DE60106287T2

DE60106287T2 - Chemische verbindungen

Info

Publication number: DE60106287T2
Application number: DE60106287T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Alvaro; Romano Di Fabio; Paolo Maragni; Marsia Tampieri; Maria Elvira Tranquillini
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2021-10-13
Also published as: AU2005204234A1; US20080021041A1; TWI299730B; NO20031561L; EP1524266B1; IL191486A0; HU228146B1; ZA200302801B; EP1921064B1; KR100847414B1; WO2002032867A1; EP1524266A1; DK1326832T3; SI1524266T1; IL155165A0; DE60127002D1; GB0025354D0; ES2227287T3; AU2001295723B2; EP1921064A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche diese enthalten, und ihre medizinische Verwendung.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen, welche starke und spezifische Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen sind.
WO 97/16440 beschreibt 1-(1,2-disubstituierte-Piperidinyl)-4-substituierte-Piperazinderivate der allgemeinen Formel
wobei n und m unter anderem gleich 1 sind, p gleich 1 ist; Q unter anderem ein Sauerstoffatom ist; X eine kovalente Bindung oder ein bivalenter Rest der Formel -O-, -S-, NR³ ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkylrest ist; R¹ unter anderem Ar¹ ist; R² unter anderem ein Ar²C_1-6-Alkylrest sein kann, wobei Ar² und Ar¹ unter anderem eine Phenylgruppe sind, welche mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem C_1-4-Alkylrest, einem halogenierten C_1-4-Alkylrest; L unter anderem ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest sein kann oder L ein Rest der Formel -(CHR⁴)rC(O)Y¹R⁷ ist, wobei r gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Y¹ unter anderem ein Rest NH oder ein N(C_1-6-Alkyl)rest ist oder Y¹ eine kovalente Bindung ist und R⁷ unter anderem ein C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylrest ist. Die Verbindungen sind Antagonisten von Tachykininen.
Wir haben nun eine besondere Klasse von Verbindungen gefunden, welche darin nicht spezifisch offenbart wird, wobei die Klasse besondere Vorteile aufweist.
Wir haben entdeckt, dass durch die Auswahl besonderer Substituenten (und zwar eines Piperazin-1-yl-Substituenten an der Position 4 des Piperidinrings, substituierte Phenylalkylamidreste an der Position 1 und substituierte Phenylgruppen an der Position 2) eine Klasse von Verbindungen erhalten wird, welche vorteilhafte Eigenschaften bei der Behandlung von durch Tachykinine vermittelten Zuständen aufweist.
Daher stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
bereit,
wobei
R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₁ einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₄ eine Trifluormethylgruppe darstellt;
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder einen Rest C(O)R₆ darstellt;
R₆ einen C_1-4-Alkylrest, C_3-7-Cycloalkylrest, einen Rest NH(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂ darstellt;
m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon bereit, wobei
R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₁ einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
R₄ eine Trifluormethylgruppe darstellt;
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder einen Rest C(O)R₆ darstellt;
R₆ einen C_1-4-Alkylrest darstellt;
m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, welche mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, zum Beispiel Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Alkyl- oder Arylsulfonaten (z. B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphaten, Acetaten, Citraten, Succinaten, Tartraten, Fumaraten und Maleaten, gebildet werden.
Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.
Nachstehende Bezugnahmen auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Solvaten ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in kristalliner Form und/oder in einer amorphen Form oder als ein Gemisch davon erhalten werden.
Für Fachleute ist es ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) mindestens zwei chirale Zentren enthalten (und zwar die als * in Formel (I) illustrierten Kohlenstoffatome) und diese können durch die Formeln (1a, 1b, 1c und 1d) dargestellt werden.
Die keilförmige Bindung gibt an, dass die Bindung oberhalb der Papierebene ist und wird als β-Konfiguration bezeichnet. Die gestrichelte Bindung gibt an, dass die Bindung unterhalb der Papierebene ist und in der α-Konfiguration vorliegt.
Im Allgemeinen entspricht in den nachstehend genannten spezifischen Verbindungen die β-Konfiguration an der Position 2 der R Konfiguration, und die β-Konfiguration an der Position 4 entspricht der S-Konfiguration. Die α-Konfiguration an der Position 2 entspricht der S-Konfiguration, und die α-Konfiguration in Position 4 entspricht der R Konfiguration. Die Zuweisung der R oder S Konfiguration in den Positionen 2 und 4 sind gemäß den Gesetzen von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956, 12, 81, gemacht worden.
Die Konfiguration der in 1a und 1b gezeigten chiralen Kohlenstoffatome des Piperidinrings wird nachstehend als Anti-Konfiguration und in den Formeln 1c und 1d als die Syn-Konfiguration bezeichnet.
Weitere asymmetrische Kohlenstoffatome sind bei der Verbindung der Formel (I) möglich. Daher besitzen die Verbindungen der Formel (I), falls R₂ und R₃ nicht der gleiche Rest sind, mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome.
Es versteht sich, dass alle Enantiomere und Diastereoisomere und Gemische davon innerhalb des erfindungsgemäßen Umfangs eingeschlossen werden.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Alkylrest als ein Rest oder ein Teil eines Rests einen geraden oder verzweigten Alkylrest, welcher 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele derartiger Gruppen schließen eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe ein.
Der Begriff Halogenatom bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Der Begriff C_3-7-Cycloalkylrest bedeutet einen nicht aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei welchen das Kohlenstoffatom an der Position 2 des Piperidinrings in der β-Konfiguration vorliegt. Innerhalb dieser Gruppe werden die Verbindungen besonders bevorzugt, bei welchen das Kohlenstoffatom an der Position 4 in der β-Konfiguration vorliegt.
Falls R ein Halogenatom darstellt, ist dieses geeigneterweise ein Chloratom oder stärker bevorzugt ein Fluoratom, oder falls R ein C_1-4 Alkylrest ist, ist dieses geeigneterweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, wobei m gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Geeignete Werte für R₂ oder R₃ schließen ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Propylgruppe ein.

