KR20050024310A - 5-하이드록시트립타민-6-리간드로서의1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체 - Google Patents

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핑 저우
양팡 리
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
W, R, R1, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다.

Description

5-하이드록시트립타민-6-리간드로서의 1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체{1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서 유용한 1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 사용한 치료방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세로토닌 (5-하이드록시트립타민)(5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 다수의 생리학적 및 행동학적 기능에 있어 중요한 역활을 한다. 이러한 기능은 신체 전반에 분포된 각종 5-HT 수용체를 통해 매개된다. 현재, 클로닝된 약 15가지의 상이한 사람 5-HT 수용체가 있으며 이들 다수는 사람에서 익히 정의된 역활을 한다. 가장 최근에 동정된 5-HT 수용체 아형 중 하나는 5-HT6 수용체로서, 1993년에 랫트 조직으로부터 최초로 클로닝되었으며[참조: Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327] 그 후에는 사람 조직으로부터 클로닝되었다[참조: Kohen, R. ; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56]. 상기 수용체는 아데닐레이트 사이클라제에 능동적으로 커플링되는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다[참조: Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276]. 상기 수용체는 랫트 및 사람 둘다에서 중추신경계(CNS) 영역에서만 거의 배타적으로 발견된다. mRNA를 사용한 랫트 뇌내의 5-HT6 수용체의 원위치(in situ) 하이브리드화는 선조, 중격의지핵, 후각결절 및 해마 형성을 포함하는 5-HT 투영 영역내의 주요 위치를 나타낸다[참조: Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111].
직접적 효과 및 유용한 과학 연구로부터의 증거에 기초하는 사람의 5-HT6 리간드에 대한 다수의 잠재적 치료학적 용도가 있다. 상기 연구는 수용체의 위치측정, 공지된 생체내 활성을 갖는 리간드의 친화성 및 이제까지 수행된 각종 동물 연구를 포함한다.
5-HT6 수용체 작용 조절제의 한가지 잠재적 치료학적 용도는 알쯔하이머병과 같은 사람 질환에서 인지력 및 기억력 강화이다. 미상핵/피각, 해마, 중격의지핵 및 피질을 포함하는 전뇌의 중요한 구조에서 발견되는 수용체의 고수준은 기억력 및 인지력에 있어 상기 수용체의 역활을 제시하며, 이는 이러한 영역들이 기억력에서 핵심적 역활을 하는 것으로 공지되어 있기 때문이다[참조: Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219]. 콜린작용성 전달을 증가시키는 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 능력은 또한 잠재적 인지 사용을 뒷받침한다[참조: Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542]. 연구에 의해, 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 전두엽에서 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 증가시키지 않으면서 글라타메이트 및 아스파르테이트 수준을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 기억력 및 인지력에 관여하는 것으로 공지된 이러한 신경화학물질의 선택적 상승은 인지력에서의 5-HT6 리간드의 역활을 강력하게 제시한다[참조: Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26]. 공지된 선택적 5-HT6 길항제를 이용한 기억력 및 학습에 관한 동물 연구는 몇가지 긍정적 효과를 밝혀냈다[참조: Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680].
5-HT6 리간드에 대한 관련된 잠재적 치료학적 용도는 아동 및 성인 모두에서 집중력 결핍 장애(ADD, 집중력 결핍 과다활동 장애 또는 ADHD로도 공지되어 있음)의 치료이다. 5-HT6 길항제가 흑질선조체 도파민 경로의 활성을 증가시키는 것으로 나타나고 ADHD가 미상의 비정상성과 연관되어 왔기 때문에[참조: Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, (15), 5901-5907], 5-HT6 길항제는 집중력 결핍 장애를 감쇠시킬 수 있다.
공지된 치료학적 용도 또는 공지된 약물과의 강력한 구조적 유사성을 갖는 각종 CNS 리간드의 친화성을 검사한 초기의 연구는 정신분열증 및 우울증의 치료시 5-HT6의 역활을 제시한다. 예를 들어, 클로자핀(효과적 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 아형에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또한, 몇가지 임상 항우울증제도 상기 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며 또한 이러한 부위에서 길항제로서 작용한다[참조: Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334].
게다가, 랫트에서의 최근의 생체내 연구는 5-HT6 조절제가 간질을 포함한 운동 장애의 치료시 유용할 수 있음을 지시하고 있다[참조: Stean, T.; Routledge, C.; Upton,N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P and Routledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; UptoN,N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612].
종합하면, 상기 연구들은 5-HT6 수용체 리간드가 알쯔하이머병 및 집중력 결핍 장애와 같은 기억력, 인지력 및 학습력 결핍과 관련된 질환의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 행동장애, 예를 들어, 불안증, 우울증 및 강박장애의 치료; 파킨슨병 및 간질과 같은 행동 또는 운동 장애의 치료; 발작 및 두부손상과 같은 신경퇴행과 관련된 질환의 치료; 니코틴, 알콜 및 기타 남용 약물의 중독을 포함하는 약물 중독으로부터의 금단을 포함하는 치료학적 징후에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 다양한 중추신경계 장애의 치료시 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치료방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 제공된 당해 화합물이 5-HT6 수용체를 추가로 연구하고 해명하는데 사용할 수 있다는 것이다.
