BRPI0307123B1 - Derivados de piperidina - Google Patents

Abstract

"derivados de piperazina". a presente invenção diz respeito a piperidina derivados de fórmula (i): r representa halogênio ou alquila c~ 1-4~; r~ 1~ representa alquila c~ 1-4~; r~ 2~ ou r~ 3~ independentemente representa hidrogênio ou alquila c~ 1-4~; r~ 4~ representa trifluorometila, alquila c~ 1-4~, alcóxi c~ 1-4~, trifluorometóxi ou halogênio; r~ 5~ representa hidrogênio, alquila c~ 1-4~ ou cicloalquila c~ 3-7~; r~ 6~ é hidrogênio e r~ 7~ é um radical de fórmula (w): r~ 6~ é um radical de fórmula (w) e r~ 7~ é hidrogênio; x representa ch~ 2~, nr~ 5~ ou 0; y representa nitrogênio e z é ch ou y representa ch e z é nitrogênio; a representa c(o) ou s(o)q, desde que, quando y for nitrogênio e z for ch, a não seja s(o)q; m é zero ou um número inteiro de 1 para 3; n é um número inteiro de 1 para 3; p e q são independentemente um número inteiro de 1 a 2; e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. o processo para sua preparação e seu uso no tratamento de condição mediada por taquicininas.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PIPERIDINA (51) Int.CI.: C07D 487/04; A61K 31/4985; A61P 25/00; C07D 498/04; C07D 471/04 (30) Prioridade Unionista: 08/02/2002 GB 0203020.3 (73) Titular(es): NERRE THERAPEUTICS LIMITED (72) Inventor(es): SIMONE SPADA; GIUSEPPE ALVARO; ROMANO Dl FABIO; MARIA ELVIRA TRANQUILLINI

DERIVADOS DE PIPERIDINA da /y

F/s.,

Xtíb.

A presente invenção diz respeito a derivados de diazabiciclo, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso médico.

Em particular, a invenção diz respeito a compostos inéditos que são antagonistas potentes e específicos das taquicininas, incluindo substância P e outras neuroquininas.

Desta forma, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I)

O)

R representa halogênio ou alquila C1-4;

Ri representa alquila C1-4;

R2 ou R3 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-4;

R4 representa trifluorometila, alquila Ci_4, alcóxi 15 C1-4, trifuorometóxi ou halogênio;

Rs representa hidrogênio, alquila C1-4 ou cicloalquila C₃_₇;

Rõ é hidrogênio e R₇ é um radical de fórmula (W) :

(W)

• · ·· · ·

η ou Rs é um radical de hidrogênio;

fórmula (W) e R₇ é

X representa CH₂, NR₅ ou O;

Y representa Nitrogênio e Z é CH ou Y representa 5 CH e Z é nitrogênio;

A representa C(O) ou S(O)q, desde que, quando Y for nitrogênio e Z for CH, A não seja S(O)q;

m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;

n é um número inteiro de 1 a 3;

p e q são independentemente um número inteiro de 1 e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.

Uma modalidade adicional da invenção é

em que

A representa C(0) ou S (0) q;

X representa CH₂, NR5 ou 0;

R representa átomo de halogênio ou alquila Ci-₄;

Ri representa um grupo alquila Ci-₄;

R₂ ou R₃ independentemente representam hidrogênio ou alquila Ci_₄;

R₄ representa trifluorometila, alquila Ci_₄, alcóxi Ci-₄, trifluorometóxi ou um halogênio;

R₅ representa hidrogênio, alquila C1-4 ou cicloalquila C₃-₇;

m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;

n é um número inteiro de 1 a 3;

p ou q são independentemente um número inteiro de

1 a 2;

e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição ácida formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, alquila ou arilsulfonatos (por exemplo, metanossulfonatos ou p-toluenossulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartaratos, trifluoroacetatos, lactatos, fumaratos, malatos e maleatos.

Os solvatos podem ser, por exemplo, hidratos.

Daqui para frente, as referências a um composto de acordo com a invenção incluem tanto composto de fórmula (I) como seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis juntamente com solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos em uma fí forma cristalina e/ou em uma forma amorfa ou como uma mistura destes.

Especialistas na tecnologia percebem que os compostos de fórmula (I) contém, pelo menos, três centros quirais (a saber, o átomo de carbono apresentado como * nas fórmulas de la a 4h).

Desta forma, quando Re for hidrogênio, R7 é um radical de fórmula (W) , Z é nitrogênio e Y é carbono, os centros quirais podem ser representados pelas fórmulas (la, lb, lc, ld, le, lf, lg e lh)

lf

Quando R₇ for hidrogênio, R₆ é um radical de fórmula (W) , Z é CH e Y é nitrogênio, os centros quirais podem ser representados pelas fórmulas (2a, 2b, 2c, 2d, 2e,

2f, 2g e 2h)

2c

2d

• · ·

• · ²S 2h

Quando R₆ for hidrogênio, R7 é um radical de fórmula (W) , Z é CH e Y é nitrogênio, os centros quirais podem ser representados pelas fórmulas (3a, 3b, 3c, 3d, 3e,

3f, 3g e 3h)

(R).

3c

3d

fórmula (W) , Z é nitrogênio e Y é carbono, os centros quirais podem ser representados pelas fórmulas (4a, 4b, 4c,

4d, 4e, 4f, 4g e 4h)

4c

4d , · · · · · ·

Ag

d

A ligação cuneiforrae indica que a ligação está acima do plano do papel e é referida como configuração α. A ligação tracejada indica que a ligação está abaixo do plano do papel e está na configuração «.

Nos compostos específicos nomeados a seguir quando Y é CH e Z é nitrogênio, a configuração β na posição 2 do anel de piperidina corresponde à configuração R e a configuração P na posição 4 do anel de piperidina corresponde à configuração S.. A configuração <x na posição 2 do anel de piperidina corresponde à configuração S e a configuração α na posição 4 do anel de piperidina corresponde à configuração R.

Nos compostos específicos nomeados a seguir, quando Y for nitrogênio e Z for CH, a configuração na posição 2 do anel de piperidina corresponde à configuração

S, e a configuração P na posição 4 do anel de piperidina corresponde à configuração S.

A configuração α na posição 2 do anel de piperidina corresponde à configuração R, e a configuração α na posição 4 do anel de piperidina corresponde à configuração R.

A associação de uma configuração R ou S na posição 2 e 4 tem sido realizada de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, Experientia 1956, 12, 81.

ίο A configuração dos átomos de carbono quirais do anel de piperidina mostrada nas fórmulas de 1c a If, de 2c a 2f, de 3c a 3f e de 4c a 4f está referida de agora em diante como anticonfiguração, e nas fórmulas la, l.b, lg, Ih, 2a, 2b, 2g, 2h, 3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g e 4h como configuração sin.

São possíveis átomos de carbono assimétricos adicionais no composto de fórmula (I) . Desta forma, quando R2 e R3 não estiverem no mesmo grupo, os compostos de fórmula (I) possuem, pelo menos, quatro átomos de carbono assimétricos.

Ficará claro que todas as formas estereoisoméricas, incluindo todos enantiômeros, diastereoisômeros e todas misturas destes, incluindo racematos, são englobadas no escopo da presente invenção, e a referência aos compostos de fórmula (I) inclui todas as formas estereoisoméricas, a menos que declarado de outra forma.

Os compostos (I) podem ser obtidos em uma forma cristalina. Desta forma, por exemplo, o composto de fórmula

(I) pode ser obtido como uma forma cristalina anidra ou em uma forma cristalina diidratada ou uma mistura destas.

Ficará claro que estas formas cristalinas ou uma mistura destes estão englobadas no escopo da invenção.

Ainda mais, algumas das formas cristalinas dos compostos de estrutura (I) podem existir como polimorfos, que estão incluídos na presente invenção.

A presente invenção também inclui composto marcado isotopicamente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo, e cloro, tais como ³H, ^Ij-C, ^leC, ^l3F, ⁱ²³I e ¹²⁵I.

Compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão no escopo da presente invenção. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais incorporam-se isótopos radioativos, tais como ³H, ¹⁴C, são usados em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Os isótopos tritiados, por exemplo, ³H, e carbono-14, por exemplo, ¹⁴C, são particularmente preferidos em função da facilidade de preparação e detetabilidade. Os isótopos ^1;LC e ¹⁸F são particularmente usados em PET (tomografia de emissão de pósitron) e ^l25I são particuiarmente usados em SPECT (tomografia computadorizada de emissão de único fóton), todos usados na geração de imagem do cérebro. Ainda mais, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, por exemplo, ²H, pode

permitir certas vantagens terapêuticas que resultam em melhor estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia vida em vivo ou menor necessidade de dosagem, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente desta invenção pode ser geralmente preparados realizando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos a seguir substituindo-se um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

O termo alquila C1-4, na forma aqui usada como um grupo ou uma parte do grupo, refere—se a um grupo alquila reto ou ramificado que contém de 1 a 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila.

O termo grupo alcóxi C1-4 pode ser um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metóxi, etoxi, propóxi, prop-2-oxi, butóxi, but-2-oxi ou metilprop-2-oxi.

O termo halogênio refere-se à átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo grupo cicloalquila C3-7 significa um anel de hidrocarboneto monocíclico não aromático de 3 a 7 átomos de carbono, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.

Um grupo dos compostos preferidos da invenção é aquele no qual R_s é hidrogênio, R₇ é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio, ou em que R₆ é um radical de fórmula (W) , R₇ é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH. Estes compostos são representados pelas fórmulas (1) e (2)

respectivamente, em que R, Ri, R₂/ R3, Rn A, X, m, n, e p tem os significados definidos para os compostos de fórmula (I) ·

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que A é C(0).

Uma outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que X é CH₂.

Uma classe adicional preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que p é 1.

Quando Y for CH e Z for nitrogênio, um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele no qual o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina está na configuração β.

Quando Y for CH e Z for nitrogênio, um grupo adicionalmente preferido do composto de fórmula (I) é aquele no qual o átomo de carbono na posição 2 do anel de piperidina e o átomo de carbono que leva o grupo (W) estão em uma configuração β.

Um grupo preferido adicional de compostos de fórmula (I) é aquele no qual o átomo de carbono na posição 2

do anel, de piperidina e o átomo de carbono que leva o grupo (W) está na configuração sin.

Quando R representar halogênio, este é adequadamente cloro ou mais preferivelmente flúor, ou, quando R for alquila C1-4, este é adequadamente metila ou etila.

R é preferivelmente um grupo halogênio (por exemplo, flúor) e/ou um alquila C1-4 (por exemplo, metila) , e m é preferivelmente zero ou um número inteiro de 1 a 2.

Ri é preferivelmente um grupo metila.

R₂ é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.

R₃ é preferivelmente um. átomo de hidrogênio ou um grupo metila.

R₄ é preferivelmente um grupo trifluorometila ou 15 halogênio (por exemplo, cloro).

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que cada R é independentemente um halogênio (por exemplo, flúor) ou um grupo alquila C1-4 (por exemplo, metila), em que m é 0, 1 ou 2. Mais preferivelmente, m é 1 ou 2. Nesta classe, aqueles em que R é na posição 2 e/ou 4 no anel fenila. são particularmente preferidos.

Compostos de fórmula (I), em que cada R₄ é independentemente grupo trifluorometila ou halogênio (por exemplo, cloro) , n é 2, representam uma classe preferida de compostos e, nesta classe, os grupos R₄ estão preferivelmente na posição 3 e 5 no anel fenila.

Um grupo de compostos preferidos de fórmula (I) é aquele em que Re é hidrogênio, R₇ é um radical de fórmula • · ·· ··

(W) e Y é CH e Z é. nitrogênio ou. em que Rs é um radical de fórmula (W) , R? é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH e A é C(0).

Um grupo adicional de compostos preferidos de 5 fórmula (I) é aquele no qual R₆ é hidrogênio, R₇. é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio ou em que R₆ é um radicai de fórmula (W> , R₇ é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH; A é C(0) e X é CH₂.

Um grupo adicional particularmente preferido de 10 compostos de fórmula (I) é aquele no qual Rs é hidrogênio, R? é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio ou em que R₆ é um radical de fórmula (W), R₇ é um hidrogênio e

Y é nitrogênio e Z é CH;

A é C (0) ;

X é CH₂;

R é independentemente um halogênio (por exemplo, flúor) ou um grupo alquila Ci_4 (por exemplo,, metila) ;

R₄ é um grupo trifluorometila; m é 1 ou 2;

n é 2;

p é 1.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção são:

(3, 5-bis-trif lúorometil-benzil.)-metilamida. do ácido 25 2- (R) - (4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-oí] -pirazin-2-il) -piperidina-l-carboxílico; [1- (R) - (3,5bis-triflúorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,215

a] -pirazin-2-il) -piperidina-l-carboxílico; (3,5-bis-trifiúorometil-benzil)-metil-amida do ácido 1-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-(6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-2- carboxílico; e enantiômeros, diastereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cloridrato, metanos-sulfonato ou maleato) e solvatos destes.

Os compostos particulares preferidos da invenção são:

[1- (R) -(3,5-bis-triflúorometil-fenil)-etil]-meti10 lamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico; [1-(R)- (3,5-bis-triflúorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)6-oxo-hexaidro-pirrolol[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-115 carboxílico; e formas amorfas e cristalinas destes e sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cloridrato ou maleato) e solvatos destes.

Taquicininas são uma família de peptídeos que compartilham de uma sequência carbóxi-terminal comum (Phe-X20 Gly-Leu-Met-NH₂) . Elas estão ativamente envolvidas na fisiologia de formas de vida tanto inferiores como avançadas. Nas formas de vida mamíferas, as taquicininas principais são substância P (SP), neuroquinina A (NKA) e neuroquinina Β (NKB) que agem como neurotransmissores e neuromoduladores. Taquicininas mamíferas podem contribuir para a patofisiologia de inúmeras doenças humanas.

Três tipos de receptores de taquicininas tem sido identificados, a saber NKl (Preferindo SP) , NK2 (preferindo '' Λ

ΝΚΑ) e ΝΚ3 (preferindo ΝΚΒ) que estão amplãmenté distribuídos por todo o sistema nervoso central (SNC) e periférico.

Particularmente, os compostos da invenção são 5 antagonistas do Receptor NKl.

Em virtude de suas eficácias como antagonistas do receptor de taquicininas (especialmente Receptor NKl), os compostos da presente invenção são particularmente usados para o tratamento de desordens do SNC e desordens psicóticas, em particular no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no tratamento de ansiedade.

A afinidade de ligação ao receptor NKl tem sido determinada in vitro medindo a capacidade de os compostos deslocarem [3H] - substância P (SP) do receptor NKl humano recombinante expresso em membranas de células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) e de homogenatos do córtex do cérebro de esquilo da mongólia e mico.

A preparação da membrana de células hNKI-CHO foi desenvolvida essencialmente da forma descrita por Beattie et al. (Br. J. Pharmacol, 116: 3149-3157, 1995). As células hNKI-CHO foram coletadas em salina tamponada de fosfato (PBS) que contém EDTA 5mM e centrifugadas em 913 g por 8 min em 4°C. As células foram então re-suspendidas em 10 volumes de tampão de preparação de membrana (HEPES 50mM, pH 7,4, que contém leupeptina 0,1 iriM, bacitracina 40 ug/mL, EDTA 1 mM, Pefabloc 1 MM e pepstatina 2uM A) e homogeneizadas. A suspensão foi centrifugada em 48.000 g por 20 minutos a 4°C. A pastilha final foi ré-suspendida em 10 volumes de tampão

de preparação da membrana e ré-homogeneizada. Suspensões de membranas foram então congeladas a 80°C até serem necessárias.

volume do ensaio de 200 uL consistiu de 2 uL de

DMSO ou concentrações maiores do composto teste dissolvido em DMSO (concentração final 1 pM-1 uM), 100 uL de [3H]-SP (concentração final 0,5 nM) , e 100 uL de suspensão de membrana (8 ug de proteína por poço) em tampão de incubação (que contém HEPES 50 mM, pH 7,4, MnCl₂ 3 mM, e BSA 0,02 %).

A incubação foi realizada a temperatura ambiente por 40 min. Ligação não específica foi definida pela adição de SP gelada (1 uM) . A reação foi interrompida por filtração rápida. Os filtros foram lavados 5 vezes com 200 uL de NaCl 0,9 % w/v resfriados em gelo, e a radioatividade foi contada em um microdisco contador de cintilação. Em cada experimento, todos os testes de concentrações do distribuidor foram feitos em duplicata.

Os homogenatos do córtex do cérebro de esquilo da mongólia (60g, Charles River) e mico comum (Callithrix jacchus, 300-400g, GSK coiony, Verona, Italy) foram preparados como a seguir: tecidos frescos foram pesados, esmagados e homogeneizados em 10 volumes de tampão de preparação de membrana.

O homogenato foi então centrifugado a 48.000 g por

20 minutos, e a pastilha foi lavada mais uma vez por ressuspensão em 10 volumes de tampão de preparação da membrana e centrifugação em 48.000 g por 20 minutos. A pastilha final foi ré-suspendida em 7-10 volumes de tampão

• · · · · «· ·· de preparação da membrana e subdividida em alíquotas congeladas a 80°C até o uso. 0 volume do ensaio de 400 uL consistiu de 100 uL de tampão de incubação (contendo HEPES 5Ό mM, pH 7,4, MnCl₂ 3 mM., e BSA 0,02 %) , 4 uL de DMSO ou concentrações maiores do composto teste dissolvidos em DMSO (concentração final 1 pM-luM) , 100 uL de [3H]-SP (concentração final 0, 5 nM-0, 8 nM) em tampão de incubação e 200 uL de suspensão de membrana (0,6 mg de proteína para esquilo da mongólia, e 0,8 mg de proteína para mico) em tampão de incubação que contém leupeptina 2 ug/mL, bacitracina 20 ug/mL e fosforamidon 0,5 uM. A incubação permaneceu em temperatura ambiente por 60 min. A ligação não específica foi definida pela adição de SP gelada (1 uM) . A reação foi interrompida pela filtração rápida. Os filtros foram lavados

3 vezes com 1 mL de tampão de lavagem resfriado no gelo (que contém HEPES 50 mM, pH 7,4, e MnCl2 3 mM), e radioatividade foi medida em um contador de cintilação líquida.

