ES2250870T3 - Derivados de piperidina. - Google Patents
Derivados de piperidina.Info
- Publication number
- ES2250870T3 ES2250870T3 ES03702621T ES03702621T ES2250870T3 ES 2250870 T3 ES2250870 T3 ES 2250870T3 ES 03702621 T ES03702621 T ES 03702621T ES 03702621 T ES03702621 T ES 03702621T ES 2250870 T3 ES2250870 T3 ES 2250870T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- formula
- hydrogen
- nitrogen
- acoet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R representa halógeno o alquilo C1 - 4; R1 representa alquilo C1 - 4; R2 o R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 4; R4 representa trifluorometilo, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1 - 4 o cicloalquilo C3 - 7; R6 es hidrógeno y R7 es un radical de fórmula (W): (Ver fórmula) o R6 es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa CH y Z es nitrógeno; A representa C(O) o S(O)q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)q; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p y q son independientemente un número entero de 1 a 2; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de piperidina.
La presente invención se refiere a derivados de
diazabiciclo, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de
taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R representa halógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{1} representa alquilo
C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometoxi o halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-7};
R_{6} es hidrógeno y R_{7} es un radical de
fórmula (W):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o R_{6} es un radical de fórmula
(W) y R_{7} es
hidrógeno;
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa
CH y Z es nitrógeno;
A representa C(O) o
S(O)_{q}, con la condición de que cuando Y es
nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)_{q};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p y q son independientemente un número entero de
1 a 2;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Una realización adicional de la invención es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa C(O) o
S(O)_{q};
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
R representa un átomo de halógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{1} representa un grupo alquilo
C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo
C_{1-4} alcoxi C_{1-4},
trifluorometoxi o un halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o cicloalquilo
C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p o q son independientemente un número entero de
1 a 2;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (I) incluyen sales de adición de ácido
formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
alquil- o aril-sulfonatos (por ejemplo
metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos,
acetatos, citratos, succinatos, tartratos, trifluoroacetatos,
lactatos, fumaratos, malatos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
Las referencias en lo sucesivo a un compuesto de
acuerdo con la invención, incluyen tanto compuestos de fórmula (I)
como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener en una
forma cristalina y/o en una forma amorfa o como una de sus
mezclas.
Los expertos en la técnica comprenderán que los
compuestos de fórmula (I) contienen al menos tres centros quirales
(concretamente el átomo de carbono mostrado como * en las fórmulas
de 1a a 4h).
\newpage
Por lo tanto, cuando R_{6} es hidrógeno,
R_{7} es un radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono,
los centros quirales se pueden representar por las fórmulas (1a, 1b,
1c, 1d, 1e, 1f, 1g y 1h)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Cuando R_{7} es hidrógeno, R_{6} es un
radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros
quirales se pueden representar por las fórmulas (2a, 2b, 2c, 2d, 2e,
2f, 2g y 2h)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Cuando R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un
radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros
quirales se pueden representar por las fórmulas (3a, 3b, 3c, 3d, 3e,
3f, 3g y 3h)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Cuando R_{7} es hidrógeno, R_{6} es un
radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono, los centros
quirales se pueden representar por las fórmulas (4a, 4b, 4c, 4d, 4e,
4f, 4g y 4h)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El enlace en forma de cuña indica que el enlace
está por encima del plano de la hoja, y se hace referencia como
configuración \beta. Los enlaces quebrados indican que el enlace
está por debajo del plano de la hoja y tienen la configuración
\alpha.
En los compuestos específicos nombrados a
continuación, cuando Y es CH y Z es nitrógeno, la configuración
\beta en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la
configuración R y la configuración \beta en la posición 4 del
anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La
configuración \alpha en la posición 2 del anillo de piperidina
corresponde a la configuración S y la configuración á en la posición
4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R.
En los compuestos específicos nombrados a
continuación, cuando Y es nitrógeno y Z es CH, la configuración
\beta en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la
configuración S y la configuración \beta en la posición 4 del
anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La
configuración á en la posición 2 del anillo de piperidina
corresponde a la configuración R y la configuración á en la posición
4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R.
La asignación de la configuración R o S en las
posiciones 2 y 4 se ha hecho de acuerdo con las reglas de Cahn,
Ingold y Prelog, Experientia 1956, 2, 81.
La configuración de los átomos de carbono
quirales en el anillo de piperidina mostrada en las fórmulas de 1c a
1f, de 2c a 2f, de 3c a 3f y de 4c a 4f, se denomina en lo sucesivo
configuración anti, y en las fórmulas 1a, 1b, 1g, 1h, 2a, 2g, 2h,
3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g y 4h configuración sin.
Puede haber más átomos de carbonos asimétricos en
los compuestos de fórmula (I). Así, cuando R_{2} y R_{3} no son
el mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) tienen al menos cuatro
átomos de carbono asimétricos.
Hay que entender que todas las formas
estereoisómeras, incluyendo todos los enantiómeros,
diastereoisómeros y todas sus mezclas, incluyendo racematos, están
englobadas dentro del alcance de la presente invención, y la
referencia a los compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas
estereoisómeras salvo que se establezca otra cosa.
Los compuestos (I) se pueden obtener como una
forma cristalina. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se
pueden obtener como una forma cristalina anhidra o como una forma
cristalina de dihidrato o como una de sus mezclas. Hay que entender
que estas formas cristalinas o sus mezclas están englobadas dentro
del alcance de la invención.
Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, lo
cuales están incluidos en la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente. Entre los ejemplos de isótopos que se
pueden incorporar en los compuestos de la invención se incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor,
yodo, y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F,
^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que
contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos de otros
átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Los
compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por
ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos
tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución
tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los
isótopos tritiados, es decir ^{3}H, y de
carbono-14, es decir ^{14}C, por su facilidad de
preparación y detección. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones)
y el ^{125}I es particularmente útil en SPECT (tomografía
computerizada por emisión de fotón simple), todos útiles en imágenes
del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación
menores, y por lo tanto, en algunos casos se pueden preferir. Los
compuestos de fórmula (I) de esta invención marcados isotópicamente
se pueden preparar generalmente llevando a cabo procedimientos
descritos en los siguientes Esquemas y/o Ejemplos sustituyendo un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente
marcado fácilmente disponible.
La expresión alquilo C_{1-4}
tal como se usa en esta memoria, como un grupo o como parte del
grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; entre los ejemplos de
dichos grupos se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o
terc-butilo.
La expresión alcoxi C_{1-4}
puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada, por
ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo cicloalquilo
C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado
monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención,
es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de
fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un
radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z
es CH. Estos compuestos están representados por las fórmulas (1) y
(2) respectivamente, en las que R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, A, X, m, n, y p, tienen los significados definidos para los
compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I),
es aquella en la que A es C(O).
Otra clase preferida de compuestos de fórmula
(I), es aquella en la que X es CH_{2}.
Una clase adicional preferida de compuestos de
fórmula (I), es aquella en la que p es 1.
Cuando Y es CH y Z es nitrógeno, un grupo
preferido de compuestos de fórmula (I), es aquel en el que el átomo
de carbono de la posición 2 del anillo de piperidina está en la
configuración \beta.
Cuando Y es CH y Z es nitrógeno, un grupo
adicional preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que
el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piperidina y el
átomo de carbono que lleva el grupo (W) están en la configuración
\beta.
Un grupo preferido adicional de compuestos de
fórmula (I) es aquel en el que el átomo de carbono de la posición 2
del anillo de piperidina y el átomo de carbono que lleva el grupo
(W) están en la configuración sin.
Cuando R representa halógeno, éste es
adecuadamente cloro o más preferiblemente flúor, o cuando R es
alquilo C_{1-4}, éste es adecuadamente metilo o
etilo.
R es preferiblemente un halógeno (por ejemplo,
flúor) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo
metilo) y m es preferiblemente cero o un número entero de 1 a 2.
R_{1} es preferiblemente un grupo metilo.
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo.
R_{3} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo.
R_{4} es preferiblemente un grupo
trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro).
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I),
es aquella en la que cada R es independientemente un halógeno (por
ejemplo, flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por
ejemplo, metilo), en la que m es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, m es
1 ó 2. Dentro de esta clase, se prefieren particularmente aquellos
en los que R está en la posición 2 y/o 4 en el anillo de fenilo.
Los compuestos de fórmula (I), en la que cada
R_{4} es independientemente un grupo trifluorometilo o halógeno
(por ejemplo, cloro), y n es 2, representan una clase de compuestos
preferida, y dentro de esta clase los grupos R_{4} están
preferiblemente en la posición 3 y 5 en el anillo de fenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de
fórmula (W), e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un
radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno, e Y es nitrógeno y
Z es CH y A es C(O).
Un grupo adicional preferido de compuestos de
fórmula (I) es aquel en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un
radical de fórmula (W), e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que
R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y
es nitrógeno y Z es CH; A es C(O) y X es CH_{2}.
Un grupo adicional particularmente preferido de
compuestos de fórmula (I), es aquel en el que
R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de
fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un
radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es un nitrógeno
y Z es CH;
A es C(O);
X es CH_{2};
R es independientemente un halógeno (por ejemplo,
flúor) o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilo);
R_{4} es un grupo trifluorometilo;
m es 1 ó 2;
n es 2;
p es 1.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida
del ácido
1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico;
y enantiómeros, diastereoisómeros, sales
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro,
metanosulfonato o maleato) y sus solvatos.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
y sus formas amorfas y cristalinas y sus sales
(por ejemplo, hidrocloruro o maleato) y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Las taquiquininas son una familia de péptidos que
comparten una secuencia de carboxilo terminal común
(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2).
Están activamente implicados en la fisiología tanto de formas de
vida inferiores como avanzadas. En las formas de vida de mamíferos,
las taquiquininas principales son la sustancia P (SP), neuroquinina
A (NKA) y neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y
neuromoduladores. Las taquiquininas de mamíferos pueden contribuir a
la fisiopatología de una serie de enfermedades humanas. Se han
identificado tres tipos de receptores de taquiquininas,
concretamente NK1 (que prefiere SP), NK2 (que prefiere NKA) y NK3
(que prefiere NKB) que están ampliamente distribuidos por el sistema
nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención
son antagonistas del receptor NK1.
En virtud de su eficacia como antagonistas del
receptor de taquiquininas (especialmente del receptor NK1), los
compuestos de la presente invención son particularmente útiles para
tratar trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular
para tratar o prevenir estados depresivos y/o para tratar la
ansiedad.
La afinidad por la unión al receptor NK_{1} se
ha determinado in vitro midiendo la capacidad de los
compuestos para desplazar [3H]-sustancia P (SP) del
receptor NK_{1} humano recombinante expresado en membranas de
células de ovario de hámster chino (CHO), y de homogeneizados de
córtex cerebral de jerbo y tití.
La preparación de membrana de las células
h-NK1-CHO se llevó a cabo
esencialmente como describen Beattie et al. (Br. J.
Pharmacol., 116:3149-3157, 1995).
Las células hNK1-CHO se
cosecharon en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que
contenía EDTA 5 mM, y se centrifugaron a 913 g durante 8 min a 4ºC.
Después las células se volvieron a suspender en 10 volúmenes de
tampón de preparación de membrana (HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía
leupeptina 0,1 mM, bacitracina 40 \mug/ml, EDTA 1 mM, Pefabloc 1
mM y pepstatina A 2 \muM) y se homogeneizaron. La suspensión se
centrifugó a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento final
se volvió a suspender en 10 volúmenes de tampón de preparación de
membrana y se volvió a homogeneizar. Después, las suspensiones de
membrana se congelaron a -80ºC hasta que fueron
necesarias.
El volumen de ensayo de 200 \mul constaba de 2
\mul de DMSO o concentraciones crecientes del compuestos de ensayo
disuelto en DMSO (concentración final 1 pM-1
\muM), 100 \mul de [3H]-SP (concentración final
0,5 nM), y 100 \mul de suspensión de membrana (8 \mug de
proteína por pocillo) en tampón de incubación (que contenía HEPES 50
mM, pH 7,4, MnCl_{2} 3 mM, y BSA al 0,02%). La incubación se llevó
a cabo a temperatura ambiente durante 40 min. Se definió la unión no
específica por adición de SP frío (1 \muM). La reacción se paró
por filtración rápida. Los filtros se lavaron 5 veces con 200 \mul
de NaCl al 0,9% en peso/vol enfriado con hielo, y la radiactividad
se contó en un contador de centelleo de microplaca. En cada
experimento, cada concentración de desplazante se ensayó por
duplicado.
Se prepararon como sigue homogeneizados de córtex
cerebral de jerbo de Mongolia (60 g, Charles River) y tití común
(Callithrix jacchus, 300-400 g, colonia GSK,
Verona, Italia): se pesaron tejidos recientes, se desmenuzaron y se
homogeneizaron en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana.
Después el homogeneizado se centrifugó a 48.000 g durante 20
minutos, y el sedimento se lavó una vez más volviéndolo a suspender
en 10 volúmenes de tampón de preparación de membrana, y
centrifugación a 48.000 g durante 20 minutos. El sedimento final se
volvió a suspender en 7-10 volúmenes de tampón de
preparación de membrana y se subdividió en partes alícuotas
congeladas a -80ºC hasta su uso.
El volumen de ensayo de 400 \mul constaba de
100 \mul de tampón de incubación (que contenía HEPES 50 mM, pH
7,4, MnCl_{2} 3 mM, y BSA al 0,02%), 4 \mul de DMSO o
concentraciones crecientes del compuesto de ensayo disuelto en DMSO
(concentración final 1 pM-1 \muM), 100 \mul de
[3H]-SP (concentración final 0,5
nM-0,8 nM) en tampón de incubación y 200 \mul de
suspensión de membrana (0,6 mg de proteína para jerbo, y 0,8 mg de
proteína para tití) en tampón de incubación que contenía leupeptina
2 \mug/\mul, bacitracina 20 \mug/\mul y fosforamidón 0,5
\muM. La incubación transcurrió a temperatura ambiente durante 60
min. La unión no específica se definió por adición de SP frío (1
\muM). La reacción se paró por filtración rápida. Los filtros se
lavaron 3 veces con 1 ml de tampón de lavado frío (que contenía
HEPES 50 mM, pH 7,4, y MnCl_{2} 3 mM), y la radiactividad se contó
en un contador de centelleo de líquidos.
