KR20050013565A - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌 - Google Patents

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌

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KR20050013565A
KR20050013565A KR10-2004-7019738A KR20047019738A KR20050013565A KR 20050013565 A KR20050013565 A KR 20050013565A KR 20047019738 A KR20047019738 A KR 20047019738A KR 20050013565 A KR20050013565 A KR 20050013565A
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버노타스로날드찰스
레니세크스티븐에드워드
안탄쉴러에이
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 장애의 치료학적 처리를 위한 이의 용도를 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌{1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
세로토닌 (5-하이드록시트립타민)(5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 다수의 생리학적 및 행동학적 기능에 있어 중요한 역활을 한다. 이러한 기능은 신체 전반에 분포된 각종 5-HT 수용체를 통해 매개된다. 현재, 클로닝된 약 15가지의 상이한 사람 5-HT 수용체가 있으며 이들 다수는 사람에서 익히 정의된 역활을 한다. 가장 최근에 동정된 5-HT 수용체 아형 중 하나는 5-HT6 수용체로서, 1993년에 랫트 조직으로부터 최초로 클로닝되었으며[참조: Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327] 그 후에는 사람 조직으로부터 클로닝되었다[참조: Kohen, R. ; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56]. 상기수용체는 아데닐레이트 사이클라제에 능동적으로 커플링되는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다[참조: Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276]. 상기 수용체는 랫트 및 사람 둘다에서 중추신경계(CNS) 영역에서만 거의 배타적으로 발견된다. mRNA를 사용한 랫트 뇌내의 5-HT6 수용체의 원위치(in situ) 하이브리드화는 선조, 중격의지핵, 후각결절 및 해마 형성을 포함하는 5-HT 투영 영역내의 주요 위치를 나타낸다[참조: Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111].
직접적 효과 및 유용한 과학 연구로부터의 증거에 기초하는 사람의 5-HT6 리간드에 대한 다수의 잠재적 치료학적 용도가 있다. 상기 연구는 수용체의 위치측정, 공지된 생체내 활성을 갖는 리간드의 친화성 및 이제까지 수행된 각종 동물 연구를 포함한다.
5-HT6 수용체 작용 조절제의 한가지 잠재적 치료학적 용도는 알쯔하이머병과 같은 사람 질환에서 인지력 및 기억력 강화이다. 미상핵/피각, 해마, 중격의지핵 및 피질을 포함하는 전뇌의 중요한 구조에서 발견되는 수용체의 고수준은 기억력 및 인지력에 있어 상기 수용체의 역활을 제시하며, 이는 이러한 영역들이 기억력에서 핵심적 역활을 하는 것으로 공지되어 있기 때문이다[참조: Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219]. 콜린작용성 전달을 증가시키는 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 능력은 또한 잠재적 인지 사용을 뒷받침한다[참조: Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542]. 연구에 의해, 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 전두엽에서 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 증가시키지 않으면서 글라타메이트 및 아스파르테이트 수준을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 기억력 및 인지력에 관여하는 것으로 공지된 이러한 신경화학물질의 선택적 상승은 인지력에서의 5-HT6 리간드의 역활을 강력하게 제시한다[참조: Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26]. 공지된 선택적 5-HT6 길항제를 이용한 기억력 및 학습에 관한 동물 연구는 몇가지 긍정적 효과를 밝혀냈다[참조: Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680].
5-HT6 리간드에 대한 관련된 잠재적 치료학적 용도는 아동 및 성인 모두에서 집중력 결핍 장애(ADD, 집중력 결핍 과다활동 장애 또는 ADHD로도 공지되어 있음)의 치료이다. 5-HT6 길항제가 흑질선조체 도파민 경로의 활성을 증가시키는 것으로 나타나고 ADHD가 미상의 비정상성과 연관되어 왔기 때문에[참조: Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, (15), 5901-5907], 5-HT6 길항제는 집중력 결핍 장애를 감쇠시킬 수 있다.
공지된 치료학적 용도 또는 공지된 약물과의 강력한 구조적 유사성을 갖는각종 CNS 리간드의 친화성을 검사한 초기의 연구는 정신분열증 및 우울증의 치료시 5-HT6의 역활을 제시한다. 예를 들어, 클로자핀(효과적 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 아형에 대해 높은 친화성을 갖는다. 또한, 몇가지 임상 항우울증제도 상기 수용체에 대해 높은 친화성을 갖고 또한 이러한 부위에서 길항제로서 작용한다[참조: Branchek, T. A.; BLACKBURN, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334].
게다가, 랫트에서의 최근의 생체내 연구는 5-HT6 조절제가 간질을 포함한 운동 장애의 치료시 유용할 수 있음을 지시하고 있다[참조: Stean, T.; Routledge, C.; Upton,N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P and Routledge, C.; Bromidge, S.M.; Moss, S.F.; Price, G.W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; UptoN,N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612].
종합하면, 상기 연구들은 5-HT6 수용체 리간드가 알쯔하이머병 및 집중력 결핍 장애와 같은 기억력, 인지력 및 학습력 결핍과 관련된 질환의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 행동장애, 예를 들어, 불안증, 우울증 및 강박장애의 치료; 파킨슨병 및 간질과 같은 행동 또는 운동 장애의 치료; 발작 및 두부손상과 같은 신경퇴행과 관련된 질환의 치료; 니코틴, 알콜 및 기타 남용 약물의 중독을 포함하는 약물 중독으로부터의 금단을 포함하는 치료학적 징후에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 다양한 중추신경계 장애의 치료시 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치료방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 제공된 당해 화합물이 5-HT6 수용체를 추가로 연구하고 해명하는데 사용할 수 있다는 것이다.
