JP4336107B2 - [1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4336107B2 JP4336107B2 JP2002579445A JP2002579445A JP4336107B2 JP 4336107 B2 JP4336107 B2 JP 4336107B2 JP 2002579445 A JP2002579445 A JP 2002579445A JP 2002579445 A JP2002579445 A JP 2002579445A JP 4336107 B2 JP4336107 B2 JP 4336107B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- fluoro
- sub
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCC(*C)C=*C=C(C)C(*)(*)N(C)* Chemical compound CCC(*C)C=*C=C(C)C(*)(*)N(C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
3つのタイプのタキキニン受容体、すなわちNK1(SP−優先的)、NK2(NKA−優先的)およびNK3(NKB−優先的)が同定されており、それらは中枢神経(CNS)および末梢神経系全体に広く分布している。
[式中、Rは水素またはC1−4アルキルであり;
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2はトリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり;
R3はハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC(O)R6であり;
R5は水素、C1−4アルキルであるか、あるいはR5はR1と一緒になってC3−7シクロアルキルであり;
R6はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1個ないし3個の異種原子を含む5員のヘテロアリール基または1個ないし3個の窒素原子を含む6員のヘテロアリール基であり;
mまたはnは独立してゼロまたは1ないし3の整数であり;
XおよびYは独立してNR7またはメチレンであり;
R7は水素、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
ただし、XがNR7である場合にはYはメチレンであり、Xがメチレンである場合にはYはNR7である]で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
Rが水素またはC1−4アルキルであり;
R1が水素またはC1−4アルキルであり;
R2がトリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり;
R3がハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R4が水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R5が水素であり;
mまたはnが独立してゼロまたは1ないし3の整数であり;
XおよびYが独立してNR7またはメチレンであり;
R7が水素、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
ただし、XがNR7である場合にはYはメチレンであり、Xがメチレンである場合にはYはNR7である
式(I)の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
式(Ia)中の*で示されたキラル炭素原子に関して示される配置はαであり、式(Ib)中のものはβである。
XがNR7であり、Yがメチレンである式(I)の化合物(Id)において、基R4は環の2、3、5、6位にあってよい。
好ましくは、R1は水素またはメチルである。
好ましくは、R2はトリフルオロメチル、メチル、塩素またはフッ素原子であり、好ましくは、nは1ないし2の整数である。
好ましくは、R3はハロゲン(例えば、フッ素)および/またはC1−4アルキル(例えば、メチル)基であり、好ましくは、mは1ないし2の整数である。
好ましくは、R4は水素、ハロゲン(例えば、フッ素)、メチルまたはC(O)R6である。
好ましくは、R5は水素、メチルであるか、あるいはR1と一緒になってシクロプロピルである。
好ましくは、R6はアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。
好ましくは、R7は水素、メチルまたはシクロプロピルである。
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸, [1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド;
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物である。
Dam T and Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986)により記載された方法を修飾して用いることによりCHO細胞膜を調製した。かくして、3mM MnCl2,0.02% BSA,0.5nM [3H]−サブスタンスP(30÷56Ci/mmol,Amersham),最終膜濃度25μg蛋白,および試験化合物を含有する0.4mlの50mM HEPES、pH7.4中でリガンド結合が行われた。インキュベーションは室温で40分行った。過剰のサブスタンスP(1μM)非特異的結合を決定し、非特異的結合は全結合の約6%であった。
