KR20030036932A - 화합물 - Google Patents

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Abstract

상기 식에서, R이 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고; R1이 C1-4알킬기를 나타내고; R2이 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고; R3가 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고; R4가 트리플루오로메틸기를 나타내고; R5이 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6를 나타내고; R6이 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2를 나타내고; m이 0 또는 1 내지 3의 정수이고; n이 1 내지 3의 정수인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 용매 화합물; 그의 제조 방법 및 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료에 대한 그의 용도.

Description

화합물{Chemical Compounds}
본 발명은 피페리딘 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함한 제약 조성물 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 물질 P 및 다른 뉴로키닌들을 포함한 타키키닌의, 유효하고 특이적인 길항제인 새로운 화합물에 관한 것이다.
WO 97/16440에서는 하기 화학식의 1-(1,2-이치환 피페리디닐)-4-치환 피페라진 유도체를 개시한다.
상기 식에서, n 및 m은 특히 1이고, p는 1이고; Q는 특히 산소이고; X는 공유 결합 또는 화학식 -O-, -S-, NR3의 이가 라디칼이고, R3은 수소 또는 C1 -6알킬기이고; R1은 특히 Ar1이고; R2는특히 Ar2C1-6알킬일 수 있고, 여기서 Ar2및 Ar1은 특히 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기이고; L은 특히 수소, C1-6알킬 또는 화학식 -(CHR4)rC(O)Y1R7의 라디칼일 수 있고, 여기서 r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Y1은 특히 NH 또는 N(C1-6알킬)기 또는 공유 결합이고, R7은 특히 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이다. 이 화합물은 타키키닌의 길항제이다.
본 발명에서는, 명확하게 나타나지 않았지만 특별한 장점을 가진 특정 종류의 화합물을 발견했다.
그 발견은 특정 치환기(즉 1-위치에 페닐 알킬 아미드기 및 2-위치에 페닐기로 치환된 피페리딘 고리의 4-위치에 피페라진-1-일 치환기)를 선택하여, 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료에 우수한 성질을 지닌 화합물 종류를 얻었다.
따라서 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 용매 화합물을 개시한다.
상기 식에서, R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R1은 C1-4알킬기를 나타내고;
R2은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
R4은 트리플루오로메틸기를 나타내고;
R5은 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6를 나타내고;
R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2를 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 추가의 실시 태양은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 용매 화합물을 개시하는데,
여기서 R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기이고;
R1은 C1-4알킬기이고;
R2은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬기이고;
R4은 트리플루오로메틸기이고;
R5은 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6이고;
R6은 C1-4알킬이고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용 가능한 염은, 제약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기산, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 알킬- 또는 아릴술포네이트(예를 들어 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트 및 말레에이트로 형성된 산 부가 염을 포함한다.
용매 화합물은 예를 들어 수화물일 수 있다.
하기 언급한 본 발명에 따른 화합물은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염과 함께 제약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 모두 포함한다.
일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용 가능한 염은, 결정형 및(또는) 무정형 또는 그의 혼합물로 얻어질 수 있다.
당업자라면 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 적어도 두 개의 키랄 중심(즉 화학식 (Ⅰ)에서 *로 표시된 탄소 원자)을 포함하는 것을 알 수 있으며, 이는 하기 화학식(1a, 1b, 1c 및 1d)으로 표현될 수 있다.
쐐기형 결합은 그 결합이 종이 평면의 상부에 위치하고 β 배위임을 나타낸다. 점선형 결합은 그 결합이 종이 평면의 하부에 위치하고 α 배위임을 나타낸다.
일반적으로, 하기 명명한 특정 화합물에서 2 위치에서 β 배위는 R 배위에해당하고, 4 위치에서 β 배위는 S 배위에 해당한다. 2 위치에서 α 배위는 S 배위에 해당하고, 4 위치에서 α 배위는 R 배위에 해당한다. 2 및 4 위치에서 R 또는 S 배위의 결정은, 문헌[Cahn, Ingold and Prelog, Experientia 1956,12,81]의 규칙에 따랐다.
이하, 1a 및 1b에서 피페리딘 고리의 키랄 탄소 원자의 배위는 안티(anti) 배위이고, 1c 및 1d에서는 신(syn) 배위임을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 비대칭 탄소 원자가 더 있을 수 있다. 따라서, R2및 R3이 동일기가 아닐 때 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 최소한 세 개의 비대칭 탄소 원자를 가진다.
모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물은 본 발명의 영역에 포함된다.
여기에 기 또는 기의 일부로서 사용된 알킬은, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타낸다; 예를 들어, 그런 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert 부틸기를 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
C3-7시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 가진 비방향족 단환식 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 군은, 피페리딘 고리의 2-위치의 탄소 원자가 β 배위인 것이다. 이 군 중에서, 4-위치의 탄소 원자가 β 배위인 화합물이 특히 바람직하다.
R이 할로겐일 때 염소가 적절하고 또는 불소가 바람직하고, R이 C1-4알킬일 때 메틸 또는 에틸이 적절하고 여기서 m은 0 또는 1 내지 2의 정수이다.
R2또는 R3에 적절한 기는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필기를 포함한다.
R은 할로겐(예를 들어 불소) 및(또는) C1-4알킬(예를 들어 메틸)기가 바람직하고, m은 0 또는 1 내지 2의 정수가 바람직하다.
R1은 메틸기가 바람직하다.
R2은 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
R3은 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
R5은 수소 원자, 메틸, 이소프로필 또는 C(O)시클로프로필, C(O)CH3, C(O)NHCH3또는 C(O)N(CH3)2기가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 군은, 각 R이 독립적으로 할로겐(예를 들어 불소) 또는 C1-4알킬(예를 들어 메틸)기이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2인 것이다. 더욱 바람직하게는 m이 1 또는 2이다. 이 군에서 R이 페닐 고리의 2 및(또는) 4 위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
n이 2인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직한 군이며, 이 군에서 R4기가 페닐고리의 3 및 5 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 더 바람직한 군은 R1이 메틸, R2또는 R3가 독립적으로 수소 또는 메틸기인 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 특히 바람직한 군은 각 R이 2 및(또는) 4 위치에서 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R4기는 3 및 5 위치에 존재하고, R1은 메틸이고, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R5은 메틸, 이소프로필 또는 C(O)시클로프로필, C(O)CH3, C(O)NHCH3또는 C(O)N(CH3)2기이고, m은 1 또는 2이고 n은 2인 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 히드로클로라이드, 메탄술포네이트, 술페이트, p-톨루엔술포네이트) 또는 용매 화합물이다:
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 ;
4-(S)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, 디메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-카르복실산, 메틸아미드;
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 술페이트;
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 히드로클로라이드.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트.
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 모두 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌의 길항제이며, 따라서 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료에 사용된다.
NK1수용체 결합 친화도는, 중국 햄스터 난소(CHO)의 세포막에 발현된 재조합 사람 NK1수용체에서 화합물이 [3H]-물질 P(SP)를 치환시키는 능력을 시험관 내에서 측정함으로써 확인되었다.
CHO 세포막은 문헌[Dam T and Quirion R, Peptides, 7:855-864, 1986]에 기술된 방법을 변형시킨 방법으로 준비했다. 그래서 염화 망간(3mM), BSA(0.02%), [3H]물질 P(0.5nM, 30÷56Ci/mmol, 아머샴), ml 당 최종 막 농도 25㎕ 및 시험 화합물을 포함한 pH 7.4의 HEPES(50mM) 0.4ml 상에서, 리간드를 결합시켰다. 반응은 상온에서 40분 간 진행시켰다. 비특이적 결합은 과량의 물질 P(1μM)를 사용해 결정했는데, 전체 결합의 약 6% 정도로 나타났다.
나아가 본 발명의 화합물은, 억제 효과의 결정을 위한 기능적 분석법으로 특징화되었다. 사람-NK1-CHO 세포는 물질 P에 의해 자극되며, 수용체 활성화는 포스파티딜이노시톨 디포스페이트의 리포뉴클레오티드 전구체인 시티딘디포스포디아실글리세롤(CDP-DAG)의 축적 정도를 측정하여 평가되었다. CDP-DAG는 Li+존재 하에 포스포리파아제 C(PLC)의 수용체 매개 활성화의 결과로서 축적된다(Godfrey,Biochem. J., 258:621-624, 1989). 이 방법은 문헌[Ferraguti et al., Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994]에 자세하게 기술되어 있다.
NK1수용체에서 본 발명의 화합물의 작용은 종래 시험으로 결정할 수 있다. 따라서, 문헌[Rupniak ＆ Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994]에서 설명된 게르빌루스 쥐의 발 타진 모델(foot tapping model)에 의하면, 중추 신경계를 통과하고 NK1수용체에 결합할 수 있는 능력은, 게르빌루스 쥐의 뇌실 내에 투여한 물질 P에 의해 유도된 행동의 변화에 대한 억제 효과로 생체 내에서 증명되었다.
