DE60129746T2 - Hetorocyclindazole und -azaindazole verbindungen als 5-hydroxytryptamine-6 liganden - Google Patents

Hetorocyclindazole und -azaindazole verbindungen als 5-hydroxytryptamine-6 liganden Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Heterocyclylindazol- und -azaindazol-Verbindungen, die als 5-Hydroxytryptamin-6-Liganden geeignet sind, Verfahren zum Herstellen dieser, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung unter Verwendung dieser.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Von einer Reihe von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Ängstlichkeit, Depression, Störung der Motorik usw., wird angenommen, dass sie eine Störung des Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (5-HT) oder Serotonin beinhalten. Serotonin befindet sich im Zentralnervensystem und peripheren Nervensystem und es ist von ihm bekannt, dass viele Arten von Zuständen beeinflusst, einschließlich, unter anderem, psychiatrischer Erkrankungen, motorischer Aktivität, Ernährungsverhalten, sexueller Aktivität und neuroendokriner Regulierung. Die Wirkungen von Serotonin werden von den verschiedenen 5-HT-Rezeptorsubtypen reguliert. Zu bekannten 5-HT-Rezeptoren zählen die Subtypen 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7.
  • Der jüngst identifizierte humane 5-HT6-Rezeptorsubtyp (5-HT6 = 5-Hydroxytryptamin-6) wurde kloniert und es wurde von der ausgedehnten Verteilung seiner mRNA berichtet. Höchste Spiegel von 5-HT6-Rezeptor-mRNA wurden in dem Bulbus olfactorius, dem Striatum, dem Nucleus accumbens, dem Gyrus dentatus und den CA1-, CA2- und CA3-Regionen des Hippokampus beobachtet. Northern-Blots haben offenbart, dass 5-HT6-Rezeptor-mRNA ausschließlich im Hirn vorzuliegen scheint, wobei wenige Hinweise auf ihr Vorliegen in peripheren Geweben deuten.
  • Die hohe Affinität einer Reihe von Antipsychotika für den 5-HT6-Rezeptor, neben der Lokalisation von dessen mRNA im Striatum, Bulbus olfactorius und Nucleus accumbens, legt nahe, dass einige der klinischen Wirkungen dieser Verbindungen durch diesen Rezeptor vermittelt werden. Verbindungen, die mit dem 5-HT6-Rezeptor wechselwirken, diesen stimulieren oder diesen inhibieren, werden allgemein als 5-HT6-Liganden bezeichnet. Von diesen 5-HT6-Rezeptor-Liganden wird angenommen, dass sie einen potentiellen Nutzen bei der Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Ängstlichkeit, Depression, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Migräne, kognitive Störungen, Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, Angstanfälle, Erkrankungen, die mit dem Entzug von Drogenmissbrauch zusammenhängen, Schizophrenie oder dergleichen, oder bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Krankheiten, wie Reizkolon, haben.
  • Folglich ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die als Therapeutika bei der Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder von diesem beeinflusst werden, geeignet sind.
  • Es ist eine andere Aufgabe dieser Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder von diesem beeinflusst werden, geeignet sind.
  • Es ist ein Merkmal dieser Erfindung, dass die bereitgestellten Verbindungen auch dazu verwendet werden können, den 5-HT6-Rezeptor weiter zu untersuchen und zu erläutern.
  • Diese und andere Aufgaben und Merkmale der Erfindung werden durch die hierin im Folgenden dargelegte ausführliche Beschreibung offenkundiger werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I bereit, in der
    Figure 00030001
    Q SO2 ist;
    W N oder CR6 ist;
    X N oder CR7 ist;
    Y NR8 oder CR9R10 ist;
    n 0 ist;
    Z NR11 oder CR12R13 ist, mit den separaten Maßgaben, dass, wenn Y NR8 ist, Z CR12R13 sein muss und mindestens einer von Y und Z NR8 oder NR11 sein muss;
    R1, R2 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind;
    R3, R4, R9, R10, R12 und R13 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind;
    R5 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen;
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
    R6 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
    R8 und R11 jeweils unabhängig H, CNR26NR27R28 oder eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen;
    R14, R15, R22 und R23 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind;
    R16, R17, R18, R20, R21, R26, R27, R28, R29 und R30 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind;
    R19 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
    R24 und R25 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind und
    ---- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder die Stereoisomere davon oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen bereit, die zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die von dem 5-HT6-Rezeptor beeinflusst werden oder mit diesem zusammenhängen, geeignet sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der 5-Hydroxytryptamin-6-Rezeptor (5-HT6-Rezeptor) ist einer der neuesten Rezeptoren, der mittels molekularer Klonierung identifiziert wurde. Seine Fähigkeit, eine große Auswahl von therapeutischen Verbindungen, die in der Psychiatrie verwendet werden, zu binden, zusammen mit seiner verblüffenden Verteilung im Gehirn hat ein beträchtliches Interesse an neuen Verbindungen geweckt, die mit diesem Rezeptor Wechselwirken oder diesen beeinflussen können. Gegenwärtig gibt es keine bekannten, vollkommen selektiven Rezeptoren. Es wurden erhebliche Bemühungen angestellt, die mögliche Rolle des 5-HT6-Rezeptors in der Psychiatrie, der kognitiven Dysfunktion, der motorischen Funktion und Kontrolle, dem Gedächtnis, dem Gemüt und dergleichen zu verstehen. Dazu werden ernsthaft Verbindungen gesucht, die eine Bindungsaffinität für den 5-HT6-Rezeptor zeigen, sowohl als ein Hilfsmittel bei der Untersuchung des 5-HT6-Rezeptors als auch als potentielle Therapeutika bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
  • Überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, dass Heterocyclylindazol- oder -azaindazol-Verbindungen der Formel I eine Affinität für den 5-HT6-Rezeptor zeigen, zusammen mit einer signifikanten Rezeptorsubtypselektivität. Vorteilhafterweise sind diese Verbindungen der Formel I wirksame Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder von diesem beeinflusst werden. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Heterocyclylindazol- oder -azaindazol-Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    bereit, in denen
    Q SO2 ist;
    W N oder CR6 ist;
    X N oder CR7 ist;
    Y NR8 oder CR9R10 ist;
    n 0 ist;
    Z NR11 oder CR12R13 ist, mit den separaten Maßgaben, dass, wenn Y NR8 ist, Z CR12R13 sein muss und mindestens einer von Y und Z NR8 oder NR11 sein muss;
    R1, R2 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind;
    R3, R4, R9, R10, R12 und R13 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind;
    R5 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen;
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
    R6 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
    R8 und R11 jeweils unabhängig H, CNR26NR27R28 oder eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen;
    R14, R15, R22 und R23 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind;
    R16, R17, R18, R20, R21, R26, R27, R28, R29 und R30 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind;
    R19 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
    R24 und R25 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind und
    ---- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder
    die Stereoisomere davon oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  • Wie in der Spezifikation und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck Halogen Br, Cl, I oder F; der Ausdruck Alkyl bezeichnet Phenyl oder Naphthyl und der Ausdruck Cycloheteroalkyl bezeichnet ein 5- bis 7-gliedriges monocyclisches Ringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten.