본 발명의 이러한 및 기타 목적과 특징은 하기 제시하는 상세한 설명에 의해 보다 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 또는 -인다졸, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 화학식에서,
W는 N 또는 CR2이고;
R은 H, 할로겐, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R10 , SOpR11, NR12R13, OR14, COR15, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2 -C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR16 또는 SO x로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
n은 2 내지 5의 정수이고;
p 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
R7, R8, R11, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C 6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 그룹이거나, R9 및 R10은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR18 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR17 또는 SOq로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R14는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
q는 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 다양한 중추신경계 장애의 치료학적 처리에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝으로 가장 최근에 동정된 수용체 중 하나이다. 정신과에서 사용되는 광범위한 치료학적 화합물에 결합하는 이의 능력은 이의 흥미로운 뇌내 분포와 함께, 상기 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 신규 화합물에 대한 상당한 관심을 자극하여 왔다. 정신과, 인지장애, 운동기능 및 조절, 기억력, 감정 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역활을 이해하고자 상당한 노력이 이루어지고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는 화합물이 5-HT6 수용체의 연구에서 보조제로서 및 중추신경계 장애의 치료시 치료제로서 진지하게 고찰되었다[참조: C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (1) : 104-109, Pharma Press Ltd.].
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체가 5-HT6 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 유리하게도, 상기 인돌 및 인다졸 유도체는 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐인돌 및 -인다졸 유도체, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
W는 N 또는 CR2이고;
R은 H, 할로겐, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R10 , SOpR11, NR12R13, OR14, COR15, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2 -C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR16 또는 SO x로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
n은 2 내지 5의 정수이고;
p 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
R7, R8, R11, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C 6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 그룹이거나, R9 및 R10은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR18 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR17 또는 SOq로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R14는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
q는 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 할로겐이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 사이클로헤테로알킬이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있으며 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나의 이중결합을 함유하는 5원 내지 7원 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 나타낸 용어에 포함되는 사이클헤테로알킬 환 시스템의 예에는, X가 NR', O 또는 S이고 R'이 H 또는 임의의 치환체인 하기하는 바와 같은 다음 환들이 있다:
유사하게, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있으며 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템에는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴 등이 포함된다. 아릴이란 용어는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등과 같은 탄소수 6 내지 14의 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 사용되는 할로알킬이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n+1 그룹을 나타내며, 본원에서 사용되는 할로알콕시란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 OCnH2n+1 그룹을 나타낸다.
본원에서 명시한 상기 용어에 포함되는, 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 13원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템의 예에는 W2가 NR, O 또는 S이고 R이 H 또는 임의의 치환체인 하기하는 바와 같은 다음의 환 시스템이 있다:
본 명세서 및 청구의 범위에서 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2 -C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 용어가 임의로 치환된 것으로 나타나는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 개발 또는 이러한 화합물의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 기타 유리한 특성에 영향을 미치는 이의 변형에서 통상적으로 사용되는 치환체 그룹 중 하나 이상, 예를 들어, 2개 또는 3개일 수 있다. 이러한 치환체의 구체적 예에는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬) 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급(예: C1-C3) 알킬 그룹이 포함된다. 통상적으로, 0개 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 상기한 치환체 중 어느 하나가 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서 알킬 치환체를 나타내거나 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유한다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물에 의해 형성된 임의의 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 등일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 일반적으로 본 발명의 화합물의 작용성 유도체이며 생체내에서 본 발명의 활성 잔기로 용이하게 전환되는 에스테르, 카바메이트 또는 기타 통상의 프로드럭 형태를 포함한다. 상응하게, 본 발명의 방법은 상기한 각종 상태를 화학식 I의 화합물 또는 구체적으로 기술되지는 않지만 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 이용하여 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 화합물의 생물학적 시스템내로의 도입시에 생성되는 활성 화학종으로서 정의되는 본 발명의 화합물의 대사물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성체에는 에난티오머, 부분입체이성체, 회전장애이성체 및 기하이성체가 포함된다. 당해 분야의 숙련가는 하나의 입체이성체가 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부할 경우 또는 다른 입체이성체(들)로부터 분리되어 있는 경우에 보다 활성적일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 당해 분야의 숙련가는 상기 입체이성체를 분리시키거나 농축시키거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 개개의 입체이성체 또는 광학적으로 활성이거나 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n이 2인 화학식 I의 화합물이다. R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 그룹은 R3 및 R4가 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 n이 2이고 R2가 H 또는 CH3인 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물의 다른 그룹은 n이 2이고 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가의 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 2이며 R이 H, 할로겐 또는 C1-C4알콕시이며 R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹이며 R3 및 R4가 H인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는