본 발명의 화합물은 중추 신경계 질병 치료에 유용하다. 특히 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병 특징, 긴장성 특징, 우울증 특징, 비정형 특징 또는 산후 발병을 수반 또는 비수반하는 일회 또는 재발성 주요 우울증 삽화의 치료 또는 예방, 불안의 치료 및 공황 장애의 치료에 유용하다. 주요 우울증 질병에 포함된 다른 기분 장애는, 조기 또는 후기 발병하고, 비정형 특징을 수반 또는 비수반하는 기분저하 장애, 신경 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회 공포증; 조기 또는 후기 발병하고, 우울한 기분인 알츠하이머 타입의 치매; 우울한 기분인 혈관성 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편 유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의한 기분 장애; 우울증 타입의 분열정동 장애; 및 우울한 기분인 적응 장애를 포함한다. 또한, 주요 우울증 질병은 심근 경색증, 당뇨병, 낙태 또는 유산 등을 포함(이에 한정되지는 않음)한 전신성 건강 상태의 결과일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 종래 시험에서 항불안 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어 명주 원숭이의 사람 절박 시험(Costall 등, 1988)이 그러하다.
본 발명의 화합물은 진통제로서도 유용하다. 특히 수술 후 통증과 같은 외상 통증; 상완 신경총과 같은 찢긴 외상으로 인한 통증; 골-에서 발생하는 관절염 통증, 류마티스 또는 건선 관절염과 같은 만성 통증; 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 부분 또는 늑간 신경통, 섬유근육통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 무릎 신경통, 혀인두 신경통, 반사 교감신경 위축, 환지 통증과 같은 신경병적 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 악관절 통증, 상악골 굴 통증, 군발 두통과 같은 여러 가지 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 원인 통증; 위장 내 통증; 신경 죄임 통증; 스포츠 상해로 인한 통증; 월경 불순; 월경 통증; 수막염; 거미막염; 근육골격계 통증; 요통, 예를 들어 척추 협착; 디스크 탈출; 좌골 신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 상처의 통증; 가려움; 및 뇌졸중 후 시상 통증과 같은 시상 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면 이상, 불면증, 수면 무호흡, 기면 발작, 및 일주기 리듬 장애와 같은 수면 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지 장애는 치매, 건망증 및 그 외 열거되지 않은 인지 장애를 포함한다.
더욱이 본 발명의 화합물은, 인지 및(또는) 기억력 결함이 전혀 없는 건강한 사람에게 기억력 및(또는) 인지 증진 인자로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 여러 가지 물질에 대한 의존성 및 내성의 치료에 유용하다. 예를 들어 니코틴, 알코올, 카페인, 펜시클리딘(펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성의 치료, 또는 아편제(예를 들어 대마초, 헤로인, 모르핀)나 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 진정성 수면제, 암페타민 또는 암페타민- 관련 약물(예를 들어 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독 또는 그 물질 여러 가지에 대한 중독의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항염증제로서 유용하다. 특히 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염의 염증 치료; 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드 항염증제 유발성 손상과 같은 위장관의 염증성 질병의 치료; 헤르페스 및 습진과 같은 염증성 피부 질환; 방광염 및 급성 실금과 같은 방광의 염증성 질환; 및 눈과 치아의 염증 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알레르기병, 특히 두드러기 같은 알레르기성 피부 질환, 및 비염과 같은 기도의 알레르기병 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉 메스꺼움, 헛구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연 구토 및 예기 구토를 포함한다. 본 발명의 화합물은 어떠한 원인에서 생긴 구토이건 모두 효과가 있다. 예를 들어, 구토는 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실과 같은 암 화학요법 치료제; 세포 독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 대사 길항 물질, 예를 들어 시타라빈, 메소트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 예를 들어 에토포시드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 그리고 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아와 같은 다른 물질들과 그의 조합과 같은 약물; 방사선 병; 방사능 요법, 예를 들어 암 치료를 위한 흉부 또는 복부의 방사선 조사; 독약; 대사 질환 또는 감염, 예를 들어 위염, 또는 박테리아나 바이러스의 위장 감염으로 인해 분비되는 독소; 임신; 멀미, 어지럼증, 현기증 및 메니어씨 병(Meniere’s disease)과 같은 전정 질환; 수술 후 병; 위장관 폐쇄; 위장관 운동성 감소; 내장 통증, 예를 들어 심근 경색 또는 복막염; 편두통; 두개간 압력 증가; 두개간 압력 감소(예를 들어 고산병); 모르핀과 같은 아편 유사성 진통제; 및 위식도 역류병, 산성 소화불량, 음식 또는 음료에 대한 과도한 탐닉, 위산 과다, 가슴쓰림/역류, 간헐적 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림, 음식-유도성 가슴쓰림 및 소화불량으로 인해서도 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 과민성 대장 증후군과 같은 위장관 질병; 건선, 가려움증 및 일광 화상과 같은 피부 질환; 협심증, 혈관성 두통 및 레이노 병(Reynaud’s disease)과 같은 혈관 경련 질환; 거미막하 출혈에 따른 대뇌 혈관 수축과 같은 대뇌 허혈; 피부 경화증 및 호산구 간질증과 같은 섬유화 및 콜라겐 질환; 전신성 홍반성 루푸스 및 섬유염과 같은 류마티스와 같이 면역 증강 또는 억제 관련 질환; 및 기침의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 우울 상태의 치료, 불안 및 공황 장애의 치료에 유용하다. 우울 상태는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병 특징, 긴장성 특징, 우울증 특징, 비정형 특징 또는 산후 발병을 수반 또는 비수반하는 일회 또는 재발성 주요 우울증 삽화, 조기 또는 후기 발병하고, 비정형 특징을 수반 또는 비수반하는 기분저하 장애, 신경 우울증 및 사회 공포증; 조기 또는 후기 발병하고, 우울한 기분인 알츠하이머 타입의 치매; 우울한 기분인 혈관성 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편 유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질로 인한 기분 장애; 우울증 타입의 분열정동 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 5HT3 길항제, 세로토닌 작용제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제 또는 도파민 항우울제와 같은 다른 활성 물질과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 5HT3 길항제는, 예를 들어 온단세트론, 그라니세트론 및 메토클로프라미드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 세로토닌 작용제는 수마트립탄, 라우월신, 요힘빈 및 메토클로프라미드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 SSRI는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린 및 지멜딘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 SNRI는 벤라팍신 및 레복세틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 삼환계 항우울제는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합해 사용할 수 있는 적절한 도파민 항우울제는 부프로피온 및 아미넵틴을 포함한다.
화합물의 조합 또는 조성이란, 동시에(동일한 또는 다른 제약 제제) 또는 순차적으로 화합물을 투여할 수 있음을 의미한다.
따라서 본 발명은 치료, 특히 사람의 약에 사용하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 또다른 면은 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료용 약제의 제조에 대한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대체된 또는 또다른 면은, 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 포유류의 치료 방법, 특히 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
언급한 치료는 이미 발생한 증상을 경감시키는 것 뿐만 아니라 예방하고자 하는 것이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 원 화합물로 투여할 수 있지만, 활성 성분을 제약 제제로 만드는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상 포함하며 어떠한 편리한 경로로 투여하기 위해 제제화된 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 바람직하게는 약, 특히 사람에 대한 약의 용도로 적용시킨 형태이며, 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 종래 방법으로 쉽게 제제화될 수 있다.
따라서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 경구, 볼, 비경구, 국소(눈 및 코를 포함), 디포 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 주입(입이나 코를 통함)에 의한 투여에 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 제약 조성물은 결합제(예를 들어 젤라틴화된 옥수수 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)와 같은 제약학적으로 허용 가능한 부형제; 충전제(예를 들어 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 인산 수소 칼슘); 윤활제(예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 글리콜산 전분 나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)로 종래 방법에 의해 정제 또는 캡슐 형태로 제조될 수 있다. 정제는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제는 용액, 시럽이나 현탁액 형태, 또는 건조 제품으로 만들어 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클을 사용하도록 할 수 있다. 그런 액상제는 현탁제(예를 들어 솔비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아라비아 고무); 비수성 비히클(예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 야채 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 솔빈산)와 같은 제약학적으로 허용 가능한 첨가제로 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 제제에 완충제 염, 향료, 색소 및 감미료를 적당하게 첨가할 수 있다.
경구 투여 제제는, 활성 화합물이 조절 방출되도록 적절히 제제화될 수 있다.