A potência dos compostos teste para inibir SP ou aumento de [Ca2+]i GR?3632-induzido em células hNKl/CHO foi determinada em experimentos funcionais usando tecnologia FLIPR (leitora de disco de imagem fluorimétrica). As células hNKl/CHO foram semeadas a uma densidade de 60.000 células por poço e cultivadas por toda noite em meio suplementado F12 de Ham com soro bovino fetal desativado termicamente 10% (v/v) e glutamina 2 mM. As células foram então incubadas para a rotulação no meio de cultura contendo o indicador de cálcio fluorescente Fluo-4 AM (2uM) , o bloqueador probenecida do transporte de ânions orgânicos (5 mM) , e HEPES (20 mM) a àaP?_o Ν’<* o 1/(5 λ

Fls.

> V por 30 min em uma atmosfera umedifiçada de CO2 5%. Dep‘êçà^da lavagem com Solução de Sais Balanceada de Hanks (HBSS) contendo 20 mM HEPES e probenecida 2,5 mM, as células foram incubadas por 60 min a 37°C em tampão de lavagem que contém BSA 0,02 %, tanto na ausência (controle) como na presença dos compostos teste. Os discos foram então colocados em um FLIPR para monitorar a fluorescência da célula (ex=488 nm, em=510- 570 nm) antes e depois da adição de diferentes concentrações de SP ou GR73632 em tampão do ensaio. Os experimentos foram realizados usando ajuste do laser de 1,0 W e velocidade do obturador da câmera com dispositivo de carga acoplada (CCD) de 0,4 s.

Também observou-se que os compostos da invenção apresentam atividade ansiolítica em testes convencionais. Por exemplo, teste de trato humano de mico (Costall et al. ,

1988) .

A ação dos compostos da invenção no receptor NKl pode ser determinada usando testes convencionais. Desta forma, demonstrou-se a capacidade de penetrar no sistema nervoso central e de ligar ao receptor NKl em vivo por seus efeitos inibitórios na mudança de comportamento induzida pela substância P aplicada intracerebroventricularmente no esquilo da mongólia, de acordo com o modelo de punção do pé do esquilo da mongólia, da forma descrita por Rupniak &

Williams, Eur. J. de Pharmacol., 265,179-183, 1994.

Os compostos da invenção são usados no tratamento de desordens do SNS e desordens psicóticas, em particular no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no

tratamento de ansiedade da forma definida, mas não restrita, em Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition, editada por American Psychiatric Association and International Classification Diseases lOth revision (ICD10).

Desta forma, por exemplo, estados depressivos incluem transtornos depressivos maiores (MDD), incluindo depressão bipolar, depressão unipolar, episódios de transtorno depressivo maior únicos ou recorrentes, depressão recorrente breve, com ou sem características psicóticas, características catatônicas, características melancólicas, incluindo anorexia, perda de peso, características atípicas, depressão ansiosa, ataque ciclotômico ou pós-parto.

Outras desordens do humor incluídas no termo desordens depressivas maiores incluem desordens distímicas com início cedo ou tardio e com ou sem características atípicas, depressão neurótica, desordens de estresse póstraumático e fobia social; demência do tipo Alzheimer, com início cedo ou tardio, com humor depressivo; demência vascular com humor depressivo; desordens de humor induzidas pelo álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides, fenciclidina, sedativo, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias; desordem esquizoafetiva do tipo depressiva; e desordem de ajuste com humor depressivo. Transtornos depressivos maiores podem também resultar de uma condição médica geral, incluindo, mas não limitada, infarto do miocárdio, diabetes, aborto espontâneo ou aborto provocado, etc.

agorafobia, agorafobia,

termo ansiedade inclui desordens de ansiedade, tais como desordens de pânico com ou sem agorafobia, fobias, por exemplo, fobias sociais ou desordem obsessiva-compulsiva, desordens de estresse, incluindo desordens de estresse pós-traumático, desordens de ansiedade generalizadas, desordens de estresse agudas e desordem de ansiedade-depressão mistas.

Os compostos da invenção são usados como analgésicos. Em particular, eles são usados no tratamento de 10 dor traumática, tais como dor pós-operatória; dor de avulsão traumática, tal como plexo braquial; dor crônica, tal como dor artrítica., tal como que ocorre na artrite ósteo, reumatóide ou psoriática; dor neuropática, tais como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, segmentaria ou intercostal, fibromialgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética., induzida por quimioterapia, neuropatia relacionada a AIDS, neuralgia ocipital, neuralgia geniculate, neuralgia glossofaringeal. distrofia simpático reflexa, do membro fantasma; várias formas de dor de cabeça, tais como enxaqueca, dor de cabeça de tensão aguda ou crônica, dor temporomandibular, dor do sino maxilar, dor de cabeça em salvas; odontalgia; dor do câncer; dor de origem visceral; dor gastrintestinal; dor de aprisionamento do nervo; dor de lesão esportiva; dismenorréia; dor menstruai; meningite; aracnoidite; dor muscoloesqueletal; dor lombar, por exemplo, estenose espinhal.· disco DrolaDso; ciático; anaina;

neuralgia causalgia, neurooatia espondinite anguilosante; aota: Queimadura; dor de cicatriz;

dor de prurido e talâmica, tal como dor talâmica pós convulsão,

Os compostos da invenção também são usados no tratamento de desordens do sono, incluindo dissonia, insônia, apnéia do sono, narcolepsia, e desordens rítmicas circadianas,

Os compostos da invenção também são usados no tratamento ou prevenção de desordens cognitivas. Desordens cognitivas incluem demência, desordens de amnésia e desordens cognitivas não especificadas de outra forma,

Ainda mais, os compostos da invenção também são usados para melhorar a memória e/ou cognição na saúde de humanos sem nenhuma deficiência cognitiva e/ou de memória.

Os compostos da invenção também são usados no 15 tratamento de tolerância a e dependência em inúmeras substâncias. Por exemplo, eles são usados no tratamento de dependência de nicotina, álcool, cafeína, fençiçlidina (compostos tipo f ençic.lidina) ou no tratamento de tolerância a e dependência em opiáceos (por exemplo, maconha, heroína, morfina) ou benzodiazepinas; no tratamento de vício em cocaína, sedativo hipnótico, anfetamina ou fármacos relacionados a anfetamina (por exemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) ou uma combinação destes.

Os compostos da invenção também são usados como agentes antiinflamatórios. Em particular, eles são usados no tratamento de inflamação em asma, gripe, bronquite crônica e artrite reumatóide; no tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrintestinal, tais como doença de Crohn, colite

ulcerativa, doença do intestino inflamatório e dano induzido por fármaco antiinflamatório não esteroidal; doenças inflamatórias da pele, tais como herpes e eczema; doenças inflamatórias da bexiga, tais como cistite e incontinência urinária; e inflamação nos olhos e dentes.

Os compostos da invenção também são usados no tratamento de desordens alérgicas, em particular desordens alérgicas da pele, tal como urticária, e desordens alérgicas das vias respiratórias, tal como rinite.

Os compostos da invenção também são usados no tratamento ou prevenção de desordens esquizofrênicas, incluindo esquizofrenia paranóica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia residual.

Os compostos da invenção também são usados no tratamento de emese, por exemplo náusea, ânsia de vômito e vômito, Emese inclui emese aguda, emese tardia e emese antecipada. Contudo os compostos da invenção são usados no tratamento de emese induzida. Por exemplo, emese pode ser induzida por fármacos, tais como agentes quimioterápicos de câncer, tais como agentes alquilantes, por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, por exemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C e bleomiçina; antimetabólitos, por exemplo, citarabina, metotrexato e 5-fluorouracila; alcalóides da vinca, por exemplo, etoposídeo, vinblastina e vincristina; e outros, tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiuréia; e combinações destes; doença de radiação;

··· ·«

terapia de radiação, por exemplo, irradiação do tórax ou abdome, tal como no tratamento de câncer; venenos; toxinas, tais como toxinas causadas por desordens metabólicas ou por infecção, por exemplo., gastrite, ou liberadas durante infecção gastrintestinal bacteriana ou viral; gravidez;

desordens vestibulares, tais como doenças emocionais.

vertigo, tonteira e doença de Meniere; doenças pósoperatórias; obstrução gastrintestinal; baixa motilidade gastrintestinal; dor visceral, por exemplo, infarto do miocárdio ou peritonite; enxaqueca;

pressão intracranial alta; pressão intracranial baixa (por exemplo, doenças de altitude); analgésicos opióide, tal como morfina; e doença de refluxo gastroesofageal (GERD), tais como GERD erosiva e

GERD sintomática ou GERD não erosiva, indigestão ácida, sobre-indulgência de alimento ou bebida, estômago ácido, estômago ácido, acidez estomacal/regurgitação, azia, tais como azia episódica, azia noturna, e azia induzida por alimento, dispepsia e dispepsia funcional.

Os compostos da invenção também são usados no tratamento de desordens gastrintestinais, tais como síndrome do intestino irritável, doença de refluxo gastroesofageal (GERD) , tais como GERD erosiva e GERD sintomática ou GERD não erosiva, indigestão ácida, sobre-indulgência de alimento ou bebida, estômago ácido, estômago azedo, acidez estomacal/regurgitação, azia, tais como azia episódica, azia noturna, e azia induzida por alimento, dispepsia e dispepsia funcional (tal como dispepsia tipo úlcera, dispepsia tipo dismotilite e dispepsia não-especifiçada), constipação

crônica; doenças da pele, tais como psoriase, prurite e aneimadura de sol; doenças vasospástica., tais como angina, dor de cabeça vascular e doença de Reynaud; isquemia cerebral, tal como espasmo vasocerebral seguido de hemorragia subaracnóide; doenças de fibrose e colágeno, tais como escleroderma e fascioliase eosinofilica; desordens relacionadas a ao melhoramento imune ou supressão, tais como lupus eritematoso sistêmico e doenças de reomáticas, tal como fibrosite; e tosse.

Os compostos da invenção também são usados desordem disfórica menstruai (PMDD), na síndrome de fadiga crônica e esclerose múltipla.

Observou-se que os compostos da invenção apresentam atividade ansiolítica e antidepressiva em testes convencio15 nais, Por exemplo, em vocalizações induzidas por separação de cobaias (Molewijk et al,, 1996) ,

Os compostos da invenção também são usados no tratamento de convulsões e eplepsia.

Os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outras substâncias ativas, tais como antagonistas 5HT3, agonistas da serotonina, inibidores de recaptação da serotonina seletivos (SSRI), inibidores de recaptação da noradrenalina (SNRI), antidepressivos tricíclicos ou antidepressivos dopaminérgicos,

Antagonistas 5HT3 adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem por k,* exemDlo, ondansetron, granisetron e metoclopramida.

Agonistas da

serotonina adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem sumatriptano, rauvolscina, iorrimbina e metoclopramida,

SSRI adequados que podem ser usados em combinação 5 com os compostos da invenção incluem fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina e zimeldinaSNRI adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem venlafaxina e reboxetina.

Antidepressivos triciclicos adequados que podem ser usados em combinação com um composto da invenção incluem imipramina, amitriptilina, clomipramina e nortriptilina.

Antidepressivos dopaminérgicos adequados que podem 15 ser usados em combinação com um composto da invenção incluem bupropion e aminapt-ina.

Percebe-se que os compostos da combinação podem ser administrados simultaneamente (tanto em formulações farmacêuticas diferentes como iguais) ou seqüencialmente,

A invenção. portanto, fornece um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste para uso era terapia, em particular, na medicina humana,

Também é fornecido, como um aspecto adicional da invenção, o uso de um composto de fórmula (I) ou a sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste na preparação de um medicamento para uso no tratamento de condições mediadas por taguicininas, incluindo substância P e outras neuroquinina,

Em um aspecto, adicional da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou a sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste no tratamento de condições mediadas por taguicininas, incluindo substância P e outras neuroquinina.

Em um aspecto alternativo ou adicional é fornecido

um método para o tratamento de um mamífero, incluindo homem, em particular, no tratamento de condições mediadas por taguicininas, incluindo substância P e outras neuroquinina, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou a sal farmaceuticamente aceitável deste.

Percebe-se que a referência ao tratamento deve incluir profilaxia, bem como o alívio de sintomas estabelecidos. Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como a química bruta, mas o ingrediente ativo é preferivelmente apresentado como uma formulação farmacêutica.

De acordo, a invenção também fornece a composição farmacêutica que compreende, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e formulados para administração por qualquer via conveniente, Tais composições são preferivelmente em uma forma adaptada para uso em medicina, em particular medicina humana, e pode ser convenientemente formulado de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores ou excipíentes farmaceutícamenfe acei fáveis ···

Desta forma, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, tópica (incluindo oftálmica e nasal), ação lenta ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insulflação (tanto pela boca como nariz).

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ter forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogênio fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido de glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na tecnologia. Preparações liquidas para administração oral podem ter a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem apresentar-se como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem ser preparadas por njpj QR ç* Qf) 57·£>ρ, ç\ ROO 3 1 _.^G, ΓΌΤΠ 3 Cl 1 1” 1 VO S Γ A ΤΤΩ 3 ΓΡΠI^- 1 ΓΆΤΠΡ’Π’Ι’ P 3ΓΡ1 TÁ^- veis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados hidrogenados) ; agentes ou acácia); veículos de celulose ou g^axcs couiestiveis emulsificantes (por exemplo nao aguosos (por exemplo, lecitina óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais ··· • « • · <! · » • · ·

fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propilp-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), As preparações podem também conter sais tamponantes, agentes flavorizantes, corantes e adoçantes da forma apropriada.

Preparações para administração oral podem ser formuladas adequadamente para gerar liberação controlada do composto ativo.

Para administração bucal a composição pode ter a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de maneira

M ppmrQnr’) opa 1

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral por injeção de bolo ou infusão continua. Formulações para injeção podem apresentar-se na forma de dosagem única, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um conservante adicionado. As composições podem ter formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios., tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica na forma de ungüentos, cremes, géis, loções, pessário, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas nos olhos, ouvidos ou nariz), Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificação adequados, Os ·· ··· ·· ···· ·· ···· • ··· · · · · • ··· ··· · ·· · · * ···· • · · · ·· « · • ·· ·· «· ·· · • ····

unqüentos para administração nos olhos podem ser produzidos de uma maneira estéril usando componentes esterilizados.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão em geral conter também um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizant.es, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes, As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Elas podem também conter um conservante.

Os compostos da invenção podem também ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contém bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Os compostos da invenção podem também ser formulados como preparações de ação lenta. Tais formulações de longa atividade podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Desta forma, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

Para administração intranasal, os compostos da invenção podem ser formulados como soluções para adminis31 . cr

Fis ** tração via um dispositivo de dose unitária ou adequada ou alternativamente como uma mistura de pós - com um carreador para administração usando um dispositivo de entrega adequado.

Uma dose proposta dos compostos da invenção é 1 para cerca de 1000 mg por dia. Percebe-se que pode ser necessário fazer variações na rotina de dosagem, dependendo da idade e condição do paciente, e a dosagem precisa ficará finalmente a critério do médico atendente ou veterinário. A 10 dosagem também dependerá da rotina da administração e o composto particular selecionado.

composto de fórmula (I), destes, podem ser preparados salientados a seguir. Na descrição seguinte, os grupos X, Y, 15 Z, A, R, Rx, R₂, R3, R₄, R₅, R₆, R₇, m, n e p, têm o significado previamente definido para o composto de fórmula (1), a menos que declarado de outra forma.

Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados por N-alquilação redutora de um composto de fórmula (II), em 2 0 que Rg é =0 e Rg é hidrogênio ou R₈ é hidrogênio e R₉ é =0 e sais e solvatos pelos métodos gerais

com derivados de diazabiciclo (III) ou sais destes. A reação é convenientemente realizada em um solvente aprótico, tal como dicloroetano e na presença de um metal adequado de agente de redução, tais como boroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.

Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos de fórmula (I), em que Y é CH, Z é nitrogênio, podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula (IV)

com trifosgene ou S(O)pCl em que p é um número inteiro de 1 a 2 em um solvente aprótico, tal como diclorometano e na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, para formar o composto m intermediário (V) no qual· A é C(O) ou S(O)p respectivamente que podem ser isolados se necessário, seguido pela reação do composto (V) com o composto amina (VI)

R2 (VI)

A reação convenientemente acontece em um solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto, um haloidrocarboneto, tal como diclorometano ou um éter, tal como tetraidrofurano opcionalmente na presença de uma base, tal como uma amina terciária, por exemplo, diisopropiletilamina..

Em uma modalidade, adicional da invenção,, o composto de fórmula (I) em que- Y é nitrogênio e Z é CH pode ser preparado pela reação de um derivado ativo do ácido carboxílico da fórmula (VII), com amina (VI) ou sais destes, opcionalmente na presença de uma base adequada.

(R)m <VH)

Derivados ativos adequados do grupo carboxila incluem os correspondentes haleto de acila, anidrido misto, éster ativado, tal como um tioéster ou um derivado formado entre o grupo do ácido carboxílico e um agente, de acoplamento, tais como aqueles usados na química de peptídeos, por exemplo, tetrafiuoroborato de O(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν' Ν'-tetrametilurônio.

A reação é realizada, preferivelmente, em um. solvente aprótico, tal como um éter, por exemplo, tetraidro34 < , H-?

V furano, um haloidrocarboneto, por exemplo, dicloromètano, N,N-dimetilformamida ou acetonitrila.

