TW200400177A - 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

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200400177 玖、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於1 -(胺烷基）-3-磺醯基吲哚及-㈣唑衍生 物有用於作爲5 -羥基色胺-6配體、其製備方法、使用此等 化合物之治療方法，及含有此等化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 發明背景 血淸素（5-羥基色胺）（5-HT )受器在人類及動物之許 多生理學及行爲學功能上扮演重要角色，此等功能經由各 種分布於全身之5-HT受器來調節，已經選殖出約15種不 同人類5-HT受器亞型，而許多已完整鑑定出其在人類中之 角色。最近被鑑定之5-HT受器亞型之一種爲5-HT6受器， 第一個選殖自鼠組織者於1 993年（Monsma，F.J.;Shen， Y.;Ward, R . P .; H a mb 1 i η , M.W. Molecular Pharmacology 1 993, 43，320-327)，且隨後自人類組織（Kohen，R.; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of 6/7775 iry 1996，66，47-56)。此受器爲一種 G-蛋白質 對偶受器（GPCR)陽性對偶於腺苷酸環化酶（Ruat，M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.;Diaz, L.; Leuris, R .; Schwartz, J - C ., Biochemical Biophysical Research C⑽π"/?1993,193,268-276)。此受器被發現幾乎完 全僅於鼠及人類之中樞神經系統（CNS )區域中，在鼠腦 中之5-HT6受器上使用mRNA之原位雜交硏究指出5-HT投 射之區域之主要位置包括紋狀體、前庭耳蝸神經核、嗅球 及海馬層（Ward, R.P·; Hamblin，M.W.;Lachowicz， J.E.; Hoffman,B.J.; Sibley,D.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 200400177 1 9 9 5，64，1105-1111 )。 根據直接效果與可取得的科學硏究之說明，5-HT6配體 在人類中有許多有潛力的治療用途，此硏究包括受器之位 置、已知配體在活體中活性之親和力，以及目前所執行之 各種動物硏究。 5 -HT6受器功能調節劑之一種有潛力的治療用途爲於人 類疾病如阿玆海默氏之認知及記憶增強，高量之受器被發 現在前腦之重要結構中，包括尾（caudate )/硬核 (p u t a m e η )、海馬迴、前庭耳蝸神經核及皮質，可知此受 器在記憶及認知上之角色（Gerard, C·; Mai·tres，Μ.-Ρ，； L e f e v r e , K .; Miquel，M.C.; Verge,D.; Lanfumey, R.;Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1 9 97, 746, 207-2 1 9 )。已知的5-HT6受器配體增進乙醯膽鹼性傳導之 能力亦支持此種有潛力的認知用途（Bentley, J.C.; Bours son， A,; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology y 1 999， 126 ( 7)， 1 5 3 7 - 1 54 2 )。硏究已發現已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著 地增加在前皮質之麩胺酸及天冬胺酸之量而本提昇正腎上 腺素、多巴胺或5 -HT之量，此種神經化學物之選擇性提昇 已知涉及記憶與認知而強烈地推測5 -HT6配體在認知上之 角色（Dawson, L.A.; Nguyen，H.Q.; Li，P. 力 叹y，2000, 1 30( 1 )，23 -26 )。以已知的選擇性 5-HT6 掊抗劑作記憶及學習之動物硏究發現一些正向的效果 (Rogers， D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, A bs tracts 2000, 26， 6 8 0 )。 200400177 一種5 -HT6配體之相關的有潛力的治療用途爲在兒童及 成人兩者中之注意力缺乏失調（ADD，亦爲著名的注意力 缺乏過動失調或ADHD )之治療，因爲5-HT6拮抗劑顯示 增強黑色紋狀體的多巴胺路徑之活性且因A D H D已與尾葉 之不正常連結（Ernst，Μ·; Zametkin，A. J·; Matochik，J.H.; Jons，P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998，18 (15 )，5 90 1 -5 907 )，5-HT6拮抗劑可減弱注意力缺乏失調。 藉由已知藥劑之治療效用或強的結構類似物之早期硏 究檢查各種CNS配體之親和性，可知5-HT6配體在精神分 裂症及抑鬱之治療中之角色，例如，氯氮平（clozapine)( — 種有效的臨床精神病治療藥）具有5-HT6受器亞型之高親 和力，數種臨床抗抑鬱劑亦有此受器之高親和性並在此位 置中作爲掊抗劑（Branchek，T.A.; Blackburn, Τ· P.
Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40， 3 19-3 3 4 )。 此外，最近在鼠之活體中硏究指出5 -HT6調節劑在舉動 失調之治療上可爲有用的，包括癲癇症（Stean，T.; Routledge，C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routlege, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E., Brown, A.M. British Journal of Pharmacology 2000, 130( 7) 1 606 -1612 )。 綜合上述硏究強烈暗示作爲5 - Η T 6受器配體之化合物可 用於治療徵狀’包括治療：與記憶、認知缺乏及學習有關 200400177 之疾病’如阿玆海默氏症及注意力缺乏症；性格失調之治 療’如精神分裂症；行爲失調之治療，如焦慮、抑鬱及過 度強迫症；舉動或運動失調之治療，如帕金森氏症及癲癇 症；與神經變性有關疾病之治療，如中風及頭部創傷；或 斷除藥物成癮，包括尼古丁、酒精成癮及其它物質之濫用。 因此’本發明之一目標爲提供與5-HT6受器有關或受其 影響之各種中樞神經系統失調之治療上有用之治療劑。 本發明之另一目標爲提供與5-HT6受器有關或受其影響 之中樞神經系統失調之治療上有用之治療方法及醫藥組成 物。 本發明之特徵爲提供亦可用於進一步硏究及說明5-HT6 受器之化合物。 本發明之此等及其它目標將由下文陳述之說明而更爲 彰顯。 【發明內容】 發明摘述 本發明係提供一種式I之卜（胺烷基）-3 -磺醯基吲哚或 -口弓丨唑衍生物 ,Ri
其中 W爲N或CR2 ; (I) 200400177 R 爲 Η、鹵素、CN、OC〇2R7、⑶2Rs、c〇NR9Ri()、s〇pRu、 N R i 2 R 13、〇 R i 4、C〇R 15或可選擇經取代之c ^ _ c 6院基、 C2-C6烯基、C2-CV炔基、c3-C7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基；
Rl爲可選擇經取代之c「c6烷基、c3_C7環烷基、芳基或 雑方基’或可選擇經取代之具有N原子在橋頭之8至 13員雙環或三環環系且可選擇含有選自N、〇、s之1、 2或3個額外雜原子； I爲H、鹵素，或各自可選擇經取代之c「C6烷基、c「C6 烷氧基、C3-C7環院基、芳基，或雜芳基； _ I及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基； R5及Re爲各自獨立之Η或可選擇經取代之Ci_C6烷基、 C 2 - C 6烯基、（V c 6炔基、C3 - C 7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜方基’或Rs及r6可一起與其所依附之原子形 成可選擇經取代之可選擇含有選自〇、NRb或s〇x之 額外雜原子之5至8員環； m爲0或1、2或3之整數； n爲2、3、4或5之整數； 鲁 P及X各自獨立爲〇，或1或2之整數； R7、R〆rm、1^及ΡΜδ爲各自獨立之η或可選擇經取 代之c i - c 6院基、c 2 _ c 6烯基、c 2 _ c 6炔基、c 3 _ c 6環烷 基、環雜烷基、芳基或雜芳基； 以及Rn爲各自獨立之Η或可選擇經取代之（^-匕烷基 或C^C：7環院基，或r9及Ri()可一起與其依附之原子 形成可選擇含有選自〇、^1!^8或s之另一雜原子之5 -10- 200400177 至7員環； R !2及R i3爲各自獨立之H或可選擇經取代之C i - C 4烷 基，或1^2及Ru可一起與其依附之原子形成可選擇含 有選自〇、仙17或S〇q之另 '—雜原子之5至7員環； r14爲可選擇經取代之c「c6烷_、c2_c6烯基、C2-C6炔 基、C 3 - C 7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； q爲0，或1或2之整數；且 R17及R18爲各自獨立之Η或可選擇經取代之^厂匕烷 基、稀基、C2-C6炔基、C3-C7環院基、環雜院基、 芳基或雜芳基；或 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽。 