볼 투여를 위해서는, 조성물을 종래 방법으로 정제 또는 로젠즈 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 순간 주사 또는 연속 주사로 비경구 투여하도록 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 보존제를 첨가한 앰플 또는 다회 투여 용기의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태로 만들 수 있고, 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 제제화 물질을 포함할 수 있다. 아니면 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 살균 발열원-제거 물과 함께 사용하도록, 활성 성분을 파우더 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여를 위해 연고, 크림, 겔, 로션, 질 좌약, 분무제 또는 점적약제(예를 들어 눈, 귀 또는 코에 점적)의 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 연고 및 크림은 적절한 점증제 및(또는) 젤화제를 첨가해 수성 또는 유성 기제로 제제화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는, 살균된 성분을 사용해 살균된 방법으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제제화될 수 있고, 일반적으로 1가지 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 점증제, 또는 착색제를 포함한다. 점적약제는 1가지 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 포함한 수성 또는 비수성 기제로 제제화될 수 있다. 이도 또한 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터나 다른 글리세리드와 같은 종래 좌약의 기제를 포함하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장용 조성물로 제제화될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 디포제로 제제화될 수 있다. 그런 지속형 제제는 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 물에 잘 녹지 않는 유도체, 예를 들어 물에 잘 녹지 않는 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 정량식 또는 단위량 기구로 투여하도록 용액 형태로 제제화하되거나, 또는 적절한 전달 기구로 투여하도록 적당한 담체와 혼합한 파우더 형태로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적정 투여량은 하루에 1 내지 약 1000mg이다. 투여량은 환자의 연령 및 상태에 따라 관례적인 변화를 주어야 하고, 정확한 투여량은 주치의 또는 수의사의 결정에 좌우된다. 또한 투여량은 투여 경로 및 선택된 특정 화합물에 좌우된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그 염과 용매 화합물은 하기 개설할 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 하기 설명에서 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m 및 n은 다르게 정의하지 않으면 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 것과 동일하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적절한 금속성 환원제의 존재 하에 디클로로에탄과 같은 비양자성 용매 중에서, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 피페라진 유도체 (Ⅲ)으로 환원성 N-알킬화하여 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 트리포스겐으로 처리하여 중간 산물인 염화 카르보닐 화합물 (Ⅴ)을 제조하고, 만일 필요하면 화합물 (Ⅴ)를 단리하고 아민 화합물 (Ⅵ)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응은 탄화수소, 할로탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서, 선택적으로 3차 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 쉽게 일어난다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 염, 예를 들어 제약학적으로 허용 가능한 염으로 단리하고자 한다면, 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란)와 같은 적절한 용매 중에서 자유 염기 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 적량의 적합한 산과 반응시키면 된다.
제약학적으로 허용 가능한 염은, 종래 방법을 사용한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 다른 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 다른 염에서 제조할 수 있다.
화학식 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 공지된 화합물에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상응하는 용매 화합물을 만드는 적절한 용매로부터의 결정화 또는 용매의 증발에 의해 용매 분자와 쉽게 단리될 수 있다.
일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요하면, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 상응하는 거울상 이성질체 혼합물을 종래 방법으로 분리하여 얻을 수 있다.
따라서, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 거울상 이성질체는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 상응하는 거울상 이성질체 혼합물에서 키랄 HPLC 방법을 사용해 얻을 수 있다.
대안으로서, 일반 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체를 적절한 광학 활성 중간 산물로부터 여기에 설명한 일반 방법을 사용해 합성할 수 있다.
따라서, 예를 들어 필요한 거울상 이성질체는, 상기 설명한 화학식 (Ⅳ)의 화합물로부터 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 사용해, 상응하는 화학식 (Ⅳ)의 키랄 피페리딘-4-온에 의해 제조될 수 있고, 그 뒤에 화학식 (Ⅰ)의 부분입체 이성질체 혼합물을 종래 방법으로 분리하여 얻을 수 있다.
키랄 화합물 (Ⅳ)는 상응하는 라세미 화합물 (Ⅳ)로부터, 적절한 광학 활성 산과 염을 형성하고, 결과물인 부분입체 이성질체 염을 종래 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 분리하고 결정화하여, 부분입체 이성질체 염을 가수분해하는 종래 방법으로 제조될 수 있다.
상기 방법에서 사용하는 적절한 광학 활성 산은 L(+)만델산이다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서, 키랄 화합물 (Ⅳ)는 문헌[Journal American Chemical Society 1994,116, 4719-4728]에 설명된 코민스 반응 후에, 2,3-디히드로-1H-피리딘-4-온 유도체를 피페리딘-4-온 유도체로 환원하여 제조될 수 있다. 환원은 적절한 지지체, 예를 들어 탄소 또는 알루미나 상에서 수소 및 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐을 사용해 이루어진다. 반응은 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 이루어진다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체는, 상기 설명한 아민 (Ⅴ)에서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 사용해, 키랄 아민 (Ⅵ)의 반응으로 제조될 수 있다.
키랄 아민 (Ⅲ)은 적절한 광학 활성 산과 염을 형성하는 종래 방법을 사용해, 상응하는 라세미 아민 (Ⅲ)에서 제조될 수 있다.
하기 중간 산물 및 실시예로 본 발명을 설명하되, 이는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
중간 산물 및 실시예에서 다르게 정의하지 않으면 다음과 같다:
융점(m.p.)은 부치(Buchi) m.p. 장치로 측정했고, 보정하지 않았다. R.T. 또는 r.t.는 상온을 의미한다.
적외선 스펙트럼(IR)은 FT-IR 장치로 클로로포름 또는 누졸 용액 중에서 측정했다. 양자 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400 또는 500MHz에서 바리안(Varian) 장치로 기록했고, 화학적 이동은 잔류 용매선을 내부 기준으로 하여 ppm(δ)으로 기록했다. 분할 패턴에서 s는 싱글렛; d는 더블렛; t는 트리플; q는 쿼텟; m은 멀티플렛; b는 브로드를 의미한다. 질량 스펙트럼(MS)은 VG 쿼트로(VG Quattro) 질량 분광계로 측정했다. 광회전은 20℃에서 자스코(Jasco) DIP 360 장치(l=10cm, 셀 부피=1mL, λ=589nm)로 측정했다. 순간 실리카겔 크로마토그래피는 독일 머크 사(Merck AG Darmstadt)의 230-400 메쉬 실리카겔 상에서 수행했다. T.l.c.는 박층 크로마토그래피를 의미하고, 0.25mm 실리카겔 판(60F-254 머크)에서 수행하여 UV선으로 가시화했다.
용액은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다.
메틸렌 클로라이드는 칼슘 히드라이드 상에서 재증류했으며, 테트라히드로푸란은 나트륨 상에서 재증류했다.
하기 사용할 약어는 다음과 같다:
AcOEt = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 메틸렌 클로라이드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N’-디메틸포름아미드, Et2O = 디에틸 에테르, EtOH = 에탄올, MeOH = 메탄올, TEA = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란.
중간 산물 1
1-(벤질옥시카르보닐)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-4-피리돈
질소 분위기 하, 상온에서 건조 THF(300mL) 중의 마그네슘 부스러기(13.2g)의 현탁액에 소량의 요오드를 첨가한 다음, 혼합물을 20분 간 강하게 환류했다. 이 현탁액에, 무수 THF(300mL) 중의 15%의 2-브로모-5-플루오로-톨루엔(52.5mL)의 용액을 첨가했다. 현탁액을 강하게 환류하면서, 갈색이 없어질 때까지 가열했다.브롬화물 용액의 잔류 부분을 환류 중인 현탁액에 1시간에 걸쳐 적가하고, 1시간 더 교반했다. 이 그리나드 시약을, 건조 THF(900mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(48.7mL) 및 4-메톡시피리딘(25mL)으로부터 얻은 피리디늄 염에 -23℃에서 적가했다.
얻어진 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고 20℃로 데워, 10%의 염산 용액(560mL)을 첨가하고 수성층을 AcOEt(2 ×750mL)로 추출했다.
합한 유기 추출물을 5%의 탄산수소나트륨 용액(600mL) 및 염수(600mL)로 세척하고, 진공 상태에서 부분 농축했다.
CH(400mL)를 20℃에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 결과 혼합물을 30분 간 교반한 다음 여과하여, 백색 고체인표제 화합물(66g)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 1726 및 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.19 (d, 1H); 7.31-7.18 (m, 5H); 7.08 (m, 2H); 6.94 (dt, 1H); 5.77 (d, 1H); 5.36 (d, 1H); 5.16 (2d, 2H); 3.26 (dd, 1H); 2.32 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.
