CN1656069A - 作为5－羟色胺－6配体的1－(氨基烷基)－3－磺酰基吲哚和1－(氨基烷基)－3－磺酰基吲唑衍生物 - Google Patents

作为5－羟色胺－6配体的1－(氨基烷基)－3－磺酰基吲哚和1－(氨基烷基)－3－磺酰基吲唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物和其用途，用于药物治疗与5－HT6受体有关的或受其影响的疾病。

Description

作为5-羟色胺-6配体的1-(氨基烷基)-3- 磺酰基吲哚和1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑衍生物
本发明涉及作为5-羟色胺-6配体的1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲哚和1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑衍生物、它们的制备方法、使用它们的治疗方法以及包含它们的药物组合物。
                       发明领域
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理和行为功能中起到一个关键的作用。这些功能通过分布在身体各处的各种5-HT受体进行调节。现在大约已经有十五种不同的人体5-HT受体亚型被克隆，许多在人体中具有确定的作用。一种最新鉴定的5-HT受体亚型是5-HT6受体，其在1993年首次从老鼠组织中克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)随后从人体组织中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。该受体是一种与腺苷酸环化酶阳性偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。该受体几乎仅仅在老鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域被发现。在老鼠大脑中使用mRNA进行的5-HT6受体的原位杂交研究表明：在5-HT投影区域内的主要定位包括纹状体、依伏核、嗅结节以及海马生成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience1995，64，1105-1111)。
根据直接作用以及从现有科学研究中得到的指示，人体中5-HT6配体具有许多潜在的治疗用途这些研究包括受体定位、具有已知体内活性的配体的亲和性、以及各种迄今为止进行的动物研究。
5-HT6受体功能调节剂的一个潜在的治疗用途是增强人类疾病例如阿尔茨海默氏症中的认知和记忆。在前脑的重要结构包括尾状的/核壳、海马、依伏核以及皮质中发现高水平的受体，表明受体在记忆和认知中起到一种作用，因为已知这些区域在记忆中起到一种关键作用。(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力同样支持潜在的认知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，一种已知的5-HT6选择性拮抗剂显著地增加额皮质中的谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平，而没有提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种已知与记忆和认知有关的神经化学品的选择性提高强烈表明：5-HT6配体在认知中起到一种作用。(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal ofPharmacology，2000，130(1)，23-26)。用一种已知的选择性5-HT6拮抗剂进行记忆和学习的动物研究，发现一定的积极效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体的一种相关的潜在治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺陷疾病(ADD，也称为注意力缺陷活动过强疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂看起来可以增强黑质纹状体多巴胺途径的活性以及由于ADHD已经与尾状中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal ofNeuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可以减弱注意力缺陷疾病。
用已知的治疗效用或一种与已知药物非常强的结构相似性，对各种CNS配体的亲和性的早期研究表明：5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中起到一种作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。同样，若干临床抗抑郁药对受体同样具有高亲和性，并且在此部位作为拮抗剂使用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology andToxicology2000，40，319-334)。
此外，最新的老鼠体内试验表明：5-HT6调节剂可以用于治疗运动障碍包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.BritishJournal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P andRoutledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology2000，130(7)，1606-1612)。
综上所述，上述研究强烈表明：5-HT6受体配体化合物可以用于治疗适应症包括：与记忆、认知和学习中的一种缺陷有关的疾病例如阿尔茨海默氏病以及注意力缺陷疾病的治疗；人格障碍例如精神分裂症的治疗；行为疾病例如焦虑症、抑郁症和强迫性强迫疾病的治疗；运动或运动原疾病例如帕金森氏病和癫痫症的治疗；与神经变性有关的疾病例如中风和头部创伤的治疗；或者从药瘾包括对滥用尼古丁、酒精以及其它物质引起的成瘾中戒除。
因此，本发明的一个目的是提供一类化合物，其在与5-HT6受体相关的或者受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统疾病的治疗中作为治疗剂使用。
本发明的另一个目的是提供治疗方法和药物组合物，用于治疗与5-HT6受体相关的或者受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统疾病。
本发明的一个特点是该化合物还可以用来进一步研究和阐明5-HT6受体。
本发明的这些和其它目的通过下文的详细说明将变得更明白。
                       发明概述
本发明提供一种式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲哚或1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑
其中
W是N或CR2；
R是H、卤素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；
R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；
R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；
R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR16或SOx的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；
m是0或1、2或3的整数；
n是2、3、4或5的整数；
p和x每个独立地是0或者是1或2的整数；
R7、R8、R11、R15和R16每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R9和R10每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团，或者R9和R10可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR18或S的杂原子的5-至7-元环；
R12和R13每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R12和R13可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR17或SOq的杂原子的5-至7-元环；
R14是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
q是0、1或2的整数；以及