本發明亦提供與5-HT6受器有關或受其影響之中樞神經 系統失調之治療上有用之方法及組成物。 發明詳細說明 5-羥基色胺-6( 5-HT6)受器爲最近以分子選殖被鑑定之 受器之一，其能夠結合廣範圍之在精神病中之治療性化合 物，連結其在腦中有趣的分布，能夠與該受器交互作用或 受其影響之新化合物中刺激顯著的興趣。從事重要努力以 了解5 -HT6受器在精神病、認知失能、運動功能及控制、 記憶、情緒等之可能角色。最後，展示對5-HT6受器之結 合親和力之化合物被認真視爲5-HT6受器之硏究中的輔 助，且作爲有潛力的中樞神經系統失調治療之治療劑，例 如參閱 C. Reavill and D. C. Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs, 200 1，2 ( 1 ) :1 04- 1 09, Pharma Press Ltd.。 -11- 200400177 令人驚訝地，吾人已發現式I之1-(胺烷基）-3-磺醯基 吲哚及-D弓丨唑衍生物展現5-HT6親和力，該吲哚及-D弓丨唑衍 生物有利地可用於與5 -HT6受器有關或受其影響之中樞神 經系統（CNS )失調治療之有效治療劑。此外，本發明提 供式I之1 -(胺烷基）-3-磺醯基吲哚及-阿唑衍生物 /Rl
(R)m * (CR3R4)n- NR5R6
(I) 其中 W爲N或CR2 ; R 爲 H、鹵素、CN、〇C〇2R7、C〇2R8、C〇NR9R10、S〇pRh、 NR12R13、〇R14、C〇R15或可選擇經取代之CVC6院基、 C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、C 3 - C 7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基； L爲可選擇經取代之Ci-q烷基、c3-c7環烷基、芳基或 雜芳基，或可選擇經取代之具有N原子在橋頭之8至 13員雙環或三環環系且可選擇含有選自N、0、S之1、 2或3個額外雜原子； R2爲H、鹵素，或各自可選擇經取代之C「C6烷基、CVC6 烷氧基、C 3 - C 7環烷基、芳基，或雜芳基； R3及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之C「C6烷基； R5及R6爲各自獨立之Η或可選擇經取代之C「C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、（：3-07環烷基、環雜烷基、芳 -12- 200400177 基或雜芳基’或R5及Re珂一起與其所依附之原子形 成可選擇經取代之可憙擇含有選自〇、N R i 6或s〇χ之“ 額外雜原子之5至8員環； 111爲〇，或1、2或3之整數； η爲2、3、4或5之整數； ρ及X各自獨且爲〇，或1或2之整數； r7、Rs、Ru、Ri5及R16爲各自獨立之Η或可選擇經取 代之cvc6院基、c2-c6__、C2_C6炔基、C3_C6環烷 基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R9及R!o爲各自獨立之Η或埒選擇經取代之C「C6烷基 或CrC7環烷基，或I及可一起與其依附之原子 形成可選擇含有選自◦、^1^18或s之另一雜原子之5 至7員環；
Ria及R13爲各自獨立之Η或可選擇經取代之CVC4院 基，或R^2及R13可一起與其依附之原子形成可選擇含 有選自〇、NR17— S〇q之另〜雜原子之5至7員環； R14爲可選擇經取代之（VC6烷基、c2-C6烯基、cvc6炔 基、C 3 - C 7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； q爲0，或1或2之整數；且 R17及R18爲各自獨立之Η或可選擇經取代之〇^-(：6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基；或 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽。 如說明書及申請專利範圍中所使用者，鹵素指定爲F、
Cl、Br或I且環雜烷基指定爲含有1或2個雜原子之5-7 200400177 員環院環系，避说π 環雜烷基環系之示例包括此處於下列 X爲NR’、〇或S;且R’爲Η或如下文所 述之一種可選擇的耳又 〜舄相同或不同，選自氮、氧及硫，且可 選擇含有一個雙鎖！。 指定之環，其中 代基· XNR，
X
X
X
X α 相似地，如論日日^ #s月書及申請專利範圍中所使用者，雜芳基 指疋爲含有, Z现3個雜原子之5至1 〇員芳香族環系統， 〃 1爲相同或不同’選自N、0及S。此等雜芳基環系統包 括吡咯基、唑基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻 口刀基喹啉基、異喹啉基、吲膝啉基、苯并噻吩基、苯并 呋喃基、苯并異噚唑基等。芳基指定爲羰環芳香族環系， 例如具有6至14個碳原子，如苯基、萘基、蒽基等。此處 使用之齒i：兀基指疋爲具有丨至2n + 1個可爲相同或不同之鹵 素原子之CnH2n+1基，且此處使用之鹵烷氧基指定爲具有工 至2n+l個可爲相同或不同之鹵素原子之〇CnH2〃i基。 具有1個N在橋頭之8至i 3員雙環或三環之環系，且 可選擇含有丨、2或3個額外選自N、〇或s雜原子之例，
包括此處指定之下列環系，其中I爲nr、〇或s ;且R 爲Η或如下文所述之〜種可選擇的取代基： -14- 200400177
在此說明書及申請專利範圍中’當使用c「c6烷基、c2-c6 烯基、C2-C6炔基、C3-C7環院_、環雜烷基、芳基或雜芳 基時被指定爲可選擇經取代的’取代基爲可選擇存有可爲1 或多個（例如2或3個）之彼等習用於醫藥化合物之發展 或此等化合物之修飾以影饗其結檎/活性、持續性、吸收、 穩定性或其它有利性質。此等取代基之特定例包括鹵素原 子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷 基、院氧基、鹵院氧基、胺基、fct胺基、二院胺基、甲醯 基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷硫基、烷亞磺基、烷磺 醯基、胺甲醯基、烷醯胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧 基、雜環基（如雜芳基或環雜烷基）或環烷基，較佳爲鹵 素原子或低級（例C i -C3烷基）院基。一般可以0至3個取 -15- 200400177 代基存在’虽則述取代基之任一個表示或含有烷基取代基 作爲一個基或基之一部份時，此可爲線狀或分支且可含有 多至12個’較佳爲多至6個，更較佳爲多至4個碳原子。 醫藥上可接受鹽類可爲任何由式I化合物製成之酸加成 鹽及醫藥上可接受酸如磷酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、檸 檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、琥珀酸、反丁儲 一酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、p _甲苯磺酸、甲烷磺酸 等。 本發明之化合物包括酯類、胺甲酸酯或其它傳統前藥型 式’其一般而言爲本發明之化合物之官能性衍生物，並在 活體中快速被轉化成本發明活性部分。同樣地，本發明之 方法包含以式I化合物，或以未被特定揭示之化合物但經 由施予後會在活體中轉化成式I化合物者，治療前述各種 病況。亦包括本發明化合物之代謝物，被定義之此等化合 物經導入生物系統而產生之活性種類。 本發明之化合物可以一或多種立體異構物存在，各種立 體異構物包括鏡像異構物、非對映異構物、限旋光異構物 (a t r 〇 p i s 〇 m e r s )及幾何異構物。當相對於其它立體異構物 被提升時或當自其它立體異構物分離時，此項技藝中熟習 此藝者將察覺一種立體異構物可爲更有活性或可展示有利 效果，此外，熟習此藝者明瞭如何分離、提升或選擇性分 離該立體異構物。因此，本發明包含式I化合物、其立體 異構物及其醫藥上可接受的鹽類’本發明之化合物可以立 體異構物之混合物、個別立體異構物或光學活性或鏡像異 構物純型式存在。 -16 - 200400177 本發明之較佳化合物爲彼寺其中n爲2之式i 〇 儿合物， 亦較佳者爲其中R !爲可選擇經取代之苯基、萘基 Α呢哗_ 唑基之式I化合物，另一群較佳式I化合物爲彼等：^中R 及R 4爲Η之化合物。 本發明之更較佳化合物爲彼等η爲2且R2爲η或eH3 之式I化合物，另一群更較佳化合物爲彼等其中n爲2且 1^5及R6爲各自獨立之Η或C「C4烷基之式I化合物，另— 群更較佳式I化合物爲其中η爲2; R爲H、鹵素或Cl_C4 烷氧基；R t爲可選擇經取代之苯基、萘基或咪唑噻唑基； 且R3及R4爲Η之化合物。 