R ist vorzugsweise ein Halogenatom (z. B. ein Fluoratom) und/oder ein C_1-4 Alkylrest (z. B. eine Methylgruppe) und m ist vorzugsweise gleich Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2.
R₁ ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
R₂ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R₃ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R₅ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Isopropylgruppe oder eine Gruppe C(O)-Cyclopropyl, C(O)CH₃, C(O)NHCH₃ oder C(O)N(CH₃)₂.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei jedes R unabhängig ein Halogenatom (z. B. ein Fluoratom) oder ein C_1-4 Alkylrest (z. B. eine Methylgruppe) ist, wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist. Stärker bevorzugt ist m gleich 1 oder 2. Innerhalb dieser Klasse werden jene, wobei R an der Position 2 und/oder 4 im Phenylring vorliegt, besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), wobei n gleich 2 ist, stellen eine bevorzugte Klasse von Verbindungen dar, und innerhalb dieser Klasse liegen die Reste R₄ vorzugsweise an der Position 3 und 5 im Phenylring vor.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist jene, wobei R₁ eine Methylgruppe ist, R₂ oder R₃ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, wobei jedes R unabhängig ein Halogenatom oder eine Methylgruppe an der Position 2 und/oder 4 ist, die Reste R₄ an der Position 3 und 5 vorliegen, R₁ eine Methylgruppe ist, R₂ und R₃ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und R₅ eine Methyl-, Isopropylgruppe oder eine Gruppe C(O)-Cyclopropyl, C(O)CH₃, C(O)NHCH₃ oder C(O)N(CH₃)₂ ist, m gleich 1 oder 2 ist und n gleich 2 ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid;
4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid;
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(S)-piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid;
4-(S)-(4-Cyclopropanoylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(R)-(4-Cyclopropanoylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(S)-[4-(2-Methylpropanoyl)piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(R)-[4-(2-Methylpropanoyl)piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid;
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]-1-carbonsäure-methylamid;
4-(S)-[ 1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]piperazin;
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid;
und pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Hydrochlorid, Methansulfonat, Sulfat und p-Toluolsulfonat) oder Solvate davon.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]methylamid-methansulfonat;
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]methylamid-sulfat;
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid-hydrochlorid.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist
4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]methylamid-methansulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in vitro als auch in vivo Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen, und sind daher bei der Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderen Neurokininen, vermittelten Zuständen von Nutzen.
Die NK₁-Rezeptor-Bindungsaffinität ist in vitro durch die Fähigkeit der Verbindung [³H]-Substanz P (SP) von rekombinanten menschlichen NK₁-Rezeptoren, exprimiert in chinesischen Hamster-Ovarien-(CHO)-Zellmembranen zu verdrängen, bestimmt worden.
CHO Zellmembranen wurden unter Verwendung einer Modifikation des durch Dam T und Quirion R (Peptides, 7: 855 – 864, 1986) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Daher wurde die Ligandenbindung in 0,4 ml 50 mM HEPES, pH-Wert 7,4, welches 3 mM MnCl₂, 0,02 % BSA, 0,5 nM [³H] Substanz P (30 ÷ 56 Ci/mmol, Amersham) enthält, einer Membran-Endkonzentration von 25 μg Protein/ml und der Testverbindungen, durchgeführt. Die Inkubation lief 40 min lang bei Raumtemperatur ab. Nicht spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Substanz P im Überschuss (1 μM) bestimmt und stellt etwa 6 % der Gesamtbindung dar.
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden weiter in einer funktionellen Analyse zur Bestimmung ihrer inhibitorischen Wirkung gekennzeichnet. Menschliches NK₁ exprimierende CHO Zellen wurden mit Substanz P stimuliert und die Rezeptoraktivierung wurde durch Messen der Akkumulation von Cytidindiphosphodiacylglycerol (CDP-DAG), welches der Liponukleotidvorläufer von Phosphatidylinositoldiphosphat ist, evaluiert. CDP-DAG akkumuliert in Gegenwart von Li⁺ als Konsequenz der durch den Rezeptor vermittelten Aktivierung von Phospholipase C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258: 621 – 624, 1989). Das Verfahren wird ausführlich durch Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5: 269 – 276, 1994) beschrieben.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen am NK₁-Rezeptor kann unter Verwendung herkömmlicher Tests bestimmt werden. Daher wurde die Fähigkeit, in das zentrale Nervensystem einzudringen und an den NK₁-Rezeptor zu binden, in vivo durch ihre inhibitorische Wirkung auf die Verhaltensänderung, welche durch die intrazerebroventrikular verabreichte Substanz P in der Wüstenspringmaus hervorgerufen wird, gemäß dem „Foot Tapping"-Modell der Wüstenspringmaus, wie durch Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994 beschrieben wird, nachgewiesen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Störungen des ZNS. Insbesondere sind sie nützlich bei der Behandlung oder Vorbeugung von Major Depression (endogene Depressionen), einschließlich bipolare Depression, unipolare Depression, einzelne oder wiederkehrende Major depressive Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatone Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmale oder postpartalem Einsetzen, bei der Behandlung von Angstgefühl und der Behandlung von Panik-Störungen. Andere affektive Psychosen, welche in dem Begriff endogene Depression eingeschlossen sind, schließen Dysthymie mit frühem oder spätem Einsetzen und mit oder ohne atypische Merkmale, neurotische Depression, posttraumatische Stressstörungen und Sozialphobie; Demenz vom Alzheimer Typ mit frühem oder spätem Einsetzen, mit deprimierter Stimmung; vaskuläre Demenz mit deprimierter Stimmung; affektive Psychosen, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen hervorgerufen werden; schizoaffektive Störungen des deprimierten Typs; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung. Endogene Depressionen können sich auch aus einem allgemeinen Gesundheitszustand ergeben, welcher Myokardinfarkt, Diabetes, Fehlgeburt oder Schwangerschaftsunterbrechung, usw. einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
Von erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch gefunden worden, dass sie angstlösende Aktivität in herkömmlichen Tests zeigen. Zum Beispiel im „marmoset human threat test" (Costall et al., 1988).
Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Analgetika nützlich. Insbesondere sind sie nützlich bei der Behandlung von traumatischem Schmerz, wie zum Beispiel postoperativem Schmerz; traumatischem Abreiß-Schmerz, wie zum Beispiel Plexus brachialis; chronischem Schmerz, wie zum Beispiel arthritischem Schmerz, wie er zum Beispiel in osteo-, rheumatoider oder psoriatischer Arthritis vorkommt; neuropathischem Schmerz, wie zum Beispiel postherpetische Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Segmentalneuralgie oder Interkostalneuralgie, Fibromyalgie, Kausalgie, periphere Neuropathie, diabetische Neuropathie, durch Chemotherapie hervorgerufene Neuropathie, mit AIDS verbundene Neuropathie, Occipital-Neuralgie, Genikulatumneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Sudeck-Dystrophie, Phantomschmerz; verschiedene Formen von Kopfschmerz, wie zum Beispiel Migräne, akuter oder chronischer Spannungskopfschmerz, temporomandibularer Schmerz, (Ober-)Kieferhöhlenschmerz, Histaminkopfschmerz; Zahnschmerz; durch Krebs verursachter Schmerz; Schmerz viszeralen Ursprungs; gastrointestinaler Schmerz; durch Nerveinklemmen verursachter Schmerz; Sportverletzungsschmerz; Dysmenorrhoe; Menstruationsschmerz; Meningitis; Arachnoiditis; die Skelettmuskulatur betreffender Schmerz; Schmerzen im unteren Rücken, z. B. spinale Stenose; Bandscheibenvorfall; Ischiassyndrom; Angina; Spondylarthritis; Gicht; Verbrennungen; Narbenschmerz; Krätze; und Thalamusschmerz, wie zum Beispiel Thalamusschmerz nach einem Schlaganfall.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Schlafstörungen, einschließlich Dysomnia, Insomnia, Schlafapnoe, Narkolepsie und Störungen im zirkadianen Rhythmus.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung oder Verhütung der kognitiven Störungen. Kognitive Störungen schließen Demenz, amnestische Störungen und anderweitig nicht spezifizierte kognitive Störungen ein.
Außerdem sind erfindungsgemäße Verbindungen auch nützlich als Gedächtnis- und/oder Kognitions-Steigerungsmittel in gesunden Menschen ohne kognitives und/oder Gedächtnisdefizit.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung der Toleranz gegen und Abhängigkeit von einer Anzahl Substanzen. Zum Beispiel sind sie nützlich bei der Behandlung der Abhängigkeit von Nikotin, Alkohol, Koffein, Phencyclidin (Phencyclidin ähnliche Verbindungen) oder bei der Behandlung von Toleranz gegen und Abhängigkeit von Opiaten (z. B. Cannabis, Heroin, Morphium) oder Benzodiazepinen; bei der Behandlung der Abhängigkeit von Kokain, sedative ipnotic, Amphetamin oder Amphetamin verwandter Arzneimittel (z. B. Dextroamphetamin, Methylamphetamin) oder einer Kombination davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als entzündungshemmende Mittel nützlich. Insbesondere sind sie nützlich bei der Behandlung von Entzündung bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis und rheumatoider Arthritis; bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wie zum Beispiel Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündlicher Darmerkrankung und durch ein nicht steroidales entzündungshemmendes Mittel hervorgerufene Schädigung; entzündlichen Erkrankungen der Haut, wie zum Beispiel Herpes und Ekzem; entzündlichen Erkrankungen der Harnblase, wie zum Beispiel Cystitis und Dranginkontinenz; und Augen- und Dentalentzündung.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von allergischen Störungen, insbesondere allergischen Störungen der Haut, wie zum Beispiel Urticaria und allergischen Störungen der Atemwege, wie zum Beispiel Rhinitis.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Emesis, d. h. Nausea, Brechreiz und Vomitio. Emesis schließt akute Emesis, verzögerte Emesis und erwartende Emesis ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Emesis, wie auch immer hervorgerufen. Zum Beispiel kann Emesis hervorgerufen werden durch Arzneimittel, wie zum Beispiel chemotherapeutische Mittel gegen Krebs, wie zum Beispiel alkylierende Agenzien, z. B. Cyclophosphamid, Carmustin, Lomustin und Chlorambucil; cytotoxische Antibiotika, z. B. Dactinomycin, Doxorubicin, Mitomycin-C und Bleomycin; anti-Metabolite, z. B. Cytarabin, Methotrexat und 5-Fluoruracil; Vinca-Alkaloide, z. B. Etoposid, Vinblastin und Vincristin; und andere, wie zum Beispiel Cisplatin, Dacarbazin, Procarbazin und Hydroxyurea; und Kombinationen davon; Strahlenkrankheit; Strahlentherapie, z. B. Bestrahlung des Thorax oder Abdomen, wie zum Beispiel bei der Behandlung von Krebs; Gifte; Toxine, wie zum Beispiel durch Stoffwechselstörungen verursachte oder durch Infektion, z. B. Gastritis oder während einer bakteriellen oder viralen gastrointestinalen Infektion freigesetzte Toxine; Schwangerschaft; Vestibularisstörung, wie zum Beispiel Reisekrankheit, Vertigo, Schwindligkeit und Morbus Ménière; post-operative Übelkeit; gastrointestinale Obstruktion; gesenkte gastrointestinale Beweglichkeit; viszeraler Schmerz, z. B. Myokardinfarkt oder Peritonitis; Migräne; erhöhter intercranialer Druck; gesenkter intercranialer Druck (z. B. Höhenkrankheit); Opioid-Analgetika, zum Beispiel Morphium; und gastroösophageale Refluxerkrankung, Hyperazidität, übermäßiger Genuss von Essen oder Trinken, Säuremagen, saurer Magen, Sodbrennen/Regurgitation, Pyrosis, zum Beispiel episodisches Sodbrennen, nächtliches Sodbrennen und durch eine Mahlzeit hervorgerufenes Sodbrennen und Dyspepsie.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie zum Beispiel Reizkolon; Hautstörungen, wie zum Beispiel Psoriasis, Pruritis und Sonnenbrand; vasospastischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Angina, vaskuläre Kopfschmerzen und Reynaud's Erkrankung; zerebraler Ischämie, wie zum Beispiel zerebraler Vasospasmus gefolgt auf eine Subarachnoidalblutung; fibrosierenden Erkrankungen und Kollagenkrankheiten, wie zum Beispiel Sclerodermia und eosinophile Faszioliasis; mit Immunsteigerung oder -unterdrückung, wie zum Beispiel systemischem Lupus erythematodes und rheumatischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Fibrosis verbundenen Störungen; und Husten.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind von besonderem Nutzen bei der Behandlung von depressiven Zuständen, bei der Behandlung von Angst- und Panikstörungen. Depressive Zustände schließen endogene Depressionen ein, einschließlich bipolarer Depression, unipolarer Depression, einzelne oder wiederkehrende Major depressive Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale, katatone Merkmale, melancholische Merkmale, atypische Merkmale oder postpartalem Einsetzen, depressive Störung mit frühem oder späten Einsetzen und mit oder ohne atypische Merkmale, neurotische Depression und Sozialphobie; Demenz mit deprimierter Stimmung vom Alzheimer Typ mit frühem oder spätem Einsetzen; vaskuläre Demenz mit deprimierter Stimmung; affektive Psychosen hervorgerufen durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide, Phencyclidin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen; schizoaffektive Störung des deprimierten Typs.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie zum Beispiel 5HT3 Antagonisten, Serotonin Agonisten, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI), Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI), tricyclischen Antidepressia oder dopaminergen Antidepressiva verabreicht werden.
Geeignete 5HT3 Antagonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen zum Beispiel Ondansetron, Granisetron und Metoclopramid ein.
Geeignete Serotonin Agonisten, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Sumatriptan, Rauwolscin, Yohimbin und Metoclopramid ein.
Geeignete SSRI, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Fluoxetin, Citalopram, Femoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Indalpin, Sertralin und Zimeldin ein.
Geeignete SNRI, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, schließen Venlafaxin und Reboxetin ein.
Geeignete tricyclische Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Imipramin, Amitriptilin, Chlomipramin und Nortriptilin ein.
Geeignete dopaminerge Antidepressiva, welche in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen Bupropion und Amineptin ein.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Kombination oder Zusammensetzung simultan (entweder in der gleichen oder in unterschiedlichen pharmazeutischen Formulierungen) oder sequentiell verabreicht werden können.
Deswegen stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Therapie bereit, insbesondere in der Humanmedizin.
Es wird als eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelten Zuständen bereitgestellt.
Es wird in einer alternativen oder weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, einschließlich des Menschen, insbesondere zur Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelten Zuständen bereitgestellt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Es ist ersichtlich, dass durch die Bezugnahme auf eine Behandlung beabsichtigt wird, die Prophylaxe ebenso wie die Linderung etablierter Symptome einzuschließen. Verbindungen der Formel (I) können als Rohchemikalie verabreicht werden, aber der Wirkstoff wird vorzugsweise als eine pharmazeutische Formulierung vorgelegt.
Folglich stellt die Erfindung auch ein Arzneimittel, welches mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und welches zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg formuliert wurde, bereit. Derartige Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in einer zur Verwendung in der Medizin, insbesondere Humanmedizin, angepassten Form vor und können zweckmäßigerweise auf eine herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipienten formuliert werden.
Daher können Verbindungen der Formel (I) für orale, buccale, parenterale, topische (einschließlich ophthalmische und nasale), Depot- oder rektale Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können Arzneimittel die Form von zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, welche durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel (z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärekglycolat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt wurden, annehmen. Die Tabletten können durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein Trockenprodukt vorgelegt werden, zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor dem Gebrauch. Derartige flüssige Herstellungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie zum Beispiel Suspensionsmittel (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z. B. Lezithin oder Gummi arabicum); nicht wässrige Vehikel, (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Wie passend, können die Präparate auch Puffersalze, Aromastoffe, Färbemittel und Süßstoffe enthalten.
Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine regulierte Freisetzung des Wirkstoffs zu geben.
Zur buccalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von auf herkömmliche Weise formulierten Tabletten oder Lutschtabletten annehmen.
Die erfindungsgemäße Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder zur kontinuierlichen Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform, z. B. in Ampullen oder in Multi-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können formulatorische Mittel, wie zum Beispiel Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform sein, zur Konstitution vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogen-freiem Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung in Form von Salben, Creme, Gelen, Lotionen, Vaginalzäpfchen, Aerosolen oder Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Salben zur Verabreichung am Auge können auf eine sterile Weise unter Verwendung sterilisierter Komponenten erzeugt werden.
Lotionen können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten. Tropfen können mit einer wässrigen oder nicht wässrigen Basis formuliert werden, welche auch ein oder mehrere Dispersionsmittel, Stabilisierungsmittel, löslich machende Mittel oder Suspendiermittel umfasst. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Zäpfchen oder Retentions-Einläufe, welche z. B. herkömmliche Zäpfchenbasen, wie zum Beispiel Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotpräparate formuliert werden. Derartige lang wirkende Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Daher können die erfindungsgemäße Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als gering lösliche Derivate, zum Beispiel als ein gering lösliches Salz, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Lösungen zur Verabreichung über eine geeignete Vorrichtung mit festgelegter oder einheitlicher Dosierung, oder in einer anderen Ausführungsform als eine Pulvermischung mit einem geeigneten Träger zur Verabreichung unter Verwendung einer geeigneten Abgabevorrichtung formuliert werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 1 bis etwa 1000 mg pro Tag. Es ist ersichtlich, dass es nötig sein kann, routinemäßige Variationen der Dosierung, welche vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängen, zu machen, und die präzise Dosierung wird letzten Endes nach Belieben des diensthabenden Arztes oder Veterinärs sein. Die Dosierung wird auch vom Verabreichungsweg und der ausgewählten, besonderen Verbindung abhängen.
Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon können durch die nachstehend skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung weisen die Reste R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, m und n die Bedeutung wie zuvor für Verbindungen der Formel (I) definiert auf, außer es ist anderweitig angegeben.
Verbindungen der Formel (I) können durch reduktive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Piperazinderivat (III) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlorethan und in Gegenwart eines geeigneten metallischen Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IV)
mit Triphosgen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan und in Gegenwart einer organischen Base, wie zum Beispiel Triethylamin hergestellt werden, um die intermediäre Carbonylchloridverbindung (V) zu bilden, welche erforderlichenfalls isoliert werden kann, gefolgt von der Umsetzung der Verbindung (V) mit der Aminverbindung (VI)
Die Umsetzung findet bequemerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff einem Halogenkohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Dichlormethan, oder einem Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel einem tertiären Amin, z. B. Diisopropylethylamin, statt.
Wo es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) als ein Salz, zum Beispiel ein pharmazeutisch verträgliches Salz, zu isolieren, kann dieses durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Base mit einer passenden Menge einer geeigneten Säure und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol), einem Ester (z. B. Ethylacetat) oder einem Ether (z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran) erreicht werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch aus anderen Salzen, einschließlich anderer pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), (IV), (V) und (VI) können durch Verfahren, welche analog zu jenen für bekannte Verbindungen sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können leicht in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Eindampfen eines passenden Lösungsmittels isoliert werden, um die entsprechenden Solvate zu geben.
Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfordert wird, kann dieses zum Beispiel durch Auflösung eines entsprechenden enantiomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren erhalten werden.
Daher können spezifische Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel aus dem entsprechenden enantiomeren Gemisch einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines chiralen HPLC Verfahrens erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den passenden optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung jedes der hier beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
Daher kann das erforderte Enantiomer zum Beispiel durch das entsprechende chirale Piperidin-4-on der Formel (IV) unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen (IV), gefolgt von der Abtrennung des diastereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.
Die chiralen Verbindungen (IV) können aus der entsprechenden racemischen Verbindung (IV) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Abtrennen des so erhaltenen diastereoisomeren Salzes durch herkömmliche Hilfsmittel, z. B. Chromatographie und Kristallisation, gefolgt von Hydrolyse des diastereoisomeren Salzes, hergestellt werden. Eine zur Verwendung in dem Verfahren geeignete optisch aktive Säure ist L(+) Mandelsäure.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann die chirale Verbindung (IV) unter Verwendung der Comins Umsetzung, wie in Journal American Chemical Society, 1994, 116, 4719 – 4728 beschrieben wird, gefolgt von der Reduktion eines 2,3-Dihydro-1H-pyridin-4-on-Derivats zu einem Piperidin-4-on-Derivat, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung von Wasserstoff und einem metallischen Katalysator, z. B. Palladium auf einem geeigneten Träger, z. B. Kohlenstoff oder Tonerde, bewirkt werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ester, z. B. Ethylacetat, durchgeführt.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die Enantiomere der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen eines chiralen Amins (VI) unter Verwendung von einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus einem Amin (V) hergestellt werden.
Das chirale Amin (III) kann aus dem entsprechenden racemischen Amin (III) unter Verwendung von einem der herkömmlichen Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, hergestellt werden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele veranschaulicht, welche nicht als eine Beschränkung der Erfindung gemeint sind.
In den Zwischenprodukten und Beispielen, außer es ist anderweitig angegeben:
Schmelzpunkte (Schmp.) wurden auf einem Buchi Schmp. Gerät bestimmt und sind nicht korrigiert. R.T. oder r.t. bezeichnet die Raumtemperatur.
Infrarot Spektren (IR) wurden in Chloroform- oder Nujol-Lösungen auf einem FT-IR-Instrument gemessen. Proton-Magnet-Resonanz-Spektren (NMR) wurden auf Varian Instrumenten bei 400 oder 500 MHz aufgezeichnet, die chemischen Verschiebungen werden in ppm (δ) unter Verwendung der zurückbleibenden Lösungsmittellinie als interner Standard berichtet. Aufspaltungsmuster werden als s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit benannt. Massenspektren (MS) wurden mit einem VG Quattro Massenspektrometer aufgenommen. Optische Drehungen wurden bei 20 °C mit einem Jasco DIP360 Instrument (I = 10 cm, Zellenvolumen = 1 ml, λ = 589 nm) bestimmt. Silicagel-Flash-Chromatographie wurde über Silicagel, 230 – 400 mesh durchgeführt, welches von Merck AG Darmstadt, Deutschland geliefert wurde. DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm Silicagelplatten (60F – 254 Merck) und wurde mit UV Licht sichtbar gemacht.
Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Methylenchlorid wurde über Calciumhydrid redestilliert, und Tetrahydrofuran wurde über Natrium redestilliert.
Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: AcOEt = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, DCM = Methylenchlorid, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin, DMF = N,N'-Dimethylformamid, Et₂O = Diethylether, EtOH = Ethanol, MeOH = Methanol, TEA = Triethylamin, THF = Tetrahydrofuran.
Zwischenprodukt
1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon
Eine kleine Menge Iod wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension aus Magnesium-Drehspänen (13,2 g) in trockenem THF (300 ml), bei R.T. gegeben, dann wurde das Gemisch 20 Minuten lang heftig unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wurde eine 15 % Lösung aus 2-Brom-5-fluor-toluol (52,5 ml) in wasserfreiem THF (300 ml) gegeben. Die Suspension wurde heftig unter Rückfluss erhitzt, bis die braune Farbe verschwand. Der zurückbleibende Teil der Bromidlösung wurde tropfenweise über 1 Stunde zur Rückfluss erhitzten Suspension gegeben, welche dann eine weitere Stunde lang gerührt wurde. Diese Lösung aus Grignardreagenz wurde dann tropfenweise zum Pyridinsalz, welches aus Benzylchlorformiat (48,7 ml) und 4-Methoxypyridin (25 ml) in trockenem THF (900 ml) bei –23 °C erhalten wurde, gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei –20 °C gerührt, dann wurde sie auf 20 °C erwärmt, eine 10 % Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (560 ml) wurde zugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit AcOEt extrahiert (2 × 750 ml).
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen, dann teilweise im Vakuum konzentriert.
CH (400 ml) wurde tropfenweise über 1 Stunde bei 20 °C zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (66 g) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 1726 und 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31 – 7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1 H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 340 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 2
2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-on
Verfahren A
2-Methyl-4-fluor-benzaldehyd (4 g) wurde zu einer Lösung aus 4-Aminobutan-2-onethylenacetal (3,8 g) in trockenem Benzol (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei R.T. unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann ließ man es auf R.T. kühlen. Diese Lösung wurde langsam zu einer Rückfluss erhitzten Lösung aus p-Toluolsulfonsäure (10,6 g) in trockenem Benzol (50 ml), welche zuvor 1 Stunde lang mit einem Dean-Starkgerät Rückfluss erhitzt wurde, gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die rohe Lösung gekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit AcOEt (50 ml) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt (3 × 50 ml) und Et₂O (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem dicken gelben Öl als Rückstand (7,23 g) konzentriert. Eine Portion des rohen Gemisches (3 g) wurde in einer 6 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gelöst und 16 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Die Lösung wurde mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit DCM (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (2,5 g) als ein dickes gelbes Öl zu geben.
Verfahren B
L-Selectride (1 M Lösung in trockenem THF, 210 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über 80 Minuten zu einer zuvor auf –72 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 1 (50 g) in trockenem THF (1065 ml) gegeben. Nach 45 Minuten wurde eine 2 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (994 ml) tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde mit AcOEt (3 × 994 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (284 ml) und Kochsalzlösung (568 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1-Benzyloxycarbonyl-2-(4-fluor-2-methylphenyl)-piperidin-4-on als ein blass gelbes dickes Öl (94 g) zu bekommen, welches roh verwendet wurde.
Dieses Material (94 g) wurde in AcOEt (710 ml) gelöst, dann wurde 10 % Pd/C (30,5 g) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei 1 Atmosphäre 30 Minuten lang hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert, um das rohe 2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-on als ein gelbes Öl zu geben. Dieses Material wurde in AcOEt (518 ml) bei R.T. gelöst und racemische Camphersulfonsäure (48,3 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei R.T. gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit AcOEt (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum 18 Stunden lang getrocknet, um 2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-on-10-camphersulfonsäuresalz als einen blass gelben Feststoff (68,5 g) zu geben.
Schmp.: 167 – 169 °C
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s+d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Dieses Material (68,5 g) wurde in AcOEt (480 ml) suspendiert und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (274 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Wasser (274 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (31 g) als ein gelb oranges Öl zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 3
2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid.
Eine Lösung aus Triphosgen (1,43 g), welche in trockenem DCM (10 ml) gelöst wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 2 (2,5 g) und DIPEA (8,4 ml) in trockenem DCM (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt, dann wurden (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylaminhydrochlorid (5,63 g) und DIPEA (3,34 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 14 Stunden lang bei R.T. gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt (50 ml) aufgenommen, mit einer kalten 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/CH 3:7) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (3,85 g) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 1721 und 1641 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63–3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 4
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]-methylamid (4a) und 2-(S)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid
Verfahren A
Eine Lösung von Triphosgen (147 mg), gelöst in trockenem DCM (5 ml), wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 2 (250 mg) und DIPEA (860 μl) in trockenem DCM (15 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurden [1-(R)-3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (503 mg) und DIPEA (320 μl) in trockenem Acetonitril (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Weiteres [1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (170 mg) und DIPEA (100 μl) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Danach ließ man das Gemisch auf R.T. kühlen, es wurde mit AcOEt (30 ml) aufgenommen, mit einer kalten 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8:2) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 4a (230 mg) als einen weißen Schaum,
2. Zwischenprodukt 4b (231 mg) als einen weißen Schaum