R17和R18每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；或者是它的一种立体异构体或者是它的一种药物上可接受的盐。
本发明还提供治疗与5-HT6受体相关的或者受其影响的中枢神经系统疾病的方法和药物组合物。
                  发明的详细说明
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是被分子克隆确认的最新受体之一。它与许多用于精神病治疗的化合物相结合的能力，以及它在大脑中的感兴趣的分布刺激了对新化合物的重要兴趣，其中这些化合物能够与所述的受体相互作用或者影响所述的受体。人们试图努力理解5-HT6受体在精神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等等中的可能作用。为此，认真地寻找那些对5-HT6受体表现出结合亲和性的化合物，在5-HT6受体的研究中作为一种辅助以及在治疗中枢神经系统疾病中作为潜在药物。Reavill and D.C.Rogers，Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma PressLtd。
令人吃惊地是，现已发现：式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲哚和1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑衍生物表现出5-HT6亲和性。有利地，所述的吲哚和吲唑衍生物可以用作有效的药物，用于治疗与5-HT6受体有关的或受其影响中枢神经系统(CNS)疾病。因此，本发明提供式I的1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲哚和1-(氨基烷基)-3-磺酰基吲唑衍生物
Figure A0381249900131
其中
W是N或CR2；
R是H、卤素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；
R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；
R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；
R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR16或SOx的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；
m是0或1、2或3的整数；
n是2、3、4或5的整数；
p和x每个独立地是0或者是1或2的整数；
R7、R8、R11、R15和R16每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R9和R10每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团，或者R9和R10可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR18或S的杂原子的5-至7-元环；
R12和R13每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R12和R13可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR17或SOq的杂原子的5-至7-元环；
R14是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
q是0、1或2的整数；以及
R17和R18每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；或者是它的一种立体异构体或者是它的一种药物上可接受的盐。
如同说明书和权利要求中所使用的，术语卤素是指F、Cl、Br或I，术语环杂烷基是指含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子并任选含有一个双键的5-7元环体系。包括在此表示的术语的示范性的环杂烷基环体系是如下的环，其中X是NR’、O或S；以及R’是H或者是一种如下文所述的任选取代基：
Figure A0381249900151
类似地，如说明书和权利要求中使用的那样，术语杂芳基是指含有1、2或3个可以相同或不同的选自N、O或S的杂原子的5至10元芳环体系。这样的杂芳基环体系包括吡咯基、azolyl、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等等。术语芳基是指一种碳环芳环体系，例如其具有6-14个碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等等。在此用途的术语卤代烷基是指具有一种具有1至2n+1个可以相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团，在此用途的术语卤代烷氧基是指一种具有1至2n+1个可以相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基团。
示范性的8-至13-元二环或三环体系，其在桥头具有一个N原子并任选含有1、2或3个额外的选自N、O或S的杂原子，是下列环体系其中W2是NR、O或S；以及R是H或者是一种如下文所述的任选取代基：
在本说明书和权利要求中，当术语例如C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基被任选取代时，任选存在的取代基团可以是一个或多个例如2个或3个在药物化合物研制中通常使用的那些，或者修饰这些化合物，以便影响它们的结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益的性质。这些取代基的具体例子包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰酰基、氰酰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、链烷醇、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基或环杂烷基)或环烷基基团，优选是卤素原子或低级(例如C1-C3)烷基。通常，可以存在0-3个取代基。当上述取代基中的任何一个作为整体或基团的一个部分表示或含有一种烷基取代基时，该烷基取代基可以是线性或分枝的并且可以含有高达12个，优选高达6个，更优选高达4个碳原子。
药学上可接受的盐可以是任何由一种式I的化合物与一种药学上可接受的酸例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等形成的酸加成盐。
本发明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规的前药形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物，并且在体内容易地转变为本发明的活性部分。相应地，本发明的方法包括用一种式I的化合物或用一种没有具体公开但是给药时在体内转化为一种式I化合物的化合物，治疗如上文所述的各种病症。还包括本发明化合物的的代谢产物，其定义为将这些化合物引入到一种生物系统中时产生的活性物质。
本发明的化合物可以以一种或多种立体异构体的形式存在。各种立体异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。本领域熟练技术人员将会理解到，当相对于另一个立体异构体富集时，或者当与另一个立体异构体分开时，一种立体异构体可以更具有活性或者可以表现出有益的效果。此外，本领域熟练技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述的立体异构体。因此，本发明包括式I的化合物，其立体异构体以及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以以一种立体异构体的混合物、单独的立体异构体或者以光学活性纯的形式或对映体纯的形式存在。
本发明优选的是式I的那些化合物其中n是2。还优选的式I化合物是那些化合物，其中R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基。另一组优选的式I的化合物是那些化合物其中R3和R4是H。
本发明的更优选化合物是式I的那些化合物，其中n是2以及R2是H或CH3。另一组更优选的化合物是式I的那些化合物，其中n是2以及R5和R6每个独立地是H或C1-C4烷基。此外，更优选的化合物是式I的那些化合物，其中n是2；R是H、卤素或C1-C4烷氧基；R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基基团；以及R3和R4是H。
本发明优选化合物的例子包括：
2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
