ES2227287T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Fórmula)** en la que R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1, 4; R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1, 4; R4 representa un grupo trifluorometilo; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó C(O)R6; R6 representa alquilo C1, 4, cicloalquilo C3-7, NH(alquilo C1-4) ó N(alquilo C1-4)2; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos químicos.
La presente invención se refiere a derivados de
la piperidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso médico.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de las
taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
El documento WO 97/16440 describe derivados de la
piperazina 1-(piperidinilo disustituido en
1,2)-sustituidos en 4, de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que n y m son, entre otros,
1, p es 1; Q es, entre otros, oxígeno; X es un enlace covalente o un
radical bivalente de fórmula -O-, -S-, NR^{3}; R^{3} es
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}; R^{1} es,
entre otros, Ar^{1}; R^{2} puede ser, entre otros, un
Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, en el
que Ar^{2}y Ar^{1} son, entre otros, un grupo fenilo, que puede
estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno, seleccionados
independientemente entre halo, alquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, L puede ser entre otros
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o L es un radical de
fórmula -(CHR^{4})rC(O)Y^{1}R^{7}, en el
que r es 0, 1, 2, 3 ó 4, Y^{1} es, entre otros, un grupo NH o un
grupo N(alquilo C_{1-6}), o Y^{1} es un
enlace covalente, y R^{7} es, entre otros, un alquilo
C_{1-6} o un cicloalquilo
C_{3-7}. Los compuestos son antagonistas de las
taquicininas.
Se ha encontrado ahora una clase particular de
compuestos que no se describe específicamente en ese documento,
clase que tiene ventajas especiales.
Se ha descubierto que por selección de
sustituyentes particulares (a saber, un sustituyente
piperazin-1-ilo en la posición 4 del
anillo de piperidina, grupos fenilalquilamida sustituidos en la
posición 1 y grupos fenilo sustituidos en la posición 2) se obtiene
una clase de compuestos que tienen propiedades ventajosas en el
tratamiento de dolencias mediadas por las taquicininas.
Así, la presente invención proporciona compuestos
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
R representa un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa un alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
NH(alquilo C_{1-4}) ó N(alquilo
C_{1-4})_{2};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Una realización adicional de la invención
proporciona compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, en los que
R representa un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa un alquilo
C_{1-4};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición
ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
alquil- o arilsulfonatos (p. ej., metanosulfonatos o
p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos,
succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden, por ejemplo, ser
hidratos.
Las referencias, de aquí en adelante, a un
compuesto acorde con la invención, incluyen tanto los compuestos de
fórmula (I) como sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se pueden obtener sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I) en una forma cristalina y/o en una forma amorfa, o como una
mezcla de ellas.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) contienen al menos dos centros quirales (a
saber, los átomos de carbono mostrados con * en la fórmula (I)) y
estos pueden representarse por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d).
\vskip1.000000\baselineskip
El enlace con forma de cuña indica que el enlace
está por encima del plano del papel, y se denomina configuración
\beta. El enlace roto indica que el enlace está por debajo del
plano del papel, y está en la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos
nombrados más adelante, la configuración \beta en la posición 2
corresponde a la configuración R, y la configuración \beta en la
posición 4 corresponde a la configuración S. La configuración
\alpha en la posición 2 corresponde a la configuración S, y la
configuración \alpha en la posición 4 corresponde a la
configuración R. La asignación de la configuración R ó S en las
posiciones 2 y 4 se ha hecho según las reglas de Cahn, Ingold y
Prelog, Experientia 1956, 12, 81.
La configuración de los átomos de carbono
quirales del anillo de piperidina mostrada en 1a y 1b se denomina de
aquí en adelante configuración anti, y en las fórmulas 1c y 1d,
configuración syn.
Son posibles más átomos de carbono asimétricos en
el compuesto de fórmula (I). Así, cuando R_{2} y R_{3} no son el
mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) poseen al menos tres
átomos de carbono asimétricos.
Es de entender que todos los enantiómeros y
diastereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance
de la presente invención.
El término alquilo, como se usa en la presente
memoria, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos
de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o
terc-butilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término grupo cicloalquilo
C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado
monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
es el de aquellos en los que el átomo de carbono en la posición 2
del anillo de piperidina está en la configuración \beta. Dentro de
este grupo, se prefieren particulamente los compuestos en los que el
átomo de carbono en la posición 4 está en la configuración
\beta.
Cuando R representa halógeno, este es,
adecuadamente, cloro, o más preferiblemente, flúor, o cuando R es un
alquilo C_{1-4} este es, adecuadamente, metilo o
etilo, en el que m es cero o un número entero de 1 a 2.
Los valores adecuados para R_{2} ó R_{3}
incluyen hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo
propilo.
R es, preferiblemente, un halógeno (p. ej.,
flúor) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (p. ej.,
metilo), y m es preferiblemente cero o un número entero de 1 a
2.
R_{1} es, preferiblemente, un grupo metilo.
R_{2} es, preferiblemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
R_{3} es, preferiblemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo.
R_{5} es, preferiblemente, un átomo de
hidrógeno, metilo, isopropilo o un grupo
C(O)ciclopropilo, un grupo C(O)CH_{3},
un grupo C(O)NHCH_{3} o un grupo
C(O)N(CH_{3})_{2}.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
es la de aquellos en los que cada R es independientemente un
halógeno (p. ej., flúor) o un grupo alquilo
C_{1-4} (p. ej., metilo), en los que m es 0, 1 ó
2. Más preferiblemente, m es 1 ó 2. Dentro de esta clase se
prefieren particularmente aquellos en los que R está en la posición
2 y/o la posición 4 en el anillo de fenilo.
Los compuestos de fórmula (I), en los que n es 2,
representan una clase preferida de compuestos, y dentro de esta
clase, los grupos R_{4} están preferiblemente en la posición 3 ó 5
del anillo de fenilo.
Una clase preferida adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que R_{1} es metilo, R_{2} ó
R_{3} representan independientemente hidrógeno o un grupo
metilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
de fórmula (I) es el de aquellos en los que cada R es
independientemente halógeno o metilo en la posición 2 y/o 4, los
grupos R_{4} están en la posición 3 y 5, R_{1} es metilo,
R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o metilo y
R_{5} es metilo, isopropilo o un grupo
C(O)ciclopropilo, un grupo C(O)CH_{3},
un grupo C(O)NHCH_{3} o un grupo
C(O)N(CH_{3})_{2}, m es 1 ó 2 y n es
2.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-ciclopropa-noil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-ciclopropa-noil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Dimetilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;
Metilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
y sus sales (p. ej., hidrocloruro,
metanosulfonato, sulfato, p-toluensulfonato) o
solvatos farmacéuticamente aceptables.
Unos compuestos preferidos adicionales de la
invención son:
Metanosulfonato de la
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Sulfato de la
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
Hidrocloruro de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
Un compuesto particularmente preferido de la
invención es:
Metanosulfonato de la
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de las taquicininas, que incluyen la sustancia P y otras
neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y son por
ello de uso en el tratamiento de dolencias mediadas por las
taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de unión con el receptor NK_{1} ha
sido determinada in vitro por la capacidad de los compuestos
de desplazar la sustancia P-[3H] (SP) de receptores humanos NK_{1}
recombinantes expresados en membranas celulares de Ovario de Hámster
Chino (OHC).
Se prepararon membranas de células de OHC usando
una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R
(Peptides, 7:855-864, 1986). Así, la unión del
ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía
MnCl_{2} 3 mM, BSA 0,02%, Sustanica P-[^{3}H] 0,5 mM (30\div56
Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membrana de 25 \mug
de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación procedió a
temperatura ambiente durante 40 min. La unión no específica se
determinó usando exceso de Sustancia P (1 \muM), y representa
alrededor de 6% de la unión total.
Los compuestos de la invención fueron
caracterizados además en un ensayo funcional para la determinación
de su efecto inhibitorio. Se estimularon células
CHO-NK_{1} humano con Sustancia P, y la activación
del receptor se evaluó midiendo la acumulación de
citidindifosfodiacilglicerol (CDF-DAG), que es el
precursor liponucleótido del difosfato de fosfatidilinositol. El
CDF-DAG se acumula en presencia de Li^{+} como
consecuencia de la activación de la fosfolipasa C (FLC) mediada por
el receptor (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624,
1989). El método es descrito con detalle por Ferraguti et al.
(Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos de la invención en el
receptor NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales.
