CN111269165A - 一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法。以易制备、具有结构多样性的1，5‑烯炔化合物为原料与芳基重氮盐和DABCO·(SO2)2在溶剂中反应得到3‑芳基磺酰基取代的吲哚衍生物。该方法操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、其官能团具有多样性。

Description

一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法。
背景技术
吲哚是一种重要的含氮杂环，存在于大量天然产物中，其中芳基磺酰基取代的吲哚类化合物是重要的吲哚衍生物，3-芳基磺酰基吲哚化合物具有特殊的生物活性，可以作为微管蛋白抑制剂、血小板生长因子抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂等，对于多种肿瘤细胞有着良好的抑制作用。因此关于3-芳基磺酰基吲哚化合物的合成方法研究具有重要的科学意义。目前有文献报道InBr3催化的吲哚与芳基磺酰氯反应得到3-芳基磺酰基吲哚化合物(Tetrahedron Letters 2003,44,6055-6058.)；或利用金或钯等贵金属催化的邻炔基-N-磺酰基苯胺化合物通过分子内环化得到3-芳基磺酰基吲哚化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,2284-2287；RSC Adv.2016,6,70682-70690.)。以上反应需采用贵金属作催化剂，价格昂贵且金属残渣会对环境造成一定的污染，且反应区域选择性不好，会得到其它位置取代的产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成3-芳基磺酰基吲哚衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法，以1,5-烯炔化合物2为起始原料，通过与芳基重氮盐3和二氧化硫代替物DABCO(SO2)2在有机溶剂中进行反应，得到3-芳基磺酰基吲哚衍生物1，合成路线如下述反应式(反应式1)所示：
Figure BDA0001893598760000021
其中：3-芳基磺酰基吲哚衍生物1结构式如下：
Figure BDA0001893598760000022
取代基R1为碳原子数为1-4的烷基、芳基或芳基乙烯基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；取代基R2为碳原子数为1-4的烷基或苄基；取代基R3为碳原子数为1-4的烷基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
原料1,5-烯炔化合物2结构式如下：
Figure BDA0001893598760000023
1,5-烯炔化合物2作为合成子，其取代基为：R1为碳原子数为1-4的烷基、芳基或芳基乙烯基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；取代基R2为碳原子数为1-4的烷基或苄基；取代基R3为碳原子数为1-4的烷基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
芳基重氮盐3中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
基于上文技术方案，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种或两种以上；1,5-烯炔化合物2于溶剂中的质量浓度为1-2％；其中，溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，反应在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行效果最好。
基于上文技术方案，反应气氛为空气、氩气或氧气；其中，反应气氛优选为氩气，在氩气氛围中进行效果最好。
基于上文技术方案，1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2的摩尔比为1:2:2-1:5:5；其中，优选摩尔比为1:3:3～1:4:4，反应时反应效果最好。
基于上文技术方案，反应温度为0-100℃；其中，最佳反应温度为0～40℃。
基于上文技术方案，反应时间为1-24小时；其中，最佳反应时间为8-15小时。
本发明利用易制备、具有结构多样性的1,5-烯炔化合物2为起始原料，通过与芳基重氮盐3和二氧化硫代替物DABCO(SO2)2在有机溶剂中进行反应，通过调控原料2和3中R1、R2、R3和Ar取代基，合成了结构多样的3-芳基磺酰基吲哚化合物。该方法操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、反应无需使用金属催化剂。
本发明具有以下优点：
1)合成子1,5-烯炔化合物2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的3-芳基磺酰基吲哚衍生物1。
2)合成子2和芳基重氮盐3容易制备，制备原料便宜易得。
3)反应利用二氧化硫代替物DABCO(SO2)2作二氧化硫的来源，环境友好。
4)反应条件温和、步骤简单、产物收率较高。
总之，本发明从简单易得的原料出发，在温和条件下得到结构多样的3-芳基磺酰基吲哚衍生物1，原料便宜易得，操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、其官能团具有多样性，目标产物收率较高。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。下述实施例中原料1,5-烯炔化合物2参考文献(Adv.Synth.Catal.2018,360,3097-3108.)合成。
实施例1
Figure BDA0001893598760000041
在25mL封管中，依次加入1,5-烯炔化合物2a(74mg,0.2mmol)，芳基重氮盐3a(124mg，0.6mmol)和DABCO(SO2)2(144mg，0.6mmol)，氩气气氛下加入3mL溶剂1,2-二氯乙烷，25℃反应12h。反应结束后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到淡黄色固体目标产物1a(100mg,收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
3-芳基磺酰基吲哚衍生物(1a)，淡黄色固体，熔点100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3,23℃)δ8.43,7.72,7.60,7.55,7.47,7.40,and 7.31(m each,1:1:2:1:2:4:2H,aromatic CH),7.25(s,1H,aromatic CH),7.16,7.09,and 6.99(d each,J＝8.0,8.4,and8.2Hz,4:2:2H,aromatic CH),2.38,2.32,and 1.98(seach,3:3:3H,3×CH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3,23℃)δ194.7(Cq,C＝O),150.6,143.3,142.7,141.1,140.8,137.1,135.7,133.8,129.6,129.4,125.0,and 117.4(Cq),130.0,129.8,129.5,129.1,128.8,128.1,126.8,125.1,123.9,122.9,121.3,117.0,and 111.8(CH),21.7and 14.3(2×CH3).HRMSCacld for C38H31N3O3S2[M+H]+:642.1885；Found:642.1887。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为二氯甲烷。停止反应，经后处理得到目标产物1a(96mg,收率75％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为甲苯。停止反应，经后处理得到目标产物1a(58mg,收率45％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应溶剂为四氢呋喃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(51mg,收率40％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应气氛为空气。停止反应，经后处理得到目标产物1a(26mg,收率20％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应气氛为氧气。停止反应，经后处理得到目标产物1a(28mg,收率22％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2的摩尔比为1:2:2。停止反应，经后处理得到目标产物1a(70mg,收率55％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为40℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(99mg,收率77％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间为4h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(64mg,收率50％)。
实施例10
Figure BDA0001893598760000061
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的1,5-烯炔化合物是2b(77mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1b(96mg,收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例11
Figure BDA0001893598760000071
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的1,5-烯炔化合物是2c(64mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1c(105mg,收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例12
Figure BDA0001893598760000072
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的1,5-烯炔化合物是2d(89mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1d(72mg,收率50％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
Figure BDA0001893598760000073
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的1,5-烯炔化合物是2e(77mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1e(94mg,收率72％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例14
Figure BDA0001893598760000081
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的芳基重氮盐是3b(133mg，0.6mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1f(103mg,收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
应用例
Figure BDA0001893598760000082
具体过程为：称取1f(135mg，0.2mmol)，NH2NH2·H2O(120uL,2.0mmol,85％)，加入到25mL封管中，加入甲苯2mL，放入120℃油浴中反应7d。反应完全后，冷却至室温，减压旋蒸，除去溶剂，之后柱层析(石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯＝20:1,v/v)得到白色固体产物5a(90mg,收率70％)。