중간 산물 2
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
방법 A
2-메틸-4-플루오로-벤즈알데히드(4g)를 건조 벤젠(50mL) 중의 4-아미노부탄-2-온 에틸렌 아세탈(3.8g)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하 상온에서 교반했다. 1시간 후 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 상온으로 냉각했다. 이 용액을, 미리 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)로 1시간 동안 환류한 건조 벤젠(50mL) 중의 p-톨루엔술폰산(10.6g)의 용액에, 환류하면서 상기 용액을 천천히 첨가했다. 3.5시간 후 조용액을 냉각시키고, 포화 탄산칼륨 용액으로 염기화하여 AcOEt(50mL)에 용해시켰다. 수성상을 AcOEt(3 ×50mL) 및 Et2O(2 ×50mL)로 추출했다. 유기상을 진공 상태에서 건조 농축하여 잔류물로서 황색의 진한 오일(7.23g)을 얻었다. 조혼합물의 일부(3g)를 6N의 염산 용액(20mL)에 용해시켜, 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 용액을 고체 탄산칼륨으로 염기화하여, DCM(5 ×50mL)으로 추출했다. 합한 유기상을 염수(50mL)로 세척하고 진공 상태에서 건조 농축하여, 황색의 진한 오일인표제 화합물(2.5g)을 얻었다.
방법 B
L-셀렉트라이드(건조 THF 중의 1M 용액, 210mL)를, 질소 분위기하에서 미리 -72℃로 냉각시킨 건조 THF(1065mL) 중의 중간 산물1(50g)의 용액에 80분에 걸쳐 적가했다. 45분 후 2%의 탄산수소나트륨 용액(994mL)을 적가하고, AcOEt(3 ×994mL)로 추출했다. 합한 유기상을 물(284mL) 및 염수(568mL)로 세척했다. 유기상을 진공 상태에서 건조 농축해, 담황색의 진한 오일(94g)인 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 얻었고, 그대로 사용했다.
이 물질(94g)을 AcOEt(710mL)에 용해시켜, 질소 분위기하에서 10%의 Pd/C(30.5g)를 첨가했다. 이 슬러리를 1기압에서 30분 간 수소화했다. 혼합물을셀라이트로 여과하고 유기상을 진공 상태에서 농축하여, 황색 오일인 조생성물 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 얻었다. 이 물질을 상온에서 AcOEt(518mL)에 용해시키고, 라세미 캄포르술폰산(48.3g)을 첨가했다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고 AcOEt(2 × 50mL)로 세척하여 진공 상태에서 18시간 동안 건조시켜, 담황색 고체로서 10-캄포르술폰산 염인 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온(68.5g)을 얻었다.(M.p.: 167-169℃ - NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.43 (bs, 1H); 9.23 (bs, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.19 (m, 2H); 4.97 (bd, 1H); 3.6 (m, 2H); 2.87 (m, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.73 (s, 3H).
상기 물질(68.5g)을 AcOEt(480mL)에 현탁시켜, 포화 탄산수소나트륨(274mL)과 교반했다. 유기층을 분리하고, 물(274mL)로 더 세척했다. 유기상을 진공 상태에서 건조 농축해 귤색의 오일인표제 화합물(31g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
중간 산물 3
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드
건조 DCM(10mL)에 용해시킨 트리포스겐(1.43g)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각시킨 건조 DCM(20mL) 중의 중간 산물2(2.5g) 및 DIPEA(8.4mL)의 용액에 첨가했다. 용액을 0℃에서 2시간 교반한 다음, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 히드로클로라이드(5.63g) 및 DIPEA(3.34mL)를 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기하 상온에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 AcOEt(50mL)에 용해시키고, 차가운 1N 염산 용액(3 ×20mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기상은 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/CH 3:7)로 정제하여, 백색 폼인표제 화합물(3.85g)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 1721 및 1641 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.90 (dt, 1H); 5.22 (t, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
중간 산물 4
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (4a) 및
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (4b)
방법 A
건조 DCM(5mL)에 용해시킨 트리포스겐(147mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각시킨 건조 DCM(15mL) 중의 중간 산물2(250mg) 및 DIPEA(860μL)의 용액에 적가했다. 2시간 후 건조 아세토니트릴(20mL) 중의 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드(503mg) 및 DIPEA(320μL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열했다. 그리고, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드(170mg) 및 DIPEA(100μL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 더 교반했다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 냉각시켜 AcOEt(30mL)에 녹이고, 차가운 1N의 염산 용액(3 ×15mL) 및 염수(2 × 10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 백색 폼인 중간 산물4a(230 mg),
2. 백색 폼인 중간 산물4b(231 mg).
중간 산물 4a
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
중간 산물 4b
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.93 (dt, 1H); 5.29 (q, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.50 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
중간 산물 4a
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액(324mL)을 AcOEt(324mL) 중의 중간 산물9(21.6 g)의 용액에 첨가하고, 결과 혼합물을 15분 동안 강하게 교반했다. 수성층을 추가의 AcOEt(216mL)로 후추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여 황색 오일인 중간 산물8을 얻었고, TEA(19mL) 및 AcOEt(114mL)로 처리했다. 얻은 용액을 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각시킨 AcOEt(64mL) 중의 트리포스겐(8g) 용액에, 0℃와 8℃ 사이의 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 적가했다.
0℃에서 1시간 및 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드(29.7g), AcOEt(190mL) 및 TEA(38mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류했다.
용액을 10%의 수산화나트륨 용액(180mL), 1%의 염산 용액(4 ×150mL), 물(3 ×180mL) 및 염수(180mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 실리카겔 패드(CH/AcOEt 9:1)로 정제하여, 갈색의 진한 오일인표제 화합물(21.5g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97(dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
중간 산물 5
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (5a) 및
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (5b)
건조 DCM(5mL)에 용해시킨 트리포스겐(147mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각시킨 건조 DCM(15mL) 중의 중간 산물2(250mg) 및 DIPEA(860μL)의 용액에 첨가했다. 2시간 후, 건조 아세토니트릴(20mL) 중의 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드(510mg) 및 DIPEA(320μL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열했다. 그 다음, 추가의 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드 (170mg) 및 DIPEA(105μL)를 첨가했다. 70℃에서 4시간 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 AcOEt(30mL)에 용해시켜, 1N의 차가운 염산 용액(3 ×15mL) 및 염수(2 ×10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 8:2)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 백색 폼인 중간 산물5a(234mg),
2. 백색 폼인 중간 산물5b(244mg).
중간 산물 5a
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
중간 산물 5b
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
중간 산물 6
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, (1R, 2S, 5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (6a) 및
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산, (1R, 2S, 5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (6b)
건조 THF(10mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-톨루엔(3.68g)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 70℃로 가열한 건조 THF(5mL) 중의 마그네슘(525mg) 및 요오드(1 결정)의 혼합물에 30분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다.
건조 THF(15mL) 중의 (-)-메틸 클로로포르메이트(3.53mL)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 -78℃로 냉각시킨 건조 THF(35mL) 중의 4-메톡시피리딘(1.52mL)의용액에 첨가했다. 15분 후 4-플루오로-2-메틸-페닐 마그네슘 브로마이드를 포함한 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 1M의 염산 용액(20mL)을 첨가해 반응을 정지시키고, 상온으로 데워 23℃에서 30분 간 교반했다. AcOEt(2 ×150mL)로 추출한 후 합한 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(CH/THF/톨루엔 8:1:1)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 중간 산물6a(3.44g - 황색 오일),
2. 중간 산물6b(530 mg - 백색 고체).
중간 산물 6a
T.l.c.: CH/THF/톨루엔 7:2:1, Rf=0.59.
IR (누졸, cm-1): 1718 및 1675 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.34 (d, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 0.8 (m, 11H).
중간 산물 6b
M.p.: 117-120℃.
T.l.c.: CH/THF/톨루엔 7:2:1, Rf=0.56.
IR (누졸, cm-1): 1718 및 1669 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.17 (d, 1H); 7.04-6.94 (m, 3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (bs, 6H):
중간 산물 7
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1H-피리딘-4-온
소듐 메톡사이드(100mg)을 MeOH(15mL) 중의 중간 산물6b(170mg)의 용액에, 질소 분위기하에서 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 용매를 진공 상태에서 제거했다. 잔류물을 물(10mL)과 AcOEt(15mL) 사이에서 분배했다. 층을 분리하고, 수성상은 추가의 AcOEt(4 ×10mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하고 진공 상태에서 건조 농축하여, 담황색 오일인표제 화합물(145mg)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.03 (m, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.77 (d, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z=206 [M+H]+.
중간 산물 8
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
목탄 상의 팔라듐(10% - 74mg)을 MeOH(8mL) 및 THF(2mL) 중의 중간 산물7(145mg)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 압력 반응기(2 atm)에서 수소와 밤새 반응시켰다. 질소로 플러싱한 후, 진공 상태에서 용액을 여과하여 용매를 제거했다.조생성물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여, 황색 오일인표제 화합물(26mg)을 얻었다.