本發明之較佳化合物包括： 2-[5-甲氧基- 3- (苯擴醯基弓丨哄-1-基]乙基胺； 6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基）-3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚； 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 - ( 3 -吡咯啶-1 -基-丙基）-1 Η -吲 哚； Ν，Ν-二甲基- Ν- {3-[3-(4-氟苯擴醯基）-5-甲氧基-1H-D弓丨哚-1-基卜丙基丨胺； N，N-二苄基- N-{[2-(3-苯磺醯基）-1Η-吲哚-卜基]-乙基}胺； 5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1- ( 2-吡咯啶-1-基-乙基）-1H-吲 哚； N，N-二甲基- N- {2-[3-(4 -氟苯磺醯基）-5 -甲氧基-1H-吲哚-1-基]-乙基丨胺； N，N -二甲基-3 - [ 3 -(苯磺醯基）-丨Η -吲哚-1 -基]丙-卜胺； 2-[3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基胺； 2 - [ 3 -(萘-1 -基磺醯基）-1 Η -卩弓丨晚-1 -基]乙基胺； -17- 200400177 2 -丨3 - [ (6 -氯-咪唑[2，1 - b ][ 1 , 3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-1 Η -呵哚-1 -基]乙基胺； 3-[3-(苯磺醯基）-111-吲哚-1-基]丙-1-胺； 3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1Η-阿哚-1-基]丙-1-胺； 3 -(苯磺醯基）-1 - (2 -六氫吡啶-1 -基-乙基）-1 Η -吲哚； 3 - [ 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-1 -基]丙-1 -胺； 3-[6-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-呵哚-1-基]丙-1-胺； 6 -氯-1 - (2 -嗎啉-4 -基-乙基）-3 -(苯磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯磺醯基）-1 - ( 3 -六氫吡啶-1-基-丙基）-1 Η -吲哚； 2-[6-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-卜基]乙基胺； 2-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1Η-吲哚-1-基]乙基胺； N，N -二甲基-N-{2-[2 -甲基- 3- (苯磺醯基）-lH-D弓丨哚-1-基]乙 基}胺； N，N-二甲基- Ν- ί2-[5 -腈- 3- (苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基} 胺鹽酸鹽； N，N-二甲基- N- {2-[4-氟- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲哚-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基- N-{2-[7-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基- N-{2-[4-氯- 3-(苯磺醯基MH-吲哚-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基-N-{2-[4 -甲基- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙 基丨胺； N，N-二甲基-N-{2-[7-乙基- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙 基}胺； -18- 200400177 N，N -二甲基-丨N - [ 3 -(噻吩-2基磺醯基）-1 Η』弓丨哚-1 -基]乙基} 胺； 2 - [ 3 -(噻吩-2基磺醯基）-1 Η -呵哚-1 -基]乙基胺； 1-[2-(二甲基胺基）乙基]-3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-5-腈； 1- [2-(二甲基胺基）乙基]-3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-7-腈； 2- [5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]乙基胺； 6 -氯-1 - ( 3 -嗎啉-4 -基-丙基）-3 -(苯磺醯基）-1 Η -阿唑； 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 - ( 3 -六氫吡啶-1 -基丙基）-1 Η -吲 唑； Ν，Ν-二甲基- Ν-{3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1Η-呵唑-1-基]丙基卜胺； N，N -二苄基-N - {[ 2 - ( 3 -苯磺醯基）-1 Η - 口弓丨唑-1 -基]乙基丨胺； 5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1- ( 2-六氫吡啶-1-基-乙基）-1Η-吲 唑； N，N-二甲基-N-3-{2-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-吲唑-1-基]-乙基}胺； N，N -二甲基-N - 3 - [ 3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-1 -基]丙-1 -胺； 2 - [ 3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-1 -基]乙基胺； 2-[3-(萘-1-基磺醯基）-111-吲唑-1-基]乙基胺； 2- 丨3-[(6-氯-咪唑[2，1-13][13]噻唑-5-基）磺醯基]-111-柯唑-1-基]乙基胺； 3- [3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]丙-1-胺； 3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-阿唑-1-基]丙-1-胺； 3 -(苯磺醯基Μ - ( 2 -六氫吡啶-1-基-乙基）-1 Η -吲唑； 3 - [ 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-1 -基]丙-1 -胺； -19- 200400177 3-[6-氯-3-(苯磺醯基）-1 Η-D弓丨唑-1-基]丙-1-胺； 6 -氯-1 - (2 -嗎啉-4 -基-乙基）-3 -(苯磺醯基）-1 Η - D弓丨唑； 3-(苯磺醯基）-1-( 3-六氫吡啶-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 2 - [ 6 -氯-3 -(苯磺醯基）-1 Η -呵唑-1 -基]乙基胺； 2 - [ 3 - ( 4 -氟苯磺醯基）-5 -甲醯基-1 Η -吲唑-1 -基]乙基胺； Ν，Ν-二甲基-Ν-{2-[2 -甲基- 3- (苯磺醯基）-lH-D弓丨唑-1-基]乙 基卜胺； N，N-二甲基-N-丨2-[2-甲基- 3-(萘-卜基磺醯基）-1Η-吲唑-卜基] 乙基卜胺； N，N-二甲基-N-丨2-[5 -腈- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基-N-{2-[4-氟- 3-(苯磺醯基）_1H-吲唑-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基-N -丨2-[3-(萘-1-基磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]乙基} 胺； N，N-二甲基-N-{2-([3-(6 -氯-咪唑[l，2-b][l，3]噻唑-5-基）磺 醯基]-1H-吲唑-1-基丨乙基}胺； N，N-二甲基- N-{2-[7-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]-乙基} 胺； N，N -二甲基- N- U- [4 -氯- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]-乙基} 胺； N，N-二甲基-甲基- 3- (苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]乙 基卜胺； 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽類。 本發明亦提供製備如此處定義之式I化合物或其立體異 -20- 200400177 構物，或其醫藥上可接受鹽之方法，其包含下列之一： (a )式II化合物
其中W、R、心及！!!如此處定義，與式III之鹵院胺反應 Hal-(CR3R4)n-NR5R6 ( III ) 其中Hal表示CM、Br或I且113、114、115、116及11如此處定義， 在鹼存在下，得到式I化合物； 或 (b )式（V )化合物
(CR3R4)n—Hal 其中n、W、R、R〆R3、R4及m如此處定義且Hal爲鹵素， 與式HNR5R6反應， 200400177 其中R 5及R 6如此處定義，以得到式I化合物 或 (c )磺醯化式XVI化合物：
(XVI) (CR3R4)n-NR5R6 其中n、W、R、R3、R4、R5、1^6及m如此處定義，以式 C 1S 0 2 R i來磺醯化，其中R i如此處定義，以得到式I化 合物； 或 (d )還原式XX化合物：
(XX)
其中η、W、R、Ri、R3、R4及m如此處定義，得到對應 之式I化合物，其中R5及R6皆爲氫； 或 (e )式化合物 -22- 200400177
Ri
其中W、R、L、R3、R4、n及m如此處定義，與肼反應 以得到對應之式I化合物’其中R5及R6皆爲氫； 或 (f )轉化式I之鹼性化合物成爲其醫藥上可接受鹽’反 之亦然。 本發明之化合物經由下列流程圖說明之方法方便地被 製備，其中Hal代表Cl、Br或I。