  • Beispielhaft für die Cycloheteroalkyl-Ringsysteme, die von dem Ausdruck umfasst werden, wie hierin bezeichnet, sind die folgenden Ringe, in denen Y1 NR, 0 oder S ist und R H oder ein optionaler Substituent, wie hierin im Folgenden beschrieben, ist.
  • Figure 00090001
  • Zum Beispiel beinhaltet der Ausdruck Cycloheteroalkyl Radikale, die von Ringen abgeleitet sind, wie Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin.
  • In ähnlicher Weise, wie in der Spezifikation und den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Ausdruck Heteroaryl ein 5- bis 12-gliedriges mono-, bi- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das 1 bis 3 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O oder S ausgewählt sind. Zu solchen Heteroaryl-Ringsystemen zählen Pyrrolyl, Azolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazolyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogenalkyl bezeichnet eine CnH2n+1-Gruppe mit einem bis 2n+1 Halogenatomen, die gleich oder verschieden sein können; und der Ausdruck Halogenalkoxy bezeichnet eine OCnH2n+1-Gruppe mit einem bis 2n+1 Halogenatomen, die gleich oder verschieden sein können.
  • In der Spezifikation und den Ansprüchen, wenn die Ausdrücke C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, C1-C6-Alkanoyl, Aryl oder Heteroaryl als gegebenenfalls substituiert bezeichnet werden, können die Substituentengruppen, die gegebenenfalls vorliegen, eine oder mehrere jener sein, die üblicherweise bei der Entwicklung von pharmazeutischen Verbindungen oder der Modifizierung solcher Verbindungen, um ihre Struktur/Aktivität, Persistenz, Absorption, Stabilität oder andere vorteilhafte Eigenschaft zu beeinflussen, eingesetzt werden. Zu spezifischen Beispielen solcher Substituenten zählen Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Halogenatome oder Niederalkylgruppen. In der Regel können bis zu 3 Substituenten vorliegen. Wenn ein beliebiger der vorstehenden Substituenten eine Alkylsubstituentengruppe darstellt oder enthält, kann diese linear oder verzweigt sein und kann bis zu 12, vorzugsweise bis zu 6, mehr bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und n- und tert.-Butyl.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können ein beliebiges Säureadditionssalz sein, das von einer Verbindung der Formel I und einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure, wie Phosphor-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Citronen-, Malein-, Mandel-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Essig-, Milch-, Salpeter-, Sulfon-, p-Toluolsulfon-, Methansulfonsäure oder dergleichen, gebildet wurde.
  • Verbindungen der Erfindung können als ein oder mehrere Stereoisomere existieren. Zu den verschiedenen Stereoisomeren zählen Enantiomere, Diastereomere, Atropoisomere und Konfigurationsisomere. Ein Fachmann wird zu schätzen wissen, dass ein Stereoisomer aktiver sein kann oder vorteilhafte Effekte zeigen kann, wenn es im Verhältnis zu dem anderen Stereoisomer bzw. den anderen Stereoisomeren angereichert wird oder wenn es von dem anderen Stereoisomer bzw. den anderen Stereoisomeren getrennt wird. Darüber hinaus weiß der gelernte Fachmann, wie die Stereoisomere zu trennen, anzureichern oder selektiv herzustellen sind. Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die Stereoisomere davon und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Die Verbindungen der Erfindung können als ein Gemisch von Stereoisomeren, einzelne Stereoisomere oder als eine optisch aktive Form vorliegen.
  • Beispiele von R1 und R2 sind unabhängig Wasserstoff, Halogen (wie Fluor, Chlor), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy (z. B. Methoxy), Hydroxy und Cyano; zum Beispiel wenn die Substitution in der 5- und/oder der 6-Stellung ist.
  • Beispiele von R3 und R4, falls vorhanden, sind unabhängig Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl.
  • Beispiele von Y sind NR8 oder CR9R10, wobei R8, R9 und R10 jeweils aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und durch beispielsweise Aryl substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählt sind; z. B. kann Y -CH2-, -NH-, -NMe-, -N(Bz)- und -N(CH2CH2-Phenyl) sein.