A base adequada para uso nesta reação inclui base orgânica, tais como trietilamina ou N, N diisopropiletilamina.

obtido pela reação (II) com

N, N'N'10

Os derivados ativos do ácido carboxílico (VII) podem ser preparados por meios convencionais. Um derivado ativo particularmente adequado para uso nesta reação é do ácido carboxílico tetraflúoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, tetrametilurônio em um solvente aprótico adequado, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofurano, um haloidrocarboneto, por exemplo, dicloromètano, uma amida, por exemplo, N, Ndimetililformamida ou acetonitrila.

Compostos de fórmula (II) , nos quais Y é CH, Z é nitrogênio, podem ser preparado tratando-se o composto de fórmula (VIII), em que Rs e Rg tem o significado definido para composto de fórmula (II) e Ra é um grupo de proteção de nitrogênio,

(R)m (VIU) <>· yí.

Pis.

oày_t mesmç usando, depois da remoção de Ra, procedimentos supradescritos para a preparação de compostos de fórmula (I) a partir de compostos de fórmula (IV).

Os compostos de fórmula (II), em que Rs e R₉ têm o significado definido para composto de fórmula (II), e nos quais Y é nitrogênio, Z é CH, podem ser preparados tratando o composto de fórmula (IX)

(IX) usando os mesmos procedimentos supradescritos para a preparação de compostos de fórmula (II) a partir de io compostos de fórmula (VII).

Os compostos de fórmulas (IV) e (VII) podem ser preparados por N-alquilação redutora de uma piperidina de fórmula (VIII) e um ácido carboxílico (IX) ou ésteres destes (tais como metila, etila e similares), respectivamente, com um derivado de diazabiciclo (III) ou sais destes. A reação é convenientemente realizada em um solvente aprótico, tal como dicloroetano, e na presença de um agente de redução de metal adequado, tais como boroidreto de sódio ou triacetóxiboroidreto de sódio.

Exemplos de grupos Ra de proteção de nitrogênio adequados incluem alcoxicarbonila, por exemplo, t-butóxicar34

furano, um haloidrocarboneto, por exemplo, diclorometano, N, N-dimetilformamida ou acetonitrila.

A base adequada para uso nesta reação inclui base orgânica, tais como trietilamina ou N, N diisopropiie5 tilamina.

obtido pela reação (II) com

N, N'N'Os derivados ativos do ácido carboxílico (VII) podem ser preparados por meios convencionais. Um derivado ativo particularmente adequado para uso nesta reação é do ácido carboxílico tetraflúoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, tetrametilurônio em um solvente aprótico adequado, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofurano, um haloidrocarboneto, por exemplo, diclorometano, uma amida, por exemplo, N, Ndimetililformamida ou acetonitrila.

Compostos de fórmula (II), nos quais Y é CH, Z é nitrogênio, podem ser preparado tratando-se o composto de fórmula (VIII) , em que R₈ e Rg tem o significado definido para composto de fórmula (II) e Ra é um grupo de proteção de nitrogênio,

(R)m (VHD

usando, depois da remoção de Ra, os mesmos procedimentos supradescritos para a preparação de compostos de fórmula (I) a partir de compostos de fórmula (IV).

Os compostos de fórmula (II), em qüe Rs e Rg têm o 5 significado definido para composto de fórmula (II), e nos quais Y é nitrogênio, Z é CH, podem ser preparados tratando o composto de fórmula (IX)

R9

(IX) usando os mesmos procedimentos supradescritos para a preparação de compostos de fórmula (II) a partir de compostos de fórmula (VII).

Os compostos de fórmulas (IV). e (VII) podem ser preparados por N-alquilação redutora de uma piperidina de fórmula (VIII) e um ácido carboxilico (IX) ou ésteres destes (tais como metila, etila e similares), respectivamente, com um derivado de diazabiciclo (III) ou sais destes. A reação é convenientemente realizada em um solvente aprótico, tal como dicloroetano, e na presença de um agente de redução de metal adequado, tais como boroidreto de sódio ou triacetóxiboroidreto de. sódio.

Exemplos de grupos Ra de proteção de nitrogênio adequados incluem alcoxicarbonila, por exemplo, t-butóxicar36

bonila, benzilóxicarbonila, arilsulfonila, por exemplo, fenilsulfonila. ou 2-trimetilsililetoximetil.

A proteção e desproteção podem ser afetadas usando técnicas convencionais, tais como as descritas em

Protective Groups in Organic Sinthesis 2^nd Ed. by T. W. Greene e P. G. M.Wuts (John Wiley e Sons, 1991) e da maneira descrita nos exemplos a seguir.

Os compostos de fórmula (VIII) são tantos compostos conhecidos como podem ser preparados por métodos análogos aos usados para compostos conhecidos.

Desta forma, por exemplo, o composto (VIII) e enantiômeros deste podem ser preparados usando reação de

Comins da forma descrita no Journal American Chemical

Society 1994, 116, 4719-4728, seguido pela redução do derivado 2,3 diidro-lH-piridin-4-ona a derivado piperidina4-ona. A redução pode ser efetuada usando catalisador de hidrogênio e metal, por exemplo, paládio em um suporte adequado, por exemplo, carbono ou alumina. A reação é realizada em um solvente, tal como éster, por exemplo, acetato de etila.

Os compostos de fórmula (IX) em que Re é =0 e Rg é hidrogênio são compostos conhecidos e podem ser preparados de acordo com os procedimentos da forma descrita em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, N 11, pp

1357-1360, 1992.

Os compostos de fórmula (IX) em que Rg é =0 e R₈ é hidrogênio são compostos inéditos e podem ser preparados, por exemplo, pela reação de uma amina (XIV) com glioxalato

de etila para obter os intermediários. (XIII), que podem ser convertidos em intermediários (XII) 4-oxo-tetraigotairidina que, por sua vez, podem ser reduzidos a um intermediário de fórmula (XI) . O dito, intermediário (XI) pode ser,, por sua vez, hidrolisado, formando assim um intermediário de fórmula (IX) .

Especialistas na tecnologia percebem que o composto de fórmula (III) contém um centro quiral (denominado o átomo de carbono mostrado como * nas fórmulas llla e lllb).

Entende-se que a referência ao composto de fórmula (III) inclui todas as formas estereoisoméricas e todas as misturas destes.

Os compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos usados para compostos conhecidos.

Desta forma, os compostos de fórmula (III) em que

X é CH₂ e p é 1 podem ser preparados- da forma descrita em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) páginas

3469-3474; ou em Journal of Medicinal Cnemistry, 2000 Vol 43 N 10 páginas 1969-1974.

Desta forma, em uma modalidade particular da invenção, os compostos de fórmula (III), em que X é CH₂ é p é 1, podem ser preparados reagindo 2-metilpirazina (XV)· com um terc- butialoacetato, tal como, por exemplo, tercbutilbromoacetato na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, diisopropilamina de lítio em um solvente aprótico, tal como tetraidrofurano, e em uma temperatura em cerca de -78°C para obter o composto (XVI) que, por sua vez, pode ser convertido no composto (XVII), em que R₁₀ é metila ou etila, pela reação com etilato de sódio ou com cloreto em metanol. O dito composto pode ser subseqüen-temente reduzido e ciclizado para obter o composto (III) . A redução pode ser realizada aquecendo e usando catalisador de hidrogênio e um metal, por exemplo, paládio.

NaOEt

1} BfCH2COOffiu ou HCI/metanol COOtBu

COOR,₀

H2 (XV) (XVI)

No caso em que deseja-se isolar um composto de fórmula (I) como um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, isto pode ser feito reagindo o composto de fórmula (I) na forma da base livre com uma quantidade apropriada do ácido adequado e em um solvente adequado, tal como um álcool (por exemplo, etanol ou metanol) , um éster (por exemplo, acetato de etila) ou um éter (por exemplo, dietii éter ou tetraidrofurano).

• 9 · ···

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) usando métodos convencionais.

Os compostos de fórmula (I) podem ser prontamente isolados em associação com moléculas do solvente por cristalização ou evaporação de um solvente apropriado para gerar os solvatos correspondentes.

Quando for necessário um enantiômero específico de um composto de fórmula geral (I), este pode ser obtido, por exemplo, por resolução de uma mistura enantiomérica correspondente de um composto de fórmula (I) usando métodos convencionais.

Desta forma, por exemplo, enantiômeros específicos de compostos de fórmula (I) podem ser obtidos a partir da mistura enantiomérica correspondente de um composto de fórmula (I) usando procedimento HPLC quiral.

Alternativamente, enantiômeros de um composto de fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir dos intermediários oticamente ativos (III), (IV), (V) , (VII), (VIII) e (IX) apropriados usando qualquer dos processos gerais aqui descritos.

Desta forma, por exemplo, os compostos quirais (III), (IV) e (VIII) pódem ser preparados a partir dos compostos racêmicos correspondentes (III), (IV) e (VIII) usando procedimentos convencionais, tal como formação de sais com um ácido oticamente ativo adequado.

·· ··· »· ·«»· ·· ···· · ·· ···· • · « · · · · · · · · · · ······*· · · · •· « · · ···· · · · ········ · · · · ··· ·· ·· ·· · ··· ···· ··

O ácido oticamente ativo adequado para uso no processo é ácido L(+)mandélico ou ácido (S)-( + )-0acetilmandélico.

Os compostos quirais (VII) e (IX) podém ser preparados a partir de compostos racêmicos correspondentes (VII) e (IX) usando procedimentos convencionais, tal como formação de sal com uma amina oticamente ativa adequada.

As ditas formas diastereoisoméricas de sal são subsequentemente separadas por meios convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização, e os enantiômeros são subseqüentemente liberados por hidrólise dos sais diastereoisomérícos.

A invenção está adicionalmente ilustrada pelos seguintes intermediários e exemplos que não pretendem limitar a invenção.

Nos Intermediários e Exemplos, a menos que declarado de outra forma:

Pontos de fusão (m.p.) foram determinados em um aparelho m.p. Buchi e são incorretos. R.T. ou r.t. referem20 se ã temperatura ambiente.

Os espectros infravermelhos (IR) foram medidos em soluções de clorofórmio ou nujol em um instrumento FT-IR.

Os espectros de ressonância magnética de próton (NMR) foram obtidos em instrumentos Varian a 400 ou 500 MHz, os deslocamentos químicos foram reportados em ppm (8) usando a linha de solvente residual como padrão interno. Modelos de divisão foram designados como s, singlete; d, duplete; t, triplete; q, quartete; m, multiplete; b, amplo. Os espectros

de massa (MS) foram determinados em espectrômetro de massa

Quattro VG.

As rotações óticas foram determinadas em 20°C com um instrumento Jasco DIP360 (1=10 cm, volume de célula = 1 mL, λ = 589 nm) . Cromatografia em sílica gel cintilante foi realizada sobre sílica gel· de malha 230-400 abastecido por Merck AG Darmstadt, Germany. T.l.c. refere-se a cromatografia em camada delgada em discos de sílica gél 0,25 mm (60F-254 Merck) e visualizados com luz UV.

As soluções foram secas sobre sulfato de sódio anidro.

Cloreto de metila foi redestilado sobre hidreto de cálcio e tetraidrofurano foi redestilado sobre sódio.

As abreviações seguintes são usadas no texto: 15 AcOEt = acetato de etila, CH = cicloexano, DCM = cloreto de metila, DIPEA = N,. N-diisopropiletilamina, DMF = N, Ν' dimetilformamida, Et₂O = dietil éter, EtOH = etanol, MeOH = metanol TEA = trietilamina, THF = tetraidrofurano. O padrão de difração de pó de raios-X de uma forma cristalina do composto da invenção foi obtida carregando a amostra no difratômetro (difratômetro de raios-X Siemens D5005 equipado com goniômetro Θ/Θ, contador de cintilação e monocromador de grafite. O difratômetro foi ajustado com os parâmetros instrumentais a seguir.

Parâmetros instrumentais

RADIAÇÃO MONOCROMÁTICA: Cu-1. 54056/1. 54439 20FAIXA: 2°-40° 20

TENSÃO/CORRENTE DO GERADOR: 40kV/50mA

TAMANHO DA ETAPA: 0,04 20 TEMPO POR ETAPA: 2 seq’

ROTAÇÃO: sem

DIVERGÊNCIA/ANTISCATTERING SLITí variável (área fixa) SUPORTE DE. AMOSTRA: suporte de amostra TTK (Alan

Paar Instruments)

TEMPERATURA: 25°C

O espectro obtido foi analisado usando o suporte lógico da EVA 3.0 de avaliação de dados.

INTERMEDIÁRIO 1

1- (Benzilóxicarbonila) -2- (4-fluoro^-metil-fenil) -2,3diidro-4-piridona

Uma pequena quantidade de iodo foi adicionada a uma suspensão de aparas de magnésio (13,2 g) em THF seco (300 mL) , à r.t., sobre uma atmosfera de nitrogênio, em seguida a mistura foi reflüxada vigorosamente por 20 minutos. A esta suspensão,, foi adicionada uma solução 15% de

2-bromo-5-flúoro-tolueno (52,5 mL) em THF anidro (300 mL). A suspensão foi aquecida sobre refluxo vigoroso até que a cor marrom desaparecesse. A parte remanescente da solução de brometo foi adicionada gota a gota durante 1 hora à suspensão em refluxo que foi então agitada por mais 1 hora. Esta solução de Reagente de Grignard foi então adicionada gota a gota ao sal de piridínio obtido a partir do cloroformiato (48,7 mL) e 4-metoxipiridina (25 mL) em THF seco (900 mL) em -23°C.

A solução obtida foi agitada 1 hora a -20°C, em seguida foi aquecida acima de 20°C, foi adicionada solução

de ácido clorídrico 10 % (560 mL) e a camada aquosa foi.

extraída com.AcOEt (2 x 750 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogênio carbonato de sódio 5% (600 mL) e

5. salmoura (60.0 mL), em seguida parcialmente concentrados in vacuo.

CH (4 00 mL) foi adicionado gota a gota durante 1 hóra em 20°C e a mistura resultante foi agitada 30 minutos e

então filtrada para gerar	o composto título	na forma de	um
10 sólido branco	(66 g).
IR (nujol, cm A) :	1726 e 1655 (C=O),	1608 (C=C).
NMR	(d6-DMSO) :	δ (ppm) 8,19 (d,	1H) , 7,31-7	, 18
(m, 5H) , 7,08	(m, 2H) , 6,9	4 (dt, 1H),5,77, (d	, 1H) , 5,36	(d,
15 1H) , 5,16 (2d,	2H), 3,26	(dd, 1H) , 2,32 (d,	1H), 2,26	(s,

3H) .

MS(ES/+): m/z = 340 [MH]⁺.

INTERMEDIÁRIO 2

2-(4-Fluoro-2-metil-fenil·)-piperidina-4-ona

Método A:

4-Fluoro-2-metil-benzaldeído (4 g) foi adicionado à solução de 4-aminobutan-2-ona etileno acetal (3,8 g) em benzeno seco (50 mL) e a solução foi agitada à r.t. sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas e então resfriada naturalmente até a r.t. Esta solução foi lentamente adicionada a uma solução em refluxo de ácido p-toluenossulfônico (10,6 g) em benzeno seco (50 mL) previamente refluxado por 1 hora com ·· ···· ·· · · ·

um aparelho Dean-Stark. Depois de 3,5 horas a solução bruta foi resfriada e deixada básica com uma solução de carbonato de potássio saturada e tomada com AcOEt (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) e Et₂O (2 X 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo para um óleo amarelo turvo como resíduo (7,23 g) . A parte da mistura bruta (3 g) foi dissolvida em uma solução de ácido 6N (20 mL) e agitada ã 60°C por 16 horas. A solução foi basificada com carbonato de potássio sólido e extraída com

DCM (5 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) , secas e concentradas in vacuo para gerar o composto título (2,5 g) como um óleo amarelo turvo.

Método B:

L-selectrídeo (1 M solução em THF seco, 210 mL) foi adicionado gota a gota, durante 80 minutos, a uma solução do intermediário 1 (50 g) em THF seco (1065 mL) previamente resfriado a -72°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 45 minutos, solução de hidrogênio carbonato de sódio 2% (994 mL) foi adicionada gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt (3 x 994 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 mL) e salmoura (568 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para originar l-benzilóxicarbonila-2-(4-fluoro-2metil-fenil)-piperidina-4-ona na forma de um óleo amarelo claro (94 g) que foi usado na sua forma bruta.

Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 mL) , então Pd/C 10% (30,5 g) foi adicionado sobre uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi hidrogenada em 1

atmosfera por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vacuo para gerar o bruto 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona na forma de um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 mL) à r.t. e foi adicionado ácido canforossulfônico racêmico (48,3 g). A mistura foi agitada a r.t por 18 horas, em seguida o sólido foi filtrado, lavado com AcOEt (2 x 50 mL) e seco in vacuo pór 18 horas para gerar 2-(4-fluoro-2metil-fenil)-piperidina-4-ona, sal do ácido 10-canforossul10 fônico na forma de um sólido amarelo claro (68,5 g). (M.p.:

167-169°C - NMR (d₆-DMSO) : δ (ppm) 9,43 (bs, 1H) , 9,23 (bs,

1H) ,	7, 66	(dd	, 1H)	r	7,19 (m, 2H) , 4,97	(bd,	1H) ,	3, 6 (m,
2H) ,	2,87	(m,	3H) ,	2,	66 (m, 1H), 2,53 (m,	2H) ,	2,37	(s + d,
4H) ,	2,22	(m,	1H) ,	1,	93 (t, 1H) , 1,8 (m,	2H) ,	1,26	(m, 2H) ,
15 1,03	(s, 3H),	0,73	(s	, 3H) .

Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 mL) e agitado comum hidrogênio carbonato de sódio saturado (274 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada adicionalmente com água (274 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para gerar o composto título (31 g) na forma de um óleo amarelo-laranja.

