表I的化合物，用HNMR和质谱分析确定。
表I
Figure A0381686300302
实施例
编号        g              R5           mp℃  
 10          0               苄基         140(foam)
 11          0               H            209-211
 12          1               苄基         288-291
 13          1               H            294-297
实施例14-26
制备1-(3-哌啶基)-3-芳基磺酰基-1H-吲哚衍生物
Figure A0381686300311
使用基本上如上述实施例5-9所述的相同方法，采用合适取代的硝基苯、苄基磺酰氯和保护的3-哌啶酮，得到表II中所示的化合物，用HNMR和质谱分析确定。
表II
实施例
编号     R                 R1          R5        mp℃  
14        H                1-萘基         H        ＞180(dec)
15        H                8-喹啉基       H        ＞195(dec)
16        H                3-F-C6H4     H        ＞150(dec)
17        H                3-Cl-C6H4    H        ＞150(dec)
18        5-OCH3          3-F-C6H4     H        267-270
19        5-OCH3          3-F-C6H4     CH3     262-265
20        5-F              3-F-C6H4     H        275-278
21        5-F              3-F-C6H4     CH3     255-257
表II续
实施例
编号   R      R1           R5       mp℃   
22    5-Cl    3-F-C6H4     H       --
23    5-Cl    3-F-C6H4     CH3    242-245
24    5-OCH3 3-F-C6H4     C2H5  227-228
25    5-Cl    3-F-C6H4     C2H5  225-226
26    H       8-喹啉基        CH3    ＞250(dec)
实施例27
制备3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑
将2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(247mg，1.00mmol)在4N盐酸(50ml)中的搅拌溶液用NaNO2(100mg，1.5mmol)在水中的溶液在冰浴温度下处理，搅拌30分钟，用10％NaOH中和并过滤。滤饼溶解在CH2Cl2中，用MgSO4干燥真空浓缩得到标题产物褐色固体，240mg(93％收率)，mp 118℃，用质谱和HNMR分析确定。
实施例28
制备3-苯基磺酰基-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑盐酸盐
3-苯基磺酰基-1H-吲唑(258mg，1.00mmol)、N-t-BOC-D-prolinol(402mg，2.00mmol)和三苯基膦(524mg，2.00mmol)在THF中的混合物用二异丙基叠氮基羧酸酯(404mg，2.00mmol)在室温下处理，搅拌过夜，真空浓缩。生成的残余物经色谱法(30/70乙酸乙酯/己烷)得到被二异丙基叠氮基羧酸酯衍生的副产物的Boc-保护的产物。产物混合物用在5mL甲醇中的4M盐酸二噁烷溶液(0.05mL)处理，搅拌和真空浓缩。残余物分散在乙醚中并过滤。白色固体滤饼在乙酸乙酯和饱和含水NaHCO3间分配，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，和真空浓缩。生成的残余物经色谱法(90/10乙酸乙酯/2％乙醇氨溶液)得到标题产物游离胺。将胺溶解在甲醇中，用4M盐酸二噁烷溶液处理，真空浓缩得到标题化合物白色固体，65mg(19％收率)mp：225-227℃，用HNMR和质谱分析确定。
实施例29
试验化合物5-HT6结合亲和力的比较评价
试验化合物对血清素5-HT6受体的亲和力以如下方法评价：收获表达人体克隆的5-HT6受体的培养海拉细胞，低速(1,000xg)离心10.0分钟以除去培养基。收获的细胞悬浮在半体积的新鲜生理磷酸缓冲盐水中，以相同的速度重新离心。重复该操作，收集的细胞随后在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均化。匀浆以40,000xg离心30.0分钟，收集沉淀物。得到的小球重新悬浮在10体积的Tris.HCl缓冲液中，以10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白质含量。根据Lowry等在 J.Biol.Chem.，193：265(1951)中所述的方法，在蛋白质测量中使用胎牛血清白蛋白作为标准。调节悬浮的细胞膜的体积以得到1.0mg/ml悬浮液的组织蛋白质浓度。制备的膜悬浮液(10倍浓缩)是1.0ml体积的等分液，在-70℃下贮存直至用于随后的结合实验。
结合实验在96孔微滴板格式中以200μl的总体积进行，向每个孔中加入如下混合物：80.0μl在50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中制备的培养缓冲液，其含有10.0mM mgCl2和0.5mM EDTA和20μ1[3H]-LSD(S.A.，86.0 Ci/mmol，由Amersham Life Science获得)，3.0nM。人体血清素5-HT6受体的[3H]LSD分离常数KD是2.9nM，通过饱和结合以增加的[3H]LSD浓度测定。反应由最终添加100.0μl组织悬浮液引发，非特异结合在10.0μM美赛西平存在下测量，试验化合物以20.0μl体积加入。
使反应在黑暗中在室温下进行120分钟，此时，用PackardFiltermate196 Harvester在96孔单向过滤器过滤出结合的配体-受体配合物，过滤器盘上获得的结合配合物经空气干燥，在向每个浅孔中加入40.0μl microscint-20闪烁剂后，放射活性在配备6个光电倍增器检测器的Packard TopCount中测量，单向过滤板热密封，在Packard TopCount中用31.0％的氚功效计数。
对5-HT6受体的特异结合定义为少于在10.0μM未标记的美赛西平存在下结合的数量时的结合总放射性。在不同浓度的试验化合物存在下的结合表示为在未存在试验化合物时特异结合的百分数。结果以log％结合对试验化合物的log浓度绘图，用装有程序Prism的计算机进行数据点的非线性衰退分析得到具有95％置信限度的试验化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性衰退线，由其测定IC50值，用如下公式测定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L是所使用的放射性配位体的浓度，KD是配合物对受体的分离常数，均用nM表示。
采用该方法，测定如下Ki值，与用已知代表性化合物得到的数值相比以说明对5-HT6受体的结合，数据示于如下表III中。
表III
试验化合物    5-HT6结合Ki
(实施例编号)    (nM)
4                27
8                122
9                13
10               113
11               5
12               49
13               91
14               21
15               6
17               5
18               11
19               68