La potencia de los compuestos de ensayo para
inhibir SP o el aumento de [Ca2+]i inducido por GR73632 en células
hNK1/CHO, se determinó en experimentos funcionales usando tecnología
FLIPR (lector de placa de imágenes fluorimétricas). Las células
hNK1/CHO se sembraron con una densidad de 60.000 células por pocillo
y se cultivaron toda la noche en medio Ham's F-12
complementado con suero bovino fetal térmicamente inactivado al 10%
(vol/vol) y glutamina 2 mM. Después las células se incubaron para
el marcaje en el medio de cultivo que contenía indicador de calcio
fluorescente Fluo-4 AM (2 \muM), el bloqueador de
transporte de aniones orgánicos probenecida (5 mM) y HEPES (20 mM),
durante 30 min en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%.
Después de lavar con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que
contenía HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM, las células se incubaron
durante 60 min a 37ºC en un tampón de lavado que contenía BSA al
0,02%, en ausencia (testigo) o presencia de compuestos de ensayo.
Después las placas se pusieron en un FLIPR para controlar la
fluorescencia celular (ex = 488 nm,
em = 510-570 nm) antes y después de añadir diferentes concentraciones de SP o GR73632 en tampón de ensayo. Los experimentos se llevaron a cabo usando un ajuste del láser de 1,0 W y una velocidad de obturación de la cámara con dispositivo de carga acoplada (CCD) de 0,4 s.
em = 510-570 nm) antes y después de añadir diferentes concentraciones de SP o GR73632 en tampón de ensayo. Los experimentos se llevaron a cabo usando un ajuste del láser de 1,0 W y una velocidad de obturación de la cámara con dispositivo de carga acoplada (CCD) de 0,4 s.
También se ha encontrado que los compuestos de la
invención presentan actividad ansiolítica en ensayos convencionales.
Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana de titíes (Costall et
al., 1988).
La acción de los compuestos de la invención en el
receptor NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales.
Así, la capacidad para penetrar en el sistema nervioso central y
unirse al receptor NK_{1} se demostró in vivo, por su
efecto inhibidor en el cambio de comportamiento inducido por la
sustancia P aplicada por vía intracerebroventricular en el jerbo, de
acuerdo con el modelo de jerbo de dar golpecitos con la pata,
descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol.,
265, 179-183, 1994.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular
para tratar o prevenir estados de depresión y/o para tratar la
ansiedad como se define en, pero no se restringe, Diagnostic
Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition, editado por la
American Psychiatric Association and International Classification
Diseases 10th revision (ICD10).
Así, por ejemplo, los estados de depresión
incluyen trastornos de depresión mayor (TDM), incluyendo depresión
bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor únicos o
recurrentes, depresión breve recurrente, con o sin características
psicóticas, características catatónicas, características
melancólicas incluyendo anorexia, pérdida de peso, características
atípicas, depresión ansiosa, ciclotimia o aparición posparto.
Otros trastornos afectivos englobados dentro de
la expresión trastorno de depresión mayor, incluyen trastornos
distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin
características atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés
postraumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, con
aparición temprana o tardía, con ánimo deprimido; demencia vascular
con ánimo deprimido; trastornos afectivos inducidos por alcohol,
anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
trastornos esquizoafectivos de tipo deprimido; y trastornos de
adaptación con estado de ánimo deprimido. Los trastornos de
depresión mayor también pueden resultar de un estado médico general,
incluyendo pero sin limitar, infarto de miocardio, diabetes,
aborto,
etc.
etc.
El término ansiedad incluye trastornos de
ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia,
agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales o agorafobia,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés
incluyendo trastornos de estrés postraumático, trastornos de
ansiedad generalizada, trastornos de estrés agudo y trastornos
mixtos de ansiedad-depresión.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles para tratar el dolor
traumático tal como dolor postoperatorio; dolor por avulsión
traumática tal como del plexo braquial; dolor crónico tal como dolor
artrítico tal como se produce en osteoartritis, artritis reumatoide
o psoriásica; dolor neuropático tal como neuralgia
post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia
segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía
periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por
quimioterapia, neuropatía relacionada con SIDA, neuralgia occipital,
neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpatética
refleja, dolor de miembro fantasma; diferentes formas de cefaleas
tales como migraña, cefalea de tensión crónica o aguda, dolor
temporomandibular, dolor del sino maxilar, grupos de cefaleas;
odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor de atrapamiento de nervio; dolor de lesión
deportiva; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis;
dolor musculoesquelético; dolor de la parte baja de la espalda por
ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina;
espondilitis anquilosante; gota, quemaduras; dolor de cicatrices;
dolor de prurito y talámico tal como dolor talámico después de
apoplejía.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar trastornos del sueño, incluyendo disomnia, insomnio,
apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar o prevenir trastornos cognitivos. Entre los trastornos
cognitivos se incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos
cognitivos no especificados de otra forma.
Además, los compuestos de la invención también
son útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en
seres humanos sanos sin deficiencia cognitiva y/o de memoria.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar la tolerancia y dependencia a una serie de sustancias.
Por ejemplo, son útiles para tratar la dependencia de la nicotina,
alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), o
para tratar la tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo,
cannabis, heroína morfina) o benzodiazepinas; y para tratar la
adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos
relacionados con la anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina,
metilanfetamina) o una de sus combinaciones.
Los compuestos de la invención también son útiles
como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles para
tratar la inflamación en el asma, influenza, bronquitis crónica y
artritis reumatoide; para tratar enfermedades inflamatorias del
tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y daño inducido
por fármaco antiinflamatorio no esteroideo; enfermedades
inflamatorias de la piel tales como herpes y eczema; enfermedades
inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia de
urgencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos
de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías
aéreas tales como rinitis.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar o prevenir trastornos esquizofrénicos, incluyendo
esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia
catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia
residual.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar la emesis, es decir náuseas, esfuerzo por vomitar y
vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis
anticipatoria. Sin embargo, los compuestos de la invención son
útiles para tratar la emesis inducida. Por ejemplo, la emesis puede
estar inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos
para el cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo
ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos
citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por
ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo;
alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y
vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbacina,
procarbacina e hidroxiurea; y sus combinaciones; náuseas por
radiación; terapia de radiación, por ejemplo irradiación del tórax o
abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos, toxinas
tales como toxinas producidas por trastornos metabólicos o por
infección, por ejemplo gastritis, o liberados durante infección
gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos
vestibulares, tales como cinetosis, vértigo, desequilibrio y
enfermedad de Meniere; enfermedad postoperatoria; obstrucción
gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor
visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migraña;
presión intracraneal mayor; presión intracraneal menor (por ejemplo
mal de altura); analgésicos opiáceos, tales como morfina; y
enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) tal como ERGE erosivo y
ERGE sintomático o ERGE no erosivo, indigestión ácida,
sobresatisfacción por alimentos, acidez de estómago, estómago agrio,
pirosis/regurgitación, ardor, tal como ardor episódico, ardor
nocturno, y ardor inducido por la comida, dispepsia y dispepsia
funcional.
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar trastornos gastrointestinales tales como síndrome del
intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE)
tales como ERGE erosivo y ERGE sintomático o ERGE no erosivo,
indigestión ácida, sobresatisfacción por alimentos, acidez de
estómago, estómago agrio, pirosis/regurgitación, ardor, tal como
ardor episódico, ardor nocturno, y ardor inducido por la comida,
dispepsia y dispepsia funcional (tal como dispepsia de tipo úlcera,
dispepsia de tipo dismotilidad y dispepsia no específica),
estreñimiento crónico; trastornos de la piel tales como psoriasis,
pruritos y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales
como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia
cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de hemorragia
subaracnoide; enfermedades fibrosas y de colágeno tales como
escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con
la potenciación o supresión inmunitaria tales como lupus eritematoso
sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y
tos.
Los compuestos de la invención también son útiles
en trastornos disfóricos premenstruales (TDPM), en síndrome de
fatiga crónica y esclerosis múltiple.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención presentan actividad ansiolítica y antidepresiva en ensayos
convencionales. Por ejemplo, en vocalizaciones inducidas por
separación de las crías de cobayos (Molewijk et al.,
1996).
Los compuestos de la invención también son útiles
para tratar las convulsiones y epilepsia.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar combinados con otras sustancias activas tales como
antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de la
reabsorción de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos o
antidepresivos dopaminérgicos.
Entre los antagonistas de 5HT3 adecuados que se
pueden usar combinados con los compuestos de la invención, se
incluyen por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Entre los agonistas de serotonina adecuados que
se pueden usar combinados con los compuestos de la invención, se
incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimibina y metoclopramida.
Entre los SSRI adecuados que se pueden usar
combinados con los compuestos de la invención, se incluyen
fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
indalpina, sertralina y zimeldina.
Entre los SNRI adecuados que se pueden usar
combinados con los compuestos de la invención se incluyen
venlafaxina y reboxetina.
Entre los antidepresivos tricíclicos adecuados
que se pueden usar combinados con un compuesto de la invención, se
incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina, y
nortriptilina.
Entre los antidepresivos dopaminérgicos adecuados
que se pueden usar combinados con un compuesto de la invención, se
incluyen bupropión y amineptina.
Se comprenderá que los compuestos de la
combinación se pueden administrar simultáneamente (en la misma o
diferentes formulaciones farmacéuticas) o secuencialmente.
Por lo tanto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable para usar en terapia, en particular en
medicina humana.
También se proporciona como un aspecto adicional
de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para preparar un
medicamento para usar para tratar estados mediados por
taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptable, para tratar estados mediados
por taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras
neuroquininas.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para tratar a un mamífero, incluyendo el
hombre, en particular para tratar estados mediados por
taquiquininas, incluyendo la sustancia P y otras neuroquininas, que
comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Se comprenderá que la referencia al tratamiento
se pretende que incluya profilaxis así como alivio de los síntomas
establecidos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar
como productos químicos puros, pero preferiblemente el ingrediente
activo se presenta en forma de una formulación farmacéutica.
De acuerdo con esto, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y formulada para administrar por cualquier vía
conveniente. Dichas composiciones preferiblemente están en una forma
adaptada para usar en medicina, en particular en medicina humana, y
pueden estar convenientemente formulados de una forma convencional
usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se
pueden formular para administración por vía oral, bucal, parenteral,
tópica (incluyendo oftálmica y nasal), depósito o rectal, o en una
forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación (por la
boca o nariz).
Para administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma, por ejemplo, de
comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales, con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa);
cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o
hidrógenofosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato
magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de
patata o almidón-glicolato sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato sódico).
Los comprimidos se pueden revestir por métodos conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para administrar por vía oral
pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o
suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco
para constituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar.
Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de
celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes
(por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites
vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón,
agentes de sabor, colorantes y agentes edulcorantes, según sea
adecuado.
Las preparaciones para administración por vía
oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar liberación
controlada del compuesto activo.
Para administración por vía bucal la composición
puede tener forma de comprimidos o pastillas formulados de una forma
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para administración por vía parenteral por inyección de bolo o
infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o en envases de multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tener formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para constituir con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de
usar.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para administración por vía tópica en forma de pomadas, cremas,
geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas
para ojos o nariz). Las pomadas y cremas se pueden formular, por
ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administrar
en el ojo se pueden preparar de una forma estéril usando componentes
esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las
gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que
también comprende uno o más agentes de dispersión, agentes
estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.
También pueden contener un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, que contienen, por ejemplo, bases para supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones que
actúan a largo plazo se pueden administrar por implante (por ejemplo
subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por
ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con
materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma
de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por
ejemplo, en forma de una sal soluble en pequeñas cantidades.
Para administración por vía intranasal, los
compuestos de la invención se pueden formular como soluciones para
administrar mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria
adecuado, o alternativamente como una mezcla en polvo con un
vehículo adecuado para administrar usando un dispositivo de
administración adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención, es de 1 a aproximadamente 1000 mg diarios. Se comprenderá
que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la
dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente, y la
dosificación precisa finalmente dependerá del médico o veterinario
que atiende. La dosificación también dependerá de la vía de
administración y del compuesto particular seleccionado.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales y
solvatos, se pueden preparar por los métodos generales indicados en
lo sucesivo. En la siguiente descripción, los grupos X, Y, Z, A, R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, m, n,
y p tienen el significado previamente definido para los compuestos
de fórmula (I), salvo que se establezca otra cosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por N-alquilación reductora de un compuesto de
fórmula (II), en la que R_{8} es =O y R_{9} es hidrógeno, o
R_{8} es hidrógeno y R_{9} es =O
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con derivados de diazabiciclo (III)
o sus sales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un
disolvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de un
agente de reducción metálico adecuado tal como borohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro
sódico.
En una realización adicional de la invención, los
compuestos de fórmula (I), en la que Y es CH, Z es nitrógeno, se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con trifosgeno o
S(O)_{p}Cl, en el que p es un número entero de 1 a
2, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, y en presencia
de una base orgánica tal como trietil-amina, para
formar el compuesto intermedio (V) en el que A es C(O) o
S(O)_{p} respectivamente, que se puede aislar, si es
necesario, y después haciendo reaccionar el compuesto (V) con el
compuesto amina
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo, un
halógeno-hidrocarburo tal como diclorometano o un
éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una
base tal como una amina terciaria, por ejemplo
diisopropiletilamina.
En una realización adicional de la invención, los
compuestos de fórmula (I) en la que Y es nitrógeno y Z es CH, se
pueden preparar haciendo reaccionar un derivado activado del ácido
carboxílico de fórmula (VII), con la amina (VI) o sus sales,
opcionalmente en presencia de una base adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los derivados activados adecuados del grupo
carboxilo se incluyen el correspondiente haluro de acilo, anhídrido
mixto, éster activado tal como un tioéster o un derivado formado
entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal
como el usado en química de péptidos, por ejemplo tetrafluoroborato
de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente aprótico tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano,
un halógeno-hidrocarburo, por ejemplo diclorometano,
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Entre las bases adecuadas para usar en esta
reacción se incluyen bases orgánicas tales como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina.
