DE60310552T2 - 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylindol und -indazol derivative als 5-hydroxytryptamin-6 liganden - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylindol- und -indazolderivate, die als 5-Hydroxytryptamin-6 Liganden nützlich sind, auf Verfahren zu deren Zubereitung, ihre Verwendung und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamin)(5-HT)-Rezeptoren spielen eine kritische Rolle bei vielen physiologischen und Verhaltensfunktionen bei Mensch und Tier. Diese Funktionen werden durch verschiedene 5-HT-Rezeptoren, die über den Körper verteilt sind, vermittelt. Es gibt jetzt etwa fünfzehn unterschiedliche humane 5-HT-Rezeptor-Subtypen, die geklont wurden, viele davon mit gut definierten Rollen beim Menschen. Einer der zuletzt identifizierten 5-HT-Rezeptor-Subtypen ist der 5-HT6-Rezeptor, erstmals geklont aus Rattengewebe im Jahr 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology [Molekulare Pharmakologie] 1993, 43, 320–327) und später aus humanem Gewebe (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry [Zeitschrift für Neurochemie] 1996, 66, 47–56). Der Rezeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor (GPCR), der an die Adenylatcyclase positiv gekoppelt ist (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L; Diaz, L; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications [Mitteilungen über die Biochemie-Biophysik-Forschung] 1993, 193, 268–276). Der Rezeptor findet sich fast ausschließlich in Bereichen des zentralen Nervensystems (ZNS) sowohl bei Ratten als auch beim Menschen. In situ-Hybridisierungsstudien des 5-HT6-Rezeptors im Rattenhirn unter Verwendung der mRNA geben die hauptsächliche Lokalisierung in den Bereichen der 5-HT-Projektion an, einschließlich des Corpus striatum, Nucleus accumbens, Geruchshöckers und der Hippokampusformation (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience [Neurowissenschaft] 1995, 64,1105–1111).
  • Es gibt viele potentielle therapeutische Verwendungen für 5-HT6-Liganden beim Menschen, die auf direkten Effekten und auf Indikationen aus zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Studien basieren. Diese Studien befassen sich mit der Lokalisierung des Rezeptors, mit der Affinität von Liganden mit bekannter in vivo-Aktivität und beziehen auch verschiedene bis jetzt durchgeführte Tierstudien ein.
  • Eine potentielle therapeutische Verwendung von Modulatoren der 5-HT6-Rezeptorfunktion besteht in der Verbesserung der Wahrnehmung und des Gedächtnisses bei humanen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit. Die hohen Rezeptorspiegel, die in wichtigen Strukturen im Vorderhirn einschließlich des Nucleus caudatus/Putamen, Hippocampus, Nucleus accumbens und Cortex vorgefunden werden, weisen auf eine Rolle des Rezeptors für Gedächtnis und Wahrnehmung hin, denn diese Bereiche spielen bekanntermaßen eine vitale Rolle für das Gedächtnis (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research [Hirnforschung], 1997, 746, 207–219). Die Fähigkeit bekannter 5-HT6-Rezeptorliganden, die cholinerge Übertragung zu erhöhen, unterstützt ebenfalls die potentielle Verwendung für die Wahrnehmung (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology [Britische Zeitschrift für Pharmakologie], 1999, 126(7), 1537–1542). Studien fanden heraus, dass ein bekannter 5-HT6-selektiver Antagonist die Glutamat- und Aspartatspiegel im frontalen Cortex signifikant steigerte, ohne die Noradrenalin-, Dopamin- oder 5- HT-Spiegel zu erhöhen. Diese selektive Steigerung von Neurochemikalien, die bekannt dafür sind, dass sie beim Gedächtnis und bei der Wahrnehmung involviert sind, weisen stark auf eine Rolle der 5-HT6-Liganden bei der Wahrnehmung hin (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P., British Journal of Pharmacology [Britische Zeitschrift für Pharmakologie], 2000, 130(1), 23–26). Tierstudien über Gedächtnis- und Lernfunktion mit einem bekannten 5-HT6-selektiven Antagonisten fanden einige positive Wirkungen heraus (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J., Society of Neuroscience, Abstracts 2000 [Gesellschaft für Neurowissenschaft, Zusammenfassung 2000] 26, 680).
  • Eine verwandte potentielle therapeutische Verwendung von 5-HT6-Liganden besteht in der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADS, auch bekannt als Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom ADHS) sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Weil 5-HT6-Antagonisten anscheinend die Aktivität des nigrostriatalen Dopaminpfades steigern und weil ADHD mit Abnormitäten im Nucleus caudatus in Zusammenhang gebracht wurden (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J.H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901–5907), können 5-HT6-Antagonisten Aufmerksamkeitsdefizitstörungen mildern.
  • Frühe Studien, die die Affinität verschiedener ZNS-Liganden mit bekanntem therapeutischen Nutzen oder einer starken strukturellen Ähnlichkeit mit bekannten Arzneistoffen untersuchten, weisen auf eine Rolle der 5-HT6-Liganden bei der Behandlung der Schizophrenie und Depression hin. Zum Beispiel besitzt Clozapin (ein wirksames klinisches Antipsychotikum) hohe Affinität zum 5-HT6-Rezeptorsubtyp. Auch besitzen mehrere klinische Antidepressiva ebenso hohe Affinität zum Rezeptor und wirken als Antagonisten auf diesem Gebiet (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000 [Jahresübersicht in Pharmakologie und Toxikologie 2000] 40, 319–334).
  • Weiter weisen kürzlich durchgeführte in vivo-Studien an Ratten darauf hin, dass 5-HT6-Modulatoren bei der Behandlung von Bewegungsstörungen einschließlich Epilepsie nützlich sein können (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology 1999, 727, Proc. Supplement [Verfahrensergänzung] 131P und Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606–1612).
  • Zusammen betrachtet weisen oben genannte Studien eindringlich darauf hin, dass Verbindungen, die 5-HT6-Rezeptorliganden sind, für therapeutische Indikationen einschließlich der Behandlung von Krankheiten, die mit einem Gedächtnis-, Wahrnehmungs- und Lerndefizit verbunden sind, wie der Alzheimer-Krankheit und Aufmerksamkeitsdefizitstörung, der Behandlung von Persönlichkeitsstörungen wie der Schizophrenie, von Verhaltensstörungen wie z.B. der Angst, Depression und obsessiver Zwangsstörungen, von Bewegungs- oder Motorikstörungen wie der Parkinson-Krankheit und Epilepsie, der Behandlung von mit Neurodegeneration verbundenen Krankheiten wie eines Schlaganfalls und Schädeltraumas oder des Entzugs wegen Medikamentensucht einschließlich der Abhängigkeit von Nikotin, Alkoholsucht und sonstigen Missbrauchssubstanzen nützlich sein können.
  • Ein Ziel dieser Erfindung besteht deshalb darin, Verbindungen vorzuschlagen, die als therapeutische Agenzien für die Behandlung einer Vielfalt von Störungen des Zentralnervenssystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden oder durch diesen verursacht sind, von Nutzen sind. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden oder durch diesen verursacht sind, von Nutzen sind.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, die für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden oder durch diesen verursacht sind, von Nutzen sind.