阻害効果を決定するための機能アッセイにおいて本発明の化合物をさらに特徴付けた。ヒトNK1−CHO細胞をサブスタンスPで刺激し、ホスファチジルイノシトールジホスフェートのリポニクレオチド前駆体であるシチジンジホスホジアシルグリセロール(CDP−DAG)の蓄積を測定することにより受容体活性化を評価した。受容体により媒介されるホスホリパーゼC(PLC)の活性化の結果としてCDP−DAGはLi+の存在下において蓄積する(Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989)。該方法はFerraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994)により詳細に説明されている。
各ポイントにつき2系で競合実験を行った。Msat601ソフトウェアパッケージを用いて競合結合データを調べた。
Cheng-Prusoff等式を用いてIC50値をKi値に変換した。
鬱状態は、双極性の鬱、単極性の鬱、精神病的特徴、緊張性の特、憂鬱な特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な鬱エピソード、不安症の治療およびパニック性疾患の治療を包含する主要な鬱病を包含する。主要な鬱病の用語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調、神経性の鬱、外傷後のストレス性疾患および対人恐怖症;早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆;アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害;鬱タイプの精神分裂病;ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。主要な鬱病は、心筋梗塞、糖尿病、流産等のごとき一般的な医学的症状からも生じうる。
都合よくは、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトンのごとき非プロトン性溶媒、またはテトラヒドロフランのごときエーテル中で反応を行う。
で示されるオキシム誘導体の、塩化トシルおよび炭酸ナトリウムのごとき無機塩基の存在下におけるベックマン転移により得てもよい。アセトンのごとき非プロトン性溶媒中、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度において反応を行ってもよい。
で示されるテトラヒドロ−4−ピリドンをトリホスゲンで処理することにより塩化カルボニル中間体(VIII)を得て、必要ならばこれを単離し、ついで、化合物(VIII)をアミノ化合物(IX)
と反応させることにより式(VI)の化合物を得てもよい。
該方法に使用される適切な光学活性酸はL−(+)−マンデリン酸である。
光学活性酸を用いる塩の生成のごときいずれかの慣用的方法を用いて、対応ラセミ体アミンからキラルアミン(IX)を得てもよい。該方法に使用される適切な光学活性酸はL−(+)−マンデリン酸である。
Buchi融点測定装置にて融点(m.p.)を調べたが、修正していない。R.T.またはr.t.は室温をいう。
クロロホルムまたはヌジョール(nujol)溶液中で、FT-IR装置にて赤外スペクトル(IR)を測定した。Varianの装置にて400または500MHzにおいてプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをppm(δ)で示した。スプリッティングパターンをシングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、カルテット(q)、マルチプレット(m)、広い(b)として帰属した。VG Quattro質量スペクトル計にて質量スペクトル(MS)を取った。旋光度をJasco DIP360装置(l=10 cm, セル体積 = 1 mL, λ = 589 nm)にて20℃で調べた。Merck AG Darmstadt, Germanyにより供給されるシリカゲル230−400メッシュ上でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行った。T.l.c.は、0.25mmシリカゲルプレート(60F-254 Merck)上での薄層クロマトグラフィーをいい、UV光で可視化した。
溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
塩化メチレンを水素化カルシウム上で再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウム上で再蒸留した。
下記の略号を本文中に用いた:AcOEt = 酢酸エチル、CH = シクロヘキサン、DCM = 塩化メチレン、DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF = N,N'-ジメチルホルムアミド、Et2O = ジエチルエーテル、EtOH = エタノール、MeOH = メタノール、TEA = テリエチルアミン、THF = テトラヒドロフラン。
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-4-ピリドン