2-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
6-클로로-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-인돌;
N,N-디메틸-N-{3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-프로필}-아민;
N,N-디벤질-N-{[2-(3-페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌 ;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
2-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민 ;
2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-1-일]에틸아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
3-(페닐설포닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌;
3-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
3-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
6-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
3-(페닐설포닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌;
2-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]에틸아민;
N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[5-카보니트릴-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민 하이드로클로라이드;
N,N-디메틸-N-{2-(4-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[7-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[4-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[4-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[7-에틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-{N-[3-(티엔-2일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
2-[3-(티엔-2-일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-카보니트릴;
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-7-카보니트릴;
2-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일)]에틸아민;
6-클로로-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-인다졸;
N,N-디메틸-N-{3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인다졸-1-일]-프로필}-아민;
N,N-디벤질-N-{[2-(3-페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸;
N,N-디메틸-N-3-{2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-인다졸-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-N-3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
3-(페닐설포닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸;
3-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
3-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민 ;
6-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
3-(페닐설포닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인다졸;
2-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}-아민;
N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}-아민 ;
N,N-디메틸-N-{2-[5-카보니트릴-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[4-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-{[3-(6-클로로-이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인다졸-1-일}에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[7-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[4-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]-에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[4-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 할로알킬아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(b) 화학식 V의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물[여기서, R5 및 R6 은 본원에서 정의하는 바와 같다]과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 ClSO2R1의 화합물[여기서, R1은 본원에서 정의하는 바와 같다]로 설폰화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(d) 화학식 XX의 화합물을 환원시켜, R5 및 R6이 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(e) 화학식 의 화합물[여기서, W, R, R1, R3, R4, n 및 m은 본원에서 정의하는 바와 같다]을 히드라진과 반응시켜, R5 및 R6 이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법; 또는
f) 화학식 I의 기본적 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키거나 역으로 전환시키는 방법 중 하나를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Hal-(CR3R4)n-NR5R6
상기 화학식에서,
W, R, R1, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 본원에서 정의하는 바와 같으며,
Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로, Hal이 Cl, Br 또는 I를 나타내는 하기 반응식 I에 도시된 공정으로 제조한다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 염기는 NaH, KOt-Bu, NaOH 또는 염기성 인돌 또는 인다졸 질소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있는 모든 통상의 염기를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 용매는 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 물 등과 같은 극성 용매를 포함한다. 2가지 불혼화성 용매를 사용하는 경우, 상전이 촉매가 존재할 수 있다. 바람직하게는, R5 및 R6이 H인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 II의 화합물을 테트라부틸암모늄 황산수소와 같은 상전이 촉매의 존재하에 상기한 바와 같은 염기와 반응시켜 R5 및 R6이 H인 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 디-할로알킬 화합물과 반응시켜 화학식 V의 1-(할로알킬)인돌 또는 -인다졸을 수득하고, 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 아민, HNR5R6과 반응시켜 목적하는 화학식 I의 생성물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 반응식은 Hal이 Cl, Br 또는 I를 나타내는 하기 반응식 II에 제시한다.
화학식 II의 화합물은 통상의 합성 방법 및 경우에 따라 표준 분리 및 단리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, W가 CR2인 화학식 II의 화합물(IIa)의 경우에, 화학식 VI의 화합물을 강염기의 존재하에 화학식 VII의 클로로메틸설포닐 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 중간체를 수득하고, 이어서 상기 화학식 VIII의 중간체를 산의 존재하에 Fe, Zn 또는 Sn과 같은 환원제로 처리하여 화학식 IX의 아민을 수득하고, 이어서 상기 아민을 화학식 X의 적절한 오르토에스테르과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 염기의 존재하에 폐환시켜 목적하는 화학식 IIa의 3-설포닐인돌을 수득할 수 있다. 일반적 합성방법은 문헌[참조: W. Wojciechowski and M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653]에 기술되어 있다. 유사하게, 화학식 IX의 아민을 산의 존재하에 NaNO2와 반응시켜, W가 N인 화학식 II의 인다졸 화합물(IIb)를 수득할 수 있다. 반응 순서는 하기 반응식 III에 제시한다.
화학식 II의 화합물은 또한 화학식 XII의 기질을 요오드와 반응시켜 화학식 XIII의 3-요오도인돌 또는 -인다졸을 수득하고, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 적절한 티올과 커플링시켜 화학식 XV의 3-티오인돌 또는 -인다졸을 수득하고, 상기 화학식 XV의 화합물을 H2O2, m-클로로퍼벤조산 등과 같은 통상의 산화제로 산화시켜 목적하는 화학식 II의 중간체를 수득함으로써 화학식 XII의 인돌 또는 인다졸 화합물로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 반응은 하기 반응식 IV에 제시한다.
