MXPA04011315A - Derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol y 1-aminoalquil-3-sulfonilindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
Derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol y 1-aminoalquil-3-sulfonilindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.Info
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Abstract
La presente invencion provee compuestos de la formula(ver formula I)y el uso de los mismos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor de 5-HT6 o afectados por este.
Description
DERIVADOS DE 1- (AMINOALQUIL) -3 -SULFONILINDOL Y 1-AMINOALQUIL- 3-SULFONILI DAZOL COMO LIGANDOS DE 5 -HIDROXITRIPTAMINA-6
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de 1- (aminoalquil) -3-sulfonilindol y 1- (aminoalquil) -3-sulfonil-indazol útiles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 , a procedimientos para prepararlos a métodos de tratamiento que usa los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de serotonina ( 5 -hidroxitriptamina) (5- HT) juegan un papel crítico en las funciones fisiológicas y conductuales en humanos y animales. Estas funciones son mediadas a través de los receptores de 5-HT distribuidas en todo el cuerpo. Actualmente, hay aproximadamente 15 diferentes subtipos de receptor de 5-HT humanos que han sido clonados, muchos con papeles bien definidos en humanos. Uno de los j subtipos de receptor de 5-TH más recientemente identificado es ! el receptor de 5-HT, más recientemente identificado es el receptor de 5-HT6, primero clonado de tejido de rata en 1993 (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y subsecuentemente en tejido humano (Kohen, R. ; Metcalf, M.A. ; Khan, N. ; Drunck, T. ; Huebner, K. ; Sibbley, D.R. Journal of Neuroche istry 1996, 66, REF: 159802 47-56) . El receptor es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) positivamente acoplado a adenilato ciclasa (Ruat, M. ; Traiffort, E.; Arrang, J-M. ; Tardivel -Lacombe, L. ; Diaz, L. ,-Leurs, R. ; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en rata como en humano. Estudios de hibridación in si tu del receptor de 5-HT6 en cerebro de rata en los que se utiliza ARNm indican la ubicación principal en áreas de proyección de 5-HT que incluyen el cuerpo estriado, nucleus accumbens, tubérculo olfatorio, y formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W. ; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R. Dorsa, D. . Neuroscience 1995, 64, 1105-1111) . Existen muchos usos terapéuticos potenciales para ligandos de 5-HT6 en humanos basados en efectos directos y en indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida, y varios estudios de animales conocidos hasta ahora. Un uso terapéutico potencial de moduladores de la función de receptor de 5-HT6 está en el incremento de la cognición y memoria en enfermedades humanas tales como enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras importantes en el cerebro anterior, e incluyen núcleo caudado/putamen, hipocampo, nucleus accumbens y la corteza sugieren un papel para el receptor en la memoria y cognición ya que estas áreas se sabe que juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C. ; Martres, M.-P.; Lefevre, K. ; Miquel , M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, . ; El Mestikawy, S. Brain Research, 1977, 746, 207-219) . La capacidad de los ligandos de receptor de 5-HT6 conocidos para incrementar la transmisión colinérgica también soportaron el uso de cognición potencial (Bentley, J. C . ; Boursson, A.; Boess, F. G. ; Kone, F. C.; Marsden, C. A. ; Petit, N. ; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Los estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementó significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina, o 5-HT. La elevación selectiva de neuroquímicos que se sabe que están involucrados en la memoria y cognición sugieren fuertemente un papel para los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Da son, L.A. ; Nguyen, H. Q. ; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Estudios realizados en animales de memoria y aprendizaje con un antagonista de 5-HT6 selectivo conocido encontraron algunos efectos positivos (Rogers, D. C . ; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680) . Un uso terapéutico potencial relacionado para ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de trastornos de déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés; también conocido como trastorno de hiperactividad por déficit de atención o ADHD, por sus siglas en inglés) tanto en niños como adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen incrementar la actividad de la vía de la dopamina nigroestriada y debido a que ADHD se han relacionado con anormalidades en el núcleo caudado (Emst, M; Zametkin, A. J. ; Matochik, J. H. ; Jons, P. A.; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907) , los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos de déficit de atención. Estudios recientes qüe examinan la afinidad de varios ligandos del sistema nervioso central con utilidad terapéutica conocida o una fuerte semejanza estructural a fármacos conocidos sugiere un papel para ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, clozapina (un antipsicótico clínico efectivo) tiene alta afinidad para el subtipo de receptor de 5-HT6. También, algunos antidepresores clínicos tienen alta afinidad para el receptor también y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackbum, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334) . Además, estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de movimiento que incluyen epilepsia (Stean, T. ;
Routiedge, C; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc . Supplement 131P y Routiedge, C; Bromidge, S. M . ,-Moss, S. F . ; Price, G. W. ; Hirst, W . ; Newman, H. ; Riley, G . ; Gager, T . ; Stean, T . ; Upton, . ; Clarke, S. E . ; Brown, A . M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612). Tomados juntos, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son ligandos de receptor de 5-HT6 pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en memoria, cognición y aprendizaje tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de déficit de atención; el tratamiento de trastornos de personalidad tales como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos conductuales , v.gr., ansiedad, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos; el tratamiento de movimientos o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con neurodegeneración tales como accidente vascular cerebral y trauma cefálico; o abstinencia de adicción a fármacos, con la inclusión de la adicción a la nicotina, al alcohol y otras substancias de abuso. Por lo tanto, un objeto de esta invención es proveer compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor de 5-HT6 o afectados por éste.