  • Es ist ein Merkmal dieser Erfindung, dass die vorgeschlagenen Verbindungen auch dafür verwendet werden können, um den 5-HT6-Rezeptor weiter zu erforschen und aufzuhellen.
  • Diese und andere erfindungsgemäßen Ziele und Merkmale werden durch nachstehend ausgeführte detaillierte Beschreibung deutlicher.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Vorliegende Erfindung schlägt ein 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylindol oder -indazol der Formel I vor:
    Figure 00050001
    wobei
    W N oder CR2 ist,
    R H, Halogen, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R10, SOpR11, NR12R13, OR14, COR15 oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, von denen jede optional substituiert ist;
    R1 eine optional substituierte C1-C6Alkyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf hat und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind;
    R2 H, Halogen oder eine C1-C6Alkyl-, C1-C6Alkoxy-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, von denen jede optional substituiert ist;
    R3 und R4 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C6Alkylgruppe ist;
    R5 und R6 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, von denen jede optional substituiert ist, oder R5 und R6 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR16 oder SOx ausgewählt ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist;
    n eine ganze Zahl aus 2, 3, 4 oder 5 ist;
    p und x jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    R7, R8, R11, R15 und R16 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C6Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, von denen jede optional substituiert ist;
    R9 und R10 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl- oder C3-C7Cycloalkylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist, oder R9 und R10 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR18 oder S ausgewählt ist;
    R12 und R13 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C4Alkylgruppe ist oder R12 und R13 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR17 oder SOq ausgewählt ist;
    R14 eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist;
    q 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist und
    R17 und R18 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist;
    oder
    ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung schlägt auch Zusammensetzungen vor, die für die therapeutische Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems nützlich sind, die mit 5-HT6-Rezeptor verbunden oder durch diesen verursacht sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der 5-Hydroxytryptamin-6 (5-HT6)-Rezeptor ist einer der zuletzt durch molekulares Klonen identifizierten Rezeptoren. Seine Fähigkeit, sich an eine Fülle in der Psychiatrie verwendeter, therapeutischer Verbindungen zu binden, gekoppelt mit seiner interessanten Verteilung im Gehirn löst erhebliches Interesse an neuen Verbindungen aus, die fähig sind, mit diesem Rezeptor in Wechselwirkung zu treten oder ihn zu beeinflussen. Bedeutende Anstrengungen werden unternommen, um die mögliche Rolle des 5-HT6-Rezeptors in der Psychiatrie, bei kognitiver Funktionsstörung, bei Störung der motorischen Funktion und Kontrolle, des Gedächtnisses, der Stimmung und Ähnlichem zu verstehen. Zu diesem Zweck wird ernsthaft nach Verbindungen gesucht, die eine Bindungsaffinität zum 5-HT6-Rezeptor besitzen, sowohl als Hilfe bei der Erforschung des 5-HT6-Rezeptors als auch als potentielle therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, siehe zum Beispiel C. Reavill und D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs [Aktuelle Meinung über Arzneimitteln in der Entwicklungsphase], 2001, 2(1): 104–109, Pharma Press Ltd.
  • Überraschenderweise fand man nun heraus, dass 1-(Aminoalkyl-3-Sulfonylindol- und -indazol-Derivate der Formel I eine Affinität zum 5-HT6-Rezeptor aufweisen. Vorteilhaft können diese Indol- und Indazolderivate als wirksame therapeutische Agenzien zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang stehen oder von ihm beeinflusst werden, verwendet werden. Demgemäß schlägt vorliegende Erfindung 1-(Aminoalkyl-3-Sulfonylindol- und -indazol-Derivate der Formel I vor:
    Figure 00070001
    wobei
    W N oder CR2 ist,
    R H, Halogen, CN, COO2R7, CO2R8, CONR9R10, SOpR11, NR12R13, OR14, COR15 oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, wobei jede optional substituiert, ist;
    R1 eine optional substituierte C1-C6Alkyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf hat und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind;
    R2 H, Halogen oder eine C1-C6Alkyl-, C1-C6Alkoxy-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist;
    R3 und R4 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C6Alkylgruppe ist;
    R5 und R6 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist, oder R5 und R6 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR16 oder SOx ausgewählt ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist;
    n eine ganze Zahl aus 2, 3, 4 oder 5 ist;
    p und x jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    R7, R8, R11, R15 und R16 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C6Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist;
    R9 und R10 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl- oder C3-C7Cycloalkylgruppe ist, wobei jede optional substituiert ist, oder R9 und R10 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR18 oder S ausgewählt ist;
    R12 und R13 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C14Alkylgruppe ist oder R12 und R13 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR17 oder SOq ausgewählt ist;
    R14 eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist;
    q 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist und
    R17 und R18 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist;
    oder
    ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet bedeutet der Begriff Halogen F, Cl, Br oder I und der Begriff Cycloheteroalkyl ein fünf- bis siebengliedriges Cycloalkylringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können, aus H, O oder S ausgewählt sind und optional eine Doppelbindung enthalten. Beispielhaft für die in dem hier verwendeten Begriff enthaltenen Cycloheteroalkylringsysteme sind die folgenden Ringe, wobei X NR', O oder S ist und R' H oder ein optionaler Substituent wie nachstehend beschrieben ist:
    Figure 00090001
  • Auf ähnliche Weise bezeichnet der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Begriff Heteroaryl ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können und aus N, O oder S ausgewählt sind. Solche Heteroarylringsysteme schließen Pyrrolyl, Azolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolinyl; Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl und Ähnliches ein. Der Begriff Aryl bezeichnet ein aromatisches Carbonsäureringsystem, z.B. von 6 bis 14 C-Atomen wie Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder Ähnliches. Der Begriff Haloalkyl, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine CnH2n+1-Gruppe, die von einem bis 2n+1 Halogenatome besitzt, die dieselben oder unterschiedlich sein können, und der Begriff Haloalkoxy, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine OCnH2n+1-Gruppe, die von einem bis 2n+1 Halogenatome besitzt, die dieselben oder unterschiedlich sein können.