流程圖I
在本發明之方法中適合使用之鹼包括強鹼如NaH、 K〇t-Bu、Na〇H或任一肯g夠自鹼性吲哚或吲唑氮原子移除質 子之習用鹼。 在本發明之方法中適合使用之溶劑包括一或多種極性 溶劑，如二甲基甲醯胺、二甲亞楓、乙腈、四氫呋喃、水 -23- 200400177 等，若使用兩種難混合的溶劑，可存有一種相轉移催化劑。 較佳地，爲了製備彼等其中R 5及R 6爲Η之式I化合物， ‘ 在相轉移催化劑之存在下，式II化合物可與上文所述之驗 反應’如硫酸氫四丁基氨，以得到其中r5及r6爲Η之式j 化合物。 式I化合物亦可由式II化合物與式IV之二-鹵烷基化合 物反應得到1-(鹵烷基）吲哚或-阿唑或式V化合物且式ν 化合物與胺反應’ HNLR6，可選擇在鹼存在下，得到所欲 之式I產物，此反應顯示於流程圖II中，其中Hal爲C1、 Βι·或I。 鲁
流程圖II
hnr5r6
V Ri
(I) 式II化合物可使用習用合成方法製備，若需要時，並可 使用彳示準分開及分離技術，例如，在其中w爲c R 2之式11 化合物（I la)時，可在強鹼存在下將式VI之硝基苯化合物與 式vii之氯甲基磺醯基化合物反應，得到式νιπ之中間產 -24- 200400177 物；然後該式v 111中間產物可以還原劑處理，如Fe、Zn 或Sn，在酸存在下’得到式IX之胺；然後該胺可與適當 式X之原酸酯反應’得到式XI化合物；該式XI化合物可 在鹼存在下環化，得到所欲之式Ha 3-磺醯吲哚，此一般合 成方法描述於 W. Wojciechowski and M. Makosza， 1,9 8 6, 65 1 - 65 3。相似地，式IX之胺可與NaN〇2在酸存在下 反應，得到彼等其中W爲N之式II吲唑化合物（lib )，此 反應順序示於流程圖III中。
流程圖III
Zn, HC1 u
NaN02，HCl
Λ base
v
(lib) ,Ri -25 200400177 式Π化合物亦可直接由式X Π Z呵p朵或卩彳丨π坐化合物製 備’其係經由式XII受質與碘反應得到式ΧΙΙΙ之3-碘的丨呀、 或-阿唑；連結式ΧΠΙ化合物與式XIV之疏基，得到式χν 之3 -硫吲噪或-卩引唑，且使用習用的氧化劑如Η 2 0 2、m _氯 過苯甲酸等氧化該式XV化合物’得到所欲之式π中間產 物，此反應顯示於流程圖IV中。
流程圖IV
RrSH, Pd 鹽 (XIV)
(Π) [〇]
Ri
或者，式X V之3 -硫吲哚或-的丨唑化合物可藉由在碘存在 下將式XII化合物與式XIV锍基反應，自式XII受質之單 一步驟中製備，較佳於極性溶劑如水溶液醇，因而獲得之 式XV化合物然後藉由如上文所示被氧化，得到式Π中間 產物，然後可將因此獲得之式II中間產物經由鹼基吲哚或 -11弓丨唑氮原子之烷化，在所欲之式I化合物上執行，如上文 之流程圖I及II所示。 式XII之化合物亦可被轉化成所欲式I化合物，其中R5 -26 - 200400177 及R6非Η ( la )，經由式XII化合物與其中R5及R6非Η之 式Ilia之胺反應得到式XVI之Ν-烷基化化合物；式XVI 化合物與式XVII之氯化磺醯反應，可選擇一種催化劑存 在，如Ag (〇S〇2CF3 )或Bi (〇S〇2CF3 ) 3，以得到式la之 所欲化合物。相似地，其中R5及爲Η之式I化合物（lb ) 可直接由式XII中間物製備，經由該式ΧΠ中間物與式 XVIII之腈反應得到對應之式XIX之烷基化化合物；磺醯 化該式XIX化合物得到式XX化合物，且使用習用還原劑 如於四氫呋喃（THT )之甲硼烷來還原式XX化合物，以得 到所欲之式lb化合物，此反應示於流程圖V中，其中Hal 代表C1、B r或I。
流程圖V Hal.(CR3R4)n-iCN (ΧΥΙΠ)
(XIX) (CRjRJn-h
Hal-(CR3R4)n-NR5R6 (Ilia) v
(XVI) (CR3R4)n-NR5R6 CISOA (XVII) Ag(0S02CF3) u
C1S02Ri (XVn) Ag(0S02CF3)
(la) (CR3R4)n-NR5R6
〇b) -27- 200400177 本發明之式I化合物有利地用於與5-HT6受器有關或受 其影響之CNS失調之治療，包括運動、情緒、人格、行爲、 精神、認知、神經變性等，例如阿玆海默氏症、帕金森氏 症、注意力缺乏症、焦慮、癲癇、抑鬱、過度強迫症、睡 眠失調、神經變性症（如頭部創傷或中風）、進食失調（厭 食症或貪食症）、精神分裂症、記憶缺乏、斷除藥物或尼古 丁濫用等，或某些腸胃道失調如刺激性腸症候（irritable b 〇 w e 1 s y n d r 〇 m e )。因此，本發明提供一種治療需要治療之 病患中與5-HT6受器有關或受其影響之中樞神經系統失 調，其包含提供該病患治療上有效量之如上文所述之式I 化合物。此等化合物可以口服或非口服給藥或以任何已知 習用方式有效施予治療劑於需要之病患。 在此所使用之“提供”係關於提供包含於本發明之一種 化合物或物質，指定直接給予如一種化合物或物質，或給 予在體內形成一種化合物或物質相同量之一種前藥、衍生 物或類似物。 於特定C N S失調之治療上被提供之治療有效量可依據 要被治療之特定病況、病患之體積、年齢及反應樣式、疾 病之嚴重性、主治醫師之判斷等，一般而言，每日□服給 藥之有效量可約爲0.01至l，000mg/kg，較佳約0.5至 500mg/kg，且非口服給藥之有效量可約爲0.1至i〇Qmg/kg, 較佳約0.5至50mg/kg。 於實際實行時，施予固體或液體型式之化合物或其先驅 物以提供本發明之化合物，以純的或合倂一或多種習用醫 藥載劑或賦形劑，因此，本發明提供一種醫藥組成物，其 -28- 200400177 包含一種醫藥可接受的載劑及上述有效量之式i化合物。 適合於本發明組成物中使用之固體載劑包括一或多種 物質，其亦可作爲增味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、塡 充劑、助流劑、壓製輔助劑、結合劑、錠劑分解劑或膠囊 物質。在粉劑中，載劑可爲被細碎分割的固體，其與被細 碎分割之式I化合物混合。在錠劑中，式I化合物可與具 有必要之壓製性質以適合的比例與式I化合物混合並擠壓 成所欲之形狀及大小。該粉劑及錠劑可含有多至9 9重量％ 之式I化合物。在本發明組成物中適合使用之固體載劑包 括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明 膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯 啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。 在本發明組成物中可使用適合於製備溶液、懸浮液、乳 劑、糖漿及酏劑之任一醫藥上可接受液體載劑，式I化合 物可被溶解或懸浮於醫藥上可接受液體載劑如水、有機溶 劑、或其混合物，或醫藥上可接受的油或脂肪。該液體組 成物可含有其它適當醫藥添加劑如溶解劑、乳化劑、緩衝 劑、防腐劑、增甜劑、增味劑、懸浮劑、增稠劑、增色劑、 黏性調節劑、穩定劑、滲透壓調節劑等。適合口服及非口 服給藥之液體載劑之例包括水（特別是含有如上之添加 劑，例如纖維素衍生物，較佳爲羧甲基纖維素鈉）、醇類（包 括一元醇及多元醇，例如乙二醇）或其衍生物，或油（例 如經分餾的椰子油及花生油）。於非口服給藥，載劑亦可爲 油狀酯如油酸乙酯或肉豆蔻異丙酯。 爲無菌溶液或懸浮液之本發明之組成物適合於肌肉 -29- 200400177 內 '腹腔內或皮下注射，無菌溶液亦可以靜脈內施予，適 合□服給藥之發明組成物可爲液體或固體兩者任一種之組 成物型式。 [實施方式】 爲了更淸楚了解並爲了更淸楚說明本發明，將具體實施 例於下文陳列，下列實施例僅係爲了說明且應了解其並非 以任何方式限制本發明的範疇及根本的原理。 HNMR爲質子核磁共振，Et〇Ac、THF及DMF分別爲乙 酸乙酯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺，使用Si02作爲支撐以 執行所有色層分析法。 實施例1 3 -(苯硫基）-1 Η - 口弓丨口朵之製備
將甲基苯基亞碉（4.0g，147mmol)於CH2C12中之溶液冷 卻至-78 °C並以三氟乙酸酐（4.0 ml，5.99g，28.5m mol)逐滴 處理，在- 7 8°C攪拌30分鐘後，以吲哚（1.82g，15.6mmol ) 於CH2C12之溶液處理，在-78°C下攪拌30分鐘，以三乙基 胺（2 0 m 1，1 4 5 m m ο 1 )處理，在周溫下攪拌4天，會將相分 開。將有機相以過量MgS〇4乾燥並於真空中濃縮，生成之 殘餘物經色層分析（1 : 9 9甲醇：C H 2 C12 )，而得到白色固體 之標題產物’ 3 · 0 8 g ( 8 8 %產量）’ m ρ 1 4 9 -1 5 1°C，以質譜及 Η N M R分析鑑定。 -30- 200400177 實施例2 3-(苯磺醯基）-1 Η-呵哚之製備
將 3-(苯硫基）-lH-D弓[哚（12.0g，53.3mm〇l)於 CH2C12 (8 0 0 m 1 )中之攪拌溶液冷卻至〇 °C，以3 -氯過苄酸（2 0.2 g， 1 17mmol )處理，並在周溫下攪拌4小時。將此反應依序以 水及飽和NaHC03洗滌’以過量MgS04乾燥，並在真空中 濃縮。生成殘餘物之色層分析（1:49甲醇：CH2C12)產生 呈白色固體之標題化合物，9· 83g ( 72%產量），mp 149-151 。(：，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例3 N，N-二甲基-N-{2-[3-(苯磺醯基）-1Η-卩弓丨卩朵-1-基]-乙基U安鹽 酸鹽之製備