6-氯-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(3-吗啉-1-基-丙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-丙基}-胺；
N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基]乙胺；
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-(苯磺酰基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚；
3-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
6-氯-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚；
2-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]乙胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺盐酸盐；
N，N-二甲基-N-{2-(4-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基)胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-乙基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-{N-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
2-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-腈；
1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-7-腈；
2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基)]乙胺；
6-氯-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]-丙基}-胺；
N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-N-3-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲唑-1-基]乙胺；
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-(苯磺酰基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲唑；
3-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
6-氯-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑；
3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲唑；
2-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]乙胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；
N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-{[3-(6-氯-咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲唑-1-基}乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如在此所定义的式I化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括下列之一：
a)将一种式II的化合物
其中W、R、R1和m如在此所定义，与一种式III的卤代烷基胺
              Hal-(CR3R4)n-NR5R6
                      (III)
在一种碱存在下进行反应，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如在此所定义，得到一种式I的化合物；或者
b)将一种式(V)的化合物
Figure A0381249900202
其中n、W、R、R1、R3、R4和m如在此所定义，以及Hal是一种卤素，与一种式
                       HNR5R6的化合物进行反应，其中R5和R6如此处所定义，得到一种式I的化合物；或者
c)将一种式XVI的化合物：
Figure A0381249900211
其中n、W、R、R3、R4、R5、R6和m如此处所定义，用一种下式的化合物：
                          ClSO2R1进行磺酰化反应，
其中R1如此处所定义，得到一种式I的化合物；或者
d)将一种式XX的化合物：
Figure A0381249900212
其中n、W、R、R1、R3、R4和m如此处所定义，进行还原反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者
e)将一种下式的化合物
Figure A0381249900221
其中W、R、R1、R2、R3、R4、n和m如此处所定义，与肼进行反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；或者
f)将一种式I的碱性化合物转化为它的一种药学上可接受的盐或者反之亦然。
本发明的化合物通过下面所述的流程图方便地进行制备，其中Hal表示Cl、Br或I。
                        流程图I
Figure A0381249900222
适于在本发明方法中使用的碱包括强碱例如NaH、KOt-Bu、NaOH或者是任何能够从碱性吲哚或吲唑的氮原子中除去一个质子的常规碱。
适合在本发明的方法中使用的溶剂包括一种或多种极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、水等等。如果使用两种不能混溶的溶剂，可以存在一种相转移催化剂。优选地，为了制备式1的那些化合物其中R5和R6是H，式II的化合物可以与一种如上文所述的碱在一种相转移催化剂例如四丁基亚硫酸铵存在下进行反应，得到所需的式I的化合物其中R5和R6是H。
或者，式I的化合物还可以通过如下方法制备：将式II的化合物与一种式IV的二-卤代烷基化合物反应，得到式V的1-(卤代烷基)吲哚或1-(卤代烷基)-吲唑；然后将式V的化合物与一种胺HNR5R6任选在一种碱存在下进行反应，得到所需的式I的产物。反应列于流程图II中，其中Hal表示Cl、Br或I。
                        流程图II
Figure A0381249900231
式II的化合物可以使用常规的合成方法进行制备，并且，如果需要，使用标准的分离工艺。例如，对于式II的化合物其中W是CR2(IIa)，式VI的硝基苯化合物可以与一种式VII的氯甲磺酰基化合物在一种强碱存在下反应，得到式VIII的中间体；然后，所述的式VIII中间体用一种还原剂例如Fe、Zn或Sn在一种酸存在下处理，得到式IX的胺；然后，所述的胺可以与式X的合适的原酸酯反应，得到式XI的化合物；所述的化合物XI可以在一种碱存在下进行环化，得到所需的式IIa的3-磺酰基吲哚。一般合成方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，Synthesis 1986，651-653所述。类似的，式IX的胺可以与NaNO2在酸存在下反应，得到式II的那些吲唑化合物，其中W是N(IIb)。反应顺序列于流程图III中。
                     流程图III
式II的化合物还可以从一种式XII的吲哚或吲唑化合物中直接制备，即式XII的底物与碘反应，得到式XIII的3-碘代吲哚或3-碘代吲唑；将式XIII的化合物与一种合适的式XIV的硫醇进行偶联，得到式XV的3-硫代吲哚或3-硫代吲唑，然后将所述的式XV化合物用一种常规氧化剂例如H2O2、间-氯过苯甲酸等等进行氧化，得到式II的中间体。反应列于流程图IV中。
                     流程图IV
Figure A0381249900251
或者，式XV的3-硫代吲哚或3-硫代吲唑化合物可以在单一步骤中由式XII的底物制备，即通过将式XII化合物与式XIV的硫醇在碘存在下，优选在一种极性溶剂例如含水酒精中，进行反应。然后，由此获得的式XV化合物如上所示进行氧化，得到式II的中间体。然后，将由此获得的式II的中间体通过如上述流程图I和II所示的碱性吲哚或吲唑氮原子的烷基化制得所需的式I的化合物。