과다한 거울상 이성질체(90-95%)가 키랄 HPLC로 검출되었다.
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
[α]D= +82.1 (c=1.07, DMSO).
중간 산물 9
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온 만델산
AcOEt(308mL) 중의 L-(+)-만델산(22.6g)의 용액을, AcOEt(308mL) 중의 중간 산물2(31g)의 용액에 첨가했다. 그 다음 이소프로판올(616mL)을 첨가하고, 용액을 진공 상태에서 274mL로 농축했다. 용액을 0℃로 냉각하고, 추가의 차가운 이소프로판올(96mL)을 첨가했다. 진한 침전물을 0℃에서 5시간 동안 질소 하에서 교반한 다음 여과하고 차가운 Et2O(250mL)로 세척하여, 담황색 고체인표제 화합물(20.3g)을 얻었다.
M.p.: 82-85℃.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26(m, 1H); 7.0 (m, 2H); 4.95 (s, 1H); 4.04 (dd, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.49-2.2 (m, 4H); 2.29 (s, 3H).
키랄 HPLC: HP 1100 HPLC 시스템; 컬럼 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 이동상: n-헥산/이소프로판올 95:5 + 1% 디에틸아민; 유량: 1.3ml/min; 검출: 240/215nm; 체류 시간 12.07분.
중간 산물 10
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산,
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드
방법 A
건조 DCM(2mL) 중의 트리포스겐(17mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각한 건조 DCM(3mL) 중의 중간 산물8(26mg) 및 DIPEA(65mg)의 용액에 첨가했다. 2시간 후 아세토니트릴(10mL)을 첨가하고, 온도를 상온에 이르게 하여 질소 플러쉬 하에서 DCM을 증발시켰다. 그 다음, 아세토니트릴(3mL) 중의 3,5-(비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 히드로클로라이드(74mg) 및 DIPEA(130mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 밤새 교반했다. 용매를 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 AcOEt(10mL)에 용해시키고 1N의 염산 용액(3 ×5mL), 5%의 탄산수소나트륨(5mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 1:1)로 정제하여, 백색 고체인표제 화합물(50mg)을 얻었다.
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액(348mL)을 AcOEt(348mL) 중의 중간 산물9(23.2g)의 용액에 첨가하고, 결과 혼합물을 15분 동안 강하게 교반했다. 수성층을 추가의 AcOEt(230mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여 황색 오일인 중간 산물8(12.31g)을 얻었고, 이를 TEA(20.5mL) 및 AcOEt(123mL)로 처리했다. 얻은 용액을 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각한 AcOEt(61mL) 중의 트리포스겐(8g)의 용액에, 0℃와 8℃ 사이의 온도를 유지하면서 40분에 걸쳐 적가했다.
20℃에서 2시간 동안 교반한 후 3,5-(비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 히드로클로라이드(28.1g), AcOEt(184mL) 및 TEA(33mL)를 반응 혼합물에 첨가하여, 20℃에서 2시간 더 교반했다.
용액을 10%의 수산화나트륨 용액(3 ×185mL) 및 1%의 염산 용액(3 ×185mL)으로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하여 생긴 조생성물(38g)을 실리카 패드(CH/AcOEt 9:1 내지 1:1)로 정제하여, 무색 오일인표제 화합물(24.7g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.90 (td, 1H); 5.23 (t, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [MH]+.
중간 산물 11
4-시클로프로파노일-피페라진-1-카르복실산, tert -부틸 에스테르
시클로프로파노일 클로라이드(112μL)를, 질소 분위기하에서 무수 DCM(10mL) 중의 N-tert-부톡시카르보닐피페라진(200mg) 및 과량의 탄산칼륨의 혼합물에 첨가했다. 혼합물 상온에서 18시간 동안 교반한 다음, 무기물에서 여과 제거했다. 유기상을 Et2O(20mL)로 희석하고, 1N의 염산 용액(10mL)으로 세척했다. 수성상을 1N의 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 DCM으로 2번 추출했다. 합한 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하여, 오일인표제 화합물(210mg)을 얻었다.
T.l.c.: AcOEt, Rf=0.45.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 3.64-3.28 (m, 8H); 1.94 (m, 1H); 1.4 (s, 9H); 0.7 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z=255 [M+H]+.
중간 산물 12
1-시클로프로파노일-피페라진
TFA(965μL)를 무수 DCM(1mL) 중의 중간 산물11(210mg)의 용액에 첨가했다. 용액을 2시간 동안 상온에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 용액(10mL)에서 희석하고, AcOEt(2 ×20mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 오일인표제 화합물(110mg)을 얻었다.
T.l.c.: AcOEt, Rf=0.14.
IR (CDCl3, cm-1): 1626 (C=O).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.7 (bs, 1H); 3.63 (bd, 4H); 2.88 (bd, 4H); 1.72 (m, 1H); 0.99 (m, 2H); 0.75 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z=155 [M+H]+.
중간 산물 13
4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-카르복실산, tert -부틸 에스테르
이소프로파노일 클로라이드(112μL)를, 질소 분위기하에서 무수 DCM(10mL) 중의 N-tert-부톡시카르보닐피페라진(200mg) 및 과량의 탄산칼륨의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반한 다음, 무기물에서 여과했다. 유기상을 Et2O(20mL)로 희석하고, 1N의 염산 용액(10mL)로 세척했다. 수성상은 1N의 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 DCM으로 2번 추출했다. 합한 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt 100%)로 정제하여, 백색 고체인표제 화합물(133mg)을 얻었다.
T.l.c.: AcOEt, Rf=0.58.
IR (누졸, cm-1): 1703 및 1630 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 3.45-3.4 (m, 4H); 3.3-3.26 (m, 4H); 2.84 (m, 1H); 1.4 (s, 9H); 0.97 (d, 6H).
MS (ES/+): m/z=257 [M+H]+.
중간 산물 14
1-(2-메틸-프로파노일)-피페라진
TFA(900μL)를 무수 DCM(10mL) 중의 중간 산물13(133mg)의 용액에 첨가했다. 용액을 3.5시간 동안 상온에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 용액(10mL)에서 희석하고, AcOEt(2 ×20mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 오일인표제 화합물(50mg)을 얻었다.
T.l.c.: AcOEt, Rf=0.12.
IR (CDCl3, cm-1): 1624 (C=O).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.7 (bs, 2H); 3.5 (bs, 2H); 2.86 (m, 4H); 2.78 (m, 1H); 1.13 (d, 6H).
MS (ES/+): m/z=157 [M+H]+.
중간 산물 15
4-(R)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, tert -부틸 에스테르 (15a) 및 4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, tert -부틸 에스테르 (15b)
건조 1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 중간 산물10(400mg) 및 N-tert-부톡시카르보닐-피페라진(151.8mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 30분 동안 상온에서 교반했다. 그 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(310mg)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 AcOEt로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH from 9:1)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 중간 산물15a(181mg),
2. 중간 산물15b(155mg).
중간 산물 15a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.35.
IR (누졸, cm-1): 1703 및 1651 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.91 (s, 1H); 7.65 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.79 (bt, 1H); 4.78 (dd, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 3.25 (m, 6H); 3.09 (m, 1H); 2.78 (s, 3H); 2.37 (bs, 4H); 2.22 (s, 3H); 1.86 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.35 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z=661 [MH]+.
중간 산물 15b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.14.
IR (누졸, cm-1): 1702 및 1654 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.56 (s, 2H); 7.18 (dd, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.73 (dt, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.32 (d, 1H); 4.1 (dd, 1H); 3.41 (bm, 1H); 3.21 (bs, 4H); 2.87 (s, 3H); 2.64 (t, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.39 (bs, 4H); 2.3 (s, 3H); 1.82 (bs, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.56 (dq, 1H); 1.33 (s, 9H); 1.33 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z=661 [MH]+.
중간 산물 16
1-(벤질옥시카르보닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-4-피리돈
건조 THF(60mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(48.7mL) 용액을, 질소 분위기하에서 미리 -23℃로 냉각한 건조 THF(900mL) 중의 4-메톡시피리딘(25mL)의 용액에 첨가했다.
혼합물을 50분 동안 -23℃에서 교반한 다음, p-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M, 48.7mL)를 첨가했다. 용액을 1시간 동안 -20℃에서 교반한 다음, 20℃로 데우고 10%의 염산 용액(560mL)을 첨가했다. 수성층을 AcOEt(1000mL)로 추출했다.
유기 추출물을 5%의 탄산수소나트륨 용액(600mL) 및 염수(600mL)로 세척한 다음, 진공 상태에서 부분적으로 농축했다.