  • Beispiele von Z sind NR11 oder CR12R13, wobei R11, R12 und R13 jeweils aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und durch beispielsweise Aryl substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählt sind; z. B. kann Z -CH2-, -NH-, -Nme-, -N(Bz)- und -N(CH2CH2-Phenyl) sein.
  • Beispiele von R5 sind Aryl, z. B. Phenyl oder Naphthyl, oder Heteroaryl, z. B. Thienyl (wie Thien-2-yl), Thiazolyl (z. B. Thiazol-2-yl), Benzothienyl (wie Benzo[b]thien-2- oder -4-yl); Chinolyl (wie Chinolin-8-yl); Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl und Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazolyl; wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert oder gegebenenfalls durch einen oder mehr (z. B. 1 bis 3) Substituenten, die gleich oder verschieden sind, wie hierin beschrieben, substituiert sind. Zu solchen Substituenten zählen Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogen-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Halogen-(C1-C6)-alkoxy-, Amino-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di-(C1-C6-alkyl)amino-, Formyl-, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl-, Carboxyl-, (C1-C6)-Alkanoyl-, (C1-C6)-Alkylthio-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, (C1-C6)-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heteroaryl- und Cycloheteroalkyl- oder (C3-C8)- Cycloalkylgruppen. Solche gegebenenfalls substituierten Gruppen für R8 sind auch Beispiele von Aryl oder Heteroaryl für jeden von R1, R2, R6, R7, R8, R11, R14, R15, R19, R22, R23, R24 und R25.
  • Beispiele von W sind CR6, in der R6 beispielsweise Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, oder W ist N.
  • Beispiele von X sind CR7, in der R7 beispielsweise Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, oder X ist N.
  • Wenn X N ist, kann W beispielsweise CR7 sein. Wenn X CR7 ist, kann W beispielsweise N oder CR6 sein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, in denen R5 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, in denen: X CR7 ist und Z NR11 ist.
  • Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, in denen W CR6 ist; X CR7 ist; Z NR11 ist; R5 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist und für ---- eine Einfachbindung steht.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung zählen:
    1-(Phenylsulfonyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indazol;
    1-(4-Nitrophenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indazol;
    1-(4-Fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indazoi;
    1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indazol;
    1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl-1H-indol;
    1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(Naphth-2-ylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(4-Aminophenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrroliden-3-yl)-1H-indol;
    1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-[(4,5-Dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(4-Iodphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(2-Iodphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    1-(4-Aminophenylsulfonyl)-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-1H-indol;
    3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-1H-indol;
    3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(2-bromphenylsulfonyl)-1H-indol;
    5-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)indol-1-sulfonyl]-4-methylthiazol-2-ylamin;
    3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-[(5-bromthien-2-yl)sulfonyl]-1H-indol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol;
    1-Phenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-indol;
    1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-Phenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-indol;
    1-(Benzo[b]thioen-4-ylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(3-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol;
    1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    8-[3-(1-Methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin;
    1-Phenylsulfonyl-5-chlor-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-Methoxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indazol;
    3-(1-Methylazepan-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    3-(1-Methylazepan-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol;
    1-(Benzo[b]thioen-4-ylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol;
    8-[3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin;
    3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol;
    8-[3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl]chinolin;
    8-[5-Fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-ylsulfonyl]chinolin;
    5-Fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol;
    1-(Benzo[b]thien-4-ylsulfonyl)-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(3-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-phenethylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol;
    1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-ethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    3-(1-Methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1-(naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol;
    5-Chlor-1-(3-fluorphenylsulfonyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indazol;
    5-Methoxy-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-3-(1,2,2-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol;
    1-(Naphth-1-ylsulfonyl)-3-(1-phenethylazepan-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    3-Azepan-4-yl-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol;
    3-Azepan-4-yl-1-(3-chlor-5-methylbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-5-fluor-1H-indol;
    8-[3-(1-Phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin;
    3-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl]-1-(naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol;
    1-(2,3-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-[(3-Chlor-5-methoxyphenylsulfonyl)]-3-(2,2-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-5-fluor-1H-indol;
    3-Azepan-4-yl-5-fluor-1-(naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol;
    1-Benzolsulfonyl-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(4-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(2-Naphthylensulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    1-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol;
    2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylindol-1-sulfonynimidazo[1,2-a]pyridin;
    2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylindol-1-sulfonyl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol;
    1-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(2-Naphthylensulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
    2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl)imidazo[1,2-a]pyridin;
    2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol;
    oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  • Diese Erfindung stellt außerdem Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei die Verfahren einen der folgenden Schritte umfassen:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00190001
      in der W, X, Y, Z, R1, R2, R3 und R4 wie hierin definiert sind, mit einem adäquaten Sulfonylierungs-, Acylierungs-, Carbamoylierungs-, Thiocarbamoylierungs- oder Alkylierungsmittel, das die Gruppe: R5-Q- enthält, wobei R5 wie oben definiert ist und Q SO2 ist; die Reaktionspartner nach Bedarf an reaktiven Stellen und/oder an reaktiven Substituentengruppen geschützt sind, und Entfernen jeglicher Schutzgruppen, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder
    • b) Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel
      Figure 00190002
      in der Q, W, X, R1, R2, R3, R4 und R5 wie hierin definiert sind und einer von Y' und Z' N-G ist, wobei G eine Schutzgruppe ist, und der andere CR9R10 oder CR12R13 ist, wie jeweils adäquat, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Y oder Z NH ist; oder
    • c) Alkylieren einer wie oben definierten Verbindung der Formel (I), in der R8 oder R11 Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R8-L oder R11-L, in der L eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen, und R8 und R11 jeweils wie hierin definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder
    • d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe in eine andere Verbindung der Formel (I); oder
    • e) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder umgekehrt; oder
    • f) Isolieren eines Isomers einer Verbindung der Formel (I) aus einem Gemisch von Isomeren.