본 발명의 이러한 및 기타 목적과 특징은 하기 제시하는 상세한 설명에 의해 보다 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌 유도체, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 화학식에서,
W는 N 또는 CR7이고;
X는 N 또는 CR8이며;
Y는 N 또는 CR9이고;
Z는 N 또는 CR10이며, 단 W, X, Y 및 Z 중 1개 또는 2개는 N이어야 하며,
n은 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR11또는 SOm으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC02R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R11, R12, R13, R16, R19및 R2O은 각각 독립적으로 H 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R14및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이거나, R14및 R15는 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR22또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R17및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R17및 R18은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR21또는 SOx로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
m, p 및 x는 각각 독립적으로 0, 또는 1 또는 2의 정수이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 다양한 중추신경계 장애의 치료학적 처리에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서 유용한 1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌, 이의 제조방법, 이를 사용한 치료방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝으로 가장 최근에 동정된 수용체 중 하나이다. 정신과에서 사용되는 광범위한 치료학적 화합물에 결합하는 이의 능력은 이의 흥미로운 뇌내 분포와 함께 상기 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 신규 화합물에 대한 상당한 관심을 자극하여 왔다. 정신과, 인지장애, 운동기능 및 조절, 기억력, 감정 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역활을 이해하고자 상당한 노력이 이루어지고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는 화합물이 5-HT6 수용체의 연구에서 보조제로서 및 중추신경계 장애의 치료시 치료제로서 진지하게 고찰되었다[참조: C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (1) : 104-109, Pharma Press Ltd.].
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌 유도체가 5-HT6 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 유리하게도, 상기 아자인돌 유도체는 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 1-(아미노알킬)-3-설포닐아자인돌 유도체, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
W는 N 또는 CR7이고;
X는 N 또는 CR8이며;
Y는 N 또는 CR9이고;
Z는 N 또는 CR10이며, 단 W, X, Y 및 Z 중 1개 또는 2개는 N이어야 하며,
n은 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR11또는 SOm으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고;
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC02R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20이거나, 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
R11, R12, R13, R16, R19및 R2O은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R14및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이거나, R14및 R15는 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR22또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R17및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R17및 R18은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR21또는 SOx로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
m, p 및 x는 각각 독립적으로 0, 또는 1 또는 2의 정수이다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 할로겐이란 용어는 F,Cl, Br 또는 I를 나타내며, 사이클로헤테로알킬이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있으며 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 하나의 이중결합을 함유하는 5원 내지 7원 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 나타낸 용어에 포함되는 사이클헤테로알킬 환 시스템의 예에는 X1이 NR, O 또는 S이고 R이 H 또는 임의의 치환체인 하기하는 바와 같은 다음 환들이 있다:
유사하게, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있으며 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템에는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴 등이 포함된다. 아릴이란 용어는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등과 같은 탄소수 6 내지 14의 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 사용되는 할로알킬이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n+1그룹을 나타내며, 본원에서 사용되는 할로알콕시란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 OCnH2n+1그룹을 나타낸다.
본원에서 명시한 상기 용어에 포함되는, 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 13원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 예에는, W2가 NR, O 또는 S이고 R이 H 또는 임의의 치환체인 하기하는 바와 같은 다음의 환 시스템이 있다:
본 명세서 및 청구의 범위에서 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 용어가 임의로 치환된 것으로 나타나는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 개발 또는 이러한 화합물의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 기타 유리한 특성에 영향을 미치는 이의 변형에서 통상적으로 사용되는 치환체 그룹 중 하나 이상, 예를 들어, 2개 또는 3개일 수 있다. 이러한 치환체의 구체적 예에는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노,알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬) 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이 포함된다. 통상적으로, 0개 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 상기한 치환체 중 어느 하나가 그룹으로서 또는 그룹의 일부로서 알킬 치환체를 나타내거나 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유한다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물에 의해 형성된 임의의 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 등일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 일반적으로 본 발명의 화합물의 작용성 유도체이며 생체내에서 본 발명의 활성 잔기로 용이하게 전환되는 에스테르, 카바메이트 또는 기타 통상의 프로드럭 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기한 각종 상태를 화학식 I의 화합물 또는 구체적으로 기술되지는 않지만 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 이용하여 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 화합물의 생물학적 시스템내로 도입시에 생성된 활성 화학종으로서 정의되는 본 발명의 화합물의 대사물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한입체이성체에는 에난티오머, 부분입체이성체, 회전장애이성체 및 기하이성체가 포함된다. 당해 분야의 숙련가는 하나의 입체이성체가 다른 입체이성체(들)에 비해 풍부할 경우 또는 다른 입체이성체(들)로부터 분리되어 있는 경우에 보다 활성적일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 당해 분야의 숙련가는 상기 입체이성체를 분리시키거나 농축시키거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 개개의 입체이성체 또는 광학적으로 활성이거나 에난티오머적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W 또는 Z가 N인 화학식 I의 화합물이다. n이 2인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 그룹은 R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 W가 CR7이고 X가 CR8이며 Y가 CR9이고 Z가 N인 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물의 다른 그룹은 W가 N이고 X가 CR8이며 Y가 CR9이고 Z가 CR10인 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 2이고 R3및 R4가 H인 화합물을 포함한다. 또한, 보다 바람직한 화합물은 W 또는 Z가 N이고 n이 2이며 R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹이며 R2, R3및 R4가 H이고 R5및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는