대안으로, 화학식 XV의 3-티오인돌 또는 -인다졸 화합물은 요오드의 존재하에 바람직하게는 수성 알콜과 같은 극성 용매 중에서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIV의 티올과 반응시킴으로써 화학식 XII의 기질로부터 단일 단계로 제조할 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 화학식 XV의 화합물을 상기한 제시한 바와 같이 산화시켜 화학식 II의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 화학식 II의 중간체를 상기 반응식 I 및 II에 제시된 염기성 인돌 또는 인다졸 질소 원자의 알킬화를 통해 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 R5 및 R6이 H가 아닌 화학식 IIIa의 아민과 반응시켜 화학식 XVI의 N-알킬화 화합물을 수득하고, 화학식 XVI의 화합물을 임의로 Ag(OS02CF3) 또는 Bi(OS02CF3)3과 같은 촉매의 존재하에 화학식 XVII의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득함으로써 R5 및 R6이 H가 아닌 목적하는 화학식 I의 화합물(Ia)로 전환시킬 수 있다. 유사하게, R5 및 R6이 H인 화학식 I의 화합물(Ib)은 화학식 XII의 중간체를 화학식 XVIII의 니트릴과 반응시켜 화학식 XIX의 상응하는 알킬화 화합물을 수득하고, 상기 화학식 XIX의 화합물을 설폰화시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하고, 화학식 XX의 화합물을 테트라하이드로푸란(THF) 중의 보란과 같은 통상의 환원제를 사용하여 환원시켜 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 화학식 XII의 중간체로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 반응은 Hal이 Cl, Br 또는 I인 반응식 V에 제시한다.
유리하게도, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동, 감정, 인격, 행동, 정신, 인지, 신경퇴행 장애, 예를 들어, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 집중력 결핍 장애, 불안증, 간질, 우울증, 강박반응성 질환, 수면 장애, 신경퇴행성 장애(예: 두부 손상 또는 발작), 섭식 장애(예: 식욕부진 또는 폭식증), 정신분열증, 기억력 상실, 약물 또는 니코틴 남용 금단 등 또는 과민성 대장 증후군과 위장 장애를 포함하는 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 CNS 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공함을 포함하는, 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 질환의 치료방법을 제공한다. 당해 화합물은 경구 또는 비경구 투여로 또는 치료제의 효과적 투여법으로 공지된 임의의 통상의 방식으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 물질의 공급과 관련하여 본원에서 사용되는 "공급하다"란 용어는 화합물 또는 물질을 직접적으로 투여하거나 체내에서 동등한 양의 당해 화합물 또는 물질의 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여함을 나타낸다.
특정 CNS 장애의 치료시에 공급되는 치료학적 유효량은 치료될 특정 상태(들), 환자의 신장, 체중 및 반응 패턴, 장애의 중증도, 담당 주치의의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 대한 유효량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg일 수 있으며, 비경구 투여에 대한 유효량은 약 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg일 수 있다.
실제 시행에서, 본 발명의 화합물은 당해 화합물 또는 이의 전구체를 순수하거나 하나 이상의 통상의 약제학적 담체 또는 부형제와 배합된 고체 또는 액체 형태로 투여함으로써 제공한다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 봉입 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 필요한 압착 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 모양과 크기로 압착될 수 있다. 상기 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물의 99% 이하를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 액체 담체가 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 상기 액체 조성물은 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압-조절제 등과 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예에는 물(특히 상기한 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 또는 이들의 유도체 또는 오일(예: 분별 코코넛유 및 아라키스유)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제일 수 있는 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적합한다. 멸균 액제는 정맥내 투여할 수도 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 존재할 수 있다.
보다 명확한 이해를 위해 및 본 발명의 보다 명확히 설명하기 위해, 이의 구체적 실시예를 하기에 제시한다. 하기 실시예는 단지 예시적이며 본 발명의 범주 및 기본 원리를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
HNMR이란 용어는 양성자 핵 자기 공명을 나타낸다. EtOAc, THF 및 DMF란 용어는 각각 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 디메틸 포름아미드를 나타낸다. 모든 크로마토그래피는 지지체로서 SiO2를 사용하여 수행한다.
실시예 1
3-(페닐티오)-1H-인돌의 제조
CH2Cl2 중의 메틸 페닐 설폭사이드(4.0g, 147mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(4.0mL, 5.99g, 28.5mmol)로 나누어 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH2Cl2 중의 인돌(1.82g, 15.6mmol) 용액으로 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(20mL, 145mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 4일 동안 교반하고 물로 희석시킨다. 상을 분리시킨다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(1:99 메탄올:CH2Cl2)하여, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체 3.08g(88% 수율)(융점: 149 내지 151℃)로서 수득한다.
실시예 2
3-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
CH2Cl2(800mL) 중의 3-(페닐티오)-1H-인돌(12.0mg, 53.3mmol)을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(20.2g, 117mmol)로처리하고 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 물 및 NaHC03로 연속적으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(1:49 메탄올:CH2Cl2)하여, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 특성화되는 백색 고체 9.83g(72% 수율)로서 수득한다.