將3-(苯磺醯基MH-D引哚（2 5 0mg，0.97mmol )於無水DMF 之擾拌溶液冷卻至0°C，以於礦物油之60%NaH ( 1 17mg， 200400177 2.9 1 mmol )處理，在周溫下攪拌2小時，冷卻至- 20°C，以 氯化2-(二甲基胺基）乙基鹽酸鹽（210mg，1.46mmol)處 理，在60°C攪拌16小時，以水淬熄並以CH2C12提取。經 合倂之提取物以過量M g S 0 4乾燥並在真空中濃縮成半固 體。半固體自CH2C12/己烷中被結晶而得到白色固體之自由 胺（20 5 mg，64 %產量），將此固體溶解於乙醇，以於二噚烷 之4N HC1處理並在真空中濃縮，自乙醇/醚結晶出生成之 殘餘物而產生呈白色固體之標題化合物，188mg，mp95-98 °C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例4 2-{3-[3-(苯磺醯基）-1Η-Β弓丨哚-1-基]丙基卜異吲哚-1，3-二酮 之製備
將3-(苯磺醯基）-1H-D弓丨哚（600mg，2.33mmol )於無水 DMF之攪拌溶液冷卻至0°C，以於礦物油之60%NaH( 140mg， 3.50mmol )處理，在周溫下攪拌2小時，以N- ( 3-溴丙基） -酞醯胺（751 mg，2.80mmol )處理，在周溫下攪拌16小時， 以水淬熄並以CH2C12提取。經合倂之有機提取物以過量 MgS04乾燥並在真空中濃縮成半固體。半固體之色層分析 (1 99甲醇：CH2C12 )產生白色固體之標題化合物，427mg -32- 200400177 (4 1 %產量），m p 2 0 5 - 2 0 6 °C，以質譜及Η N M R分析鑑定。 實施例5 3-[3-(苯磺醯基）-1Η-呵哚-1-基]丙-1-胺鹽酸鹽之製備
在反流溫度下將 2-丨3-[3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-卜基]^ 基丨-異 D引哚-1，3 -二酮（350 mg，0.79mmol)及無水肼（
3 3 0mg，l〇，3mmol )於乙醇之攪拌溶液力口熱16小時，姐於真 空中濃縮。生成之殘餘物以以IN NaOH處理並以cH2C：l2 提取，經合倂之提取物依序以水及飽和NaCl洗滌’ » @ ^ MgS04乾燥並在真空中濃縮，殘餘物之色層分析（3^7 ί 醇：CH2C12 )得到白色固體（135mg，54% )，將此固體溶角牛 於乙醇，以於二噚烷之4 N H C1處理並於真空中濃縮’残^ 物於乙醇/乙醚中再濃縮得到呈白色固體之標題化合@ ’ 13 4mg，mpl 3 5 - 1 3 7 °C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例6 -1 5 1-(胺基烷基）-3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚衍生物之製備
.HC1 -- 200400177 使用本質上相同於前文實施例1至5所述之步驟並使用 適當經取代吲哚受質及所欲之胺，獲得表I中所示之化合 物，並以質譜及HNMR分析鑑定。
表I
實施例
編號 Rm n R5 R6 mp °C % 產量 6 Η 2 ch2c6h5 ch2c6h5 222-225 78a 7 Η 4 ch3 ch3 184-187 72a 8 5-CN 2 ch3 ch3 280 (dec) 89a 9 4-F 2 ch3 ch3 201-203 74 10 7-CI 2 ch3 ch3 240-242 81 11 4-CI 2 ch3 ch3 209-211 62 12 4-CH3 2 ch3 ch3 220-221 42 13 7-C2H5 2 ch3 ch3 213-216 59 14 7-CN 2 ch3 ch3 134-136 30 15 H 3 ch3 ch3 207-209 64a
a自由胺 實施例1 6 4-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺醯基）甲基]苯之製備
-34- 200400177 將 4-硝苯基甲基醚（3.83g，25.0mmol)及氯甲基苯 (4.76g，25 Ommol )於乾 THF 之溶液冷卻至- 60°C，以 1 .〇M K 〇 t - B u 於 T H F ( 5 5 · 0 m 1，5 5 · 0 m τη ο 1 )處理，使其回暖至-2 0 °C超過1小時，以冰醋酸處理，回暖至20°C，以水處理並 以CH2C12提取。經合倂之提取物以過量MgS04乾燥並在真 空中濃縮，生成之固體以 25 : 7 5乙酸乙酯：己烷硏製並過 濾，濾塊在真空中乾燥而得到淡褐色固體之標題產物， 7.052(92%產量），mpl67-169 °C，以質譜及HNMR分析鑑 定。 實施例1 7 4-甲氧基-2-[(苯磺醯基）甲基]苯胺之製備
將 4-甲氧基-1-硝基-2-[(苯磺醯基）甲基]苯（6.14g， 20 . Ommol )之攪拌混合物，與顆粒錫（1 0.4g，8 8mm ο 1 )於 甲醇及濃縮的氫氯酸（60ml )在氮氣之45t下加熱6小時， 將NaHC03傾注至攪拌中之反應混合物中，加入水並以乙酸 乙酯提取混合物，經合倂之提取物以過量Mg S04乾燥並在 真空中濃縮，產生呈灰白色固體之標題化合物，5.39g( 97% 產量），mpl 10-111°C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例1 8 5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚之製備 -35- 200400177
將4 -甲氧基-2-[(苯磺醯基）甲基]苯胺（5.33g，19.2m mol) 及對-甲苯磺酸（ptsa )單水合物（0.13g )於原甲酸三乙酯 (7 0 m 1 )之攪拌混合物在氮氣下反流加熱2.5小時，冷卻 至室溫，並於真空中濃縮。生成之殘餘物以CH2C12處理， 用飽和NaHC〇3洗滌，以過量MgS〇4乾燥並在抽真空中濃 縮成油，此油於氮氣下在無水THF中攪拌，以1 .〇M於THF 之K〇t-Bu ( 21.0ml，2 1.0ml )處理，攪拌1.25小時，以水 及1.0M水溶液氫氯酸處理並以CH2C12提取，經合倂之提 取物以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮，然後由己烷再濃 縮成棕色固體。此固體之色層分析（乙酸乙酯）得到呈褐 色固體之標題化合物，4.85g ( 88%產量），mpl51-155°C， 以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例1 9 2-甲基-3-(苯磺醯基）-1H-吲哚之製備
使用本質上相同於前文實施例1 8所述之步驟並使用2 -[(苯磺醯基）甲基]苯胺及原乙酸三甲酯作爲反應劑，獲得呈 灰白色固體之標題產物，以質譜分析及HNMR分析鑑定。 -36- 200400177 實施例2 0 - 2 7 1-(胺烷基）-3-(芳磺醯基）-1Η-吲哚衍生物之製備
\ 7
使用本質上相同於前文實施例3至實施例1 9中所述之 步驟並使用適當經取代芳磺醯吲哚受質且所欲之胺，獲得 如表II所示之化合物並以質譜及HNMR分析鑑定。
表II
實施例 ％ 編號 Rm R1 R2 n R5 R6 mp X 產量 20 5-〇CH3 c6h5 Η 2 ch3 ch3 214-216 69a 21 5-OCH3 CeH5 Η 2 Η H 198-201 - 22 5-OCH3 c6h5 Η 2 CH2CH2CH2CH2CH2 136-137 88a 23 7-OCH3 C6H5 Η 2 ch3 ch3 236-238 86 24 Η c6H5 ch3 2 ch3 ch3 258-260 80 25 Η 3-F-C6H4 Η 2 ch3 ch3 210-211 - 26 Η 1-萘基 Η 2 ch3 ch3 239-241 — 27 δ-ΟβΗδ c6h5 Η 2 ch3 ch3 253-254 — 5 3自由胺 實施例2 8 -37- 200400177 吲哚-3 -基锍基之製備
S 1)I2/K3 II -5 H2N-C—NH2 2)NaOH
將吲哚（5.86g，50.0mmol)及硫尿素（3.81g,50.0mmol) 於甲醇之攪拌溶液以碘（12.70g, 50.0mmol )及ΚΙ ( 8.35g， 5 0.0 m m ο 1 )於水之混合物處理，攬拌1小時，通過棉塞過 濾，於真空中濃縮以移除甲醇及1 /3之水，並再次過濾經 濃縮之溶液，將褐色固體濾塊以2M NaOΗ在85 °C加熱30 分鐘，冷卻並過濾，以濃HC1將濾液酸化成pH 1並過濾， 將此濾塊在氮氣流下乾燥而得到呈乳白色固體之標題化合 物，4.30g ( 5 8%產量），以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例2 9 3-(苄硫基）-1Η-吲哚之製備
將3-硫基-1H-呵哚（3.7 2g，25.0mmol )於乾的二噚烷之 溶液在氮氣下以N a Η ( 1. 0 0 g，2 5 · 0 m m ◦ 1，6 0 %於油）之總量 之1/3部分處理，隨後加入溴化苄基（2.97 ml，25. Ommol )， 維持3分鐘，以剩下之NaH處理，攪拌2.5小時，以水處 理並以醚提取。經合倂之提取物以鹽水洗滌，以過量Mg S〇4 乾燥並在真空中濃縮。生成殘餘物之色層分析（1 : 4乙酸 -38- 200400177 乙酯己烷）得到呈灰黃色固體之標題產物，4 7 5 g ( 8 0 %產 量），mp84-8 6°C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例3 0 3 -（苄磺醯基）-1Η-吲哚之製備