窒素雰囲気下、室温において、乾THF(300mL)中のマグネシウム片(13.2g)の懸濁液に少量のヨウ素を添加し、ついで、混合物を20分間激しく還流させた。この懸濁液に、無水THF(300mL)中の2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(52.5mL)の15%溶液を添加した。懸濁液を加熱して激しく還流させて褐色にした。臭化物溶液の残りを還流している懸濁液に1時間かけて滴下し、ついで、さらに1時間撹拌した。ついで、−23℃において、このグリニヤール試薬の溶液を、乾THF(900mL)中の、クロロギ酸ベンジル(48.7mL)および4−メトキシピリジン(25mL)から得られたピリジニウム塩に滴下した。
得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃まで温め、10%塩酸溶液(560mL)を添加し、水層をEtOAc(2x750mL)で抽出した。
一緒にした有機抽出物を5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、ついで、途中まで減圧濃縮した。
20℃においてCH(400mL)を1時間かけて滴下し、得られた混合物を30分撹拌し、ついで、濾過して標記化合物を白色固体として得た(66g)。
IR (nujol, cm-1): 1726 and 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.19 (d, 1H); 7.31-7.18 (m, 5H); 7.08 (m, 2H); 6.94 (dt, 1H); 5.77 (d, 1H); 5.36 (d, 1H); 5.16 (2d, 2H); 3.26 (dd, 1H); 2.32 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン
方法A
乾ベンゼン(50mL)中の4−アミノブタン−2−オンエチレンアセタール(3.8g)の溶液に2−メチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(4g)を添加し、溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、混合物を加熱して16時間還流させ、室温まで放冷した。ついで、前もってDean-Stark装置を用いて1時間還流させておいた乾ベンゼン(50mL)中のp−トルエンスルホン酸(10.6g)の還流溶液に、この溶液をゆっくりと添加した。3.5時間後、粗溶液を冷却し、炭酸カリウム飽和溶液を用いて塩基性にし、EtOAc(50mL)中に取った。水相をEtOAc(3x50mL)およびEt2O(2x50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して黄色粘性油状物質を残渣として得た(7.23g)。粗混合物の一部(3g)を6N塩酸溶液(20mL)に溶解し、60℃で16時間撹拌した。固体炭酸ナトリウムを用いて溶液を塩基性にし、DCM(5x50mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(2.5g)を粘性黄色油状物質として得た。
窒素雰囲気下において、前もって−72℃に冷却しておいた乾THF(1065mL)中の中間体1(50g)の溶液に、L−セレクトリド(L-selectride)(乾THF中1M,210mL)を80分かけて滴下した。45分後、2%炭酸水素ナトリウム溶液(994mL)を滴下し、溶液をEtOAc(3x994mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(284mL)およびブライン(568mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して1-ベンジルオキシカルボニル-2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オンをうす黄色粘性油状物質(94g)として得て、これを粗物質として使用した。
この物質(94g)をEtOAc(710mL)に溶解し、ついで、窒素雰囲気下で10% Pd/C(30.5g)を添加した。スラリーを1気圧で30分間水素添加した。混合物を珪藻土で濾過し、有機相を減圧濃縮して粗2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オンを黄色油状物質として得た。この物質を室温にてEtOAc(518mL)に添加し、ラセミ体しょうのうスルホン酸(48.3g)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、固体を濾別し、EtOAc(2x50mL)で洗浄し、18時間減圧乾燥して2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン,10-しょうのうスルホン酸塩をうす黄色固体(68.5g)として得た。M.p.: 167-169℃ - NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.43 (bs, 1H); 9.23 (bs, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.19 (m, 2H); 4.97 (bd, 1H); 3.6 (m, 2H); 2.87 (m, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.73 (s, 3H).