  • Verfahren zum Durchführen der oben beschriebenen Reaktionen sind Fachmännern wohl bekannt und/oder sind hierin dargestellt. In einer beliebigen der hierin beschriebenen Reaktionen können reaktive Substituentengruppen oder -stellen in dem Molekül vor der Reaktion mittels Verwendung von adäquaten Schutzgruppen, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sind und nach der Reaktion entfernt werden, geschützt werden.
  • Im Einzelnen können Verbindungen der Erfindung zweckmäßig unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren und, falls erforderlich, Standardtrenn- oder -isolationstechniken hergestellt werden. Zum Beispiel können vergleichbare Verbindungen der Formel I, in denen n 1 ist; Q SO2 ist; Y CH2 ist; Z NH ---- ist und für eine Doppelbindung steht, (Ia), hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II mit einer geschützten 4-Piperidon-Verbindung der Formel III, wie 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um die geschützte Tetrahydropyridinyl-Verbindung der Formel IV zu erhalten; die Verbindung der Formel IV sulfoniert wird, um das geschützte 1-Sulfonyl-Derivat der Formel V zu erhalten; und die Verbindung der Formel V entschützt wird, um das gewünschte Produkt der Formel Ia zu erhalten. Alternativ kann die Verbindung der Formel V reduziert werden, um das geschützte Piperidin-4-yl-Derivat der Formel VI zu erhalten, und die Entschützung der Verbindung der Formel VI liefert die Verbindung der Formel I, in der n 1 ist; Q SO2 ist; Y CH2 ist, Z NH ist und ---- für eine Einfachbindung steht, (1b). Die Reaktionsschemata sind in Ablaufdiagramm I gezeigt, in dem G für eine Schutzgruppe steht. ABLAUFDIAGRAMM I
    Figure 00220001
  • Zu allgemein verwendeten Schutzgruppen zählen tert.-Butylcarboxylat-, Benzyl-, Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine beliebige herkömmliche Gruppe, von der bekannt ist, dass sie einen basischen Stickstoff in Standardsynthesevorgängen schützt.
  • Die entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen Z NR11 ist und R11 etwas anderes als H ist, können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel Ia oder Ib mit einem Alkylierungsmittel R11-Hal, in der Hal Cl, Br oder ist, alkyliert wird. Die Reaktion ist im Ablaufdiagramm II dargestellt. ABLAUFDIAGRAMM II
    Figure 00230001
  • In ähnlicher Weise können vergleichbare Verbindungen der Formel I, in denen n 1 ist; Q SO2 ist; Y NH ist und Z CH2 ist, (Id), hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II mit einem geschützten 3-Piperidon der Formel VII in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um die geschützte Tetrahydropyridinyl-Verbindung der Formel VIII zu erhalten; die Verbindung der Formel VIII mittels katalytischer Hydrierung reduziert wird, um die Verbindung der Formel IX zu erhalten; die Verbindung der Formel VIII oder IX sulfoniert wird, um das entsprechende geschützte 1-Sulfonyl-Derivat zu erhalten; und das Derivat entschützt wird, um das gewünschte Produkt der Formel Id zu erhalten. Die Reaktionssequenz ist in Ablaufdiagramm III gezeigt, in dem G für eine Schutzgruppe steht. ABLAUFDIAGRAMM III
    Figure 00240001
  • Verbindungen der Formel I, in denen n 0 ist, Q SO2 ist; Y CH2 ist; Z NH ist und ---- für eine Einfachbindung steht, (Ie), können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II mit einem geschützten Maleinimid in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel X zu erhalten; die Verbindung der Formel X mittels LiAlH4 reduziert wird, um die 3-Pyrrolidinyl-Verbindung der Formel XI zu erhalten; und wie hierin oben beschrieben sulfoniert und entschützt wird, um das gewünschte Produkt der Formel Ie zu erhalten. Die Reaktionen sind in Ablaufdiagramm IV gezeigt, in dem G für eine Schutzgruppe steht. ABLAUFDIAGRAMM IV
    Figure 00250001
  • Die Nutzung der in den Ablaufdiagrammen I, II und III hierin oben gezeigten Reaktionen und der Einsatz des adäquaten Pyrrolidons oder Homopiperidons liefert Verbindungen der Formel I, in denen n 0 oder 2 ist und Q SO2 ist. Verbindungen der Formel Id oder Ie können wie im Ablaufdiagramm III gezeigt alkyliert werden, um die entsprechenden Produkte der Formel I zu erhalten, in denen R8 oder R11 etwas anderes als H ist. Vergleichbare Verbindungen, in denen Q CO, CONR24 oder CH2 ist, können hergestellt werden, indem das geschützte Zwischenprodukt der Formel IV, VIII, IX oder XI mit dem adäquaten Carbonylhalogenid, Carbamoylhalogenid bzw. Alkylhalogenid umgesetzt wird. Diese und andere Vorgehensweisen der Literatur können dazu genutzt werden, die Verbindungen der Formel I der Erfindung herzustellen.