Claims (6)

1.一种3-芳基磺酰基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：以1,5-烯炔化合物2为起始原料，通过与芳基重氮盐3和二氧化硫代替物DABCO(SO2)2在溶剂中进行反应，得到3-芳基磺酰基吲哚衍生物1，合成路线如下述反应式所示：
Figure FDA0001893598750000011
其中：3-芳基磺酰基吲哚衍生物1结构式如下：
Figure FDA0001893598750000012
取代基R1为碳原子数为1-4的烷基、芳基或芳基乙烯基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；取代基R2为碳原子数为1-4的烷基或苄基；取代基R3为碳原子数为1-4的烷基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
原料1,5-烯炔化合物2结构式如下：
Figure FDA0001893598750000021
取代基R1为碳原子数为1-4的烷基、芳基或芳基乙烯基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；取代基R2为碳原子数为1-4的烷基或苄基；取代基R3为碳原子数为1-4的烷基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
芳基重氮盐3中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种或两种以上；
1,5-烯炔化合物2于溶剂中的质量浓度为1-2％；反应气氛为空气、氩气或氧气；1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2的摩尔比为1:2:2-1:5:5；反应温度为0-100℃；反应时间为1-24小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2反应，反应溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2反应，反应气氛为氩气。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2的摩尔比为1:3:3～1:4:4。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2反应，反应温度为0～40℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：1,5-烯炔化合物2与芳基重氮盐3和DABCO(SO2)2反应，反应时间为8-15小时。
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Application publication date: 20200612