		NMR	(d6-DMSO) :	δ (ppm) 7,49	(dd,	IH) ,	7,00	(m.
2H) ,	3,97	(dd,	, IH) , 3,27	(m, IH) , 2,82	(dt,	IH) ,	2,72	(bm
IH).,	2,47	(m,	IH) , 2,40	(m, IH), 2,29	(s,	3H) ,	2,25	(dt
1H) ,	2, 18	(m,	IH) .

MS(ES/+): m/z = 208 [MH]⁺.

Λ

INTERMEDIÁRIO 3 (3,5-bis-trifiúorometil-benzil)-metil·amida do ácido 2-(4Fluoro-2-metil-fenil-4-oxo-piperidiáa-l-carboxílico

Uma solução de trifosgéne (1,43 g) dissolvida em

DCM seco (10 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 2 (2,5 g) e DIPEA (8,4 mL) em DCM seco (20 mL) previamente resfriado a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a 0°C por 2 horas, em seguida cloreto de (3, 5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamina (5,63 g) e DIPEA (3,34 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada sobre nitrogênio à r.t. por 14 horas. A mistura foi tomada com AcOEt (50 mL) , lavada com solução de ácido IN fria (3 x 20 mL) e salmoura (10 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/CH 3:7) para gerar o composto título na forma de uma espuma branca (3,85 g) .

IR (nujol, cm^-1) : 1721 e 1641 (C=O) .

		NMR(ds-DMSO) :	δ	(ppm) 7,96	(s,	1H) ,	7,76	(s,	2H)
7,25	(dd,	1H) , 6,97 (dd,	1H) , 6,90	(dt,	1H) ,	5, 22	(t,.	1H)
20 4, 59	(d,	1H), 4,43 (d,	1H)	, 3,63-3,49 (m,	2H) ,	2, 79	(s,	3H)
2,69	(m,	2H) , 2,49 (m,	2H)	, 2,26 (s,	3H) .

MS(ES/+): m/z = 491 [MS]⁺.

INTERMEDIÁRIO 4 [1-(R)-3,5-bis-triflúorometiI-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-l carboxílico (4a) [1- (R) -3., 5-bis-triflúorometii-fenil).-etil]-metil ami da do ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metii-feniÍ)-4-oxo-píperiQina-l carboxílico (4b).

Método A:

Uma solução de trifosgene (14.7 mg) dissolvida em

DCM seco (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 2 (250 mg) e DIPEA (860 L) em DCM seco (15 mL) previamente resfriado a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 2 horas,, cloreto de [1-(R)-3,5-bis10 triflúorometii-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 uL) em acetonitrila seca (20 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C por 16 horas.. Adicionalmente, cloreto de [I-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamina (170 mg) e DIPEA (100 uL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70°C por mais 4 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada naturalmente até. a r.t., tomada com AcOEt (30 mL) , lavada com uma solução de ácido clorídrico fria IN (3 x 15 mL) e salmoura (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 8:2) para gerar:

	1.	intermediário 4a	(230	mg) na forma	de	uma
e-spuma	branca,
	2.	intermediário 4b	(231	mg) na forma.	de	uma
espuma	branca.
		INTERMEDIÁRIO 4a
	NMR	(d6-DMSO) : δ (ppm)	7,98	(bs, 1H), 7,	77	(bs,

2H) , 7,24 (dd, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 5,24 (t

1Η) , 5,14 (q, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,55. (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,57 (d, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 4b

NMR (dg-DMSO) :: δ (ppm) 7,96 (bs, 1H) , 7,75 (bs,

2H) , 7,24 (dd, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 6,93 (dt, 1H) , 5,2.9 (q, 1H) , 5,24 (t, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 2,50 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 1,54 (d, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 4a

Método B:

Uma solução de hidrogênio carbonato de sódio saturada (324 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 9 (21,6 g) em AcOEt (324 mL) e a mistura, resultante foi vigorosamente agitada por 15 minutos.. A camada aquosa foi novamente extraída com AcOEt adicional (216 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para gerar o. intermediário 8 na fo.rma de um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (19. mL) e AcOEt (114 mL) . A solução obtida foi adicionada gota a gota durante 4 0 minutos a uma solução de trifosgene (8 g) em

AcOEt (64 mL) previamente resfriada a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre 0°C e 8°C. Depois da agitação por 1 hora a 0°C e por 3 horas a 20°C, cloreto de [ 1- (R) - (3,5-bis-triflúorometilfenil)-etil]metilamina (29,7 g) , AcOEt (190 mL) e TEA (38 mL) foram adicionados à mistura de reação que foi em seguida aquecida a refluxo por 16 horas.

A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 10% (180 mL) , solução de ácido 1% (4 x 150 mL·) , água

Λ/ .··.···: | ν (3 χ 180 mL) e salmoura (180 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo a um resíduo, que foi purificado através de a almofada de sílica (CH/AcOEt 9:1) para gerar o

composto	Lí tu. NMR	Lo (21,5 g) na (ds-DMSO): δ	forma, dê um óleo marrom turvo.
(ppm) 7,97-7,77	(bs +	bs,	3H) ,
7,24 (dd,	. 1H)	, 6,97 (dd, 1H) , 6,88 (td, 1H)	, 5,24	(m,	1H) ,
5,14 (q,	1H) ,	3,58 (m, 2H) ,	2, 7 (m, 2H) , 2,56 (s,	3H) ,	2,49
(to, 2H) ,	2,26	(s, 3H), 1,57	(d, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 5 ¹⁰ [1^ (S)-(3,5-bis-triflúorometii-fenil)-etiljmetilamida do

ácido	2-(	S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-l
[1-(S)-	• (3,	carboxílico (5a). e 5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do
ácido	2- (	R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-l

carboxílico (5b)

Uma solução de trifosgene (147 mg) dissolvida em DCM seco (5 mL) foi adicionada. a uma solução do intermediário 2 (250 mg) e DIPEA (860 Ut) em DCM seco (15 mL) previamente resfriado a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 2 horas, uma solução de cloreto de [1(S) - (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (510 mg) e DIPEA (320 uL) em acetonitrila seca (20 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 7 0°C por 16 horas. Em seguida, foram adicionados mais cloreto de [ 1- (S) - (3,.5-bis25 trifluorometii-fenil)-etil]-metilamina (170 mg) e DIPEA (105 uL) . Depois de 4 horas adicionais a 70°C, a mistura foi resfriada naturalmente até a r.t., tomada com AcOEt (30 mL), lavada, com uma solução de ácido clorídrico fria IN (3 x 15 • ·' · · ·

mL) e salmoura (2 x 10 mLj. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um. resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 8:2) para dar:

1. intermediário. 5a (234 mg) na forma de, uma espuma branca,

2.. intermediário 5b (244 mg) na forma de uma espuma branca.

INTERMEDIÁRIO 5a

		NMR	(ds-DMSO) : δ	(ppm) 7, 97-7, 77 (bs +	bs,	3H) ,
10	7,24	(dd, 1.H)	, 6,97 (dd, 1H	), 6,88 (td, 1H) , 5,24	(m,	1H) ,
	5, 14	(q, 1H) ,	3,58 (m, 2H) ,	2,7 (m, 2H) , 2,56 (s,	3H) ,	2,49

(m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,57 (d, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 5b

NMR (dg-DMSO) : δ (ppm) 7,98 (bs, 1H) , 7,77 (bs,

2H) , 7,24 (dd, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 5,24 (t,

1H) , 5,14 (q, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,71 (m, 2H),

2,56 (s, 3Ή) , 2,50 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,57 (d, 3Ή) . INTERMEDIÁRIOS 6 (IR,2S,5R)-2-isopropil-5-metiI-cicloexil éster do ácido 220 (S)-(4~Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-diidro-2H-plridine-l carboxílico (6a) e (IR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexil· éster do ácido 2(R) - (.4-Fíuoro-2-metii-fenil) -4-oxo-3, 4-diidro-2H-piridine-lcarboxíiico (6b)

Uma solução de 2-bromo-5-flúoro-tolueno (3,68 g) em THF seco (10 mL) foi gotejada durante 30 minutos, em uma mistura de magnésio (525 mg) e iodo (1 cristal) em THF seco (5 mL) previamente aquecido a 70 °C sobre uma atmosfera de

nitrogênio. A mistura foi agitada a 70°C por 1,5 hora, em seguida resfriada naturalmente até a r.t.

Uma solução de (-)-cloroformiato de metila (3,53 mL) em THF seco (15 mL) foi adicionada a uma solução de 45 metoxipiridina (1.52 mL) em THF seco (35 mL) previamente resfriada a -78°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 15 minutos, a solução que continha o brometo de 4-fluoro2-metil-fenil magnésio foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A reação foi io temperada pela adição de 1 M solução de ácido (20 mL) , aquecida a r.t. e agitada a 23°C por 30 minutos. Depois da extração com AcOEt (2 x 150 mL) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos e concentrados in vacuo a um resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/THF/tolueno 8:1:1) para gerar:

	1 . 2 .	intermediário 6a (3,44 g- intermediário 6b (530 mg· INTERMEDIÁRIO 6a	-óleo amarelo) -sólido branco).
	T.l	.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1.	Rf=0,59.
20	IR	(nujol, cm’1): 1718 e 1675	(C=O)
	NMR	(de-DMSO) : δ (ppm) 8,14	(d, 1H), 7,08	(dd,
1H) ,	7,02 (dd, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 5,	68 (d, 1H) , 5,34	(d,
1H) ,	4,47 (m,	1H) , 3,26 (dd, 1H) , 2,30	(m, 4H) , 1,7 (m,	4H) ,
1,33	Cm, 2H) ,	0, 8 (m, 1H) .
25		INTERMEDIÁRIO 6b
	M.p	. : 117-120°C
	T.l	. c.: CH/THF/tolueno 7:2:1,	Rf=0,56.
	IR	(nujol, cm’1) : 1718 e 1669	(C=O).

		NMR	(d6-DMSO) : δ	(ppm) 8,17	(d, 1H) , 7,04-6,94	(m,
3H) ,	5, 7 0	(d,	1H), 5, 35	(d, 1H) , 4,	42 (m, 1H) , 3,26	(dd,
1H) ,	2,30	(m,	4H) , 1,58-1,	40 (m, 3H),	1,2-0,7 (m, 8H), 0	,51-
0, 34	(bs,	6H) .

INTERMEDIÁRIO 7 e2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2,3-diidro-lH-piridin-4-ona

Metóxido de sódio (100 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 6b (170 mg) em MeOH (15 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi refluxada por duas horas e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi particionado entre água (10 mL) e AcOEt (15 mL) . A camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída ainda com AcOEt (4 x 10 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secos e concentrados in vacuo para gerar o composto título (145 mg) na forma de um óleo amarelo claro.

NMR (ds-DMSO) : δ (ppm) 7,71 (bd, 1H) , 7,45 (dd,

1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,03 (m, 2H) ,4,86 (dd, 1H) , 4,77 (d,

1H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (m, 4H).

MS(ES/+): m/z = 206 [M+H]⁺.

INTERMEDIÁRIO 8

2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona

Foi adicionado paládio sobre carvão (10 %-74 mg) a uma solução do intermediário 7 (145 mg) em MeOH (8 mL) e THF (2 mL) . A mistura foi deixada reagir com hidrogênio em um reator de pressão (2 atm) por toda noite. Depois da lavagem com nitrogênio, a solução foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia

cintilante (AcOEt/MeOH 9:1) para gerar o composto título (26 mg) na forma de um óleo amarelo.

excesso enantiomérico (90-95%) foi detectado por HPLC quiral.

5	T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,2.
		NMR (dfí-DMSO) : δ (ppm) 7,49	(dd,	1H), 7,00	(m,
2H) ,	3, 97	(dd, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 2,82	(dt,	1H), 2,72	(bm,
1H) ,	2,47	(m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,29	(s,	3H), 2,25	(dt,
1H) ,	2,18	(m, 1H) .
10		MS(ES/+): m/z = 208 [MH]+.
		[λ]„ = +82,1 (c=l,07, DMSO) .

INTERMEDIÁRIO 9

L-(+)-mandelato de 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin4-ona

Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em

AcOEt (308 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 2 (31 g) em AcOEt (308 mL). Em seguida, isopropanol (616 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada in vácuo para 274 mL. A solução foi em seguida resfriada a 0°C e mais iso20 propanol frio (96 mL) foi adicionado. 0 precipitado turvo foi agitado sobre nitrogênio por 5 horas a 0°C, em seguida

filtrado	e lavado com	Et?O frio (250	mL)	para	gerar o
composto	título na forma	de um sólido amarelo	claro	(20,3 g) .
	M.p.: 82-85°C.
25	NMR (dó-DMSO) :	δ (ppm) 7,51	(dd,	1H) ,	7,40 (m,
2H), 7,32	(m, 2H) , 7,26	(m, 1H) , 7,0 (m,	2H)	, 4,95	(s, 1H) ,
4,04 (dd,	1H), 3,31 (m,	1H), 2,88 (m, 1H)	, 3,	49-2,2	(m, 4H) ,

2,2 9 (s, 3H) .

ν

HPLC quiral: sistema HP 1100 HPLC; coluna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4.6 mm; fase móvel: n-hexano/ isopropanol 95:5 + 1% dietilamina; fluxo: 1,3 mL/min; detecção: 240/215nm; tempo de retenção 12,07 minutos.

INTERMEDIÁRIO 10 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-4Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-l carboxílico

Método A:

Uma solução de trifosgene (17 mg) em DCM seco (2 10 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 8 (26 mg) e DIPEA (65 mg) em DCM seco (3 mL) previamente resfriada a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de duas horas acetonitrila (10 mL) foi adicionada, a temperatura atingiu naturalmente a r.t. e o DCM evaporado sobre uma lavagem de nitrogênio. Em seguida, uma solução de cloreto de 3,5-(bistriflúorometil-benzil)-metilamina (74 mg) e DIPEA (130 mg) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 23°C por toda noite. 0 solvente foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em AcOEt (10 mL) e lavado com solução de ácido IN (3x5 mL) , hidrogênio carbonato de sódio 5% (5 mL) e salmoura (10 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 1:1) para gerar o composto título (50 mg) na forma de um sólido branco.

Método B:

Uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (348 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 9 (23,2 g) em AcOEt (348 mL) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 minutos. A camada aquosa foi novamente extraída com AçOEt adicional (230 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para gerar o intermediário 8 (12,3-1 g) na forma de um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (20,5 mL) e AcOEt (123 mL) . A solução obtida foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma solução de t-rifosgene (8 g) em, AcOEt (61- mL) previamente resfriada a 0°C sobre Lima atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre 0°C e 8°C.

Depois da agitação por 2 horas a 20°C, cloreto de 3,5- (bis-triflúorometil-foenzil)-metilamina (28,1 g) , AçOEt (184 mL) e TEA (33 mL) foram adicionados à mistura de reação que foi em sequida agitada ainda por 2 horas a 20°C.

A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 10% (3 x 185 mL) e solução de áci-do 1% (3 x 1-85 mL) - Acamada orgânica foi seca e concentrada in vacuo em um bruto (38 g), que foi purificado através de uma almofada de sílica (CH/AcOEt de 9:1 para 1:1) para qerar o composto título (24,7 q) na forma de um óleo incolor.

	NMR	(dfi-DMSO): δ	(ppm) 7,96 (s,	Mi), 7,76 (s,	ott\ á n} f
7,26	(dd, 1H)	, 6,98 (dd,	1H) , 6,90 (td,	1H) , 5,23 (t.	1 U ) 4- x x / /
4, 61	(d, 1H),	4,41 (d, 1H)	, 3,60 (m, 2H) ,-	2, 69 (m, 2H),	ο η n z, z / y

(s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).

MS(E.S/+í· m/z = 4 91 ÍMHjD

TNTERMEDIÁRIQ 11

J^^jAçDiberizil-Zçpiperazinacarboxaldeído Uma solução de 2, 3-dibromopropionato de etila (6 mL) em tolueno anidro (50 mL) foi adicionada a uma solução

de N, N' -dibenziletilenodiamina (5 g) e Dl PE A (12 mL) en tolueno anidro (50 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 21 horas? em seguida resfriada naturalmente até a r.t., diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com salmoura (3 x 100 mL) », O extrato orgânico foi seco e concentrado in vacuo a um resíduo gue foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 9:1) para gerar etil 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato (5.65 g) na forma de um óleo amarelo? que foi usado sem nenhuma purificação na etapa seguinte. Hidreto de diisobutilalumínio (1 M em tolueno-29 mL) foi gotejado em uma solução de carboxilato de 1,4-dibenzil-piperazina-2 etila (5?47 g) em tolueno anidro (110 mL) previamente resfriado a -78°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a -78 °C por 1 hora? em seguida uma solução de hidróxido de sódio 20% (20 mL) foi adicionada e a mistura aqueceu naturalmente até a r.t. Adicionalmente, solução de hidróxido de sódio 20% (50 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com Et₂O (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para gerar o composto título (5.33 g) na forma bruta? que foi usado sem nenhuma, purificação adicional na etapa seguinte.

T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36,

NMR (d_fí-DM3O) : δ (ppm) 9? 62 (s, 1H) , 7,,4-7,15 (m,

10H) , 3,86 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,09 (bt,

1H), 2,82 (t, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 12

Hexaidro-pirrolo [1,2cx] pirazin-6-ona

Método A:

(Carbetóximetileno) trifenilfosforano (11,72 g) foi adicionado em duas porções a uma solução do intermediário 11 (4,95 g) em tolueno anidro (100 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80°C por 24 horas, em seguida foi resfriada naturalmente até a r.t. e lavada com água (100 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 85:15) para gerar etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato (4,2 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36) .

Uma solução de etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-315 acrilato (2,84 g) em EtOH abs.(40 mL) foi hidrogenada sobre Pd/C 10% (1,42 g) em 3,5 atm. por 2 dias. Depois da filtração, a solução foi concentrada para próximo 30 mL e aquecida a 70°C por 16 horas até que completa ciclização tivesse°Corrido. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia cintilante (DCM /MeOH 7:3) para gerar o composto título (820 mg) na forma de um óleo amarelo claro.