En otro aspecto de esta invención se proveen métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor de 5-HT6 o afectados por éste. Una característica de esta invención es que los compuestos provistos también se pueden usar para estudiar adicionalmente y dilucidar el receptor de 5-HT6. Estos y otros objetos y características de la invención se harán más evidentes mediante la descripción detallada que se expone a continuación. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención provee un 1- (aminoalquil ) -3-sulfonilindol o 1- (aminoalquil) -3-sulfonilindazol de la fórmula I
(D en donde W es N o CR2; R es H, halógeno, CN, OC02R7, C02R8, CONR9R10 , SOpRn, NRi2Ri3, ORi4, COR15 o un grupo alquilo de 0? -06 , alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C-7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
Ri es un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 ó S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRi6 o SOx; m es 0 o un entero de 1 , 2 ó 3 ; n es un entero de 2, 3, 4 ó 5; p y x son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 0 2; R7, R8, R11, Ris y Ri6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C7 cada uno opcionalmente sustituido o R9 y Rio pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0, Ri8 o S; R-12 y Ri3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C4 opcionalmente sustituido o Ri2 y R13 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene otro heteroátomo seleccionado de O, NR17 o S0q; R14 es un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-CSí alquinilo de C2-CSl cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; q es 0 o un entero de 1 ó 2; y R17 y Ri8 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención provee métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor de 5-HT6 o afectados por éste.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores más recientes por ser identificados por clonación molecular. Su capacidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplado con su distribución intrigante en el cerebro tiene interés importante estimulado en nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a ese receptor. Se han hecho esfuerzos importantes para entender el posible papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognitiva, función y control motores, memoria, humor y similares. Para este fin, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor de 5-HT6 son intensamente buscados tanto como un auxiliar en el estudio del receptor de 5-HT6 como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(1) : 104-109, Pharma Press Ltd. De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de 1- (aminoalquil) -3 -sulfonilindol y 1-(aminoalquil ) -3 -sulfonilindazol de la fórmula I demuestran afinidad para 5-HT6. Ventajosamente, esos derivados de indol e indazol se pueden usar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención provee derivados de (aminoalquil) -3-sulfonilindol o 1- (aminoalquil ) sulfonilindazol de la fórmula I
(I) en donde W es N o CR2; R es H, halógeno, CN, OCO2R7, C02R8, CONR9R10 , S0PRU,
NR12R13, OR14, COR15 o un grupo alquilo de Ci -C6 , alquenilo de C2- , alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri es un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo o un sistema de anillo biciclico o triciclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O ó S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci -C6 , cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido;
R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Cx-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6í cicloalquilo de C3 - C7 , cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, Ri6 o S0X; m es 0 o un entero de 1, 2 ó 3; n es un entero de 2 , 3, 4 ó 5; p y x son cada uno independientemente 0 o un entero de
1 ó 2; R7 , R8 , Rn , R1 S y R16 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci - C6 , alquenilo de C2 - C6 , alquinilo de C2 -C6, cicloalquilo de C3 - C6 , cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R9 y Rio son cada uno independientemente H o alquilo de Ci - C6 o cicloalquilo de C3 -C7 cada uno opcionalmente sustituido o R9 y Rio pueden tomarse junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, Ri8 o S; R12 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C1.-C4 opcionalmente sustituido o R12 y R13 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene otro heteroátomo seleccionado de O, NR17 o SOq;
Ri4 es un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2~C6, alquinilo de C2~C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; q es 0 o un entero de 1 ó 2; y R17 y Ri8 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C1-C6, alquenilo de C2~C¿, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la especificación y las reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo de cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de N, 0 o S y que contienen opcionalmente un doble enlace. Ilustrativos de los sistemas de anillo de cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos en donde X es NR' , 0 o S; y R' es H o un sustituyente opcional como se describe a continuación:
De manera similar, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de N, O y S. Esos sistemas de anillo de heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazol ilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico, v.gr. , que tiene 6 a 14 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término halogenoalquilo como se usa aquí designa un grupo Cn¾n+i que tiene de 1 a 2n+l átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes y el término halogenoalcoxi como se usa aquí designa un grupo 0CnH2n+i que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes. Ilustrativos de los sistemas de anillo bicíclicos o tricíclicos que de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en la cabeza de puente y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 ó S incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes sistemas de anillo en donde W2 es NR, O ó S ; y R es H o un sustituyente opciorial como se describe a continuación:
En la especificación y en las reivindicaciones, cuando los términos tales como alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo como se designa, como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más, v.gr., 2 ó 3, de aquellos usados de manera acostumbrada en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de esos compuestos para influir en su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de esos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi , amino, alquilamino , dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido , fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterocicl ilo (tales como heteroarilo o cicloheteroalquilo) o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferior (v.gr., Ci-C3) . Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes . Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un sustituyente alquilo como un grupo o parte de un grupo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, muy preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Las sales farmacéuticamente aceptables puede ser cualquier sal ácida de adición formada por un compuesto de la fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metan sulfónico o similar. Los compuestos de la invención incluyen ásteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son fácilmente convertidos a la porción activa de la invención in vivo. De manera correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de las diversas condiciones descritas anteriormente con un compuesto de la fórmula I o con un compuesto que no se describe específicamente pero que, al administrarse, se convierte a un compuesto de la fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas con la introducción de estos compuestos en un sistema biológico. Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más esteroisómeros . Los diversos esteroisómeros incluyen enan iómeros , diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un esteroisómero puede ser más activo o puede presentar efectos benéficos cuando es enriquecido en relación con el otro esteroisómero (s) o cuando es separado del otro esteroisómero (s) . Además, el experto en la técnica sabe como separar, enriquecer o preparar selectivamente esos esteroisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, los esteroisómeros de los mismos y las sales farmacéu icamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de esteroisómeros, esteroisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde n es 2. También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I en donde Ri es un grupo, fenilo, naftilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en donde R3 y R4 son H. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde n es 2 y R2 es H o CH3. Otro grupo de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde n es 2 y R5 y R6 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-C4. Los compuestos de la fórmula I aún más preferidos son aquellos compuestos en donde n es 2 ; R es H, halógeno o alcoxi de Ci-C4; Ri es un grupo fenilo, naf ilo- o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son H. Ejemplos de compuestos preferidos de la invención incluyen : 2- [5-metoxi-3- (fenilsulfonil ) -lH-indol-l-il] etilamina; 6-cloro-l- (3 -morfolin-4 -il-propil) -3- (fenilsulfonil) -lH-indol ; 5-metoxi-3- (fenilsulfonil ) -1- (3-pirrolidin-l-il-propil) -lH-indol; N, N-dimetil -N- { 3 - [3 - {4 - fluorofenilsulfonil ) - 5 -metoxi-lH-indol -1 -il] -propil } -amina; N,N-dibencil-N-{ [2- (3 -fenilsulfonil) -lH-indol-1-il ] etil } amina ;