Los derivados activados del ácido carboxílico
(VII) se pueden preparar por medios convencionales. Un derivado
activado particularmente adecuado para usar en esta reacción, se
obtiene haciendo reaccionar el ácido carboxílico (II) con
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en un disolvente aprótico adecuado tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, un halógeno-hidrocarburo, por
ejemplo diclorometano, una amida, por ejemplo
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (II), en la que Y es
CH, y Z es nitrógeno, se pueden preparar por tratamiento de los
compuestos de fórmula (VIII), en la que R_{8} y R_{9} tienen los
significados definidos para los compuestos de fórmula (II) y R_{a}
es un grupo protector de nitrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando después de eliminación de
Ra, los mismos procedimientos descritos antes para preparar
compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula
(IV).
\newpage
Los compuestos de fórmula (II), en la que R_{8}
y R_{9} tienen los significados definidos para los compuestos de
fórmula (II) y en la que Y es nitrógeno, y Z es CH, se pueden
preparar por tratamiento de compuestos de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando los mismos procedimientos
descritos antes para preparar compuestos de fórmula (II) a partir de
compuestos de fórmula
(VII).
Los compuestos de fórmula (IV) y (VII) se pueden
preparar por N-alquilación reductora de una
piperidina de fórmula (VIII) y un ácido carboxílico (IX) o sus
ésteres (tal como de metilo, etilo y similares) respectivamente con
un derivado de diazabiciclo (III) o sus sales. La reacción se lleva
a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como
dicloroetano y en presencia de un agente de reducción metálico
adecuado tal como borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Entre los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno adecuados Ra,
se incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo o
2-trimetilsililetoximetilo.
La protección o desprotección se puede llevar a
cabo usando técnicas convencionales tales como las descritas en
"Protective Groups in Organic Synthesis 2^{nd} Ed." de T.W.
Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991), y como se describe
en los ejemplos en lo sucesivo.
Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos o
se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos
conocidos.
Así, por ejemplo, el compuesto (VIII) y sus
enantiómeros se puede preparar usando la reacción de Comins descrita
en Journal American Chemical Society 1994, 116,
4719-4728, seguido de reducción del derivado de
2,3-dihidro-1H-piridin-4-ona
a derivado de piperidina-4-ona. La
reducción se puede llevar a cabo usando hidrógeno y catalizador
metálico, por ejemplo, paladio sobre un soporte adecuado, por
ejemplo carbón o alúmina. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente tal como un éster, por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R_{8}
es =O y R_{9} es hidrógeno, son compuestos conocidos y se pueden
preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, Nº 11,
pp 1357-1360, 1992.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R_{9}
es =O y R_{8} es hidrógeno son compuestos nuevos, y se pueden
preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una amina (XIV) con
glioxalato de etilo para obtener los productos intermedios (XIII),
que se pueden convertir en
4-oxo-tetrahidropiridinas
intermedias (XII), que a su vez se pueden reducir a un producto
intermedio de fórmula (XI). Dicho producto intermedio (XI) a su vez
se puede hidrolizar, formando así un producto intermedio de fórmula
(IX).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los expertos en la técnica comprenderán que los
compuestos de fórmula (III) contienen un centro quiral
(concretamente el átomo de carbono mostrado como * en las fórmulas
IIIa y IIIb).
Hay que comprender que la referencia a los
compuestos de fórmula (III) incluye todas las formas estereoisómeras
y todas sus mezclas.
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos
conocidos o se pueden preparar por métodos análogos a los usados
para compuestos conocidos.
Así, los compuestos de fórmula (III) en la que X
es CH_{2} y p es 1, se pueden preparar como se describe en
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) pages
3469-3474; o en Journal of Medicinal
Chemistry, 2000 Vol 43 Nº 10 pages
1969-1974.
Así, en una realización particular de la
invención, los compuestos de fórmula (III), en la que X es CH_{2}
y p es 1, se pueden preparar haciendo reaccionar
2-metil-pirazina (XV) con un
halógeno-acetato de terc-butilo, tal
como por ejemplo bromoacetato de terc-butilo, en
presencia de una base adecuada tal como por ejemplo
diisopropilamiduro de litio, en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente
-78ºC, para obtener el compuesto (XVI) que a su vez se
puede convertir en el compuesto (XVII), en el que R_{10} es metilo
o etilo, por reacción con etilato sódico o con hidrocloruro en
metanol. Dicho compuesto posteriormente se puede reducir y ciclar
para obtener el compuesto (III). La reducción se puede llevar a cabo
por calentamiento y usando hidrógeno y un catalizador metálico, por
ejemplo, paladio.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula
(I) o una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto
se puede lograr haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en
forma de la base libre con una cantidad adecuada de un ácido
adecuado y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por
ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo)
o un éter (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano).
Las sales farmacéuticamente aceptables también se
pueden preparar a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I)
usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar
fácilmente asociados con moléculas de disolvente por cristalización
o evaporación de un disolvente adecuado para dar los solvatos
correspondientes.
Cuando es necesario un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por
ejemplo, por resolución de una mezcla de enantiómeros
correspondiente de un compuesto de fórmula (I) usando métodos
convencionales.
Así, por ejemplo, los enantiómeros específicos de
los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de la
mezcla de enantiómeros correspondiente de un compuesto de fórmula
(I) usando un procedimiento de HPLC quiral.
Alternativamente, los enantiómeros de un
compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de
los productos intermedios (III), (IV), (V), (VII), VIII) y (IX)
ópticamente activos adecuados, usando cualquiera de los
procedimientos generales descritos en la presente invención.
Así, por ejemplo, los compuestos quirales (III),
(IV) y (VIII) se pueden preparar a partir de los correspondientes
compuestos (III), (IV) y (VIII) racémicos usando procedimientos
convencionales tales como formación de la sal con un ácido
ópticamente activo adecuado. Un ácido ópticamente activo adecuado
para usar en el procedimiento es el ácido
L-(+)-mandélico o
(S)-(+)-O-acetilmandélico.
Los compuestos quirales (VII) y (IX) se pueden
preparar a partir de los correspondientes compuestos (VII) y (IX)
racémicos usando procedimientos convencionales, tales como formación
de la sal con una amina ópticamente activa adecuada.
Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan
posteriormente por medios convencionales, por ejemplo, cromatografía
y cristalización, y los enantiómeros posteriormente se liberan por
hidrólisis de las sales diasteroisómeras.
La invención se ilustra con más detalle por los
siguientes Productos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que
limiten la invención.
En los Productos Intermedios y Ejemplos, salvo
que se establezca otra cosa:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un
aparato de p.f. Buchi y no están corregidos. T.A. o t.a. se refiere
a temperatura ambiente.
Los espectros de infrarrojo (IR) se midieron en
soluciones de cloroformo o nujol en un instrumento de
FT-IR. Los espectros de resonancia magnética de
protón (RMN) se registraron en instrumentos Varian a 400 o 500 MHz,
los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) usando la
línea del disolvente residual como patrón interno. Los esquemas de
desdoblamiento se designan como s, singlete; d, doblete; t,
triplete; c, cuartete; m, multiplete; an, ancho. Los espectros de
masas (EM) se hicieron en un espectrómetro de masas VG Quattro. Las
rotaciones ópticas se determinaron a 20ºC con un instrumento Jasco
DIP360 (l = 10 cm, volumen de celda = 1 ml, \lambda = 589 nm). La
cromatografía en gel de sílice ultrarrápida se llevó a cabo sobre
gel de sílice de malla nº 230-400 suministrada por
Merck AG Darmstadt, Alemania. T.l.c. se refiere a la cromatografía
de capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm
(60F-254 Merck) y se visualizaron con luz UV. Las
soluciones se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
El cloruro de metileno se redestiló sobre hidruro
cálcico y el tetrahidrofurano se redestiló sobre sodio.
En el texto se usan las siguientes abreviaturas:
AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de
metileno, DIPE = N,N-diisopropiletilamina, DMF =
N,N'-dimetilformamida, Et_{2}O = éter dietílico,
EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF =
tetrahidrofurano.
El espectro de difracción de rayos X de polvo de
una forma cristalina del compuesto de la invención, se obtuvo
cargando la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X
Siemens D5005) equipado con goniómetro \theta/\theta, contador
de centelleo y monocromador de grafito. El difractómetro se ajustó
con los parámetros instrumentales dados a continuación.
- Radiación monocromática: Cu-1,54056/1,54439
- 2\theta Intervalo: 2º-40º 2\theta
- Generador de tensión/corriente: 40kV/50mA
- Amplitud de paso: 0.04º 2\theta
- Tiempo de paso: 2 s^{-1}
- Rotación: no
- Rendija de divergencia/antidifracción: variable (área fija)
- Soporte de muestra: soporte de muestra TTK (Alan Paar instruments)
- Temperatura: 25ºC
El espectro obtenido se analizó usando el
software de evaluación de datos EVA3.0.
Producto Intermedio
1
Se añadió una pequeña cantidad de yodo a una
suspensión de virutas de magnesio (13,2 g) en THF seco (300 ml), a
t.a., en atmósfera de nitrógeno, y después la mezcla se refluyó
vigorosamente durante 20 min. A esta suspensión se añadió una
solución de
2-bromo-5-fluorotolueno
(52,5 ml) al 15% en THF anhidro (300 ml). La suspensión se calentó
con reflujo vigoroso hasta que desapareció el color marrón. La parte
que quedaba de la solución de bromuro se añadió gota a gota en 1
hora a la suspensión en reflujo, que después se agitó durante 1 hora
adicional. Después, esta solución de reactivo de Grignard se añadió
gota a gota a la sal de piridinio obtenida a partir de cloroformiato
de bencilo (48,7 ml) y 4-metoxipiridina (25 ml) en
THF seco (900 ml) a -23ºC.
La solución obtenida se agitó durante 1 hora a
-20ºC, después se calentó hasta 20ºC, se añadió una
solución de ácido clorhídrico al 10% (560 ml) y la capa acuosa se
extrajo con AcOEt (2 x 750 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
solución de hidrógeno-carbonato sódico al 5% (600
ml) y salmuera (600 ml) y después se concentraron parcialmente a
vacío.
Se añadió gota a gota CH (400 ml) en 1 hora a
20ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después
se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (66 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1726 y 1655 (C=O), 1608
(C=C).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H);
6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd,
1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 340 [MH]^{+}.
Producto Intermedio
2
Método
A
Se añadió
4-fluoro-2-metilbenzaldehído
(4 g) a una solución de acetal etilénico de la
4-aminobutan-2-ona
(3,8 g) en benceno seco (50 ml), y la solución se agitó a t.a. en
atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a
reflujo durante 16 horas y después se dejó enfriar a t.a. Esta
solución se añadió lentamente a una solución a reflujo de ácido
p-toluensulfónico (10,6 g) en benceno seco (50 ml)
previamente a reflujo durante 1 hora con un aparato
Dean-Stark. Después de 3,5 horas, la solución bruta
se enfrió y se hizo básica con una solución saturada de carbonato
potásico y se recogió con AcOEt (50 ml). La fase acuosa se extrajo
con AcOEt (3 x 50 ml) y Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa orgánica se
secó y se concentró a vacío hasta un aceite espeso amarillo como
residuo (7,23 g). Una parte de la mezcla bruta (3 g) se disolvió en
una solución de ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se agitó a 60ºC
durante 16 horas. La solución se hizo básica con carbonato potásico
sólido y se extrajo con DCM (5 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del título (2,5 g) en
forma de un aceite amarillo espeso.
Método
B
Se añadió gota a gota
L-selectride (solución 1 M en THF seco, 210 ml), en
80 minutos, a una solución del producto intermedio 1 (50 g) en THF
seco (1065 ml) previamente enfriado a -72ºC en atmósfera
de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota una
solución de hidrógenocarbonato sódico al 2% (994 ml) y la solución
se extrajo con AcOEt (3 x 994 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (284 ml) y salmuera (568 ml). La fase orgánica se
secó y concentró a vacío para dar la
1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
en forma de un aceite amarillo pálido (94 g) que se usó en forma de
producto bruto.
Este material (94 g) se disolvió en AcOEt (710
ml), y después se añadió Pd/C al 10% (30,5 g) en atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 30
minutos. La mezcla se filtró a través de Celita, y la fase orgánica
se concentró a vacío para dar la
2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
bruta en forma de un aceite amarillo. Este material se disolvió en
AcOEt (518 ml) a t.a., y se añadió ácido canforsulfónico racémico
(48,3 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, después el
sólido se filtró, se lavó con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó a vacío
durante 18 horas para dar la sal del ácido
10-canforsulfónico de la
2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo pálido (68,5 g). (P.f.:
167-169ºC-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,43 (s an, 1H); 9,23
(s an, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (d an, 1H); 3,6 (m,
2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H);
2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H);
0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) se suspendió en AcOEt (480
ml) y se agitó con solución saturada de
hidrógeno-carbonato sódico (274 ml). La capa
orgánica se separó y se lavó con agua adicional (274 ml). La fase
orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del
título (31 g) en forma de un aceite
amarillo-naranja.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82
(dt, 1H); 2,72 (m an, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H);
2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
Producto Intermedio
3
Se añadió una solución de trifosgeno (1,43 g)
disuelto en DCM seco (10 ml) a una solución del Producto Intermedio
2 (2,5 g) y DIPEA (8,4 ml) en DCM seco (20 ml) previamente enfriado
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante
2 horas, y después se añadieron hidrocloruro de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metilamina
(5,63 g) y DIPEA (3,34 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
nitrógeno a t.a. durante 14 horas. La mezcla se recogió con AcOEt
(50 ml), se lavó con solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 20
ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a
vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (AcOEt/CH 3:7) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma blanca (3,85 g).