실시예 3
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민 하이드로클로라이드의 제조
교반되는, 무수 DMF 중의 3-(페닐설포닐)-1H-인돌(250mg, 0.97mmol) 용액을 0℃로 급냉시키고 광유(117mg, 2.91mmol) 중의 60% NaH로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 -20℃로 냉각시키고 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 하이드로클로라이드(210mg, 1.46mmol)로 처리하고 60℃에서 16시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 MgS04로 건조시키고 진공하에 반고체로 농축시킨다. 상기 반고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화시켜, 유리 아민을 백색 고체(205 mg, 64% 수율)로서 수득한다. 상기 고체를 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4N HCl로 처리하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체 188mg(융점: 95 내지 98℃)로서 수득한다.
실시예 4
2-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로필}이소인돌-1,3-디온의 제조
무수 DMF 중의 3-(페닐설포닐)-1H-인돌(600 mg, 2.33mmol)의 교반되는 용액을 0℃로 냉각시키고 광유(140 mg, 3.50 mmol) 중의 60% NaH로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드(751mg, 2.80mmol)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 급냉시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고 진공하에 반고체로 농추기킨다. 상기 반고체를 크로마토그래피(1:99 메탄올:CH2Cl2)하여 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체 427mg(41% 수율)(융점: 205 내지 206℃)로서 수득한다.
실시예 5
3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 제조
교반되는, 에탄올 중의 2-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]-프로필}-이소인돌-1,3-디온(350mg, 0.79mmol) 및 무수 히드라진(0.30mL, 330mg, 10.3mmol) 용액을 환류온도에서 16시간 동안 가열하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 1N NaOH로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(3:97 메탄올:CH2Cl2)하여 백색 고체(135mg, 54%)를 수득한다. 상기 고체를 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4N HCl로 처리하고 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 에탄올/에테르 속에서 결정화시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체 134mg(융점: 135 내지 137℃)으로서 수득한다.
실시예 6 내지 15
1-(아미노알킬)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌 유도체의 제조
실시예 1 내지 5에 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 인돌 기질 및 바람직한 아민을 사용하여, 표 I에 제시한 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 16
4-메톡시-1-니트로-2-[(페닐설포닐)메틸]벤젠의 제조
무수 THF 중의 4-니트로아니솔(3.83g, 25.0mmol) 및 클로로메틸페닐설폰(4.76g, 25.0mmol) 용액을 -60℃로 냉각시키고, THF(55.0mL, 55.0mmol) 중의 1.OM KOt-Bu로 처리하고 1시간에 걸쳐 -20℃로 가온시키고 빙초산으로 처리하고 20℃로 가온시키고 물로 처리한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 고체를 25:75 에틸 아세테이트: 헥산으로 분쇄시키고 여과한다. 여과케이크를 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 황갈색 고체 7.05g(92% 수율)(융점: 167-169℃)로서 수득한다.
실시예 17
4-메톡시-2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린의 제조
교반되는, 메탄올과 농축 황산(60mL) 중의 4-메톡시-1-니트로-2-[(페닐설포닐)메틸]벤젠(6.14g, 20.0mmol)과 과립성 주석(10.4g, 88mmol)의 혼합물을 질소하에 45℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 교반하면서 NaHC03에 붓고 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 회백색 고체 5.39g(97% 수율)(융점: 110 내지 111℃)로서 수득한다.
실시예 18
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
교반되는, 트리에틸 오르토포르메이트(70mL) 중의 4-메톡시-2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린(5.33g, 19.2mmol)과 파라-톨루엔설폰산(ptsa) 일수화물(0.13g)의 혼합물을 질소하에 환류온도에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 CH2Cl2로 처리하고 포화 NaHC03로 세척하고 MgS04로건조시키고 진공하에 오일로 농축시킨다. 상기 오일을 질소하에 무수 THF 속에서 교반하고 THF(21.0mL, 21.0mmol) 중의 1.OM KOt-Bu로 처리하고 1.25시간 동안 교반하고 물과 1.OM 수성 염산으로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨 다음, 헥산으로부터 재농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 상기 고체를 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 황갈색 고체 4.85g(88% 수율)(융점: 151 내지 155℃)로서 수득한다.
실시예 19
2-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
상기 실시예 18에 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 시약으로서 2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린 및 트리메틸 오르토아세테이트를 사용하여, 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화한다.
실시예 20 내지 27
1-(아미노알킬)-3-(아릴설포닐)-1H-인돌 유도체의 제조
상기 실시예 3 내지 19에 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 아릴설포닐인돌 기질 및 바람직한 아민을 사용하여, 표 II에 제시한 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 28
인돌-3-일티올의 제조
교반되는, 메탄올 중의 인돌(5.86g, 50.0mmol) 및 티오우레아(3.81g, 50.0mmol)의 용액을 수중 요오드(12.70g, 50.0mmol)와 KI(8.35g, 50.0mmol)의 혼합물로 처리하고 1시간 동안 교반하고 면전을 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 메탄올 및 물의 1/3을 제거하고, 용액을 다시 여과하고 농축시킨다. 황갈색 여과케이크를 2M NaOH와 함께 85℃에서 30분 동안 가열하고 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축 HCl로 pH 1까지 산성화시키고 여과한다. 상기 여과케이크를 질소 스트림하에 건조시켜, 표제 화합물을 HNMR 분석으로 확인되는 크림색 고체 4.30g(58% 수율)로서 수득한다.