5-metoxi-3- (fenilsulfonil ) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -lH-indol ; N,N-dimetil-N- {2- [3- (4-fluorofenilsulfonil ) -5-metoxi-lH-indol-l-il] -etil } amina ,- N,N-dimetil-3- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-l-il] ropan- 1-amina; 2- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-l-il] etilamina; 2 - [3- (naft-l-ilsulfonil) -lH-indol-l-il] etilamina; 2 - { 3- [ (6-cloro-imidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) lsulfonil] -lH-indol-l-il] etilamina; 3- [3- (fenilsulfonil) - 1H- indol - 1- il ] propan- 1 -amina ; 3- [3- (4-fluorofenilsulfonil) -5-metoxi-lH-indol-l-il] propan- 1-amina ,- 3- ( fenilsulfonil ) -1- (2-piperidin-l-il-etil) -lH-indol; 3 - [5-metoxi-3 - (fenilsulfonil) - 1H- indol -1-il] propan-1-amina ; 3- [6-cloro-3- ( fenilsulfonil ) - 1H- indol -1-il] propan- 1-amina; 6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-etil) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 3- (fenilsulfonil) -1- (3-piperidin-l-il-propil) -lH-indol; 2- [6-cloro-3- (fenilsulfonil) - 1H- indol - 1 - il] etilamina; 2- [3- (4-fluorofenilsulfonil) -5-metoxi-lH-indol-l-il] etilamina; N,N-dimetil-N- (2- [2-metil-3- (fenilsulfonil) -lH-indol-1-il] etil } amina ; Clorhidrato de N,N-dimetil-N-{2- [5-carbonitrilo-3-(fenilsulfonil) - lH-indol - 1 - il } etil }amina ?,?-dimetil-N- {2- (4-fluoro-3- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-1-il] etil) amina ; ?,?-dimetil-N- {2- [7-cloro-3- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-1-il] -etil}amina; ?,?-dimetil-N- {2- [4-cloro-3- ( fenilsulfonil ) -lH-indol-1-il] -etil}amina; ?,?-dimetil-N- {2- [4-metil-3- (fenilsulfonil) -lH-indol-1-il] etil } amina; N,N-dimetil-N-{2- [7-etil-3- (fenilsulfonil ) -lH-indol-1-il] etil } amina; ?,?-dimetil- {N- [3- (tien-2 -ilsulfonil ) -lH-indol-1-il] etil} amina; 2- [3- (tien-2-ilsulfonil) -lH-indol-l-il] etilamina; 1- [2- (dimetilamino) etil] -3- (fenilsulfonil ) -lH-indol-5-carbonitrilo; 1- [2- (dimetilamino) etil] -3- (fenilsulfonil) -lH-indol-7-carbonitrilo; 2- [5-metoxi-3- (fenilsulfonil) - lH-indazol-1-il) ] etilamina; 6-cloro-l- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (fenilsulfonil) -1H- indazol ; 5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (3-pirrolidin-l-il-propil) - 1H- indazol ; N,N-dimetil-N- {3- [3- (4-fluorofenilsulfonil) -5-metoxi-lH-indazol-l-il] -propil} -amina ; ?,?-dibencil-N- { [2- (3 -fenilsulfonil ) - lH-indazol - 1 -il] etil } amina; 5-metoxi-3- (fenilsulfonil ) -1- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1H- indazol ; N, N-dimetil-N-3 - {2 - [3- (4-fluorofenilsulfonil) -5-metoxi-indazol-l-il] -etiljamina; N,N-dimetil-N-3- [3- (fenilsulfonil ) -IH-indazol-l-il] propan- 1 -amina; 2- [3- ( fenilsulfonil ) -lH-indazol-l-il] etilamina; 2 - [3 - (naft - 1- ilsulfonil ) - lH-indazol - 1 -il] etilamina; 2 - { 3 - [ (6 -cloro-imidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) lsulfonil] -lH-indazol-l-il] etilamina; 3 - [3 - ( fenilsulfonil ) -1H-indazol -1-il] propan- 1-amina ; 3- [3- (4 - fluorofenilsulfonil ) -5-metoxi-indazol-l-il ] ropan- 1 -amina ; 3- (fenilsulfonil) -1- (2-piperidin-l-il-etil) -IH-indazol; 3- [5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-l-il] propan-1-amina; 3- [6-cloro-3- ( fenilsul fonil ) - 1H- indazol - 1 - il ] propan- 1 -amina ; 6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-etil) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol;
3- (fenilsulfonil) -1- (3-piperidin-l-il-propil) -1H-indazol ; 2- [6-cloro-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-l-il] etilamina; 2- [3-_(4-fluorofenilsulfonil) -5-metoxi-lH-indazol-l-il ] etilamina; N,N-dimetil-N- {2- [2-metil-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-l-il]etil} -amina; N,N-dimetil-N- {2- [2-metil-3- (naft-1-ilsulfonil) -1H-indazol-l-il] etil} -amina; N,N-dimetil-N-{2- [5-carbonitrilo-3- (fenilsulfonil) -1H-indazol-l-il] etil } amina; N,N-dimetil-N-{2- [4-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1H-indazol-l-il] etil } amina; N,N-dimetil-N- {2 - [3- (naft-1-ilsulfonil) -lH-indazol-1-il ] etil } mina ; ?,?-dimetil-N- {2- { [3- (6-cloro-imidazo [1, 2-b] [1, 3] tiazoi-5-il) sulfonil] -lH-indazol-l-il}etil}amina; ?,?-dimetil-N- {2- [7-cloro-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-1-il] -etil}amina; N,N-dimetil-N- {2- [4-cloro-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-1-il] -etil}amina; N,N-dimetil-N- {2- [4-metil-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-l-il]etil} -amina; los esteroisómeros de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención también provee procedimientos para preparar un compuesto de la fórmula I como se define aquí o un esteroisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los procedimientos comprenden uno de los siguientes : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde , R, Ri y m son como se define aquí con una halogenoalquilamina de la fórmula III (III) en donde Hal es Cl, Br o 1 y R3, R4, R5, R6 y n son como se define aquí en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula I; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V)
(V) en donde n, W, R, Ri, R3, R4 y m son como se define aquí y Hal es un halógeno, con un compuesto de la fórmula HNR5R6 en donde R5 y R6 son como se define aquí para dar un compuesto de la fórmula I; o c) sulfonilar un compuesto de la fórmula XVI:
en donde n, W, R, R3, R4, R5, R5 y m son como se define aquí, con un compuesto de la fórmula: CISO2R1 en donde Ri es como se define aquí para dar un compuesto de la fórmula I; o d) reducir un compuesto de la fórmula XX:
(XX) en donde n, W, R, Ri, R3, R4 y m son como se define aquí, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R5 y Re son ambos hidrógeno; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde W, R," Rlr R3, R4, n y m son como se define aquí, con hidrazina para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno; o f) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa. Los compuestos de la invención se preparan convenientemente mediante procedimientos ilustrados en los siguientes esquemas de reacción en donde Hal representa Cl, Br o I. ESQUEMA DE REACCION I
Las bases adecuadas para usarse en el procedimiento de la invención incluyen bases fuertes tales como NaH, Kot-Bu, NaOH o cualquier base convencional capaz de remover una porción de un átomo de nitrógeno de indol o indazol básico. Los solventes adecuados para usarse en el procedimiento de la invención incluyen uno o más solventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, agua o similares. Si se usan dos solventes inmiscibles, puede estar presente un catalizador de transferencia de fase." Preferiblemente, para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en donde R5 y R6 son H, el compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con una base como se describió anteriormente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como sulfato ácido de tetrabutilamonio, para dar el compuesto deseado de la fórmula I en donde R5 y R6 son H. Los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de di-halogenoalquilo de la fórmula IV para dar el 1- (halogenoalquil ) indol o 1- (halogenoalquil ) indazol o fórmula V y al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con una amina, HNR5R6, opcionalmente en presencia de una base para dar el producto de la fórmula I deseado. La reacción se muestra en el esquema de reacción II en donde Hal es Cl, Br o I . ESQUEMA DE REACCION II
Los compuestos" de la fórmula II se pueden preparar mediante el uso de métodos de síntesis convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y aislamiento estándares. Por ejemplo, para compuestos de la fórmula II en donde W es CR2 (lia) , un compuesto de nitrobenceno de la fórmula VI se puede hacer reaccionar con un compuesto de clorometilsulfonilo de la fórmula VII en presencia de. una base fuerte para dar el intermediario de la fórmula VIII; el intermediario de la fórmula VIII entonces se puede tratar con un agente reductor tal como Fe, Zn o Sn en presencia de un ácido para dar la amina de la fórmula IX; esa amina entonces se puede hacer reaccionar con el ortoéster apropiado de la fórmula X para dar el compuesto de la fórmula XI; y el compuesto de la fórmula XI se puede ciclizar en presencia de una base para dar el 3-sulfonilindol de la fórmula lia deseado. El método de síntesis general se describe en W. oj ciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986 , 651-653. De manera similar, la amina de la fórmula IX se puede hacer reaccionar con NaN02 en presencia de un ácido para dar aquellos compuestos de indazol de la fórmula II en donde W es N (Ilb) . Las secuencias de reacción se muestran en el esquema de reacción III.