2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민;
2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸아민;
2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]에틸아민;
2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{3-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
2-[3-(나프트-1-일)설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민;
2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸아민;
N,N-디메틸-N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-(2-{3-[(6-클로로이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N,N-디메틸-N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
3-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}프로판-1-아민;
2-{6-클로로-3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
2-{7-클로로-3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸아민;
4-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}부탄-1-아민;
4-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}부탄-1-아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(티엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
N,N-디메틸-N-(2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-메틸-N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-메틸-N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
N-메틸-N-(2-{3-[(6-클로로이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-메틸-N-(2-{3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-메틸-N-(2-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}에틸)아민;
N-벤질-N-(2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
N,N-디벤질-3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민; 또는
이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 할로알콜아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(b) 화학식 V의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물[여기서, R5및 R6은 본원에서 정의하는 바와 같다]과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 ClSO2R1의 화합물[여기서, R1은 본원에서 정의하는 바와 같다]설폰화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(d) 화학식 XX의 화합물을 환원시켜, R5및 R6이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(e) 화학식의 화합물[여기서, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, n 및 m은 본원에서 정의하는 바와 같다]을 히드라진과 반응시켜 R5및 R6이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법; 또는
f) 화학식 I의 기본적 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키거나 역으로 전환시키는 방법 중 하나를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Hal-(CR3R4)n-NR5R6
상기 화학식에서,
W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 n은 본원에서 정의하는 바와 같으며,
Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로, Hal이 Cl, Br 또는 I를 나타내는 하기 반응식에 도시된 공정으로 제조한다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 염기는 NaH, KOt-Bu, NaOH 또는 염기성 아자인돌 질소 원자로부터 양성자를 제거할 수 있는 모든 통상의 염기를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 용매는 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등과 같은 극성 용매를 포함한다. 2가지 불혼화성 용매를 사용하는 경우, 상전이 촉매가 존재할 수 있다. 바람직하게는, R5및 R6이 H인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 II의 화합물을 테트라부틸암모늄 황산수소와 같은 상전이 촉매의 존재하에 상기한 바와 같은 염기와 반응시켜, R5및 R6이 H인 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
대안으로, R5및 R6이 H인 화학식 I의 화합물(Ia)은 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 디-할로알킬 화합물과 반응시켜 화학식 V의 1-(할로알킬)아자인돌을 수득하고, 화학식 V의 아자인돌을 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 화학식 VI의 중간체를 수득하고, 이 중간체를 히드라진과 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 반응 순서는 Hal이 Cl, Br 또는 I를 나타내는 하기 반응식 II에 제시한다.
화학식 V의 화합물을 아민 HNR5R6과 직접적으로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 통상의 합성 방법 및 경우에 따라 표준 분리 및 단리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 니트로피리딘 화합물을 강염기의 존재하에 화학식 VIII의 클로로메틸설포닐 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 중간체를 수득할 수 있고, 이어서 상기 화학식 IX의 중간체를 산의 존재하에 Fe, Zn 또는 Sn과 같은 환원제로 처리하여 화학식 X의 아민을 수득할 수 있고, 이 아민을 화학식 XI의 적절한 오르토에스테르로 아실화시켜 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있으며, 이 화합물을 염기의 존재하에 폐환시켜 화학식II의 3-설포닐 아자인돌을 수득할 수 있다. 일반적 합성방법은 문헌[참조: W. Wojciechowski and M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653]에 기술되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 III에 제시한다.
화학식 II의 화합물은 또한 아자인돌 화합물로부터 직접적으로 제조할 수 있는데, 즉 화학식 III의 아자인돌을 임의로 KI의 존재하에 요오드와 반응시켜 화학식 XIV의 상응하는 3-요오도아자인돌을 수득하고 상기 3-요오도아자인돌을 화학식 XV의 적절한 티올과 커플링시켜 화학식 XVI의 3-티오아자인돌을 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화학식 XVI의 화합물을 H202, m-클로로퍼벤조산 등과 같은 통상의 산화 시약을 사용하여 산화시켜 화학식 II의 중간체를 수득할 수 있다. 반응은 하기 반응식 IV에 제시한다.
대안으로, 화학식 XVI의 3-티오아자인돌 중간체는, 요오드의 존재하에 바람직하게는 수성 알콜과 같은 극성 용매 중에서 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XV의 티올과 반응시킴으로써 화학식 XIII의 아자인돌로부터 단일 단계로 제조할 수 있다. 이어서, 이렇게 수득된 화학식 II의 화합물은 상기한 반응식 I 및 II에 제시한 바와 같이 염기성 아자인돌 질소를 알킬화시켜 목적하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIII의 아자인돌을 R5및 R6이 H가 아닌 화학식 IIIa의 아민과 반응시켜 화학식 XVII의 N-알킬화 화합물을 수득하고, 화학식XVII의 화합물을 임의로 Ag(OS02CF3) 또는 Bi(OS02CF3)3과 같은 시약의 존재하에 화학식 XVIII의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득함으로써 R5및 R6이 H가 아닌 목적하는 화학식 I의 화합물(Ia)로 전환시킬 수 있다. 유사하게, R5및 R6이 H인 화학식 I의 화합물(Ib)은 화학식 XIII의 중간체를 화학식 XIX의 니트릴과 반응시켜 화학식 XX의 상응하는 알킬화 화합물을 수득하고, 상기 화학식 XX의 화합물을 설폰화시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득하고, 화학식 XXI의 화합물을 테트라하이드로푸란(THF) 중의 보란과 같은 통상의 환원제를 사용하여 환원시켜 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 화학식 XIII의 중간체로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 반응은 Hal이 Cl, Br 또는 I를 나타내는 반응식 V에 제시한다.