还可以通过下面方法将式XII的化合物转化为式I的所需化合物其中R5和R6不是H(Ia)：将式XII的化合物与一种式IIIa的胺(其中R5和R6不是氢)进行反应，得到式XVI的N-烷基化的化合物；将式XVI的化合物与一种式XVII的磺酰氯任选在一种催化剂例如Ag(OSO2CF3)或Bi(OSO2CF3)3存在下反应，得到所需的式Ia的化合物。类似地，式I的化合物其中R5和R6是H(Ib)可以通过如下方法从式XII的中间体直接制备：将所述的式XII中间体与一种式XVIII的腈反应，得到相应的式XIX的烷基化的化合物；将所述的式XIX化合物进行磺酰化，得到式XX的化合物；然后使用常规还原剂例如在四氢呋喃(THF)中的硼烷将式XX的化合物还原，得到所需的式Ib的化合物。该反应列于流程图V中，其中Hal表示Cl、Br或I。
                      流程图V
Figure A0381249900261
有利地，本发明的式I化合物可用于治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的CNS疾病，包括运动、情绪、个性、行为、精神病、认知、神经变性等等疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺陷疾病、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫性障碍、睡眠障碍、神经变性疾病(例如头部创伤或中风)、进食障碍(例如厌食或贪食症)、精神分裂症、失忆症、与滥用药物或尼古丁导致的戒断有关的疾病等等，或某些胃肠道疾病例如过敏性肠综合征。因此，本发明向需要的患者提供一种治疗与5-HT6受体有关的或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种治疗有效量的如上文所述的式I的化合物。化合物可以经口或肠胃外给予，或者以任何已知有效的给予药物的常用方式，给予需要的患者。
在此使用的与提供本发明所函盖的化合物或物质有关的术语″提供″是指直接给予这种化合物或物质，或者在体内形成等量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
治疗具体CNS疾病所提供的治疗有效量可根据所要治疗的具体病症、患者的体重、年龄和反应模式、疾病的严重程度、主治医师的判断等等而变化。通常，每日口服有效量可以约0.01至1,000mg/kg，优选约0.5至500mg/kg，肠胃外给药的有效量可以约0.1至100mg/kg，优选约0.5至50mg/kg。
在实际使用中，可通过给予纯净的或与一种或多种常规药物载体或赋形剂混合的固体或液体形式的所述化合物或其前体，提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种药物组合物，其包括一种药学上可接受的载体和一种有效量的如上文所述的式I的化合物。
适合在本发明的组合物中使用的固体载体包括一种或多种物质，其还可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或胶囊化材料使用。在粉剂中，载体可以是一种精细粉碎的固体，其与一种精细粉碎的式I的化合物混合。在片剂中，可以将式I化合物与需要压缩的载体以合适的比例混合，然后压制成所需的形状和大小。所述的粉剂和片剂可以含有高达99％重量的式I的化合物。适合在本发明的组合物中使用的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
适合制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂的任何药学上可接受的液体载体都可以用于本发明的组合物中。可以将式I的化合物溶解或悬浮在一种药学上可接受的液体载体例如水、一种有机溶剂、或一种药学上可接受的油或脂肪、或一种它们的混合物中。所述的液体组合物可以含有其它的合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等等。适合口服和肠胃外给药的液体载体的例子包括水(特别是含有如上所述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)或它们的衍生物，或油类(例如，精馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体还可以是一种油酯例如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯
为灭菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适于肌肉注射、腹膜内或皮下注射。灭菌溶液还可以通过静脉内给药。适合口服给药的发明的组合物可以是液体或固体组合物的形式。
为了更清楚理解和解释本发明，下面将阐述具体的实施例。下列实施例仅仅是说明性的，不应该以任何方式理解为对本发明的范围和基本原理的限制。
术语HNMR是指质子核磁共振。术语EtOAc、THF和DMF分别是指乙酸乙酯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。所有色谱分离都使用SiO2作为载体。
                          实施例1
3-(苯硫基)-1H-吲哚的制备
将甲基苯基亚砜(4.0g，147mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加三氟醋酐(4.0mL，5.99g，28.5mmol)，在-78℃下搅拌30分钟后，用吲哚(1.82g，15.6mmol)在CH2Cl2中的溶液处理，在-78℃下搅拌30分钟，用三乙胺(20mL，145mmol)处理，在环境温度下搅拌4天，然后用水稀释。分离相。有机相在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色谱分离(1∶99的甲醇∶CH2Cl2)，得到标题产物，是一种白色的固体，3.08g(88％的收率)，mp 145-151℃，用质谱和HNMR分析表征。
                            实施例2
3-(苯磺酰基)-1H-吲哚的制备
将搅拌下的3-(苯硫基)-1H-吲哚(12.0g，53.3mmol)在CH2Cl2中的溶液冷却至0℃，用3-氯过苯甲酸(20.2g，117mmol)处理，接着在环境温度下搅拌4小时。反应依次用水和饱和NaHCO3洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色谱分离(1∶49的甲醇∶CH2Cl2)，得到标题化合物，是一种白色固体，9.83g(72％的收率)，mp 149-151℃，用质谱和HNMR分析表征。
                            实施例3
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺盐酸盐的 制备
Figure A0381249900292
将搅拌下的3-(苯磺酰基)-1H-吲哚(250mg，0.97mmol)在无水DMF中的溶液冷却至0℃，用60％的在矿物油中的NaH(117mg，2.91mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，冷却至-20℃，用2-(二甲氨基)-乙基氯盐酸盐(210mg，1.46mmol)处理，在60℃下搅拌16小时，用水熄灭，接着用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩，得到一种半固体。将该半固体用CH2Cl2/己烷结晶，得到游离胺，是一种白色固体(205mg，64％的收率)。将该固体溶于乙醇中，用4N在二噁烷中的HCl处理，接着在真空中进行浓缩。所得残余物用乙醇/乙醚结晶，得到标题化合物，是一种白色固体，188mg，mp：95-98℃，通过质谱和HNMR分析表征。
                         实施例4
2-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙基}异吲哚-1，3-二酮的制备
将搅拌下的3-(苯磺酰基)-1H-吲哚(600mg，2.33mmol)在无水DMF中的溶液冷却至0℃，用60％的在矿物油中的NaH(140mg，3.50mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，用N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(751mg，2.80mmol)处理，在环境温度下搅拌16小时，用水熄灭，接着用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩，得到一种半固体。将该半固体进行色谱分离(1∶99的甲醇∶CH2Cl2)，得到标题化合物，是一种白色固体，427mg(41％的收率)，mp 205-206℃，通过质谱和HNMR分析进行表征。
                           实施例5
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺盐酸盐的制备
Figure A0381249900311