Así, la capacidad de penetrar en el sistema nervioso central y de
unirse al receptor NK_{1} se demostró in vivo por su efecto
inhibitorio sobre el cambio en el comportamiento inducido por
sustancia P aplicada por vía intracerebroventricular en el jerbo,
según el modelo de taconeo de pies en el jerbo descrito por Rupniak
y Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de desórdenes del SNC. En particular, son útiles en el
tratamiento o la prevención de los desórdenes depresivos mayores,
que incluyen depresión bipolar, depresión unipolar, episodios
depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos,
rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos, o de
aparición post-parto, el tratamiento de la ansiedad
y el tratamiento de desórdenes pánicos. Otros desórdenes del
comportamiento englobados dentro del término desórdenes depresivos
mayores incluyen desorden distímico con comienzo temprano o tardío y
con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, desórdenes de estrés
post-traumático y fobia social; demencia de tipo
Alzheimer, con comportamiento deprimido; desórdenes del
comportamiento inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína,
alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes,
hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; desorden
esquizoafectivo del tipo deprimido; y desorden de ajuste con
comportamiento deprimido. Los desórdenes depresivos principales
también pueden resultar de una dolencia médica general, que incluye,
pero sin limitarse a ellas, infarto miocárdico, diabetes, aborto
espontáneo o provocado,
etc.
etc.
Se ha encontrado también que los compuestos de la
invención exhiben actividad ansiolítica en ensayos convencionales.
Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana al mono tití (Costall
et al., 1988).
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático, tal como dolor postoperatorio; dolor de avulsión
traumática, tal como en el plexo braquial; dolor crónico, tal como
dolor artrítico tal como el que se produce en la osteoartritis,
artritis reumatoide o artritis psoriática; dolor neuropático, tal
como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal,
neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia,
neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por
quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia
occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia
simpática refleja, dolor en miembro fantasma; diversas formas de
dolor de cabeza, tales como migraña, dolor de cabeza por tensión
aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor de senos maxilares,
dolor de cabeza en racimos; odontalgia; dolor por cáncer, dolor de
origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento
nervioso; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor
menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor
de la parte baja de la espalda, p. ej. estenosis espinal, disco
prolapsado; ciática, angina; espondilitis anquilosante; gota;
quemaduras; dolor de cicatrices; picazón; y dolor talámico tal como
dolor talámico tras una apoplejía.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de desórdenes del sueño, que incluyen disomnia,
insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y desórdenes del ritmo
circadiano.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento o prevención de los desórdenes cognitivos. Los
desórdenes cognitivos incluyen demencia, desórdenes amnésicos y
desórdenes cognitivos no especificados de otro modo.
Además, los compuestos de la invención también
son útiles como potenciadores de la memoria y/o la cognición en
seres humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de varias
sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la
dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina
(compuestos similares a la fenciclidina), o en el tratamiento de la
tolerancia y dependencia de los opiáceos (p. ej., cannabis, heroína,
morfina) o benzodiacepinas; en el tratamiento de la adicción a la
cocaína, hipnóticos sedantes, amfetamina o fármacos relacionados con
la amfetamina (p. ej., dextroamfetamina, metilamfetamina) o una
combinación de ellos.
Los compuestos de la invención también son útiles
como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el
tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica
y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal, tal como la enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias del intestino y
daño inducido por antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades
inflamatorias de la piel, tales como herpes y eccema; enfermedades
inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e incontinencia de
urgencia, e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de desórdenes alérgicos, en particular desórdenes
alérgicos de la piel, tales como urticaria, y desórdenes alérgicos
de las vías respiratorias, tales como rinitis.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de la emesis, es decir, náuseas, arcadas y
vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis
anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de la emesis inducida de algún modo. Por ejemplo, la
emesis puede ser inducida por fármacos, tales como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes,
p. ej., ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo;
antibióticos citotóxicos, p. ej., dactinomicina, doxorubicina,
mitomicina-C y bleomicina;
anti-metabolitos, p. ej., citarabina, metotrexato y
5-fluorouracilo; alcaloides de la vinca, p. ej.,
etopósido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como
cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea, y combinaciones
de ellos; malestar por radiación; terapia por radiación, p. ej.,
irradiación del tórax o abdomen, tal como en el tratamiento del
cáncer; venenos; toxinas, tales como las toxinas causadas por
desórdenes metabólicos o por infección, p. ej., gastritis, o
liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o
vírica; embarazo; desordenes vestibulares, tales como malestar por
movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; malestar
post-operatorio; obstrucción gastrointestinal;
movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p., ej.,
infarto miocárdico o peritonitis; migraña; presión intracraneal
incrementada; presión intracraneal disminuida (p. ej., enfermedad de
la altura); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad
de reflujo gastro-esofagico, indigestión ácida,
abuso de comida o bebida, estómago ácido, estómago amargo,
regurgitación de saliva/líquidos, ardor de estómago, tal como ardor
de estómago episódico, ardor de estómago nocturno, y ardor de
estómago inducido por la comida y
dispepsia.
dispepsia.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales, tales como el
síndrome del colon irritable; desórdenes de la piel, tales como
psoriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades
vasoespásticas, tales como angina, dolor de cabeza vascular y
enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo
cerebral seguido a hemorragia subaracnoidea; enfermedades
fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis
eosinofílica; desórdenes relacionados con potenciación o supresión
inmune, tal como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades
reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son de uso
particular en el tratamiento de estados depresivos, en el
tratamiento de la ansiedad y de desórdenes pánicos.
Los estados depresivos incluyen desórdenes
depresivos mayores, que incluyen depresión bipolar, depresión
unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o
sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos,
rasgos atípicos o de aparición post-parto, desorden
distímico con aparición temprana o tardía y con o sin rasgos
atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia de tipo
Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con comportamiento
deprimido; demencia vascular con comportamiento deprimido;
desórdenes del comportamiento inducidos por el alcohol, anfetaminas,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes,
hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; desorden
esquizoafectivo del tipo deprimido.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en combinación con otras sustancias activas, tales como
antagonistas de los 5HT3, agonistas de la serotonina, inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS), inhibidores
selectivos de la reabsorción de noradrenalina (ISRN), antidepresivos
tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas de los 5HT3 adecuados que se
pueden usar en combinación con los compuestos de la invención
incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron y metoclopramida.
Los agonistas de la serotonina adecuados que se
pueden usar en combinación con los compuestos de la invención
incluyen sumatriptano, ruwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Los ISRS adecuados que se pueden usar en
combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina,
citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina,
sertralina y zimeldina.
Los ISRN adecuados que se pueden usar en
combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina
y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se
pueden usar en combinación con un compuesto de la invención incluyen
imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que
se pueden usar en combinación con un compuesto de la invención
incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación
o composición se pueden administrar de manera simultánea (bien en la
misma o bien en diferentes formulaciones farmacéuticas) o de manera
secuencial.
La invención proporciona, por consiguiente, un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato suyo farmacéuticamente
aceptable para el uso en la terapia, en particular en medicina
humana.
También se proporciona, como un aspecto adicional
de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato suyo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de dolencias mediadas por
taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
En un aspecto alternativo o adicional, se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
el hombre, en particular en el tratamiento de dolencias mediadas por
taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
pretende incluir la profilaxis así como el alivio de los síntomas
establecidos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar
como producto químico en bruto, pero el ingrediente activo se
presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable,
y formulado para la administración por cualquier ruta conveniente.
Tales composiciones están preferiblemente en una forma adaptada para
el uso en medicina, en particular la medicina humana, y pueden estar
formuladas convenientemente de una manera convencional, usando uno o
más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden
formular para la administración oral, bucal, parenteral, tópica
(incluyendo oftálmica y nasal), en depósito o rectal, o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación (bien a
través de la boca o bien de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas, preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (p.
ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxi- propilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa
microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (p. ej.,
estearato de magnesio, talco o sílice); agentes desintegrantes (p.
ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes
humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden
ser revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la
forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua
u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas
se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspensores (p.
ej., jarabe de sorbitol, derivados de la celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o
acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres
oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y
conservantes (p. ej., hidroxibenzoatos metílicos o propílicos o
ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales
amortiguadoras, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes
según sea apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se
pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada del
compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para la administración parenteral por inyección en bolo o infusión
continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en
una forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en
recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes formulatorios, tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su
constitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de
pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para la administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles,
lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p. ej., gotas para el ojo,
oído o nariz). Las pomadas y cremas se pueden, por ejemplo, formular
con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes
y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para la administración al
ojo se pueden fabricar de manera estéril usando componentes
esterili-
zados.
zados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa, y en general contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas
se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprende
también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes suspensores. También pueden
contener un conser-
vante.
vante.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas
de retención, p. ej., que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también como preparaciones para depósito. Tales formulaciones de
larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo,
por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular
con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como
una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una
sal escasamente soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos
de la invención se pueden formular como disoluciones para la
administración por un dispositivo medidor de dosis adecuado o,
alternativamente, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado
para la administración usando un dispositivo de administración
adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a alrededor de 1000 mg por día. Se apreciará que
puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación,
dependiendo de la edad y dolencia del paciente y la dosificación
precisa estará al final a la discreción del médico o veterinario
asistente. La dosificación también dependerá de la ruta de
administración y del compuesto seleccionado particular.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales o
solvatos, se pueden preparar por los métodos generales explicados de
aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, m y n, tienen
el significado definido previamente para los compuestos de fórmula
(I), a no ser que se indique de otra manera.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por N-alquilación reductora de un compuesto de
fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de la piperazina
(III) en un disolvente aprótico tal como dicloroetano y en presencia
de un agente reductor metálico adecuado, tal como borohidruro sódico
o triacetoxiborohidruro
sódico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
tratando compuestos de fórmula (IV)
con trifosgeno en un disolvente
aprótico, tal como diclorometano, y en presencia de una base
orgánica, tal como trietilamina, para formar el compuesto intermedio
de cloruro de carbonilo (V), que se puede aislar si se requiere,
seguido de reacción del compuesto (V) con el compuesto de amina
(VI)
La reacción tiene lugar de manera conveniente en
un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un
halohidrocarburo, tal como diclorometano, o un éter, tal como
tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, tal como
una amina terciaria, p. ej., diisopropiletilamina.
Donde se desee aislar un compuesto de fórmula (I)
como una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto
se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I)
en forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido
adecuado, y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (p. ej.,
etanol o metanol), un éster (p. ej., acetato de etilo), o un éter
(p. ej., éter dietílico o tetrahidrofurano).
Se pueden preparar también sales
farmacéuticamente aceptables a partir de otras sales, incluyendo
otras sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de
fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (V), y
(VI) se pueden preparar por métodos análogos a los que se usan para
compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar
fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización a partir de la evaporación de un disolvente
apropiado, para dar los solvatos correspondientes.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), esto se puede obtener por
ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla enantiomérica
de un compuesto de fórmula (I) usando métodos convencionales.
Así, por ejemplo, se pueden obtener enantiómeros
específicos de los compuestos de fórmula (I) a partir de la mezcla
enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando
un procedimiento de HPLC quiral.
De manera alternativa, se pueden sintetizar
enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) a partir de los
intermedios ópticamente activos apropiados, usando cualquiera de los
procedimientos generales descritos en la presente memoria.
Así, por ejemplo, se puede preparar el
enantiómero requerido por la correspondiente
piperidina-4-ona quiral de fórmula
(IV), usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar
los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos (IV),
seguido de separación de la mezcla diastereomérica de un compuesto
de fórmula (I) usando un procedimiento convencional.
Los compuestos quirales (IV) se pueden preparar a
partir del compuesto racémico correspondiente (IV) usando
procedimientos convencionales, tales como formación de sal con un
ácido ópticamente activo adecuado, separar las sales
diastereoisómeras resultantes por medios convencionales, p. ej.,
cromatografía y cristalización, seguido de hidrólisis de las sales
diastereoisómeras.
Un ácido ópticamente activo adecuado para el uso
en el procedimiento es el L(+) ácido mandélico.
En una realización adicional de la invención, el
compuesto quiral (IV) se puede preparar usando la reacción de
Comins, descrita en el Journal American Chemical Society 1994,116,
4719-4728, seguido de reducción del derivado
2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
a derivado piperidina-4-ona. La
reducción se puede efectuar usando hidrógeno y un catalizador
metálico, p. ej., paladio en un soporte adecuado, p. ej., carbón o
alúmina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como un
éster, p. ej., acetato de etilo.
En una realización adicional de la invención, los
enantiómeros del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar por
reacción de una amina quiral (VI) usando cualquiera de los
procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos
de fórmula (I) a partir de la amina (V).
La amina quiral (III) se puede preparar a partir
de la amina racémica (III) correspondiente usando cualquier
procedimiento convencional, tal como formación de sal con un ácido
ópticamente activo adecuado.
La invención se ilustra adicionalmente por los
siguientes intermedios y Ejemplos, que no pretenden ser una
limitación de la invención.
En los intermedios y Ejemplos, a no ser que se
exprese de otra manera:
Los puntos de fusión (p. f.) se determinaron en
un aparato de p.f. Buchi, y están sin corregir. T.A. o t.a. se
refiere a la temperatura ambiente.
Los espectros de infrarrojos (IR) se midieron en
soluciones de cloroformo o nujol en un instrumento
FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de
Protones (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 400 ó 500
MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) usando la
línea del disolvente residual como patrón interno. Los patrones de
desdoblamiento se designan como s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuartete, m, multiplete; b, ancho. Los espectros de
masas (EM) se tomaron en un espectrómetro de masas VG Quattro. Las
rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco
DIP360 (I = 10 cm, volumen de celda = 1 ml, \lambda = 589 nm). La
cromatografía flash en gel de sílice se llevó a cabo sobre gel de
sílice de 230-400 de malla suministrado por Merck
AG, Darmstadt, Alemania. C.c.f. se refiere a cromatografía en capa
fina en placas de gel de sílice de 0,25 mm (60F-254
Merck) y se visualizaron con luz UV.
Las disoluciones se secaron sobre sulfato sódico
anhidro.
El cloruro de metileno fue redestilado sobre
hidruro cálcico, y el tetrahidrofurano fue redestilado sobre
sodio.
Se usan las siguientes abreviaturas en el texto:
AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de
metileno, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF =
N,N'-dimetilformamida, Et2O = éter dietílico, EtOH =
etanol, MeOH = metanol, TEA= trietilamina, THF =
tetrahidrofurano.
Intermedio
1
Se añadió una pequeña cantidad de yodo a una
suspensión de virutas de magnesio (13,2 g) en THF seco (300 ml), a
t.a., bajo una atmósfera de nitrógeno, después la mezcla fue llevada
a reflujo enérgicamente durante 20 minutos. A esta suspensión, se le
añadió un 15% de una disolución de
2-bromo-5-fluoro-tolueno
(52,5 ml) en THF anhidro (300 ml). La suspensión se calentó bajo un
reflujo enérgico hasta que el color marrón desapareció. Se añadió
gota a gota la parte restante de la disolución del bromuro durante 1
hora a la suspensión en reflujo, que se agitó después durante 1 hora
más. Esta disolución de reactivo de Grignard se añadió después gota
a gota a la sal de piridinio obtenida a partir de cloroformiato de
bencilo (48,7 ml) y 4-metoxipiridina (25 ml) en THF
seco (900 ml) a -23ºC.
La disolución obtenida se agitó durante 1 hora a
-20ºC, después se calentó hasta 20ºC, se añadió una disolución de
ácido clorhídrico 10% (560 ml) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt
(2 x 750 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
una disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (600 ml) y solución
salina (600 ml), después se concentró parcialmente a vacío.
Se añadió CH (400 ml) gota a gota durante 1 hora
a 20ºC y la mezcla resultante se agitó 30 minutos y después se
filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(66 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1726 y 1655 (C=O), 1608
(C=C).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H);
6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d,
1H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z=340 [MH]^{+}.
\newpage
Intermedio
2
Método
A
Se añadió
2-Metil-4-fluoro-benzaldehído
(4 g) a una disolución de etilenacetal de
4-aminobutan-2-ona
(3,8 g) en benceno seco (50 ml) y la disolución se agitó a t.a. bajo
una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se calentó
a reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a t.a. Esta
disolución se añadió lentamente a una disolución llevada a reflujo
de ácido p-toluensulfónico (10,6 g) en benceno seco
(50 ml) llevado a reflujo previamente durante 1 hora con un aparato
Dean-Stark. Después de 3,5 horas, la disolución en
bruto se enfrió y se hizo básica con una disolución saturada de
carbonato potásico, y se recogió con AcOEt (50 ml). La fase acuosa
se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml) y Et2O (2 x 50 ml). La capa
orgánica se secó y concentró a vacío hasta un aceite amarillo espeso
como residuo (7,23 g). Una parte de la mezcla en bruto (3 g) se
disolvió en una disolución de ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se
agitó a 60ºC durante 16 horas. La disolución se basificó con
carbonato potásico sólido y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml),
se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del
título (2,5 g) como un aceite amarillo espeso.