CH(200mL)를 20℃에서 1시간 이상 적가하고 결과 혼합물을 상온에서 10분, 0℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 얻은 고체를 여과하여, 백색 고체(51.6g)인표제 화합물을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.24 (dd, 2H); 7.15 (t, 1H); 5.73 (d, 1H); 5.29 (d, 1H); 5.24 (dd, 2H); 3.25 (dd, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (EI/+): m/z=325 [M]+.
중간 산물 17
1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온
L-셀렉트라이드(THF 중의 1M 용액, 62mL)를, 질소 분위기하에서 미리 -72℃로 냉각한 건조 THF(300mL) 중의 중간 산물16(20g)의 용액에 80분에 걸쳐 적가했다. 45분 후, 용액을 -30℃로 데우고 2%의 탄산수소나트륨 용액(280mL)을 적가했다. 용액을 AcOEt(3 ×280mL)로 추출했다. 합한 유기상을 물(80mL) 및 염수(160mL)로 세척했다. 유기상을 진공 상태에서 건조 농축하여, 담황색 오일인표제 화합물(27g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.26 (m, 7H); 7.17 (t, 2H); 5.53 (bt, 1H); 5.12 (m, 2H); 4.1 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.01-2.84 (2dd, 2H); 2.54-2.3 (m, 2H).
중간 산물 18
2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온
중간 산물17(94g)을 AcOEt(300mL)에 용해시킨 다음, 질소 분위기하에서 10%의 Pd/C(6.8g)를 첨가했다. 슬러리를 3시간 동안 1기압에서 수소화했다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 유기상을 진공 상태에서 농축하여, 조생성물 2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온(10 g)을 얻었다.
이 물질의 일부(9g)를 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 7:3 에서 AcOEt 100%까지)로 정제하여, 황색 오일인표제 화합물(5g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.43 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 3.86 (dd, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.87 (bs, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.19 (m, 1H).
중간 산물 19
2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온, L-(+)-만델레이트
L-(+)-만델산(2.6g)을 상온에서 아세톤(50mL) 중의 중간 산물18(3.3g)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 상온에서 3시간, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 고체를 여과하여, 백색 고체인표제 화합물(4.4g)을 얻었다.
M.p.: 123-124℃
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.39 (m, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.27 (t, 2H); 7.2 (t, 1H); 7.11 (t, 2H); 4.86 (s, 1H); 3.83 (dd, 1H); 3.3-2.78 (m, 2H); 2.6-2.35 (m, 2H); 2.3-2.15 (m, 2H).
중간 산물 20a 및 20b
2-(R)-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (20a) 및
2-(S)-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (20b)
중간 산물19(600mg)를 포화 탄산칼륨 용액(60mL)으로 처리하고, AcOEt(3 ×30mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온(267mg)을 얻었다. 건조 DCM(2mL)에 용해시킨 트리포스겐(205mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 미리 0℃로 냉각시킨 건조 DCM(9mL) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-온(267mg) 및 TEA(800μL)의 용액에 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하면서, 그 동안 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 추가의 TEA(800μL) 및 트리포스겐(205mg)을 첨가했다. 그 다음, 건조 아세토니트릴(15mL) 중의 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 히드로클로라이드(560mg) 및 DIPEA(1mL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 AcOEt(30mL)에 용해시켜, 차가운 1N의 염산 용액(3 ×15mL) 및 염수(3 ×20mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 7:3)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
3. 황색 오일인 중간 산물20a(140mg),
4. 황색 오일인 중간 산물20b(195mg).
중간 산물 20a
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.65.
IR (필름, cm-1): 1719 및 1636 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, 1H); 7.87 (s, 2H); 7.3 (dd, 2H); 7.11 (t, 2H); 5.19 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 2.66 (s, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 1.59 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [M+H]+.
중간 산물 20b
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.49.
IR (필름, cm-1): 1721 및 1639 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97 (s, 1H); 7.82 (s, 2H); 7.29 (dd, 2H); 7.1 (dd, 1H); 5.21 (q, 1H); 5.11 (t, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 2.85-2.7 (2dd, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.56 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 1.54 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [M+H]+.
실시예 1
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (1a)
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (1b)
건조 1,2-디클로로에탄(5mL) 중의 중간 산물4a(120mg),1-아세틸피페라진(29.8mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(126mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 5%의 탄산수소나트륨 용액(15mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 7:3)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(40.0mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0.37),
2. 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(30.0mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0.36).
실시예 2
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O(5mL) 중의 실시예1a(40.0mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 1mL)으로 처리했다. 결과 용액을 30분 동안 23℃에서 교반한 다음 진공 상태에서 농축하여, 백색 고체인표제 화합물(41.2mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3416 (NH+), 1652 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.77 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.01 (dd, 1H); 6.93 (dt, 1H); 5.25 (bm, 1H); 5.06 (q, 1H); 4.44 (bm, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.70-3.45 (m, 4H); 3.20-2.90 (2m, 4H); 2.15 (m, 2H); 1.90-1.75 (2m, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=617 [MH-HCl]+.
실시예 3
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O(5mL) 중의 실시예1b(30.0mg)의 용액을 염산(Et2O 중의 1M, 1mL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음 여과하고, 여과액을 건조 Et2O(2mL)로 처리하여, 약간 흰 고체인표제 화합물(26.5mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3383 (NH+), 1650 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.17 (bs, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.21 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.82 (dt, 1H); 5.3 (q, 1H); 4.4 (bd, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.96-3.42 (m, 5H); 3.10-2.70 (m, 4H); 2.72 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.73-1.24 (m, 3H); 1.45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=617 [MH-HCl]+.
실시예 4
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트
아세토니트릴(177mL) 중의 중간 산물4a(7.7g)의 용액을, 질소 분위기하에서 아세토니트릴(17.7mL) 중의 1-아세틸-피페라진(3.9g)의 용액에 첨가하고, 뒤이어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(6.4g)를 첨가했다.
반응 혼합물을 24시간 동안 상온에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 (23.1mL) 및 물(61.6mL)로 반응을 정지시켰다. 결과 용액을 진공 상태에서 농축하고, AcOEt(208mL)을 첨가했다; 층을 분리하여 수성층을 추가의 AcOEt(2 ×77mL)로 역추출했다. 모은 유기상을 염수(2 ×118mL)로 세척하고 진공 상태에서 건조 농축하여, 백색 폼(9.5g)인 신 및 안티 부분입체 이성질체의 조혼합물(거의 1:1)을 얻었다.
THF(85.4mL) 중의 상기 중간 산물의 용액을, 상온에서 THF(6.1mL) 중의 메탄술폰산(0.890mL)의 용액에 첨가했다. 접종 후, 목적했던 신 부분입체 이성질체가 침전되기 시작했다. 결과 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 질소 분위기하에서 여과했다. 결과 케이크를 차가운 THF(15.4mL)로 세척하고 48시간 동안 20℃에서 진공 상태로 건조하여, 백색 고체인표제 화합물(4.44g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.52 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 5.31 (q, 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (dd, 1H); 3.99 (bd, 1H); 3.65-3.25 (bm, 5H); 3.17 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.88-2.79 (m+m, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.13-2.09 (bd+bd, 2H); 2.01 (s, 3H); 1.89-1.73 (m+m, 2H); 1.46 (d, 3H).
m.p.: 243.0.℃
화합물은 결정 형태로 단리했다.
실시예 5
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 술페이트
96%의 황산(0.06mL)을 질소 분위기하 23℃에서, THF(6.5mL) 중의 실시예1b(0.65g)의 용액에 첨가했다. 현탁액을 23℃에서 15시간 동안 교반한 다음 4℃로 냉각하고, 4시간 동안 교반하여 상온으로 데웠다. 고체를 여과하고 18시간 동안 23℃에서 건조시켜,표제 화합물(0.681g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.58 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.31 (q, 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.98 (bm, 1H); 3.65-3.30 (bm, 5H); 3.20-2.70 (bm, 4H); 2.74 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.13 (bd, 1H); 2.08 (bd, 1H); 2.02 (s, 3H); 1.87 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.46 (d, 3H).
m.p.:237.4℃
화합물은 결정 형태로 분리했다.
실시예 6
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 p-톨루엔술포네이트
파라-톨루엔술폰산 일수화물(0.20g)을 질소 분위기하 23℃에서, THF(6.5mL) 중의 실시예1b(0.65g)의 용액에 첨가했다. 이소옥탄(10mL)을 첨가하고, 현탁액을 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 고체를 여과하고 18시간 동안 23℃에서 건조시켜,표제 화합물(0.567g)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.53 (bs, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.22 (bm, 1H); 7.10 (d, 2H); 6.95 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 5.30 (q, 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.99 (bm, 5H); 3.65-3.05 (m, 3H); 3.05-2.70 (m, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.12 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.02 (s, 3H) 1.87 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.46 (d, 3H).