將3 -(卡硫基）-1 Η -卩引卩朵（4.6 2 g , 1 9.3 m m ο 1 )於丙酮及 0.2MNaHC〇3之攪拌溶液以〇χ〇ΝΕΦ1( 29.7g, 48.3mmol)處 理超過5分鐘，攪拌5小時，於真空中濃縮以移除丙酮並 以CH2C12提取，經合倂之提取物以過量MgS04乾燥並在真 空中濃縮。生成油經色層分析（1: 1乙酸乙酯：己烷）得到 呈褐色固體之標題化合物，5.1 lg ( 98%產量），mp 153-155 °C，以質譜及HNMR分析鑑定。 (註：SKHSOs · KHS〇4 . K2S〇4，由 DuPont，Wilmington, DE 製造。） 實施例3 1 - 3 3 N - { 2 - [ 3 -(苄磺醯基）· 1 Η - 口弓丨哚· 1 -基]烷基）胺衍生物
(CH2)n—N—R6 使用本質上相同於前文實施例3至5中所述之步驟並使 -39- 200400177 用3-(苄磺醯基）-1H-吲哚作爲受質及所欲之胺試劑，獲 得如表III所示之化合物並以質譜及HNMR分析鑑定。
表III
實施p ^ 編 $虎 η _R5_ R6 rnp0C % 產蓮 31 2 ch3 ch3 219-220 77 32 2 ch2-ch2-ch2-ch2-ch2 223-225 90 33 3 Η Η 167-170 81 實施例3 4
3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑之製備
Η
將2-[(苯磺醯基）甲基]苯胺（247mg，l.OOmmol )於4Ν HC1 (50ml )之攪拌溶液在冰浴溫度下以 NaN〇2 ( l〇〇mg， 1.5mmol )於水中之溶液處理，攪拌30分鐘，以10%Na〇H 中和並過濾。將濾塊溶解於CH2C12中，以過量MgS04乾燥 並在真空中濃縮以得到呈褐色固體之標題產物，240mg (產 量93% ) ’ mpi is°C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例3 5 -40- 200400177 N，N-二甲基- N- {2-[3-(苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]乙基}胺鹽 酸鹽之製備
將3-(苯磺醯基）-1Η-呵唑（210mg，0.81mmol )於無水DMF 之攪拌溶液以60% NaH於礦物油（97 mg，2.44mm 〇1 )處理， 在20°C攪拌0.3小時，以N-(2-氯乙基）-N，N-二甲基胺鹽酸 鹽（175 mg，1.2 1 mmol )處理，在60 °C加熱2小時，以10% 水溶液Li C1淬熄並以醚提取。經合倂之提取物以鹽水洗 滌，以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮，生成之殘餘物經 色層分析（1 : 1 乙醇：乙酸乙酯）得到呈淡黃色油之自由 胺，將此油溶解於乙醇中，以於醚之2N HC1處理並於真空 中濃縮得到白色固體殘餘物，此殘餘物在醚中硏製並過 濾，於真空中乾燥濾塊而得到呈白色固體之標題產物， 180mg(產量60%)，mp215°C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例3 6及3 7 1-(胺乙基）-3-(芳磺醯基）-1Η-吲唑衍生物之製備
.HC1 使用本質上相同於前文實施例1 6、1 7、34及3 5中所述 -41 - 200400177 之步驟並使用適當經取代磺醯基吲唑受質及所欲之鹵烷胺 試劑，獲得如表IV所示之化合物並以質譜及HNMR分析鑑 定。
表IV
之 N*^R5 I Re
實施例 編號 R1 R5 R6 mp°C 36 〇6Η5 Η Η 208-209 37 3-F-C6H4 ch3 ch3 192-194 實施例3 8 卜（2 -氯乙基）-5 -甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1H -吲哚之製備
將 5-甲氧基-3-(苯磺醯基）-1H-吲哚（200mg， 0.7 0 m m ο 1 ) 、1，2 - 一 氯乙院（1 · 3 m 1，1 6 m m ο 1 ) 、5 0 % 水溶液
Na〇H(84mg，1.09mmol Na〇H)及氯化三辛醯基甲基氨 (2 8 3 m g，0 · 7 0 m m ο 1 )之混合物在5 5 °C攪拌3小時，並以 C Η2 C 12及水稀釋。相會被分離且有機相以過量μ g S 〇 4乾燥 並於真空中濃縮’生成之殘餘物經色層分析（8 q / 2 〇 c H 2 C12 / -42- 200400177 己烷作爲洗析液）得到呈白色固體之標題產物，153mg( 63% 產量），mpl48-15 0t：，以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實施例3 9 N-苄基-N-U-[5-甲氧基- 3-(苯磺醯基引卩朵-卜基）乙基} 胺之製備 X)
ό 將1-(2 -氯乙基）-5 -甲氧基- 3-(苯擴醞基）弓丨口朵 (180mg，0.5 1 mmol)及苄胺（〇.89ml，8.1 mmol)之混合物 均勻加熱，在氮氣下9 0 °C加熱1 6小時並於真空中乾燥，生 成之殘餘物分布在CH2C12與飽和NaHC03之間，有機相以 過量M g S 0 4乾燥並於真空中濃縮得到半固體殘餘物，此殘 餘物經色層分析（2%三乙基胺於EtO Ac作爲洗析液）得到 黃色固體，此固體自醚再結晶得到呈白色固體之標題產 物，163mg ( 7 6%產量），nip9 8 -99 °C，以質譜及HNMR分析 鑑定。 實施例40-55 1 -胺乙基-3 -芳磺醯基-1 Η -吲哚衍生物之製備
-43- 200400177 使用本f 之步驟並使 醯胺試劑，I 分析鑑定。 表不自由胺 表v 上相同於上文之實施例5、3 5、3 8及3 9所述 用適當的經取代磺醯吲晚受質及所欲烷胺或酞 I得顯示於表V之化合物並以質譜分析及HNMR 在表V之化合物中，其中熔點以星號標記者’ 化合物。
實施例 編號 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
Rm R1 R5 R6 mp°C H CeHs H H 220-221 6-OCH3 ΟβΗδ H H 236-238 5-F c6h5 H H 230-231 6-CH3 CeHs H H 181-184 6-CI c6H5 H H 200-206 H 4-CH3- c6h4 H H 178-183 H 1-CH3-咪唑-2-基 H H 158-160 5-F c6H5 ch3 ch3 103-104* 6-OCH3 C6H5 ch3 ch3 121-122* 6-CH3 C6H5 ch3 ch3 131-132* 6-F CeHs ch3 ch3 100-102* 6-CI c6h5 ch3 ch3 104-106* H 4-CH3- ΟβΗ4 ch3 ch3 >250 4-OCH3 c6H5 ch3 ch3 238-240 4-CN 〇6Η5 ch3 ch3 260-263 C6H5 ch3 6-CN CH 254-257
55 -44 - 200400177 實施例5 6 N，N-二甲基- N-[2- ( 1H-吲哚-1-基）乙基]胺之製備
將1H-D弓丨哚（1.40g，1 1.95mmol )於DMF之攪拌溶液在 周溫下以95%NaH於油（ 0.900g, 35.6mmol)處理，氣體展 開消退後，以氯化2-(二甲基胺基）乙基鹽酸鹽（1.82g， 1 2.6 m m ◦ 1 )處理，攪拌1 6小時並於真空中濃縮。生成之殘 餘物分布在乙酸乙酯及水之間，有機相以過量MgS〇4乾燥 並於真空中濃縮得到呈油狀之標題產物，1 · 6 1 g ( 7 2 %產 量），以HNMR及質譜分析鑑定。 實施例57 N，N-二甲基- N-[2-(3_([2-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基卜1H-吲哚-1-基）乙基]胺鹽酸鹽之製備
將 1~-二甲基-^[2-(1^11弓丨口朵-1-基）乙基]胺（1.8 8§, 200400177 1 0.0 m m ο1 於硝基苯之攪拌溶液以氯化2 -(三氟甲氧基） 苯基]擴^ ( 2.87g，11.0mmol)在氮氣下處理，隨後加入三 氟/ 甲 ^ ^ ( 3.35g，13.0mmol )，加熱至 125°C 16 小時， 冷卻並以飽和水溶液N a H c ◦ 3處理。混合物以c H 2 C12提取， 將提取物合併’以過量MgS04乾燥並於真空中濃縮，生成 t @ % @以乙醇洗析之色層分析得到標題產物之自由 胺’將此溶解於乙醇中，以於二噚烷之4M HC1處理， ϋ彳半1 6小時迎過濾。濾塊以醚洗滌並乾燥得到呈粉紅色固 體之標題化合物，mpl98-201°C，以質譜及HNMR分析鑑定。 實施例5 8及5 9 1 -胺乙 - 3 - 7*4^* $如醯基-1H-吲哚衍生物之製備
1)CICH2CH2NR5R6
N HCI SQ2Ri 2) CIS02Ri Ag(0S02CF3) N 一 R5
r 一、上相同於上文之實施例5 6及5 7所述之步驟並 使用適S #取代1氯乙基胺及所欲之氯化芳磺醯試劑，獲 得表VI之化合物，並以質譜及HNMR分析鑑定。 -46 - 200400177
表VI
實施例 R5 R6 mp°C ch3 ch3 138-140 ch3 ch3 232-234