この物質(68.5g)をEtOAc(480mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(274mL)とともに撹拌した。有機層を分離し、さらに水(274mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(31g)を黄色−オレンジ色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、乾DCM(10mL)に溶解したトリホスゲン(1.43g)の溶液を、前もって0℃に冷却しておいた乾DCM(20mL)中の中間体2(2.5g)およびDIPEA(8.4mL)の溶液に添加した。溶液を0℃で2時間撹拌し、ついで、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(5.63g)およびDIPEA(3.34mL)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温にて14時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)に取り、冷1N塩酸溶液(3x20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/CH 3:7)により精製して標記化合物を白色泡状物質(3.85g)として得た。
IR (nujol, cm-1): 1721 および 1641 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.90 (dt, 1H); 5.22 (t, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(4a) および
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(4b)
方法A
窒素雰囲気下において前もって0℃に冷却された乾DCM(15mL)中の中間体2(250mg)およびDIPEA(860μl)の溶液に、乾DCM(5mL)に溶解したトリホスゲン(147mg)の溶液を滴下した。2時間後、乾アセトニトリル(20mL)中の[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(503mg)およびDIPEA(320μl)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。さらに[1-(R)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(100μl)を添加し、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温まで放冷し、EtOAc(30mL)中に取り、1N塩酸冷溶液(3x15mL)およびブライン(2x10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ついで減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
1.白色泡状物質としての中間体4a(230mg)
2.白色泡状物質としての中間体4b(231mg)
を得た。
中間体4a
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
中間体4b
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.93 (dt, 1H); 5.29 (q, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.50 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
方法B
炭酸水素ナトリウム飽和溶液(324mL)を、AcOEt(324mL)中の中間体9(21.6g)の溶液に添加し、得られた混合物を15分間激しく撹拌した。水層をさらにEtOAc(216mL)で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体8を黄色油状物質として得て、これをTEA(19mL)およびEtOAc(114mL)で処理した。窒素雰囲気下で前もって0℃に冷却しておいたEtOAc(64mL)中のトリホスゲン(8g)の溶液に、温度を0℃ないし8℃に維持しながら、得られた溶液を40分かけて滴下した。
0℃で1時間、20℃で3時間撹拌後、[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(29.7g)、AcOEt(190mL)およびTEA(38mL)を反応混合物に添加し、ついで、加熱して16時間還流させた。
溶液を、10%水酸化ナトリウム溶液(180mL)、1%塩酸溶液(4x150mL)、水(3x180mL)およびブライン(180mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルパッド(CH/AcOEt 9:1)で精製して標記化合物(21.5g)を褐色粘性油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (5a) および
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (5b)
方法A:
窒素雰囲気下において前もって0℃に冷却された乾DCM(15mL)中の中間体2(250mg)およびDIPEA(860μl)の溶液に、乾DCM(5mL)に溶解したトリホスゲン(147mg)の溶液を添加した。2時間後、乾アセトニトリル(20mL)中の[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(510mg)およびDIPEA(320μl)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。さらに[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(170mg)およびDIPEA(105μl)を添加し、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。ついで、混合物を室温まで放冷し、EtOAc(30mL)中に取り、1N塩酸冷溶液(3x15mL)およびブライン(2x10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ついで減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して:
1.白色泡状物質としての中間体5a(234mg)
2.白色泡状物質としての中間体5b(244mg)
を得た。
中間体5a
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
中間体5b
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
方法B:
窒素雰囲気下において前もって0℃に冷却された乾DCM(15mL)中の中間体8(500mg)およびTEA(1.35mL)の溶液に、乾DCM(10mL)に溶解したトリホスゲン(288mg)の溶液を滴下した。2時間後、乾アセトニトリル(20mL)中の[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミン塩酸塩(1.1g)およびDIPEA(1.7mL)を添加し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、EtOAc(50mL)中に取り、1N塩酸冷溶液(3x20mL)およびブライン(2x20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 8:2)により精製して標記化合物(685mg)を白色泡状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.75 (s, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.92 (dt, 1H); 5.29 (q, 1H); 5.24 (t, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 2.7 (s, 3H); 2.6-2.4 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸,(1R, 2S, 5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル (6a) および
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸,(1R, 2S, 5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル (6b)
窒素雰囲気下において、前もって70℃に加熱しておいた乾THF(5mL)中のマグネシウム(525mg)およびヨウ素(結晶1個)の混合物中に、乾THF(10mL)中の2−ブロモ−5−フルオロ−トルエン(3.68g)の溶液を30分かけて滴下した。混合物を70℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温まで放冷した。
窒素雰囲気下において、前もって−78℃まで冷却しておいた乾THF(35mL)中の4−メトキシピリジン(1.52mL)の溶液に、乾THF(15mL)中の(−)−メチルクロロホルメート(3.53mL)の溶液を添加した。15分後、4−フルオロ−2−メチル−フェニルマグネシウムブロミドを含む溶液を滴下し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。1M塩酸溶液(20mL)を添加することにより反応を不活性化させ、室温まで温め、ついで、23℃で30分撹拌した。EtOAc(2x150mL)で抽出後、一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/THF/トルエン 8:1:1)により精製して:
1.中間体6a(3.44g−黄色油状物質)
2.中間体6b(530mg−白色固体)
を得た。
中間体6a
T.l.c.: CH/THF/トルエン 7:2:1, Rf=0.59.