실시예 7
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 히드로클로라이드 (7a)
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 히드로클로라이드 (7b)
건조 1,2-디클로로에탄(5mL) 중의 중간 산물10(86.7mg), 1-아세틸피페라진 (22mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(67mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 5%의 탄산수소나트륨 용액(15mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 7:3)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드(34.6mg, 이하 화합물 1);
2. 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드(19mg, 이하 화합물 2).
실시예 7a
건조 Et2O(2mL) 중의 화합물 1(33mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 0.5 mL)으로 처리했다. 결과 용액을 30분 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 진공 상태에서 농축하여, 백색 폼인표제 화합물(30mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3395 (NH+), 1632 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs, 1H); 7.98 (bs, 1H); 7.8 (bs, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.0 (dd, 1H); 6.92 (m, 1H); 5.24 (m, 1H); 4.57 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 4.45 (bm, 1H); 3.99 (bm, 1H); 3.8-3.4 (bm, 6H); 3.2-2.8 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 2.34 (2H); 2.23 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.17 (1H); 1.69 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=603 [MH-HCl]+.
실시예 7b
건조 Et2O(5mL) 중의 화합물 2(19mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 1 mL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반하고 진공 상태에서 농축하여, 백색 폼인표제 화합물(14mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3387 (NH+), 1652 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11.77 (bs, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.81 (m, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.4 (dd, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.8-3.4 (m, 4H); 3.2-2.7 (m, 4H); 3.9-1.25 (m, 6H); 2.92 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.00 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=603 [MH-HCl]+, 625 [M-HCl+Na]+.
실시예 8
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 1,2-디클로로에탄(5mL) 중의 중간 산물4a(100mg), N-메틸피페라진(22μL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(64mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 6시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 5%의 탄산수소나트륨 용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95:5에서 8:2까지)로 정제하여, 건조 Et2O(5mL)에 용해된 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(57mg T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.2)를 얻었고, 염산(Et2O 중의 1M, 2mL)으로 처리하여 결과 용액을 5분 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 진공 상태에서 Et2O(2mL)에 연화된 고체로 농축하여, 백색 고체인표제 화합물(35.4mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3405 (NH2 +), 1639 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.95 (s, 2H); 7.71 (s, 2H); 7.67 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 7.15 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 5.32 (q, 1H); 5.16 (q, 1H); 4.84 (m, 1H); 4.12 (dd, 1H); 3.5-3.0 (m, 3H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.5-1.5 (m, 12H); 1.50 (d, 3H); 1.45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=589 [MH-HCl]+.
실시예 9
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 1,2-디클로로에탄(12mL) 중의 중간 산물4a(160mg), N-tert-부톡시카르보닐-피페라진(60mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(100mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 5%의 탄산수소나트륨 용액(20mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(CH/AcOEt 1:1에서 3:7까지)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
1. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-[(4-tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(74mg-T.l.c.:CH/AcOEt 1:1, Rf=0.35, 이하 화합물 1);
2. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-[(4-tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(48mg-T.l.c.:CH/AcOEt 1:1, Rf=0.19, 이하 화합물 2).
트리플루오로아세트산(1mL)을, 건조 DCM(3mL) 중의 화합물 2(48mg)의 용액에 0℃에서 적가했다. 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 상온에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 상태에서 제거하고 조생성물을 AcOEt(5mL)에 용해시켰다. 결과 용액을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척하고 건조시켰다. 진공 상태에서 농축한 후, 조생성물 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(18mg)를 건조 Et2O(1mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산(Et2O - 220μL 중의 1M)으로 처리했다. 결과 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한 다음 여과하고 n-펜탄에 연화시켜, 약간 흰 고체인표제 화합물(15mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 1653 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77(m, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.13 (dd, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 2.9 (s, 3H); 2.67 (m, 1H); 2.65 (m, 4H); 2.4 (bm, 4H); 2.34 (s, 3H); 1.86 (bd, 1H); 1.77 (bd, 1H); 1.6 (dq, 1H); 1.34 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z=561 [MH-HCl]+.
실시예 10
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 디히드로클로라이드
건조 1,2-디클로로에탄(2mL) 및 아세토니트릴(2mL) 중의 중간 산물10(120mg) 및 N-메틸피페라진(41μL)의 용액을, 질소 분위기하에서 1시간 동안 상온에서 교반했다. 그 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(78mg)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 5%의 탄산수소나트륨용액(10mL)으로 세척하고, DCM(2 ×10mL)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하여 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 1:1)로 정제하여, 건조 Et2O(5mL)에 용해된 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드(115mg T.l.c.: AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0.09)를 얻었고, 염산(Et2O 중의 1M, 0.5mL)으로 처리해, 결과 혼합물을 5분 동안 23℃에서 교반했다. 혼합물을 Et2O(2mL)에 연화된 고체 상태로 진공 상태에서 농축하여, 약간 흰 고체인표제 화합물(115mg)을 얻었다.
M.p.: 208-9℃.
IR (누졸, cm-1): 3384 (NH+), 1645 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.9 (s, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.24 (t, 1H); 6.95-6.82 (m, 2H); 4.63 (d, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.21 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.7-1.0 (m, 17H).
MS (ES/+): m/z=575 [M+H-2HCl]+.
실시예 11
4-(R)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드
(11a)
4-(S)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드
(11b)
건조 1,2-디클로로에탄(5mL) 및 아세토니트릴(1mL) 중의 중간 산물4a(100mg) 및 중간 산물12(31mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 30분 동안 상온에서 교반했다. 그 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(42mg)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 AcOEt로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
실시예 11a(2mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.33),
실시예 11b(7mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.16).
실시예 12
4-(S)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O(5mL) 중의 실시예11b(7mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 40μL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음 진공 상태에서 농축하여, 약간 흰 고체인표제 화합물(7.2mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3395 (NH+), 1644 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.13 (bs, 1H); 8.0 (bs, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 6.84 (m, 1H); 5.31 (bq, 1H); 4.44 (bm, 2H); 4.2 (bd, 1H); 3.7-2.9 (bm, 5H); 2.8 (t, 4H); 2.75 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 1.99 (m, 1H); 2.0-1.5 (m, 2H); 1.47 (d, 3H); 0.87 (m, 2H); 0.74 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z=643 [MH-HCl]+.
실시예 13
4-(R)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (13a)
4-(S)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(13b)
건조 1,2-디클로로에탄(5mL) 중의 중간 산물4a(100mg) 및 중간 산물14(30mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 30분 동안 상온에서 교반했다. 그 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(42mg)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 용액을 AcOEt로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 9:1에서 8:2까지)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
실시예 13a(15mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.33),
실시예 13b(27.5mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.25).
실시예 14
4-(S)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O(1mL) 중의 실시예13b(27.5mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 60μL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 펜탄에 연화시켜, 약간 흰 고체인표제 화합물(25.8mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3395 (NH+), 1641 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.37 (bs, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.68 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.83 (bt, 1H); 5.31 (bq, 1H); 4.46 (bm, 1H); 4.18 (bd, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.6-3.4 (m, 5H); 3.1-2.7 (m, 5H); 2.73 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.18-2.11 (m, 2H); 1.89 (bq, 1H); 1.73 (q, 1H); 1.46 (d, 3H); 0.98 (bs, 6H).
실시예 15
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, 디메틸아미드 히드로클로라이드
TEA(74.6μL) 및 트리포스겐(13.2mg)을, 질소 분위기하에서 무수 DCM(2mL) 중의 실시예17(50mg)의 용액에 첨가했다. 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음, DIPEA(31.9μL) 및 디메틸아민(THF 중의 2M의 용액, 49μL)을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 1M의 염산 용액(10mL)에 붓고 AcOEt(2 ×20mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, 디메틸아미드(60mg)를 얻었다. 건조 Et2O(1mL) 중의 상기 화합물(60mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 100μL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 석유에 연화시켜, 약간 흰 고체인표제 화합물(52mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3382 (NH+), 1652 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.34 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.26 (m, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.84 (m, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.2 (dd, 1H); 3.6-3.4 (m, 5H); 3.4-3.1 (m, 5H); 2.93 (s, 3H); 2.75 (s, 6H); 2.7 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 1.9-1.65 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z=632 [MH-HCl]+.
실시예 16
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-카르복실산, 메틸아미드 히드로클로라이드
TEA(74.6μL) 및 트리포스겐(13.2mg)을, 질소 분위기하에서 무수 DCM(2mL) 중의 실시예17(50mg)의 용액에 첨가했다. 용액을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음, DIPEA(31.9μL) 및 메틸아민(THF 중의 2M의 용액, 49μL)을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 1M의 염산 용액(10mL)에 붓고 AcOEt(2 ×20mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-카르복실산, 메틸아미드(65.3mg)를 얻었다.