  • Vorteilhafterweise kann die erfinderische Verbindung der Formel I bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder von diesem beeinflusst werden, eingesetzt werden, wie Störungen der Motorik, affektiven Psychosen, psychiatrischen Erkrankungen, kognitiven Störungen, neurodegenerativen Erkrankungen oder ähnlichen Erkrankungen. Insbesondere ZNS-Erkrankungen, wie Ängstlichkeit, Depression, Schizophrenie, Alzheimer'-Krankheit, Parkinson'-Krankheit, Essstörungen, Erkrankungen, die mit Alkohol- oder Drogenentzug zusammenhängen, sexuelle Dysfunktion, Aufmerksamkeitsdefizit, Gedächtnisverlust oder dergleichen. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder von diesem beeinflusst werden, in einem Patienten, der dieser bedarf, bereit, die das Versorgen des Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie hierin oben beschrieben, umfasst. Die Verbindungen können mittels oraler oder parenteraler Verabreichung oder in einer beliebigen üblichen Art und Weise, von der bekannt ist, dass sie eine wirksame Verabreichung eines Therapeutikums an einen Patienten, der dieser bedarf, darstellt, bereitgestellt werden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge, die bei der Behandlung einer spezifischen ZNS-Erkrankung bereitgestellt wird, kann in Abhängigkeit von dem behandelten spezifischen Zustand bzw. den behandelten spezifischen Zuständen, der Körpergröße, dem Alter und dem Reaktionsmuster des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Beurteilung des behandelnden Arztes und dergleichen variieren. Im Allgemeinen können wirksame Mengen zur täglichen oralen Verabreichung etwa 0,01 bis 1000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 500 mg/kg ausmachen und wirksame Mengen zur parenteralen Verabreichung können etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 mg/kg ausmachen.
  • In der tatsächlichen Ausübung werden die Verbindungen der Erfindung in einer festen oder flüssigen Form, entweder unvermischt oder in Kombination mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Vehikeln verabreicht. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie hierin oben beschrieben, umfasst.
  • Zu festen Trägerstoffen, die zur Verwendung in der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, zählen eine oder mehrere Substanzen, die auch als Geschmackstoffe, Gleitsubstanzen, Löslichkeitsverbesserer, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Verdichtungshilfsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder Einkapselungsmittel fungieren können. In Pulvern kann der Trägerstoff ein fein verteilter Feststoff sein, der in Abmischung mit einer fein verteilten Verbindung der Formel I ist. In Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit einem Trägerstoff mit den erforderlichen Verdichtungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe gepresst werden. Die Pulver und Tabletten können bis zu 99 Gew.-% der Verbindung der Formel I enthalten. Zu festen Trägerstoffen, die zur Verwendung in der Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, zählen Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauscherharze.
  • Ein beliebiger pharmazeutisch unbedenklicher flüssiger Trägerstoff, der zum Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren geeignet ist, kann in der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt werden. Verbindungen der Formel I können in einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, wie Wasser, einem organischen Lösemittel oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Öl oder Fett oder einer Mischung davon, gelöst oder suspendiert werden. Die flüssige Zusammensetzung kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Löslichkeitsverbesserer, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmackstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Mittel zur Einstellung der Viskosität, Stabilisierungsmittel, Osmoregulatoren oder dergleichen. Zu Beispielen von flüssigen Trägerstoffen, die zur oralen und parenteralen Verabreichung geeignet sind, zählen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) oder deren Derivate oder Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Erdnussöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Trägerstoff auch ein öliger Ester sein, wie Ölsäureethylester oder Myristinsäureisopropylester.
  • Zusammensetzungen der Erfindung, bei denen es sich um sterile Lösungen oder Suspensionen handelt, sind zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion geeignet. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Erfinderische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in entweder flüssiger oder fester Zusammensetzungsform sein.
  • Zwecks eines besseren Verständnisses und um die Erfindung deutlicher zu veranschaulichen, sind hierin im Folgenden spezifische Beispiele dieser dargelegt. Die folgenden Beispiele sind lediglich zur Veranschaulichung und sollten nicht als den Schutzumfang und die zugrunde liegenden Prinzipien der Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend verstanden werden.
  • Sofern nicht anders angegeben, sind alte Teile Gewichtsteile. Die Ausdrücke HPLC und NMR bezeichnen Hochleistungsflüssigchromatographie bzw. magnetische Kernresonanz.
  • BEISPIEL 1 Herstellung von 3-(1H-Indol-3-yl)-1-methylpyrrolidin-2,5-dion
    Figure 00290001
  • Eine Mischung von Indol (3,14 g) und N-Methylmaleinimid (6,2 g, 3 Äquiv.) in Essigsäure wird 16 h bei 105°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, 16 h stehen gelassen und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, um das Titelprodukt, 5,5 g, zu liefern, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. BEISPIEL 2 Herstellung von 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol
    Figure 00290002
