CN109867613B

CN109867613B - 一种多取代苯甲酸及其合成方法

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Publication number: CN109867613B
Application number: CN201711248976.0A
Authority: CN
Inventors: 余正坤; 娄江
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2017-12-01
Publication date: 2021-08-17
Anticipated expiration: 2037-12-01
Also published as: CN109867613A

Abstract

本发明公开了一种多取代苯甲酸的合成方法。以简单易得的苯甲酸和易于制备的氮杂环丙烷为原料，一步实现多取代苯甲酸的合成，所得多取代苯甲酸能够进一步转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

一种多取代苯甲酸及其合成方法

技术领域

本发明公开了一种多取代苯甲酸的合成方法。以苯甲酸和氮杂环丙烷为起始原料，Pd(OAc)₂为催化剂，在加热条件下，一步生成多取代苯甲酸。

与已报道的多取代苯甲酸的合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在50％-90％，且产物具有很好的官能团多样性。

本发明合成的多取代苯甲酸骨架结构中羧基及磺酰胺基是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

苯甲酸及其衍生物广泛存在于天然产物及生物活性分子中，并且能够转化为一系列重要的有机中间体，如酯、酰胺，及发生脱羧反应等。因此，合成不同的多取代苯甲酸是有机化学中重要的一环。

传统的多取代苯甲酸是利用傅克反应来引入烷基基团，或者是需要利用金属试剂，如硼酸、格氏试剂等来向苯环中引入烷基或芳基基团，这些方法几乎都需要预先将苯甲酸的羧基保护起来，增加了操作的繁琐性，并且会在体系中较多的引入其他的物质，或是产生大量的副产物，不利于产物的纯化，而直接利用羧基作为导向基团，在邻位引入不同的基团，则会大大简化合成步骤，提高效率。通过调控1中 R¹、R²取代基，合成一系列不同结构的多取代苯甲酸衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成多取代苯甲酸1的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以(取代)苯甲酸2和氮杂环丙烷3为原料，在有机溶剂中，以钯为催化剂，80℃反应1-48小时。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到多取代苯甲酸1。

技术方案特征在于：

1. 3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮和氮杂环丙烷为原料

R¹选自以下基团：o-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；m-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；p-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基； R²选自以下基团：o-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；m-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；p- 甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基。

R²选自以下基团：o-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；m-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；p-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基； R²选自以下基团：o-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基；m-甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基；p- 甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基。

2.金属催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(TFA)₂、Pd(OPiv)₂、 Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、Pd(PhCN)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄中的一种或二种以上；其中，Pd(OAc)₂作为催化剂效果最好。

3.碱为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾中的一种或两种以上；其中，醋酸钾效果最好。

4.添加剂为苯醌、二氯二氰基苯醌、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰缬氨酸、N-乙酰苯丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、N-乙酰异亮氨酸、N-乙酰叔亮氨酸中的一种或两种以上，其中，N-乙酰甘氨酸效果最好。

5.反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲醇、氯苯、1,4-二氧六环、六氟异丙醇和三氟乙醇中的一种或两种以上混合物；其中，最佳反应溶剂为极性质子溶剂六氟异丙醇。

6.反应时间为0.1-48小时。其中，最佳反应时间为1-48小时。

7.反应温度为30-150℃。其中，最佳反应温度是60-130℃。

本发明具有以下优点：

1)合成子苯甲酸2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的多取代苯甲酸1。

2)合成子氮杂环丙烷3容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。

3)多取代苯甲酸衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。

4)多取代苯甲酸衍生物1骨架结构中羧基及磺酰胺基等都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。

总之，本发明利用取代苯甲酸2和氮杂环丙烷3的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的多取代苯甲酸1，原料便宜易得，得到含有多个取代基的苯甲酸结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。

具体实施方式

本发明以取代苯甲酸2和氮杂环丙烷3为原料(合成子)，以钯为催化剂，于有机溶剂中，加热条件下进行反应，生成多取代苯甲酸衍生物1(反应式1)。

具体过程为：在25mL反应管中，空气下依次加入取代苯甲酸2 (0.2mmol)、钯(相对于底物10mol％)、氮杂环丙烷3(0.4mmol)，碱(0.2mmol)，添加剂(相对于底物20mol％)和0.5mL溶剂，80℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