ESQUEMA. DE REACCION III Zn, HC! l
Los compuestos de la fórmula II también se pueden preparar directamente a partir de un indol o indazol de la fórmula XII al hacer reaccionar el substrato de la fórmula XII con yodo para dar el 3-yodoindol o -indazol de la fórmula XIII; acoplar el compuesto de la fórmula XIII con un tiol apropiado de la fórmula XIV para dar el 3-tioindol o -indazol de la fórmula XV y oxidar el compuesto de la fórmula XV con un agente oxidante convencional tal como H2O2, m-cloroperbenzoico o similar para dar el intermediario de la fórmula II. La reacción se muestra en" el esquema IV. ESQUEMA DE REACCION IV
(II) (XV)
Alternativamente, el compuesto de 3-tioindol o -indazol de la fórmula XV se puede preparar en un solo paso a partir del substrato de la fórmula XII al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XII con el tiol de la fórmula XIV en presencia de yodo, preferiblemente en un solvente polar tal como un alcohol acuoso. Los compuestos de la fórmula XV asi obtenidos se pueden oxidar entonces como se mostró anteriormente para dar el intermediario de la fórmula II. El intermediario de la fórmula II asi obtenido puede entonces llevarse a cabo para los compuestos deseados, de la fórmula I a través de la alquilación del átomo de nitrógeno del indol o indazol básico como se muestra en los esquemas de reacción I y II anteriores. Los compuestos de la fórmula XII también se pueden convertir a los compuestos deseados de la fórmula I en donde R5 y R6 son distintos a H (la) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XII con una amina de la fórmula Illa en donde R5 y R6 son distintos al H para dar el compuesto N-alquilado de la fórmula XVI; hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XVI con un cloruro de sulfonilo de la fórmula XVII, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como Ag(OS02CF3) o Bi (OS02CF3) 3 , para dar el compuesto deseado de la fórmula la. De manera similar, los compuestos de la fórmula I en donde R5 y R6 son H(Ib) se pueden preparar directamente a partir del intermediario de la fórmula XII al hacer reaccionar el intermediario de la fórmula XII con un nitrilo de la fórmula XVII para dar el compuesto alquilado correspondiente de la fórmula XIX; sulfonilar el compuesto de la fórmula XIX para dar el compuesto de la fórmula XX; y reducir el compuesto de la fórmula XX mediante el uso de reactivos reductores convencionales tales como borano en tetrahidrofurano (THF) para dar los compuestos deseados de la fórmula Ib) . Las reacciones se muestran en el esquema de reacción V en donde Hal representa Cl , Br o I .
ESQUEMA. DE REACCION V
(la) (Ib) Ventajosamente, los compuestos de la fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastorno del sistema nervioso central relacionados con el receptor de 5-HT6 o afectados por éste que incluyen trastornos motores, de humor, personalidad, conductuales, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de Aizheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como trauma cefálico o accidente vascular cerebral) , trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia) , esquizofrenia, pérdida de la memoria, trastornos asociados con abstinencia de abuso de fármacos o nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable. Por consiguiente, la presente invención provee un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con el receptor de 5-HT6 o afectado por éste en un paciente que necesita el mismo, que comprende proveer a ese paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente . Los compuestos se pueden proveer por administración oral o parenteral o de cualquier manera común conocida para hacer una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente que necesita el mismo. El término "proveer" como se usa aquí con respecto a proveer un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa ya sea administrar directamente ese compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. La cantidad terapéuticamente efectiva provista en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central específico puede variar de conformidad con la condición (es) específica (s) que se trate, el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el criterio del médico que lo atiende y similares. En general, cantidades efectivas para administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.01 a 1,000 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la invención se proveen mediante la administración del compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea neta o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. Por consiguiente, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente . Los vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, llenadores, resbalantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales encapsulantes . En polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con un compuesto finamente dividido de la fórmula I. En tabletas, el compuesto de la fórmula I puede mezclarse con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseadas . Esos polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de la fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen calcio, fosfato, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y resinas de intercambio de iones. Cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires se pueden usar en la composición de la invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. La composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes , emulsionantes, reguladores de pH, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores, osmoreguladores o similares. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como se mencionó antes; v.gr., derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , v.gr., glicoles) o sus derivados, o aceites (v.gr., aceite de coco fraccionado y aceite de araquis) . Para administración parenteral , el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo . Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuados para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar ya sea en composición líquida o sólida. Para una comprensión más clara, y a fin de ilustrar la invención de manera más clara, a continuación se exponen ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos y no deben entenderse como limitantes del alcance y principios fundamentales de la invención de ninguna manera. El término H RMN designa resonancia magnética nuclear de protones. Los términos EtOAc, THF y DMF designan acetato de etilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida, respectivamente. Toda la cromatografía se realiza mediante el uso de Si02.