  • Beispiele der 8- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Ringsysteme, die ein N-Atom an einem Brückenkopf und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthalten, die aus N, O oder S ausgewählt und in dem hier verwendeten Begriff eingeschlossen sind, sind die folgenden Ringsysteme, wobei W2 NR, O oder S ist und R H oder ein optionaler Substituent wie nachstehend beschrieben ist:
    Figure 00100001
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen können, wenn die Begriffe C1-C6Alkyl, C2-C6Alkenyl, C2-C6Alkynyl, C3-C7Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl als optional substituiert bezeichnet sind, die Substituentengruppen, die optional anwesend sind, eine oder mehrere, z.B. zwei oder drei Substituenten sein, die aus den Halogen-, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heterocyclyl- (wie Heteroaryl- oder Cycloheteroalkyl-) und Cycloalkylgruppen ausgewählt sind, vorzugsweise Halogenatome oder niedrigere Alkylgruppen (z.B. C1-C6). Typischerweise können 0 bis 3 Substituenten anwesend sein. Wenn irgendeiner der vorstehenden Substituenten einen Alkylsubstituenten als eine Gruppe oder Teil einer Gruppe darstellt oder enthält, kann dieser linear oder verzweigt sein und bis zu 12, vorzugsweise bis zu 6, noch bevorzugter bis zu 4 C-Atome enthalten.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können irgendein Säurezusatzsalz sein, das aus einer Verbindung der Formel I und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure wie Phosphor-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Zitronen-, Malein-, Malon-, Mandel-, Bernstein-, Fumar-, Essig-, Milch-, Salpeter-, Sulfon-, p-Toluensulfon-, Methansulfonsäure oder Ähnlichem gebildet ist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können als ein Stereoisomer oder mehrere Stereoisomere vorliegen. Die verschiedenen Stereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere und geometrische Isomere ein. Der Fachmann wird es schätzen, dass ein Stereoisomer aktiver sein kann oder günstige Wirkungen haben kann, wenn es relativ zu dem anderen Stereoisomer oder den anderen Stereoisomeren angereichert oder wenn es von diesem oder diesen getrennt ist. Außerdem wissen Fachleute, wie man solche Stereoisomere trennt, anreichert oder selektiv zubereitet. Dementsprechend umfasst diese Erfindung Verbindungen der Formel I, Stereoisomere davon und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Mixtur von Stereoisomeren, als einzelne Stereoisomere oder als eine optisch aktive oder enantiomer reine Form vorliegen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei n 2 ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, wobei R1 eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, wobei R3 und R4 H sind.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei n 2 ist und R2 H oder CH3 ist. Eine weitere Gruppe bevorzugterer Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei n 2 ist und R5 und R6 jeder unabhängig H oder C1-C4Alkyl ist. Weitere bevorzugteren Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, wobei n 2, R H, Halogen oder C1-C4Alkoxy ist, R1 eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist und R3 und R4 H sind.
  • Beispiele bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen:
    2-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    6-Chlor-1-(3-Morpholin-4-yl-Propyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol;
    5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-(3-Pyrrolidin-1-yl-Propyl)1H-Indol;
    N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl}5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]-Propyl}Amin;
    N,N-Dibenzyl-N-{[2-(3-Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Pyrrolidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indol;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]-Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin;
    2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    2-[3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Piperidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indol;
    3-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin;
    6-Chlor-1-(2-Morpholin-4yl-Ethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol;
    3-(Phenylsulfonyl}1-(3-Piperidin-1-yl-Propyl}1N-Indol;
    2-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1N-Indol-1-yl]Ethylamin;
    2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[2-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-(5-Carbonitril-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}- Aminhydrochlorid;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Fluor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Ethyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-{N-[3-(Thien-2-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin;
    2-[3-(Thien-2-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin;
    1-[2-(Dimethylamino)Ethyl]-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-5-Carbonitril;
    1-[2-(Dimethylamino)Ethyl]-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-7-Carbonitril;
    2-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl)]Ethylamin;
    6-Chlor-1-(3-Morpholin-4-yl-Propyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol;
    5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Pyrrolidin-1-yl-Propyl)-1H-Indazol;
    N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indazol-1-yl]-Propyl-Amin;
    N,N-Dibenzyl-N-{[2-(3-Phenylsulfonyl}-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin;
    5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Pyrrolidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indazol;
    N,N-Dimethyl-N-3-{2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxyindazol-1-yl]-Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-3-[3-(Phenylsulfonyl}-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin;
    2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin;
    2-[3-[(Naphth-1-ylsulfonyl}-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin;
    2-[3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin;
    3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxyindazol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Piperidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indazol;
    3-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin;
    3-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin;
    6-Chlor-1-(2-Morpholin-4yl-Ethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol;
    3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Piperidin-1-yl-Propyl)-1H-Indazol;
    2-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin;
    2-(3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[2-Methyl-3-(Phenylsulfonyl}-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}-Amin;
    N,N-Dimethyl-N-[2-[2-Methyl-3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl]-Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[5-Carbonitril-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Fluor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2{[3-(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indazol-1-yl}Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]-Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Chlor-3-{Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]-Ethyl}Amin;
    N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}-Amin;
    die Stereoisomere davon oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schlägt auch ein Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der hier definierten Formal I oder eines Stereoisomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, das einen der folgenden Schritte umfasst:
    • a) Reaktion einer Verbindung der Formel II
      Figure 00140001
      wobei W, R, R1 und m wie hier definiert sind, mit einem Haloalkylamin der Formel III Hal-(CR3R4)n-NR5R6 (III),wobei Hal Cl, Br oder I ist und R3, R4, R5, R6 und n wie hier definiert sind, in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel I zu ergeben, oder
    • b) Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
      Figure 00150001
      wobei n, W, R, R1, R3, R4 und m wie hier definiert sind und Hal ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel HNR5R6, wobei R5 und R6 wie hier definiert sind, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, oder
    • c) Sulfonylierung einer Verbindung der Formel XVI:
      Figure 00150002
      wobei n, W, R, R3, R4, R5, R6 und m wie hier definiert sind, mit einer Verbindung der Formel: ClSO2R1, wobei R1 wie hier definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder
    • d) Reduktion einer Verbindung der Formel XX:
      Figure 00150003
      wobei n, W, R, R1, R3, R4 und m wie hier definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R5 und R6 beide Wasserstoff sind, oder
    • e) Reaktion einer Verbindung der Formel
      Figure 00160001
      wobei W, R, R1, R3, R4, n und m wie hier definiert sind, mit Hydrazin, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R5 und R6 beide Wasserstoff sind, oder
    • f) Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder umgekehrt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zweckmäßige Weise durch Verfahren zubereitet, die in den folgenden Ablaufdiagrammen dargestellt sind, wobei Hal Cl, Br oder I darstellt.
  • Ablaufdiagramm I
    Figure 00170001
  • Basen, die für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, umfassen starke Basen wie NaH, KOt-Bu, NaOH oder irgendeine herkömmliche Base, die in der Lage ist, ein Proton aus dem basischen Indol- oder Indazolstickstoffatom zu entfernen.
  • Lösungsmittel, die für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, umfassen ein oder mehrere polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Wasser oder Ähnliches. Werden zwei unvermischbare Lösungsmittel verwendet, kann ein Phasentransferkatalysator anwesend sein. Vorzugsweise kann bei der Zubereitung solcher Verbindungen der Formel I, wobei R5 und R6 H sind, die Verbindung der Formel II mit einer Base wie oben beschrieben in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zur Reaktion gebracht werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R5 und R6 H sind.
  • Verbindungen der Formel I können auch durch Reaktion der Verbindung der Formel II mit einer Di-Haloalkyl-Verbindung der Formel IV zubereitet werden, um das 1-(Haloalkyl)Indol oder -Indazol oder die Formel V zu ergeben und durch Reaktion der Verbindung der Formel V mit einem Amin, HNR5R6, optional in Gegenwart einer Base, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten. Die Reaktion ist im Ablaufdiagramm 11 dargestellt, wobei Hal Cl, Br oder I ist.