유리하게도, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동, 감정, 인격, 행동, 정신, 인지, 신경퇴행 장애 등, 예를 들어, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 집중력 결핍 장애, 불안증, 간질, 우울증, 강박장애, 수면 장애, 신경퇴행성 장애(예: 두부 손상 또는 발작), 섭식 장애(예: 식욕부진 또는 폭식증), 정신분열증, 기억력 상실, 약물 또는 니코틴 남용으로부터의 금단 등 또는 과민성 대장 증후군과 같은 위장 장애를 포함하는, 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 CNS 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공함을 포함하는, 당해 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료방법을 제공한다. 당해 화합물은 경구 또는 비경구 투여로 또는 치료제의 효과적 투여법으로 공지된 임의의 통상의 방식으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 화합물 또는 물질의 공급과 관련하여 본원에서 사용되는 "공급하다"란 용어는 화합물 또는 물질을 직접적으로 투여하거나 체내에서 동등한 양의 당해 화합물 또는 물질을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여함을 나타낸다.
특정 CNS 장애의 치료시에 공급되는 치료학적 유효량은 치료될 특정 상태(들), 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴, 장애의 중증도, 담당 주치의의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여에 대한 유효량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg일 수 있으며, 비경구 투여에 대한 유효량은 약 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg일 수 있다.
실제 시행에서, 본 발명의 화합물은 당해 화합물 또는 이의 전구체를 순수하거나 하나 이상의 통상의 약제학적 담체 또는 부형제와 배합된 고체 또는 액체 형태로 투여함으로써 제공한다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 봉입 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 필수적인 압착 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 모양과 크기로 압착될 수 있다. 상기 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물의 99중량% 이하를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체 속에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 상기 액체 조성물은 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압-조절제 등과 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예에는 물(특히 상기한 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 또는 이들의 유도체 또는 오일(예: 분별 코코넛유 및 아라키스유)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제일 수 있는 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적합하다. 멸균 액제는 정맥내 투여할 수도 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 존재할 수 있다.
보다 명확한 이해를 위해 및 본 발명의 보다 명확히 설명하기 위해, 이의 구체적 실시예를 하기에 제시한다. 하기 실시예는 단지 예시적이며 본 발명의 범주 및 기본 원리를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
HNMR이란 용어는 양성자 핵 자기 공명을 나타낸다. CH2Cl2및 DMF란 용어는 각각 메틸렌 클로라이드 및 디메틸 포름아미드를 나타낸다. 모든 크로마토그래피는 지지체로서 SiO2를 사용하여 수행한다.
실시예 1
3-(페닐티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
CH2Cl2중의 메틸 페닐 설폭사이드(8.33g, 59.4mmol)를 -78℃로 급냉시키고 트리플루오로아세트산 무수물(4.1mL, 5.3mmol) 용액을 적가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2중의 7-아자인돌(5.2g, 44.0mmol)을 첨가한다. -78℃에서30분 후, 트리에틸아민(74mL, 534mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에 도달하도록 한다. 3.5일 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축시키고 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올/H2O로부터 결정화시키고 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 회백색 고체(1.26g, 융점 188-189℃)로 수득하고 이는 질량분광분석법 및 NMR 분석법으로 특성화된다.
실시예 2
3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
t-부틸 알콜 중의 3-(페닐티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(100mg, 0.44mmol) 용액을 MnSO4·H2O(4mg, 0.020mmol)로 처리하고 0℃로 냉각시킨다. 30% 수성 과산화수소 (500mg, 4.41mmol)과 0.2N 수성 NaHCO3(7.5 mL)의 혼합물을 적가한다. 반응물을 20℃에서 23시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHC03로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(1:50 메탄올:CH2Cl2)하여, 고체 생성물을 수득하고, 이를CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석으로 특성화되는 연한 핑크색 고체 58mg(250℃를 초과하는 융점)로 수득한다.
실시예 3
1-(2-클로로에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3b]피리딘의 제조
1,2-디클로로에탄(33mL, 420mmol) 중의 3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.30g, 16.6mmol) 용액을 Aliquat®[트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 제조원: Aldrich, Milwaukee, WI](6.9g) 및 50% 수성 NaOH(1.6g, 20mmol)로 처리한다. 반응물을 45℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각된 용액을 H20(200 mL)로 처리하고 CH2Cl2(3 x 250 mL)로 추출한다. 합한 CH2Cl2추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 갈색 고무로 농축시킨다. 상기 고무를 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트: 헥산)한 다음, 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물을, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는, 백색 고체 3.84g(융점: 117-119℃)로서 수득한다.
실시예 4
2-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온의 제조
DMF 중의 1-(2-클로로에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.84g, 12.0mmol)의 용액을 칼륨 프탈레이트(2.78g, 15.0mmol)로 처리하고 115℃에서 16시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을, NMR 분석법으로 특성화되는, 백색 고체 4.54g로서 수득한다.