将搅拌下的2-{3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮(350mg，0.79mmol)和无水肼(0.30mL，330mg，10.3mmol)在乙醇中的溶液在回流温度下加热16小时，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用1N的NaOH处理，接着用CH2Cl2萃取。合并的萃取液依次用水和饱和NaCl洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物进行色谱分离(3∶97的甲醇∶CH2Cl2)，得到一种白色固体(135mg，54％)。将该固体溶于乙醇中，用4 N在二噁烷中的HCl处理，接着在真空中进行浓缩。将此残余物在乙醇/乙醚中结晶，得到标题化合物，是一种白色固体，134mg，mp 135-137℃，通过质谱和HNMR分析表征。
                      实施例6-15
1-(氨基烷基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚衍生物的制备
使用基本上与上述实施例1-5中相同的方法，并使用合适的取代吲哚底物和所需的胺，获得表I中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。
                                      表I
实施例号   Rm     n   R5   R6   mp℃   ％收率
 6789101112131415   HH5-CN4-F7-Cl4-Cl4-CH37-C2H57-CNH     2422222223   CH2C6H5CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CH2C6H5CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   222-225184-187280(分解)201-203240-242209-211220221213-216134-136207-209   78a72a89a74816242593064a
a游离胺
                        实施例16
4-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺酰基)甲基]苯的制备
Figure A0381249900322
将4-硝基茴香醚(3.83g，25.0mmol)和氯甲基-苯基砜(4.76g，25.0mmol)在干燥THF中的溶液冷却至-60℃，用1.0M的在THF中的KOt-Bu(55.0mL，55.0mmol)处理，在1小时内使其温热至-20℃，用冰醋酸处理，温热至20℃，用水处理，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得固体与25∶75的乙酸乙酯∶己烷一起进行研磨，接着过滤。将滤饼在真空中干燥，得到标题产物，是一种褐色固体，7.05g(92％的收率)，mp 167-169℃，通过质谱和HNMR分析确定。
                        实施例17
4-甲氧基-2-[(苯磺酰基)甲基]苯胺的制备
在氮气中，将搅拌下的4-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺酰基)甲基]苯(6.14g，20.0mmol)、在甲醇中的颗粒状锡(10.4g，88mmol)和浓盐酸(60mL)的混合物在45℃下加热6小时。搅拌下，反应混合物倒到NaHCO3上，加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液在MgSO4干燥中，然后在真空中进行浓缩，得到标题产物，是一种灰白色固体，5.39g(97％的收率)，mp 110-111℃，通过质谱和HNMR分析表征。
                        实施例18
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚的制备
在氮气中，将搅拌下的4-甲氧基-2-[(苯磺酰基)甲基]苯胺(5.33g，19.2mmol)和对甲苯磺酸(ptsa)一水合物(0.13g)在原甲酸三乙酯(70mL)中的混合物在回流下加热2.5小时，冷却至室温，接着在真空中进行浓缩。所得残余物用CH2Cl2处理，用饱和NaHCO3洗涤，在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩至一种油。将这种油在干燥THF中在氮气中进行搅拌，用1.0M的在THF中的KOt-Bu(21.0mL，21.0mmol)处理，搅拌1.25小时，用水处理，接着用1.0M的盐酸水溶液处理，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，然后用己烷再次浓缩，得到一种褐色固体。该固体进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物，是一种褐色固体，4.85g(88％的收率)，mp 151-155℃，通过质谱和HNMR分析进行表征。
                        实施例19
2-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚的制备
使用基本上与上述实施例18中相同的方法，并使用2-[(苯磺酰基)甲基]苯胺和原乙酸三甲酯作为反应物，获得标题产物，是一种灰白色固体，通过质谱和HNMR分析进行表征。
                        实施例20-27
1-(氨基烷基)-3-(芳基磺酰基)-1H-吲哚衍生物的制备
使用基本上与上述实施例3-19中相同的方法，并使用合适取代的芳基磺酰基吲哚底物和所需的胺，获得表II中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。
                                        表II
Figure A0381249900351
实施例号 Rm R1 R2 n R5 R6 mp℃   ％收率
2021222324252627   5-OCH35-OCH35-OCH37-OCH3HHH6-C6H5  C6H5C6H5C6H5C6H5C6H53-F-C6H41-萘基C6H5     HHHHCH3HHH     22222222  CH3H  CH3H   214-216198-201136-137236-238258-260210-211239-241253254   69a-88a8680---
CH2CH2CH2CH2CH2
 CH3CH3CH3CH3CH3  CH3CH3CH3CH3CH3
a游离胺
                            实施例28
吲哚-3-基硫醇的制备
Figure A0381249900352
将搅拌下的吲哚(5.86g，50.0mmol)和硫脲(3.81g，50.0mmol)在甲醇中的溶液用一种碘(12.70g，50.0mmol)和KI(8.35g，50.0mmol)在水中的混合物处理，搅拌1小时，通过棉塞过滤，在真空中进行浓缩以除去甲醇和1/3的水，再次过滤浓缩液。在85℃下，将该褐色固体滤饼与2M的NaOH一起加热30分钟，冷却并过滤。滤液用浓HCl酸化至pH 1，然后过滤。将滤饼在氮气流中干燥，得到标题化合物，是一种米色固体，4.30g(58％的收率)，通过HNMR分析确认。
                          实施例29
3-(苯甲硫基)-1H-吲哚的制备
在氮气下，将3-硫代-1H-吲哚(3.72g，25.0mmol)在干燥二噁烷中的溶液用1/3份的总的NaH(1.00g，25.0mmol，60％在油中)处理，接着用苄基溴(2.97mL，25.0mmol)处理，保持3分钟，用剩余的NaH处理，搅拌2.5小时，用水处理，然后用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将所得残余物进行色谱分离(1∶4的乙酸乙酯∶己烷)，得到标题产物，是一种浅黄色固体，4.75g(80％的收率)，mp 84-86℃，通过质谱和HNMR分析确认。
                          实施例30
3-(苄基磺酰基)-1H-吲哚的制备
在5分钟内，将搅拌下的3-(苯甲硫基)-1H-吲哚(4.62g，19.3mmol)在丙酮和0.2M的NaHCO3中的溶液用OXONE1(29.7g，48.3mmol)处理，搅拌5小时，在真空中进行浓缩以除去丙酮，然后用CH2Cl2萃取。合并的萃取液在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将所得油进行色谱分离(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物，是一种褐色固体，5.11g(98％的收率)，mp 153-155℃，通过质谱和HNMR分析确认。
12KHSO5·KHSO4·K2SO4，由DuPont，Wilmington，DE生产。