EJEMPLO 1 Preparación de 3- (feniltio) -lH-indol
Una solución de sulfóxido de metil-fenilo (4.0 g, 147 mmoles) en CH2C12 se enfría a -78°C, se trata gota a gota con anhídrido trifluoroacético (4.0 mi, 5.99 g, 28.5 mmoles), se agita durante 30 min a -78 °C, se trata con una solución de indol (1.82 g, 15.6 mmoles) en CH2C12, se agita durante 30 min a -78 °C, se trata con trietilamina (20 mi, 145 mmoles), se agita durante 4 días a temperatura ambiente y se diluye con agua. Las fases se separan. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se cromatografía ( 1 : 99 metanol : CH2C12) para dar el producto del título como un sólido blanco, 3.08 g (88% de rendimiento), p.f. 149-151°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 2 Preparación de 3- (fenilsulfonil) -lH-indol
Una solución agitada de 3- (feniltio) -lH-indol (12.0 g, 53.3 inmoles) en CH2C12 (800 mi) se enfría a 0°C, se trata con ácido 3-cloroperbenzoico (20.2 g, 117 mmoles) y se agita durante 4 hr a temperatura ambiente. La reacción se lava secuencialmente con agua y NaHCC>3, se seca sobre MgSC>4 y se concentra bajo vacio. La cromatografía (1:49 metanol : CH2CI2 ) del residuo resultante da el compuesto del título como un sólido blanco, 9.83 g (72% de rendimiento), p.f. 149-151°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 3 Preparación de clorhidrato de N,N-dimet±l-N-{2- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-l-il] etil}amina
Una solución agitada de 3- ( fenilsulfonil ) -lH-indol (250 mg, 0.97 mmoles) en DMF anhidro se enfría a 0°C, se trata con NaH al 60% en aceite mineral (117 mg, 2.91 mmoles), se agita durante 2 hr a temperatura ambiente, se enfría a -20 °C, se trata con cloridrato de cloruro de 2- (dimetilamino) etilo (210 mg, 1.46 mmoles), se agita durante 16 hr a 60°C, se extingue con agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacío a un semisólido.
El- semisólido se cristaliza a partir de CH2Cl2/ exano para dar la amina libre como un sólido blanco (205 mg, 64% de rendimiento) . El sólido se disuelve en etanol, se trata con HC1 4N en dioxano y se concentra bajo vacio. El residuo resultante se cristaliza a partir de etanol/éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco, 188 mg, p.f.: 95-98°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 4 Preparación de 2- {3- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-1- il] prop l } isoindolo-1 , 3-diona
Una solución agitada de 3- ( fenilsulfonil) -IH-indol (600 mg, 2.33 mmoles) en DMF anhidro se enfria a 0°C, se trata con NaH al 60% en aceite mineral (140 mg, 3.50 mmoles), se agita durante 2 hr a temperatura ambiente, se trata con N-propil)-ftalimide (751 mg, 2.80 mmoles), se agita durante 16 hr a temperatura ambiente, se extingue con agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacio a un semisólido. La cromatografía (1:99 de metanol : CH2C12) del semisólido da el compuesto del título como un sólido blanco, 427 mg (41% de rendimiento) , p.f. 205-206°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 5 Preparación de clorhidrato de 3- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-1- 1]propan-1-am na
Una solución agitada de 2- { 3- [3- ( fenilsulfonil) -1H- indol-l-il] -propil } -isoindolo-1, 3-diona (350 mg, 0.79 mmoles) e hidrazina anhidra (0.30 mi, 330 mg, 10.3 mmoles) en etanol se calienta a temperatura de reflujo durante 16 hr y se concentra bajo vacio. El residuo resultante se trata con NaOH 1N y se extrae con CH2C12. Los extractos combinados se lavan secuencialmente con agua y NaCl saturado, se secan sobre MgSC y se concentran bajo vacio. La cromatografía (3:97 de metanol : CH2CI2) del residuo da un sólido blanco (135 mg, 54%). El sólido se disuelve en etanol, se trata con HCl 4N en dioxano y se concentra bajo vacío. Este residuo se cristaliza en etanol/éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 134 mg, p.f. 135-137°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN.
EJEMPLO 6-15 Preparación de derivados de 1- (aminoalquil) -3- (fenilsulfonil) - lH-indol
Al usar esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 1-5 anteriores y al usar el sustrato de indol apropiadamente sustituido y la amina deseada, los compuestos mostrados en la tabla I se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN. TABLA I
No. de Rm n R5 R6 Pf °C % de renejem. dimiento
6 H 2 CH2C6H5 CH2C6H5 222-225 78a
7 H 4 CH3 CH3 184-187 72a
8 5-CN 2 CH3 CH3 280 (dec) 89a
9 4-F 2 CH3 CH3 201-203 74
10 7-CI 2 CH3 CH3 240-242 81
1 1 4-CI 2 CH3 CH3 209-21 1 62
12 4-CH3 2 CH3 CH3 220-221 42
13 7-C2H5 2 CH3 CH3 213-216 59
14 7-CN 2 CH3 CH3 134-136 30
15 H 3 CH3 CH3 207-209 64a a Amina libre EJEMPLO 16 Preparación de 4-Metoxi-l-nitro-2-
Una solución de -nitroanisol (3.83 g, 25.0 mmoles) y clorometil-fenilsulfona (4.76 g, 25.0 mmoles) en THF seco se enfria a -60°C, se trata con KOt-Bu 1.0M en THF (55.0 mi, 55.0 mmoles), se deja calentar a -20°C durante 1 hr, se trata con ácido acético glacial, se calienta a 20°C, se trata con agua y se extrae con CH2Cl2-Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacio. El sólido resultante se tritura con 25:75 de acetato de etilo :hexanos y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacio .para dar el producto del titulo como un sólido color canela claro, 7.05 g (92% de rendimiento), p.f. 167-169°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 17 Preparación de 4-metoxi-2- [ (fenilsulfonil)metil] anilina
Una mezcla agitada de 4-metoxi-l-nitro-2- [ fenilsulfonil) metil ] benceno (6.14 g, 20.0 mmoles) , y estaño granulado (10.4 g, 88 mmoles) en metanol y ácido clorhídrico concentrado (60 mi) se calienta bajo nitrógeno a 45°C durante 6 hr. La mezcla de reacción se vacía en NaHCÜ3 mientras se agita, se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanquecino, 5.39 g (97% de rendimiento), p.f. 110-111 °C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 18 Preparación de 5-metoxi-3- (fenilsul onil) -lH-indol
Una mezcla agitada de 4-metoxi-2- [fenilsulfonil ) metil] anilina (5.33 g, 19.2 mmoles) y ácido para-toluensulfónico (ptsa) monohidratado (0.13 g) en ortoformiato de trietilo (70 mi) se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 hr, se enfría a temperatura ambiente, y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se trata con CH2CI2, se lava con NaHCÜ3, se seca sobre MgSOí y se concentra bajo vacío a un aceite. Este aceite se agita en THF seco bajo nitrógeno, se trata con KOt-Bu 1.0 en THF (21.0 mi, 21.0 mmoles), se agita durante 1.25 hr, se trata con agua y ácido clorhídrico acuoso 1. OM y se extrae con CH2C12. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacío, después se vuelven a concentrar a partir de hexanos para dar un sólido café. La cromatografí (acetato de etilo) del sólido da el compuesto del título como un sólido color canela, 4.85 g (88% de rendimiento), p.f. 151-155°C, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 19 Preparación de 2-metil-3- (fenilsulfonil) lH-indol
Al usar esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 18 anterior y al usar 2-[ (fenilsulfonil)metil] anilina y ortoacetato de trimetilo como reactivos, se obtiene el producto del título como un sólido blanguecino, caracterizado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLOS 20-27 Preparación de derivados de 1- (aminoalquil) -3- (arilsulfonil) - lH-indol