Método
B
Se añadió L-selectrida
(disolución 1 M en THF seco, 210 ml) gota a gota, durante 80
minutos, a una disolución de intermedio 1 (50 g) en THF seco (1065
ml) enfriada previamente a -72ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de 45 minutos, se añadió gota a gota una disolución de
hidrogenocarbonato sódico 2% (994 ml) y la disolución se extrajo con
AcOEt (3 x 994 ml). Las fases orgánicas combinadas se levaron con
agua (284 ml) y solución salina (568 ml). La fase orgánica se secó y
concentró a vacío para obtener
1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
como un aceite espeso amarillo pálido (94 g) que se usó en
bruto.
Este material (94 g) se disolvió en AcOEt (710
ml), después se añadió Pd/C 10% (30,5 g) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 30
minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica
se concentró a vacío para dar
2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
en bruto como un aceite amarillo. Este material se disolvió en AcOEt
(518 ml) a t.a. y se añadió ácido alcanforsulfónico racémico (48,3
g). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después el sólido se
recogió por filtración, se lavó con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó a
vacío durante 18 horas para dar
2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona,
sal del ácido 10-alcanforsulfónico, como un sólido
amarillo pálido (68,5 g). (P.f.: 167-169ºC - RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23
(bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H);
2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m,
1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s,
3H).
Este material (68,5 g) se suspendió en AcOEt (480
ml) y se agitó con un hidrogenocarbonato sódico saturado (274 ml).
La capa orgánica se separó y se lavó con agua adicional (274 ml). La
fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar el compuesto
del título (31 g) como un aceite
amarillo-naranja.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82
(dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H);
2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z=208 [MH]^{+}.
Intermedio
3
Se añadió una disolución de trifosgeno (1,43 g)
disuelto en DCM seco (10 ml) a una disolución del intermedio 2 (2,5
g) y DIPEA (8,4 ml) en DCM seco (20 ml) previamente enfriada a 0ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 0ºC
durante 2 horas, después se añadieron hidrocloruro de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamina
(5,63 g) y DIPEA (3,34 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a
t.a. durante 14 horas. La mezcla se recogió con AcOEt (50 ml), se
lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 20 ml) y
solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a
vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía flash
(AcOEt/CH 3:7) para dar el compuesto del título como una
espuma blanca (3,85 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1721 y 1641 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90
(dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H);
3,63-3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49
(m, 2H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
\newpage
Intermedio
4
\;y
\;[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (4b)
Método
A
Se añadió gota a gota una disolución de
trifosgeno (147 mg) en DCM seco (5 ml) a una disolución del
intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml)
enfriada previamente a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después
de 2 horas, se añadieron hidrocloruro de
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina
(503 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml) y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se añadieron hidrocloruro
de
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina
(170 mg) y DIPEA (100 \mul) adicionales y la mezcla se agitó a
70ºC durante 4 horas más. Después, se dejó enfriar la mezcla hasta
t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con una disolución fría
de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml) y solución salina (2 x 10 ml).
La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que
se purificó por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar:
- 1.
- Intermedio 4a (230 mg) como una espuma blanca.
- 2.
- Intermedio 4b (231 mg) como una espuma blanca.
Intermedio
4a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H);
6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m,
1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57
(d, 3H).
Intermedio
4b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H);
6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m,
1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,54
(d, 3H).
Intermedio
4a
Método
B
Se añadió una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (324 ml) a una disolución del intermedio 9
(21,6 g) en AcOEt (324 ml) y la mezcla resultante se agitó
enérgicamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer
con AcOEt adicional (216 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío para dar el intermedio 8 como un
aceite amarillo, que se trató con TEA (19 ml) y AcOEt (114 ml). La
disolución obtenida se añadió gota a gota durante 40 minutos a una
disolución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (64 ml) enfriada previamente
a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura
entre 0ºC y 8ºC.
Después de agitar durante 1 hora a 0ºC y durante
3 horas a 20ºC, se añadió hidrocloruro de
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina
(29,7 g), AcOEt (190 ml) y TEA (38 ml) a la mezcla de reacción, que
se calentó después a reflujo durante 16 horas.
La disolución se lavó con disolución de hidróxido
sódico 10% (180 ml), disolución de ácido clorhídrico 1% (4 x 150
ml), agua (3 x 180 ml) y solución salina (180 ml). La capa orgánica
se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó a
través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt 9:1) para dar el
compuesto del título (21,5 g) como un aceite espeso
marrón.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97
(dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H);
2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d,
3H).
Intermedio
5
\;y
\;[1-(S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5b)
Se añadió una disolución de trifosgeno (147 mg)
disuelto en DCM (5 ml) a una disolución de intermedio 2 (250 mg) y
DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml), enfriada previamente a 0ºC,
bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se añadió una
disolución de hidrocloruro de
[1-(S)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina
(510 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml) y la
mezcla se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Después, se añadieron
hidrocloruro de
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil]-etil]-metilamina
(170 mg) y DIPEA (105 Ml) adicionales. Después de 4 horas más a
70ºC, se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., se recogió con AcOEt (30
ml), se lavó con una disolución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x
15 ml) y solución salina (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y
concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por
cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar:
- 1.
- Intermedio 5a (234 mg) como una espuma blanca.
- 2.
- Intermedio 5b (244 mg) como una espuma blanca.
Intermedio
5a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97
(dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H);
2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d,
3H).
Intermedio
5b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H);
6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m,
1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57
(d, 3H).
Intermedio
6
\;y
\;Éster (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (6b)
Se hizo gotear una disolución de
2-bromo-5-fluoro-tolueno
(3,68 g) en THF seco (10 ml) durante 30 minutos, en una mezcla de
magnesio (525 mg) y yodo (1 cristal) en THF seco (5 ml) calentada
previamente a 70ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó a 70ºC durante 1,5 horas, después se dejó enfriar a t.a.
Se añadió una disolución de
(-)-cloroformiato de mentilo (3,53 ml) en THF seco
(15 ml) a una disolución de 4-metoxipiridina (1,52
ml) en THF seco (35 ml), enfriada previamente a -78ºC, bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota
la disolución que contenía el bromuro de
4-fluoro-2-metil-fenilmagnesio,
y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. La reacción se suavizó
por la adición de disolución de ácido clorhídrico 1 M (20 ml), se
calentó hasta t.a. y se agitó a 23ºC durante 30 minutos. Después de
una extracción con AcOEt (2 x 50 ml), los extractos orgánicos
combinados se lavaron con solución salina (50 ml), se secaron y
concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó por
cromatografía flash (CH/THF/tolueno 8:1:1) para dar:
- 1.
- intermedio 6a (3,44 g - aceite amarillo)
- 2.
- Intermedio 6b (530 mg - sólido blanco)
Intermedio
6a
C.c.f.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf=0,59.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1675 (C=O)
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68
(d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H);
1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).
Intermedio
6b
P.f.: 117-120ºC.
C.c.f.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf=0,56.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1669 (C=O)
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H);
5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H);
1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H);
0,51-0,34(bs, 6H).
Intermedio
7
Se añadió metóxido sódico (100 mg) a una
disolución del intermedio 6b (170 mg) en MeOH (15 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se mantuvo a reflujo durante dos
horas, y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se repartió
entre agua (10 ml) y AcOEt (15 ml). Las capas se separaron, y la
fase acuosa se extrajo con AcOEt adicional (4 x 10 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10
ml), se secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del
título (145 mg) como un aceite amarillo claro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86
(dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z=206 [M+H]^{+}.
Intermedio
8
Se añadió paladio sobre carbón (10% - 74 mg) a
una disolución del intermedio 7 (145 mg) en MeOH (8 ml) y THF (2
ml). La mezcla se dejó reaccionar con hidrógeno en un reactor a
presión (2 atm) durante una noche. Después de hacer pasar una
corriente de nitrógeno, la disolución se filtró y el disolvente se
retiró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía
flash (AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (26
mg) como un aceite amarillo. El exceso enantiomérico
(90-95%) se detectó por HPLC quiral.
C.c.f.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,2.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,0 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82
(dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H);
2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z=208 [MH]^{+}.
[\alpha]_{D} = +82,1 (c=1,07,
DMSO).