실시예 5
2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민 디하이드로클로라이드의 제조
디옥산 중의 2-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(4.54g, 10.5mmol)의 용액을 무수 히드라진(8.3mL, 265mmol)으로 처리하고 50℃에서 3시간 동안 가열하고 진공하에 농축시킨 다음, 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 투명한 고무 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(1:9 메탄올:CH2Cl2)하여 표제 화합물의 유리 아민을 투명한 고무로서 수득한다. 상기 유리 아민을 에탄올 속에 용해시키고 2N 수성 HCl로 산성화시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는, 백색 고체 3.20g(융점 195-197℃)로서 수득한다.
실시예 6
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민 디하이드로클로라이드의 제조
무수 DMF 중의 3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(400mg, 1.55mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(오일 중 60%, 97mg, 2.43mmol)으로 처리하고 20℃에서 3시간 동안 교반하고 -20℃로 냉각시키고 2-(디메틸아미노)-에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(336mg, 2.33mmol)로 처리하고 60℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하여 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물의 유리 아민을 황색 고무로서 수득한다. 상기 고무를 에탄올 속에 용해시키고 1N 수성 HCl로 처리하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올/에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법에 의해 특성화되는 연한 황갈색 고체 111mg(융점 214-217℃)로서 수득한다.
실시예 7
2-{3-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민 디하이드로클로라이드의 제조
실시예 1 내지 6에 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 7-아자인돌 및 메틸 p-톨릴 설폭사이드를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체(융점: 215-217℃)로서 수득한다.
실시예 8
3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
에탄올중의 7-아자인돌(20.0 g, 169mmol) 용액을 요오드(57.9g, 228mmol), 요오드화칼륨(37.8g, 228mmol) 및 1N 수성 NaOH(204mL, 204mmol)로 처리한다. 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 메탄올/물로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 연한핑크색 고체 35.4g(융점: 201-204℃)로 수득한다.
실시예 9
3-[(4-플루오로페닐)티오]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
DMF 중의 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.0g, 16.4mmol)의 용액을 4-플루오로벤젠티올(2.09mL, 19.7mmol), 탄산칼륨(3.40g, 24.6mmol) 및 요오드화구리(4.21g, 22.1mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하고 냉각시키고 농축 수성 NH40H로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하고 염수로 세척하고 MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(1:50 메탄올:CH2Cl2)한 다음, 메탄올/H2O로부터 결정화시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 NMR 분석법으로 특성화되는 회백색 고체 3.56g(융점: 183-184℃)로서 수득한다.
실시예 10
3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
아세톤중의 3-[(4-플루오로페닐)티오]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.36g, 13.8mmol) 용액을 수중 NaHCO3(2.90 g, 34.5mmol) 용액으로 처리한다. 이어서, 반응물을 옥손(Oxone)®[2KHSO5·KHS04·K2SO4, 제조원: DuPont, Wilmington, DE](25.5 g, 41.4mmol)로 처리하고 20℃에서 3시간 동안 교반하고 물로 희석시키고 빙수욕에서 냉각시키고 여과한다. 여과케이크를 물로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 NMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체 1.73g(융점: 212-213℃)로서 수득한다.
실시예 11
2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
상기 실시예 3 내지 5에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 기질로서 3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체(mp 193-197℃)로서 수득한다.
실시예 12
2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민 디하이드클로라이드의 제조
상기한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 출발 물질로서 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 3-클로로벤젠티올을 사용하여 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화되는 백색 고체(융점: 203-206℃)로서 수득한다.
실시예 13 내지 30
N-N-디메틸-N-(2-{3-[(치환된 페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민 하이드로클로라이드의 제조
실시예 4, 5 또는 5에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하거나 문헌[참조: Alvarez-Builla et al., Synthetic Communications, (1991) 21(4), 535-544]에 기술된 방법을 사용하고 적절한 3-(치환된 설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 기질 및 바람직한 할로알킬아민을 사용하여, 표 Ia 및 Ib에 제시한 생성물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 31
N,N-디메틸-N-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에틸]아민의 제조
주위 온도에서 교반되는, DMF 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.00g, 42.3mmol) 용액을 오일(3.78g, 150mmol) 중의 95% 수소화나트륨으로 처리한다. 가스 증발이 소멸된 후, 반응 혼합물을 2-(디메틸아미노)-에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(6.40 g, 44.4mmol)로 처리하고 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석법으로 확인되는 오일 6.50g(81% 수율)로서 수득한다.
실시예 32
N,N-디메틸 N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민 디하이드로클로라이드의 제조
교반되는, 니트로벤젠 중의 N,N-디메틸-N-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에틸]아민(1.66g, 8.8mmol) 용액을 질소하에 3-플루오로페닐설포닐 클로라이드(1.88g, 9.7mmol)로 처리한 다음, 은 트리플루오로메틸설포네이트(2.94g, 11.4mmol)로 처리하고 22시간 동안 100℃로 가열하고, 면전을 통해 여과한다. 여액을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 2:98 농축 NH40H: 에탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 아민을 고화되는 점성 오일(1.25g, 41%)로서 수득한다. 상기 유리 아민을 가온된 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl로 처리하고 여과한다. 여과케이크를 건조시켜, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법에 의해 확인되는 담황색 고체 1.07g(29% 수율)(융점 191-192℃)로서 수득한다.
실시예 33 내지 56
N-{[2-(3-아릴설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민 유도체의 제조
상기한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 N1-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 기질 및 바람직한 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여, 표 IIa 및 IIb에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화한다.