실시예 29
3-(벤질티오)-1H-인돌의 제조
질소하에 무수 디옥산 중의 3-티오-1H-인돌(3.72g, 25.0mmol) 용액을 전체 NaH 중 1/3 분획(1.00g, 25.0mmol, 오일 중 60%)으로 처리한 다음, 벤질 브로마이드(2.97 mL, 25.0mmol)로 처리하고 3분 동안 정치시킨 다음, 남은 NaH로 처리하고 2.5시간 동안 교반하고 물로 처리하고 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(1:4 에틸아세테이트:헥산)하여, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 담황색 고체 4.75g(80% 수율)(융점: 84 내지 86℃)로서 수득한다.
실시예 30
3-(벤질설포닐)-1H-인돌의 제조
교반되는, 아세톤 및 0.2M NaHC03 중의 3-(벤질티오)-1H-인돌(4.62g, 19.3 mmol) 용액을 5분에 걸쳐서 옥손??1(29.7g, 48.3mmol)으로 처리하고 5시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 아세톤을 제거하고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 수득된 오일을 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트: 헥산)하여 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황갈색 고체 5.11g(98% 수율)(융점: 153 내지 155℃)로서 수득한다. [1 2KHS05·KHS04·K2S04, 제조원: DuPont, Wilmington, DE].
실시예 31 내지 33
N-{2-[3-(벤질설포닐)-1H-인돌-1-일]알킬}아민 유도체의 제조
상기 실시예 3 내지 5에 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 기질로서의 3-(벤질설포닐)-1H-인돌 및 바람직한 아민 시약을 사용하여, 표 III에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 34
3-(페닐설포닐)-1H-인다졸의 제조
교반되는, 4N HCl(50ml) 중의 2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린(247mg, 1.00mmol) 용액을 빙욕 온도에서 수중 NaN02(100mg, 1.5mmol) 용액으로 처리하고 30분 동안 교반하여 10% NaOH로 중화시키고 여과한다. 여과케이크를 CH2Cl2 속에 용해시키고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황갈색 고체 240mg(93% 수율)(융점: 118℃)로서 수득한다.
실시예 35
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민 하이드로클로라이드의 제조
교반되는, 무수 DMF 중의 3-(페닐설포닐)-1 H-인다졸(210mg, 0.81mmol) 용액을 광유(97mg, 2.44mmol) 중의 60% NaH로 처리하고, 20℃에서 0.3시간 동안 교반하고 N-(2-클로로에틸)-N,N-디메틸 아민 하이드로클로라이드(175mg, 1.21mmol)로 처리하고 60℃에서 2시간 동안 가열하고 10% 수성 LiCl로 급냉시키고 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(1:1 에탄올:에틸 아세테이트)하여 유리 아민을 담황색 오일로서 수득한다. 상기 오일을 에탄올 속에 용해시키고 에테르 중의 2N HCl로 처리하고 진공하에 농축시켜 백색 고체 잔사를 수득한다. 상기 잔사를 에테르 속에서 분쇄시키고 여과한다. 여과케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체 180mg(60% 수율)(융점: 215℃)로서 수득한다.
실시예 36 및 37
1-(아미노에틸)-3-(아릴설포닐)-1H-인다졸 유도체의 제조
상기 실시예 16, 17, 34 및 35에 기술된 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 설포닐인다졸 기질 및 바람직한 할로알킬아민 시약을 사용하여, 표 IV에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 38
1-(2-클로로에틸)-5-메톡시-3-(페닐설포닐)-lH-인돌의 제조
5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌(200mg, 0.70mmol), 1,2-디클로로에탄(1.3ml, 16mmol), 50% 수성 NaOH(84mg, 1.09mmol NaOH)와 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드(283mg, 0.70mmol)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 CH2Cl2와 물로 희석시킨다. 상을 분리시키고 유기 상을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(용리제로서 80/20 CH2Cl2/헥산)하여 표제 생성물을 HNMR 분석으로 확인되는 백색 고체 153mg(63% 수율)(융점: 148 내지 150℃)로서 수득한다.
실시예 39
N-벤질-N-{2-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민의 제조
1-(2-클로로에틸)-5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌(180mg, 0.51mmol)과 벤질아민(0.89ml, 8.1 mmol)의 혼합물을 순물질로서 N2하에 90℃에서 16시간 동안 가열하고 진공하에 건조시킨다. 생성된 잔사를 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시켜 반고체 잔사를 수득한다. 상기 잔사를 크로마토그래피(용리제로서 EtOAc 중의 2% 트리에틸아민)하여 황색 고체를 수득한다. 상기 고체를 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 생성물을 HNMR 분석으로 확인되는 백색 고체 163mg(76% 수율)(융점: 98 내지 99℃)로서 수득한다.