Método B:

Hidreto de diisobutilalumínio (1,2 M em tolueno25 262 mL) foi gotejada em uma solução de etil 1,4-dibenzilpiperazina-2-carboxilato (48,4g) sintetizada da forma previamente descrita em tolueno anidro (450 mL) previamente resfriado a -78°C sobre uma atmosfera de nitrogênio (adição

de D1BAL-B levou 1,5 horas e sempre mantida, abaixo de 70°C) . A solução foi agitada a -78°C por 2 horas, em seguida uma solu-ção de hidróxido de sódio 10 % (500 mL) foi adicionada e a mistura aquecida naturalmente até a r.t..

Adicionalmente, foi adicionada solução de hidróxido de sódio 10 % (400 mL) e a solução foi extraída com tolueno (2 x 250 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vac.uo até que um volume de -100 m-L contendo 1,4-dibenzil-2-piperazinacarboxaldeido, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.

(Carbetóximetileno) trifenilfosforano (75 q) foi adicionado em duas porções na solução anterior de 1,4dibenzil-2-piperazina carboxaldeido em tolueno (450 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. xA mistura foi aquecida a

80°C por toda noite, em sequida foi resfriada naturalmente até a r.t. e lavada com água (2 x 400 mL) e salmoura (.250 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo a um resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 85:15) para gerar etil 1,4-dibenzil-2-piperazina20 3-acrilato (44,8 q - T. I. C.: CH/AcOEt 8:2, R£=0, 36).

A uma solução de etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3acrilato (44,8 g) em MeOH (450 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados formato de amônia (23,2 q) e paládio 5% em, carvão (8,96 g) . A mistura resultante foi aquecida a temperatura de refluxo por 6 horas. Depois da filtração sobre Celite, a solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia cintilante

(DCM/MeOH 8:2) para gerar q composto título (14,15 g) na forma de um óleo amarelo claro.

Método C.»

Intermediário 15 (820 g) e tolueno (1680 g) foram, carregados em uma autoclave de aço inoxidável de 5 L e foi adicionado paládio em, carvão (5 %, seco - 50 g) . A autoclave foi inercializada com nitrogênio, subsequentemente preenchida com 100 bar de hidrogênio, e em seguida aquecida a 100°C. Quando a pressão interna caiu para 90 bar, a pressão aumentou para 100 bar novamente. Depois de cessada a captação de hidrogênio, a autoclave foi resfriada abaixo de 30°C e a solução da reação foi removida. 0 catalisador foi em seguida filtrado com a funil de Buchner e lavado com tolueno (2 x 200 mL). Depois da concentração do filtrado com um evaporador rotatório, o produto foi destilado sobre uma coluna de Vigreux- de 15 cm (bp: 1-15 pa,ra 125°C @; 0,07 mbar) dando o composto título 12 (57 4 g) na forma de um óleo liqeiramente amarelado.

	T.i.	c.: DCM/MeOH 7:3	, Rf=0	, 17	(detecção	com	n i n.i -
drina)	NMR	(CDC13) : δ (ppm)	4, 01	(m,	1H) , 3,54	(m.	1H) ,
3,16 (m,	1H) ,	3,01 (m, 1H) , 2,	81 (m.	1H)	, 2,6 (dt,	1H) ,	2,38
(m, 3H),	2,16	(m, 1H) , 1,6 (m.	1H) .

MSÍES/+): m/z = 141 [M+H]\

INTERMEDIÁRIOS 13 (8aS)-Hexaldro-plrrolo[1,2-alplrazin-6-ona (13a) e (8aR)-Hexaidro-pirrolo[1,2-alpirazin-6-ona (13b)

Método A-:

Intermediário 12 (746 mg) foi separado nos enantiômeros via HPLC preparativo (Coluna: Chiralpack AD 25 x 2 cm; fase móvel: n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l mL/min; X=225 nm) .

Desta forma, o intermediário 13a (330 mg) e o intermediário 13b (320 mg) foram obtidos.

INTERMEDIÁRIO 13a (enantiômero 1)

HPLC: Coluna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 u; fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l mL/min; λ=225 nm;

tempo de retenção 10,7 minutos. Proporção 13a/13b = 100:0.

INTERMEDIÁRIO 13b (enantiômero 2)

HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm x 4,6 mm x 5 u; fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l mL/min; λ=225 nm; tempo de retenção 12,8 minutos. Proporção 13a/13b=0 : 100.

INTERMEDIÁRIO I3b

Método B:

Uma solução de Ácido L-(+)-mandélico (13,03 g) em isopropanol (60 mL) foi gotejada durante 20 minutos em uma solução do intermediário 12 (12 g) em isopropanol (60 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada a 23°C por 2 horas, em seguida foi filtrada e lavada com isopropanol adicional (120 mL) . 0 sólido obtido (proporção enantiômeros 20:80) foi recristalizado três vezes a partir do isopropanol (10 volumes) até que uma enantiosseletividade do HPLC completa fosse detectada. Desta maneira, L-(+)mandelato de (8aR)-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (5,84 g-enantiômero 2) foi obtido.

Este material (6,469 g) foi dissolvido em EtOH (40 mL) e água (4 mL) e agitado com a suspensão de resina IRA68 (112 g-previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05 N (370 mL) e água (4 L) até pH neutro) em EtOH (200 mL) . A mistura foi agitada a 23°C por 1,5 horas, em seguida filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para gerar o composto título 13b (3,1 g) na forma de um sólido branco.

INTERMEDIÁRIO 13b

HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm x 4,6 mm x 5 u;

fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l mL/min; λ=225 nm; tempo de retenção 12,8 minutos. Proporção 13a/13b = 0:100.

INTERMEDIÁRIO 13a

Método B:

Uma parte da solução mãe (3,48 g com proporção

13a:13b = 63:37) foi tratada com a suspensão de resina IRA68 (70 g-previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05 N (150 mL) e água até pH neutro) em EtOH (150 mL) e água (1 mL) . A mistura foi agitada a 23°C por 2 horas, em seguida filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para gerar o hexaidro-pirrolo[1,2-od pirazin-6-ona (1,6 g) na forma de óleo incolor. Este material (1,6 g) foi dissolvido em isopropanol (8 mL) e tratado com uma solução de ácido D(-)-mandélico (1,74 g) em isopropanol (8 mL).

A suspensão foi agitada a 23°C por 16 horas, em seguida foi filtrada e lavada com isopropanol adicional (120 mL) . 0 sólido obtido (proporção enantiômeros 86:14) foi recristalizado três vezes a partir de isopropanol (10

volumes) até que a enantioseletividade completa do HPLC fosse detectada. Desta maneira, D-(-)-mandelato de (8aS)hexaidro-pirrolo [ 1,2-oí] pirazin-6-ona (0,88 g - enantiômero 1) foi obtido.

Este material (0,88 g) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e água (1 mL) e agitado com uma suspensão de resina IRA68 (15 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05 N (50 mL) e água até pH neutro em EtOH (30 mL) . A mistura foi agitada a 23°C por 1 hora, em seguida filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para gerar o composto título 13a (0,434 g) na forma de um sólido branco.

INTERMEDIÁRIO 13a

HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm x 4,6 mm x 5 u;

fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l mL/min; λ=225 nm; tempo de retenção 10,7 minutos. Proporção 13a/13b = 100:0.

INTERMEDIÁRIO 14 (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2metil-fenil)-4-oxo-piperidina-l carboxílico

Uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (15 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 9 (1,0 g) em AcOEt (15 mL) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 minutos. A camada aquosa foi novamente extraída com AcOEt adicional (10 mL) e as fases orgânicas coletadas foram secas e concentradas in vacuo para gerar a base livre 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxopiperidina (0,550 g) na forma de um óleo amarelo.

Uma solução de 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4oxo-piperidina (0, 550 g) e TEA (20,5 mL) em AcOEt (5,5 mL) foi adicionada gota a gota, durante 40 minutos, a uma solução de trifosgene (0,385 g) em AcOEt (2,75 mL) previamente resfriada a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução aqueceu naturalmente até a r.t. e agitada a 23°C por 2 horas, em seguida cloreto de N-(3,5dicloro)benzil-metilamina (3,17 g) e TEA (1,860 mL) em AcOEt (8,25 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 20°C, em seguida foi lavada com solução de hidróxido de sódio 10 % (3x8 mL) e solução de ácido 1 % (3 x 8 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um residuo que foi purificado através de uma almofada de sílica (CH/AcOEt de 9/1 para 1/1) para gerar o composto título (0,870 g) na forma de um óleo incolor.

T.l.c: CH/AcOEt 1:1. Rf=0,40.

NMR (ds-DMSO) : δ (ppm) 7,45 (t, 1H) , 7,29 (m, 1H) ,

7,07 (d, 2H) , 7,0-6,94 (m, 2H) , 5,16 (dd, 1H) , 4,40-4,26 (dd, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 2,76 (s, 3H) , 2,75-2,6 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).

INTERMEDIÁRIO 15

Etil· éster do ácido 3-pirazin-2-il-propiônico

Butil lítio (2,5 M em hexano - 2.560 mL) foi adicionado em 2 horas em um frasco de 10 L carregado com THF (3.350 mL) e diisopropilamina (658 g) enquanto que a temperatura foi mantida em 0-5°C com um banho de gelo. A solução de LDA foi em seguida pré-resfriada a -50°C e a mistura de metilpirazina (606 g) e TIE (590 mL) foi

adicionada era 2 horas sobre agitação vigorosa a -40 a -30°C. A solução vermelho escuro de ânion foi em seguida bombeada para uma mistura resfriada (-60°C) de terc-butil bromoacetato (1255 g) e THF (3360 mL) em a reator de 20 L.

Durante a adição da solução de ânion. a temperatura no vaso de reação não excedeu -55°C. Depois da adição, a mistura foi agitada ainda por 30 min em -55°C e em seguida transferida para um reator de 30 L (a transesterificação e remoção de solventes podem ser feitas por duas corridas em uma) . Uma solução de etiiato de sódio (142 g) dissolvida em EtOH (2200 mL) foi em seguida adicionada à mistura laranja e cerca de

L de solvente foram destilados até que a temperatura de 80°C fosse alcançada na cabeça de destilação e 100°C no liquido de ebulição. A mistura foi resfriada a aproximada15 mente 30°C e em seguida tolueno (840 mL) , AcOEt (840 mL) , e água (1.180 mL) foram adicionados. Depois da separação das fases, a camada orgânica foi extraída três vezes com AcOEt (420 mL) e tolueno (170 mL) cada. As fases orgânicas combinadas foram em seguida concentradas in vácuo e o resíduo foi destilado em uma Coluna de Vigreux (bp 115 para 130°C @ 0,07 mbar) dando o composto título (579 g).

T.l.c.: CH/EtOAc = 1:1. Rf=0,36.

NMR (dfi-DMSO) : δ (ppm) 8,57 (d, 1H) , 8,52 (dd, 1H) , 8,45 (d,

1H), 4,01 (g, 2H), 3,04 (t, 2H) , 2,76 (t, 2H) , 1,12 (t, 3H) .

MS(ES/+): m/z = 181 [M+H]⁺,

INTERMEDIÁRIO 16

S-(+)-O-acetilmandelato de (8aS)-Hexaidro-pirrolo[1,2oí] pirazin-6-ona (enantiômero 1)

Uma solução de ácido (S)-(+)-O-acetilmandélico (2,77 g) em acetona (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 12 (4 g) em acetona (28 mL) em

20°C. A mistura resultante foi originada para iniciar a precipitação.

precipitado obtido foi agitado em 20°C durante 4 horas em seguida filtrado lavando com acetona (12 mL) . 0 sólido foi seco in vacuo a 40°C por 18 horas para gerar o composto título (3,44 g) na forma de um sólido branco.

HPLC: Coluna Chiralpack AD 25 x 4,6 x 5 um; fase móvel n-hexano/EtOH=l: 1; f luxo=lmL/min; λ = 210 nm; tempos de retenção do composto título 5,42 min., (8aR) enantiômero 6,06 min. E. e. > 94%.

NMR (ds-DMSO): δ (ppm) 9,5 (amplo, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,32 (m, 3H) , 5,62 (s, 1H) , 3,79 (dd, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,143,02 (2dd, 2H) , 2,80 (dt, 1H) , 2,52 (dt, 1H) , 2,40 (t, 1H) , 2,19 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 2,05 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) .

MS(ES/+): m/z = 141 [M+H+PhCH(Oac)COOH] ⁺ . INTERMEDIÁRIO 17

Etil éster do ácido 4-Fluoro-2-metil-fenilimino)-acético

Uma solução de glioxalato de etila (50% solução em tolueno - 40,8 mL) em tolueno (180 mL) foi aquecida a refluxo por 1,5 horas sobre uma atmosfera de nitrogênio, em um frasco equipado com um aparelho de Dean Stark. Em seguida, uma solução de 4-fluoro-2-metil-anilina (10 g) em tolueno seco (20 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi aquecida a refluxo por 3 horas, em seguida foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia

cintilante (tolueno/CH/AcOEt 4:4:2) para gerar o composto título (13,06 g.) na forma de um óleo amarelo.

T.l.c.: toluene/CH/AcOEt 4:4:2, Rf=0,67.

NMR (CDCla) : δ (ppm) 7.,8 (s, 1H) , 6., 95 (d, -1H) , 6,85 (d,

2H), 4,4 (g, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (t, 3H).

MSÍES/+): m/z = 2.10 ÍM+H] ⁺ .»

INTERMEDIÁRIO 18

Etil éster do ácido 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo1,2,3,4-tetraidro-piridine-2- carboxílico

Eterato de boro triflúor (1,22 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 17 (2 g) em DCM anidro (20 mL) previamente resfriado a -78°C sobre uma atmosfera de nitrogênio, Depois da agitação por 15 minutos a -78°C, o 1metóxi-3-trimetilsilóxi-l,3-butadieno (2,67 mL) foi gotejado durante 45 minutos. A solução resultante foi agitada a -78°C por 2 horas, em seguida TFA (0,74 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio foi adicionada e a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL.) .

Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para gerar a resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt de 8:3 para 7:3) para gerar o composto título (1,5 g) na forma de um sólido amarelo claro.

T.l.c·.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0,2,

NMR (CDCI3) : δ (ppm) 7,4 (dd, 1H-) , 7,1 (d, 1H) , 7,0-6,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1H) , 4,4 (m, 1H) , 4,1 (m, 2H) , 3,1-2,85 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) , (t, 3H).

INTERMEDIÁRIO 19

Etil éster do ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxopiperidina-2- carboxílico

L-selectrídeo (solução 1 M em THF seco, 3,96 mL) foi adicionado gota a gota, durante 1 hora, a uma solução do intermediário 18 (1 g) em THF seco (30 mL) previa-mente resfriada a -78°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (20 mL) foi adicionada gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacvo para a resíduo, que foi purificado por cromatografia cintilante

(CH/AcOEt	8:2) para gerar o	composto	título	(810	mg)	na
forma de	um sólido branco.
	T.l.c.: XH/AcOEt 6:4,	Rf=0,6.
	NMR (CDCIs) : δ (ppm)	7,4 (dd,	1H) , 7	,1 (	dd,	1H) ,
6, 9 (dd,	1H) , 6,8 (dt, 1H) , 4,	2 (q, 2H)	, 4,15	(m,	1H) ,	3, 6
(m, 1H) ,	3,2 (m, 1H), 2,8-2,7	(dd, 2H),	2,6 (m,	2H) ,	2,4	(s,
3H) , 1,2	(t, 3H) .

INTERMEDIÁRIO 20

Ácido 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina-2 carboxílico

Hidróxido de lítio monoidratado (241 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 19 (300 mg) em

MeOH (15 mL) e água (3 mL) e a solução resultante foi agitada a 80°C por 1 hora. A solução foi resfriada naturalmente até a r.t. e extraída com Et?O. A camada aquosa foi acidificada até pH=6 com ácido acético e extraída com

AcOEt (3 x 15 mL) . 0 extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para gerar o composto título (230 mg) na forma de um sólido amarelo, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na etapa seguinte.

MS (ES/+): m/z = 252 [M+H]⁺.

INTERMEDIÁRIO 21 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido l—(4— Fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-niperidina-2 carboxílico

DIPEA (2,6 mL) e 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν'N'10 tetrametilurônio hexaflúorofosfato (2,48 g) foram adicionados a uma solução do intermediário 20 (1,259 g) em DMF anidro (25 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 30 minutos de agitação, cloreto de (3,5-bis-triflúorometilbenzil ) -metilamina (1,62 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à r.t. por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada com uma solução saturada de cloreto de amônia (30 mL) , uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (30 mL) e salmoura (3 x 50 mL) . 0 extratos orgânicos foram secos e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt 9:1) para gerar o composto título (1,59 g) na forma de um óleo amarelo escuro.

T.l.c.: CH/AcOEt 1:1. Rf=0,25.

		NMR	(df,-DMSO) : δ (ppm) 8,03	(bs, 1H) , 7	,84	(bs
2H) ,	7, 03	(dd,	, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,	64 (td, 1H) ,	4,80	(d
1H) ,	4, 67	(m,	1H) , 4,29 (d, 1H) , 3,55	(m, 1H), 3,04	(m,	1H)
2,74	(m,	1H) ,	2,5 (m, 1H) , 2,4-2,2 (m, 2H) , 2,40	(s,	3H)
2,38	(s,	3H) .

MS(ES/+): m/z = 491 [M+H] ⁺ .

EXEMPLO 1 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-(6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,25 «]-pirazin-2-il)- piperidina-1- carboxílico (la) e

3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2ot] pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico (lb)

Uma solução do intermediário 12 (129 mg) em io acetonitrila anidra (2 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 10 (300 mg) em acetonitrila anidra (5 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à

r.t. por 15 minutos, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (233 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 2 dias. A solução foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (15 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas frações:

1. exemplo la (21,9 mg)

2. exemplo lb (48 mg)

EXEMPLO la

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,38.