Intermedio
9
Se añadió una disolución de L-(+)-ácido mandélico
(22,6 g) en AcOEt (308 ml) a una disolución del intermedio 2 (31 g)
en AcOEt (308 ml). Después se añadió isopropanol (616 ml) y la
disolución se concentró a vacío hasta 274 ml. Después se enfrió la
disolución hasta 0ºC y se añadió isopropanol frío adicional (96 ml).
El espeso precipitado se agitó bajo nitrógeno durante 5 horas a 0ºC,
después se filtró y se lavó con Et2O frío (250 ml) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido (20,3
g).
P.f.: 82-85ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0
(m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H);
2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
HPLC quiral: sistema HPLC HP 1100; columna
Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; fase móvil:
n-hexano/isopropa-
nol 95:5 + dietilamina 1%; flujo: 1,3 ml/min; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12,07 minutos.
nol 95:5 + dietilamina 1%; flujo: 1,3 ml/min; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12,07 minutos.
Intermedio
10
Método
A
Se añadió una disolución de trifosgeno(17
mg) en DCM seco (2 ml) a una disolución del intermedio 8 (26 mg) y
DIPEA (65 mg) en DCM seco (3 ml) enfriada previamente a 0ºC, bajo
una atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas, se añadió
acetonitrilo (10 ml), se dejó que la temperatura alcanzara la t.a. y
se evaporó el DCM bajo una corriente de nitrógeno. Después, se
añadió una disolución de hidrocloruro de
3,5-(bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
(74 mg) y DIPEA (130 mg) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó
a 23ºC durante una noche. El disolvente se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en AcOEt (10 ml) y se lavó con disolución de
ácido clorhídrico 1 N (3 x 5 ml), hidrogenocarbonato sódico 5% (5
ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró
a vacío hasta un residuo, que fue purificado por cromatografía flash
(CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (50 mg) como un
sólido blanco.
Método
B
Se añadió una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (348 ml) a una disolución del intermedio 9
(23,2 g) en AcOEt (348 ml) y la mezcla resultante se agitó
enérgicamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a extraer
con AcOEt adicional (230 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío para dar el intermedio 8 (12,31 g)
como un aceite amarillo, que se trató con TEA (20,5 ml) y AcOEt (123
ml). La disolución obtenida se añadió gota a gota durante 40 minutos
a una disolución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (61 ml) enfriada
previamente a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la
temperatura entre 0ºC y 8ºC.
Después de agitar durante 2 horas a 20ºC, se
añadieron hidrocloruro de
3,5-(bis-trifluorometil-bencil)-metilamina
(28,1 g), AcOEt (184 ml) y TEA (33 ml) a la mezcla de reacción, que
se agitó después adicionalmente durante 2 horas a 20ºC.
La disolución se lavó con una disolución de
hidróxido sódico 10% (3 x 185 ml) y una disolución de ácido
clorhídrico 1% (3 x 185 ml). La capa orgánica se secó y concentró a
vacío hasta un producto en bruto (38 g), que se purificó a través de
una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para dar el
compuesto del título (24,7 g) como un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90
(td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H);
2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z=491 [MH]^{+}.
Intermedio
11
Se añadió cloruro de ciclopropanoilo (112 \mul)
a una mezcla de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) y
un exceso de carbonato potásico en DCM anhidro (10 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas,
después se retiraron los inorgánicos por filtración. La fase
orgánica se diluyó con Et2O (20 ml) y se lavó con disolución de
ácido clorhídrico 1 N (10 ml). La fase acuosa se hizo básica con
disolución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo dos veces con DCM.
Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío
para dar el compuesto del título (210 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf=0,45.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 3,64-3,28 (m, 8H); 1,94 (m, 1H); 1,4 (s, 9H);
0,7 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z=255 [M+H]^{+}.
Intermedio
12
Se añadió TFA (965 \mul) a una disolución del
intermedio 11 (210 mg) en DCM anhidro (1 ml). La disolución se agitó
a t.a. durante 2 horas, después se concentro a vacío. El residuo se
diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico (10 ml) y se
extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del
título (110 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf=0,14.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1626 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,7 (bs, 1H);
3,63 (bd, 4H); 2,88 (bd, 4H); 1,72 (m, 1H); 0,99 (m, 2H); 0,75 (m,
2H).
EM (ES/+): m/z=155 [M+H]^{+}.
Intermedio
13
Se añadió cloruro de isopropanoilo (112 \mul) a
una mezcla de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) y un
exceso de carbonato potásico en DCM anhidro (10 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas,
después se retiraron los inorgánicos por filtración. La fase
orgánica se diluyó con Et2O (20 ml) y se lavó con disolución de
ácido clorhídrico 1 N (10 ml). La fase acuosa se hizo básica con
disolución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo dos veces con DCM.
Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía flash (AcOEt 100%) para dar
el compuesto del título (133 mg) como un sólido blanco.
C.c.f.: AcOEt, Rf=0,58.
IR (nujol, cm^{-1}): 1703 y 1630 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 3,45-3,4 (m, 4H); 3,3-3,26 (m,
4H); 2,84 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,97 (d, 6H).
EM (ES/+): m/z=257 [M+H]^{+}.
Intermedio
14
Se añadió TFA (900 \mul) a una disolución del
intermedio 13 (133 mg) en DCM anhidro (10 ml). La disolución se
agitó a t.a. durante 3,5 horas, después se concentró a vacío. El
residuo se diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico
(10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el
compuesto del título (50 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt, Rf=0,12.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1624 (C=O).
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 3,7 (bs, 2H);
3,5 (bs, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 1,13 (d, 6H).
EM (ES/+): m/z=257 [M+H]^{+}.
Intermedio
15
\;y
\;éster terc-butílico del ácido 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (15b)
Se agitó una disolución del intermedio 10 (400
mg) y N-terc-butoxicarbonil-piperazina
(151,8 mg) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) a t.a.
durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se
añadió triacetoxiborohidruro sódico (310 mg) y la mezcla se agitó a
23ºC durante 24 horas. La disolución se diluyó con AcOEt y se lavó
con agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un
residuo, que se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH desde
9:1) para dar:
- 1.
- intermedio 15a (181 mg).
- 2.
- intermedio 15b (155 mg).
Intermedio
15a
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,35.
IR (nujol, cm^{-1}): 1703 y 1651 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,91 (s, 1H); 7,65 (s, 2H); 6,89 (dd, 1H); 6,79 (bt, 1H); 4,78
(dd, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 3,25 (m, 6H); 3,09 (m, 1H);
2,78 (s, 3H); 2,37 (bs, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,78 (m,
1H); 1,68 (m, 2H); 1,35 (s, 9H).
EM (ES/+): m/z=661 [MH]^{+}.
Intermedio
15b
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,14.
IR (nujol, cm^{-1}): 1702 y 1654 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,90 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,73
(dt, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,41 (bm, 1H);
3,21 (bs, 4H); 2,87 (s, 3H); 2,64 (t, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,39 (bs,
4H); 2,3 (s, 3H); 1,82 (bs, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dq, 1H); 1,33
(s, 9H); 1,33 (q, 1H).
EM (ES/+): m/z=661 [MH]^{+}.
Intermedio
16
Se añadió una disolución de cloroformiato de
bencilo (48,7 ml) en THF seco (60 ml) a una disolución de
4-metoxipiridina (25 ml) en THF seco (900 ml)
enfriada previamente a -23ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó a -23ºC durante 50 minutos,
después se añadió bromuro de p-fluorofenilmagnesio
(1 M en THF - 48,7 ml). La disolución se agitó a -20ºC durante 1
hora, después se calentó hasta 20ºC y se añadió una disolución de
ácido clorhídrico 10% (560 ml). La capa acuosa se extrajo con AcOEt
(1000 ml).
La capa orgánica se lavó con disolución de
hidrogenocarbonato sódico 5% (600 ml) y solución salina (600 ml),
después se concentró parcialmente a vacío. Se añadió CH (200 ml)
gota a gota durante 1 hora a 20ºC y la mezcla resultante se agitó a
t.a. durante 10 minutos, después a 0ºC durante 1,5 horas. El sólido
obtenido se recogió por filtración para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (51,6 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H);
7,15 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 5,24 (dd, 2H); 3,25 (dd,
1H); 2,62 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
EM (EI/+): m/z=325 [M]^{+}.
Intermedio
17
Se añadió L-selectrida
(disolución 1 M en THF, 62 ml) gota a gota, durante 80 minutos, a
una disolución del intermedio 16 (20 g) en THF seco (300 ml),
enfriada previamente a -72ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de 45 minutos, la disolución se dejó calentar hasta -30ºC y
se añadió gota a gota una disolución de hidrogenocarbonato sódico 2%
(280 ml). La disolución se extrajo con AcOEt (3 x 280 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 ml) y solución salina
(160 ml). La fase orgánica se secó y concentró a vacío para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo pálido (27
g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,26 (m, 7H); 7,17 (t, 2H); 5,53 (bt, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1
(m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,01-2,84 (2dd, 2H);
2,54-2,3 (m, 2H).