실시예 40 내지 55
1-아미노-3-아릴설포닐-1H-인돌 유도체의 제조
상기 실시예 5, 35, 38 및 39에 기술된 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 설포닐인돌 기질 및 바람직한 알킬아민 또는 프탈이미드 시약을 사용하여, 표 V에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다. 융점이 *와 함께 기록된 표 V의 화합물은 유리 아민 화합물을 나타낸다.
실시예 56
N,N-디메틸-N-[2-(1H-인돌-1-일)에틸]아민의 제조
실온에서 교반되는, DMF 중의 1H-인돌(1.40g, 11.95mmol) 용액을 오일(0.900g, 35.6mmol) 중의 95% NaH로 처리한다. 가스 증발리 소멸된 후, 반응 혼합물을 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(1.82g, 12.6mmol)로 처리한 다음, 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인되는 오일 1.61g(72% 수율)로서 수득한다.
실시예 57
N,N-디메틸-N-[2-(3-{2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-1H-인돌-1-일)에틸]아민 하이드로클로라이드의 제조
교반되는, 니트로벤젠 중의 N,N-디메틸-N-[2-(1H-인돌-1-일)에틸]아민(1.88g, 10.0mmol) 용액을 질소하에 2-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐 클로라이드(2.87g, 11.0mmol)로 처리한 다음, 은 트리플루오로메탄설포네이트(3.35g, 13.0mmol)로 처리하고 16시간 동안 125℃로 가열하고, 냉각시키고 포화 수성 NaHC03로 처리한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 합하고 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 유리 아민을 수득한다. 상기 아민을 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl로 처리한 다음, 16시간 동안 교반하고 여과한다. 여과케이크를 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 핑크색 고체(융점: 198 내지 201℃)로서 수득한다.
실시예 58 및 59
1-아미노에틸-3-아릴설포닐-1H-인돌 유도체의 제조
상기 실시예 56 및 57에 기술된 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 2-클로로에틸아민 및 바람직한 아릴설포닐클로라이드 시약을 사용하여, 표 VI에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 60
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화성의 상대적 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 다음 방식으로 평가한다. 클로닝된 사람 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 수거하고 저속(1,000×g)에서 10.0분 동안 원심분리하여 배양 배지를 제거한다. 수거된 세포를 새로운 포스페이트 완충 생리식염수 용액의 절반 용적 속에 현탁시키고 동일한 속도로 재원심분리한다. 상기 조작을 반복한다. 이어서, 수집된 세포를 50mM Tris. HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA의 10 용적에서 균질화시킨다. 균질물을 40,000×g에서 30.0분 동안 원심분리하고 침전물을 수집한다. 수득된 펠렛을 Tris. HCl 완충액의 10용적에 재현탁시키고 동일한 속도에서 재원심분리한다. 최종 펠렛을 동일한 용적의 Tris. HCl 완충액 속에 현탁시키고 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 용적의 분취액에서 측정한다. 소 혈청 알부민을 문헌[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951)]에 기술된 방법에 따라서 단백질 측정시에 표준물로서 사용한다. 현탁된 세포 막의 용적을 1.0mg/현탁액 ml의 조직 단백질 농도를 갖도록 조정한다. 제조된 막 현탁액(10배 농축됨)을 1.0ml 용적으로 나누고, 후속적 결합 실험에서 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
결합 실험은 96웰 미세역가 플레이트 포맷에서 200㎕의 총 용적으로 수행한다. 각 웰에 다음 혼합물을 첨가한다: 10.0mM MgCl2 및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM Tris. HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 제조된 항온처리 완충액 80.0㎕와 3.0nM의 [3H]-LSD(S.A., 86.0 Ci/mmol, 시판원: Amersham Life Science) 20㎕의 혼합물. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]-LSD의 해리상수 KD는 [3H]-LSD의 농도를 증가시키면서 수행한 포화 결합으로 측정된 바에 의하면 2.9nM이다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕을 마지막으로 첨가하여 개시한다. 비특이적 결합은 10.0μM 메티오테핀의 존재하에 측정한다. 시험 화합물을 20.0㎕ 용적으로 첨가한다.