NMR (d_P,-DMSO) : δ (ppm) 7,95 (bs, IH) , 7,71 (bs,

2H) , 7,31 (dd, IH) , 6,94 (dd, IH) , 6,85 (dt, IH) , 4,89 (m,

IH), 4,55 (d, IH) , 4,41 (d, IH) , 3,78 (m, IH) , 3,52 (m, IH),

3,35 (m, IH) , 3,14-3,05 (2m, IH) , 3,12 (m, IH) , 2,96-2,91 (2m, IH) , 2,81 (s, 3H) , 2,74 (m, IH) , 2,62 (m, IH) , 2,26 » · ·· ···· • · · · · » · · · • · · ·

(2s,	3H) ,	2,24	(m, 1H), 2,16 (m, 1H)	,2,	07 (m, 1H)	, 1,	9 (m,
2H) ,	1,82	(m,	1H), 1,75 (m, 1H), 1,72	(m,	2H), 1,51	(m,	1H) .
		MS (E	S/+): m/z = 615 [M+H]+.
			EXEMPLO lb
5		T.I.,	c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=	0,28	•
		NMR	(dfí-DMSO): δ (ppm) 7,94	(s,	1H), 7,59	(s,	2H) ,
7,23	(dd,	1H) ,	6,89 (dd, 1H) , 6,77	(dt,	1H) , 4,62	(d,	1H) ,
4,36	(d,	1H)	,4,14 (d, 1H), 3,73 (	dd,	1H) ,3,45	(m,	2H) ,
2,97	(dd,	1H)	, 2,9 (s, 3H), 2,81 (	bt,	1H), 2,66	(m,	3H) ,
10 2,34	(s,	3H) ,	2,17 (m, 2H) , 2,03 (m,	2H) ,	1,84 (m,	2H) ,	1,75
(bt,	1H) ,	1, 65	(m, 1H) , 1,5 (m, 1H) ,	1,39	(m, 1H).

MS(FAB/NBA): m/z = 615 [M+H] ⁺ .

EXEMPLO 2

Cloreto de (3, 5-bis-triflúorometil-benzil)-metilantida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexaidropirrolo [1,2-çx] pirazin-2-il) -piperidina-l-carboxílico

Uma solução de exemplo lb (46 mg) em Et?O seco (2 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 0,083 mL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com pentano

(2 x	3 mL)	para gerar	o	compc
sólido branco	(39, 4 mg) .
	NMR	(dfí-DMSO):	δ	(ppm)
1H) ,	7,6 (bs,	2H), 7,28	(m,	lh) ,
4, 63	(d, 1H),	. 4,37 (bd,	1H	)

3,88 (m, 1H) , 3,7-3,2 (m, 6H) , 2,94 (s, 3H) , 2,4-2,0 (m

4Η) , 2,35 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,8-1,5 (m,

2H) .

MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLOS 3 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-g]-pirazin-2-il)-piperidina-1- carboxílico (3a) e (3,5-bis-trifIúorometil-benzil)-metilamida do 2-(R)-(4Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oXo-hexaidro10 pirrolol[1,2-o]pirazin- 2-il)-piperidina-1- carboxílico (3b)

Intermediário 13a (259,3 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 10 (550 mg) em acetonitrila anidra (10 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 30 minutos, em seguida triacetóxiboroi15 dreto de sódio (474,8 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 8 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (15 mL) e extraída com AcOEt (3 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para a resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas frações:

1. exemplo 3a (177 mg)

2. exemplo 3b (280 mg).

EXEMPLO 3a

T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,38.

		NMR	(de-DMSO) : δ (ppm) 7,96 (s,	1H) ,	7,72 (s,	2H) ,
7,31	(dd,	1H)	, 6,95 (dd, 1H) , 6,86 (dt,	1H) ,	4,89 (t,	1H) ,
4,55	(d,	1H) ,	4,42 (d, 1H) ,3,8 (d, 1H) ,	3,52	(m, 1H) ,	3, 35

	(m,	1H) ,	3,13 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 2,96 (m,	1H)	,2,81	(s,
	1H) ,	2,75	(m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H),	2,23	-2,17	(m,
	2H) ,	2,07	(m, 1H) , 1,9 (m, 2H) , 1,81-1,71 (m,	4H) ,	1,52	(m,
	1H) .
5			MS(ES/+): m/z = 615 [M+H]+.
			EXEMPLO 3b
			T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2. Rf=0,28.
			NMR (d^-DMSO) : δ (ppm) 7,94 (s, 1H) ,	7,59	(s,	2H) ,
	7,23	(dd,	1H) ,6,89 (dd, 1H) ,6,77 (dt, 1H) ,	4,62	(d,	1H) ,
10	4,36	(d,	1H) , 4,14 (d, 1H) ,3,73 (dd, 1H) ,	3, 45	(m,	2H) ,
	2, 97	(dd,	1H) , 2,9 (s, 3H) , 2,81 (bt, 1H) ,	2, 66	(m,	3H) ,
	2,34	(s,	3H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,84	(m,	2H) ,	1,75
	(bt,	1H) ,	1,65 (m , 1H), 1,5 (m, 1H) , 1,39 (m,	1H) .
			MS(ES/+): m/z = 615 [M+H]+.
15			EXEMPLO 4

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2- (R) - (4-Fluoro-2-metil-fenil) -4- (R) - ( (8aS) -6-oXohexaidro-pirrolo[1,2-«]pirazin-2-il)-piperidina-1carboxílico

Uma solução de exemplo 3a (50 mg) em Et₂O seco (2 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 0,09 mL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos, em seguida foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com pentano (2x2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (50,8 mg) .

NMR (d_fí-DMSO) : δ (ppm) 10,96 (bs, 1H) , 7,99 (bs,

1H) , 7,81 (bs, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 6,93 (m,

1H) ,	5,26	(t,	1H) ,	4,57 (d, 1H)	,4,41 (d, 1H) ,4,1-3,75	(bm
2H) ,	3,7-	3,5	(m,	4H) , 3,2 (m,	1H) , 3,16 (m, 1H) , 2,95	(s
1H) ,	2, 86	(m,	1H)	, 2,73 (s, 3H)	, 2,23 (s, 3H), 2,5-2,1	(m
5H) ,	1,71	(m,	1H) ,	1,6 (m, 1H) ,	1,25 (m, 1H).

MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HC1] ⁺ .

EXEMPLO 5

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-o]-pirazin-2-il)-piperidina-110 carboxílico

Uma solução de exemplo 3b (275 mg) em Et?O seco (5 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 0,5 mL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com pentano (2x3 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (268 mg).

		NMR (df,-DMSO) : δ (ppm) 11,1	(bs,	1H) , 7,95	(bs,
1H) ,	7, 6	(bs, 2H) , 7,26 (dd, 1H) , 6,94	(dd,	1H), 6,82	(m,
20 1H)	,4,63	i (d, 1H) , 4,37 (d, 1H) , 4,21	(dd,	1H) , 3,97	(m,
2H) ,	3, 55	(m, 4H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (s	, 3H)	, 2,85 (m,	2H) ,
2, 75	(m,	1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,4-2,1 (m,	5H) ,	1,97 (m,	1H) ,
1, 69	(q,	1H), 1,57 (m, 1H) .
		MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HC1] + .
25		HPLC: Coluna Chiralpack AD 25	cm x	4, 6 mm x	5 u;
fase	móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l	mL/min; λ=225	nm;

tempo de retenção 8,7 minutos.

·· «

·· • ···· ·ι

EXEMPLOS 6 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-cxl-pirazin-2-il)-piperidina-1- carboxílico (6a) e (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidropirrolo [ 1 , 2-g] -pirazin-2-il ) -piperidina-1- carboxílico (6b)

Uma solução do intermediário 13b (3,1 g) em acetonitrila anidra (60 + 50 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 10 (7,2 g) em acetonitrila anidra (40 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 20 minutos, em seguida triacetóxiboroidreto de sódio (5,6 g) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 13 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (30 mL) e água (90 mL), agitada a 23°C por 10 minutos, em seguida concentrada in vacuo para eliminar a acetonitrila.

resíduo foi extraído com AcOEt (2 x 200 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL) , secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas frações:

1. exemplo 6a (2,0 g)

2. exemplo 6b (3,67 g)

EXEMPLO 6a

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,49.

NMR (des-DMSO) : δ (ppm) 7,96 (bs, 1H) , 7,72 (bs,

2H) , 7,31 (bt, 1H) , 6,95 (dd, 1H) , 6,86 (dt, 1H) , 4,89 (m,

	1H) ,	4, 55	(d, 1H) , 4,42 (d, 1H), 3,78 (m, 1H),	3,53	(m,	1H) ,
	3, 35	(m,	1H) , 3,14 (m, 2H) , 2,92 (m, 1H) , 2,82	(s,	3H) ,	2,75
	(m,	1H) ,	2,63 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) , 2,23-2,17	(m,	2H)	,2, 08
	(m,	1H) ,	1,91-1,7 (m, 6H) , 1,52 (m, 1H) .
5			MS(ES/+): m/z = 615 [M+H]+.
			EXEMPLO 6b
			T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,33.
			NMR (de-DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 1H) ,	7,59	(s,	2H) ,
	7,23	(dd,	1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6,77 (dt, 1H) ,	4, 62	(d,	1H) ,
10	4,26	(d,	1H) , 4,14 (d, 1H) , 3,73 (dd, 1H) ,	3,45	(m,	2H) ,
	2,97	(dd,	1H) , 2,9 (s, 3H) , 2,81 (dt, 1H) ,	2,66	(m,	3H) ,
	2,34	(s,	3H) , 2,17 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,84	(m,	2H) ,	1,75
	(bt,	1H) ,	1,65 (m, 1H) , 1,5 (m, 1H) , 1,39 (m,	1H) .
			MS(ES/+): m/z = 615 [M+H]+.
15			EXEMPLO 7

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2—cx] -pirazin-2-il) -piperidina-1carboxílico

Uma solução de exemplo 6a (50 mg) em Et?O seco (2 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 0,09 mL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos, em seguida foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com pentano (2x2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (50,67 mg).

NMR (de-DMSO) : δ (ppm) 10,96 (bs, 1H) , 7,98 (bs,

1H) , 7,81 (bs, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 6,93 (m,

1H) ,	5,26	(bt,	1H) ,	4,56	(d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,1-3,8	(bm
2H) ,	3, 67	(m,	2H) ,	3,49	' (bd, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,13	(m
1H) ,	2,91	(m,	1H) ,	2,73	(s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,5-2,1	(m
5H) ,	1,73	(m,	1H) ,	1,59	(m, 1H), 1,25 (m, 1H).

MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLO 8

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxohexaidro-pirrolo [1,2-ot] -pirazin-2-il) -piperidina-1ío carboxílico

Uma solução de exemplo 6b (3,0 g) em Et?O seco (30 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et₂O - 5,37 mL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1,5 horas, em seguida pentano (5 mL) e o sólido foram filtrados. O precipitado foi lavado com pentano (20 mL), Et?O (5 mL) e pentano adicional (15 + 30 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (3,1 g).

		NMR (ds-DMSO): δ (ppm) 11,06	(bs,	1H), 7,95	(bs,
20 1H) ,	7,6	(bs, 2H) , 7,27 (dd, 1H) , 6,94	(dd,	1H) , 6,82	(m,
1H) ,	4,63 (d, 1H) ,4,37 (d, 1H) ,4,22	(dd,	1H), 3,97	(m,
2H) ,	3,56	(m, 4H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (s	, 3H)	, 2,89 (m,	2H) ,
2,75	(m,	1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,4-2,1 (m,	5H) ,	1,91 (m,	1H) ,
1,72	(q<	1H), 1,57 (m, 1H).
25		MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HC1]+.
		HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm x	4, 6 mm x	5 u;
fase	móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=l	mL/min; λ=225	nm;
tempo	de	retenção 9,5 minutos.

EXEMPLO 9 [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-Fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oXohexaidro-pirrolo[1,2-tx]-pirazin-2-il)-piperidina-1carboxílico (9a) e [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-ct]-pirazin- 2-il)-piperidina-1carboxílico (9b)

Método A:

Intermediário 4a (168 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (127 mg) foram adicionados a uma solução do intermediário 13a (80 mg) em acetonitrila anidra (4 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23°C por 14 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (5 mL) e extraída com

AcOEt (2 x 10 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 9:1) para gerar três frações:

1. exemplo 9a (18 mg) na forma de um sólido branco

2. mistura de exemplo 9a e 9b (160 mg)

3. exemplo 9b (8 mg) na forma de um sólido branco.

Método B:

Uma solução do intermediário 13a (2.4 g) em acetonitrila anidra (80 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 4a (5,7 g) em acetonitrila anidra (30 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. Triacetoxiboroidreto de • · sódio (4,36 g) foi adicionada em três porções a cada 15 minutos e a mistura foi agitada a 23°C por 22 horas. A solução foi diluída com água (75 mL) e uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (25 mL) e extraída com

AcOEt (2 x 200 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt/MeOH

50:50:8) para gerar quatro frações:

1. mistura exemplo 9a e exemplo 9b (1,27 g) em proporção 1:1

2 .	exemplo	9b	(1,66 g)	(proporção 9a:9b = 13:87)
3 .	exemplo	9b	(420	mg)	(proporção	9a:9b =	5:95)
4 .	exemplo	9b	(800	mg)	(proporção	9a:9b =	2:98)

EXEMPLO 9a

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2. Rf=0,55.

MS(ES/+) m/z = 629 [M+H]⁺.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x 5 u; fase móvel NH₄0Ac 10 mmol/CH^CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NH₄0Ac 10 mmol/CH₃CN por 10 min.; fluxo =

0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 9,27 minutos.

EXEMPLO 9b

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,48

MS(ES/+) m/z = 629 [M+H]⁺.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x 5 25 u; fase móvel NH₄0Ac 10 mmol/CH₃CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NHtOAc 10 ramol/CH₃CN por 10 min.; fluxo =

0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 8,84 minutos.

EXEMPLO 10

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)( (8aS) -6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-ot] -pirazin-2-il) 5 piperidina-1-carboxílico

Uma solução de exemplo 9a (18 mg) em Et?O seco (1,3 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em EtpO-32 uL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi lavado com pentano (2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (17,6 mg) .

			NMR	(de-DMSO) : δ (ppm) 10,65 (bm,	1H) ,	7,99	(s,
	1H) ,	7,76	(s,	2H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,01 (dd,	1H) ,	6, 93	(dd,
15	1H) ,	5, 24	(bm,	1H) , 5,04 (q, 1H) , 4,0-3,95	(bm,	2H) ,	3, 68

(m,	1H) ,	3,58	(m,	2H) ,	3,51	(m,	1H) ,	3,24-3,15 (m,	2H) ,	2,96
(m,	1H) ,	2, 85	(m,	1H) ,	2, 54	(s,	3H) ,	2,36-2,13 (m,	6H) ,	2,21
(s,	3H) ,	1,72	(m,	1H) ,	1,59	(m,	1H) ,	1, 57 (d, 3H) .

MS(ES/+): m/z = 629 [M+H-HC1]⁺.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x

5u; fase móvel NHaOAc 10 mmol/CH₃CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NHOAc 10 mmol/CH₃CN 10:90 por 10 min.; fluxo =0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 9,26 minutos.

EXEMPLO 11

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)( (8aS) -6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-cx] -pirazin-2-il) piperidina-1-carboxílico

Uma solução de exemplo 9b (8 mg) em Et?O seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et_;O-14 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 20 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi lavado com pentano (2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (7,6 mg).

NMR (ds-DMSO) : Ô (ppm) 10,22 (bs,	1H) , 1H) ,	7,99 (s, 6,81 (t,
1H) ,	7,67 (s, 2H) , 7,22 (dd, 1H) ,6,94 (dd,
1H) ,	5,31 (q, 1H) , 4,2 (dd, 1H) , 4,0-3,86 (bm.	, 2H)	, 3,6-3,4
(m,	2H) , 3,1-2,7 (m, 4H) , 2,73 (s, 3H) , 2,4	-2,0	(m, 5H) ,
2,35	(s, 3H) ,1,94 (m, lh) , 1,74 (q, 1H) , 1,57	(d,	3H), 1,46
(d,	3H) .
	MS(ES/+): m/z = 629 [M+H-HC1]+.
NMR	(dfí-DMSO) : δ (ppm) 10,22 (bs, 1H) , 7,99	(s,	1H) , 7,67
(s,	2H) , 7,22 (dd, 1H) ,6,94 (dd, 1H) , 6,81	(t,	1H) , 5,31
(q,	1H) , 4,2 (dd, 1H) , 4,0-3,86 (bm, 2H) , 3, 1	6-3,4	(m, 2H) ,

з, 1-2,7 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,4-2,0 (m, 5H), 2,35 (s, 3H) ,1,94 (m, lh), 1,74 (q, 1H) , 1,57 (d, 3H), 1,46 (d, 3H) .

MS(ES/+): m/z = 629 [M+H-HC1]⁺.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x 5 и, fase móvel NH₄0Ac 10 mmol/CH₃CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NH₄0Ac 10 mmol/CH₃CN de 10:90 por 10 min.; fluxo = 0, 8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 8,86 minutos.

Coluna X-Terra 4,6 x lOOmm, RP18 3,5 um; fase móvel: eluente A: NH4HCO3 5mM (pH=8)/CH₃CN 90/10 - eluente B:

NHáHCOs 5mM (pH=8)/CH₃CN 10/90- Gradiente: de 50% B para 100%

B em 7,5 min; 100% B por 0,5 min em seguida 50% B por 3 min.; temp. da coluna.: 40°C; fluxo = 1 mL/min; λ= 210 nm; tempo de retenção 4,15 minutos.