Zwischenprodukt 4a
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Zwischenprodukt 4b
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Zwischenprodukt 4a
Verfahren B
Eine gesättigte Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (324 ml) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 9 (21,6 g) in AcOEt (324 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang heftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt (216 ml) rückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Zwischenprodukt 8 als ein gelbes Öl zu geben, welches mit TEA (19 ml) und AcOEt (114 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über 40 Minuten zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Triphosgen (8 g) in AcOEt (64 ml), gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 °C und 8 °C gehalten wurde.
Nach einstündigem Rühren bei 0 °C und 3 Stunden langem Rühren bei 20 °C wurden [1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (29,7 g), AcOEt (190 ml) und TEA (38 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt wurde.
Die Lösung wurde mit einer 10 % Lösung aus Natriumhydroxid (180 ml), 1 % Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (4 × 150 ml), Wasser (3 × 180 ml) und Kochsalzlösung (180 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch einen Silicaballen (CH/AcOEt 9:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (21,5 g) als ein braunes dickes Öl zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,97–7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Zwischenprodukt 5
2-(S)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-[1-(S)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (5a) und 2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-1[-(S)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (5b)
Eine Lösung von Triphosgen (147 mg), gelöst in trockenem DCM (5 ml), wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 2 (250 mg) und DIPEA (860 μl) in trockenem DCM (15 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung aus [1-(S)-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (510 mg) und DIPEA (320 μl) in trockenem Acetonitril (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Danach wurden weiteres [1-(S)-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (170 mg) und DIPEA (105 μl) zugegeben. Nach weiteren 4 Stunden bei 70 °C ließ man das Gemisch auf R.T. kühlen, es wurde mit AcOEt (30 ml) aufgenommen, mit einer 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 8:2) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 5a (234 mg) als einen weißen Schaum,
2. Zwischenprodukt 5b (244 mg) als einen weißen Schaum