Intermedio
18
Se disolvió el intermedio 17 (94 g) en AcOEt (300
ml), después se añadió Pd/C 10% (6,8 g) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 3 horas.
La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se
concentró a vacío para dar la
2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
en bruto (10 g).
Una parte de este material (9 g) se purificó por
cromatografía flash (de CH/AcOEt 7:3 a AcOEt 100%) para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo (5 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,43 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,87
(bs, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H);
2,19 (m, 1H).
Intermedio
19
Se añadió L-(+)-ácido mandélico (2,6 g) a una
disolución del intermedio 18 (3,3 g) en acetona (50 ml) a t.a. La
mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas y a 0ºC durante 30 minutos,
después el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (4,4 g).
P.f: 123-124ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,39 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,11
(t, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,3-2,78 (m,
2H); 2,6-2,35 (m, 2H); 2,3-2,15 (m,
2H).
Intermedios 20a y
20b
\;y
\;[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20b)
Se trató el intermedio 19 (600 mg) con una
disolución saturada de carbonato potásico (50 ml) y se extrajo con
AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y
concentraron a vacío para dar
2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
(267 mg). Se añadió gota a gota una disolución de trifosgeno (205
mg) disuelto en DCM seco (2 ml) a una disolución de
2-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-ona
(267 mg) y TEA (800 Ml) en DCM seco (9 ml) enfriada previamente a
0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 horas y durante este tiempo se añadieron TEA (800 Ml) y
trifosgeno (205 mg) adicionales hasta la desaparición completa del
material de partida. Después, se añadieron hidrocloruro de
[1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina
(560 mg) y DIPEA (1 ml) en acetonitrilo seco (15 ml) y la mezcla se
calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta
t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con una disolución fría
de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml) y solución salina (3 x 20 ml).
La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que
se purificó por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar:
- 3.
- intermedio 20a (140 mg) como un aceite amarillo
- 4.
- intermedio 20b (195 mg) como un aceite amarillo.
Intermedio
20a
C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,65.
IR (película, cm^{-1}): 1719 y 1636 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,0 (s, 1H); 7,87 (s, 2H); 7,3 (dd, 2H); 5,19 (m, 2H); 3,68
(m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,3
(m, 1H); 1,59 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=491 [M+H]^{+}.
Intermedio
20b
C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,49.
IR (película, cm^{-1}): 1721 y 1639 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,97 (s, 1H); 7,82 (s, 2H); 7,29 (dd, 2H); 7,1 (dd, 1H); 5,21
(q, 1H); 5,11 (t, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,46 (m, 1H);
2,85-2,7 (2dd, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,56 (m, 1H); 2,39
(m, 1H); 1,54 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=491 [M+H]^{+}.
Una disolución del intermedio 4a (120 mg),
1-acetilpiperazina (29,8 mg) y triacetoxiborohidruro
sódico (126 mg) en 1,2-dicloroetano seco (5 ml) se
agitó a 23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La
disolución se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato sódico
5% (15 ml) y solución salina (10 ml). La capa orgánica se secó y
concentró a vacío hasta un residuo que fue purificado por
cromatografía flash (AcOEt/MeOH 7:3) para dar:
1.
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(40,0 mg -C.c.f.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0,37),
2.
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(30,0 mg -C.c.f.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0,36).
Se trató una disolución del ejemplo 1a (40,0 mg)
en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 1 ml). La
disolución resultante se agitó a 23ºC durante 30 minutos, después se
concentró a vacío para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (41,2 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3416 (NH^{+}), 1652
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,35 (bs, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H);
7,01 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,25 (bm, 1H); 5,06 (q, 1H); 4,44 (bm,
1H); 3,99 (m, 1H); 3,70-3,45 (m, 4H);
3,20-2,90 (2m, 4H); 2,15 (m, 2H);
1,90-1,75 (2m, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=617
[MH-HCl]^{+}.
Se trató una disolución del ejemplo 1b (30,0 mg)
en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 1 ml). La
mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se
filtró; el filtrado se trató con Et2O seco adicional (2 ml) para dar
el compuesto del título como un sólido blancuzco (26,5
mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3383 (NH^{+}), 1650
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 11,17 (bs, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 6,94
(dd, 1H); 6,82 (dt, 1H); 5,3 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,18 (dd, 1H);
3,96-3,42 (m, 5H); 3,10-2,70 (m,
4H); 2,72 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,00 (s, 3H);
1,73-1,24 (m, 3H); 1,45 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=617
[MH-HCl]^{+}.
Se añadió una disolución del intermedio 4a (7,7
g) en acetonitrilo (177 ml) a una disolución de
1-acetil-piperazina (3,9 g) en
acetonitrilo (17,7 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (6,4
g) bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas y después se suavizó con una disolución
saturada de hidrogenocarbonato sódico (23,1 ml) y agua (61,6 ml). La
disolución resultante se concentró a vacío, después se añadió AcOEt
(208 ml); se separaron las capas y la capa acuosa se volvió a
extraer con AcOEt adicional (2 x 77 ml). Las fases orgánicas
recogidas se lavaron con solución salina (2 x 118 ml), se secaron y
concentraron a vacío para dar la mezcla de diasteréomeros syn y anti
en bruto (cerca de 1:1) como una espuma blanca (9,5 g).
Se añadió una disolución de este intermedio en
THF (85,4 ml) a una disolución de ácido metanosulfónico (0,890 ml)
en THF (6,1 ml) a t.a. Después de la siembra, el diasteréomero syn
deseado empezó a precipitar. La suspensión resultante se agitó
durante 3 horas a 0ºC y después se filtró bajo una atmósfera de
nitrógeno. La pasta resultante se lavó con THF frío (15,4 ml) y se
secó a vacío a +20ºC durante 48 horas para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (4,44 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H);
6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd,
1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65-3,25 (bm, 5H); 3,17 (m,
1H); 2,96 (m, 1H); 2,88-2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s,
3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13-2,09 (bd+bd,
2H); 2,01 (s, 3H); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d,
3H).
P.f. 243,0ºC.
El compuesto es aislado en forma cristalina.
Se añadió ácido sulfúrico 96% (0,06 ml) a una
disolución del ejemplo 1b (0,65 g) en THF (6,5 ml) a 23ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 23ºC durante 15
horas, después se enfrió hasta 4ºC, se agitó durante 4 horas y se
dejó calentar hasta t.a. El sólido se recogió por filtración y se
secó a 23ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título
(0,861 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 9,58 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H);
6,95 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (d,
1H); 3,98 (bm, 1H); 3,65-3,30 (bm, 5H);
3,20-2,70 (bm, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,13
(bd, 1H); 2,08 (bd, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H);
1,46 (d, 3H).
P.f. 237,4ºC
El compuesto es aislado en forma cristalina.
Se añadió ácido
para-toluensulfónico monohidrato (0,20 g) a una
disolución del ejemplo 1b (0,65 g) en THF (6,5 ml) a 23ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió isooctano (10 ml) y la suspensión
se agitó a 23ºC durante 24 horas. El sólido se recogió por
filtración y se secó a 23ºC durante 18 horas para dar el
compuesto del título (0,567 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 9,53 (bs, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,46 (d, 2H);
7,22 (bm, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,30 (q,
1H); 4,45 (bd, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,99 (bm, 5H);
3,65-3,05 (m, 3H); 3,05-2,70 (m,
2H); 2,73 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,07
(m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
Ejemplos
7
Se agitó una disolución del intermedio 10 (86,7
mg), 1-acetilpiperazina (22 mg) y
triacetoxiborohidruro sódico (67 mg) en
1,2-dicloroetano seco (5 ml) a 23ºC durante 24 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una
disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (15 ml) y solución salina
(10 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un
residuo que se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 7:3)
para dar:
1.
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(34,6 mg, de aquí en adelante compuesto 1);
2.
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(19 mg, de aquí en adelante compuesto 2).
Ejemplo
7a
Se trató una disolución del compuesto 1 (33 mg)
en Et2O seco (2 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 0,5 ml). La
disolución resultante se agitó a 23ºC durante 30 minutos. La
disolución se concentró a vacío para dar el compuesto del
título como una espuma blanca (30 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1632
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,8 (bs, 2H); 7,37 (dd, 1H);
7,0 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d,
1H); 4,45 (bm, 1H); 3,99 (bm, 1H); 3,8-3,4 (bm, 6H);
3,2-2,8 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,34 (2H); 2,23 (s,
3H); 2,03 (s, 3H); 2,17 (1H); 1,69 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z=603
[MH-HCl]^{+}.