  • Ablaufdiagramm II
    Figure 00180001
  • Verbindungen der Formel II können zubereitet werden mittels herkömmlicher synthetischer Verfahren und erforderlichenfalls mittels Standardtrennungs- und Isolationstechniken. Zum Beispiel kann für Verbindungen der Formel II, wobei W CR2 (IIa) ist, eine Nitrobenzenverbindung der Formel VI mit einer Chlormethylsulfonylverbindung der Formel VII in Gegenwart einer starken Base reagiert werden, um das Zwischenprodukt der Formel VIII zu ergeben; dieses Zwischenprodukt der Formel VIII kann dann mit einem reduzierenden Mittel wie Fe, Zn oder Sn in Gegenwart einer Säure bearbeitet werden, um das Amin der Formel IX zu ergeben; dieses Amin kann dann mit dem geeigneten Orthoester der Formel X zur Reaktion gebracht werden, um die Verbindung der Formel XI zu ergeben, und die Verbindung der Formel XI kann in Gegenwart einer Base zyklisiert werden, um das gewünschte 3-Sulfonylindol der Formel IIa zu ergeben. Das allgemeine synthetische Verfahren ist bei W. Wojciechowski und M. Makosza, Synthesis [Synthese] 1986, 651–653 beschrieben. Desgleichen kann das Amin der Formel IX mit NaNO2 in Gegenwart einer Säure reagiert werden, um die Indazol-Verbindungen der Formel II zu ergeben, wobei W N (IIb) ist. Die Reaktionssequenzen sind im Ablaufdiagramm III dargestellt.
  • Ablaufdiagramm III
    Figure 00190001
  • Verbindungen der Formel II können auch direkt aus einem Indol oder Indazol der Formel XII durch Reaktion des Substrats der Formel XII mit Iod zubereitet werden, um das 3-Iodindol oder -indazol der Formel XIII zu erhalten, durch Kopplung der Verbindung der Formel XIII mit einem geeigneten Thiol der Formel XIV, um das 3-Thioindol oder -indazol der Formel XV zu erhalten und durch Oxidation der Verbindung der Formel XV mit einem herkömmlichen oxidierenden Mittel wie H2O2, m-Chlorperbenzoesäure oder Ähnlichem, um das gewünschte Zwischenprodukt der Formel II zu erhalten. Die Reaktion ist im Ablaufdiagramm IV dargestellt.
  • Ablaufdiagramm IV
    Figure 00200001
  • Alternativ kann die 3-Thioindol- oder -indazolverbindung der Formel XV in einem einzigen Schritt aus dem Substrat der Formel XII zubereitet werden durch Reaktion der Verbindung der Formel XII mit dem Thiol der Formel XIV in Gegenwart von Iod, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie wässrigem Alkohol. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XV können dann wie oben ausgeführt oxydiert werden, um das Zwischenprodukt der Formel II zu ergeben. Das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel II kann dann bis zu den gewünschten Verbindungen der Formel I weiter bearbeitet werden über die Alkylation des basischen Indol- oder Indazolstickstoffatoms, wie in den Ablaufdiagrammen I und II oben dargestellt ist.
  • Die Verbindungen der Formel XII können auch in die gewünschten Verbindungen der Formel I konvertiert werden, wobei R5 und R6 nicht H (Ia) sind, durch Reaktion der Verbindung der Formel XII mit einem Amin der Formel IIIa, wobei R5 und R6 nicht H sind, um die N-alkylierte Verbindung der Formel XVI zu erhalten; durch Reaktion der Verbindung der Formel XVI mit einem Sulfonylchlorid der Formel XVII, optional in Gegenwart eines Katalysators wie Ag(OSO2CF3) oder Bi(OSO2CF3)3, um die gewünschte Verbindung der Formel Ia zu ergeben.
  • Desgleichen können die Verbindungen der Formel I, wobei R5 und R6 H sind (Ib), direkt aus dem Zwischenprodukt der Formel XII zubereitet werden durch Reaktion des Zwischenprodukts der Formel XII mit einem Nitril der Formel XVIII, um die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel XIX zu ergeben; durch Sulfonylieren der Verbindung der Formel XIX, um die Verbindung der Formel XX zu ergeben und Reduktion der Verbindung der Formel XX mittels herkömmlicher reduzierender Reagenzien wie Boran in Tetrahydrofuran (THF), um die gewünschten Verbindungen der Formel Ib zu erhalten. Die Reaktionen sind im Ablaufdiagramm V dargestellt, wobei Hal Cl, Br oder I darstellt.
  • Ablaufdiagramm V
    Figure 00220001
  • Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden, die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang stehen oder durch diesen beeinflusst werden, einschließlich motorischer, Stimmungs-, Persönlichkeits-, Verhaltens-, psychiatrischer, kognitiver, neurodegenerativer oder ähnlicher Störungen, zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, des Aufmerksamkeitsdefizits, der Angst, Epilepsie, Depression, obsessiven Zwangsstörung, von Schlafstörungen, neurodegenerativen Störungen (wie Schädeltrauma oder Schlaganfall), Essstörungen (wie Anorexie oder Bulimie), der Schizophrenie, des Gedächtnisschwunds, von Störungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Alkohol- oder Nikotinabusus oder Ähnlichem oder gewisser Magen-Darmstörungen wie des Reizdarmsyndroms. Dementsprechend schlägt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 wie oben beschrieben für die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems (ZNS) vor, die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang steht oder durch diesen beeinflusst wird, bei einem diese Behandlung benötigenden Patienten. Die Verbindungen können auf orale oder parenterale oder irgendeine übliche Weise verabreicht werden, die als wirksame Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs an einen diesen Wirkstoff benötigenden Patienten bekannt ist.
  • Der Begriff „verabreichen", wie er hier in Bezug auf die Verabreichung einer von der Erfindung erfassten Verbindung oder Substanz verwendet wird, bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer solchen Verbindung oder Substanz, oder die Verabreichung einer Arzneimittelvorstufe, eines Derivats oder Analogs, die oder das eine äquivalente Menge der Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers bilden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge, die zur Behandlung einer spezifischen ZNS-Störung verabreicht wird, kann je nach dem spezifischen zu behandelnden Zustand oder den zu behandelnden Zuständen, der Größe, dem Alter und dem Reaktionsmuster des Patienten, der Schwere der Störung, der Beurteilung des behandelnden Arztes und Ähnlichem variieren. Im Allgemeinen können die wirksamen Mengen für die tägliche orale Verabreichung etwa 0,01 bis 1000 mg/kg betragen, vorzugsweise etwa 0,5 bis 500 mg/kg, und wirksame Mengen für die parenterale Verabreichung können etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 mg/kg betragen.
  • In der gegenwärtigen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verabreichung der Verbindung oder eines Vorläufers davon in fester oder flüssiger Form verabreicht, entweder pur oder in Kombination mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Trägern oder sonstigen Bestandteilen. Dementsprechend schlägt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie oben beschrieben umfasst.
  • Für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignete Feststoffträger schließen eine oder mehrere Substanzen ein, die auch als Geschmacksstoff, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel, Tablettenauflösungsmittel oder Einkapselungsmaterialien dienen. In Pulvern kann der Träger ein fein zerteilter Feststoff sein, der sich in einer Beimengung mit einer fein zerteilten Verbindung der Formel I befindet. In Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit einem Träger vermischt sein, der die notwendigen Kompressionseigenschaften, in geeigneten Proportionen und in die gewünschte Form und Größe gepresst, besitzt. Solche Pulver und Tabletten können bis zu 99 Gew.-% der Verbindung der Formel I beinhalten. Für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignete Feststoffträger schließen Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze ein.