EXEMPLO lia

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(5)( (8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-«]-pirazin-2-il)piperidina-l-carboxíiico como forma cristalina anidra

Uma solução de hidróxido de sódio 2% (100 mL) foi adicionada para a suspensão de exemplo 11c (10 g) em AcOEt (150 mL). Em seguida as duas fases da mistura foram agitadas por 10 minutos e a camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e em seguida concentrada in vacuo acima de 40 mL. AcOEt (100 mL) foi adicionada para a fase orgânica, que foi em seguida concentrada in vacuo uma segunda vez acima de 40 mL. A solução foi adicionalmente diluída com AcOEt (60 mL) e foi adicionado ácido clorídrico 5-6 N em isopropanol (3 mL) . Depois de 5 minutos a solução clara foi originada. Precipitação ocorreu em poucos minutos e depois de 20 minutos adicionais de agitação, n-heptano (100 mL) foi adicionado em 10-15 minutos. A mistura obtida foi agitada 2 horas a 20°C. O sólido foi em seguida filtrado, lavado com AOEt/n-heptano 1/1 (60 mL) e seco in vacuo a 40°C por 16 horas para gerar o composto título (8,08

g) na forma de um sólido branco.

Os dados do poder de difração de raios-X estão apresentados na tabela 1

TABELA 1 modelo produto do Exemplo segue.

do poder de difração de raios-X do 11a em termos de espaçamento é como se

Ângulo (°2 Theta)	Valor d (A)
3.412	26.87492
6.87	12.85613
9.867	8.95664
12.877	6.86899
14.274	6.19974
15.4	5.74895
±6.732	5.29424
17.323	5.11486
17.966	4.93311
18.521	4.78656
19.557	4.53525
22.12	4.01529
22.382	3.96884
24.311	3.65818
27.117	3.28566
27.836	3.20239
28.374	3.14292
28.846	3.0925
29.372	3.03835
33.9	2.64214

EXEMPLO 11b

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)( (8aS) -6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-oí] -pirazin-2-il) Piperidina-l-carboxílico na forma cristalina diidratada 10 Para a 265 mg. de exemplo 11a, foram adicionados 3 mL de água. A suspensão foi agitada por toda noite a 25°C e em seguida centrifugada por 5 min a 10.000 rpm. O sólido foi filtrado usando um dispositivo de filtro de centrifugação

(Millipore Ultrafree-MC 0,45 um) para obter o composto título (250mg).

Os dados de difração de pó de raio X estão apresentados na tabela 2

TABELA 2 padrão de difração de pó de raios-X do produto do Exemplo 11b em termos de espaçamento é como se segue:

Ângulo (°2 Theta)	Valor d (A)
3.233	27.30972
6.353	13.90157
12.14	7.28437
12.647	6.99378
13.282	6.6605
13.5	6.55347
15.48	5.71928
16.324	5.42557
16.779	5.27951
17.825	4.97188
19.022	4.66158
19.414	4.5685
19.901	4.45772
21.339	4.1605
21.915	4.05245
22.21	3.99923
23.161	3,83714
23.521	3.77915
24.179	3.67782
25.417	3.50136
26	3.42415
26.668	3.33994
28.052	3.17821
28.553	3.1236
29.551	3.0203
31.297	2.85568
32.8	2.72816
34.148	2.62353

EXEMPLO 11c

Maleato de [1-(R)-(3,5-bis-triflúorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)( (8aS) - 6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-ot] -pirazin-2-il) 5 piperidina-l-carboxílico

Método A:

O intermediário 16 (25 g) foi suspenso em acetonitrila (300 mL) , em seguida TEA (10,4 mL) foi cuidadosamente adicionado de maneira a se obter a base livre: o aspecto da lama não mudou a medida em que um novo precipitado do sal de

TEA-acetilmandelato foi formado. A mistura foi deixada sob agitação por 15-20 minutos. Nesse ínterim, o intermediário 4a (25 g) foi dissolvido em acetonitrila (125 mL) e a solução assim obtida foi cuidadosamente adicionada na lama.

Em seguida Triacetoxiboroidreto de sódio (15 g) foi todo adicionado de uma só vez e a mistura foi deixada sob condições de agitação por 22 horas. 0 precipitado branco foi filtrado e a solução mãe foi evaporada para 100 mL. AcOEt (250 mL) foi adicionado na mistura assim obtida e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de hidrogênio carbonato de sódio 4% (2 x 125 mL) e em seguida com solução de cloreto de sódio 5% (125 mL) . A camada orgânica seca e evaporada para 100 mL.

Álcool isopropílico (150 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada novamente para 100 mL. Esta operação foi repetida. 0 volume final da mistura foi ajustado em 200 mL adicionando-se ainda álcool isopropílico (100 mL). Uma solução de ácido maléico (5,8 g) em álcool isopropílico (50 ·· ···· ·· • · · ·,

mL) foi gotejada em ca. 10 minutos. A mistura foi semeada e a precipitação°Correu em poucos minutos. A lama foi agitada 1 hora a 20°C e isoctano (250 mL) foi adicionado em 10 minutos. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. 0 sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (150 mL) e seco in vacuo a 40°C por 18 horas dando o composto título (13,75g) na forma de um sólido branco.

Método B:

' 0 intermediário 16 (1 g) foi suspenso em acetonitrila (12 mL), em seguida TEA (0,415 mL) foi cuidadosamente adicionado de maneira a se obter a base livre: o aspecto da lama não alterou a medida em que um novo precipitado do sal de TEA-acetilmandelato foi formado. Depois de 30 minutos de agitação, a mistura foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,6 g) mais ácido fórmico (0,224 mL) .

Nesse ínterim, o intermediário 4a (1 g) foi dissolvido em acetonitrila (6 mL) e a solução assim obtida foi cuidadosamente adicionada para a lama e a mistura resultante foi deixada sob condições de agitação por 18 horas. A lama foi evaporada em um volume menor. AcOEt (10 mL) foi adicionado à mistura assim obtida e a solução resultante foi lavada com hidrogênio carbonato de sódio aquoso 4% (2x5 mL) e em seguida com solução de cloreto de sódio 5% (5 mL) . A camada orgânica foi seca e evaporada em uma espuma branca.

Álcool isopropílico (10 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada novamente até a secura. A espuma .231^ ·· «

« ·· • ·· ··*· ·· ···« • · · · ·> « • * · · · · • * · · · · • · · · · · · • ·· ·* ·· · resultante foi, mais uma vez, dissolvida em álcool isopropílico (8 mL) e tratada gota a gota com uma solução de ácido maléico (0,232 g) em álcool isopropílico (2 mL) . Depois de 30 minutos a mistura foi semeada e a precipitação ocorreu em poucos minutos. A lama foi agitada 1 hora em 20°C e em seguida isoctano (10 mL) foi adicionado em gotas durante 5-10 minutos. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 19 horas. 0 sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (5 mL) e seco in vacuo a 40°C por 18 horas dando o composto título (0,639 g) na forma de um sólido branco.

HPLC: Coluna X-Terra 4,6 x lOOmm, RP18 3,5 um; fase móvel: eluente A: NHaHCCb 5mM (pH=8) /CH₃CN 90/10eluente B: NH₄HCO₃ 5mM (pH=8) /CH₃CN 10/90-Gradiente: de 50% B para 100% B em 7,5 minutos; 100% B por 0,5 minutos em seguida 50% B por 3 minutos; temp. da coluna 40 C; fluxo= mL/min; λ= 210 nm; tempos de retenção 4,15 minutos, > 99% a/a.

2H) ,	NMR	(dfi-DMSO): 1H) , 6,93	δ (ppm) 7,98 (bs,	1H) , 1H)	7,68 ,6,09	(bs, (s,
7,21	(dd,	(dd,	1H) , 6,81	(dt,
2H) ,	5, 31	(q,	1H) , 4,19	(dd,	1H), 3,93	(m,	1H)	,3,74	(bm,
1H) ,	3,46	(m,	1H) , 3,45	(bm,	1H) , 3,30	(bm,	2H) ,	2,93	(bt
1H) ,	2,79	(t,	1H), 2,73	(s,	3H), 2,73	(bm,	1H) ,	2,60	(bm
1H) ,	2,35	(s,	3H) ,2,23	(m,	2H), 2,12	(m,	1H) ,	2,04	(bd
1H) ,	1,98	(bd	, 1H) , 1,84 (m,	1H), 1,64	(q,	1H)	, 1,56	(m
1H) ,	1,46	(d,	3H) .

MS (ES/+) m/ z = 629 [MH-HOOCCHCHCOOH] ⁺.

EXEMPLO 12 [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil) -4- (R) - ( (8aR) -6-oxohexaidro-pirrolo [ 1,2-ot] -pirazin-2-il) -piperidina-15 carboxílico (12a) e [1- (R)- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oXohexaidro-pirrolo [ 1,2-çx] -pirazin-2-il) -piperidina-1carboxílico (12b) io Método A:

intermediário 13b (220 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 4a (504 mg) em acetonitrila anidra (10 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 15 minutos, em seguida triacetóxiboroi15 dreto de sódio (422 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 18 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (5 mL) e extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 9:1) para gerar três frações:

1. exemplo 12a (125 mg) na forma de um sólido branco.

2. mistura de exemplo 12a e 12b (950 mg)

3. exemplo 12b (280 mg) na forma de um sólido branco.

Método B:

O intermediário 4a (10,45 g) e triacetóxiboroidreto de sódio (6,32 g) foram adicionados a uma solução do intermediário 13b (4,35 g) em acetonitrila anidra (200 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a

23°C	por	14 horas. A solução	foi diluída	com água	(5 0 mL) e
com	uma	solução saturada de	hidrogênio	carbonato	de sódio
(30	mL)	e extraída com AcOEt (3 x 100	mL). Os	extratos

orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo a 10 um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para gerar estas frações na forma de espumas brancas:

1. mistura 12a e 12b (1 g) (proporção 12a: 12b =

75:25' mistura 12a e 12b (2,65 g) (proporção 12a:12b = 50:50) exemplo 12b (2,13 g) - (proporção 12a:12b =

16:84' exemplo 12b (1,4 g) (proporção 12a:12b = 6:94) 12b (0,5 g) (proporção .

5. mistura de 12a e

12a:12b = 30:70)

6. exemplo 12a (1,6 g) (proporção 12a:12b = 95:5)

EXEMPLO 12a

T. I.C.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,24.

MS (ES/+) m/z=629 [M+H] +.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x 5 u; fase móvel NH₄OAc 10 mmol/CH₃CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NH₄OAc 10 mmol/CH₃CN 10:90 por 10 min.;

fluxo = 0, 8 mL/min.; λ 220 nm; tempo de retenção 9,28 minutos.

EXEMPLO 12b

T. I.C.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,2.

MS (ES/+) m/z=629 [M+H] +.

HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6 mm x

5u; fase móvel NH₄OAc 10 mmol/CH₃CN de 60:40 para 10:90 em 5 min. em seguida NH₄0Ac 10 mmol/CH₃CN 10:90 por 10 min.; fluxo = 0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 8,86 minutos.

EXEMPLO 13

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)( (8aR) -6-oxo-hexaidro-pirrolo [ 1,2-of] pirazin-2-il) 15 piperidina-1-carboxílico

Uma solução de exemplo 12a (125 mg) em Et₂O seco (3 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 201 uL) em 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. O precipitado foi triturado duas vezes com Et?0/pentano 2:1 (2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (115 mg).

		NMR	(dfí-DMSO):	δ (ppm) 10,9-10,6	(bm,	1H) ,	7,99
(S,	1H) ,	7,76	(s, 2H) ,	7,36 (dt, 1H) , 7,0	(dd,	1H) ,	6, 92
(dt,	1H) ,	5, 25	> (bt, 1H)	, 5,05 (q, 1H) , 3,98	(m,	2H) ,	3, 67
(m,	2H) ,	3, 58	(m, 1H) ,	3,44 (m, 1H) , 3,2 (m	, 2H)	, 2,9	(m,
2H)	,2,53	(s,	3H) ,2,22	(s, 3H) , 2,4-2,1 (m,	6H) ,	. 1,73	(m,

1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,56 (d, 3H) .

I’

MS(ES/+): m/z = 629 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLO 14

Cloreto de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-( (8aR) -6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-oí] -pirazin-2-il) piperidina-1-carboxílico

Uma solução de exemplo 12b (280 mg) em Et?O seco (5 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et₂O - 473 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. O precipitado foi triturado duas vezes com Et₇0/pentano 2:1 (2 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (245 mg).

	NMR	(dfi-DMSO) : δ (ppm) 11,05 (bs,	1H) , 7,95	(s,
1H) ,7,64	(s,	2H) , 7,19 (dt, 1H) , 6,9 (dd,	1H) , 6,78	(dt,
1H) , 5, 28	(q.	1H) , 4,16 (dd, 1H) ,3,53 (m,	2H), 3,41	(m
2H) , 3,17	(t,	1H) , 2,94 (m, 2H) , 2,96-2,8 (m,	2H), 2,75	(t,
1H), 2,69	(s,	3H) ,2,31 (s, 3H) , 2,3-2,0 (m	, 1H), 1,9	(m
1H), 1,75	(q,	1H), 1,5 (m, 1H), 1,43 (d, 3H).

MS(ES/+): m/z = 629 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLO 15 [1- (S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-meti1-fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo [ 1,2-pf] -pirazin-2-il) -piperidina-1 25 carboxílico (15a) e

• · [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo [ 1,2-oí] -pirazin-2-il) -piperidina-1carboxílico (15b)

Intermediário 13a (250 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 5b (449 mg) em acetonitrila anidra (9 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 1 hora, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (282 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a ío 23°C por 16 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (10 mL) e extraída com

AcOEt (3 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar três frações:

1. exemplo 15a (181 mg) na forma de um sólido branco.

2. mistura de exemplo 15a e 15b (40 mg)

3. exemplo 15b (218 mg) na forma de um sólido branco.

EXEMPLO 15a

T.l.c.: AcOEt,/MeOH 8:2, Rf=0,46.

MS(ES/+) m/z = 629 [M+H]⁺.

EXEMPLO 15b

2 5	T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,24.
	NMR (dfi-DMSO) : δ (ppm) 1,45 (m, 1H) ,	1,47	(d, 3H),
	1,65 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,9	(m,	1H) , 1,95
	(m, 1H) , 2,00 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) ,2,25 (m,	2H) ,	2,34 (s,

3H) ,	2,65	(m,	1H) ,2,77	(m,	1H), 2,80 (m, 1H)	,2,81 (s,	3H)
3, 40	(m,	1H) ,	3,41 (m,	1H)	, 3,46 (dd, 1H) ,	3,74 (m,	2H)
4,13	(dd,	1H)	,5,33 (q,	1H)	, 6,74 (m, 1H) ,	6,88 (dd,	1H)
7,54	(s,	2H) ,	7,20 (dd,	1H) ,	7,93 (s, 2H) .

MS(ES/+): m/z = 629 [M+H]⁺.

EXEMPLO 16 [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-q]-pirazin-2-il)-piperidina-1carboxílico (15b)

Uma solução de exemplo 15b (218 mg) em Et?O seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et_:?O - 380 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi triturado duas vezes com pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (195 mg).

		NMR	(de-DMSO) :	δ (ppm) 10,60 (sb, 1H) , 7,94	(S,
1H)	,7,54	(s,	2H), 7,22	(dd, 1H) ,6,93 (dd, 1H) , 6,80	(td,
20 1H),	5, 33	(q.	1H), 4,20	(bd, 1H) , 3,98 (bd, 1H) , 3,92	(m,
1H) ,	3, 60	(m,	1H) , 3,46	(m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,43 (m,	1H) ,
3, 14	(bt,	1H) ,	2,96 (m,	1H) , 2,86 (m, 1H) ,2,85 (s, 3H) ,	2,6
(s,	3H) ,	2,73	(m, 1H) , 2	>,2-2,35 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H) ,	2,15
(m,	1H) ,	2, 16	(m, 1H),	1,95 (dd, 1H) , 1,64 (dd, 1H) ,	1,58
25 (m,	1H) ,	1, 50	(d, 3H) .
				EXEMPLO 17
[i·	- (S) -	(3, 5-	bis-trifluorometil-Fenil)-etil]-metilamida	do

ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo93

hexaidro-pirrolol [ 1,2-oí] -pirazin-2-il) -piperidina-1carboxílico (17a) e [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-Fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo5 hexaidro-pirrolo[1,2-g]-pirazin-2-il)-piperidina-1carboxílico (17b) intermediário 13b (220 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 5b (500 mg) em acetonitrila anidra (10 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi io agitada à r.t. por 30 minutos, em seguida triacetóxiboroidreto de sódio (422 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 18 horas. A solução foi diluída com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5 % (5 mL) e extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas fraçõe:

1. exemplo 17a (160 mg) na forma de um sólido branco.

2. exemplo 17b (243 mg) na forma de um sólido branco.

EXEMPLO 17a

	T . 1.	c.: AcOEt/MeOH	8:2,	Rf=0,21.
	NMR	(d,3-DMSO) : δ (ppm)	1,50 (d,	3H) ,	1, 53	(m, 1H),
1,71 (m,	1H) ,	1,72 (m, 1H),	1,75	(m, 1H),	1, 81	(m,	1H), 1,88
(m, 1H) ,	1,94	(m, 1H), 2,09	(m,	1H) ,2,19	(m,	2H) ,	2,26 (s,
3H) , 2,64	(m,	1H), 2,71 (s,	3H) ,	2,76 (m,	1H) ,	2,93	(m, 1H) ,

·· ····

3, 08	(m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 3,53	(m,	1H) ,	3,74
(m,	2H) , 3,88 (bm, 1H) , 4,85 (dd, 1H) , 5,27	(q.	1H) ,	6, 84
(td,	1H) , 6,94 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H) ,7,69	(s,	2H) ,	7, 95
(s,	1H) .
	EXEMPLO 17b
	T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,13.
	NMR (de-DMSO) : δ (ppm) 1,45 (d, 3H) ,	1, 6-	-2,27	(bm,
10H)	, 2,3 (s, 3H) , 2,61-2,97 (bm, 4H) , 2,78	(s,	3H) ,	2,9
(bd,	1H) , 3,4 (d, 2H) , 3,7-3,9 (bm, 1H) , 4,1	(dd,	1H) ,	5, 27
(q<	1H) , 6,72 (td, 1H) , 6,84 (dd, 1H) , 7,15-'	7,19	(dd,	1H) ,
7,5	(s, 2H), 7,89 (s, 1H).