IR (nujol, cm-1): 1718 および 1675 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.34 (d, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 0.8 (m, 11H).
中間体6b
M.p.: 117-120℃.
T.l.c.: CH/THF/トルエン 7:2:1, Rf=0.56.
IR (nujol, cm-1): 1718 および 1669 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.17 (d, 1H); 7.04-6.94 (m, 3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (bs, 6H)
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリジン-4-オン
窒素雰囲気下において、ナトリウムメトキシド(100mg)を、MeOH(15mL)中の中間体6b(170mg)の溶液に添加した。混合物を2時間還流させ、ついで、溶媒を減圧除去した。残渣を水(10mL)およびEtOAc(15mL)間に分配させた。層分離させ、水層をさらにEtOAc(4x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(145mg)をうす黄色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.03 (m, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.77 (d, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z=206 [M+H]+.
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン
MeOH(8mL)およびTHF(2mL)中の中間体7(145mg)の溶液に活性炭上パラジウム(10%−74mg)を添加した。加圧リアクター(2気圧)中で一晩、混合物を水素と反応させた。窒素を吹き込んだ後、溶液を濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 9:1)により精製して標記化合物(26mg)を黄色油状物質として得た。
キラルHPLCによりエナンチオマー過剰(90〜95%)が検出された。
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82 (dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
[α]D = +82.1 (c=1.07, DMSO).
2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン,L-(+)-マンデリン酸塩
AcOEt(308mL)中のL−(+)−マンデリン酸(22.6g)の溶液を、EtOAc(308mL)中の中間体2(31g)の溶液に添加した。ついで、イソプロパノール(616mL)を添加し、溶液を274mLにまで減圧濃縮した。ついで、溶液を0℃に冷却し、さらに冷イソプロパノール(96mL)を添加した。窒素雰囲気下、0℃においてで分厚い沈殿を5時間撹拌し、ついで、濾過し、冷Et2O(250mL)で洗浄して標記化合物をうす黄色固体として得た(20.3g)。
融点: 82-85℃.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 4.95 (s, 1H); 4.04 (dd, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.49-2.2 (m, 4H); 2.29 (s, 3H).
キラルHPLC: HP1100 HPLCシステム; カラム Chiralcel OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 移動相: n-ヘキサン/イソプロパノール 95:5 + 1% ジエチルアミン; 流速: 1.3 ml/分; 検出: 240/215nm; 保持時間 12.07分.
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
方法A
窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいた乾DCM(3mL)中の中間体8(26mg)およびDIPEA(65mg)の溶液に、乾DCM(2mL)中のトリホスゲン(17mg)の溶液を添加した。2時間後、アセトニトリル(10mL)を添加し、温度を室温とし、窒素を吹き込んでDCMを蒸発させた。ついで、アセトニトリル(3mL)中の3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(74mg)およびDIPEA(130mg)の溶液を添加し、混合物を23℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)に溶解し、1N塩酸溶液(3x5mL)、5%炭酸水素ナトリウム(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 1:1)により精製して標記化合物(50mg)を白色固体として得た。
炭酸水素ナトリウム飽和溶液(348mL)を、EtOAc(348mL)中の中間体9(23.2g)の溶液に添加し、得られた混合物を15分間激しく撹拌した。水層をさらにEtOAc(230mL)で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体8(12.31g)を黄色油状物質として得て、これをTEA(20.5mL)および酢酸エチル(123mL)で処理した。窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいたEtOAc(61mL)中のトリホスゲン(8g)の溶液に、温度を0℃ないし8℃に維持しながら、得られた溶液を40分かけて滴下した。
20℃で2時間撹拌後、3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(28.1g)、AcOEt(184mL)およびTEA(33mL)を反応混合物に添加し、ついで、20℃でさらに2時間撹拌した。
溶液を、10%水酸化ナトリウム溶液(3x185mL)および1%塩酸溶液(3x185mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して粗物質(38g)を得て、これをシリカパッド(CH/AcOEt 9:1から1:1まで)で精製して標記化合物(24.7g)を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.90 (td, 1H); 5.23 (t, 1H); 4.61 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [MH]+.