Zwischenprodukt 5a
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,97–7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m; 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Zwischenprodukt 5b
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s; 3H); 1,57 (d, 3H).
Zwischenprodukt 6
2-(S)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexylester (6a) und
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridine-1-carbonsäure-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexylester (6b)
Eine Lösung aus 2-Brom-5-fluor-toluol (3,68 g) in trockenem THF (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über 30 Minuten in ein zuvor auf 70 °C erhitztes Gemisch aus Magnesium (525 mg) und Iod (1 Kristall) in trockenem THF (5 ml) getropft. Das Gemisch wurde 1, 5 Stunden lang bei 70 °C gerührt, dann ließ man es auf R.T. kühlen.
Eine Lösung aus (–)-Menthylchlorformiat (3,53 ml) in trockenem THF (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer zuvor auf –78 °C gekühlten Lösung aus 4-Methoxypyridin (1,52 ml) in trockenem THF (35 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung, welche das 4-Fluor-2-methyl-phenylmagnesiumbromid enthält, tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C 1 Stunde lang gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe einer 1 M Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gequencht, auf R.T. erwärmt und 30 Minuten lang bei 23 °C gerührt. Nach Extraktion mit AcOEt (2 × 150 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/THF/Toluol 8:1:1) gereinigt wurde, um:

1. Zwischenprodukt 6a (3,44 g – gelbes Öl)
2. Zwischenprodukt 6b (530 mg – weißer Feststoff)

Zwischenprodukt 6a

DC: CH/THF/Toluol 7:2:1, R_f = 0,59.
IR (Nujol, cm^–1): 1718 und 1675 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11 H).

Zwischenprodukt 6b

Schmp.: 117 – 120 °C
DC: CH/THF/Toluol 7:2:1, R_f = 0,56.
IR (Nujol, cm^–1): 1718 und 1669 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04–6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58–1,40 (m, 3H); 1,2–0,7 (m, 8H); 0,51–0,34 (bs, 6H):

Zwischenprodukt 7
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2,3-dihydro-1H-pyridin-4-on
Natriummethoxid (100 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 6b (170 mg) in MeOH (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und AcOEt (15 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit weiterem AcOEt (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (145 mg) als ein hell gelbes Öl zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 206 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt 8
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-on
Palladium über Kohle (10 % – 74 mg) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 7 (145 mg) in MeOH (8 ml) und THF (2 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht mit Wasserstoff in einem Druckreaktor (2 atm) umsetzen. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (26 mg) als ein gelbes Öl zu geben. Der enantiomere Überschuss (90 – 95 %) wurde durch chirale HPLC detektiert.
DC: AcOEt/MeOH 9:1, R_f = 0,2.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2, 72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 208 [MH]⁺.
[α]_D = +82,1 (c = 1,07, DMSO).
Zwischenprodukt 9
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-on-mandelsäure.
Eine Lösung aus L-(+)-Mandelsäure (22,6 g) in AcOEt (308 ml) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 2 (31 g) in AcOEt (308 ml) gegeben. Dann wurde Isopropanol (616 ml) zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum auf 274 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann auf 0 °C gekühlt, und weiteres kaltes Isopropanol (96 ml) wurde zugegeben. Der dicke Niederschlag wurde unter Stickstoff 5 Stunden lang bei 0 °C gerührt, dann filtriert und mit kaltem Et₂O (250 ml) gewaschen, um die Titelverbindung als einen blass gelben Feststoff (20,3 g) zu geben.
Schmp.: 82 – 85 °C
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49 – 2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H). Chirale HPLC: HP 1100 HPLC System; Säule Chiralcel OD-H, 25 cm × 4,6 mm; Mobile Phase: n-Hexan/Isopropanol 95:5 + 1 % Diethylamin; Fluss: 1,3 ml/min; Detektion: 240/215 nm; Retentionszeit 12,07 Minuten.
Zwischenprodukt 10
2-(R)-4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid
Verfahren A
Eine Lösung aus Triphosgen (17 mg) in trockenem DCM (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 8 (26 mg) und DIPEA (65 mg) in trockenem DCM (3 ml) gegeben. Nach zwei Stunden wurde Acetonitril (10 ml) zugegeben, man ließ die Temperatur R.T. erreichen und das DCM unter einer Stickstoffspülung eindampfen. Dann wurde eine Lösung aus 3,5-(Bis-trifluormethylbenzyl)-methylaminhydrochlorid (74 mg) und DIPEA (130 mg) in Acetonitril (3 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 23 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in AcOEt (10 ml) gelöst und mit einer 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 5 ml), 5 % Natriumhydrogencarbonat (5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als einen weißen Feststoff zu geben.
Verfahren B
Eine gesättigte Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (348 ml) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 9 (23,2 g) in AcOEt (348 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang heftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt (230 ml) rückextrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Zwischenprodukt 8 (12,31 g) als ein gelbes Öl zu geben, welches mit TEA (20,5 ml) und AcOEt (123 ml) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über 40 Minuten zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus Triphosgen (8 g) in AcOEt (61 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 °C und 8 °C gehalten wurde. Nach zweistündigem Rühren bei 20 °C wurden 3,5-(Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylaminhydrochlorid (28,1 g), AcOEt (184 ml) und TEA (33 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches dann weitere 2 Stunden lang bei 20 °C gerührt wurde.
Die Lösung wurde mit einer 10 % Lösung aus Natriumhydroxid (3 × 185 ml) und einer 1 % Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 185 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt (38 g) konzentriert, welches durch einen Silicaballen (CH/AcOEt von 9:1 bis 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (24,7 g) als ein farbloses Öl zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]⁺.
Zwischenprodukt 11
4-Cyclopropanoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Cyclopropanoylchlorid (112 μl) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch aus N-tert-Butoxycarbonylpiperazin (200 mg) und einem Überschuss an Kaliumcarbonat in wasserfreiem DCM (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei R.T. gerührt, dann wurde es von den anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Die organische Phase wurde mit Et₂O (20 ml) verdünnt und mit einer 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 1 N Lösung aus Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (210 mg) als ein Öl zu geben.
DC: AcOEt, R_f = 0,45.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 3,64 – 3,28 (m, 8H); 1,94 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,7 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z = 255 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt 12
1-Cyclopropanoyl-piperazin
TFA (965 μl) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 11 (210 mg) in wasserfreiem DCM (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei R.T. 2 Stunden lang gerührt, dann wurde sie im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat (10 ml) verdünnt und mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (110 mg) als ein Öl zu geben.
DC: AcOEt, R_f = 0,14.
IR (CDCl₃, cm^–1): 1626 (C=O).
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 3,7 (bs, 1H); 3,63 (bd, 4H); 2,88 (bd, 4H); 1,72 (m, 1H); 0,99 (m, 2H); 0,75 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 155 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt 13
4-(2-Methyl-propanoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Isopropanoylchlorid (112 μl) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch aus N-tert-Butoxycarbonylpiperazin (200 mg) und einem Überschuss an Kaliumcarbonat in wasserfreiem DCM (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei R.T. gerührt, dann wurde es von den anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Die organische Phase wurde mit Et₂O (20 ml) verdünnt und mit einer 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 1 N Lösung aus Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (AcOEt 100 %) gereinigt, um die Titelverbindung (133 mg) als einen weißen Feststoff zu geben.
DC: AcOEt, R_f = 0,58.
IR (Nujol, cm^–1): 1703 und 1630 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 3,45–3,4 (m, 4H); 3,3–3,26 (m, 4H); 2,84 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,97 (d, 6H).
MS (ES/+): m/z = 257 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt 14
1-(2-Methyl-propanoyl)-piperazin
TFA (900 μl) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 13 (133 mg) in wasserfreiem DCM (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei R.T. 3,5 Stunden lang gerührt, dann wurde sie im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat (10 ml) verdünnt und mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (50 mg) als ein Öl zu geben.
DC: AcOEt, R_f = 0,12
IR (CDCl₃, cm^–1): 1624 (C=O).
NMR (CDCl₃): δ (ppm) 3,7 (bs, 2H); 3,5 (bs, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 1,13 (d, 6H).
MS (ES/+): m/z = 157 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt 15
4-(R)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (15a) und
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (15b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 10 (400 mg) und N-tert-Butoxycarbonyl-piperazin (151,8 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei R.T. gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (310 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (AcOEt/MeOH von 9:1), um:

1. Zwischenprodukt 15a (181 mg),
2. Zwischenprodukt 15b (155 mg)

Zwischenprodukt 15a

DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f = 0,35.
IR (Nujol, cm^–1): 1703 und 1651 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,91 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,79 (bt, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 3,25 (m, 6H); 3,09 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (bs, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,35 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 661 [MH]⁺.