  • Eine Lösung von 3-(1H-Indol-3-yl)-1-methylpyrrolidin-2,5-dion (1,4 g) in Tetrahydrofuran wird mit LiAlH4 (12 ml, Lösung von 1,0 M, 2 Äquiv.) behandelt, 8 h bei 50°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser und 15%-igem wässrigem NaOH abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Titelprodukt als ein Öl, 1,1 g, zu liefern, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. BEISPIEL 3 Herstellung von 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol (50,1 mg, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran wird mit nacheinander mit NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,75 mmol) und 4-Methylphenylsulfonylchlorid (47 mg, 0,25 mmol) behandelt, 12 h gerührt und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Die Reinigung des Rückstands mittels HPLC liefert das Titelprodukt als einen Feststoff, der mittels HPLC und Massenspektralanalysen charakterisiert wurde, [M+H] 355,15, LCMS-Retentionszeit: 1,82 min. BEISPIELE 4–27 Herstellung von 1-(Arylsulfonyl)-3-(N-substituiertes Pyrrolidin-3-yl)-1H-indol
    Figure 00310001
  • Unter Anwendung von im Wesentlichen denselben Vorgehensweisen wie in den Beispielen 3, 4 und 5 beschrieben und unter Einsatz des adäquaten Maleinimids und des geeigneten Arylsulfonylchlorids werden die in Tabelle II gezeigten Verbindungen hergestellt und mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert. (LCMS)
    Figure 00320001
    BEISPIEL 28 Herstellung von 3-(1-Benzyl-1‚2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indol
    Figure 00330001
  • Eine Mischung von Idol (2 g, 17 mmol) und 1-Benzylpiperidin-3-on-Hydrochloridhydrat (7,7 g, 34 mmol) und 2 KOH/Isopropanol wird 14 Stunden bei 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, über Eis/Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Titelprodukt zu liefern, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. BEISPIEL 29 Herstellung von 3-Piperidin-3-yl-1H-indol
    Figure 00330002
  • Eine Mischung des in Beispiel 28 erhaltenen 3-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indols und 10% Palladium-auf-Aktivkohle in einer Mischung von Ameisensäure und Methanol wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Die Celite wird mit Methanol gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um das Titelprodukt zu liefern, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. BEISPIEL 30 Herstellung von 3-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00340001
  • Eine Lösung des in Beispiel 29 erhaltenen 3-Piperidin-3-yl-1H-indols in Aceton/Wasser (1:1) bei 0°C wird mit Di-tert.-dicarbonat (4,1 g, 18,7 mmol) und K2CO3 (11,75 g, 85 mmol) behandelt, 2 Stunden gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmt, und im Vakuum eingeengt. Die resultierende wässrige Mischung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 1% NH4OH in MeOH:CHCl3, 0:100 bis 10:90, als Eluent) gereinigt, um das Titelprodukt, 1,25 g, zu liefern, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert wurde. BEISPIEL 31 Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-1-piperidin-3-yl-1H-indol
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von 3-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (75 mg, 0,25 mmol) und Phenylsulfonylchlorid (50 mg, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) bei Raumtemperatur wird mit Kalium-tert.-butylat (0,275 ml, 1-M-Lösung in THF, 0,275 mmol), 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, mit HCl (4 N in Dioxan, 0,5 ml) behandelt, 2 Stunden geschüttelt und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu erhalten. Die Reinigung des Rückstands mittels HLPC liefert das Titelprodukt, das mittels HPLC und Massenspektralanalysen charakterisiert wurde, [M+H] 341,45, LCMS-Retentionszeit: 1,67 min. BEISPIELE 32–57 Herstellung von 1-Arylsulfonyl-3-piperidin-3-yl-1H-indol
    Figure 00360001
  • Unter Anwendung von im Wesentlichen denselben Vorgehensweisen, die in den Beispielen 28 – 31 beschrieben sind, und unter Einsatz des adäquaten Indol- oder Azaindol-Substrats und eines geeigneten Arylsulfonylchlorids werden die in Tabelle III gezeigten Verbindungen hergestellt und mittels HPLC und Massenspektralanalysen identifiziert. (LCMS)
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • BEISPIEL 58
  • Vergleichende Beurteilung der 5-HT6-Bindungsaffinität von Testverbindungen
  • Die Affinität von Testverbindungen für den Serotonin-5-HT6-Rezeptor wird in der folgenden Art und Weise beurteilt. Kultivierte HeLa-Zellen, die humane klonierte 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und 10,0 min. bei niedriger Geschwindigkeit (1000 × g) zentrifugiert, um das Kulturmedium zu entfernen. Die geernteten Zellen werden in dem halben Volumen frischer physiologischer phosphatgepufferter Kochsalzlösung suspendiert und erneut bei derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Die gesammelten Zellen werden dann in zehn Volumina von 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenisat wird 30,0 min. bei 40.000 × g zentrifugiert und der Niederschlag wird gesammelt. Das erhaltene Pellet wird in 10 Volumina Tris-HCl-Puffer resuspendiert und erneut bei derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in einem kleinen Volumen Tris-HCl-Puffer suspendiert und der Gewebeproteingehalt wird in Aliquots mit Volumina von 10 – 25 μl bestimmt. Rinderserumalbumin wird gemäß dem in Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951), beschriebenen Verfahren bei der Proteinbestimmung als der Standard verwendet. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wird angepasst, um eine Gewebeproteinkonzentration von 1,0 mg/ml Suspension zu erhalten. Die hergestellte Membransuspension (10-fach konzentriert) wird in Aliquots mit einem Volumen von 1,0 ml aufgeteilt und bei –70°C gelagert, bis sie in anschließenden Bindungsversuchen verwendet wird.
  • Bindungsversuche werden in einem 96-Well-Mikrotiterplatten-Format durchgeführt, in einem Gesamtvolumen von 200 μl. In jedes Well wird die folgende Mischung gegeben: 80,0 μl Inkubationspuffer, in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) hergestellt, enthaltend 10,0 mM MgCl2 und 0,5 mM EDTA und 20 μl LSD (S. A., 86,0 Ci/mmol, erhältlich von Amersham Life Science), 3,0 nM. Die Dissoziationskonstante, KD, des [3H]LSD am humanen Serotonin-5-HT6-Rezeptor ist 2,9 nM, wie mittels Sättigungsbindung mit zunehmenden Konzentrationen von [3H]LSD bestimmt. Die Reaktion wird mit der letzten Zugabe von 100,0 μl Gewebesuspension initiiert. Unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10,0 μM Methiothepin gemessen. Die Testverbindungen werden in einem Volumen von 20,0 μl zugegeben.