Al usar esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos _3 a 19 anteriores y al usar el sustrato de arilsulfonilindol apropiadamente sustituido y la amina deseada, los compuestos mostrados en la tabla II se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN. TABLA II
No. de % de rendí- ejem Rm R1 R2 n R5 R6 Pf °C miento
20 5-OCH3 C6H5 H 2 CH3 CH3 214-216 69a
21 5-OCH3 C6H5 H 2 H H 198-201 - 22 5-OCH3 C6H5 H 2 CH2CH2CH2CH2CH2 136-137 88a
23 7-OCH3 CsHs H 2 CH3 CH3 236-238 86
24 H C6Hs CH3 2 CH3 CH3 258-260 80
25 H 3-F-C6H4 H 2 CH3 CH3 210-211 26 H 1-naftilo H 2 CH3 CH3 239-241 - 27 6-C6H5 ?ß?5 H 2 CH3 CH3 253-254 - Amina libre EJEMPLO 28 Preparación de indol-3-iltiol
Una solución agitada de indol (5.86 g, 50.0 mmoles) y tiourea (3.81 g, 50.0 mmoles) en metanol se trata con una mezcla de yodo (12.'70 g, 50.0 mmoles) y KI (8.35 g, 50.0 mmoles) en agua, se agita durante 1 hr, se filtra a través de un tapón de algodón, se concentra bajo vacio para remover metanol y 1/3 de agua, y se filtra nuevamente la solución concentrada. La torta de filtro sólida se calienta con NaOH 2M a 85°C durante 30 min, se enfria y se filtra. El filtrado se acidifica con HCI concentrado a pHl. y se filtra. Esta torta de filtro se seca bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del titulo como un sólido de color crema, 4.30 g (58% de rendimiento), identificado por análisis de H RMN. EJEMPLO 29 Preparación de 3- (benciltio) -lH-indol
Una solución de 3-tio-lH-indol (3.72 g, 25.0 mmoles) en dioxano seco, bajo nitrógeno se trata con una porción de 1/3 del NaH total (1.00 g, 25.0 mmoles, 60% en aceite) seguido por bromuro de bencilo (2.97 mi, 25.0 mmoles), sostenido durante 3 min, se trata con el NaH restante, se agita durante 2.5 hr, se trata con agua y se extrae con éter. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacio. La cromatografía (1:4 de etilacetateihexano) del residuo resultante da el producto del título como un sólido amarillo pálido, 4.75 g (80% de rendimiento), p.f. 84-86 °C, identificado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 30 Preparación de 3- (bencilsulfonil) -lH-indol
Una solución agitada de 3- (benciltio) -lH-indol (4.62 g, 19.3 mmoles) en acetona y NaHC03 0.2M se trata con 0X0NE®1 (29.7 g, 48.3 mmoles) durante 5 minutes, se agita durante 5 hr, se concentra bajo vacio para remover la acetona y se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran bajo vacio. El aceite resultante se cromatografía (1:1 acetato de etilo : hexanos ) para dar el compuesto del título como un sólido color canela, 5.11 g (98% de rendimiento), p.f. 153-155°C, identificado por análisis de espectro de masa y H RMN. ^KHSOs · KHS04 · K2S04, fabricado por DuPont, ilmington, DE. EJEMPLOS 31-33 Preparación de derivados de N- {2- [3- (bencilsulfonil) -lH-indol- 1-il] alquil }amina
Al usar esencialmente el mismo procedimiento descrito en los ejemplos 3 a 5 anteriores y al usar 3- (bencilsulfonil) -lH-indol como un sustrato y el reactivo de amina deseado, los compuestos mostrados en la tabla III se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN. TABLA III
No. de ejem. n R5 R5 Pf °C % de rendimiento
~~ 31 2 CÍH¡ CH¡ 219-220 77 32 2 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 223-225 90 33 3 H H 167-170 81
EJEMPLO 34 Preparación de 3- (fenilsulfonil] -IH-indazol
Una solución agitada de 2- [( fenilsulfonil ) -metil] anilina (247 mg, 1.00 mmoles) en HCI 4N (50 mi) se trata con una solución de NaNC>2 (100 mg, 1.5 mmoles) en agua a temperaturas de baño de hielo, se agita durante 30 minutos, se neutraliza con NaOH al 10% y se filtra. La torta de filtro se disuelve en CH2C12, Se seca sobre MgS04 y se concentra bajo vacio para dar el producto del titulo como un sólido color canela, 240 mg (93% de rendimiento), p.f. 118°C, identificado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLO 35 Preparación de clorhidxato de ?,?-dimetil-N- [2- [3- fenilsulfonil) -lH-indazol-l-il]etil] amina
Una solución agitada de 3- (fenilsulfonil) -lH-indazol (210 mg, 0.81 mmoles) en DMF anhidro se trata con NaH al 60% en aceite mineral (97 mg, 2.44 mmoles), se agita durante 0.3 hr a 20°C, se trata con clorhidrato de N- (2-cloroetil) -N, N-dimetilamina (175 mg, 1.21 mmoles), se calienta a 60 °C durante 2 hr, se extingue con LiCl acuoso al 10% y se extrae con éter. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSC>4 y se concentran bajo vacio. El residuo resultante se cromatografía (1:1 de etanol : acetato de etilo) para dar la amina libre como un aceite amarillo claro. Este aceite se disuelve en etanol, se trata con HC1 1N en éter y se concentra bajo vacío para dar un residuo sólido blanco. Este residuo se tritura en éter y se filtra. La torta de filtro se seca bajo vacio para dar el producto del título como un sólido blanco, 180 mg (60% de rendimiento) p.f. 215 °C, identificado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLOS 36 y 37 Preparación de derivados de 1- (aminoetil) -3- (arilsulfonil) -1H- indazol
Al usar esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 16, 17, 34 y 35 anteriores y al usar el sustrato de sulfonilindazol apropiadamente sustituido y el reactivo de halogenoalquilamina deseado, los compuestos mostrados en la tabla IV se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN. TABLA IV
No. de ejem R1 R5 R6 Pf °C 36 C¡H¡ ~~ H ÍH 208-209 37 3-F-C6H4 CH3 CH3 192-194 EJEMPLO 38 Preparación de 1- (2-cloroetil) -5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1H- indol
Una mezcla de 5-metoxi-3- ( fenilsulfonil ) -lH-indol (200 mg, 0.70 mmoles) , 1 , 2-dicloroetano (1.3 mi, 16 mmoles) , NaOH acuoso al 50% (84 mg, 1.09 mmoles de NAOH) y cloruro de tricaprililmetilamonio (283 mg, 0.70 mmoles) se agita durante 3 hr a 55° C y se diluye con CH2C12 y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre MgSO^ y se concentra bajo vacio. ' El residuo resultante se cromatografía (80/20 de CH2Cl2/hexanos como eluyente) para dar el producto del título como un sólido blanco, 153 mg (63% de rendimiento), p.f. 148-150°C, identificado por análisis de H RM . EJEMPLO 39 Preparación de N-bencil-N- {2- [5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1H- indol-l-il] etil}amina
Una mezcla" de 1- (2-cloroetil) -5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -lH-indol (180 mg, 0.51 mmoles) y bencilamina (0.89 mi, 8.1 mmoles) se calienta en forma neta, bajo N2 a 90°C durante 16 hr y se seca bajo vacío. El residuo resultante se divide entre CH2CI2 y NaHCC>3 saturado. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo vacío para dar a residuo semisólido. Este residuo se cromatografía (2% de trietilamina en EtOAc como eluyente) para dar un sólido amarillo. Este sólido se recristaliza a partir de éter para dar el producto del título como un sólido blanco, 163 mg (76% de rendimiento), p.f. 98-99°C, identificado por análisis de H RMN. EJEMPLOS 40-55 Preparación de derivados de l-aminoetil-3-arilsulfonil-lH- indol
Al usar esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 5, 35, 38 y 39 anteriores y al usar el sustrato de sulfonilindol apropiadamente sustituido y el reactivo de alquilamina o ftalimida deseado, los compuestos mostrados en la tabla V se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN. Los compuestos en la tabla V, en donde el punto de fusión se marca con un asterisco, representan el compuesto de amina libre.