Ejemplo
7b
Se trató una disolución del compuesto 2 (19 mg)
en Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 1 ml). La
mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se
concentró a vacío para dar el compuesto del título como una
espuma blanca (14 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3387 (NH^{+}), 1652
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 11,77 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,24 (t, 1H); 6,93
(dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,4 (dd, 1H); 4,35 (d, 1H);
4,19 (dd, 1H); 3,8-3,4 (m, 4H);
3,2-2,7 (m, 4H); 3,9-1,25 (m, 6H);
2,92 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z=603
[MH-HCl]^{+}, 625
[M-HCl+Na]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100
mg), N-metilpiperazina (22 \mul) y
triacetoxiborohidruro sódico (64 mg) en
1,2-dicloroetano (5 ml) a 23ºC durante 6 horas bajo
una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una disolución
de hidrogenocarbonato sódico 5% (10 ml) y solución salina (10 ml).
La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que
se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH desde 95:5 hasta
8:2) para dar
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina-1-carboxílico
(57 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2) que se disolvió en Et2O
seco (5 ml) y se trató después con ácido clorhídrico (1 M en Et2O -
2ml), y la disolución resultante se agitó a 23ºC durante 5 minutos.
La disolución se concentró a vacío para dar un sólido que se trituró
en Et2O (2 ml) para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (35,4 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3405 (NH_{2}^{+}),
1639 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,95 (s, 2H); 7,71 (s, 2H); 7,67 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 7,15
(dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,87 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,74 (m, 1H);
5,32 (q, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H);
3,5-3,0 (m, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,32
(s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,09 (s, 3H);
2,5-1,5 (m, 12H); 1,50 (d, 3H); 1,45 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=589
[MH-HCl]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 4a (160
mg), N-terc-butoxicarbonil-piperazina (60
mg) y triacetoxiborohidruro sódico (100 mg) en
1,2-dicloroetano seco (12 ml) a 23ºC durante 24
horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se lavó con una
disolución de hidrogenocarbonato sódico 5% (20 ml) y solución salina
(20 ml). La capa orgánica se secó y concentró a vacío hasta un
residuo, que se purificó por cromatografía flash (CH/AcOEt desde 1:1
hasta 3:7) para dar:
1.
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-[(4-terc-bu-
toxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (74 mg - C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,35, de aquí en adelante compuesto 1)
toxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (74 mg - C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,35, de aquí en adelante compuesto 1)
2.
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-[(4-terc-bu-
toxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (48 mg- C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,19, de aquí en adelante compuesto 2).
toxicarbonil)-piperazin-1-il]-piperidina-1-carboxílico (48 mg- C.c.f.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,19, de aquí en adelante compuesto 2).
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1
ml) a 0ºC a una disolución del compuesto 2 (48 mg) en DCM seco (3
ml). La disolución se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y
durante 1 hora a t.a. Después, el disolvente se retiró a vacío y el
producto en bruto se disolvió en AcOEt (5 ml). La disolución
resultante se lavó con una disolución saturada de carbonato potásico
y se secó. Después de concentración a vacío, la
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico
en bruto (18 mg) se disolvió en Et2O seco (1 ml) y se trató después
con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 220 \mul) a 0ºC. La mezcla
resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se filtró y
trituró con n-pentano para dar el compuesto del
título como un sólido blancuzco (15 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 1653 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77
(m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H);
3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H);
2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q,
1H).
EM (ES/+): m/z=561
[MH-HCl]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 10 (120
mg) y N-metilpiperazina (41 \mul) en
1,2-dicloroetano seco (2 ml) y acetonitrilo (2 ml) a
t.a. durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se
añadió triacetoxiborohidruro sódico (78 mg) y la mezcla se agitó a
23ºC durante 18 horas. La disolución se lavó con una disolución de
hidrogenocarbonato sódico 5% (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución
salina (10 ml), se secaron y concentraron a vacío hasta un residuo,
que se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 1:1) para dar
(3,5-bis-trifluorometil)-bencil-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
(115 mg, C.c.f. AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0,09), que se disolvió en Et2O
seco (5 ml), después se trató con ácido clorhídrico (1 M en Et2O -
0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 5 minutos. La
mezcla se concentró a vacío hasta un sólido que se trituró en Et2O
(2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido
blancuzco (115 mg).
P.f.: 208-9ºC.
IR (nujol, cm^{-1}): 3384 (NH^{+}), 1645
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,9 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,24 (t,
1H); 6,95-6,82 (m, 2H); 4,63 (d, 1H); 4,59 (d, 1H);
4,36 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,37 (m,
1H); 2,27 (s, 3H); 3,7-1,0 (m, 17H).
EM (ES/+): m/z=575
[M+H-2HCl]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100
mg) e intermedio 12 (31 mg) en 1,2-dicloroetano seco
(5 ml) y acetonitrilo (1 ml) a t.a. durante 30 munitos bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (42 mg) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 24 horas. La
disolución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica
se secó y concentró a vacío hasta un residuo que se purificó por
cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) para dar:
ejemplo 11a (2 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,33),
ejemplo 11b (7 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,16).
Se trató una disolución del ejemplo 11b (7 mg) en
Et2O seco (5 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 40 \mul). La
mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se
concentró a vacío para dar el compuesto del título como un
sólido blancuzco (7,2 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1644
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,13 (bs, 1H); 8,0 (bs, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,96
(m, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,44 (bm, 2H); 4,2 (bd, 1H);
3,7-2,9 (bm, 5H); 2,8 (t, 4H); 2,75 (s, 3H); 2,37
(s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0-1,5 (m,
2H); 1,47 (d, 3H); 0,87 (m, 2H); 0,74 (m, 2H).
EM (ES/+): m/z=643
[MH-HCl]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 4a (100
mg) e intermedio 14 (30 mg) en 1,2-dicloroetano seco
(5 ml) a t.a. durante 30 munitos bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (42 mg) y la mezcla
se agitó a 23ºC durante 24 horas. La disolución se diluyó con AcOEt
y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío
hasta un residuo que se purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH
desde 9:1 hasta 8:2) para dar:
ejemplo 13a (15 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOh 8:2
Rf=0,33),
ejemplo 13b (27,5 mg - C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,25).
Se trató una disolución del ejemplo 13b (27,5 mg)
en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 60 \mul).
La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos, después se
concentró a vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el
compuesto del título como un sólido blancuzco (25,8 mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 (NH^{+}), 1641
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,37 (bs, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94
(dd, 1H); 6,83 (bt, 1H); 5,31 (bq, 1H); 4,46 (bm, 1H); 4,18 (bd,
1H); 4,12 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H);
3,1-2,7 (m, 5H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H);
2,18-2,11 (m, 2H); 1,89 (bq, 1H); 1,73 (q, 1H); 1,46
(d, 3H); 0,98 (bs, 6H).
Se añadieron TEA (74,6 \mul) y trifosgeno (13,2
mg) a una disolución del ejemplo 17 (50 mg) en DCM anhidro (2 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 23ºC
durante 2 horas, después se añadieron DIPEA (31,9 \mul) y
dimetilamina (disolución 2 M en THF - 49 \mul). La mezcla se agitó
a 23ºC durante 18 horas, después se vertió en una disolución de
ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío
para dar dimetilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(60 mg).
Se trató una disolución de este compuesto (60 mg)
en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 100
\mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos,
después se concentró a vacío. El residuo se trituró con petróleo
para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (52
mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3382 (NH^{+}), 1652
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,34 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,26 (m, 1H); 6,94
(dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H);
3,6-3,4 (m, 5H); 3,4-3,1 (m, 5H);
2,93 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (m, 2H);
1,9-1,65 (m, 2H).
EM (ES/+): m/z=632
[MH-HCl]^{+}.
Se añadieron TEA (74,6 \mul) y trifosgeno (13,2
mg) a una disolución del ejemplo 17 (50 mg) en DCM anhidro (2 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó a 23ºC
durante 2 horas, después se añadieron DIPEA (31,9 \mul) y
metilamina (disolución 2 M en THF - 49 \mul). La mezcla se agitó a
23ºC durante 18 horas, después se vertió en una disolución de ácido
clorhídrico 1 M (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío
para dar metilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico
(65,3 mg).