  • Die Reaktion wird 120 min. im Dunkeln bei Raumtemperatur weiterlaufen gelassen, wonach der gebundene Komplex aus Liganden und Rezeptor auf einem 96-Well-Unifilter mit einem Packard Filtermate® 196 Harvester abfiltriert wird. Der gebundene Komplex, der auf der Filterscheibe eingefangen wurde, wird an der Luft trocknen gelassen und die Radioaktivität wird nach der Zugabe von 40,0 μl Microscint®-20-Szintillator in jedes flache Well in einem Packard Topcount®, der mit sechs Photoelektronenvervielfacherdetektoren ausgerüstet ist, gemessen. Die Unifilter-Platte wird mit Wärme versiegelt und in einem Packard Topcount® mit einer Tritiumeffizienz von 31,0% ausgezählt.
  • Die spezifische Bindung an den 5-HT6-Rezeptor ist als die gesamte gebundene Radioaktivität minus der in Gegenwart von 10,0 μM unmarkiertem Methiothepin gebundenen Menge definiert. Die Bindung in Gegenwart unterschiedlicher Testverbindungskonzentrationen ist als ein Prozentanteil der spezifischen Bindung in Abwesenheit der Testverbindung ausgedrückt. Die Ergebnisse sind als log % gebundene Testverbindung im Vergleich zu log Konzentration der Testverbindung aufgezeichnet. Eine nichtlineare Regressionsanalyse von Datenpunkten mit dem rechnergestützten Programm Prism® lieferte sowohl die IC50- als auch die Ki-Werte der Testverbindungen mit Konfidenzgrenzen von 95 %. Eine lineare Regressionslinie von Datenpunkten wird aufgezeichnet, aus der der IC50-Wert ermittelt wird, und der Ki-Wert wird auf Basis der folgenden Gleichung ermittelt: Ki = IC50/(1 + L/KD),in der L die Konzentration des verwendeten radioaktiven Liganden ist und Kp die Dissoziationskonstante des Liganden für den Rezeptor ist, die beide in nM ausgedrückt sind.
  • Unter Verwendung dieses Assays werden die folgenden Ki-Werte ermittelt und mit den Werten verglichen, die mit repräsentativen Verbindungen erhalten wurden, von denen bekannt ist, dass sie eine Bindung mit dem 5-HT6-Rezeptor zeigen. Die Daten sind in Tabelle IV, unten, gezeigt. Tabelle IV
    Testverbindung (Bsp. Nr.) 5-HT6-Bindung, Ki (nM)
    4 2
    6 1
    8 3
    9 1
    10 5
    11 3
    12 4
    13 1
    16 1
    17 2
    18 8
    20 1
    21 15
    22 14
    23 3
    24 9
    31 2
    Tabelle IV (Forts.)
    Testverbindung (Bsp. Nr.) 5-HT6-Bindung, Ki (nM)
    32 5
    33 3
    34 2
    35 7
    37 10
    38 10
    39 6
    41 8
    47 7
    48 6
    Clozapin 6,0
    Loxapin 41,4
    Methiothepin 8,3
    Bromocriptin 23,0
    Mianserin 44,2
    Olzanzepin 19,5
  • Wie aus den Daten in Tabelle II erkannt werden kann, zeigen die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für den 5-HT6-Rezeptor.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel I 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol
    Figure 00420001
    in der Q SO2 ist; W N oder CR6 ist; X N oder CR7 ist; Y NR8 oder CR9R10 ist; n 0 ist; Z NR11 oder CR12R13 ist, mit den separaten Maßgaben, dass, wenn Y NR8 ist, Z CR12R13 sein muss und mindestens einer von Y und Z NR8 oder NR11 sein muss; R1, R2 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R3, R4, R9, R10, R12 und R13 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind; R5 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; R6 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; R8 und R11 jeweils unabhängig H, CNR26NR27R28 oder eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen; R14, R15, R22 und R23 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R16, R17, R18, R20, R21, R26, R27, R28, R29 und R30 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind; R19 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; R24 und R25 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind und ---- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht; oder die Stereoisomere davon oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy und Cyano ausgewählt sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R3 und R4, falls vorhanden, unabhängig Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der Y NR8 oder CR9R10 ist, wobei R8 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und durch Aryl substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählt ist und R9 und R10 jeweils aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ausgewählt sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der Z NR11 oder CR12R13 ist, wobei R11 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und durch Aryl substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählt ist und R12 und R13 jeweils aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ausgewählt sind.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R5 Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R5 eine Gruppe ist, die aus Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzothienyl; Chinolyl; Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl und Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazolyl ausgewählt ist; wobei die Gruppe unsubstituiert ist oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen bis drei Substituenten, die gleich sind oder ausgewählt sind aus Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, Alkylgruppen mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen, Halogen-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Halogen-(C1-C6)-alkoxy-, Amino-, (C1-C6)-Alkylamino-, Di-(C1-C6-alkyl)amino-, Formyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, (C1-C6)-Alkanoyl-, (C1-C6)-Alkylthio-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, (C1-C6)-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heteroaryl- und Cycloheteroalkyl- oder (C3-C8)-Cycloalkylgruppen.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der W CR6 ist, in der R6 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder W ist N.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der X CR7 ist, in der R7 Wasserstoff ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der ---- für eine Einfachbindung steht.