IR (nujol, cm^{-1}): 1721 y 1641 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90
(dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H);
3,63-3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49
(m, 2H); 2,26 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
Producto Intermedio
4
y
Método
A
Se añadió gota a gota una solución de trifosgeno
(147 mg) disuelto en DCM seco (5 ml) a una solución del Producto
Intermedio 2 (250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml)
previamente enfriado a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. Después de 2
horas, se añadieron hidrocloruro de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina
(503 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml), y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se añadieron hidrocloruro
de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]-metilamina
(170 mg) y DIPEA (100 \mul) adicionales, y la mezcla se agitó a
70ºC durante 4 horas adicionales. Después, la mezcla se dejó enfriar
a t.a., se recogió con AcOEt (30 ml), se lavó con solución fría de
ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa
orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un residuo, que se
purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. Producto Intermedio 4a (230 mg) en forma de
una espuma blanca,
2. Producto Intermedio 4b (231 mg) en forma de
una espuma blanca.
Producto Intermedio
4a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,77 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd,
1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55
(m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H);
1,57 (d, 3H).
Producto Intermedio
4b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s an, 1H); 7,75 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd,
1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (c, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48
(m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Producto Intermedio
4a
Método
B
Se añadió una solución saturada de
hidrógenocarbonato sódico (324 ml) a una solución del Producto
Intermedio 9 (21,6 g) en AcOEt (324 ml), y la mezcla resultante se
agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a
extraer con AcOEt adicional (216 ml), y los extractos orgánicos
combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el Producto
Intermedio 8 en forma de un aceite amarillo, que se trató con TEA
(19 ml) y AcOEt (114 ml). La solución obtenida se añadió gota a gota
en 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (64 ml)
previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la
temperatura entre 0ºC y 8ºC. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC
y durante 3 horas a 20ºC, se añadieron el hidrocloruro de
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina
(29,7 g), AcOEt (190 ml) y TEA (38 ml) a la mezcla de reacción que
después se calentó a reflujo durante 16 horas.
La solución se lavó con solución de hidróxido
sódico al 10% (180 ml), solución de ácido clorhídrico al 1% (4 x 150
ml), agua (3 x 180 ml) y salmuera (180 ml). La capa orgánica se secó
y concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por una
almohadilla de sílice (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del
título (21,5 g) en forma de un aceite marrón espeso.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,97-7,77 (s an + s an, 3H); 7,24 (dd, 1H);
6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,58 (m,
2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d,
3H).
\newpage
Producto Intermedio
5
y
Se añadió una solución de trifosgeno (147 mg)
disuelto en DCM seco (5 ml) a una solución del Producto Intermedio 2
(250 mg) y DIPEA (860 \mul) en DCM seco (15 ml) previamente
enfriado a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se
añadieron una solución de hidrocloruro de
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]-metilamina
(510 mg) y DIPEA (320 \mul) en acetonitrilo seco (20 ml), y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Después, se añadieron
hidrocloruro de
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamina
(170 mg) y DIPEA (105 \mul) adicionales. Después de 4 horas a
70ºC, la mezcla se dejó enfriar a t.a., se recogió con AcOEt (30
ml), se lavó con solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 ml)
y salmuera (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a
vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. Producto Intermedio 5a (234 mg) en forma de
una espuma blanca,
2. Producto Intermedio 5b (244 mg) en forma de
una espuma blanca.
Producto Intermedio
5a
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,97-7,77 (s an + s an, 3H); 7,24 (dd, 1H);
6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,58 (m,
2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d,
3H).
Producto Intermedio
5b
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,77 (s an, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd,
1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (c, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55
(m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H);
1,57 (d, 3H).
Productos Intermedios
6
y
Se añadió gota a gota una solución de
2-bromo-5-fluorotolueno
(3,68 g) en THF seco (10 ml) en 30 minutos, a una mezcla de magnesio
(525 mg) y yodo (1 cristal) en THF seco (5 ml) previamente calentado
a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70ºC durante
1,5 horas, y después se dejó enfriar a t.a.
Se añadió una solución de cloroformiato de
(-)-mentilo (3,53 ml) en THF seco (15 ml) a una
solución de 4-metoxipiridina (1,52 ml) en THF seco
(35 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de 15 minutos, la solución que contenía el
bromuro de
4-fluoro-2-metilfenilmagnesio
se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora. La reacción se hidrolizó por adición de solución de
ácido clorhídrico 1 M (20 ml), se calentó a t.a., y se agitó a 23ºC
durante 30 minutos. Después de extraer con AcOEt (2 x 150 ml), los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó
por cromatografía ultrarrápida (CH/THF/tolueno 8:1:1) para dar:
1. Producto Intermedio 6a (3,44
g-aceite amarillo)
2. Producto Intermedio 6b (530
mg-sólido blanco).
Producto Intermedio
6a
T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,59.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1675 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68
(d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H);
1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).
Producto Intermedio
6b
P.f.: 117-120ºC.
T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0,56.
IR (nujol, cm^{-1}): 1718 y 1669 (C=O).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H);
5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H);
1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H);
0,51-0,34 (s an, 6H).
Producto Intermedio
7
Se añadió metóxido sódico (100 mg) a una solución
del Producto Intermedio 6b (170 mg) en MeOH (15 ml) en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se refluyó durante dos horas y el disolvente se
separó a vacío. El residuo se repartió entre agua (10 ml) y AcOEt
(15 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con
AcOEt adicional (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del título (145 mg) en forma de un aceite
amarillo claro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,71 (d an, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H);
4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
EM (ES/+): m/z = 206 [M+H]^{+}.
Producto Intermedio
8
Se añadió paladio sobre carbón (al 10%-74 mg) a
una solución del Producto Intermedio 7 (145 mg) en MeOH (8 ml) y THF
(2 ml). La mezcla se dejó reaccionar con hidrógeno en un reactor a
presión (2 atm) durante toda la noche. Después de lavar por barrido
con nitrógeno, la solución se filtró y el disolvente se separó a
vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
(AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (26 mg) en forma
de un aceite amarillo.
El exceso enantiómero (90-95%) se
detectó por HPLC quiral.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82
(dt, 1H); 2,72 (m an, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H);
2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 208 [MH]^{+}.
[\lambda]_{D} = +82,1 (c = 1,07,
DMSO).
Producto Intermedio
9
Se añadió una solución de ácido
L-(+)-mandélico (22,6 g) en AcOEt (308 ml) a una
solución del producto intermedio 2 (31 g) en AcOEt (308 ml). Después
se añadió isopropanol (616 ml) y la solución se concentró a vacío
hasta 274 ml. Después la solución se enfrió a 0ºC y se añadió
isopropanol frío adicional (96 ml). El precipitado espeso se agitó
en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas a 0ºC, después se filtró y
se lavó con Et_{2}O frío (250 ml) para dar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo claro (20,3 g).
P.f.: 82-85ºC.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0
(m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H);
2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
HPLC quiral: sistema HP 1100 HPLC; columna
Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; fase móvil:
n-hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina al 1%;
caudal: 1,3 ml/min; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12,07
minutos.
\newpage
Producto Intermedio
10
Método
A
Se añadió una solución de trifosgeno (17 mg) en
DCM seco (2 ml) a una solución del Producto Intermedio 8 (26 mg) y
DIPEA (65 mg) en DCM seco (3 ml) previamente enfriado a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas se añadió acetonitrilo
(10 ml), la temperatura se dejó que alcanzara t.a., y el DCM se
evaporó con un lavado por barrido con nitrógeno. Después, se
añadieron una solución de hidrocloruro de
3,5-(bis-trifluorometilbencil)metilamina (74
mg) y DIPEA (130 mg) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó a
23ºC toda la noche. El disolvente se concentró a vacío. El residuo
se disolvió en AcOEt (10 ml) y se lavó con solución de ácido
clorhídrico 1 N (3 x 5 ml), hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y
salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío
hasta un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida
(CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de
un sólido blanco.
Método
B
Se añadió una solución saturada de
hidrógenocarbonato sódico (348 ml) a una solución del Producto
Intermedio 9 (23,2 g) en AcOEt (348 ml), y la mezcla resultante se
agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a
extraer con AcOEt adicional (230 ml) y los extractos orgánicos
combinados se secaron y concentraron a vacío para dar el Producto
Intermedio 8 (12,31 g) en forma de un aceite amarillo, que se trató
con TEA (20,5 ml) y AcOEt (123 ml). La solución obtenida se añadió
gota a gota en 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g) en
AcOEt (61 ml) previamente enfriada a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno,
manteniendo la temperatura entre 0ºC y 8ºC.
Después de agitar durante 2 horas a 20ºC, se
añadieron a la mezcla de reacción hidrocloruro de
3,5-(bis-trifluorometilbencil)metilamina
(28,1 g), AcOEt (184 ml) y TEA (33 ml), y después se agitó durante 2
horas adicionales a 20ºC.
La solución se lavó con solución de hidróxido
sódico al 10% (3 x 185 ml) y solución de ácido clorhídrico al 1% (3
x 185 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un
producto bruto (38 g), que se purificó por una almohadilla de sílice
(CH/AcOEt de 9:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (24,7 g) en
forma de un aceite incoloro.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90
(td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H);
2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [MH]^{+}.
Producto Intermedio
11
Se añadió una solución de
2,3-dibromopropionato de etilo (6 ml) en tolueno
anhidro (50 ml), a una solución de
N,N'-dibenciletilendiamina (5 g) y DIPEA (12 ml) en
tolueno anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
resultante se calentó a 100ºC durante 21 horas, después se dejó
enfriar a t.a., se diluyó con AcOEt (100 ml) y se lavó con salmuera
(3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó y concentró a vacío hasta
un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt
9:1) para dar
1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato
de etilo (5,65 g) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin
ninguna purificación en la siguiente etapa. Se añadió gota a gota
hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno-29 ml)
a una solución del
1,4-dibencil-piperazina-2-carboxilato
de etilo (5,47 g) en tolueno anhidro (110 ml) previamente enfriado a
-78ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
-78ºC durante 1 hora, después se añadió una solución de
hidróxido sódico al 20% (20 ml) y la mezcla se dejó enfriar a t.a.
Se añadió solución de hidróxido sódico al 20% adicional (50 ml), y
la solución se extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del título (5,33 g) en forma de un producto bruto, que
se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,36.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 9,62 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 10H); 3,86 (d, 1H);
3,6 (d, 1H); 3,46 (s, 2H); 3,09 (t an, 1H); 2,82 (t, 1H);
2,55-2,45 (m, 2H); 2,4-2,3 (m,
3H).
Producto Intermedio
12
Método
A
Se añadió
(carbetoximetilen)trifenilfosforano (11,72 g) en dos
porciones, a una solución del Producto Intermedio 11 (4,95 g) en
tolueno anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 24 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se
lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a
vacío hasta un residuo, que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (CH/AcOEt 85:15) para dar el
1,4-dibencil-2-piperazin-3-acrilato
de etilo (4,2 g-T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf =
0,36).
Una solución de
1,4-dibencil-2-piperazina-3-acrilato
de etilo (2,84 g) en EtOH absoluto (40 ml) se hidrogenó sobre Pd/C
al 10% (1,42 g) a 3,5 atm, durante 2 días. Después de filtrar, la
solución se concentró hasta casi 30 ml y se calentó a 70ºC durante
16 horas hasta que se produjo la ciclación completa. La solución se
concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (DCM/MeOH 7:3) para dar el compuesto del título (820
mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
Método
B
Se añadió gota a gota hidruro de
diisobutilaluminio (1,2 M en tolueno-262 ml) a una
solución de
1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato
de etilo (48,4 g) sintetizado como se ha descrito previamente, en
tolueno anhidro (450 ml) previamente enfriado a -78ºC en
atmósfera de nitrógeno (la adición de DIBAL-H tardó
1,5 horas, y la temperatura interior se mantuvo siempre por debajo
de -70ºC). La solución se agitó a -78ºC
durante 2 horas, después se añadió una solución de hidróxido sódico
al 10% (500 ml) y la mezcla se dejó calentar a t.a. Después se
añadió solución de hidróxido sódico al 10% adicional (400 ml), y la
solución se extrajo con tolueno (2 x 250 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un
volumen de \sim100 ml que contenía
1,4-dibencil-2-piperazinacarboxaldehído,
que se usó sin ninguna purificación adicional en la siguiente
etapa.
Se añadió
(carbetoximetilen)trifenilfosforano (75 g) en dos porciones a
la solución previa de
1,4-dibencil-2-piperazinacarboxaldehído
en tolueno (450 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó
a 80ºC toda la noche, después se dejó enfriar a t.a. y se lavó con
agua (2 x 400 ml) y salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó y se
concentró a vacío hasta un residuo, que se purificó por
cromatografía flash (CH/AcOEt 85:15) para dar el
1,4-dibencil-2-piperazinacrilato
de etilo (44,8 g-T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf =
0,36).
A una solución de
1,4-dibencil-2-piperazinacrilato
de etilo (44,8 g) en MeOH (450 ml) en atmósfera de nitrógeno, se
añadieron formiato amónico (23,2 g) y paladio sobre carbón al 5%
(8,96 g). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo
durante 6 horas. Después de filtrar sobre celita, la solución se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (DCM/MeOH 8:2) para dar el compuesto del título (14,15
g) en forma de un aceite amarillo pálido.
Método
C
Se cargaron el Producto Intermedio 15 (820 g) y
tolueno (1680 g) en un autoclave de acero inoxidable de 5 litros, y
se añadió paladio sobre carbón (al 5%, seco-50 g).
El autoclave se hizo inerte con nitrógeno, posteriormente se cargó
con 100 bares de hidrógeno, y después se calentó a 100ºC. Cuando la
presión interna había caído a 90 bares, la presión se aumentó a 100
bares otra vez. Cuando cesó la absorción de hidrógeno, el autoclave
se enfrió por debajo de 30ºC y se separó la solución de la reacción.
Después el catalizador se filtró con un embudo Buchner y se lavó con
tolueno (2 x 200 ml). Después de concentrar el filtrado por
evaporación en un rotavapor, el producto se destiló en una columna
Vigreux de 15 cm (p.e.: de 115 a 125ºC a 0,07 mbares) para dar el
compuesto del título 12 (574 g) en forma de un aceite ligeramente
amarillento.
T.l.c.: DCM/MeOH 7:3, Rf = 0,17 (detección con
ninhidrina)
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4,01 (m, 1H);
3,54 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,6 (dt,
1H); 2,38 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
EM (ES/+): m/z = 141 [M+H]^{+}.