Se trató una disolución de este compuesto (60 mg)
en Et2O seco (1 ml) con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 100
\mul). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 15 minutos,
después se concentró a vacío. El residuo se trituró con petróleo
para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (55
mg).
IR (nujol, cm^{-1}): 3351 (NH^{+}), 1652
(C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,35 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94
(dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (bs, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,36 (d, 1H);
4,18 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6-3,4 (m, 5H);
3,1-2,9 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,56
(s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z=618
[MH-HCl]^{+}.
Se añadió ATF (1 ml) a una disolución del
intermedio 15b (155 mg) en DCM anhidro (5 ml). La disolución se
agitó a t.a. durante 3 horas, después se concentró a vacío. El
residuo se diluyó en una disolución saturada de carbonato potásico
(10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y AcOEt (20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío
para dar el compuesto del título (104 mg) como un aceite.
C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,12.
IR (nujol, cm^{-1}): 1653 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77
(dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H);
3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 2,4 (bm, 4H);
2,34 (s, 3H); 1,86 (bd, 1H); 1,77 (bd, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q,
1H).
EM (ES/+): m/z=561 [MH]^{+}.
Se agitó una disolución del intermedio 20a (140
mg), 1-acetilpiperazina (73 mg) y
triacetoxiborohidruro sódico (121 mg) en acetonitrilo seco (8 ml) a
23ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se
añadió triacetoxiborohidruro sódico adicional (60 mg) y la
disolución se agitó durante una 1 hora más. La disolución se diluyó
con AcOEt (20 ml) y se lavó con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (15 ml) y solución salina (10 ml). La capa
orgánica se secó y concentró a vacío hasta un residuo, que se
purificó por cromatografía flash (AcOEt/MeOH desde 9:1 hasta 8:2)
para dar:
- compuesto 18a (4 mg) C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,48);
- compuesto 18b (20 mg) C.c.f.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,40).
Se trató una disolución de 18b (20 mg) en Et2O
seco (1 ml) a -8ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et2O - 0,5 ml). La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se
filtró; el filtrado se trituró con pentano seco (2 x 2 ml) para dar
el compuesto del título como un sólido blancuzco (14,7
mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,15 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,68 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,01
(m, 2H); 5,28 (q, 1H); 4,4 (bd, 1H); 4,09 (dd, 1H);
3,8-3,4 (m, 5H); 3,8-2,8 (m, 4H);
3,1-2,7 (m, 4H); 2,01 (s, 3H);
2,2-1,8 (m, 4H); 1,47 (d, 3H).
EM (ES/+): m/z=603
[MH-HCl]^{+}.
Ingrediente activo | 20,0 mg | |
Almidón 1500 | 2,5 mg | |
Celulosa microcristalina | 200,0 mg | |
Croscarmelosa sódica | 6,0 mg | |
Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con los otros
excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de
gelatina o comprimir para formar comprimidos usando troqueles
apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y
revestimientos convencionales.
Ingrediente activo | 20,0 mg | |
Lactosa | 200,0 mg | |
Celulosa microcristalina | 70,0 mg | |
Povidona | 25,0 mg | |
Croscarmelosa sódica | 6,0 mg | |
Estearato de magnesio | 1,5 mg |
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. La
mezcla se granula con povidona después de dispersarla en un
disolvente adecuado (es decir, agua). El granulado, después del
secado y la trituración, se mezcla con los excipientes restantes. La
mezcla puede comprimirse usando troqueles apropiados y los
comprimidos revestirse usando técnicas y revestimientos
convencionales.
Ingrediente activo | 2-60 mg/ml | |
Fosfato sódico | 1,0-50,0 mg/ml | |
Agua para inyección | c.s. hasta 1 ml |
La formulación se puede envasar en ampollas de
vidrio o viales y jeringuillas con un tapón de goma y un precinto de
plástico/metal (sólo viales).
Ingrediente activo | 2-60 mg/ml | |
Solución de infusión (NaCl 0,9% o dextrosa 5%) | c.s. hasta 100 ml |
La formulación se puede envasar en viales de
vidrio o una bolsa de plástico.
La afinidad del compuesto de la invención por el
receptor NK1 se determinó usando el método de afinidad de unión con
el receptor NK1, midiendo in vitro la capacidad de los
compuestos de desplazar la sustancia P-[3H] (SP) de receptores
humanos NK1 recombinantes expresados en membranas celulares de
Ovario de Hámster Chino (OHC). Los valores de la afinidad se
expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición
(ki) de los ligandos desplazadores (pKi).
En la siguiente tabla se dan los valores de pKi
obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con
compuestos representativos de la invención:
\hskip-0.7cm Ejemplo Nº | pKi | |
2 | 9,36 | |
3 | 10,29 | |
7a | 9,15 | |
7b | 10,13 | |
8 | 9,68 | |
9 | 9,93 | |
10 | 9,94 | |
12 | 9,91 | |
14 | 10,00 | |
15 | 10,34 | |
16 | 10,36 | |
19 | 9,38 |
La capacidad de los compuestos de la invención de
penetrar en el sistema nervioso central y de unirse al recptor NK1
se puede determinar usando el modelo de taconeo de pies en el jerbo
descrito por Rupniak y Williams, Eur. Jour. Of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral, y cuatro
horas más tarde se infundió un agonista de NK1 (p. ej.,
delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) (3 pmoles en 5 \mul icv) directamente en
los ventrículos cerebrales de los animales. La duración del taconeo
de los pies inducido por el agonista de NK1 (p. ej.
delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) se registró de manera continua durante 3 min
usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo requerida
para inhibir hasta el 50% el taconeo inducido por el agonista de NK1
(p. ej., delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)), expresada como mg/kg, se denomina valor
ED_{50}. De manera alternativa, los compuestos se pueden
administrar por vía subcutánea o por vía intraperitoneal.
En la siguiente tabla se dan resultados
representativos obtenidos para los compuestos de la invención cuando
se dan por administración oral
\hskip-0.3cm Ej. Nº | \hskip-0.7cm ED_{50}(mg/kg) | |
3 | 0,05 | |
7b | 0,19 | |
12 | 0,27 |
Los ejemplos Nos. 47, 49 y 52 descritos en el
documento WO 97/16440 no han mostrado, en el modelo de taconeo de
pies en el jerbo, una capacidad hasta 1 mg/kg, de penetrar en el
sistema nervioso central cuando se administran por vía oral 4 horas
antes de la administración de un agonista de NK1 (p. ej.,
delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9},
Me-Leu^{10}]-sustancia P
(7-11)) (3 pmoles en 5 \mul icv).
No se han observado efectos desfavorables cuando
se han administrado los compuestos de la invención al jerbo en las
dosis farmacológicas activas.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R representa un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{3} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{4} representa un grupo trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} ó C(O)R_{6};
R_{6} representa alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
NH(alquilo C_{1-4}) ó N(alquilo
C_{1-4})_{2};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el átomo de carbono en la posición 2 en el anillo de
piperidina está en la configuración \beta.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que m es 1 ó 2, cada R es independientemente un átomo
de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4} en las
posiciones 2 y/o 4 en el anillo de fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación 1 a 3, en el que n es 2 y los grupos R_{4} están en
las posiciones 3 y 5 en el anillo de fenilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación 1 a 4, en el que cada R es independientemente
halógeno o metilo en la posición 2 y/o 4 en el anillo de fenilo, los
grupos R_{4} están en las posiciones 3 y 5, R_{1} es metilo,
R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o metilo y
R_{5} es metilo, isopropilo, o un grupo
C(O)ciclopropilo, un C(O)CH_{3}, un
C(O)NHCH_{3} ó un
C(O)N(CH_{3})_{2}, m es 1 ó 2 y n es
2.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-1-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
dimetilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazin-1-carboxílico;
metilamida del ácido
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-1-carboxílico;
4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-il]-piperazina;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(R)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidina-1-carboxílico;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
metanosulfonato de la
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
del ácido
4-(S)-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación 1 a 7, para el uso en terapia.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquier reivindicación 1 a 7 en la preparación de un medicamento
para el uso en el tratamiento de dolencias mediadas por las
taquicininas, que incluyen la sustancia P y otras neurocininas.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 7, en mezcla
con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación 1 a 7, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
con una piperazina (III) en
presencia de un agente reductor metálico adecuado, seguido donde sea
necesario o se desee por una o más de las siguientes
etapas
- i)
- aislamiento del compuesto como una sal o un solvato suyo;
- ii)
- separación de un compuesto de fórmula (I) o su derivado en sus enantiómeros.
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