                     实施例31-33
N-{2-[3-(苄基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]烷基}胺衍生物的制备
Figure A0381249900371
使用基本上与上述实施例3-5中相同的方法，并使用3-(苄基磺酰基)-1H-吲哚作为底物和所需的胺，获得表III中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。
                     表III
Figure A0381249900381
实施例号 n R5 R6 mp℃ ％收率
  313233   223     CH3     CH3   219-220223-225167-170     779081
        CH2-CH2-CH2CH2-CH2
    H     H
                       实施例34
3-(苯磺酰基)-1H-吲唑的制备
在冰浴温度下，将搅拌下的2-[(苯磺酰基)甲基]苯胺(247mg，1.00mmol)在4N HCl(50ml)中的溶液用NaNO2(100mg，1.5mmol)在水中的溶液处理，搅拌30分钟。用10％的NaOH中和，接着过滤。将滤饼溶于CH2Cl2中，在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到标题产物，是一种褐色固体，240mg(93％的收率)，mp 118℃，通过质谱和HNMR确认。
                       实施例35
N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺盐酸盐的 制备
Figure A0381249900391
将搅拌下的3-(苯磺酰基)-1H-吲唑(210mg，0.81mmol)在无水DMF中的溶液用60％的在矿物油中的NaH(97mg，2.44mmol)处理，在20℃下搅拌0.3小时，用N-(2-氯乙基)-N，N-二甲胺盐酸盐(175mg，1.21mmol)处理，在60℃下加热2小时，用10％的LiCl水溶液熄灭，然后用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色谱分离(1∶1的乙醇∶乙酸乙酯)，得到游离胺，是一种浅黄色油。将这种油溶于乙醇中，用在乙醚中的2N HCl处理，然后在真空中进行浓缩，得到一种白色固体残余物。将这种残余物在乙醚中进行研磨，然后过滤。将滤饼干燥在真空中干燥，得到标题产物，是一种白色固体，180mg(60％的收率)，mp 215℃，通过质谱和HNMR分析确定。
                实施例36和37
1-(氨乙基)-3-(芳基磺酰基)-1H-吲唑衍生物的制备
使用基本上与上述实施例16、17、34和35中相同的方法，并使用合适取代的磺酰基吲唑底物和所需的卤代烷基胺，获得表IV中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。
                 表IV
实施例号 R1 R5 R6 mp℃
3637   C6H53-F-C6H4     HCH3   HCH3   208-209192-194
                      实施例38
1-(2-氯乙基)-5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚的制备
Figure A0381249900402
在55℃下，将5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚(200mg，0.70mmol)、1，2-二氯乙烷(1.3ml，16mmol)、50％的NaOH水溶液(84mg，1.09mmol NaOH)和三辛基甲基氯化铵(283mg，0.70mmol)的混合物搅拌3小时，接着用CH2Cl2和水稀释。分离相，有机相在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。将所得残余物进行色谱分离(80/20的CH2Cl2/己烷作为洗脱液)，得到标题产物，是一种白色固体，153mg(63％的收率)，mp 148-150℃，通过HNMR分析确认。
                     实施例39
N-苄基-N-{2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺的制 备
在N2中，在90℃下，将1-(2-氯乙基)-5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚(180mg，0.51mmol)和苄胺(0.89ml，8.1mmol)的混合物均匀加热16小时，然后在真空中干燥。所得残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。有机相在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩，得到一种半固体残余物。将这种残余物进行色谱分离(2％的在EtOAc中的三乙胺作为洗脱液)，得到一种黄色固体。将这种固体用乙醚进行重结晶，得到标题产物，是一种白色固体，163mg(76％的收率)，mp 98-99℃，通过质谱和HNMR分析确定。
                         实施例40-55
1-氨乙基-3-芳基磺酰基-1H-吲哚衍生物的制备
使用基本上与上述实施例5、35、38和39中相同的方法，并使用合适取代的磺酰基吲哚底物和所需的烷基胺或邻苯二甲酰亚胺反应物，获得表V中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。表V中的化合物，其中熔点用星号标记，表示游离胺化合物。
                            表V
实施例号   Rm     R1     R5   R6 mp℃
  40414243444546474849505152535455   H6-OCH35-F6-CH36-ClHH5-F6-OCH36-CH36-F6-ClH4-OCH34-CN6-CN     C6H5C6H5C6H5C6H5C6H54-CH3-C6H41-CH3-咪唑-2-基C6H5C6H5C6H5C6H5C6H54-CH3-C6H4C6H5C6H5C6H5     HHHHHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   HHHHHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 220-221236-238230-231181-184200-206178-183158-160103-104*121-122*131-132*100-102*104-106*＞250238-240260-263254-257
                    实施例56
N，N-二甲基-N-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]胺的制备
Figure A0381249900431
在环境温度下，将搅拌下的1H-吲哚(1.40g，11.95mmol)在DMF中的溶液用95％的在油中的NaH(0.900g，35.6mmol)处理。气体逸出平息后，反应混合物用2-(二甲氨基)-乙基氯盐酸盐(1.82g，12.6mmol)处理，搅拌16小时，接着在真空中进行浓缩。所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相在MgSO4中干燥，接着在真空中进行浓缩，得到标题化合物，是一种油，1.61g(72％的收率)，通过HNMR和质谱分析确定。
                        实施例57
N，N-二甲基-N-[2-(3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-1- 基)乙基]胺盐酸盐的制备
Figure A0381249900432
在氮气中，将搅拌下的N，N-二甲基-N-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]胺(1.88g，10.0mmol)在硝基苯中的溶液用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(2.87g，11.0mmol)处理，接着用三氟甲基磺酸银(3.35g，13.0mmol)处理，加热到125℃，加热16小时，冷却，用饱和NaHCO3水溶液处理。混合物用CH2Cl2萃取。合并萃取液，在MgSO4中干燥，并在真空中进行浓缩。所得残余物进行色谱分离(用乙醇洗脱)，得到标题产物的游离胺。将该胺溶于乙醇中，用4M在二噁烷中的HCl处理，搅拌16小时，然后过滤。将滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，是一种粉红色固体，mp 198-201℃，通过质谱和HNMR分析表征。