Producto Intermedio
13
y
Método
A
El Producto Intermedio 12 (746 mg) se separó en
los enantiómeros por HPLC preparativa (Columna: Chiralpack AD 25 x 2
cm; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1
ml/min; \lambda = 225 nm). Así, se obtuvieron el Producto
Intermedio 13a (330 mg) y el Producto Intermedio 13b (320 mg).
\newpage
Producto Intermedio 13a
(enantiómero
1)
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal =1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 10,7 minutos.
Relación 13a/13b = 100:0.
Producto Intermedio 13b
(enantiómero
2)
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal =1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 12,8 minutos.
Relación 13a/13b = 0:100
Producto Intermedio
13b
Método
B
Se añadió gota a gota una solución de ácido
L-(+)-mandélico (13,03 g) en isopropanol (60 ml) en
20 minutos, a una solución del Producto Intermedio 12 (12 g) en
isopropanol (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se
agitó a 23ºC durante 2 horas, después se filtró y se lavó con
isopropanol adicional (120 ml). El sólido obtenido (relación de
enantiómeros 20:80) se recristalizó tres veces en isopropanol (10
volúmenes) hasta que se detectó enantioselectividad completa por
HPLC. De esta forma, se obtuvo el L-(+)-mandelato de
(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona
(5,84 g-enantiómero 2).
Este material (6,469 g) se disolvió en EtOH (40
ml) y agua (4 ml) y se agitó con una suspensión de resina IRA68 (112
g-previamente lavada con una solución de hidróxido
sódico 0,05 N (370 ml) y agua (4 litros) hasta pH neutro) en EtOH
(200 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 1,5 horas, y después se
filtró. La capa orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto
del título 13b (3,1 g) en forma de un sólido blanco.
Producto Intermedio
13b
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 12,8 minutos.
Relación 13a/13b = 0:100.
Producto Intermedio
13a
Método
B
Una parte de las aguas madres (3,48 g con una
relación 13a:13b = 63:37) se trató con una suspensión de resina
IRA68 (70 g-previamente lavada con una solución de
hidróxido sódico 0,05 N (150 ml) y agua hasta pH neutro) en EtOH
(150 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas, y
después se filtró. La capa orgánica se concentró a vacío para dar la
hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona
libre (1,6 g) en forma de aceite incoloro. Este material (1,6 g) se
disolvió en isopropanol (8 ml) y se trató con una solución de ácido
D-(-)-mandélico (1,74 g) en isopropanol (8 ml).
La suspensión se agitó a 23ºC durante 16 horas,
después se filtró y se lavó con isopropanol adicional (120 ml). El
sólido obtenido (relación de enantiómeros 86:14) se recristalizó
tres veces en isopropanol (10 volúmenes) hasta que se detectó una
enantioselectividad completa por HPLC. De esta forma, se obtuvo el
D-(-)-mandelato de
(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona
(0,88 g-enantiómero 1).
Este material (0,88 g) se disolvió en EtOH (10
ml) y agua (1 ml) y se agitó con una suspensión de resina IRA68 (15
g-previamente lavada con una solución de hidróxido
sódico 0,05 N (50 ml) y agua hasta pH neutro) en EtOH (30 ml). La
mezcla se agitó a 23ºC durante 1 hora, y después se filtró. La capa
orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título 13a
(0,434 g) en forma de un sólido blanco.
Producto Intermedio
13a
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 10,7 minutos.
Relación 13a/13b = 100:0.
Producto Intermedio
14
Se añadió una solución saturada de
hidrógenocarbonato sódico (15 ml) a una solución del Producto
Intermedio 9 (1,0 g) en AcOEt (15 ml) y la mezcla resultante se
agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se volvió a
extraer con AcOEt adicional (10 ml) y las fases orgánicas recogidas
se secaron y concentraron a vacío para dar la base libre
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina
(0,550 g) en forma de un aceite amarillo.
Una solución de
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-piperidina
(0,550 g) y TEA (20,5 ml) en AcOEt (5,5 ml) se añadió gota a gota,
en 40 minutos, a una solución de trifosgeno (0,385 g) en AcOEt (2,75
ml) previamente enfriada a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La
solución se dejó calentar a t.a., y se agitó a 23ºC durante 2 horas,
después se añadieron hidrocloruro de la
N-(3,5-dicloro)bencilmetilamina (3,17 g) y
TEA (1,860 ml) en AcOEt (8,25 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a 20ºC, después se lavó con solución de hidróxido
sódico al 10% (3 x 8 ml) y solución de ácido clorhídrico al 1% (3 x
8 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío hasta un
residuo que se purificó por una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de
9/1 a 1/1) para dar el compuesto del título (0,870 g) en forma de
un aceite incoloro.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,40,
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,45 (t, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,07 (d, 2H);
7,0-6,94 (m, 2H); 5,16 (dd, 1H);
4,40-4,26 (dd, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,76 (s, 3H);
2,75-2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,29 (s, 3H).
Producto Intermedio
15
Se añadió butil-litio (2,5 M en
hexano-2560 ml) en 2 horas a un matraz de 10 litros
cargado con THF (3350 ml) y diisopropilamina (658 g) mientras se
mantenía la temperatura a 0-5ºC con un baño de
hielo. Después, la solución de LDA se enfrió a -50ºC y se
añadió una mezcla de metilpiperazina (606 g) y THF (590 ml) en 2
horas con agitación vigorosa de -40ºC a -30ºC.
Después la solución del anión roja oscura se bombeó a una mezcla
enfriada (-60ºC) de bromoacetato de terc-butilo
(1255 g) y THF (3360 ml) en un reactor de 20 litros. Durante la
adición de la solución del anión, la temperatura en el recipiente de
reacción no superó -55ºC. Después de la adición, la
mezcla se agitó durante 30 min adicionales a -55ºC, y
después se transfirió a una reactor de 30 litros (la
transesterificación y separación de disolventes se pueden hacer para
dos experimentos en una vez). Después se añadió una solución de
etilato sódico (142 g) disuelto en EtOH (2200 ml) a la mezcla
naranja, y se destilaron aproximadamente 12 litros de disolventes,
hasta que se alcanzó una temperatura de 80ºC en la cabeza de
destilación y 100ºC en el líquido en ebullición. La mezcla se enfrió
a aproximadamente 30ºC, y después se añadieron tolueno (840 ml),
AcOEt (840 ml), y agua (1180 ml). Después de separar las fases, la
capa orgánica se extrajo tres veces con AcOEt (420 ml) y tolueno
(170 ml) cada vez. Después las fase orgánicas combinadas se
concentraron a vacío y el residuo se destiló con una columna Vigreux
(p.e. de 115 a 130ºC a 0,07 mbares) para dar el compuesto del título
(579 g).
T.l.c.: CH/EtOAc = 1:1, Rf = 0,36.
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,57 (d, 1H); 8,52
(dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 4,01 (c, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,76 (t, 2H);
1,12 (t, 3H).
EM (ES/+): m/z = 181 [M+H]^{+}.
Producto Intermedio
16
Se añadió gota a gota una solución de ácido
(S)-(+)-O-acetilmandélico (2,77 g)
en acetona (12 ml) a una solución del Producto Intermedio 12 (4 g)
en acetona (28 ml) a 20ºC. La mezcla resultante se sembró para
iniciar la precipitación.
El precipitado obtenido se agitó a 20ºC
aproximadamente en 4 horas y después se filtró con lavado con
acetona (12 ml). El sólido se secó a vacío a 40ºC durante 18 horas
para dar el compuesto del título (3,44 g) en forma de un sólido
blanco.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 x 4,6 mm x 5
\mum; fase móvil: n-hexano/EtOH 1:1; caudal = 1
ml/min; \lambda = 210 nm; tiempo de retención del compuesto del
título 5,42 minutos, enantiómero (8aR) 6,06 min. E.e. > 94%.
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,5 (ancho, 1H); 7,42
(m, 2H); 7,32 (m, 3H); 5,62 (s, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,55 (m, 1H);
3,14-3,02 (2dd, 2H); 2,80 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H);
2,40 (t, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m,
1H).
EM (ES/+): m/z = 141
[M+H-FCH(OAc)COOH]^{+}.
Producto Intermedio
17
Una solución de glioxalato de etilo (solución al
50% en tolueno-40,8 ml) en tolueno (180 ml) se
calentó a reflujo durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno, en un
matraz equipado con un aparato Dean-Stark. Después,
se añadió lentamente una solución de
4-fluoro-2-metilanilina
(10 g) en tolueno seco (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (tolueno/CH/AcOEt 4:4:2)
para dar el compuesto del título (13,06 g) en forma de un aceite
amarillo.
T.l.c.: tolueno/CH/AcOEt 4:4:2, Rf = 0,67.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,8 (s, 1H);
6,95 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 4,4 (c, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,3 (t
3H).
EM (ES/+): m/z = 210 [M+H]^{+}.
Producto Intermedio
18
Se añadió trifluoruro de
boro-eterato (1,22 ml) a una solución del Producto
Intermedio 17 (2 g) en DCM anhidro (20 ml) previamente enfriado a
-78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar
durante 15 minutos a -78ºC, se añadió gota a gota el
1-metoxi-3-trimetilsiloxi-1,3-butadieno
(2,67 ml) en 45 minutos. La solución resultante se agitó a
-78ºC durante 2 horas, después se añadió TFA (0,74 ml).
La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, después se añadió una
solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y la mezcla se
extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío para dar un residuo, que se purificó
por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt de 8:3 a 7:3) para dar el
compuesto del título (1,5 g) en forma de un sólido amarillo
pálido.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,2.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,4 (dd, 1H);
7,1 (d, 1H); 7,0-6,8 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 4,4 (m,
1H); 4,1 (m, 2H); 3,1-2,85 (m, 2H); 2,4 (s, 3H);
1,15 (t, 3H).
Producto Intermedio
19
Se añadió gota a gota
L-selectride (solución 1 M en THF seco, 3,96 ml), en
1 hora, a una solución del Producto Intermedio 18 (1 g) en THF seco
(30 ml) previamente enfriado a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución
saturada de hidrógenocarbonato sódico (20 ml) y la solución se
extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a vacío hasta un residuo, que se purificó
por cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto
del título (810 mg) en forma de un sólido blanco.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0,6.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,4 (dd, 1H);
7,1 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,8 (dt, 1H); 4,2 (c, 2H); 4,15 (m, 1H);
3,6 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,8-2,7 (dd, 2H); 2,6 (m,
2H); 2,4 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Producto Intermedio
20
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (241 mg)
a una solución del Producto Intermedio 19 (300 mg) en MeOH (15 ml) y
agua (3 ml), y la solución resultante se agitó a 80ºC durante 1
hora. La solución se dejó enfriar a t.a. y se extrajo con Et_{2}O.
La capa acuosa se acidificó hasta pH = 6 con ácido acético y se
extrajo con AcOEt (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (230
mg) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin ninguna
purificación adicional en la siguiente etapa.
EM (ES/+): m/z = 252 [M+H]^{+}.
Producto Intermedio
21
Se añadieron DIPEA (2,6 ml) y hexafluorofosfato
de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(2,48 g) a una solución del Producto Intermedio 20 (1,259 g) en DMF
anhidra (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar 30
minutos, se añadió hidrocloruro de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamina
(1,62 g), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La reacción
se diluyó con AcOEt (50 ml) y se lavó con una solución saturada de
cloruro amónico (30 ml), una solución saturada de hidrógenocarbonato
sódico (30 ml) y salmuera (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se
secaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del
título (1,59 g) en forma de un aceite amarillo oscuro.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,25.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 8,03 (s an, 1H); 7,84 (s an, 2H); 7,03 (dd, 1H); 6,79 (dd,
1H); 6,64 (td, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 3,55
(m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 2,5 (m, 1H);
2,4-2,2 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
EM (ES/+): m/z = 491 [M+H]^{+}.
Ejemplo
1
y
Se añadió una solución del Producto Intermedio 12
(129 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml), a una solución del Producto
Intermedio 10 (300 mg) en acetonitrilo anhidro (5 ml) en atmósfera
de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 15 minutos, y
después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (233 mg). La mezcla
se agitó a 23ºC durante 2 días. La solución se diluyó con AcOEt (15
ml) y se lavó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5%
(15 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró
a vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 1a (21,9 mg)
2. producto del Ejemplo 1b (48 mg).
Ejemplo
1a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,38.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,95 (s an, 1H); 7,71 (s an, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,94 (dd,
1H); 6,85 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,78
(m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14-3,05 (2m,
1H); 3,12 (m, 1H); 2,96-2,91 (2m, 1H); 2,81 (s, 3H);
2,74 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,26 (2s, 3H); 2,24 (m, 1H); 2,16 (m,
1H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,75 (m 1H); 1,72 (m,
2H); 1,51 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
1b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77
(dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H);
3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m,
3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t
an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (FAB/NBA) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
2
Una solución del producto del Ejemplo 1b (46 mg)
en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-0,083 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se
concentró a vacío y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 ml)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (39,4
mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,34 (s an, 1H); 7,96 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,28 (m,
1H); 6,85 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d an, 1H); 4,22
(d an, 1H); 4,0 (d an, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,7-3,2
(m, 6H); 2,94 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 4H); 2,35 (t,
3H); 2,34 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,8-1,5 (m,
2H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
\newpage
Ejemplos
3
y
El Producto Intermedio 13a (259,3 mg) se añadió a
una solución del Producto Intermedio 10 (550 mg) en acetonitrilo
anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 30 min, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (474,8 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 8 horas. La
solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al
5% (15 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío hasta un
residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH
8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 3a (177 mg)
2. producto del Ejemplo 3b (280 mg).