TABLA V
o. de ejem Rm R1 R5 R6 Pf °C
40 H H H 220-221
41 6-OCH3 CeHs H H 236-238 43 6-CH3 C6H5 H H 181 -184
44 6-CI CeH5 H H 200-206
45 H 4-CH3-C6H4 H H 178-183
46 H 1-CH3-im¡dazo-2-¡lo H H 158-160
47 5-F CeHs CH3 CH3 103-104*
48 6-OCH3 ?ß?5 CH3 CH3 121-122*
49 6-CH3 C6Hs CH3 CH3 131-132*
50 6-F CeH¡ CH3 CH3 100-102*
51 6-CI CeHs CH3 CH3 104-106*
52 H 4-CH3-C6H4 CH3 CH3 >250
53 4-OCH3 C6H5 CH3 CH3 238-240
54 4-CN ?ß?5 CH3 CH3 260-263
55 6-CN CH3 CH3 254-257
EJEMPLO 56 Preparación de N,N-dimetil-N- [2 -(1H-¦indol-¦1-il) etil] amina
Una solución agitada de IH-indol (1.40 g, 11.95 inmoles) en DMF a temperatura ambiente se trata con NaH al 95% en aceite (0.900 g, 35.6 mmoles) . Después de que la evolución de gas cesa, la mezcla de reacción se trata con clorhidrato de cloruro de 2- (dimetilamino) etilo (1.82 g, 12.6 mmoles), se agita durante 16 hr y se concentra bajo vacio. El residuo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo vacio para dar el compuesto del titulo as un aceite, 1.61 g (72% de rendimiento) , identificado por análisis de H RMN y espectro de masa . EJEMPLO 57 Preparación de clorhidrato de N,N-dime il-N- [2- (3-{ [2- (trifluorometoxi) fenil] sulfonil}-lH-indol-l-il) etil] amina
Una solución agitada de N, N-dimetil-N- [2- ( lH-indol-1-il ) etil ] amina (1.88 g, 10.0 mmoles) en nitrobenceno se trata con cloruro de 2- (trifluorometoxi) fenilsulfonilo (2.87 g, 11.0 mmoles) bajo nitrógeno seguido por trifluorometansulfonato de plata (3.35 g, 13.0 mmoles), se calienta a 125°C durante 16 hr, se enfría y se trata con NaHCC>3 acuoso saturado. La mezcla se extrae con CH2CI2. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSO^ y se concentran bajo vacío. El residuo resultante se cromatografía mediante elusión con etanol para dar la amina libre del producto del título. La amina se disuelve en etanol, se trata con HC1 4M en dioxano, se agita durante 16 hr y se filtra. La torta de filtro se lava con éter y se seca para dar el compuesto del título como un sólido rosa, m.p. 198-201°C, identificado por análisis de espectro de masa y H RMN. EJEMPLOS 58 y 59 Preparación de derivados de l-aminoetil-3-arils lfonil-lH- indol
Al usar esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 56 y 57 anteriores y al usar la 2-cloroetilamina apropiadamente sustituida y el reactivo de cloruro de arilsulfonilo deseado, los compuestos mostrados en la tabla VI se obtienen e identifican por análisis de espectro de masa y H RMN.