編號 R1 58 6-C1-咪π坐〔2，l-b〕〔 1，3〕噻η坐-5-基 59 3-CHr5-Cl-苯并噻吩-2-基 實施例60 試驗化合物之5-HT6結合親和性之比較評估 以下列方法評估試驗化合物於血淸素5 -HT6受器之親和 性，經培養的表現人類經選殖5-HT6受器之Hela細胞被收 集並以低速（1 000 X g )離心1 0.0分鐘以移除培養液，將收 集之細胞懸浮於半量之新鮮生理磷酸緩衝食鹽水溶液，於 相同速度再離心，重複此操作，然後將收集之細胞於1 0倍 體積量之 50mMTris·HCl(pH7.4)及0.5mMEDTA中均質化， 均質物在40,000 xg下離心30分鐘並收集沉澱物，獲得之 沉澱小塊被再懸浮於10倍體積之Tn s.HCl緩衝液中並於相 同速度再離心，將最終之沉澱小塊懸浮於少量體積之 Ti-is.HCl緩衝液中並以10-25 μΐ體積之量測定組織蛋白質內 容物。依據 L 〇 w r y e t a 1., J . Biol. C h e m ., 193:265 ( 1951) 中所述之方法在蛋白質測定中使用牛血淸白蛋白作爲標 準。懸浮細胞膜之量被調整以得到1 . 〇mg/ml懸浮液之組織 -47- 200400177 蛋白質濃度，所製備之膜懸浮液（經l 〇倍濃縮）取整數之 1.0 m 1體積並儲存於-7 0 °c直到隨後的結合實驗中被使用。 結合貫驗以2 0 0 // 1之總量在9 6孔微滴定盤格式中執 行，每一孔加入下列混合物：8 0 · 0 v 1之培育緩衝液，其由 含有 lO.OmM MgCl2 及 0.5mM EDTA 之 50mM Tris.HCl 緩衝 液（ρΗ7·4)和 20/zl 之[3H]-LSD(S.A·，86.0 Ci/mmo 卜可 取自Amersham Life Science) 3·0ηΜ所製成，在人類血淸素 5-ΗΤ6受器上之[3H]-LSD之解離常數KD爲2·9ηΜ，由與增 加濃度之[3 Η ] - L S D之飽和結合而決定。此反應由最終添加 1 0 0 · 0 // 1之組織懸浮液所起始，在1 〇 · 〇 # Μ甲硫噻平 (methiothepin )存在下測量非專一性結合，試驗化合物以 20.0 // 1體積加入。 此反應使其在黑暗之室溫中進行1 2 0分鐘，在此時，於 具有PackardFiltermate®196收集器之96孔單一過濾器上將 結合之配體-受益複合物過灑，在加入 4 0.0 // 1之 M i c r 〇 s c i n t ® - 2 0發光劑於每一淺孔中之後，經結合的複合物 被抓在過濾盤上使其風乾，並於裝配6個光增幅偵測器之 P a c k a r d T 〇 p C 〇 u n t ®中測量放射活性。單過濾平盤被熱密封 並於PackardTopCount®中計數，具有31.0%之氚效能。 專一性結合至5-HT6受器被定義爲總放射活性結合減去 在1 0 · 0 // Μ未標定的甲硫噻平存在下之結合量，在試驗化 合物各種濃度存在下之結合被表現爲試驗化合物缺乏下之 專一性結合之百分比。此結果被作圖爲對數％結合相對於試 驗化合物濃度之對數。資料點之非線性回歸分析以電腦協 助程式Pnsm®產生試驗化合物之IC5。及1値，具95%信心 200400177 範圍。 經試驗化合物置換之量得到百分比（％ )抑制且衍生自 下列平衡式：
B〇 - NSB %抑制二（1...............-)100
TB-NSB 其中B。爲在試驗劑存在下CPM結合之量，NSB代表在飽和 濃度之取代物存在下結合之CPM且TB表示在零（0 )濃度 之試驗化合物存在下結合CPM之總量。 或者，資料點之下降線性回歸線被作圖，由其IC5()値被
讀出，且由下列方程式決定Ki値= ICso
Ki=---------------------------- 1 + UKo 其中L爲使用之放射活性配體之濃度且KD爲此受器之配體 之解離常數，兩者皆以nM表現。使用此試驗，獲得表VII 所示之％抑制及Ki値。
表VII
試驗化合物 5·ΗΤ6結合 (實施例編號) _(nM)_ 1//Μ之扣]芾丨J% 3 20 — 5 92 — 6 一 -- 7 160 — 8 45 — 9 98 — 10 98 — 11 134 — 12 183 — 13 65 — 14 755 35 15 169 — 20 23 88 21 - 86 22 — 66 • 49- 200400177 試驗化合物 (實施例編號) 23 24 25 26 27 31 32 33 35 36 37 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 57 5-HT6結合 (_ 25 18 13 4 23 1011 644 74 44 55 59 25 27 141 25 573 44 23 51 46 42 57 152 1 // Μ之抑制％
78 87 21
50- 42 16 200400177 試驗化合物 (實施例編號) 5-HT6結合 (nM)_ 1 // Μ 之抑制％ 58 6 - 59 - 75
5-ΗΤ6結合 比較實施例 ίηΜ) 氯氮平 6.0 羅賜平 41.4 溴克丁 23.0 甲硫噻平 8.3 米安斯林 44.2 Κ拉平 19.5
-51 -

Claims (1)

  1. 200400177 拾、申請專利範圍
    (D 其中 W爲N或CR2 ; R 爲 Η、鹵素、CN、〇C〇2R7、C〇2R8、C〇NR9ri〇、sOpRn、 NR12R13、〇R14、c〇Ri5或可選擇經取代之Crq烷基、 C2-C6嫌基、（：2<6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基； L爲可選擇經取代之cvc：6烷基、〇3<7壤烷基、芳基或 雜方基 或可5^擇經取代之具有n原子在橋頭之§至 13員雙環或三環環系且可選擇含有選自N、〇、s之丄、 2或3個額外雜原子； R2爲H、鹵素，或各自可選擇經取代之烷基、 院氧基、CVC：7環院基、芳基，或雜芳其· R3及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之c 1 _ c 6烷基； Rs及R0爲各自獨立之Η或可選擇經取代之[I— Q烷基、 c2-c6烯基、（：2-(：6炔基、c3-C7環烷_、瓌雜烷基、芳 基或雜芳基，或R5及Re可一起與其所依附之原子形 成可選擇經取代之可選擇含有選自〇、^1!^16或S0X2 額外雜原子之5至8員環； -52、 200400177 m爲0，或1、2或3之整數； η爲2、3、4或5之整數； ρ及X各自獨立爲〇，或1或2之整數； I、Rs、Ru、及R10爲各自獨立之Η或可選擇經取 代之CVC6烷基、C2-C6^_、C2'炔基、I'環烷 基、環雜烷基、芳基或雜芳基； 3 6
    R9及R1Q爲各自獨al之Η或可選擇經取代之烷基 或環院基，或〜及Ri。可一起與其依附^原子 形成可選擇含有選自〇、”18或S之另〜雜原子之5 至7員環； 及Ru爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷 基，或1^2及RM可一起與其依附之原子形成可選擇含 有選自〇、NR17或 S〇qS另一雜原子之5至7員環； R i 4爲可選擇經取代之C ! - C 6烷基、c 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔 基、C3_C?環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； q爲〇，或1或2之整數；且
    R 17及R i 8爲各自獨立之Η或可選擇經取代之C ! - C 6烷 基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、c3_c7環烷基、瓌雜烷基、 芳基或雜芳基；或 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲2。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R !爲可選擇 ^代之苯基、萘基或咪唑噻唑基。 %申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物’其中W 爲 cr2。 -53- 200400177 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2 爲Η或CH3。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 及R6爲各自獨立爲Η或CVC4烷基。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R 爲H、鹵素或（^-(：4烷氧基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R3 及R4爲Η。