Ejemplo
3a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,38.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,86
(dt, 1H); 4,89 (t, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,8 (d, 1H);
3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,96 (m,
1H); 2,81 (s, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,26 (s, 3H);
2,23-2,17 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H);
1,81-1,71 (m, 4H); 1,52 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
3b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77
(dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H);
3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m,
3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t
an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
4
Una solución del producto del Ejemplo 3a (50 mg)
en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-0,09 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se
concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 ml)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50,8
mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,96 (s an, 1H); 7,99 (s an, 1H); 7,81 (s an, 2H); 7,39 (m,
1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (t, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41
(d, 1H); 4,1-3,75 (m an, 2H);
3,7-3,5 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 2,95 (s,
1H); 2,86 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,5-2,1 (m, 5H); 1,71 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,25 (m,
1H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo
5
Una solución del producto del Ejemplo 3b (275 mg)
en Et_{2}O seco (5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-0,5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se
concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 ml)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (268
mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 11,1 (s an, 1H); 7,95 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,26 (dd,
1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,21
(dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H);
2,85 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,4-2,1
(m, 5H); 1,97 (m, 1H); 1,69 (c, 1H); 1,57 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 8,7 minutos.
Ejemplos
6
y
Una solución del Producto Intermedio 13b (3,1 g)
en acetonitrilo anhidro (60 + 50 ml) se añadió a una solución del
Producto Intermedio 10 (7,2 g) en acetonitrilo anhidro (40 ml) en
atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 20 min,
y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (5,6 g). La mezcla
se agitó a 23ºC durante 13 horas. La solución se diluyó con una
solución de hidrógeno-carbonato sódico al 5% (30 ml)
y agua (90 ml), se agitó a 23ºC durante 10 minutos, y después se
concentró a vacío para eliminar el acetonitrilo. El residuo se
extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron y concentraron a vacío
hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida
(AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 6a (2,0 g)
2. producto del Ejemplo 6b (3,67 g).
Ejemplo
6a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,49.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,96 (s an, 1H); 7,72 (s an, 2H); 7,31 (t an, 1H); 6,95 (dd,
1H); 6,86 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,78
(m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14 (m, 2H); 2,92 (m, 1H);
2,82 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,27 (s, 3H);
2,23-2,17 (m, 2H); 2,08 (m, 1H);
1,91-1,7 (m, 6H); 1,52 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
6b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,33.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77
(dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H);
3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (t an, 1H); 2,66 (m,
3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (t
an, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
7
Una solución del producto del Ejemplo 6a (50 mg)
en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-0,09 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después se
concentró a vacío, y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 ml)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50,67
mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,96 (s an, 1H); 7,98 (s an, 1H); 7,81 (s an, 2H); 7,38 (m,
1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (t an, 1H); 4,56 (d, 1H);
4,41 (d, 1H); 4,1-3,8 (m an, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,49
(d an, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,73 (s, 3H);
2,24 (s, 3H); 2,5-2,1 (m, 5H); 1,73 (m, 1H); 1,59
(m, 1H); 1,25 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
\newpage
Ejemplo
8
Una solución del producto del Ejemplo 6b (3,0 g)
en Et_{2}O seco (30 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-5,37 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se
añadió pentano (5 ml) y el sólido se filtró. El precipitado se lavó
con pentano (20 ml), Et_{2}O (5 ml) y pentano adicional (15 + 30
ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(3,1 g).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 11,06 (s an, 1H); 7,95 (s an, 1H); 7,6 (s an, 2H); 7,27 (dd,
1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,22
(dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H);
2,89 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,4-2,1
(m, 5H); 1,91 (m, 1H); 1,72 (c, 1H); 1,57 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5
\mu; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; caudal = 1
ml/min; \lambda = 225 nm; tiempo de retención 9,5 minutos
Ejemplo
9
y
Método
A
Se añadieron el Producto Intermedio 4a (168 mg) y
triacetoxiborohidruro sódico (127 mg) a una solución del Producto
Intermedio 13a (80 mg) en acetonitrilo anhidro (4 ml) en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 horas. La
solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al
5% (5 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un
residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH
9:1) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 9a (18 mg) en forma de un
sólido blanco
2. mezcla del producto del Ejemplo 9a y 9b (160
mg)
3. producto del Ejemplo 9b (8 mg) en forma de un
sólido blanco.
Método
B
Se añadió una solución del Producto Intermedio
13a (2,4 g) en acetonitrilo anhidro (80 ml) a una solución del
Producto Intermedio 4a (5,7 g) en acetonitrilo anhidro (30 ml) en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,36
g) en tres porciones cada 15 minutos, y la mezcla se agitó a 23ºC
durante 22 horas. La solución se diluyó con agua (75 ml) y una
solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (25 ml) y se extrajo
con AcOEt (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron y concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para dar cuatro
fracciones:
1. mezcla del producto del Ejemplo 9a y producto
del Ejemplo 9b (1,27 g) en una relación 1:1
2. producto del Ejemplo 9b (1,66 g) (relación
9a:9b = 13:87)
3. producto del Ejemplo 9b (420 mg) (relación
9a:9b = 5:95)
4. producto del Ejemplo 9b (800 mg) (relación
9a:9b = 2:98)
Ejemplo
9a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,55.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
\newpage
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN durante 10
min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de retención
9,27 minutos.
Ejemplo
9b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,48.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN durante 10
min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de retención
8,84 minutos.
Ejemplo
10
Una solución del producto del Ejemplo 9a (18 mg)
en Et_{2}O seco (1,3 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-32 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos,
y después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se lavó con
pentano (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (17,6 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,65 (m an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H);
7,01 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 5,24 (m an, 1H); 5,04 (c, 1H);
4,0-3,95 (m an, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (m, 2H);
3,51 (m, 1H); 3,24-3,15 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,85
(m, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,36-2,13 (m, 6H); 2,21 (s,
3H); 1,72 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,57 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629
[M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90
durante 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de
retención 9,26 minutos.
Ejemplo
11
Una solución del producto del Ejemplo 9b (8 mg)
en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-14 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos,
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se lavó con
pentano (2 ml) para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (7,6 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,22 (s an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H);
6,94 (dd, 1H); 6,81 (t, 1H); 5,31 (c, 1H); 4,2 (dd, 1H);
4,0-3,86 (m an, 2H); 3,6-3,4 (m,
2H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,73 (s, 3H);
2,4-2,0 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74
(c, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,46 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629
[M+H-HCl]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu, fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 10:90 a
10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de retención
8,86 minutos.
Columna X-Terra 4,6 x 100 mm,
RP18 3,5 \mum; fase móvil: eluyente A: NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH
= 8)/CH_{3}CN 90/10-eluyente B: NH_{4}HCO_{3}
5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN 10/90-Gradiente: de 50% B a
100% B en 7,5min; 100% B durante 0,5 min y después 50% B durante 3
min; temp. de la columna: 40ºC; caudal = 1 ml/min; \lambda = 210
nm; tiempo de retención 4,15 minutos.
Ejemplo
11a
Se añadió una solución de hidróxido sódico al 2%
(100 ml) a una suspensión del Ejemplo 11c (10 g) en AcOEt (150 ml).
Después la mezcla de dos fases se agitó durante 10 minutos y las
capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y
después se concentró a vacío hasta 40 ml. Se añadió AcOEt (100 ml) a
la fase orgánica, que después se concentró a vacío una segunda vez
hasta 40 ml. Después la solución se diluyó otra vez con AcOEt (60
ml) y se añadió ácido clorhídrico 5-6 N en
isopropanol (3 ml). Después de 5 min la solución transparente se
sembró. La precipitación se produjo en unos minutos, y después de 20
minutos adicionales agitando, se añadió n-heptano
(100 ml) en 10-15 minutos. La mezcla obtenida se
agitó 2 horas a 20ºC. Después el sólido se filtró, se lavó con
AcOEt/n-heptano 1/1 (60 ml) y se secó a vacío a 40ºC
durante 16 horas para dar el compuesto del título (8,08 g) en forma
de un sólido blanco.
En la Tabla 1 se dan los datos de difracción de
rayos X de polvo
| Ángulo (º2-Teta) | valor d (A) |
| 3,412 | 25,87492 |
| 6,87 | 12,85613 |
| 9,867 | 8,95664 |
| 12,877 | 6,86899 |
| 14,274 | 6,19974 |
| 15,4 | 5,74895 |
| 16,732 | 5,29424 |
| 17,323 | 5,11486 |
| 17,966 | 4,93311 |
| 18,521 | 4,78656 |
| 19,557 | 4,53525 |
| 22,12 | 4,01529 |
| 22,382 | 3,96884 |
| 24,311 | 3,65818 |
| 27,117 | 3,28566 |
| 27,836 | 3,20239 |
| 28,374 | 3,14292 |
| 28,846 | 3,0925 |
| 29,372 | 3,03835 |
| 33,9 | 2,64214 |
Ejemplo
11b
Se añadieron 3 ml de agua a 265 mg del producto
del Ejemplo 11a. La suspensión se agitó toda la noche a 25ºC y
después se centrifugó durante 5 min a 1000 rpm. El sólido se filtró
usando una dispositivo de filtro con centrífuga (Millipore
Ultrafree-MC 0,45 \mum) para obtener el compuesto
del título (250 mg).
En la Tabla 2 se dan los datos de difracción de
rayos X de polvo
| Ángulo (º2-Teta) | valor d (A) |
| 3,233 | 27,30972 |
| 6,353 | 13,90157 |
| 12,14 | 7,28437 |
| 12,647 | 6,99378 |
| 13,282 | 6,6605 |
| 13,5 | 6,55347 |
| 15,48 | 5,71928 |
| 16,324 | 5,42557 |
| 16,779 | 5,27951 |
| 17,825 | 4,97188 |
| 19,022 | 4,66158 |
| 19,414 | 4,5685 |
| 19,901 | 4,45772 |
| 21,339 | 4,1605 |
| 21,915 | 4,05245 |
| 22,21 | 3,99923 |
| 23,161 | 3,83714 |
| 23,521 | 3,77915 |
| 24,179 | 3,67782 |
| 25,417 | 3,50136 |
| 26 | 3,42415 |
| 26,668 | 3,33994 |
| 28,052 | 3,17821 |
| 28,553 | 3,1236 |
| 29,551 | 3,0203 |
| 31,297 | 2,85568 |
| 32,8 | 2,72816 |
| 34,148 | 2,62353 |
\newpage
Ejemplo
11c
Método
A
El Producto Intermedio 16 (25 g) se suspendió en
acetonitrilo (300 ml), y después se añadió rápidamente TEA (10,4 ml)
con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no
cambió cuando se formó un nuevo precipitado de la sal de
TEA-acetilmandelato. La mezcla se mantuvo con
agitación durante 15-20 minutos. Mientras, el
Producto Intermedio 4a (25 g) se disolvió en acetonitrilo (125 ml) y
la solución así obtenida se añadió rápidamente a la suspensión.
Después se añadió de una vez triacetoxiborohidruro sódico (15 g), y
la mezcla se mantuvo en condiciones de agitación durante 22 horas.
El precipitado blanco se filtró y las aguas madres se evaporaron
hasta 100 ml. Se añadió AcOEt (250 ml) a la mezcla así obtenida, y
la solución resultante se lavó con solución acuosa de
hidrógeno-carbonato sódico al 4% (2 x 125 ml) y
después con solución de cloruro sódico al 5% (125 ml). La capa
orgánica se secó y evaporó hasta 100 ml. Se añadió alcohol
isopropílico (150 ml) y la mezcla se evaporó otra vez hasta 100 ml.
Se repitió esta operación. El volumen final de la mezcla se ajustó a
200 ml añadiendo alcohol isopropílico adicional (100 ml). Se añadió
gota a gota una solución de ácido maleico (5,8 g) en alcohol
isopropílico (50 ml) en aproximadamente 10 minutos. La mezcla se
sembró y se produjo la precipitación en pocos minutos. La suspensión
se agitó 1 hora a 20ºC y se añadió isoctano (250 ml) en 10 minutos.
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22
horas. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol/isoctano 1/1
(150 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante 18 horas para dar el
compuesto del título (13,75 g) en forma de un sólido blanco.
Método
B
El Producto Intermedio 16 (1 g) se suspendió en
acetonitrilo (12 ml), y después se añadió rápidamente TEA (0,415 ml)
con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no
cambió cuando se formó un precipitado nuevo de la sal de
TEA-acetilmandelato. Después de 30 minutos agitando,
la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,6 g) más
ácido fórmico (0,224 ml).
Mientras, se disolvió el Producto Intermedio 4a
(1 g ) en acetonitrilo (6 ml) y la solución así obtenida se añadió
rápidamente a la suspensión, y la mezcla resultante se mantuvo en
condiciones de agitación durante 18 horas. La suspensión se evaporó
hasta un volumen pequeño. Se añadió AcOEt (10 ml) a la mezcla así
obtenida, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de
hidrógenocarbonato sódico al 4% (2 x 5 ml) y después con solución de
cloruro sódico al 5% (5 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó
hasta una espuma blanca.
Se añadió alcohol isopropílico (10 ml) y la
mezcla se evaporó otra vez hasta sequedad. La espuma resultante se
disolvió, una vez más, en alcohol isopropílico (8 ml) y se trató
gota a gota con una solución de ácido maleico (0,232 g) en alcohol
isopropílico (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se sembró y se
produjo la precipitación en pocos minutos. La suspensión se agitó 1
hora a 20ºC y después se añadió isoctano (10 ml) gota a gota en
5-10 minutos. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 19 horas. el sólido se filtró y se lavó
con isopropanol/isoctano 1/1 (5 ml) y se secó a vacío a 40ºC
durante 18 horas, para dar el compuesto del título (0,639 g) en
forma de un sólido blanco.
HPLC: Columna X-Terra 4,6 x 100
mm, RP18 3,5 \mum; fase móvil: eluyente A: NH_{4}HCO_{3} 5 mM
(pH = 8)/CH_{3}CN 90/10-eluyente B:
NH_{4}HCO_{3} 5 mM (pH = 8)/CH_{3}CN
10/90-Gradiente: de 50% B a 100% B en 7,5 minutos;
100% B durante 0,5 minutos y después 50% B durante 3 minutos; temp.
de la columna 40ºC; caudal = 1 ml/min; \lambda = 210 nm; tiempo de
retención 4,15 minutos, >99% a/a,
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s an, 1H); 7,68
(s an, 2H); 7,21 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (dt, 1H); 6,09 (s,
2H); 5,31 (c, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,74 (m an, 1H);
3,46 (m, 1H); 3,45 (m an, 1H); 3,30 (m an, 2H); 2,93 (t an, 1H);
2,79 (t, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73 (m an, 1H); 2,60 (m an, 1H); 2,35
(s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (d an, 1H); 1,98 (d an,
1H); 1,84 (m, 1H); 1,64 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
- EM (ES/+): m/z = 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]^{+}
\newpage
Ejemplo
12
y
Método
A
Se añadió el Producto Intermedio 13b (220 mg) a
una solución del Producto Intermedio 4a (504 mg) en acetonitrilo
anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (422 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas. La
solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al
5% (5 ml), y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un
residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH
9:1) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 12a (125 mg) en forma de
un sólido blanco.