실시예 57
N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)-N-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
질소하에 교반되는, 1,2-디클로로에탄 중의 N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)-N,N-디메틸아민(0.540g, 1.49mmol) 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.40mL, 3.7mmol)으로 처리하고 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올로 처리하고 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고 진공하에 농축시킨다. 상기의 생성된 잔사를 용리제로서 2:98 농축 NH40H:에탄올을 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 생성물의 유리 아민을 반고체(311mg, 60%)로서 수득한다. 상기 유리 아민을 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl로 처리하고 여과한다. 여과케이크를 건조시켜, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황색 고체 274mg(48% 수율)(융점: 263-265℃(분해))로서 수득한다.
실시예 58 내지 62
N-{[2-(3-아릴설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민 유도체의 제조
상기한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절한 N-(N,N-이치환된-아미노알킬)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 기질을 사용하여, 표 III에 제시된 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화한다.
실시예 63
1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴의 제조
주위 온도에서 교반되는, DMF 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.06g, 42.8mmol) 용액을 95% 수소화나트륨(1.10g, 43.5mmol)으로 나누어 처리한다. 가스 증발이 소멸된 후, 반응 혼합물을 브로모아세토니트릴(3.00mL, 43.1mmol)로 처리하고 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 수득되는 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리시키고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 1:3 EtOAc:헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 HNMR 및 질량 스펙트럼으로 확인되는 왁스상 고체(융점: 77-79℃)로서 수득한다.
실시예 64
1-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]아세토니트릴의 제조
교반되는, 니트로벤젠 중의 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴(0.68g, 4.33mmol) 용액을 벤젠설포닐 클로라이드(0.57mL, 4.4mmol) 및 은 트리플루오로메탄설포네이트(1.50g, 5.8mmol)로 처리하고 16시간 동안 125℃에서 가열하고 냉각시켜 포화 수성 NaHCO3와 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 초기에는 1:4 EtOAc:헥산으로 용출시키고 이후에는 1:2 EtOAc:헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황갈색 고체 0.70g(54% 수율)(융점: 140 내지 142℃)로서 수득한다.
실시예 65
2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민의 제조
1-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]아세토니트릴(0.30g, 1.00mmol)의 일부를 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(THF)(4.0mL, 4.0mmol) 중의 1.0M 보란으로 0.5mL 분획으로서 처리하고 16시간 동안 교반하고 2.0M HCl(15mL)으로 처리하고 100℃에서 2시간 동안 가열하고 빙욕에서 냉각시키고 2.5M 수성 NaOH로 처리하고 에테르로 추출한다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 HNMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인되는 오일 0.180g(60% 수율)로서 수득한다.
실시예 66 내지 68
[3-(아릴설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]알킬아민 유도체의 제조
상기 실시예 64 및 65에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절한 3-아릴설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-아세토니트릴 기질을 사용하여, 표 IV에 제시한 제시한 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 특성화한다.
실시예 69
4-니트로-3-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘-N-옥사이드의 제조
문헌[참조: Makosza, et al, Liebigs Ann. Chem., 1984, 8-14]의 공정을 채택하여, 냉수욕에서 DMSO(25mL) 중의 교반되는 4-니트로-피리딘-N-옥사이드(1.40g,10.0mmol)와 클로로메틸페닐설폰(1.92g, 10.0mmol)의 혼합물을 DMSO 중의 KOH(4.0g, 71mmol) 용액으로 처리하고 45분 동안 교반하고 1.0M 염산과 물에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 수성 상을 여과하고, 여과케이크를 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 1.20g(41% 수율)을 수득한다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 습윤 고체를 비등 에탄올:물(4:1) 중에서 가열하고 여과한다. 여액을 냉각시키고 농축시키고 여과한다. 상기 여과케이크를 진공하에 건조시켜, 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 표제 화합물의 추가 분획 0.967g(74% 총 수율)(융점: 219 내지 220℃)을 수득한다.
실시예 70
3-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조
메탄올 중의 4-니트로-3-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘-N-옥사이드(1.43g, 4.90mmol)의 혼합물을 암모늄 포르메이트(1.54g, 24.5mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.50g)과 함께 50℃에서 24시간 동안 가열하고, 추가의 암모늄 포르메이트(0.63g, 10mmol로 처리하고 환류온도에서 30시간 동안 가열하고 냉각시키고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에탄올:물 속에 현탁시키고 여과하여잔류 결정을 제거한다. 상기 여액을 농축시키고 냉각시키고 여과한다. 여과케이크를 건조시켜 황갈색 고체(0.60g)를 수득한다. 상기 고체(0.55g)를 트리에틸오르토포르메이트(1.84mL, 11.1mmol), 파라-톨루엔설폰산(pTsOH) 일수화물(42mg, 0.22mmol) 및 1,2-디클로로에탄과 혼합하고 환류온도에서 7시간 동안 가열하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 속에 분산시키고 테트라하이드로푸란 중의 1.0M KO-t-Bu(3.1mL, 3.1mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl 및 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 오렌지색 고체 잔사를 초기에는 EtOAc로 용출시키고 이후에는 10:90 에탄올:EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 회백색 고체 330mg(58% 수율)(융점: 261 내지 263℃)로서 수득한다.
실시예 71
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]에틸}아민 디하이드클로라이드의 제조
상기 실시예 6에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 3-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 주위 반응 온도 및 24시간의 반응시간을 사용하여, 표제 화합물을 융점이 255 내지 257℃인 회백색 고체로서 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 72
6-메톡시-3-니트로-2-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘의 제조
테트라하이드로푸란(50mL, 50mmol) 중의 1M KOt-Bu 용액을 -40℃로 냉각시키고 클로로메틸 페닐 설폰(4.39g, 23.0mmol) 및 이어서 테트라하이드로푸란 중의 2-메톡시-5-니트로피리딘(3.55g, 23.0mmol) 용액으로 나누어 처리하고 -40℃에서 45분 동안 교반하고 빙초산(3.0g, 50mmol)으로 처리하고 여과한다. 여과케이크를 공기-건조시켜 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황갈색 고체 5.70g(80% 수율)(융점: 147 - 149℃)로서 수득한다.