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (11a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (11b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン(695mg)、酢酸ナトリウム(820.3mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を、乾MeOH(34mL)中の中間体10(500mg)の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4)により精製して:
1.中間体11a(230mg−白色固体)
2.中間体11b(161mg−白色固体)
を得た。
中間体11a:
T.l.c.: AcOEt/トルエン 1:1, Rf= 0.49.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.52 (s, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.71 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.88 (dt, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.77 (s, 3H); 2.53-2.67 (m, 4H); 2.30 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
中間体11b:
T.l.c.: AcOEt/トルエン 1:1, Rf= 0.35.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.29 (dd, 1H); 6.91-7.00 (m, 2H); 5.00 (t, 1H); 4.64 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 3.12-3.35 (m, 2H); 2.72-2.88 (m, 5H); 2.2-2.5 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
中間体12
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.9mL)中のp−トシルクロリド(111mg)の溶液を、アセトン(3.9mL)中の中間体11a(196mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(3.9mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4からAcOEtまで)により精製して標記化合物(55mg)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.73 (s, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.21 (dd, 1H) 6.78-6.88 (m, 2H); 5.74 (dd, 1H); 4.87 (dd, 1H); 4.53 (d, 1H); 4.31 (d, 1H); 3.55 (t, 2H); 3.40-3.55 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.6mL)中のp−トシルクロリド(91.17mg)の溶液を、アセトン(3.2mL)中の中間体11b(161mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(3.2mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCM(3x20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt)により精製して標記化合物(135mg)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.79 (bs, 1H); 7.57 (bs, 2H); 7.37 (dd, 1H); 6.86 (m, 2H); 5.87 (bt, 1H); 5.08 (dd, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.45-3.70 (m, 4H); 3.11 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.32 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H]+.
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (14a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (14b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン(645mg)、酢酸ナトリウム(765mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を、乾MeOH(30mL)中の中間体4a(532mg)の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4)により精製して標記化合物を2つのフラクション:
1.中間体14a(220mg−白色固体)
2.中間体14b(154mg−白色固体)
として得た。
中間体14a:
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.6.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.51 (s, 1H); 7.96 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.35 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1H); 5.03 (m, 2H); 3.59 (m, 2H); 2.4-2.68 (m, 7H); 2.30 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
中間体14b:
T.l.c. CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.5.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.63 (s, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.99 (dd, 1H); 6.89 (dt, 1H); 5.16 (q, 1H); 5.02 (t, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.93 (dd, 1H); 2.68 (dd, 1H); 2.58 (s, 3H); 2.21-2.34 (m, 5H); 1.58 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20mL)を、EtOAc(30mL)中の中間体9(1.0g)の溶液に添加し、得られた混合物を15分間激しく撹拌した。水層をさらにEtOAc(30mL)で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して中間体8(0.55g)を黄色油状物質として得て、これをTEA(0.92mL)および酢酸エチル(5.5mL)で処理した。窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいたEtOAc(2.5mL)中のトリホスゲン(0.385g)の溶液に、温度を0℃ないし8℃に維持しながら、得られた溶液を40分かけて滴下した。
20℃で2時間撹拌後、3,5-(ジクロロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(0.72g)、AcOEt(8.25mL)およびTEA(1.84mL)を反応混合物に添加し、ついで、20℃でさらに2時間撹拌した。
溶液を、20%水酸化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して粗物質(1.24g)を得て、これをシリカパッド(CH/AcOEt 9:1から1:1まで)で精製して標記化合物(0.87g)を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.45 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.16 (dd, 1H); 4.4-4.26 (dd, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.29 (s, 3H).