20               4
22               29
23               62
比较实施例    5-HT6结合Ki
                 (nM)
氯氮平           6.0
洛沙平           41.4
溴隐亭           23.0
美赛西平         8.3
米安舍林         44.2
Olanzepine       19.5
由上述表III中的数据可以看出，本发明的化合物显示明显的5-HT6受体的亲和力。

Claims (18)

1.式I化合物：
其中
W是N或CR2；
R是卤素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R1是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7-环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的8-13元双环或三环环系，其在桥头带有N原子，和任选含有1、2或3个选自N、O或S的附加杂原子；
R2是H、卤素、或每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；
R3和R4分别是H或任选取代的C1-C6烷基；
R5是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R6是每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R7和R8分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
m、n和p分别0或1、2或3的整数；
q和x是0或1或2的整数；
R9、R10、R13和R17分别是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R11和R12分别是H或任选取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、N或S的其它杂原子；
R14和R15分别是H或任选取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和与它们相连的原子一起形成5-7元环，它任选含有选自O、NR18或SOx的其它杂原子；
R16是每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18是H或每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或
它们的立体异构体或可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其中n是0或1。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5是H。
4.权利要求1-3的任何之一的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
5.权利要求1-4的任何之一的化合物，其中q是0或1。
6.权利要求5的化合物，其中哌啶基或吡咯烷基以3-位连接。
7.权利要求1-6的任何之一的化合物，其中p是0。
8.权利要求1-7的任何之一的化合物，其中m是0。
9.权利要求1-8的任何之一的化合物，其中W是N。
10.权利要求1的化合物，它是如下之一：
6-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氯-3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-氯-3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
4-氯-2-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
6-羟基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；
1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(3-氯苯基磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；
3-(4-氟苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；
3-(2-氟苯基磺酰基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-乙基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；
1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；
6-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
5-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；
6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；
6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；
3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；
3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑；
1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；
3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；
3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；或
3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吲唑；
或它们的立体异构体或可药用的盐。
11.在需要的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如权利要求1-10的任何之一中定义的式I化合物或其立体异构体或可药用的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病是运动疾病、焦虑或认识疾病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病是神经变性疾病。
14.权利要求11的方法，其中所述疾病是注意力缺乏疾病或强迫观念与行为疾病。
15.权利要求13的方法，其中所述疾病是中风或头外伤。
16.药物组合物，其含有可药用的载体和权利要求1-10的任何之一中定义的式I化合物或其立体异构体或可药用的盐。
17.权利要求1定义的式I化合物的制备方法，其包括如下之一：
(a)脱保护式(IA)化合物：
其中W、R、R1、R3、R4、R6、R7和R8和m、n、p和q是如权利要求1中定义的，P是保护基团；得到其中R5是H的式I的游离胺；
或
(b)用下式的烷基化剂烷基化权利要求1定义的其中R5是H的式I化合物：
                         R5-L’
其中L’是离去基团，R5不是H；
(c)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐，反之亦然；
或
(d)由异构体混合物分离式(I)化合物的异构体。
18.权利要求1定义的式I化合物的制备方法，其包括使式VIII化合物：
其中W、R、R1和m是如权利要求1中定义的，与式IX的保护氮杂环化合物：
其中P是保护基团；L是离去基团；和R3、R4、R6、R7、R8、n、p和q是如上所述的，在第一种碱存在下反应得到保护的式I化合物；和脱保护所述化合物得到其中R5是H的式I游离胺，任选用其中L’是离去基团的烷基化剂R5-L’在第二种碱存在下烷基化所述胺。
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