                  实施例58和59
1-氨乙基-3-芳基磺酰基-1H-吲哚衍生物的制备
使用基本上与上述实施例56和57中相同的方法，使用合适的取代2-氯乙胺和所需的芳基磺酰氯反应物，获得表VI中所列的化合物，通过质谱和HNMR分析确认。
                                       表VI
实施例号 R1 R5 R6 mp℃
  5859   6-Cl-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基3-CH3-5-Cl-苯并噻吩-2-基   CH3CH3   CH3CH3  138-140232-234
                    实施例60
测试化合物的5-HT6结合亲和性的比较评价
以下面方式评价测试化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和性。收集表达人克隆的5-HT6受体的培养Hela细胞，然后以低速(1,000xg)离心10分钟以除去培养基。将收集的细胞悬浮在一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，并以同样的速度再次离心。重复该操作。在10体积的50mM的Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM的EDTA中匀化所收集的细胞，以40,000xg离心30.0分钟，收集沉淀。将获得的颗粒再悬浮在小量的Tris.HCl缓冲液中，在10-25μl体积的等分试样中测定该组织蛋白的含量。根据Lowry等于 J.Biol.Chem.，193：265(1951)中所述的方法，将牛血清白蛋白用作蛋白测定的标准物。调节该悬浮的细胞膜的体积，得到组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。将该制得的膜悬浮液(10倍浓缩)等分为1.0ml体积，在-70℃下储藏至随后的结合实验使用。
结合实验在96孔微量滴定板格式中进行，总体积为200μl体积。向每个孔中加入下列混合物：80.0μl在含10.0mM的MgCl2和0.5mM的EDTA以及20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，购于Amersham LifeScience)的50mM的Tris.HCI缓冲液(pH 7.4)中制得的培养缓冲液，3.0nM。通过与升高浓度的[3H]-LSD的饱和结合，，测定人体5-HT6受体中[3H]-LSD的离解常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl组织悬浮液，启动该反应。在10.0μM甲替平的存在下，测定非特异性结合。在20.0μl体积中，加入测试化合物。
该反应在室温下于阴暗处进行120分钟，此时，将结合配体-受体络合物在带有Packard Filtermate196收集器的96孔单滤器上过滤。在滤盘上的结合络合物进行风干，然后将40.0μl的Microscint-20闪烁剂加到各浅孔中，用装有六个光电倍增检测器的Packard TopCount测量其放射性。热封所述单滤器板，用31.0％氘效率的Packard TopCount计数。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在10.0μM未标记甲替平的存在下的结合量。将各种浓度的测试化合物存在下的结合表达为在测试化合物不存在时特异性结合的百分率。以百分比结合的对数对测试化合物浓度的对数，对结果作图。用计算机辅助程序Prism进行数据点的非线性回归分析，得到95％置信区间的测试化合物的IC50和Ki值。
测试化合物的置换量以抑制百分比(％)给出，并源于下列方程式：
其中B0是存在测试药剂时的CPM结合数量。NSB表示存在一种饱和浓度的置换剂时的CPM结合，以及TB表示在零(0)浓度的测试化合物时的CPM结合的总量。
或者，绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并根据下面的方程确定Ki值：
K i = IC 50 1 + L / K D
其中L为所用放射性配体的浓度，KD为该配体对受体的离解常数，二者均用nM表示。使用这种试验，确定下列Ki值。该数据在下表VII中列出。
                  表VII
测试化合物(实施例号)     5-HT6结合Ki(nM) 在1μM时的抑制％
    356789101112131415202122     2092--1604598981341836575516923----     --------------------35--888666
                      表VII(续)
测试化合物(实施例号)   5-HT6结合Ki(nM) 在1μM时的抑制％
    2324252627313233353637394041424344454647484950515253545557     2518134231011644--7444555925--27--14125573442351464257152----16         --------------------------78--87--------------------2142--
                    表VII(续)
测试化合物(实施例号)     5-HT6结合Ki(nM) 在1μM时的抑制％
    5859     6--     --75
    比较实施例     5-HT6结合Ki(nM)
    氯氮平克塞平溴隐亭甲替平米安色林奥氮平     6.041.423.08.344.219.5

Claims (16)

1.式I的化合物或者它的一种立体异构体或者它的一种药物上可接受的盐
其中
W是N或CR2；
R是H、卤素、CN、OCO2R7、CO2R8、CONR9R10、SOpR11、NR12R13、OR14、COR15或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R1是一种任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团，或者是一种任选取代的在桥头上具有一个N原子并且任选含有1、2或3个其它选自N、O或S的杂原子的8-至13-元二环或三环体系；
R2是H、卤素，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基基团；
R3和R4每个独立地是H或者是一种任选取代的C1-C6烷基基团；
R5和R6每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或者R5和R6可以与它们相连的原子一起形成一种任选含有一个选自O、NR16或SOx的其它杂原子的任选取代的5-至8-元环；
m是0或1、2或3的整数；
n是2、3、4或5的整数；
p和x每个独立地是0或者是1或2的整数；
R7、R8、R11、R15和R16每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R9和R10每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基基团，或者R9和R10可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR18或S的杂原子的5-至7-元环；
R12和R13每个独立地是H，或者是一种任选取代的C1-C4烷基基团，或者R12和R13可以与它们相连的原子一起形成任选含有另一个选自O、NR17或SOq的杂原子的5-至7-元环；
R14是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
q是0、1或2的整数；以及
R17和R18每个独立地是H，或者是一种每个任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团。
2.权利要求1的化合物，其中n是2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是一种任选取代的苯基、萘基或咪唑并噻唑基基团。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中W是CR2。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R2是H或CH3。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R5和R6每个独立地是H或C1-C4烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R是H、卤素或C1-C4烷氧基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R3和R4都是H。
9.权利要求1的化合物，其是下列之一：
2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