在25mL反应管中，空气下依次加入间甲基苯甲酸2a(0.2mmol)、醋酸钯(10mol％)、氮杂环丙烷3a(0.4mmol)，醋酸钾(0.2mmol)， N-乙酰甘氨酸(20mol％)和0.5mL六氟异丙醇，80℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到目标产物1a(58mg，收率70％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例2

在25mL反应管中，空气下依次加入多取代苯甲酸1a(0.2mmol)、脱氢枞胺4(0.22mmol)，DCC(0.24mmol)，HOBt(0.24mmol) 和2.0Ml二氯甲烷，室温下搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10:1)，得到目标产物5(110mg，收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物1a核磁归属：

多取代苯甲酸衍生物(1a)，淡黄色液体。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.97(s,1H,aromatic CH),7.65(d,2H,aromatic CH),7.38(m, 4H,aromatic CH),7.24(m,5H,aromatic CH),4.53(m,2H,CHand NH),3.95(m,1H,CH₂),3.70(m,1H,CH₂),2,41(s,6H,CH₃).¹³C{¹H} NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.8(Cq,C＝O),143.7,143.6,141.9,138.0, 137.2,136.2(Cq,each),131.7,130.0,129.8,129.4,129.3,128.8,128.1, and 126.8(aromatic CH),50.6(CH₂),49.2(CH),21.2and 21.1(CH₃). C₂₃H₂₃NO₄S的HRMS理论值([M+H]⁺):410.1426；测定值:410.1425。

Claims

1.一种多取代苯甲酸，其分子结构式如下：

R¹选自以下基团中的一种：o-甲基、o-甲氧基、o-氟、o-氯、o-溴、o-碘、o-硝基、o-氰基或o-三氟甲基；m-甲基、m-甲氧基、m-氟、m-氯、m-溴、m-碘、m-硝基、m-氰基或m-三氟甲基；p-甲基、p-甲氧基、p-氟、p-氯、p-溴、p-碘、p-硝基、p-氰基或p-三氟甲基；

R²选自以下基团中的一种：o-甲基、o-甲氧基、o-氟、o-氯、o-溴、o-碘、o-硝基、o-氰基或o-三氟甲基；m-甲基、m-甲氧基、m-氟、m-氯、m-溴、m-碘、m-硝基或m-三氟甲基；p-甲基、p-甲氧基、p-氟、p-氯、p-溴、p-碘、p-硝基、p-氰基或p-三氟甲基。

2.一种权利要求1所述多取代苯甲酸的合成方法，其特征在于：以苯甲酸2和氮杂环丙烷3为起始原料，加热条件下，一步生成多取代苯甲酸1；

苯甲酸2的分子结构式如下，

氮杂环丙烷3的分子结构式如下：

R²选自以下基团中的一种：o-甲基、o-甲氧基、o-氟、o-氯、o-溴、o-碘、o-硝基、o-氰基或o-三氟甲基；m-甲基、m-甲氧基、m-氟、m-氯、m-溴、m-碘、m-硝基或m-三氟甲基；p-甲基、p-甲氧基、p-氟、p-氯、p-溴、p-碘、p-硝基、p-氰基或p-三氟甲基；合成路线如下述反应式所示，

；

催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(TFA)₂、Pd(OPiv)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、Pd(PhCN)₂Cl_2、Pd(PPh₃)₄中的一种或二种以上，

碱为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾中的一种或两种以上，

添加剂为N-乙酰甘氨酸、N-乙酰缬氨酸、N-乙酰苯丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、N-乙酰异亮氨酸、N-乙酰叔亮氨酸中的一种或两种以上。

3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

其中：苯甲酸2与氮杂环丙烷3的摩尔比为1:1-1:5；

苯甲酸2与金属催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.15；

苯甲酸2与碱的摩尔比为1:0.1-1:2；

苯甲酸2与添加剂的摩尔比为1:0.1-1:1；

反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA），N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,2-二氯乙烷（DCE）、甲醇、氯苯、1,4-二氧六环、六氟异丙醇和三氟乙醇中的一种或两种以上混合物；苯甲酸2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0 M；

反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或二种以上；反应时间为0.1-48小时；反应温度为30-150 ºC。

4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应中催化剂是Pd(OAc)₂。

5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应中2与催化剂的摩尔比为1:0.02-1:0.1。

6.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应中2与氮杂环丙烷的摩尔比为1:1.5-1:3。

7.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应在极性质子溶剂六氟异丙醇中进行。

8.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应时间为1-48小时。

9.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：苯甲酸2生成1的反应温度是60-130 ºC。