  • Jeder pharmazeutisch annehmbare flüssige Träger, der für die Zubereitung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren geeignet ist, kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden. Verbindungen der Formel I können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder Fett oder einer Mixtur davon gelöst oder suspendiert sein. Diese flüssige Zusammensetzung kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Dickmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren, Osmoseregulatoren oder Ähnliches enthalten. Beispiele flüssiger, für die orale und parenterale Verabreichung geeigneter Träger umfassen Wasser (das insbesondere oben genannte Zusatzstoffe enthält, z.B. Zellulosederivate, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich Monohydrat- und Polyalkohole, z.B. Glykole) oder ihre Derivate oder Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnussöl oder Erdnussöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie das Ethyloleat oder Isopropylmyristat sein.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, eignen sich für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Für die orale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Zusammensetzungen können entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform vorliegen.
  • Zum klareren Verständnis und zur deutlicheren Veranschaulichung der Erfindung sind nachstehend spezifische Beispiele der Erfindung ausgeführt. Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung.
  • Der Begriff HNMR bezeichnet Protonen-Kernspinresonanz. Die Begriffe EtOAc, THF und DMF bezeichnen jeweils Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Sämtliche Chromatographie wird mit SiO2 als Unterstützung durchgeführt.
  • BEISPIEL 1 Zubereitung des 3-(Phenylthio)-1H-Indols
    Figure 00250001
  • Eine Lösung von Methylphenylsulfoxid (4,0 g, 147 mmol) in CH2Cl2 wird auf –78°C abgekühlt, tropfweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (4,0 ml, 5,99 g, 28,5 mmol) behandelt, 30 Minuten lang bei –78°C gerührt, mit einer Lösung Indol (1,82 g, 15,6 mmol) in CH2Cl2 behandelt, 30 Minuten lang bei –78°C gerührt, mit Triethylamin (20 ml, 145 mmol) behandelt, 4 Tage bei Raumtemperaturen gerührt und mit Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert (1:99 Methanol:CH2Cl2), um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu ergeben, 3,08 g (88% Ertrag), Schmelzpunkt 149–151 °C, und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert.
  • BEISPIEL 2 Zubereitung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol
    Figure 00260001
  • Eine gerührte Lösung von 3-(Phenylthio)-1H-Indol (12,0 g, 53,3 mmol) in CH2Cl2 (800 ml) wird auf 0°C abgeschreckt, mit 3-Chlorperbenzoesäure (20,2 g, 117 mmol) behandelt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird nacheinander mit Wasser und gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert.
  • Die Chromatographie (1:49 Methanol:CH2Cl2) des resultierenden Rests ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, 9,83 g (72% Ertrag), Schmelzpunkt 149–151 °C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 3 Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-{2-T3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Aminhydrochlorid
    Figure 00260002
  • Eine gerührte Lösung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol (250 mg, 0,97 mmol) in wasserfreiem DMF wird bis 0°C abgeschreckt, mit 60% NaH in Mineralöl (117 mg, 2,91 mmol) behandelt, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf –20°C abgekühlt, mit 2-(Dimethylamino)Ethylchloridhydrochlorid (210 mg, 1,46 mmol) behandelt, 16 Stunden lang bei 60°C gerührt, mit Wasser gelöscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem halbfesten Stoff konzentriert. Der halbfeste Stoff wird aus CH2Cl2/Hexan kristallisiert, um das freie Amin als weißen Feststoff zu ergeben (205 mg, 64% Ertrag). Der Feststoff wird in Ethanol aufgelöst, mit 4N HCl in Dioxan behandelt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird aus Ethanol/Ether kristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 188 mg, Schmelzpunkt: 95–98°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 4 Zubereitung von 2-{3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propyl}Isoindol-1,3-Dion
    Figure 00270001
  • Eine gerührte Lösung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol (600 mg, 2,33 mmol) in wasserfreiem DMF wird bis 0°C abgeschreckt, mit 60% NaH in Mineralöl (140 mg, 3,50 mmol) behandelt, 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit N-(3-Brompropyl)-Phthalimid (751 mg, 2,80 mmol) behandelt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gelöscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem halbfesten Stoff konzentriert. Die Chromatographie (1:99 Methanol:CH2Cl2) des halbfesten Stoffs ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, 427 mg (41 % Ertrag), Schmelzpunkt 205–206°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 5 Zubereitung von 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1N-Indol-1-yl]Propan-1-Aminhydrochlorid
    Figure 00280001
  • Eine gerührte Lösung von 2-{3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]-Propyl}-Isoindol-1,3-Dion (350 mg, 0,79 mmol) und wasserfreiem Hydrazin (0,30 ml, 330 mg, 10,3 mmol) in Ethanol wird auf Refluxtemperatur 16 Stunden lang erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird mit 1N NaOH behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Chromatographie (3:97 Methanol:CH2Cl2) des Rests liefert einen weißen Feststoff (135 mg, 54%). Der Feststoff wird in Ethanol aufgelöst, mit 4N HCl in Dioxan behandelt und im Vakuum konzentriert. Dieser Rest wird in Ethanol/Ether kristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, 134 mg, Schmelzpunkt 135–137°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIELE 6 bis 15 Zubereitung von 1-(Aminoalkyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-Derivaten
    Figure 00290001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie die in den Beispielen 1 bis 5 oben beschriebenen und Verwendung des geeignet substituierten Indolsubstrats und des gewünschten Amins werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert.
  • Tabelle I
    Figure 00290002
  • BEISPIEL 16 Zubereitung von 4-Methoxy-1-Nitro-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]Benzen
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von 4-Nitroanisol (3,83 g, 25,0 mmol) und Chlormethylphenylsulfon (4,76 g, 25,0 mmol) in trockenem THF wird bis –60°C abgekühlt, mit 1,0 M KOt-Bu in THF (55,0 ml, 55,0 mmol) behandelt, auf –20°C während 1 Stunde erwärmen gelassen, mit wasserfreier Essigsäure behandelt, auf 20°C erwärmt, mit Wasser behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wird mit 25:75 Ethylacetat:Hexanen trituriert und gefiltert. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet, um das Titelprodukt als hellgelben Feststoff zu ergeben, 7,05 g (92% Ertrag), Schmelzpunkt 167–169°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 17 Zubereitung von 4-Methoxy-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]Anilin
    Figure 00300002
  • Eine gerührte Mixtur von 4-Methoxy-1-Nitro-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl] Benzen (6,14 g, 20,0 mmol) und körnigem Zinn (10,4 g, 88 mmol) in Methanol und konzentrierter Salzsäure (60 ml) wird unter Stickstoff auf 45°C 6 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmixtur wird unter Rühren auf NaHCO3 gegossen, Wasser wird hinzugefügt und die Mixtur mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, 5,39 g (97% Ertrag), Schmelzpunkt 110–111 °C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 18 Zubereitung von 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol
    Figure 00310001
  • Eine gerührte Mixtur von 4-Methoxy-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]Anilin (5,33 g, 19,2 mmol) und Paratoluensulfonsäure (ptsa) Monohydrat (0,13 g) in Triethylorthoformat (70 ml) wird unter Stickstoff 2,5 Stunden lang auf Reflux erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird mit CH2Cl2 behandelt, mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird in trockenem THF unter Stickstoff gerührt, mit 1,0 M KOt-Bu in THF (21,0 ml, 21,0 mmol) behandelt, 1,25 Stunden lang gerührt, mit Wasser und 1,0 M wässriger Salzsäure behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, dann erneut aus den Hexanen konzentriert, um einen braunen Feststoff zu liefern. Die Chromatographie (Ethylacetat) des Feststoffs ergibt die Titelverbindung als einen dunkelgelben Feststoff, 4,85 g (88% Ertrag), Schmelzpunkt 151–155°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert wird.