6-氯-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(3-吗啉-1-基-丙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-丙基}-胺；
N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-1-基]乙胺；
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-(苯磺酰基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚；
3-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺；
6-氯-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚；
3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚；
2-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]乙胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺盐酸盐；
N，N-二甲基-N-{2-(4-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基)胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-乙基-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-{N-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙基}胺；
2-[3-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吲哚-1-基]乙胺；
1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-腈；
1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(苯磺酰基)-1H-吲哚-7-腈；
2-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基)]乙胺；
6-氯-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-N-{3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]-丙基}-胺；
N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲唑；
N，N-二甲基-N-3-{2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
2-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-{3-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲唑-1-基]乙胺；
3-[3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-(苯磺酰基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲唑；
3-[5-甲氧基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
3-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺；
6-氯-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑；
3-(苯磺酰基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲唑；
2-[6-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙胺；
2-[3-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基]乙胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；
N，N-二甲基-N-{2-[2-甲基-3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；
N，N-二甲基-N-{2-[5-腈-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氟-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基)胺；
N，N-二甲基-N-{2-[3-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-{[3-(6-氯-咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲唑-1-基}乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[7-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-氯-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]-乙基}胺；
N，N-二甲基-N-{2-[4-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-胺；其立体异构体或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗与5-HT6受体有关的或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予所述患者一种治疗有效量的权利要求1-9任一项的式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病是一种运动障碍、焦虑症或识别障碍。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病是一种神经变性疾病。
13.权利要求11的方法，其中所述疾病是注意力缺陷疾病或强迫性障碍。
14.权利要求12的方法，其中所述的疾病是中风或头部创伤。
15.一种药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体和一种权利要求1-9任一项所述的式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
16.一种权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中方法包括下列之一：
a)将一种式II的化合物
Figure A038124990006C1
其中W、R、R1和m如在此所定义，与一种式III的卤代烷基胺
               Hal-(CR3R4)n-NR5R6
                      (III)
在一种碱存在下进行反应，其中Hal表示Cl、Br或I，以及R3、R4、R5、R6和n如在权利要求1中所定义，得到一种式I的化合物；或者
b)将一种式(V)的化合物
Figure A038124990007C1
其中n、W、R、R1、R3、R4和m如在权利要求1中所定义，以及Hal是一种卤素，与一种式
                       HNR5R6的化合物进行反应，其中R5和R6如此处所定义，得到一种式I的化合物；
或者
c)将一种式XVI的化合物：
Figure A038124990007C2
其中n、W、R、R3、R4、R5、R6和m如此处所定义，用一种下式的化合物：
                      ClSO2R1进行磺酰化反应，
其中R1如权利要求1中所定义，得到一种式I的化合物；
或者
d)将一种式XX的化合物：
Figure A038124990008C1
其中n、W、R、R1、R3、R4和m如权利要求1中所定义，进行还原反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；
或者
e)将一种下式的化合物
Figure A038124990008C2
其中W、R、R1、R2、R3、R4、n和m如权利要求1中所定义，与肼进行反应，得到一种相应的式I的化合物其中R5和R6两个都是氢；
或者
f)将一种式I的碱性化合物转化为它的一种药学上可接受的盐或者反之亦然。
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