2. mezcla del producto del Ejemplo 12a y 12b (950
mg)
3. producto del Ejemplo 12b (280 mg) en forma de
un sólido blanco.
Método
B
Se añadieron el Producto Intermedio 4a (10,45 g)
y triacetoxiborohidruro sódico (6,32 g) a una solución del Producto
Intermedio 13b (4,35 g) en acetonitrilo anhidro (200 ml), en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 horas.
La solución se diluyó con agua (50 ml) y con una solución saturada
de hidrógenocarbonato sódico (30 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a
vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para dar estas fracciones en
forma de espumas blancas:
1. mezcla de 12a y 12b (1 g) (relación 12a:12b =
75:25)
2. mezcla de 12a y 12b (2,65 g) (relación 12a:12b
= 50:50)
3. producto del Ejemplo 12b (2,13 g) (relación
12a:12b = 16:84)
4. producto del Ejemplo 12b (1,4 g) (relación
12a:12b = 6:94)
5. mezcla de 12a y 12b (0,5 g) (relación 12a:12b
= 30:70)
6. producto del Ejemplo 12a (1,6 g) (relación
12a:12b = 95:5).
Ejemplo
12a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,24.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90
durante 10 min; cauda l= 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de
retención 9,28 minutos.
Ejemplo
12b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus 25 cm x 4,6 mm
x 5 \mu; fase móvil NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN de 60:40 a
10:90 en 5 min, y después NH_{4}OAc 10 mmol/CH_{3}CN 10:90
durante 10 min; caudal = 0,8 ml/min; \lambda = 220 nm; tiempo de
retención 8,86 minutos.
\newpage
Ejemplo
13
Una solución del producto del Ejemplo 12a (125
mg) en Et_{2}O seco (3 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-201 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
dos veces con Et_{2}O/pentano 2:1 (2 ml) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (115 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,9-10,6 (m an, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s,
2H); 7,36 (dt, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (dt, 1H); 5,25 (bt, 1H); 5,05
(c, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,2
(m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,22 (s, 3H);
2,4-2,1 (m, 6H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,56
(d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo
14
Una solución del producto del Ejemplo 12b (280
mg) en Et_{2}O seco (5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-473 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
dos veces con Et_{2}O/pentano 2:1 (2 ml) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (245 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 11,05 (s an, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,19 (dt, 1H);
6,9 (dd, 1H); 6,78 (dt, 1H); 5,28 (q, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,53 (m,
2H); 3,41 (m, 2H); 3,17 (t, 1H); 2,94 (m, 2H);
2,96-2,8 (m, 2H); 2,75 (t, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,31
(s, 3H); 2,3-2,0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,75 (q, 1H);
1,5 (m, 1H); 1,43 (d, 3H).
EM (ES/+) m/z = 629
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo
15
y
Se añadió el Producto Intermedio 13a (250 mg) a
una solución del Producto Intermedio 5b (449 mg) en acetonitrilo
anhidro (9 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 1 hora, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (282 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas. La
solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al
5% (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y
concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar tres
fracciones:
1. producto del Ejemplo 15a (181 mg) en forma de
un sólido blanco.
2. mezcla del producto del Ejemplo 15a y 15b (40
mg)
3. producto del Ejemplo 15b (218 mg) en forma de
un sólido blanco.
Ejemplo
15a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,46.
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
Ejemplo
15b
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,24.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,45 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 1,65 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,85
(m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,25
(m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 2,80 (m, 1H);
2,81 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,74 (m,
2H); 4,13 (dd, 1H); 5,33 (q, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,54
(s, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,93 (s, 2H).
EM (ES/+) m/z = 629 [M+H]^{+}.
Ejemplo
16
Una solución del producto del Ejemplo 15b (218
mg) en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-380 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y
después se concentró a vacío. El precipitado se trituró dos veces
con pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (195 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,60 (s an, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s,2H); 7,22 (dd, 1H);
6,93 (dd, 1H); 6,80 (td, 1H); 5,33 (c, 1H); 4,20 (d an, 1H); 3,98 (d
an, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,53 (m, 1H);
3,43 (m, 1H); 3,14 (t an, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,85 (s,
3H); 2,6 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,2-2,35 (m, 2H);
2,19 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,95 (dd, 1H); 1,64 (dd,
1H); 1,58 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
Ejemplo
17
y
Se añadió el Producto Intermedio 13b (220 mg) a
una solución del Producto Intermedio 5b (500 mg) en acetonitrilo
anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 30 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (422 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 18 horas. La
solución se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al
5% (5 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron y
se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos
fracciones:
1. producto del Ejemplo 17a (160 mg) en forma de
un sólido blanco.
2. producto del Ejemplo 17b (243 mg) en forma de
un sólido blanco.
Ejemplo
17a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,21.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,50 (d, 3H); 1,53 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,75
(m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 2,09 (m, 1H);
2,19 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,76 (m,
1H); 2,93 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,53
(m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,88 (m an, 1H); 4,85 (dd, 1H); 5,27 (q, 1H);
6,84 (td, 1H); 6,94 (dd, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,95 (s,
1H).
Ejemplo
17b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,13.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,45 (d, 3H); 1,6-2,27 (m an, 10H); 2,3 (s,
3H); 2,61-2,97 (m an, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,9 (d an,
1H); 3,4 (d, 2H); 3,7-3,9 (m an, 1H); 4,1 (dd, 1H);
5,27 (q, 1H); 6,72 (td, 1H); 6,84 (dd, 1H);
7,15-7,19 (dd, 1H); 7,5 (s, 2H); 7,89 (s, 1H).
Ejemplo
18
Una solución del producto del Ejemplo 17b (235
mg) en Et_{2}O seco (4,2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M
en Et_{2}O-411 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
tres veces con pentano para dar el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (243 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,88 (s an, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,23 (dd, 1H);
6,93 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,33 (c, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,99 (s
an, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,54-2,7 (m,
1H); 3,57 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,18 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,84
(s, 3H); 2,7 (t, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,15
(q, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,69 (c, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
Ejemplos
19
y
Se añadió el Producto Intermedio 13a (40 mg) a
una solución del Producto Intermedio 14 (100 mg) en acetonitrilo
anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (90 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 20 horas. La
solución se diluyó con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato sódico (10 ml) y se extrajo con
AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y
se concentraron a vacío hasta un residuo que se purificó por
cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH 8:2) para dar dos
fracciones:
1. producto del Ejemplo 19a (25 mg)
2. producto del Ejemplo 19b (40 mg).
Ejemplo
19a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,36.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo
19b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo
20
Una solución del producto del Ejemplo 19a (25 mg)
en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-54 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
con Et_{2}O/pentano 1:1 y después pentano para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (20 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,95 (s an, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,00 (s, 1H);
6,85 (m, 1H); 5,2-4,8 (m, 1H);
4,4-4,2 (dd, 2H); 4,05-3,5 (m, 10H);
3,2-1,5 (m, 8H); 2,7 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
EM (ES/+) m/z = 547
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo
21
Una solución del producto del Ejemplo 19b (40 mg)
en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-87 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
con Et_{2}O/pentano 1:1 y después pentano, para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (35 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,95 (s an, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H);
6,93 (td, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,16 (d,
1H); 3,97 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,46
(m, 1H); 3,19 (dd, 1H); 2,94 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,86 (dd, 1H);
2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,24 (dd, 1H); 2,23 (dd, 1H); 2,17 (m,
1H); 1,96 (dd, 1H); 1,69 (dd, 1H); 1,58 (m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplos
22
y
Se añadió el Producto Intermedio 13b (40 mg) a
una solución del Producto Intermedio 14 (100 mg) en acetonitrilo
anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a
t.a. durante 15 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (90 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 20 horas. La
solución se diluyó con una solución saturada de hidrógenocarbonato
sódico (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío hasta un
residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/MeOH
8:2) para dar dos fracciones:
1. producto del Ejemplo 22a (23 mg)
2. producto del Ejemplo 22b (43 mg).
Ejemplo
22a
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,36.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo
22b
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,2.
EM (ES/+) m/z = 547 [M+H]^{+}.
Ejemplo
23
Una solución del producto del Ejemplo 22a (23 mg)
en Et_{2}O seco (2 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-46 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
con pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (25 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,77 (s an, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,14 (m, 2H);
7,03 (dd, 1H); 6,96 (td, 1H); 5,23 (m, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,28 (d,
1H); 3,99 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,7 (dd, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,6
(dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,19 (t, 1H); 3,14 (dd, 1H); 2,93 (m, 1H);
2,71 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,27
(s, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,6
(m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo
24
Una solución del producto del Ejemplo 22b (41 mg)
en Et_{2}O seco (1 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-46 \mul) a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y
después la mezcla se concentró a vacío. El precipitado se trituró
con Et_{2}O/pentano 1:1 para dar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (21 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 10,72 (s an, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H);
6,91 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,16 (d,
1H); 3,98 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,5
(dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,17 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,90 (s, 3H);
2,88 (dd, 1H); 2,74 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,18 (m,
1H); 2,17 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,58
(m, 1H).
EM (ES/+) m/z = 547
[M+H-HCl]^{+}.
Ejemplos
25
y
Se añadió el Producto Intermedio 13b (10 mg) a
una solución del Producto Intermedio 21 (150 mg) en acetonitrilo
anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23ºC
durante 30 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico
(24 mg). La mezcla se agitó a 23ºC durante 16 horas, y después se
lavó con una solución de hidrógenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y
salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y se concentró a vacío
hasta un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida
(AcOEt/MeOH 8:2) para dar tres fracciones:
1. producto del Ejemplo 25a (configuración de
C-2 y C-4 anti-6,5
mg)
2. producto del Ejemplo 25a + producto del
Ejemplo 25b (5,5 mg)
3. producto del Ejemplo 25b (configuración de
C-2 y C-4 sin-7,3
mg).
Ejemplo
25a
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,52.
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
25b
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,39.
EM (ES/+) m/z = 615 [M+H]^{+}.
Ejemplo
26
El producto del Ejemplo 25b (5,4 mg) en Et_{2}O
seco (0,5 ml) se trató con ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-0,1 ml) y la solución resultante se agitó
a 0ºC durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío. El
residuo se trituró con Et_{2}O (1 ml) y pentano (1 ml) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (4 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,63 (m,1H); 1,88 (m an, 1H); 2,09 (m an, 1H); 2,19 (m,1H);
2,27 (s, 3H), 2,1-3,8 (13H); 3,11 (s, 3H); 3,95 (m
an 1H), 4,02 (d an, 1H); 4,35 (s an, 1H); 4,94 (m an, 1H); 6,91 (dd,
1H); 6,73 (td, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 10,51
(s an, 1H)
Ejemplo
27
Se añadió una solución del Producto Intermedio 21
(63 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml) a una solución del Producto
Intermedio 13a (27 mg) en acetonitrilo anhidro (2 ml) en atmósfera
de nitrógeno. La solución se agitó a 23ºC durante 1 hora, y después
se añadió triacetoxiborohidruro sódico (49 mg). La solución se agitó
a 23ºC durante 24 horas, después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico adicional (13,6 mg) y se continuó agitando durante 7 días. La
mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó y concentró a
vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (14
mg) en forma de una espuma blanca.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,28.
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,52 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,95 (m, 1H);
2,0-2,2 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,23 (s,
3H); 2,46 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,92 (m,
1H); 2,96 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,78 (m,
1H); 4,14 (d an, 1H); 4,35 (d an, 1H); 4,54 (d an, 1H); 6,69 (td,
1H); 6,81 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,8 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
28
Se añadió ácido clorhídrico (1 M en
Et_{2}O-21,5 \mul) a una solución del producto
del Ejemplo 27 (12 mg) en Et_{2}O seco (1 ml) previamente enfriado
a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a
0ºC durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío. El residuo
se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (12 mg).
RMN (d_{6}-DMSO): \delta
(ppm) 1,62 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,91 (b, 1H); 2,06 (b, 1H);
2,1-2,4 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,5 (m,
1H); 2,56 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,7-3,8 (m, 5H);
2,95 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,9 (d an, 1H); 3,96 (d an, 1H); 4,24 (m
an, 1H); 4,67 (d an, 1H); 6,81 (td, 1H); 6,82 (dd, 1H); 7,05 (dd,
1H); 7,54 (s, 2H); 7,81 (s, 1H).
EM (ES/+) m/z = 615
[M+H-HCl]^{+}.
| Ingrediente activo | 10,0 mg |
| PVP | 9 mg |
| Celulosa microcristalina | 266 mg |
| Almidón-glicolato sódico | 12 mg |
| Estearato magnésico | 3 mg |
| Ingrediente activo | 50 mg |
| PVP | 9 mg |
| Celulosa microcristalina | 226 mg |
| Almidón-glicolato sódico | 12 mg |
| Estearato magnésico | 3 mg |
El ingrediente activo se mezcla con los otros
excipientes. La mezcla se comprime para formar comprimidos usando
troqueles adecuados. Los comprimidos se pueden revestir usando
técnicas y revestimientos convencionales.
| Ingrediente activo | 25,0 mg |
| (1-100 mg) | |
| Celulosa microcristalina | c.s. |
El ingrediente activo se mezcla con celulosa
microcristalina y después se carga en cápsulas adecuadas.
| Ingrediente activo | 2-20 mg/ml |
| Solución tampón pH 3,5 (3,0-4,0) adecuada para inyección (por ejemplo, | c.s. hasta 10 ml |
| tampón de citrato en agua estéril para inyección o NaCl al 0,9%) |
La formulación se puede envasar en viales de
vidrio o plástico, o en ampollas. La formulación se puede
administrar por inyección de bolo o infusión, por ejemplo después de
diluir con D5W o NaCl al 0,9%.