실시예 73
3-아미노-6-메톡시-2-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘의 제조
교반되는, 메탄올 중의 6-메톡시-3-니트로-2-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘(6.17g, 20.0mmol)과 농축 HCl(50mL)의 혼합물을 주석 포일의 박막 스트립(10.0g, 84.2mmol)으로 처리하고 60℃에서 20시간 동안 가열하고 고온 여과한다. 여액을 얼음과 2.5N 수성 NaOH에 붓고 0.5시간 동안 교반하고 여과한다. 여과케이크를 공기-건조시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체 5.26g(94% 수율)로서 수득한다.
실시예 74
N-{6-메톡시-[2-(페닐설포닐)메틸]-피리딘-3-일}-포름이미드산 에틸 에스테르의 제조
트리에틸 오르토포르메이트(20 mL) 중의 3-아미노-6-메톡시-2-[(페닐설포닐)메틸]-피리딘(2.40g, 8.62mmol)과 p-톨루엔설폰산(pTsOH) 일수화물(0.15g, 0.788mmol)의 교반되는 혼합물을 155℃에서 48시간 동안 가열하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 헥산으로 희석시키고 여과하여, 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황갈색 고체 2.54g(88% 수율)로서 수득한다.
실시예 75
5-메톡시-3-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
교반되는, DMSO 중의 N-{6-메톡시-[2-(페닐설포닐)메틸]-피리딘-3-일}-포름이미드산 에틸 에스테르(2.54 g, 7.60mmol) 용액을 분말 KOt-Bu(4.50g, 38.0mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 10% 수성 NH4Cl로 처리하고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 황색 고체 0.42g(19% 수율)(융점: 223-225℃)로서 수득한다.
실시예 76
N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]에틸}아민디하이드클로라이드의 제조
교반되는, 무수 디메틸 포름아미드 중의 5-메톡시-3-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(0.288g, 1.00mmol) 용액을 95% NaH(0.075g, 2.97mmol)으로 처리하고, 가스 증발이 소멸될 때까지 주위 온도에서 교반하고, 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 하이드로클로라이드(0.200g, 1.39mmol)로 처리하고 80℃에서 16시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 EtOAc로 용출시키고 이후에는 1:9 CH30H:EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피하여 반고체(0.216g, 유리 아민 60% 수율)를 수득한다. 상기 반고체를 에탄올 속에 용해시키고 디옥산 중의 4N HCl로 처리하고 여과한다. 여과케이크를 건조시키고 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체 0.19g(융점: 212 내지 214℃)로서 수득한다.
실시예 77
N,N-디메틸-N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]에틸)아민 디하이드클로라이드의 제조
상기 실시예 6, 8, 9 및 10에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 출발 물질로서 1-H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인되는 백색 고체(융점: 163-165℃)로서 수득한다.
실시예 78 내지 81
N-{2-[3-(아릴설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]에틸}아민 유도체의 제조
상기 실시예 72 내지 76에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하고 적절히 치환된 니트로 벤젠 출발 물질 및 아릴설포닐 클로라이드 및 클로로에틸아민 시약을 사용하여, 표 V에 제시한 화합물을 수득하고 질량 스펙트럼 및 HNMR 분석법으로 확인한다.
실시예 82
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화성의 상대적 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 다음 방식으로 평가한다. 클로닝된 사람 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 수거하고 저속(1,000×g)에서 10.0분 동안 원심분리하여 배양 배지를 제거한다. 수거된 세포를 새로운 포스페이트 완충 생리식염수 용액의 절반 용적 속에 현탁시키고 동일한 속도로 재원심분리한다. 상기 조작을 반복한다. 이어서, 수집된 세포를 50mM Tris. HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA의 10 용적에서 균질화시킨다. 균질물을 40,000×g에서 30.0분 동안 원심분리하고 침전물을 수집한다. 수득된 펠렛을 Tris. HCl 완충액의 10용적에 재현탁시키고 동일한 속도에서 재원심분리한다. 최종 펠렛을 동일한 용적의 Tris. HCl 완충액에 현탁시키고 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 용적의 분취액에서 측정한다. 소 혈청 알부민을 문헌[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951)]에 기술된 방법에 따라서 단백질 측정시에 표준물로서 사용한다. 현탁된 세포 막의 용적을 1.0mg/현탁액 ml의 조직 단백질 농도를 갖도록 조정한다. 제조된 막 현탁액(10배 농축됨)을 1.0ml 용적으로 나누고, 후속적 결합 실험에서 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
결합 실험은 96웰 미세역가 플레이트 포맷에서 200㎕의 총 용적으로 수행한다. 각 웰에 다음 혼합물을 첨가한다: 10.0mM MgCl2및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM Tris. HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 제조된 항온처리 완충액 80.0㎕와 3.0nM의 [3H]-LSD(S.A., 86.0 Ci/mmol, 시판원: Amersham Life Science) 20㎕의 혼합물. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]-LSD의 해리상수 KD는 [3H]-LSD의 농도를 증가시키면서 수행한 포화 결합으로 측정된 바에 의하면 2.9nM이다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕을 마지막으로 첨가하여 개시한다. 비특이적 결합은 10.0μM 메티오테핀의 존재하에 측정한다. 시험 화합물을 20.0㎕ 용적으로 첨가한다.