TABLA VI
No. de ejem R1 R5 R6 Pf °C
58 6-CI-im¡dazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo CH3 CH3 138-140
59 3-CH3-5-CI-benzotien-2-ilo CH3 CH3 232-234
EJEMPLO 60 Evaluación comparativa de afinidad de unión a 5-HT6 de los compuestos de prueba La afinidad de estos compuestos para el receptor de , serotonina 5-HT6 se evalúa de la siguiente manera. Células Hela cultivadas que expresan receptores de 5-HT6 clonados humanos se cosecharon y centrifugaron a baja velocidad (1,000 x g) durante 10.0 minutos para remover el medio de cultivo. Las células cosechadas se suspendieron en un volumen medio de solución salina fisiológica fresca regulada en su pH con fosfato y se volvió a centrifugar a la misma velocidad. Esta operación se repitió. Las células recolectadas después se homogenizan en diez volúmenes de 50 mM de tris.HCl (pH 7.4) y 0.5 mM de EDTA. El homogenado se centrifuga a 40, 000 x g durante 30.0 minutos y el precipitado se recolecta. La pastilla obtenida se vuelve a suspender en 10 volúmenes de regulador de pH de Tris.HCl y se vuelve a centrifugar a la misma velocidad. La pastilla final se suspende en un volumen pequeño de regulador de pH Tris.HCl y el contenido de proteína de tejido se determina en alícuotas de volúmenes de 10-25 µ? . La albúmina de suero de bovino se usa como el estándar en la determinación de proteína de conformidad con el método descrito en Lowry et al., J. Biol . Chem. , 193:265 (1951). El volumen de las membranas de células suspendidas se ajusta para dar una concentración de proteína de tejido de 1.0 mg/ml de suspensión. La suspensión de membrana preparada (10 veces concentrada) se utiliza para hacer alícuotas en volúmenes de 1.0 mi y se almacena a -70°C hasta usarse en experimentos de unión subsecuentes . Los experimentos de unión se realizan en un formato de placa de microtitulación de 96 pozos, en un volumen total de 200 µ? . A cada pozo se añade la siguiente mezcla 80.0 µ? de regulador de pH de incubación hecho en 50 mM de regulador de pH Tris.HCl (pH 7.4) que contiene 10.0 mM MgCl2 y 0.5 mM EDTA y 20 µ? de [3H] -L1SD (S.A., 86.0 Ci/mmol, disponible de Amersham Life Science), 3.0 nM. La constante disociación KD del [3H] LSD en el receptor de serotonina 5-HT6 humano es 2.9 nM, como se determina por unión de saturación con concentraciones cada vez mayores de [3H]LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100.0 ·µ1 de suspensión de tejido. La unión no específica se mide en presencia de 10.0 µ? de metiotepina. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20.0 µ? . La reacción se deja proceder en la oscuridad durante 120 minutos a temperatura ambiente, tiempo al cual el complejo de ligando unido-receptor se filtra en un unifiltro de 96 pozos con un cosechador Packard Filtermate® 196 Harvester. El complejo unido atrapado en el disco del filtro se deja secar al aire y la radioactividad se mide en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores , después de la adición de 40.0 µ? de desintilador -20 Microscint® a cada pozo poco profundo. La placa de unifiltro se sella con calor y se cuenta en PackardTopCount® con una eficiencia de tritio de 31.0%. La unión específica al receptor de 5-HT6 se define como la unión por radioactividad total menos la cantidad unida en presencia de 10.0 µ? metiotepina no marcada. La unión en presencia de concentraciones variables de compuesto de prueba se expresa como un porcentaje de unión específica en ausencia de compuesto de prueba. Los resultados se grafican como log % unido versus log de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de datos con un programa Pristm® asistido por computadora dio los valores de Cl5o y Ki de los compuestos de prueba con límites de confianza de 95%. La cantidad de desplazamiento por el compuesto de prueba se da en por ciento (%) de inhibición y se deriva de la siguiente ecuación:
Bo-NSB % de inhibición = (1 ) 100 TB - NSB en donde B0 es la cantidad de CPM unido en presencia del agente de prueba. NSB representa el CPM unido en presencia de una concentración de saturación de un desplazador y TB representa la cantidad total de CPM unido a concentración cero (0) del compuesto de prueba. Alternativamente, la linea de disminución por regresión lineal de puntos de datos se gráfica, a partir de la cual el valor de CI50 se puede leer y el valor de Ki se puede determinar al resolver la siguiente ecuación: ?,- s 1 + L Ko
en donde L es la concentración del ligando radiactivo usado y KG es la constante disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM. Al usar esta prueba, se obtiene el concepto de inhibición y los valores de Ki mostrados en la table VII.
TABLA VII
Compuesto de prueba (No. Ki de unión a 5-HT6 % de inhibición a 1 µ? de ejem.) (nM) 3 20 — 5 92 — 6 ~ — 7 160 — 8 45 — 9 98 — 10 98 — 1 1 134 — 12 183 — 13 65 — 14 755 35 15 169 — 20 23 88 21 — 86 22 — 66 23 25 ~ 24 18 — 25 13 — 26 4 27 23 — 31 101 1 32 644 — 33 ~ ~ 35 74 — 36 44 - 37 55 ~ 39 59 ~ 40 25 ~ 41 — 78 42 27 ~ 43 — 87 44 141 — 45 25 — Compuesto de prueba (No. de unión a 5-HT6 % de inhibición de ejem.) (nM) 46 573 47 44 48 23 49 51 50 46* 51 42 52 57 53 152 54 21 55 42 57 16 58 6 59 75
Ejemplos Ki de unión a 5-HT6 comparativos (nM) Clozapina 6.0 Loxapina 41.4 Bromocriptina 23.0 Metiotepina 8.3 Mianserina 44.2 Olanzepina 19.5
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (7)
- l-il] etilamina;
- 2- [
- 3- (
- 4-fluorofenilsulfonil) -
- 5-metoxi-lH-indazol-l-il] etilamina; ?,?-dimetil-N- {2- [2-metil-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol-1-il] etil } -amina; N,N-dimetil-N- {2- [2-metil-3- (naft-l-ilsulfonil) -1H-indazol-l-il] etil } -amina; N,N-dimetil-N- {2- [5-carbonitrilo-3- (fenilsulfonil) -1H-indazol-l-il] etil }amina,- N,N-dimetil-N-{2- [4-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1H-indazol- 1-il] etil }amina ; N,N-dimetil-N- {2- [3- (naft - 1-ilsulfonil ) -lH-indazol- 1-il] etil }amina; N,N-dimetil-N- {2- { [3- (
- 6-cloro-imidazo [1,2-b] [1, 3] tiazoi-5-il) sulfonil] -lH-indazol-l-il}etil}amina; N,N-dimetil-N-{2- [
- 7-cloro-3- (fenilsulfonil) -lH-indazol- 1-il] -etil } amina; N, N-dimetil-N- {2- [4 -cloro-3- ( fenilsulfonil ) -1H-indazol-l-il] -etil} amina ; N, N-dimetil-N- {2- [4-metil-3- (fenilsulfonil) -1H- indazol -1-il] etil } -amina; un estereoisómero de los mismos; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente que necesita el mismo, que comprende proveer a ese paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se revindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno es un trastorno de ansiedad o trastorno cognitivo. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neurodegenerativo . 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno es un trastorno de déficit de atención o trastorno obsesivo-compulsivo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno es accidente vascular cerebral o trauma cefálico. 15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicciones 1 a 9 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o un esteroisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el procedimiento caracterizado porque comprende uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II (IÍ) en donde W, R, Ri y m son como se define en la reivindicación 1, con una halógenoalquilamina de la fórmula III Hal-(CR3R4)n-NR5R6 (III) en donde Hal es Cl, Br o 1 y R3, R4, R5 R6 y n son como se define en la reivindicación 1 en presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula I; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde n, W, R, Ri, R3, R4 y m son como se define en reivindicación 1 y Hal es un halógeno, con un compuesto de fórmula HNR5R6 en donde R5 y R¿ son como se define en la reivindicación para dar un compuesto de la fórmula I; o c) sulfonilar un compuesto de la fórmula XVI: en donde n, W, R, R3, R4, R5, R6 y m son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula: en donde Ri es como se define en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula I; o d) reducir un compuesto de la fórmula XX: (XX) en donde n, , R, Rlf R3, R4 y m son como se define en la reivindicación 1, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R5 y R6 son. ambos hidrógeno; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde W, R, Ri, R3, R4, n y m son como se define en la reivindicación 1, con hidrazina para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno; o f) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa.
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