  • BEISPIEL 19 Zubereitung von 2-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol
    Figure 00320001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie das in Beispiel 18 oben Beschriebene und Verwendung von 2-[(Phenylsulfonyl)Methyl] Anilin und Trimethylorthoacetat als Reaktanden wird das Titelprodukt als gebrochen weißen Feststoff erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert.
  • BEISPIELE 20 bis 27 Zubereitung von 1-(Aminoalkyl)-3-(Arylsulfonyl)-1H-Indolderivaten
    Figure 00320002
  • Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie die in den Beispielen 3 bis 19 oben Beschriebenen und Verwendung des geeignet substituierten Arylsulfonylindol-Substrats und des gewünschten Amins werden die in Tabelle II dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert.
  • Tabelle II
    Figure 00320003
  • Figure 00330001
  • BEISPIEL 28 Zubereitung von Indol-3-ylthiol
    Figure 00330002
  • Eine gerührte Lösung aus Indol (5,86 g, 50,0 mmol) und Thiourea (3,81 g, 50,0 mmol) in Methanol wird mit einer Mixtur aus Iod (12,70 g, 50,0 mmol) und KI (8,35 g, 50,0 mmol) in Wasser behandelt, 1 Stunde lang gerührt, durch einen Wattebausch gefiltert, im Vakuum konzentriert, um Methanol und 1/3 des Wassers zu entfernen, und die konzentrierte Lösung noch einmal gefiltert. Der dunkelgelbe feste Filterkuchen wird erhitzt mit 2 M NaOH bei 85°C für 30 Minuten, abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird mit konzentrierter HCl bis zum pH-Wert 1 azidifiziert und gefiltert. Dieser Filterkuchen wird unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, 4,30 g (58% Ertrag), der durch HNMR-Analyse identifiziert wird.
  • BEISPIEL 29 Zubereitung von 3-(Benzylthio)-1H-Indol
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 3-Thio-1H-Indol (3,72 g, 25,0 mmol) in trockenem Dioxan wird unter Stickstoff mit einer 1/3-Portion der gesamten NaH (1,00 g, 25,0 mmol, 60% in Öl) gefolgt von Benzylbromid (2,97 ml, 25,0 mmol) behandelt, für 3 Minuten gehalten und mit der verbleibenden NaH behandelt, 2,5 Stunden lang gerührt, mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Chromatographie (1:4 Ethylacetat:Hexan) des resultierenden Rests ergibt das Titelprodukt als blassgelben Feststoff, 4,75 g (80% Ertrag), Schmelzpunkt 84–86 °C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 30 Zubereitung von 3-(Benzylsulfonyl)-1H-Indol
    Figure 00340002
  • Eine gerührte Lösung von 3-(Benzylthio)-1H-Indol (4,62 g, 19,3 mmol) in Aceton und 0,2 M NaHCO3 wird mit OXONE®1 (29,7 g, 48,3 mmol) 5 Minuten lang behandelt, für 5 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert, um das Aceton zu entfernen, und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wird chromatographiert (1:1 Ethylacetat:Hexane), um die Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff zu ergeben, 5,11 g (98% Ertrag), Schmelzpunkt 153–155°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert wird.
  • 12KHSO5·KNSO4·K2SO4, hergestellt durch DuPont, Wilmington, DE.
  • BEISPIELE 31 bis 33 Zubereitung von N-{2-[3-(Benzylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Alkyl}Aminderivaten
    Figure 00350001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie das in den Beispielen 3 bis 5 oben Beschriebene und Verwendung von 3-(Benzylsulfonyl)-1H-Indol als ein Substrat und den gewünschten Amin-Reagenzien werden die in Tabelle III dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert.
  • Tabelle III
    Figure 00350002
  • BEISPIEL 34 Zubereitung von 3-(Phenylsulfonyl)-1N-Indazol
    Figure 00360001
  • Eine gerührte Lösung von 2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]Anilin (247 mg, 1,00 mmol) in 4N HCl (50 ml) wird mit einer Lösung von NaNO2 (100 mg, 1,5 mmol) in Wasser bei Eisbadtemperaturen behandelt, 30 Minuten lang gerührt, mit 10% NaOH neutralisiert und gefiltert. Der Filterkuchen wird in CH2Cl2 aufgelöst, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben, 240 mg (93% Ertrag), Schmelzpunkt 118°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 35 Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1N-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin-Hydrochlorid
    Figure 00360002
  • Eine gerührte Lösung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol (210 mg, 0,81 mmol) in wasserfreiem DMF wird mit 60% NaH in Mineralöl (97 mg, 2,44 mmol) behandelt, für 0,3 Stunden bei 20°C gerührt, mit N-(2-Chlorethyl)-N,N-Dimethylaminhydrochlorid (175 mg, 1,21 mmol) behandelt, auf 60°C für 2 Stunden erhitzt, mit 10% wässriger LiCl gelöscht und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert (1:1 Ethanol:Ethylacetat), um das freie Amin als hellgelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wird in Ethanol gelöst, mit 2N HCl in Ether behandelt und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoffrest zu ergeben. Dieser Rest wird in Ether trituriert und gefiltert. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, 180 mg (60% Ertrag), Schmelzpunkt 215°C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert wird.
  • BEISPIELE 36 und 37 Zubereitung von 1-(Aminoethyl)-3-(Arylsulfonyl)-1H-Indazol-Derivaten
    Figure 00370001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie die in den Beispielen 16, 17, 34 und 35 oben Beschriebenen und Verwendung des geeignet substituierten Sulfonylindazol-Substrats und des gewünschten Haloalkylamin-Reagens werden die in Tabelle IV dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert.
  • Tabelle IV
    Figure 00370002
  • BEISPIEL 38 Zubereitung von 1-(2-Chlorethyl)-5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol
    Figure 00380001
  • Eine Mixtur von 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol (200 mg, 0,70 mmol), 1,2-Dichlorethan (1,3 ml, 16 mmol), 50% wässriger NaOH (84 mg, 1,09 mmol NaOH) und Tricaprylylmethylammoniumchlorid (283 mg, 0,70 mmol) wird für 3 Stunden bei 55°C gerührt und mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert (80/20 CH2Cl2/Hexanen als Eluent), um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben, 153 mg (63% Ertrag), Schmelzpunkt 148–150°C, der durch HNMR-Analyse identifiziert wird.