반응을 120분 동안 실온에서 암실에서 진행시키고, 이때 결합된 리간드-수용체 복합체를 Packard Filtermate®196 수거기를 사용하여 96웰 유니필터에서 여과한다. 필터 디스크상에 포획된 결합된 복합체를 공기 건조시키고, 40.0㎕ Microscint®-20 신틸란트(scintillant)를 각각의 얕은 웰에 첨가한 후 방사능을 6개의 광전증배기 검출기가 장착된 Packard TopCount®에서 측정한다. 유니필터 플레이트를 가열 밀봉하고 삼중수소 효율을 31.0%로 하여 Packard TopCount®에서 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 10.0μM 비표지된 메티오테핀의 존재하에 결합된 양보다 적게 결합된 총 방사능으로서 정의한다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 결합은 시험 화합물의 부재하에서의 특이적 결합율(%)로서 표현한다. 결과를 log 결합율(%) 대 log 시험 화합물의 농도로서 플롯팅한다. 컴퓨터 보조된 프로그램 Prism®을 사용한 데이타 포인트의 비선형 회귀 분석으로 신뢰한계를 95%로 하여 시험 화합물의 IC50및 Ki 값 둘다를 수득하였다. 데이타 포인트의 선형 회귀선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50을 결정하고 Ki 값을 다음 수학식을 기준으로 하여 결정한다:
Ki=IC50/(1+L/KD)
[여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수이며, 둘다 nM 단위로 표현된다].
상기 검정을 사용하여, 다음의 Ki값을 결정하고 5-HT6 수용체에 대한 결합을 나타내는 것으로 공지된 대표적 화합물에 의해 수득된 Ki값과 비교한다.
비교예 5-HT6 결합 Ki(nM)
클로자핀록사핀브로모크립틴메티오테핀미안세린올란제핀 6.041.423.08.344.219.5
상기 제시된 결과로부터 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 상당한 친화성을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    W는 N 또는 CR7이고;
    X는 N 또는 CR8이며;
    Y는 N 또는 CR9이고;
    Z는 N 또는 CR10이며, 단 W, X, Y 및 Z 중 1개 또는 2개는 N이어야 하며,
    n은 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
    R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 브릿지헤드에 N 원자를 갖고 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 8원 내지 13원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템이며;
    R2는 H, 할로겐, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이며;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R5및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, O, NR11또는 SOm으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 8원의 환을 형성할 수 있고;
    R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC02R12, CO2R13, CONR14R15, SOpR16, NR17R18, OR19, COR20, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며;
    R11, R12, R13, R16, R19및 R2O은 각각 독립적으로 H 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    R14및 R15는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이거나,R14및 R15는 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR22또는 S로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    R17및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬 그룹이거나, R17및 R18은 이들이 결합된 원자와 함께 O, NR21또는 SOx로부터 선택되는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    m, p 및 x는 각각 독립적으로 0, 또는 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, W 또는 Z가 N인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 할로겐 또는 1-나프틸에 의해 임의로 치환된 페닐이거나 6-클로로이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 CR7이고 X가 CR8이며 Y가 CR9인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR8이고 Y가 CR9이며 Z가 CR10인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민;
    2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸아민;
    2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]에틸아민;
    2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{3-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-[3-(나프트-1-일)설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸아민;
    2-{3-[(6-클로로-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    N,N-디메틸-N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-(2-{3-[(6-클로로이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N,N-디메틸-N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    3-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}프로판-1-아민;
    2-{6-클로로-3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸아민;
    2-{7-클로로-3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸아민;
    4-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}부탄-1-아민;
    4-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}부탄-1-아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(티엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N,N-디메틸-N-(2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-메틸-N-(2-{3-[(3-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-메틸-N-(2-{3-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-메틸-N-{2-[3-(나프트-1-일설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]에틸}아민;
    N-메틸-N-(2-{3-[(6-클로로이미다조[1,2-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-메틸-N-(2-{3-[(2-클로로페닐)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-메틸-N-(2-{3-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N-벤질-N-(2-{3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}에틸)아민;
    N,N-디벤질-3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    3-[3-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]프로판-1-아민;
    이의 입체이성체; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 중 하나인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공급함을 포함하여, 당해 환자에서 5-HT6 수용체와 관련되거나 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계의 장애를 치료하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 장애가 운동 장애, 불안 장애 또는 인지 장애인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 장애가 신경퇴행성 장애인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 장애가 집중력 결핍 장애 또는 강박장애인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 장애가 발작 또는 두부 손상인 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. (a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 할로알킬아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (b) 화학식 V의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 ClSO2R1의 화합물[여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다]로 설폰화시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
    (d) 화학식 XX의 화합물을 환원시켜 R5및 R6이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 방법;
    (e) 화학식의 화합물(여기서, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 n은 제1항에서 정의하는 바와 같다)을 히드라진과 반응시켜 R5및 R6이 둘다 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법; 또는
    f) 화학식 I의 기본적 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키거나 역으로 전환시키는 방법 중 하나를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    Hal-(CR3R4)n-NR5R6
    화학식 V
    화학식 XVI
    화학식 XX
    상기 화학식에서,
    W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 n은 제1항에서 정의하는 바와 같으며,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
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