반응을 120분 동안 실온에서 암실에서 진행시키고, 이때 결합된 리간드-수용체 복합체를 Packard Filtermate?? 196 수거기를 사용하여 96웰 유니필터에서 여과한다. 필터 디스크상에 포획된 결합된 복합체를 공기 건조시키고, 40.0㎕ Microscint??-20 신틸란트(scintillant)를 각각의 얕은 웰에 첨가한 후 방사능을 6개의 광전증배기 검출기가 장착된 Packard TopCount??에서 측정한다. 유니필터 플레이트를 가열 밀봉하고 삼중수소 효율을 31.0%로 하여 Packard TopCount??에서 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 10.0μM 비표지된 메티오테핀의 존재하에 결합된 양보다 적게 결합된 총 방사능으로서 정의한다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 결합은 시험 화합물의 부재하에서의 특이적 결합율(%)로서 표현한다. 결과를 log 결합율(%) 대 log 시험 화합물의 농도로서 플롯팅한다. 컴퓨터 보조된 프로그램 PrismR을 사용한 데이터 포인트의 비선형 회귀 분석으로 신뢰한계를 95%로 하여 시험 화합물의 IC50 및 Ki 값 둘다를 수득하였다.
시험 화합물에 의한 치환 양을 억제율(%)로 기재하고 다음 수학식으로부터 유도한다:
[여기서, B0은 시험제제의 존재하에 결합된 CPM의 양이고, NSB는 포화농도의 치환제의 존재하에 결합된 CPM을 나타내고, TB는 영(0) 농도의 시험 화합물에서 결합된 CPM의 총 양을 나타낸다].
대안으로, 데이터 포인트 경사의 선형 회귀선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50을 결정하고 Ki 값을 다음 수학식을 풀어서 결정한다:
[여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수이며, 둘다 nM 단위로 표현된다]. 상기 검정을 사용하여, 하기 표 VIIa 내지 VIIc에 제시된 억제율(%) 및 Ki 값이 수득되었다.
비교예 5-HT6 결합 Ki(nM)
클로자핀록사핀브로모크립틴메티오테핀미안세린올란제핀 6.041.423.08.344.219.5

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    W는 N 또는 CR2이고;
    R은 H, 할로겐, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R10 , SOpR11, NR12R13, OR14, COR15, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2 -C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
    R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR16 또는 SO x로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며;
    n은 2 내지 5의 정수이고;
    p 및 x는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
    R7, R8, R11, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C 6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬 그룹이거나, R9 및 R10은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR18 또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R12 및 R13은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR17 또는 SOq로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    R14는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    q는 0 또는 1 또는 2의 정수이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 CR2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 CH3인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 H, 할로겐 또는 C1-C4알콕시인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    2-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    6-클로로-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-인돌;
    N,N-디메틸-N-{3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-프로필}-아민;
    N,N-디벤질-N-{[2-(3-페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌 ;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
    2-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민 ;
    2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
    3-(페닐설포닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌;
    3-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
    3-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]프로판-1-아민;
    6-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    3-(페닐설포닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌;
    2-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[5-카보니트릴-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민 하이드로클로라이드;
    N,N-디메틸-N-{2-(4-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[7-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[4-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[4-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[7-에틸-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-{N-[3-(티엔-2일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸}아민;
    2-[3-(티엔-2-일설포닐)-1H-인돌-1-일]에틸아민;
    1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(페닐설포닐)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    2-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일)]에틸아민;
    6-클로로-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
    5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    N,N-디메틸-N-{3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인다졸-1-일]-프로필}-아민;
    N,N-디벤질-N-{[2-(3-페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
    5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸;
    N,N-디메틸-N-3-{2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-인다졸-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
    2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
    2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
    2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
    3-(페닐설포닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸;
    3-[5-메톡시-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민;
    3-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]프로판-1-아민 ;
    6-클로로-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸;
    3-(페닐설포닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    2-[6-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
    2-[3-(4-플루오로페닐설포닐)-5-메톡시-1H-인다졸-1-일]에틸아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}-아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[2-메틸-3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}-아민 ;
    N,N-디메틸-N-{2-[5-카보니트릴-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[4-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-{[3-(6-클로로-이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인다졸-1-일}에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[7-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[4-클로로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]-에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[4-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-1-일]에틸}아민;
    이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공급함을 포함하여, 당해 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계의 장애를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 장애가 불안 장애 또는 인지 장애인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 장애가 신경퇴행성 장애인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 장애가 집중력 결핍 장애 또는 강박장애인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 장애가 발작 또는 두부 손상인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. (a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 할로알킬아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (b) 화학식 V의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물[여기서, R5 및 R6 은 제1항에서 정의하는 바와 같다]과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 ClSO2R1의 화합물[여기서, R1은 제1항에서 바와 같다]로 설폰화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (d) 화학식 XX의 화합물을 환원시켜, R5 및 R6이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (e) 화학식 의 화합물[여기서, W, R, R1, R3, R4 및 n 및 m은 제1항에서 정의하는 바와 같다]을 히드라진과 반응시켜, R5 및 R6 이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법; 또는
    f) 화학식 I의 기본적 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키거나 역으로 전환시키는 방법 중 하나를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    Hal-(CR3R4)n-NR5R6
    화학식 V
    화학식 XVI
    화학식 XX
    상기 화학식에서,
    W, R, R1, R3, R4, R5, R6, n 및 m은 제1항에서 정의하는 바와 같으며,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
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