La afinidad del compuesto de la invención por el
receptor NK_{1} se determinó usando el método de afinidad de unión
al receptor NK_{1}, midiendo in vitro la capacidad de los
compuestos para desplazar la [3H]-sustancia P (SP)
de receptores NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas
de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de afinidad
se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición
(Ki) de los ligandos desplazantes (pKi).
Los valores de pKi obtenidos como media de al
menos dos determinaciones con compuestos representativos de la
invención, están en el intervalo de 9,40 a 11,0.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R representa halógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{1} representa alquilo
C_{1-4};
R_{2} o R_{3} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{4} representa trifluorometilo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
trifluorometoxi o halógeno;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-7};
R_{6} es hidrógeno y R_{7} es un radical de
fórmula (W):
o R_{6} es un radical de fórmula
(W) y R_{7} es
hidrógeno;
X representa CH_{2}, NR_{5} u O;
Y representa nitrógeno y Z es CH, o Y representa
CH y Z es nitrógeno;
A representa C(O) o
S(O)_{q}, con la condición de que cuando Y es
nitrógeno y Z es CH, A no es S(O)_{q};
m es cero o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p y q son independientemente un número entero de
1 a 2;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es un radical de fórmula (W), e Y
es CH y Z es nitrógeno, o en el que R_{6} es un radical de fórmula
(W), R_{7} es un hidrógeno, e Y es nitrógeno y Z es CH.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que A es C(O).
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CH_{2}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que p es 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que cada R_{4} es independientemente
un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo cloro) y n es
2.
\newpage
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R es independientemente un
halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo
C_{1-4} (por ejemplo metilo), en el que m es 0, 1
ó 2.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es
un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que
R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es
nitrógeno y Z es CH; A es C(O) y X es CH_{2}.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{6} es hidrógeno, R_{7} es
un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en el que
R_{6} es un radical de fórmula (W), R_{7} es un hidrógeno e Y es
nitrógeno y Z es CH, A es C(O), X es CH_{2}, R es
independientemente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo
alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); R_{4} es
un grupo trifluorometilo; m es 1 ó 2; n es 2 y p es 1.
10. Un compuesto seleccionado de:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida
del ácido
1-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-2-carboxílico;
y enantiómeros, diastereoisómeros, sales
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro,
metanosulfonato o maleato) y sus solvatos.
11. Un compuesto seleccionado de:
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida
del ácido
2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidropirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)piperidina-1-carboxílico;
y sus formas amorfas y cristalinas, y sus sales
(por ejemplo, hidrocloruro o maleato) y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para usar en terapia.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un medicamento para usar
para tratar estados mediados por taquiquininas, incluyendo la
sustancia P y otras neuroquininas.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, mezclado
con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II), en la que R_{8} es =O y
R_{9} es hidrógeno, o R_{8} es hidrógeno y R_{9}
es =O
es =O
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de fórmula (III) o
una de sus sales, en presencia de un agente de reducción metálico
adecuado, seguido, cuando sea necesario o se desee, de una o más de
las siguientes
etapas:
i) eliminación de cualquier grupo protector;
ii) aislamiento del compuesto como sal o uno de
sus solvatos;
iii) separación de un compuesto de fórmula (I) o
sus derivados, en sus enantiómeros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0203020 | 2002-02-08 | ||
| GBGB0203020.3A GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-02-08 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2250870T3 true ES2250870T3 (es) | 2006-04-16 |
Family
ID=9930717
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03702621T Expired - Lifetime ES2250870T3 (es) | 2002-02-08 | 2003-02-10 | Derivados de piperidina. |
| ES05077500T Expired - Lifetime ES2304660T3 (es) | 2002-02-08 | 2003-02-10 | Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05077500T Expired - Lifetime ES2304660T3 (es) | 2002-02-08 | 2003-02-10 | Composicion que comprende un antagonista del receptor de taquiquinina y un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7189713B2 (es) |
| EP (2) | EP1666465B1 (es) |
| JP (1) | JP4488743B2 (es) |
| KR (1) | KR101011316B1 (es) |
| CN (1) | CN1319973C (es) |
| AR (1) | AR038818A1 (es) |
| AT (2) | ATE394375T1 (es) |
| AU (1) | AU2003205753B9 (es) |
| BR (1) | BRPI0307123B8 (es) |
| CA (1) | CA2475619C (es) |
| CO (1) | CO5611152A2 (es) |
| DE (2) | DE60320865D1 (es) |
| DK (1) | DK1472256T3 (es) |
| ES (2) | ES2250870T3 (es) |
| GB (1) | GB0203020D0 (es) |
| HK (1) | HK1072251A1 (es) |
| IL (2) | IL162765A0 (es) |
| IS (1) | IS2402B (es) |
| MX (1) | MXPA04006791A (es) |
| MY (1) | MY130411A (es) |
| NO (1) | NO329379B1 (es) |
| NZ (1) | NZ533785A (es) |
| PL (1) | PL211082B1 (es) |
| RU (1) | RU2336276C2 (es) |
| TW (1) | TWI291466B (es) |
| WO (1) | WO2003066635A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200404842B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TWI283241B (en) | 2002-05-29 | 2007-07-01 | Tanabe Seiyaku Co | Novel piperidine compound |
| JP2006516581A (ja) * | 2003-01-27 | 2006-07-06 | グラクソ グループ リミテッド | 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用 |
| GB0308968D0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| EP1858896B1 (en) * | 2005-03-08 | 2010-08-18 | Janssen Pharmaceutica NV | Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists |
| KR101292348B1 (ko) | 2005-09-09 | 2013-09-09 | 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 | 피리딘 유도체 및 그의 정신병적 장애의 치료에 있어서의용도 |
| AR057828A1 (es) | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| US20090221611A1 (en) * | 2006-01-11 | 2009-09-03 | Devita Robert J | Fused Triazole Tachykinin Receptor Antagonists |
| US7872022B2 (en) * | 2006-04-03 | 2011-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety |
| GB0621229D0 (en) * | 2006-10-20 | 2006-12-06 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
| EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
| WO2009002770A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 6.5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists |
| GB0806652D0 (en) * | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Glaxo Group Ltd | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
| GB0812849D0 (en) * | 2008-07-14 | 2008-08-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| GB0814340D0 (en) | 2008-08-05 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative |
| DK2729147T3 (en) | 2011-07-04 | 2017-12-18 | Irbm - Science Park S P A | NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA |
| PL2817312T3 (pl) * | 2012-02-22 | 2016-08-31 | Leo Pharma As | Nowe związki będące antagonistami receptora neurokininy 1 |
| SG11201501867UA (en) * | 2012-10-11 | 2015-04-29 | Nerre Therapeutics Ltd | Novel uses |
| WO2015024203A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Leo Pharma A/S | Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii |
| CN105579456A (zh) * | 2013-08-20 | 2016-05-11 | 利奥制药有限公司 | 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物ii |
| AU2016384267B2 (en) * | 2016-01-08 | 2022-02-03 | Nerre Therapeutics Limited | Orvepitant for the treatment of chronic cough |
| IL269875B2 (en) | 2017-04-10 | 2024-06-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies |
| CN111032158A (zh) | 2017-06-30 | 2020-04-17 | 才思治疗公司 | 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法 |
| EP4125875A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | NeRRe Therapeutics Limited | An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock,, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods) |
| BR112022024208A2 (pt) | 2020-06-02 | 2022-12-20 | Nerre Therapeutics Ltd | Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4219554A (en) | 1974-05-09 | 1980-08-26 | Toyama Chemical Company, Limited | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same |
| US4110327A (en) | 1974-05-09 | 1978-08-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives |
| US4327097A (en) | 1974-05-09 | 1982-04-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins |
| US4379152A (en) | 1974-05-09 | 1983-04-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| US4410522A (en) | 1974-05-09 | 1983-10-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| US4112090A (en) | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US4087424A (en) | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| IL47168A (en) | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| NO154582C (no) | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| JPS57118587A (en) | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel penicillin |
| KR910009880B1 (ko) | 1983-07-25 | 1991-12-03 | 가부시기가이샤 히다찌세이사꾸쇼 | 인터레이스된 텔레비젼 신호중의 화상의 움직임 검출회로 |
| US5028610A (en) | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| GB8709666D0 (en) | 1987-04-23 | 1987-05-28 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8713061D0 (en) | 1987-06-04 | 1987-07-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5109014A (en) | 1990-12-10 | 1992-04-28 | Jacobson Richard M | N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides |
| SE9100860D0 (sv) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| GB9106127D0 (en) | 1991-03-22 | 1991-05-08 | Byrne Charles M | Spread |
| MY110227A (en) | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| EP1082959A1 (en) | 1991-09-20 | 2001-03-14 | Glaxo Group Limited | NK1 Antagonists for the treatment of depression |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| US5563127A (en) | 1993-03-24 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Boronic acid and ester inhibitors of thrombin |
| US5348955A (en) | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| TW397831B (en) | 1994-07-15 | 2000-07-11 | Meiji Seika Kaisha | The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives |
| WO1996003378A1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Sankyo Company, Limited | Derives d'amide n-phenyle et d'uree |
| US5696123A (en) | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
| DE19520499C2 (de) | 1994-09-17 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung |
| ATE212981T1 (de) | 1994-09-30 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen |
| EP0709375B1 (en) | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
| US5998444A (en) | 1995-10-24 | 1999-12-07 | Zeneca Ltd. | Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists |
| US5629322A (en) | 1994-11-15 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5576317A (en) | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| US5700801A (en) | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| SK79797A3 (en) | 1994-12-23 | 1997-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| NZ321575A (en) * | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
| WO1997016400A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Unichema Chemie B.V. | Process for the deparaffination of squalane |
| TW531537B (en) | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
| DE19608665A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6057323A (en) | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| CA2249604A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Theresa M. Williams | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU707139B2 (en) | 1996-04-03 | 1999-07-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU706495B2 (en) | 1996-04-03 | 1999-06-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5859012A (en) | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1998001133A1 (fr) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de la resorption osseuse |
| US6117855A (en) | 1996-10-07 | 2000-09-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
| US5929077A (en) | 1996-11-08 | 1999-07-27 | Leftheris; Katerina | Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US6114315A (en) | 1996-12-02 | 2000-09-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety |
| WO1998024443A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
| US5977104A (en) | 1996-12-02 | 1999-11-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders |
| DE19652273A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Basf Ag | Monoolefinische C¶5¶-Mononitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| AUPO735997A0 (en) | 1997-06-17 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| WO1999009985A1 (en) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU751950B2 (en) | 1997-11-24 | 2002-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
| KR20010034442A (ko) | 1998-01-27 | 2001-04-25 | 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 | 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제 |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2002000631A2 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydryl derivatives |
| AUPR237301A0 (en) * | 2001-01-02 | 2001-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydryl derivatives |
| PT1326632E (pt) | 2000-10-12 | 2007-01-31 | Viromics Gmbh | Tratamento para o tratamento de infecções por vírus da hepatite |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20030022891A1 (en) | 2000-12-01 | 2003-01-30 | Anandan Palani | MCH antagonists and their use in the treatment of obesity |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20040029865A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-12 | Acker Brad A. | Bis-arylsulfones |
| MY141736A (en) | 2002-10-08 | 2010-06-15 | Elanco Animal Health Ireland | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
| GB0308968D0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
2002
- 2002-02-08 GB GBGB0203020.3A patent/GB0203020D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-06 MY MYPI20030409A patent/MY130411A/en unknown
- 2003-02-06 TW TW092102350A patent/TWI291466B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-06 AR ARP030100377A patent/AR038818A1/es active IP Right Grant
- 2003-02-10 WO PCT/EP2003/001308 patent/WO2003066635A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-10 AT AT05077500T patent/ATE394375T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-10 NZ NZ533785A patent/NZ533785A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-10 EP EP05077500A patent/EP1666465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 PL PL373532A patent/PL211082B1/pl unknown
- 2003-02-10 ES ES03702621T patent/ES2250870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 DE DE60320865T patent/DE60320865D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 RU RU2004126957/04A patent/RU2336276C2/ru active
- 2003-02-10 AT AT03702621T patent/ATE308543T1/de active
- 2003-02-10 US US10/502,255 patent/US7189713B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 BR BRPI0307123A patent/BRPI0307123B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-10 CN CNB03803431XA patent/CN1319973C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 EP EP03702621A patent/EP1472256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 DE DE60302137T patent/DE60302137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 ES ES05077500T patent/ES2304660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 AU AU2003205753A patent/AU2003205753B9/en not_active Expired
- 2003-02-10 CA CA2475619A patent/CA2475619C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 MX MXPA04006791A patent/MXPA04006791A/es active IP Right Grant
- 2003-02-10 DK DK03702621T patent/DK1472256T3/da active
- 2003-02-10 JP JP2003566008A patent/JP4488743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-10 IL IL16276503A patent/IL162765A0/xx unknown
- 2003-02-10 KR KR1020047012190A patent/KR101011316B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-18 ZA ZA2004/04842A patent/ZA200404842B/en unknown
- 2004-06-28 IL IL162765A patent/IL162765A/en active IP Right Grant
- 2004-08-02 NO NO20043239A patent/NO329379B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 IS IS7382A patent/IS2402B/is unknown
- 2004-08-06 CO CO04076757A patent/CO5611152A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-22 HK HK05103492A patent/HK1072251A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-11 US US11/608,853 patent/US7652012B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-08 US US12/633,265 patent/US20100152446A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2250870T3 (es) | Derivados de piperidina. | |
| ES2227287T3 (es) | Compuestos quimicos. | |
| ES2222927T3 (es) | Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas. | |
| US5962485A (en) | N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists | |
| AU2001295723A1 (en) | Chemical compounds | |
| ES2247408T3 (es) | 1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. | |
| JP2005524636A (ja) | ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用 | |
| JP2005522436A (ja) | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 | |
| ES2243710T3 (es) | Derivados del acido (1,4)-diazepano-1-carboxilico, procedimientos para su preparacion y su uso como antagonistas de taquicininas. |