  • BEISPIEL 39 Zubereitung von N-Benzyl-N-{2-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin
    Figure 00380002
  • Eine Mixtur von 1-(2-Chlorethyl)-5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol (180 mg, 0,51 mmol) und Benzylamin (0,89 ml, 8,1 mmol) wird rein unter N2 bei 90°C für 16 Stunden erhitzt und im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rest wird zwischen CH2Cl2 und gesättigter NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen halbfesten Rest zu ergeben. Dieser Rest wird chromatographiert (2% Triethylamin in EtOAc als Eluent), um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wird aus Ether rekristallisiert, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff zu ergeben, 163 mg (76% Ertrag), Schmelzpunkt 98–99°C, der durch HNMR-Analyse identifiziert wird.
  • BEISPIELE 40 bis 55 Zubereitung von 1-Aminoethyl-3-Arylsulfonyl-1N-Indol-Derivaten
    Figure 00390001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie die in den Beispielen 5, 35, 38 und 39 oben Beschriebenen und Verwendung eines geeignet substituierten Sulfonylindol-Substrats und des gewünschten Alkylamin- oder Phthalimid-Reagens werden die in Tabelle V dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert. Die Verbindungen der Tabelle V, bei denen der Schmelzpunkt mit einem Sternchen eingetragen ist, stellen die freie Aminverbindung dar.
  • Tabelle V
    Figure 00400001
  • BEISPIEL 56 Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-[2-(1H-Indol-1-yl)Ethyl]Amin
    Figure 00410001
  • Eine gerührte Lösung von 1H-Indol (1,40 g, 11,95 mmol) in DMF bei Raumtemperatur wird mit 95% NaH in Öl behandelt (0,900 g, 35,6 mmol). Nach Nachlassen der Gasentwicklung wird die Reaktionsmixtur mit 2-(Dimethylamino)Ethylchloridhydrochlorid (1,82 g, 12,6 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, 1,61 g (72% Ertrag), das durch HNMR- und Massenspektralanalysen identifiziert wird.
  • BEISPIEL 57 Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-[2-(3-{[2-(Trifluormethoxy)Phenyl]Sulfonyl}-1H-Indol-1-yl)Ethyl]Aminohydrochlorid
    Figure 00410002
  • Eine gerührte Lösung von N,N-Dimethyl-N-[2-(1H-Indol-1-yl)Ethyl]Amin (1,88 g, 10,0 mmol) in Nitrobenzen wird mit 2-(Trifluormethoxy)Phenylsulfonylchlorid (2,87 g, 11,0 mmol) unter Stickstoff behandelt, gefolgt von Silber-Trifluormethansulfonat (3,35 g, 13,0 mmol), auf 125°C während 16 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit gesättigter wässriger NaHCO3 behandelt. Die Mixtur wird mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert bei Elution mit Ethanol, um das freie Amin des Titelprodukts zu ergeben. Das Amin wird in Ethanol gelöst, mit 4 M HCl in Dioxan behandelt, für 16 Stunden gerührt und gefiltert. Der Filterkuchen wird mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als einen pinkfarbenen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 198–201 °C, der durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert wird.
  • BEISPIELE 58 und 59 Zubereitung von 1-Aminoethyl-3-Arylsulfonyl-1H-Indol-Derivaten
    Figure 00420001
  • Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie die in den Beispielen 56 und 57 oben Beschriebenen und Verwendung des geeignet substituierten 2-Chlorethylamins und des gewünschten Arylsulfonylchlorid-Reagens werden die in Tabelle VI dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR Analysen identifiziert.
  • Tabelle VI
    Figure 00430001
  • BEISPIEL 60
  • Vergleichende Auswertung der 5-HT6-Bindungsaffinität der Testverbindungen
  • Die Affinität der Testverbindungen für den Serotonin 5-HT6-Rezeptor wird auf folgende Weise bewertet. Gezüchtete Hela-Zellen, die humane geklonte 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und bei niedriger Geschwindigkeit (1.000 × g) 10,0 Minuten lang zentrifugiert, um das Kulturmedium zu entfernen. Die geernteten Zellen werden im halben Volumen frischer physiologischer phosphatgepufferter Salzlösung suspendiert und erneut mit derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Die gesammelten Zellen werden dann in zehn Volumina von 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenat wird bei 40.000 × g während 30,0 Minuten zentrifugiert und das Präzipitat gesammelt. Das erhaltene Pellet wird erneut in 10 Volumina Tris.HCl-Puffer suspendiert und erneut mit derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Das Endpellet wird in einem kleinen Volumen Tris.HCl-Puffer suspendiert und der Gewebeproteingehalt in Allquoten von 10–25 μl Volumina bestimmt. Rinderserumalbumin wird bei der Proteinbestimmung nach der von Lowry et al., J. Biol. Chem. [Zeitschrift für Biochemie], 193:265 (1951) beschriebenen Methode als Standard verwandt. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wird angepasst, um eine Gewebeproteinkonzentration von 1,0 mg/ml der Suspension zu erhalten. Die zubereitete Membransuspension (10-fach konzentriert) wird in 1,0 ml Volumina ohne Rest aufgeteilt und bis zur Verwendung bei den nachfolgenden Bindungsexperimenten bei –70° C gelagert.
  • Die Bindungsexperimente werden in einer 96-Well-Format-Mikrotiterplatte mit einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. In jeden Well wird die folgende Mixtur gegeben: 80,0 μl des Inkubationspuffers, der in 50 mM Tris.HCl-Puffer (pH 7,4) zubereitet wurde und 10,0 mM MgCl2 und 0,5 mM EDTA und 20 μl von [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, erhältlich bei Amersham Life Science) enthielt, 3,0 nM. Die Dissoziationskonstante KD des (3H]LSD am humanen Serotonin 5-HT6-Rezeptor ist 2,9 nM, wie sie durch die Sättigungsbindung bei steigenden Konzentrationen des [3H]LSD bestimmt wurde. Die Reaktion wird durch die Schlusszugabe von 100,0 μl Gewebesuspension initiiert. Die nichtspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 10,0 μM Methiothepin gemessen. Die Testverbindungen werden mit einem Volumen von 20,0 μl zugefügt.
  • Die Reaktion lässt man im Dunkeln während 120 Minuten bei Raumtemperatur fortschreiten, nach welcher Zeit der gebundene Ligand-Rezeptorkomplex auf einem 96-Well-Unifilter mit einem Packard Filtermate® 196 Harvester herausgefiltert wird. Den gebundenen Komplex, der auf der Filterscheibe eingefangen ist, lässt man an der Luft trocknen und die Radioaktivität wird in einem Packard TopCount® gemessen, der mit sechs Photomultiplikatordetektoren ausgerüstet ist, nach Zugabe von 40,0 μl eines Microscint®-20 Leuchtstoffs in jeden flachen Well. Die Unifilterplatte wird hitzeversiegelt und in einem Packard TopCount® mit einer Tritiumeffizienz von 31,0 % gezählt.
