CN111018827A - 一种多取代噻吩衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种多取代噻吩衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代噻吩衍生物及其合成方法。以α‑硫羰基‑N,S‑缩烯酮和叶立德为起始原料，盐为促进剂，在加热条件下，一步构建噻吩环，生成多取代噻吩衍生物，所得噻吩衍生物具有一定潜在药物活性。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

一种多取代噻吩衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种不饱和含硫杂环化合物多取代噻吩衍生物及其合成方法。以α-硫羰基-N,S-缩烯酮为起始原料，盐为促进剂，通过环化反应，一步生成多取代噻吩衍生物。
与已报道的噻吩衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应效率高，收率在68％-91％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的多取代噻吩骨架结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
背景技术
噻吩衍生物不仅是天然产物、重要药物的结构单元，而且是有机合成的重要中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。一些消炎镇痛新药，如对羟麻黄碱、舒洛芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等消炎镇痛药均为噻吩的衍生物。
目前，合成噻吩衍生物的方法主要有两种：在已有的噻吩环的基础上进行官能团化或者利用简单的底物进行关环反应。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-硫羰基-N,S-缩烯酮2为原料，在盐促进下，经一步环化反应，合成了一系列不同结构的多取代噻吩衍生物。
发明内容
本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-硫羰基-N,S-缩烯酮2为原料一步实现了噻吩环的构建，合成具有潜在药物活性的多取代噻吩衍生物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种多取代噻吩衍生物1的合成方法，具体为以α-硫羰基-N,S-缩烯酮2为起始原料，盐为促进剂，发生环化反应，一步生成多取代噻吩衍生物1；
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2的分子结构式如下，
Figure BDA0001822531080000011
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；R2为甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；R4为甲基、芳基或芳基环丙烷基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
硫叶立德3的分子结构式如下：
Figure BDA0001822531080000021
R3选自以下基团：甲基或芳基；2个R5为甲基或芳基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
合成路线如下述反应式所示，
Figure BDA0001822531080000022
其中：盐促进剂为氯化锌(ZnCl2)、溴化锌(ZnBr2)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、溴化铜(CuBr2)中的一种或二种以上，α-硫羰基-N,S-缩烯酮2与盐的摩尔比为1:0.1-1:1.0；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物；α-硫羰基-N,S-缩烯酮于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-130℃。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中盐最好是ZnCl2或CuBr2。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最好在非质子非极性溶剂甲苯中进行。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最佳反应时间为5-12小时。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最佳反应温度是100-120℃。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中2与盐的优选摩尔比为1:0.1-1:1.0。
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中2与3的优选摩尔比为1:1.0-1:5.0。
本发明具有以下优点：
1)合成子α-硫羰基-N,S-缩烯酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的多取代噻吩衍生物1。
2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)多取代噻吩衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的ZnX2作为促进剂。
4)多取代噻吩衍生物1合成反应一步构建噻吩环，产物收率高，最高可达到91％。
5)多取代噻吩衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。
总之，本发明利用α-硫羰基-N,S-缩烯酮2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的多取代噻吩衍生物1，原料便宜易得，得到多取代的噻吩结构，操作简便，目标产物收率高。
具体实施方式
在110℃下，在甲苯溶剂中，α-羰基-N,S-缩烯酮A与劳森试剂B反应生成α-硫羰基-N,S-缩烯酮2。
Figure BDA0001822531080000031
具体过程为：将α-羰基-N,S-缩烯酮A(2.0mmol)、劳森试剂B(1.0mmol)溶于3mL甲苯中，在110℃油浴中搅拌反应1min，TLC检测，原料α-羰基-N,S-缩烯酮A反应完全即停止反应。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物2。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
Figure BDA0001822531080000032
在手套箱中，依次称取(E)-4-甲硫基-4-苯胺-3-丁烯-2-硫酮2a(0.5mmol)、硫叶立德3(1.0mmol)、氯化锌(0.05mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入甲苯5mL，放入110℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到黄色固体目标产物1a(74mg,收率71％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
Figure BDA0001822531080000041
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-苯胺-1-丁烯-3-对甲氧基苯-3-硫酮2b(0.5mmol)、硫叶立德3(1.0mmol)、氯化锌(0.05mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入甲苯5mL，放入110℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到黄色固体目标产物1b(165mg,收率86％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与3的摩尔比为1:2。停止反应，经后处理得到目标产物1a(75mg,收率72％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与ZnCl2的摩尔比为1:0.02。停止反应，经后处理得到目标产物1a(68mg,收率65％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，PhMe的量为2mL。停止反应，经后处理得到目标产物1a(77mg,收率74％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，PhMe改为DMF。停止反应，经后处理得到目标产物1a(75mg,收率72％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，ZnCl2改为ZnBr2。停止反应，经后处理得到目标产物1a(26mg,收率25％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，ZnCl2改为AlCl3。停止反应，经后处理得到目标产物1a(30mg,收率29％)。
典型化合物表征数据
2-苯乙酰基-3-苯胺基-5-对甲氧基苯基噻吩衍生物(1b)，黄色固体，熔点102-103℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(br,1H,NH),7.89(d,J＝6.7Hz,2H,aromatic CH),7.53(dd,J＝18.4,8.1Hz,5H,aromatic CH),7.40(s,2H,aromatic CH),7.32(d,J＝11.6Hz,3H,aromatic CH),7.15(t,J＝7.2Hz,1H,CH＝C),6.90(d,J＝8.7Hz,2H,aromatic CH),3.83(s,3H,OMe).13C{H}NMR(100MHz,CDCl3)δ188.3,160.8,154.6,153.0,141.1,141.0,131.0,129.5,128.4,127.9,127.6,125.8,123.9,121.5,114.4,112.1,110.9,55.4.C24H19NO2S的HRMS理论值([M+H]+):386.1215；测定值:386.1214.
本发明方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Claims (9)

1.一种多取代噻吩衍生物，其分子结构式如下：
Figure FDA0001822531070000011
多取代噻吩衍生物1中R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；R2为甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基，R3为甲基或芳基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
2.权利要求1所述多取代噻吩衍生物的合成方法，其特征在于：以α-硫羰基-N,S-缩烯酮2为起始原料，盐为促进剂，发生环化反应，一步生成多取代噻吩衍生物1；
α-硫羰基-N,S-缩烯酮2的分子结构式如下：
Figure FDA0001822531070000012
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；R2为甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；R4为甲基、芳基或芳基环丙烷基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
硫叶立德3的分子结构式如下：
Figure FDA0001822531070000013
R3选自以下基团：甲基或芳基；结构式中2个R5分别为甲基或芳基，它们可以相同或不同；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
合成路线如下述反应式所示，
Figure FDA0001822531070000014
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
其中：盐促进剂为氯化锌(ZnCl2)、溴化锌(ZnBr2)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、溴化铜(CuBr2)中的一种或二种以上，α-硫羰基-N,S-缩烯酮2与盐的摩尔比为1:0.1-1:1.0；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物；α-硫羰基-N,S-缩烯酮于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-130℃。
4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中盐最好是ZnCl2或CuBr2中的一种或两种。
5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最好在非质子非极性溶剂甲苯中进行。
6.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最佳反应时间为5-12小时。
7.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应最佳反应温度是100-120℃。
8.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中2与盐的优选摩尔比为1:0.1-1:1.0。
9.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：α-硫羰基-N,S-缩烯酮2生成1的反应中2与3的优选摩尔比为1:1.0-1:5.0。
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