Zwischenprodukt 15b

DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f = 0,14.
IR (Nujol, cm^–1): 1702 und 1654 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,73 (dt, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,41 (bm, 1H); 3,21 (bs, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,64 (t, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,39 (bs, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,82 (bs, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dq, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,33 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z = 661 [MH]⁺.

Zwischenprodukt 16
1-(Benzyloxycarbonyl)-2-(4-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon
Eine Lösung aus Benzylchlorformiat (48,7 ml) in trockenem THF (60 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer zuvor auf –23 °C gekühlten Lösung aus 4-Methoxypyridin (25 ml) in trockenem THF (900 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde 50 Minuten lang bei –23 °C gerührt, dann wurde p-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF – 48,7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei –20 °C gerührt, dann wurde sie auf 20 °C erwärmt, und eine 10 % Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (560 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit AcOEt (1000 ml) extrahiert.
Das organische Extrakt wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (600 ml) und Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen, dann teilweise im Vakuum konzentriert. CH (200 ml) wurde über 1 Stunde bei 20 °C tropfenweise zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten lang bei R.T., dann 1, 5 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (51,6 g) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4–7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H); 7,15 (t, 1H); 5,73 (d, 1 H); 5,29 (d, 1 H); 5,24 (dd, 2H); 3,25 (dd, 1 H); 2,62 (d, 1 H); 2,26 (s, 3H).
MS (EI/+): m/z = 325 [M]⁺.
Zwischenprodukt 17
1-Benzyloxycarbonyl-2-(4-fluor-phenyl)-piperidin-4-on
L-Selectride (1 M Lösung in THF, 62 ml) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre über 80 Minuten zu einer zuvor auf –72 °C gekühlten Lösung aus Zwischenprodukt 16 (20 g) in trockenem THF (300 ml) gegeben. Nach 45 Minuten ließ man die Lösung auf –30 °C erwärmen und eine 2 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (280 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde mit AcOEt (3 × 280 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (80 ml) und Kochsalzlösung (160 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein blass gelbes Öl zu geben (27 g).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,26 (m, 7H); 7,17 (t, 2H); 5,53 (bt, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,01–2,84 (2dd, 2H); 2,54–2,3 (m, 2H).
Zwischenprodukt 18
2-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-on
Zwischenprodukt 17 (94 g) wurde in AcOEt (300 ml) gelöst, dann wurde 10 % Pd/C (6,8 g) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden lang bei 1 Atmosphäre hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert, um rohes 2-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-on (10 g) zu geben.
Ein Teil dieses Materials (9 g) wurde über Flash-Chromatographie (von CH/AcOEt 7:3 bis AcOEt 100 %) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (5 g) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,43 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,87 (bs, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,19 (m, 1H).
Zwischenprodukt 19
2-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-on-L-(+)-mandelat
L-(+)-Mandelsäure (2,6 g) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 18 (3,3 g) in Aceton (50 ml) bei R.T. gegeben Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei R.T. und 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt, dann wurde der Feststoff abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,4 g) zu geben.
Schmp.: 123–124 °C
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,39 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,11 (t, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,3–2,78 (m, 2H); 2,6–2,35 (m, 2H); 2,3–2,15 (m, 2H).
Zwischenprodukte 20a und 20b
2-(R)-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (20a) und
2-(S)-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (20b)
Zwischenprodukt 19 (600 mg) wurde mit einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat (60 ml) behandelt und mit AcOEt (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 2-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-on (267 mg) zu geben. Eine Lösung aus Triphosgen (205 mg), welche in trockenem DCM (2 ml) gelöst war, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer zuvor auf 0 °C gekühlten Lösung aus 2-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-on (267 mg) und TEA (800 μl) in trockenem DCM (9 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt, und während dieser Zeit wurden weiteres TEA (800 μl) und Triphosgen (205 mg) bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials zugegeben. Dann wurden [1-(R)-3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylaminhydrochlorid (560 mg) und DIPEA (1 ml) in trockenem Acetonitril (15 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Man ließ das Gemisch auf R.T. kühlen, es wurde mit AcOEt (30 ml) aufgenommen, mit einer kalten 1 N Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (3 × 15 ml) und Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/AcOEt 7:3) gereinigt wurde, um:

3. Zwischenprodukt 20a (140 mg) als ein gelbes Öl,
4. Zwischenprodukt 20b (195 mg) als ein gelbes Öl

Zwischenprodukt 20a

DC: CH/AcOEt 1:1, R_f= 0,65.
IR (Film, cm^–1): 1719 und 1636 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,87 (s, 2H); 7,3 (dd, 2H); 7,11 (t, 2H); 5,19 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,59 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]⁺.

Zwischenprodukt 20b

DC: CH/AcOEt 1:1, R_f = 0,49.
IR (Film, cm^–1): 1721 und 1639 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,97 (s, 1H); 7,82 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,1 (dd, 1H); 5,21 (q, 1H); 5,11 (t, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 2,85–2,7 (2dd, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,54 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [M+H]⁺.

Beispiel 1
4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (1a)
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (1b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (120 mg), 1-Acetylpiperazin (29,8 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (126 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde 24 Stunden lang bei 23 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH 7:3) gereinigt wurde, um:

1. 4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (40,0 mg – DC: AcOEt/MeOH 6:4 R_f= 0,37),
2. 4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure, [1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (30,0 mg – DC: AcOEt/MeOH 6:4 R_f= 0,36)

Beispiel 2
4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus Beispiel 1a (40,0 mg) in trockenem Et₂O (5 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 1 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann wurde sie im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (41,2 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3416 (NH⁺), 1652 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,35 (bs, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,25 (bm, 1H); 5,06 (q, 1H); 4,44 (bm, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,70–3,45 (m, 4H); 3,20–2,90 (2m, 4H); 2,15 (m, 2H); 1,90–1,75 (2m, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 617 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 3
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus Beispiel 1b (30,0 mg) in trockenem Et₂O (5 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 1 ml) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann filtriert: das Filtrat wurde mit weiterem trockenen Et₂O (2 ml) behandelt, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (26,5 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3383 (NH⁺), 1650 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 11,17 (bs, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (dt, 1H); 5,3 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,96–3,42 (m, 5H); 3,10–2,70 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 1,73–1,24 (m, 3H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 617 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 4
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-methansulfonat
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (7,7 g) in Acetonitril (177 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 1-Acetyl-piperazin (3,9 g) in Acetonitril (17,7 ml) gegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (6,4 g). Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (23,1 ml) und Wasser (61,6 ml) gequencht. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde AcOEt (208 ml) zugegeben; die Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit weiterem AcOEt (2 × 77 ml) rückextrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurde mit Kochsalzlösung (2 × 118 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Rohgemisch von syn- und anti-Dastereomeren (beinahe 1:1) als einen weißen Schaum (9,5 g) zu geben.
Eine Lösung aus diesem Zwischenprodukt in THF (85,4 ml) wurde zu einer Lösung aus Methansulfonsäure (0,890 ml) in THF (6,1 ml) bei R.T. gegeben. Nach dem Animpfen begann das gewünschte syn-Diasereomer auszufällen. Die so erhaltene Suspension wurde 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt und dann unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Der so erhaltene Kuchen wurde mit kaltem THF (15,4 ml) gewaschen und im Vakuum 48 Stunden lang bei +20 °C getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (4,44 g) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65–3,25 (bm, 5H); 3,17 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,88–2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13–2,09 (bd+bd, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,89–1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H).
Schmp.: 243,0 °C
Die Verbindung wird in einer kristallinen Form isoliert.
Beispiel 5
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamidsulfat
96 % Schwefelsäure (0,06 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Beispiel 1b (0,65 g) in THF (6,5 ml) bei 23 °C gegeben. Die Suspension wurde 15 Stunden lang bei 23 °C gerührt, dann auf 4 °C g gekühlt, 4 Stunden lang gerührt und man ließ es auf R.T. erwärmen. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 Stunden lang bei 23 °C getrocknet, um die Titelverbindung (0,681 g) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,58 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,98 (bm, 1H); 3,65–3,30 (bm, 5H); 3,20–2,70 (bm, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,13 (bd, 1H); 2,08 (bd, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 146 (d, 3H).
Schmp. 237,4
Die Verbindung wird in einer kristallinen Form isoliert.
Beispiel 6
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyΠ-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-p-toluolsulfonat
para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,20 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Beispiel 1b (0,65 g) in THF (6,5 ml) bei 23 °C gegeben. Isooctan (10 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 Stunden lang bei 23 °C getrocknet, um die Titelverbindung (0,567 g) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 9,53 (bs, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,22 (bm, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,95 (dd, 1 H); 6,82 (m, 1H); 5,30 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,99 (bm, 5H); 3,65–3,05 (m, 3H); 3,05–2,70 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,02 (s, 3H) 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
Beispiele 7
4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid-hydrochlorid (7a)
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid-hydrochlorid (7b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 10 (86,7 mg), 1-Acetylpiperazin (22 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (67 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (AcOEt/MeOH 7:3) um:

1. 4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (34,6 mg hier nachstehend Verbindung 1);
2. 4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid (19 mg hier nachstehend Verbindung 2)

Beispiel 7a
Eine Lösung aus Verbindung 1 (33 mg) in trockenem Et₂O (2 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 0,5 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (30 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3395 (NH⁺), 1632 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,8 (bs, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,45 (bm, 1H); 3,99 (bm, 1H); 3,8–3,4 (bm, 6H); 3,2–2,8 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,34 (2H); 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,17 (1H); 1,69 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 7b
Eine Lösung aus Verbindung 2 (19 mg) in trockenem Et₂O (5 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 1 ml) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (14 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3387 (NH⁺), 1652 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 11,77 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,4 (dd, 1 ); 4,35 (d, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,8–3,4 (m, 4H); 3,2–2,7 (m, 4H); 3,9–1,25 (m, 6H); 2,92 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]⁺, 625 [M-HCl+Na]⁺.
Beispiel 8
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(R,S)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (100 mg), N-Methylpiperazin (22 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH von 95:5 bis 8:2) gereinigt wurde, um 2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(R,S)-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (57 mg DC: AcOEt/MeOH 8:2, R_f= 0,2) zu geben, welches in trockenem Et₂O (5 ml) gelöst wurde und dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 2 ml) behandelt wurde, und die so erhaltene Lösung wurde 5 Minuten lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu geben, welcher in Et₂O (2 ml) verrieben wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (35,4 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3405 (NH₂ ⁺), 1639 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,95 (s, 2H); 7,71 (s, 2H); 7,67 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,5–3,0 (m, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,5–1,5 (m, 12H); 1,50 (d, 3H); 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 589 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 9
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(S)-piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (160 mg), N-tert-Butoxycarbonyl-piperazin (60 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (100 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (12 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (CH/AcOEt von 1:1 bis 3:7) gereinigt wurde, um:

1. 2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(R)-[(4-tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (74 mg – DC: CH/AcOEt 1:1, R_f= 0,35 hierin nachstehend Verbindung 1)
2. 2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(S)-[(4-tert-butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (48 mg – DC: CH/AcOEt 1:1, R_f= 0,19 hierin nachstehend Verbindung 2)

Trifluoessigsäure (1 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C zu einer Lösung aus Verbindung 2 (48 mg) in trockenem DCM (3 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei R.T. gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt in AcOEt (5 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration im Vakuum wurde das rohe 2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(S)-piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (18 mg) in trockenem Et₂O (1 ml) gelöst und wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 220 μl) bei 0 °C behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten lang bei R.T. gerührt, dann filtriert und mit n-Pentan verrieben, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu geben (15 mg).
IR (Nujol, cm^–1): 1653 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z = 561 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 10
2-(R)-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-4-(R,S)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid-dihydrochlorid
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 10 (120 mg) und N-Methylpiperazin (41 μl) in trockenem 1,2-Dichlorethan (2 ml) und Acetonitril (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang bei R.T. gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (78 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit einer 5 % Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen und mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH 1:1) gereinigt wurde, um 2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(R,S)-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl)-benzyl-methylamid (115 mg DC: AcOEt/MeOH 1:1, R_f = 0,09) zu geben, welches in trockenem Et₂O (5 ml) gelöst, dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 0,5 ml) behandelt wurde, und das so erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 23 °C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, welcher in Et₂O (2 ml) verrieben wurde, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (115 mg) zu geben.
Schmp.: 208 – 9 °C
IR (Nujol, cm^–1): 3384 (NH⁺), 1645 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 6,95–6,82 (m, 2H); 4,63, (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,7–1,0 (m, 17H).
MS (ES/+): m/z = 575 [M+H-2HCl]⁺.
Beispiel 11
4-(R)-(4-Cyclopropanoyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (11a)
4-(S)-(4-Cyclopropanoyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (11b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (100 mg) und Zwischenprodukt 12 (31 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) und Acetonitril (1 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei R.T. gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH 9:1) gereinigt wurde, um:

Beispiel 11a (2 mg – DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f= 0,33),
Beispiel 11b (7 mg – DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f= 0,16)

Beispiel 12
4-(S)-(4-Cyclopropanoyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid Eine Lösung aus Beispiel 1b (7 mg) in trockenem Et₂O (5 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 40 μl) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (7,2 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3395 (NH⁺), 1644 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,13 (bs, 1H); 8,0 (bs, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,44 (bm, 2H); 4,2 (bd, 1H); 3,7–2,9 (bm, 5H); 2,8 (t, 4H); 2,75 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0–1,5 (m, 2H); 1,47 (d, 3H); 0,87 (m, 2H); 0,74 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 643 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 13
4-(R)-[4-(2-Methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (13a)
4-(S)-[4-(2-Methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (13b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4a (100 mg) und Zwischenprodukt 14 (30 mg) in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei R.T. gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH von 9:1 bis 8:2) gereinigt wurde, um:

Beispiel 13a (15 mg – DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f= 0,33),
Beispiel 13b (27,5 mg – DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f= 0,25)

Beispiel 14
4-(S)-[4-(2-Methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-(1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus Beispiel 13b (27,5 mg) in trockenem Et₂O (1 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 60 μl) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (25,8 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3395 (NH⁺), 1641 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,37 (bs, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (bt, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,46 (bm, 1H); 4,18 (bd, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,6–3,4 (m, 5H); 3,1–2,7 (m, 5H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,18–2,11 (m, 2H); 1,89 (bq, 1H); 1,73 (q, 1H); 1,46 (d, 3H); 0,98 (bs, 6H).
Beispiel 15
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid-hydrochlorid
TEA (74,6 μl) und Triphosgen (13,2 mg) wurden zu unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung aus Beispiel 17 (50 mg) in wasserfreiem DCM (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 23 °C gerührt, dann wurden DIPEA (31,9 μl) und Dimethylamin (2 M Lösung in THF – 49 μl) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 23 °C gerührt, dann in eine 1 M Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gegossen und mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid (60 mg) zu geben. Eine Lösung aus dieser Verbindung (60 mg) in trockenem Et₂O (1 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 100 μl) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petroleum verrieben, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (52 mg) zu geben.
IR (Nujol, cm^–1): 3382 (NH⁺), 1652 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,34 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,6–3,4 (m, 5H); 3,4–3,1 (m, 5H); 2,93 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 1,9–1,65 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 632 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 16
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-1-carbonsäure-methylamid-hydrochlorid
TEA (74,6 μl) und Triphosgen (13,2 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus Beispiel 17 (50 mg) in wasserfreiem DCM (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 23 °C gerührt, dann wurden DIPEA (31,9 μl) und Methylamin (2 M Lösung THF – 49 μl) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 23 °C gerührt, dann in eine 1 M Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gegossen und mit AcOEt (2 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-1-carbonsäure-methylamid (65,3 mg) zu geben.
Eine Lösung aus dieser Verbindung (60 mg) in trockenem Et₂O (1 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 100 μl) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 23 °C gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petroleum verrieben, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu geben (55 mg).
IR (Nujol, cm^–1): 3351 (NH⁺), 1652 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (bs, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H); 3,1–2,9 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 618 [MH-HCl]⁺.
Beispiel 17
4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperidin-4-yl]-piperazin
TFA (1 ml) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 15b (155 mg) in wasserfreiem DCM (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei R.T. gerührt, dann wurde sie im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat (10 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 20 ml) und AcOEt (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (104 mg) als ein Öl zu geben.
DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f = 0,12.
IR (Nujol, cm^–1): 1653 (C=O).
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z = 561 [MH]⁺.
Beispiel 18
4-(R)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (18a)
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-methylamid (18b)
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 20a (140 mg), 1-Acetylpiperazin (73 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (121 mg) in trockenem Acetonitril (8 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang bei 23 °C gerührt. Dann wurde weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (60 mg) zugegeben, und die Lösung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit AcOEt (20 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, welcher durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH von 9:1 bis 8:2) gereinigt wurde, um:

Verbindung 18a (4 mg) DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f = 0,48);
Verbindung 18b (20 mg) DC: AcOEt/MeOH 8:2 R_f= 0,40)

Beispiel 19
4-(S)-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl-ethyl]-methylamid-hydrochlorid
Eine Lösung aus 18b (20 mg) in trockenem Et₂O (1 ml) wurde bei –8 °C mit Chlorwasserstoffsäure (1 M in Et₂O – 0,5 ml) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 0 °C gerührt, dann filtriert; das Filtrat wurde mit trockenem Pentan (2 × 2 ml) verrieben, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (14,7 mg) zu geben.
NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 10,15 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 5,28 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,8–3,4 (m, 5H); 3,8–2,8 (m, 4H); 3,1–2,7 (m, 4H); 2,01 (s, 3H); 2,2–1,8 (m, 4H); 1,47 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HCl]⁺. Pharmazeutische Beispiele A. Kapseln/Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Stärke 1500 2,5 mg

Mikrokristalline Cellulose 200,0 mg

Croscarmellose Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit den anderen Exzipienten vermischt. Die Mischung kann verwendet werden, um Gelatinekapseln zu füllen oder gepresst werden, um Tabletten unter Verwendung von geeigneten Stempeln zu bilden. Die Tabletten können unter Verwendung bekannter Techniken und Überzügen überzogen werden. B. Tabletten

Wirkstoff 20,0 mg

Lactose 200,0 mg

Mikrokristalline Cellulose 70,0 mg

Povidon 25,0 mg

Croscarmellose Natrium 6,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg
Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und einem Teil des Croscarmellose Natriums gemischt. Die Mischung wird mit Povidon nach dem Dispergieren in einem geeigneten Lösungsmittel (d. h. Wasser) granuliert. Das Granulatkorn wird nach dem Trocknen und der Zerkleinerung mit den restlichen Exzipienten gemischt. Die Mischung kann unter Verwendung geeigneter Stempel gepresst werden und die Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Techniken und Überzügen überzogen werden. C. Bolus

Wirkstoff 2 – 60 mg/ml

Natriumphosphat 1,0 – 50,0 mg/ml

Wasser zur Injektion qs auf 1 ml
Die Formulierung kann in Glasampullen oder Fläschchen und Kanülen mit einem Gummistopper und einem Plastik/Metallverschluss (nur Fläschchen) gepackt werden. D. Infusion

Wirkstoff 2 – 60 mg/ml

Infusionslösung (NaCl 0,9 % oder 5 % Dextrose) qs auf 100 ml
Die Formulierung kann in Glasfläschchen oder einen Plastikbeutel gepackt werden.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindung für den NK1-Rezeptor wurde unter Verwendung des NK1-Rezeptorbindungsaffinitätsverfahrens bestimmt, wobei in vitro durch die Fähigkeit der Verbindung, [3H]-Substanz P (SP) aus den rekombinanten menschlichen NK1-Rezeptoren, die in chinesischen Hamster-Ovarien-(CHO)-Zellmembranen exprimiert wurden, zu verdrängen, gemessen wurde. Die Affinitätswerte werden als negative Logarithmen der Inhibitionskonstante (Ki) der Verdrängungsliganden (pKi) ausgedrückt.
Die pKi-Werte, welche als der Durchschnitt von mindestens zwei Bestimmungen mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle angegeben:

Beispielnr. pki

2 9,36

3 10,29

7a 9,15

7b 10,13

8 9,68

9 9,93

10 9,94

12 9,91

14 10,00

15 10,34

16 10,36

19 9,38
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, in das Zentralnervensystem einzudringen und an den nk1-Rezeptor zu binden, kann unter Verwendung des „Foot Tapping"-Modells der Wüstenspringmaus, wie von Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994 beschrieben wurde, bestimmt werden.
Die Verbindung wurde oral verabreicht und vier Stunden später wurde ein NK1-Agonist (z. B. δ-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7 – 11)) (3 pmol in 5 μl, icv) direkt in die cerebralen Ventrikel der Tiere durch Infusion gegeben. Die Dauer des Fußtappings, welches durch den NK1-Agonisten (z. B. δ-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7 – 11)) induziert wurde, wurde kontinuierlich 3 min lang unter Verwendung einer Stoppuhr aufgezeichnet. Die Dosis der Testverbindung, welche erforderlich war, das durch den NK1-Agonisten (z. B. δ-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7 – 11)) induzierte Tapping um 50 % zu inhibieren, was als mg/kg ausgedrückt wird, werden als die ED₅₀-Werte bezeichnet. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen subcutan oder intraperitoneal verabreicht werden.
Repräsentative Ergebnisse, welche für erfindungsgemäße Verbindungen erhalten wurden, falls sie über orale Verabreichung gegeben wurden, werden in folgender Tabelle gegeben:

Bsp-Nr. ED₅₀ (mg/kg)

3 0,05

7b 0,19

12 0,27
Beispielnummern 47, 49 und 52, welche in WO 97/16440 beschrieben sind, haben im „Foot Tapping"-Modell der Wüstenspringmaus bis zu 1 mg/kg keine Fähigkeit gezeigt, in das Zentralnervensystem einzudringen, wenn sie vor der Verabreichung eines NK1-Agonisten (z. B. δ-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰]-Substanz P (7 – 11)) (3 pmol in 5 μl icv) 4 Stunden lang oral verabreicht wurden.
Keine unerwünschten Wirkungen sind beobachtet worden, falls erfindungsgemäße Verbindungen der Wüstenspringmaus bei pharmakologisch aktiven Dosen verabreicht worden sind.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R ein Halogenatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₁ einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt; R₄ eine Trifluormethylgruppe darstellt; R₅ ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest oder einen Rest C(O)R₆ darstellt; R₆ einen C_1-4-Alkylrest, C_3-7-Cycloalkylrest, einen Rest NH(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂ darstellt; m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei m 1 oder 2 ist und R jeweils unabhängig ein Halogenatom oder ein C_1-4-Alkylrest in den Positionen 2 und/oder 4 im Phenylring ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n 2 ist und die Reste R₄ in den Positionen 3 und 5 im Phenylring vorliegen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R jeweils unabhängig ein Halogenatom oder eine Methylgruppe in den Positionen 2 und/oder 4 im Phenylring ist, die Reste R₄ in den Positionen 3 und 5 vorliegen, R₁ eine Methylgruppe ist, R₂ und R₃ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und R₅ eine Methylgruppe, Isopropylgruppe oder eine Gruppe C(O)Cyclopropyl, C(O)CH₃, C(O)NHCH₃ oder C(O)N(CH₃)₂ ist, m 1 oder 2 ist und n 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid; 4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid; 2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(S)-piperazin-1-yl-piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 2-(R)-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)methylamid; 4-(S)-(4-Cyclopropanoylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(R)-(4-Cyclopropanoylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(S)-[4-(2-Methylpropanoyl)piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(R)-[4-(2-Methylpropanoyl)piperazin-1-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid; 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]-1-carbonsäure-methylamid; 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)methylcarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-4-yl]piperazin; 4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; 4-(R)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)ethyl]methylamid; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-(S)-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-[1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)ethyl]methylamid-methansulfonat ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch Tachykinine, einschließlich Substanz P und anderer Neurokinine, vermittelten Zuständen.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Piperazin (III) in Gegenwart eines geeigneten metallischen Reduktionsmittels, gefolgt, wo nötig oder gewünscht, von einem oder mehreren der folgenden Schritte i) Isolierung der Verbindung als Salz oder Solvat davon; ii) Trennung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Derivats davon in die Enantiomeren davon.