  • Die spezifische Bindung an den 5-HT6-Rezeptor wird als die gesamte gebundene Radioaktivität minus den Anteil definiert, der in Anwesenheit von 10,0 μM unmarkierten Methiothepins gebunden wurde. Die Bindung in Anwesenheit variierender Konzentrationen der Testverbindung wird als Prozentsatz der spezifischen Bindung in Abwesenheit der Testverbindung ausgedrückt. Die Resultate werden als gebundene %-log gegenüber Konzentrations-log der Testverbindung geplottet. Die nonlineare Regressionsanalyse der Datenpunkte mit dem computerunterstützten Programm Prism® ergibt sowohl die IC50- als auch die KI-Werte der Testverbindungen mit 95 % Vertrauensgrenzen.
  • Der Anteil der Verdrängung durch die Testverbindung ist als Hemmung in Prozent (%) angegeben und von folgender Gleichung abgeleitet:
    Figure 00450001
    wobei B0 die Menge der in Gegenwart des testenden Mittels gebundenen CPM ist. NSB stellt die in Gegenwart einer sättigenden Konzentration eines Verdrängers und TB stellt die Gesamtmenge der bei null (0) Konzentration der Testverbindung gebundenen CPM dar.
  • Alternativ wird eine lineare Regressionslinie der Datenpunkte geplottet, woraus der IC50-Wert abgelesen werden kann, und der KI-Wert wird auf der Grundlage folgender Gleichung ermittelt:
    Figure 00450002
    wobei L die Konzentration des verwendeten radioaktiven Liganden und Kp die Dissoziationskonstante des Liganden für den Rezeptor ist, beide in nM ausgedrückt. Mit Hilfe dieses Nachweises erhält man die Hemmung in % und die KI-Werte, die in Tabelle VII dargestellt sind.
  • Tabelle VII
    Figure 00460001
  • Tabelle VII (Forts.)
    Figure 00460002
  • Tabelle VII (Forts.)
    Figure 00470001

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00480001
    wobei W N oder CR2 ist, R H, Halogen, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R8, SOpR11, NR12R13, OR14, COR15 oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, jede optional substituiert, ist; R1 eine optional substituierte C1-C6Alkyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf hat und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind; R2 N, Halogen oder eine C1-C6Alkyl-, C1-C6Alkoxy-, C3-C7Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist; R3 und R4 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C6Alkylgruppe ist; R5 und R6 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist; oder R5 und R6 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR16 oder SOx ausgewählt ist; m 0 oder eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist; n eine ganze Zahl aus 2, 3, 4 oder 5 ist; p und x jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist; R7, R8, R11, R15 und R16 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C6Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist; R9 und R10 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl- oder C3-C7Cycloalkylgruppe ist, die jede optional substituiert ist, oder R9 und R10 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR18 oder S ausgewählt ist; R12 und R13 jeder unabhängig H oder eine optional substituierte C1-C4Alkylgruppe ist oder R12 und R13 mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, NR17 oder SOq ausgewählt ist; R14 eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist; q 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist und R17 und R18 jeder unabhängig H oder eine C1-C6Alkyl-, C2-C6Alkenyl-, C2-C6Alkynyl-, C3-C7Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die jede optional substituiert ist; wobei die optionalen Substituenten ein Substituent oder mehrere Substituenten sind, die gleich oder unterschiedlich und aus den Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-; Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heteroaryl-, Cycloheteroalkyl- und Cycloalkylgruppen ausgewählt sind, oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei W CR2 ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 H oder CH3 ist.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 und R6 jeder unabhängig H oder C1-C4Alkyl ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R H, Halogen oder C1-C4Alkoxy ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 und R4 H sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist: 2-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 6-Chlor-1-(3-Morpholin-4-yl-Propyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol; 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Pyrrolidin-1-yl-Propyl)-1H-Indol; N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]-Propyl}Amin; N,N-Dibenzyl-N-{[2-(3-Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Pyrrolidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indol; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]-Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin; 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 2-[3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Piperidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indol; 3-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-(6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Propan-1-Amin; 6-Chlor-1-(2-Morpholin-4-yl-Ethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol; 3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Piperidin-1-yl-Propyl)-1H-Indol; 2-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; N,N-Dimethyl-N-{2-[2-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-(5-Carbonitril-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl} Aminhydrochlorid; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Fluor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Chlor-3-(Phenylsuifonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Ethyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-{N-[3-(Thien-2-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethyl}Amin; 2-(3-(Thien-2-ylsulfonyl)-1H-Indol-1-yl]Ethylamin; 1-[2-(Dimethylamino)Ethyl]-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-5-Carbonitril; 1-[2-(Dimethylamino)Ethyl]-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indol-7-Carbonitril; 2-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl)]Ethylamin; 6-Chlor-1-(3-Morpholin-4-yl-Propyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol; 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Pyrrolidin-1-yl-Propyl)-1H-Indazol; N,N-Dimethyl-N-{3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indazol-1-yl]-Propyl}-Amin; N,N-Dibenzyl-N-{[2-(3-Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin; 5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Pyrrolidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indazol; N,N-Dimethyl-N-3-{2-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxyindazol-1-yl]-Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin; 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin; 2-[3-[(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin; 2-[3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxyindazol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-(Phenylsulfonyl)-1-(2-Piperidin-1-yl-Ethyl)-1H-Indazol; 3-[5-Methoxy-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Propan-1-Amin; 6-Chlor-1-(2-Morpholin-4-yl-Ethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol; 3-(Phenylsulfonyl)-1-(3-Piperidin-1-yl-Propyl)-1H-Indazol; 2-[6-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin; 2-(3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-5-Methoxy-1H-Indazol-1-yl]Ethylamin; N,N-Dimethyl-N-{2-[2-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}-Amin; N,N-Dimethyl-N-[2-[2-Methyl-3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl]-Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[5-Carbonitril-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Fluor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2{[3-(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Indazol-1-yl}Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[7-Chlor-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]-Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Chlor-3-{Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]-Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[4-Methyl-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Indazol-1-yl]Ethyl}-Amin; ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems eines Patienten, die mit dem 5-HT6-Rezeptor im Zusammenhang steht oder durch diesen verursacht ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Störung eine motorische Störung, Angst- oder Wahrnehmungsstörung ist
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Störung eine neurodegenerative Störung ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Störung eine Aufmerksamkeitsdefizit- oder obsessive Zwangsstörung ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Störung ein Schlaganfall oder Schädeltrauma ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  16. Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formal I oder eines Stereoisomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das einen der folgenden Schritte umfasst: a) Reaktion einer Verbindung der Formel II
    Figure 00530001
    wobei W, R, R1 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Haloalkylamin der Formel III Hal-(CR3R4)n-NR5R6(III) ,wobei Hal Cl, Br oder I ist und R3, R4, R5, R6 und n wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel I zu ergeben, oder b) Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00540001
    wobei n, W, R, R1, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel HNR5R6, wobei R5 and R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder c) Sulfonylierung einer Verbindung der Formel XVI:
    Figure 00540002
    wobei n, W, R, R3, R4, R5, R6 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel: ClSO2R1, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder d) Reduktion einer Verbindung der Formel XX:
    Figure 00550001
    wobei n, W, R, R1, R3, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R5 und R6 beide Wasserstoff sind, oder e) Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00550002
    wobei W, R, R1, R3, R4, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Hydrazin, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R5 und R6 beide Wasserstoff sind, oder f) Umwandlung einer basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder umgekehrt.
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