건조 Et2O(1mL) 중의 이 화합물(60mg)의 용액을, 염산(Et2O 중의 1M, 100μL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 석유에 연화시켜, 약간 흰 고체인표제 화합물(55mg)을 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 3351 (NH+), 1652 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.25 (m, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.68 (bs, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.6-3.4 (m, 5H); 3.1-2.9 (m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 1.9 (m, 1H); 1.7 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=618 [MH-HCl]+.
실시예 17
4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진
TFA(1mL)를 무수 DCM(5mL) 중의 중간 산물15b(155mg)의 용액에 첨가했다. 용액을 3시간 동안 상온에서 교반한 다음, 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 용액(10mL)에 희석하고, DCM(2 ×20mL) 및 AcOEt(20mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 진공 상태에서 건조 농축하여, 오일인표제 화합물(104mg)을 얻었다.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.12.
IR (누졸, cm-1): 1653 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.13 (dd, 1H); 3.44 (dt, 1H); 3.3 (m, 1H); 2.9 (s, 3H); 2.67 (m, 1H); 2.65 (m, 4H); 2.4 (bm, 4H); 2.34 (s, 3H); 1.86 (bd, 1H); 1.77 (bd, 1H); 1.6 (dq, 1H); 1.34 (q, 1H).
MS (ES/+): m/z=561 [MH]+.
실시예 18
4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (18a)
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (18b)
건조 아세토니트릴(8mL) 중의 중간 산물20a(140mg), 1-아세틸피페라진(73mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(121mg)의 용액을, 질소 분위기하에서 24시간 동안 23℃에서 교반했다. 그 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(60mg)를 더 가하고, 용액을 1시간 동안 더 교반했다. 용액을 AcOEt(20mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(15mL) 및 염수(10mL)로 세척했다. 유기층을 진공 상태에서 건조 농축하고 잔류물을 순간 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 9:1에서 8:2까지)로 정제하여, 하기의 화합물을 얻었다:
- 화합물 18a (4mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.48;
- 화합물 18b (20mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.40.
실시예 19
4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 히드로클로라이드
건조 Et2O(1mL) 중의 18b(20mg)의 용액을, -8℃에서 염산(Et2O 중의 1M, 0.5mL)으로 처리했다. 결과 혼합물을 10분 간 0℃에서 교반한 다음 여과하고, 여과물을 건조 펜탄(2 ×2mL)에 연화시켜, 약간 흰 고체인표제 화합물(14.7mg)을 얻었다.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.15 (bs, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.68 (s, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.01 (m, 2H); 5.28 (q, 1H); 4.4 (bd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 3.8-3.4 (m, 5H); 3.8-2.8 (m, 4H); 3.1-2.7 (m, 4H); 2.01 (s, 3H); 2.2-1.8 (m, 4H); 1.47 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z=603 [MH-HCl]+.
약학 실시예
A. 캡슐/ 정제
활성 성분 20.0mg
전분 1500 2.5mg
미세결정 셀룰로오스 200.0mg
크로스카르멜로오스 소듐 6.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
활성 성분은 다른 부형제와 혼합했다. 혼합물은 젤라틴 캡슐을 충전하거나, 적절한 펀치로 압축하여 정제를 만드는 데 이용할 수 있다. 정제는 종래 기술 및 코팅제로 코팅할 수 있다.
B. 정제
활성 성분 20.0mg
락토오스 200.0mg
미세결정 셀룰로오스 70.0mg
포비돈 25.0mg
크로스카르멜로오스 소듐 6.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
활성 성분은 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 소듐의 일부와 혼합했다. 혼합물은 적절한 용매(예를 들어 물)에 분산시킨 후, 포비돈으로 과립화했다. 과립은 건조 및 분쇄 후에, 잔류 부형제와 혼합했다. 혼합물은 적절한 펀치를 이용하여 압축할 수 있고, 정제는 종래 기술 및 코팅제로 코팅할 수 있다.
C. 환약
활성 성분 2-60mg/ml
소듐 포스페이트 1.0-50.0mg/ml
주사용 수 1ml까지 충분량
제제는 유리 앰플 또는 고무 스토퍼 및 플라스틱/금속 마개(바이알만)가 있는 바이알 및 주사기로 포장할 수 있다.
D. 주입액
활성 성분 2-60mg/ml
주입용액(NaCl 0.9% 또는 5% 덱스트로스) 100ml까지 충분량
제제는 유리 바이알 또는 플라스틱 백에 포장할 수 있다.
본 발명의 화합물의 NK1수용체에 대한 친화도는, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포막에 발현시킨 재조합 사람 NK1수용체에서 [3H]-물질 P(SP)를 치환시키는 화합물의 능력을 시험관 내에서 측정하는, NK1-수용체 결합 친화도법을 사용하여 결정했다. 친화도 값은 치환자 리간드의 억제 상수(Ki)의 음의 로그(pKi)로 표현했다.
본 발명의 대표 화합물에 대해 2번 이상 측정한 값의 평균으로 얻은 pKi 값은 하기 표와 같다:
실시예 번호 pKi
2 9.36
3 10.29
7a 9.15
7b 10.13
8 9.68
9 9.93
10 9.94
12 9.91
14 10.00
15 10.34
16 10.36
19 9.38
본 발명의 화합물이 중추 신경계를 통과해 NK1수용체에 결합할 수 있는 능력은, 문헌[Rupniak ＆ Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994]에서 설명된 대로 게르빌루스 쥐의 발 타진 모델로 결정할 수 있었다.
화합물은 구강으로 투여했으며, 4시간 후 NK1작용제(예를 들어 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P(7-11)) (5μL icv 중에 3pmol)를 동물의 뇌실에 직접 주입했다. NK1작용제(예를 들어 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P(7-11))에 의해 유도된 뒷발 타진의 지속 시간은, 스톱 워치를 사용하여 3분 동안 연속적으로 기록했다. NK1작용제(예를 들어 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P(7-11))에 의해 유도된 타진의 50%를 억제하는데 필요한 시험 화합물의 사용량을 mg/kg으로 표시해, ED50값으로 나타냈다. 화합물은 다르게는 피하 또는 복막 내로 투여할 수 있다.
구강으로 투여한 경우, 본 발명의 화합물에 대해 얻은 대표적인 결과는 하기 표와 같다:
실시예 번호 ED50(mg/kg)
3 0.05
7b 0.19
12 0.27
WO97/16440에 기술된 실시예 47, 49 및 52에서는, NK1작용제(예를 들어 델타-아미노발레릴6[Pro9, Me-Leu10]-물질 P(7-11)) (5μL icv 중에 3pmol)를 투여하기 4시간 전에 화합물을 경구 투여한 경우, 게르빌루스 쥐 발 타진 모델에서 1mg/kg 이상은 중추 신경계를 투과할 수 없는 것으로 나타났다.
게르빌루스 쥐에게 본 발명의 화합물을 약리 활성 용량만큼 투여한 경우, 부작용은 관찰되지 않았다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    (상기 식에서, R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R1은 C1-4알킬기를 나타내고;
    R2은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내고;
    R4은 트리플루오로메틸기를 나타내고;
    R5은 수소, C1-4알킬기 또는 C(O)R6를 나타내고;
    R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2를 나타내고;
    m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, 피페리딘 고리의 2-위치에 존재하는 탄소 원자가 β 배위인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1 또는 2이고, 각 R이 페닐 고리의 2 및(또는) 4-위치에서 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, R4기가 페닐 고리의 3 및 5-위치에 존재하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R이 페닐 고리의 2 및(또는) 4 위치에서 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R4기가 3 및 5-위치에 존재하고, R1이 메틸이고, R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R5가 메틸, 이소프로필, 또는 C(O)시클로프로필, C(O)CH3,C(O)NHCH3또는 C(O)N(CH3)2기이고, m이 1 또는 2이고, n이 2인 화합물.
  6. 4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
    4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
    2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R,S)-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
    4-(S)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(R)-(4-시클로프로파노일-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(S)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(R)-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산, 디메틸아미드;
    4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1-카르복실산, 메틸아미드;
    4-(S)-[1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-피페라진;
    4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드;
    4-(R)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드
    에서 선택된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
  7. 4-(S)-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산, [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 메탄술포네이트인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 화합물.
  9. 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료용 약제의 제조에 대한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료에 대한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합된, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량 투여를 포함하는, 사람을 포함한 포유류의 치료, 특히 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 포함한 타키키닌에 의해 야기되는 증상의 치료 방법.
  13. 적절한 금속 환원제의 존재하에 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 피페라진 (Ⅲ)과 반응시키고,
    (ⅰ) 화합물을 그의 염 또는 용매 화합물로서 단리하는 단계;
    (ⅱ) 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 유도체를 거울상 이성질체로 분리하는 단계
    중 하나 이상을 필요에 따라 거치는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
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