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列組成之 群： 2 - [ 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 Η -呵哚-1 -基]乙基胺； 6-氯-1-(3-嗎啉-4-基-丙基）-3-(苯磺醯基）-lH-D弓丨哚； 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 - ( 3 -吡咯啶-1 -基-丙基）-1 Η -吲哚； Ν，Ν-二甲基- Ν-{3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1Η-吲哚- 1- 基]-丙基}胺； N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基卜乙基} 胺； 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 - ( 2 -吡咯啶-1 -基-乙基）-1 Η -D弓丨哚； Ν，Ν-二甲基- Ν-{2-[3-(4-氟苯磺醯基）-5 -甲氧基-1Η-吲哚-1 -基]-乙基}胺； N，N -二甲基-3 - [ 3 -(苯磺醯基）-1 Η - D弓丨哚-卜基]丙-卜胺； 2- [3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基胺； 2-[3-(萘-1-基磺醯基）-111-吲哚-1-基]乙基胺； 200400177 2- {3-[(6-氯-咪唑[2，1-13][1,3]噻唑-5-基）磺醯基]-111-阿哚 -1 -基]乙基胺； 3- [3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]丙-1-胺； 3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基]丙-1-胺； 3 -(苯磺醯基）-1 - ( 2 -六氫吡啶-1 -基-乙基）-1 Η -吲哚； 3 - [ 5 -甲氧基-3 -(苯磺醯基）-1 Η -呵哚-1 -基]丙-1 -胺； 3-[6-氯- 3-(苯磺醯基ΜΗ-呵哚-1-基]丙-1-胺； 6 -氯-1 - (2 -嗎啉-4 -基-乙基）-3 -(苯磺醯基）-1 Η - D弓丨哚； 3 -(苯磺醯基）-1 - ( 3 -六氫吡啶-1 -基-丙基）-1 Η - 口弓丨哚； 2-[6-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基胺； 2-[ 3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1Η-吲哚-1-基]乙基胺； N，N-二甲基-N-{2-[2 -甲基- 3- (苯磺醯基）-lH-D弓丨哚-1-基] 乙基}胺； N，N-二甲基-N-〖2-[5 -腈- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲哚-1-基]乙 基}胺鹽酸鹽； N，N-二甲基-N-{2-[4 -氟- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲哚-1-基]乙 基}胺； N，N-二甲基-N-{2-[7 -氯- 3- (苯磺醯基）-1Η -呵哚-1-基]乙 基}胺； N，N-二甲基-N-{2-[4 -氯- 3- (苯磺醯基）-lH-D弓丨哚-1-基]乙 基丨胺； N，N-二甲基-N-{2-[4 -甲基- 3- (苯磺醯基）-lH-D弓丨哚-1-基] 乙基丨胺； N，N-二甲基-N-{2-[7 -乙基- 3- (苯磺醯基弓丨哚-卜基] 乙基}胺； -55- 200400177 N，N-二甲基- {N-[3-(噻吩-2基磺醯基）-1Η-吲哚-1-基]乙基} 胺； 2-[3-(噻吩-2基磺醯基）-111-吲哚-1-基]乙基胺； 1 - [ 2 -(二甲基胺基）乙基]-3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-5 -腈； 1- [2-(二甲基胺基）乙基]-3-(苯磺醯基）-1Η-吲哚-7-腈； 2- [5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]乙基胺； 6-氯-1-(3 -嗎啉-4-基-丙基）-3-(苯磺醯基）-1H-阿唑； 5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1-(3 -六氫吡啶-1-基丙基）-1Η-呵 唑； N，N-二甲基- N-{3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-1H-吲唑-1 -基]丙基卜胺； N，N-二苄基-N-{[2-(3-苯磺醯基MH-呵唑-1-基]乙基} 胺； 5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1- ( 2-六氫吡啶-1-基-乙基）-1H-吲唑； N，N-二甲基- N-3-{2-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-D弓丨唑-1-基]-乙基丨胺； N，N -二甲基-N - 3 - [ 3 -(苯磺醯基）-1 Η -呵唑-1 -基]丙-1 -胺； 2-[3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]乙基胺； 2-[3-(萘，1-基磺醯基）-111-吲唑-1-基]乙基胺； 2- (3-[(6-氯-咪唑[2，1-13][1，3]噻唑-5-基）磺醯基]-1[{-[1弓丨唑 -1 -基]乙基胺； 3- [3-(苯磺醯基）-11吲唑-1-基]丙-1-胺； 3-[3-(4-氟苯磺醯基）-5-甲氧基-阿唑-1-基]丙-1-胺； 3-(苯磺醯基）-1-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）-1Η-吲唑； 200400177 3-[5-甲氧基- 3-(苯磺醯基）-1H-吲唑-1-基]丙-1-胺； 3-[6-氯-3_(苯磺醯基）-1Η-阿唑-1-基]丙-1-胺； 6 -氯-1 - (2 -嗎啉-4 -基-乙基）-3 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑； 3-(苯磺醯基）-1-(3-六氫吡啶-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 2-[6-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-1-基]乙基胺； 2 - [ 3 - ( 4 -氟苯磺醯基）-5 -甲醯基-1 Η -呵唑-1 -基]乙基胺； Ν，Ν-二甲基-Ν-{2-[2 -甲基- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基] 乙基卜胺； Ν，Ν-二甲基- Ν- {2-[2 -甲基- 3- (萘-1-基磺醯基）-1Η -呵唑-1-基]乙基卜胺； Ν，Ν-二甲基-N-U-[5 -腈- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-卜基]乙 基}胺； Ν，Ν-二甲基-Ν-{2-[4 -氟- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]乙 基}胺； N，N-二甲基-N-丨2-[3-(萘-1-基磺醯基）-1Η -吲唑-1-基]乙 基}胺； N，N-二甲基-N-{2-{[3-(6-氯-咪唑[l，2-b][l，3]噻唑-5-基） 磺醯基]-1 Η -吲唑-1 -基}乙基丨胺； Ν，Ν-二甲基-N-U-[7-氯- 3- (苯磺醯基）-1Η -吲唑-1-基卜乙 基丨胺； Ν，Ν-二甲基- Ν」2-[4-氯- 3-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-卜基]-乙 基丨胺； Ν，Ν-二甲基-Ν-{2-[4 -甲基- 3- (苯磺醯基弓丨唑-卜基] 乙基}-胺； 其立體異構物；及其醫藥上可接受鹽類。 -57- 200400177 10. —種於需要治療之病患中治療與5-HT6受器有關或受5-HT6受器影響之中樞神經系統失調之方法，其包含提供 該病患一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之式I 化合物或其立體異構物，或其醫藥上可接受鹽之治療上 有效量。 11. 如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該失調爲焦慮失調 或認知失調。 12. 如申請專利範圍第1 0項之方法，其中該失調爲一種神經 變性失調。 13. 如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該失調爲注意力缺 乏症或過度強迫症。 14. 如申請專利範圍第1 2項之方法，其中該失調爲中風或頭 部創傷。 15. —種醫藥組成物，其包含一種醫藥上可接受載劑及如申 請專利範圍第1至9項中任一項之式I化合物或其立體 異構物，或其醫藥上可接受鹽。 16. —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物或其立體 異構物或其醫藥上可接受鹽之方法，該方法包含下列之 (a)式II化合物 so〇
    -58- (II) 200400177 其中W、R、1^及111如申請專利範圍第1項之定義，與式III 之鹵烷基胺反應 Hal-(CR3R4)n-NR5R6 ( III ) 其中Hal表示Cl、Br或I且R3、R4、R5、1及η如申請專利 範圍第1項之定義，在鹼存在下，得到式I化合物； 或 (b )式（V )化合物
    (V) 其中η、W、R、Ri、R3、114及m如申請專利範圍第1項之 定義且Hal爲鹵素，與式HNR5R6反應，
    其中1及R6如申請專利範圍第1項之定義，以得到式I化 合物； 或 (c )磺醯化式XVI化合物：
    (R)m (XVI) (CR3R4)n-NR5R6 -59- 200400177 其中η、W、R、R3、R4、R5、R6及m如申請專利範圍第 · 1項之定義，以式CISC^L磺醯化， 其中R j如申請專利範圍第1項之定義，以得到式I化合 物；
    (d)還原式XX化合物：
    (CI^CR^CN (XX) 其中η、W、R、L、R3、R4及m如申請專利範圍第1項 之定義，得到對應之式I化合物，其中R5及R6皆爲氫； 或 (e )式化合物
    其中W、R、R1、R 3、R 4、η及m如申請專利範圍第1 項之定義，與肼反應，得到對應之式I化合物，其中R5 及R6皆爲氫； 或 (f )轉化式I之鹼性化合物爲其醫藥上可接受鹽，反之 亦然。 -60- 200400177 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (D ❿
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