  11. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-(4-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(Naphth-2-ylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(4-Aminophenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-[(4,5-Dichlorthien-2-yl)sulfonyl]-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(4-Iodphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(2-Iodphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 1-(4-Aminophenylsulfonyl)-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-(2-bromphenylsulfonyl)-1H-indol; 5-[3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)indol-1-sulfonyl]-4-methylthiazol-2-ylamin; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-[(5-bromthien-2-yl)sulfonyl]-1H-indol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol; 1-Phenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-indol; 1-Phenylsulfonyl-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-Phenylsulfonyl-5-fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-indol; 1-(Benzo[b]thien-4-ylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(3-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol; 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 8-[3-(1-Methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin; 1-Phenylsulfonyl-5-chlor-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol; 5-Methoxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indazol; 3-(1-Methylazepan-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 3-(1-Methylazepan-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol; 1-(Benzo[b]thien-4-ylsulfonyl)-5-fluor-3-(1-methylazepan-4-yl)-1H-indol; 8-[3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin; 3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol; 8-[3-(1-Methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl]chinolin; 8-[5-Fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-ylsulfonyl]chinolin; 5-Fluor-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol; 1-(Benzo[b]thioen-4-ylsulfonyl)-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin; 1-(3-Fluorphenylsulfonyl)-3-(1-phenethylpyrrolidin-3-yl)-1H-indazol; 1-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-ethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 3-(1-Methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1-naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol; 5-Chlor-1-(3-fluorphenylsulfonyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indazol; 5-Methoxy-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-3-(1,2,2-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol; 1-(Naphth-1-ylsulfonyl)-3-(1-phenethylazepan-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 3-Azepan-4-yl-1-(naphth-1-ylsulfonyl)-1H-indol; 3-Azepan-4-yl-1-(3-chlor-5-methylbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-5-fluor-1H-indol; 8-[3-(1-Phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)indol-1-sulfonyl]chinolin; 3-[1-(3,3-Dimethylbutyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl]-1-(naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol; 1-(2,3-Dichlorphenylsulfonyl)-3-(1-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-[(3-Chlor-5-methoxyphenylsulfonyl)]-3-(2,2-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepin-4-yl)-5-fluor-1H-indol; 3-Azepan-4-yl-5-fluor-1-(naphth-2-ylsulfonyl)-1H-indol; 1-Benzolsulfonyl-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(4-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(2-Naphthylensulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 1-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-indol; 2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylindol-1-sulfonyl)imidazo[1,2-a]pyridin; 2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylindol-1-sulfonyl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol; 1-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(5-Chlorthiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(2-Naphthylensulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl)imidazo[1,2-a]pyridin; 2-Chlor-3-(3-piperidin-3-ylpyrrolo[2,3-b]pyridin-1-sulfonyl)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol; 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(methoxyphenyl)sulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[5-chlorthien-2-ylsulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[2-amino-4-methylthiazol-5-ylsulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Methylpyrrolidin-3-yl)-1-[5-chlor-3-methylbenzothien-2-ylsulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(methoxyphenyl)sulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-[4-(iodphenyl)sulfonyl]-1H-indol; 3-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1-[2-(iodphenyl)sulfonyl]-1H-indol; 1-(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 1-(2,6-Dichlorimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonyl)-3-piperidin-3-yl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  12. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängt oder von diesem beeinflusst wird, in einem Patienten.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Erkrankung eine Gemütsstörung, eine Störung der Motorik oder eine kognitive Störung ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Erkrankung Schizophrenie ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Erkrankung Ängstlichkeit oder Depression ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Erkrankung Gedächtnisverlust oder Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff und eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definierte Verbindung umfasst.
  18. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00530001
    in der W, X, Y, Z, R1, R2, R3 und R4 wie hierin definiert sind, mit einem adäquaten Sulfonylierungs-, Acylierungs-, Carbamoylierungs-, Thiocarbamoylierungs- oder Alkylierungsmittel, das die Gruppe: R5-Q enthält, wobei R8 wie oben definiert ist und Q SO2 ist; die Reaktionspartner nach Bedarf an reaktiven Stellen und/oder an reaktiven Substituentengruppen geschützt sind, und Entfernen jeglicher Schutzgruppen, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder b) Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel
    Figure 00540001
    in der Q, W, X, R1, R2, R3, R4 und R5 wie hierin definiert sind und einer von Y' und Z' N-G ist, wobei G eine Schutzgruppe ist, und der andere CR9R10 oder CR12R13 ist, wie jeweils adäquat, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Y oder Z NH ist; oder c) Alkylieren einer wie oben definierten Verbindung der Formel (I), in der R8 oder R11 Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R8-L oder R11-L, in der L eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen, und R8 und R11 jeweils wie hierin definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten; oder d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) mit einer reaktiven Substituentengruppe in eine andere Verbindung der Formel (I); oder e) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz oder umgekehrt; oder f) Isolieren eines Isomers einer Verbindung der Formel (I) aus einem Gemisch von Isomeren.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel If
    Figure 00550001
    in der W N oder CR6 ist; X N oder CR7 ist; Y NR8 oder CR9R10 ist; n 0 ist; Z NR11 oder CR12R13 ist, mit den separaten Maßgaben, dass, wenn Y NR8 ist, Z CR12R13 sein muss und mindestens einer von Y und Z NR8 oder NR11 sein muss; R1, R2 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R3, R4, R9, R10, R12 und R13 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkylgruppe sind; R5 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; R6 H, Halogen oder eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; R8 und R11 jeweils unabhängig H, CNR26NR27R28 oder eine C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Cyano-, Thiocyanato-, Cyanato-, Hydroxyl-, C1-C6-Alkyl-, Halogen-C1-C6-alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Halogen-C1-C6-alkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamino-, Di-C1-C6-alkylamino-, Formyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, C1-C6-Alkanoyl-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfinyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, C1-C6-Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Cycloheteroalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylgruppen; R14, R15, R22 und R23 jeweils unabhängig H oder eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R16, R17, R13, R20, R21, R26, R27, R28, R29 und R30 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind; R19 eine C1-C6-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und ---- für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa
    Figure 00570001
    in der W, X, Y, Z, n, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit einem Sulfonylchlorid, R5SO2Cl, in der R5 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base umfasst.
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