EXEMPLO 18 [1- (5)- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)- ( (8aR)-6-oxohexaidro-pirrolo [ 1,2-ot] -pirazin-2-ii) -píperídina-1carboxílico

Uma solução de exemplo 17b (235 mg) em Et?O seco (4,2 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 411 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura 20 resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. O precipitado foi triturado três vezes com pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (243 mg).

NMR (d_fi-DMSO) : δ (ppm) 10,88 (bs, 1H) , 7,94 (s,

1H) ,7,54 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 6,79 (td,

1H) , 5,33 (q, 1H) , 4,21 (dd, 1H) , 3,99 (bs, 1H) , 3,97 (m,

1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,54-2,7 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,44 (m,

1H) , 3,18 (t, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H) ,

2,7 (t, 1H)

2,36 (s, 3H) , 2,3 (m, 1H) ,2,17 (m, 1H) , 2,15 (q, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 1,69 (q, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,50 (d, 3H) .

EXEMPLOS 19 (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro~25 metil-fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-«]pirazin- 2-il)-piperidina-l-carboxílico (19a) e (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2metil-f enil )-4-(S)-((8aS) - 6-oxo-hexaidro-pirrolo [ 1,2-cx] pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico (19b) ίο O intermediário 13a (40 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 14 (100 mg) em acetonitrila anidra (5 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 15 minutos, em seguida triacetóxiboroidreto de sódio (90 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 20 horas. A solução foi diluída com uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (10 mL) e extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para a resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas frações:

1. exemplo 19a (25 mg)

2. exemplo 19b (40 mg).

EXEMPLO 19a

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,36.

MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]⁺.

EXEMPLO 19b

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2.

MS(ES/+) m/z = 547 [M+H]⁺.

EXEMPLO 20

Cloreto de (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexaidropirrolo [1,2-a] -pirazin.-2-il) -piperídina-l-carboxílico

Uma solução de exemplo 19a (25 mg) em Et₂O seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et₂O - 54 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A. mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi triturado com

Et₂0/pentano 1:1 e em seguida pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (20 mg).

NMR (dg-DMSO) : δ (ppm) 10,95 (bs, IH) , 7,44 (s, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,00 (s, IH) , 6,85 (m, IH) , 5,2-4,8 (m, IH) , 4,4-4,2 (dd, 2H) , 4,05-3,5 (m, 10H) , 3,2-1,5 (m, 8H) ,

2,7 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

MS(ES/+): m/z = 547 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLO 21 (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2metíl-fenii) -4- (S) - ( (8aS) -6-oxo-hexaídro-pirrolo [1,2-ot] 20 pirazin- 2-il)-piperidina-l-carboxílico

Uma solução de exemplo 19b (40 mg) em Et₂O seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et₂O - 87 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi triturado com Et₂0/pentano 1:1 e em seguida pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (35 mg).

			NMR	(ds-DMSO) :	δ (ppm) 10,95 (bs,	1H) , 7,44	(t,
1H)	/	7,28	(dd,	1H) , 6,96	(dd, 1H) , 6,93 (td,	1H) , 6,89	(s,
2H)	r	4,49	(d,	1H) , 4,19	(d, 1H) , 4,16 (d, 1H)	,3,97 (m,	2H)
,3,	6	(dd,	1H) ,	3, 54 (m,	1H) , 3,51 (dd, 1H)	,3,46 (m,	1H)
/3,	19	(dd	, 1H)	,2,94 (m,	1H) , 2,90 (s, 3H) ,	2,86 (dd,	1H)
z2,	37	(s,	3H) ,	2,26 (m,	1H) , 2,24 (dd, 1H) ,	2,23 (dd, :	1H) ,

2,17 (m, 1H) , 1,96 (dd, 1H) , 1,69 (dd, 1H) ,1,58 (m, 1H) .

MS (ES/ + ) : m/z = 547 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLOS 22 io (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R) (4-Fluoro-2metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-«]pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico (22a) e (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-g]15

pirazin-2-il-piperidina-l-carboxílico (22b)

O intermediário 13b (40 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 14 (100 mg) em acetonitrila anidra (5 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à r.t. por 15 minutos, em seguida triacetóxiboroidreto de sódio (90 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 23°C por 20 horas. A solução foi diluída com uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio (10 mL) e extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 8:2) para gerar duas frações:

1. exemplo 22a (23 mg)

2. exemplo 22b (43 mg).

EXEMPLO 22a

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,36.

MS(ES/+) m/z = 547 [M+H]⁺.

EXEMPLO 22b

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2.

MS(ES/+) m/z = 547 [M+H]⁺.

EXEMPLO 23

Cloreto de (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-(8aR)-6-oxo-hexaidro10 pirrolo[1,2-«]-pirazin-2-il)-piperidína-l-carboxílico

Uma solução de exemplo 22a (23 mg) em EtpO seco (2 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 46 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. O precipitado foi triturado com pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (25 mg).

	NMR	(d6-DMSO) : δ	(ppm)	10,	77 (bs,	1H) ,	7,48	(t,
1H) ,	7,37 (dd,	, 1H), 7,14 (m	., 2H	), 7,	03 (dd,	1H) ,	6, 96	(td,
1H) ,	5,23 (m,	1H), 4,33 (d,	1H) ,	4,28	(d, 1H) ,	3, 99	(m,	1H) ,
3, 98	(m, 1H),	3,7 (dd, 1H),	3, 63	(m,	1H) ,3,6	(dd,	1H) ,	3, 49
(m,	1H), 3,19	(t, 1H), 3,14	(dd,	1H) ,	2,93 (m,	1H) ,	2,71	(S,
3H) ,	2,4-2,2	(m, 2H) , 2,35	(m,	1H) ,	2,27 (s,	3H) ,	2,22	(m,
1H) ,	2,18 (m,	1H), 2,17 (m,	1H) ,	1,75	(m, 1H) ,	1, 6	(m, 1	H) .

MS(ES/+): m/z = 547 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLO 24

Cloreto de (3,5-dicloro-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-¢5)-((8aR)-6-oxo-hexaidropirrolo [1,2-«] -pirazin-2-il) -piperidina-l-carboxí lico

Uma solução de exemplo 22b (41 mg) em Et₂0 seco (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et?O - 46 uL) a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos, em seguida a mistura foi concentrada in vacuo. 0 precipitado foi triturado com ío Et?0/pentano 1:1 e em seguida pentano para gerar o composto título na forma de um sólido branco (21 mg).

NMR (d,3-DMSO) : δ (ppm) 10,72 (bs, 1H) , 7,44 (t,

1H) , 7,30 (dd, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,89 (s,

2H) ,4,49 (d, 1H) ,4,21 (m, 1H) ,4,16 (d, 1H) ,3,98 (m, 1H) ,3,94 (m, 1H) , 3,58 (dd, 1H) ,3,56 (m, lh) , 3,5 (dd, 1H) ,

3,44 (m, 1H) ,3,17 (t, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 2,88 (dd, 1H) , 2,74 (dd, 1H) ,2,37 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2,18 (m, 1H) , 2,17 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) .

MS(ES/+): m/z = 547 [M+H-HC1]⁺.

EXEMPLOS 25 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metil-amida do ácido 1-(4Fluoro-2-metil-fenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2cx]pirazin-2-il) -piperidina-2-carboxílico (25a~anti)_e (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metil-amida do ácido l—(4—

Fluoro-2-metil-fenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2oí] -pirazin-2-il) piperidina-2-carboxílico (25b-sin)

100

O intermediário 13b (10 mg) foi adicionado a uma solução do intermediário 21 (150 mg) em acetonitrila seca (1 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23°C por 30 minutos, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (24 mg) foi adicionado. A solução foi agitada a 23°C por 16 horas, em seguida lavada com uma solução de hidrogênio carbonato de sódio 5% (5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH

8:2) para gerar três frações:

1.	exemplo	25a	(configuração	anti	C-2 e C-4 - 6,
2 .	exemplo	25a	+ exemplo 25b	(5,5	mg) .
3 .	exemplo	2 5b	(configuração	sin (	3-2 e C-4 - 7,3
		EXEMPLO 25a
T. 1	.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,52

MS(ES/+) m/z = 615 [M+H]⁺.

EXEMPLO 25a

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,39.

MS(ES/+) m/z = 615 [M+H]⁺.

EXEMPLO 26

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metil-amida do ácido 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexaidro25 pirrolo[1,2-g]-pirazin-2-il)-piperidina-2-carboxílico (25b-sin)

	Exemplo 25b (5,4 mg)	em	tr-H lj L 7v	seco	(0,5	mL) foi
tratado	com ácido clorídrico (1	M	em	Et?O -	- 0,1	mL) e a
solução	resultante foi agitada	a	0°C	por	30 minutos. A

101

solução foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com Et?O (1 mL) e pentano (1 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (4 mg).

NMR (d_G-DMSO) : δ (ppm) 1,63 (m, 1H) , 1,88 (mb,

1H) , 2,09 (mb, 1H) , 2,19 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,1-3,8 (13H), 3,11 (s, 3H) ,3,95 (mb, 1H), 4,02 (bd, 1H), 4,35 (sb, 1H) , 4,94 (mb, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 6,73 (td, 1H) , 7,55 (s,

2H) , 7,93 (s, 1H) ,7,10 (dd, 1H) , 10,51 (bs, 1H) .

EXEMPLO 27 (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metil-amida do ácido l-(4Fluoro-2-metil-fenil)-4-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2g]-pirazin-2-il)-piperidina-2-carboxílico (25b-sin)

Uma solução do intermediário 21 (63 mg) em acetonitrila anidra (2 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 13a (27 mg) em acetonitrila anidra (2 mL) sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23°C por 1 hora, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (49 mg) foi adicionado. A solução foi agitada a 23°C por 24 horas, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio adicional (13,6 mg) foi adicionado e agitação continuou por> 7 dias. A mistura foi diluída com DCM e lavada com uma solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante (AcOEt/MeOH 9:1) para gerar o composto título (14 mg) na forma de uma espuma branca.

T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,28.

102

			NMR	(ds-DMSO): δ (ppm) 1,52	(m, lh) , 1, 65	(m,	2H) ,
	1,75	(m,	lh)	,1,95 (m, 1H) , 2,0-2,2	(m, 2H) , 2,06	(m,	1H) ,
	2,1	(m,	1H) ,	2,23 (s, 3h) , 2,46 (m,	1H) ,2,69 (m,	1H) ,	2, 82
	(m,	1H) ,	2,9	(m, 1H) , 2,92 (m, 1H) ,	2,96 (m, 1H) ,	3, 07	(s,
	5 3H) ,	3,2	(m,	1H), 3,48 (m, 1H), 3,78	(m, 1H) ,4,14	(bd,	1H) ,
	4,35	(bd	, 1H)	, 4,54 (bd, 1H) , 6,69 (	td, 1H) , 6,81	(dd,	1H) ,
	7, 04	(dd	, 1H)	, 7,54 (s, 2H) , 7,8 (s,	1H) .

EXEMPLO 28

Cloreto de (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metil-amida do ácido 1- (4-Ε1υοΓθ-2-ηιβίί1-ίenil) -4- ( (8aS) -6-oxo-hexaidropirrolo[1,2-g]-pirazin-2-il)-piperidina-2-carbóxilico (sin)

Ácido clorídrico (1M em Et. O - 21,5 uL) foi adicionado a uma solução de exemplo 27 (12 mg) em Et₂O seco (1 mL) previamente resfriada a 0°C sobre uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos. A solução foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com pentano (2 x 1 mL) para gerar o composto título na forma de um sólido branco (12 mg).

	NMR (ds-DMSO) : δ	(ppm) 1,62	(m,	1H) ,	1, 87	(m,	1H) ,
20 1,91	(b, 1H) , 2,06 (b, 1H)	, 2,1-2,4	(m,	2H) ,	2,16	(m,	1H) ,
2,25	(s, 3H) , 2,5 (m, 1H) ,	2,56 (m,	1H) ,	2, 6	(m,	1H) ,	2,7-
3,8	(m, 5H) , 2,95 (m, 1H) ,	3,1 (m,	1H) ,	3,9	(bd,	1H) ,	3,96

(bd, 1H) , 4,24 (bm, 1H) , 4,67 (bd, 1H) , 6,81 (td, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 7,05 (dd, 1H) ,7,54 (s, 2H) , 7,81 (s, 1H) .

MS(ES/+): m/z = 615 [M+H-HCi]⁺.

103

EXEMPLOS FARMACÊUTICOS Exemplos farmacêuticos

A. Comprimidos

Ingrediente ativo	10,0 mg
PVP	9 mg
Celulose Microcristalina	2 66 mg
Amido de glicolato de sódio	12 mg
Estearato de magnésio	3 mg

Ingrediente ativo	5 0 mg
PVP	9 mg
Celulose Microcristalina	22 6 mg
Amido de glicolato de sódio	12 mg
Estearato de magnésio	3 mg

O ingrediente ativo é misturado com os outros excipientes. A mistura pode ser comprimida para formar comprimidos usando punções apropriadas. Os comprimidos podem ser revestidos usando técnicas convencionais e revestimentos.

B. Cápsulas

Ingrediente ativo 25,0 mg (1-100 mg)

Celulose microcristalina qs

O ingrediente ativo é misturado com celulose microcristalina e em seguida preenchido em cápsulas convencionais.

C. Inj eção

Ingrediente ativo: 2-20 mg/mL

Solução tampão pH 3,5 (3,0-4,0) adequado para injeção: qs para 10 mL (por exemplo, tampão de citrato em água estéril para injeção ou NaCl 0,9%)

104

A formulação pode ser embalada em vasos ou ampolas de vidro ou plástico. A formulação pode ser administrada por injeção de bolo ou infusão, por exemplo, depois da diluição com D5W ou 0,9% NaCl.

A afinidade do composto da invenção pelo receptor NKI foi determinada usando o método de afinidade de ligação do Receptor NKI medindo in vitrc a capacidade de o composto deslocar a substância P (SP)-[3H] do receptor NKI humano recombinante expresso em membranas de células de ovário de Hamster Chinês (CHO). Os valores de afinidade são expressos como logaritmo negativo da constante de inibição (Ki) dos ligantes deslocadores (pKi).

Os valores de pKi obtidos como a média de, pelo menos, duas determinações com os compostos representativos da invenção estão no faixa de 9,40 a 11,00.

1/4

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):

   (F.

   RG em que:

   R representa halogênio ou alquila C1-4;

   R1 representa alquila C1-4;

   R2 ou R3, independentemente, representa hidrogênio ou alquila C1-4;

   R4 representa trifluorometila, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometóxi ou halogênio;

   R5 representa hidrogênio, alquila C1-4 ou ciclo-alquila C3-7; R6 é hidrogênio e R7 é um radical de fórmula (W):

   (W) ou R6 é um radical de fórmula (W) e R7 é hidrogênio;

   X representa CH2, NR5 ou O;

   Y representa nitrogênio e Z é CH ou Y representa CH e Z é nitrogênio;

   A representa C(O) ou S(O)q, desde que, quando Y é nitrogênio e Z é CH, A não é S(O)q;

   m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; n é um número inteiro de 1 a 3;

   p e q são independentemente um número inteiro de 1 a 2; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

   Petição 870180024843, de 27/03/2018, pág. 7/12
2. 2/4

   2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio, R7 é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio ou em que R6 é um radical de fórmula (W), R7 é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH.
3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é C(O).
4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CH2.
5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1.
6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R4 é independentemente um grupo trifluorometila ou halogênio (por exemplo, cloro) e n é 2.
7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R é independentemente um halogênio (por exemplo, flúor) ou um grupo alquila C1-4 (por exemplo, metil), em que m é 0, 1 ou 2.
8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio, R7 é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio ou em que R6 é um radical de fórmula (W), R7 é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH; A é C(O) e X é CH2.
9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é hidrogênio, R7 é um radical de fórmula (W) e Y é CH e Z é nitrogênio ou em que R6 é um radical de fórmula (W), R7 é um hidrogênio e Y é nitrogênio e Z é CH, A é C(O), X é CH2, R é, independentemente, um halogênio (por exemplo, flúor) ou um grupo alquila C1-4 (por exemplo, metil) grupo; R4 é um grupo trifluorometila; m é 1 ou 2; n é 2 e p é 1.
10. 10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir

    Petição 870180024843, de 27/03/2018, pág. 8/12

    3/4 de: (3,5-bis-triflúorometil-benzil)-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)4-(S)-(6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)(6-oxo-hexaidro-pirrolo [1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico; (3,5-bistriflúorometil-benzil)-metil -amida do ácido 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(6-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-piperidina-2-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cloridrato, metanossulfonato ou maleato).
11. 11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metilfenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexa-idro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1carboxílico e sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cloreto ou maleato).
12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
13. 13. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para uso no tratamento de condições mediadas por taquicininas, incluindo substância P e outras neuroquinina.
14. 14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em mistura com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. 15. Processo para preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (II), em que R8 é =O e R9 é hidrogênio ou Rs é hidrogênio e R9 é =O

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    4/4 com um composto de fórmula (III) ou um sal deste na presença de um agente de redução de metal adequado, seguida, quando necessário ou desejado, por uma ou mais das etapas seguintes:

    i) remoção de qualquer grupo protetor;

    ii) isolamento do composto como um sal deste;

    iii) separação de um composto de fórmula (I) ou derivado deste.

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