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (16a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (16b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン(799mg)、酢酸ナトリウム(943mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を、乾MeOH(38mL)中の中間体15(486mg)の溶液に添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4)により精製して:
1.中間体16a(173mg−白色固体)
2.中間体16b(152mg−白色固体)
を得た。
中間体16a:
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.38.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.49 (s, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.00 (s, 2H); 6.94 (m, 2H); 4.9 (t, 1H); 4.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.64-2.4 (m, 4H); 2.3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
中間体16b:
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.24.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.05-6.9 (m, 2H); 4.87 (t, 1H); 4.42-4.25 (dd, 2H); 3.4-3.1 (m, 2H); 2.75-2.7 (s + m, 3H); 2.36 (m, 2H); 2.24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.9mL)中のp−トシルクロリド(111.5mg)の溶液を、アセトン(4mL)中の中間体16a(173mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(4mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ついで、加熱して1.15時間還流させた。混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 95:5まで)により精製して標記化合物(195mg)を無色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt, Rf= 0.1.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.23 (s, 1H); 6.89 (m, 2H); 6.84 (s, 2H); 5.85 (bt, 1H); 4.85 (t, 1H); 4.43-4.19 (d, 2H); 3.56 (m, 2H); 3.5 (t, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.38 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.7mL)中のp−トシルクロリド(99.5mg)の溶液を、アセトン(3.5mL)中の中間体16b(152mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(3.5mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ついで、加熱して1.5時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCM(2x20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで)により精製して標記化合物(102mg)を無色油状物質として得た。
T.l.c.: AcOEt, Rf= 0.05.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.35 (dd, 1H); 7.24 (s, 1H); 6.89 (s, 2H); 6.86 (m, 2H); 6.01 (bs, 1H); 5.01 (dd, 1H); 4.35-4.25 (d, 2H); 3.6-3.4 (m, 4H); 3.13 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.79 (s, 3H); 2.33 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (19a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド (19b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン(695mg)、酢酸ナトリウム(820mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を、乾MeOH(50mL)中の中間体5b(500mg)の溶液に添加した。
混合物を室温で6時間撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4)により精製して:
1.中間体19a(200mg−白色固体)
2.中間体19b(130mg−白色固体)
を得た。
中間体19a:
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.51 (s, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.7 (bs, 2H); 7.36 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.89 (dt, 1H); 5.21 (q, 1H); 4.95 (dd, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 2.6-2.4 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.5 (d, 3H).
中間体19b:
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.64 (s, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.0 (dd, 1H); 6.9 (dt, 1H); 5.33 (q, 1H); 5.01 (t, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.7 (dd, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.56 (d, 3H).
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.9mL)中のp−トシルクロリド(110.2mg)の溶液を、アセトン(4mL)中の中間体19a(196mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(4mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで)により精製して標記化合物(110mg)を白色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.35.
IR (nujol, cm-1): 3240 (NH), 1662 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.93 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.48 (t, 1H) 7.22 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.83 (dt, 1H); 5.16 (q, 1H); 4.68 (t, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.3 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド
窒素雰囲気下において、アセトン(1.2mL)中のp−トシルクロリド(72mg)の溶液を、アセトン(2.5mL)中の中間体19b(130mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(2.5mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 1:1からAcOEt 100%まで)により精製して標記化合物(82mg)を白色固体として得た。
T.l.c.: AcOEt 100%, Rf=0.33.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H) 7.0 (bs, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 5.23 (q, 1H); 4.68 (dd, 1H); 3.5-3.15 (m, 4H); 2.96 (dd, 1H); 2.65 (s, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 1.5 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 520 [M+H]+.
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいた無水DCM(5mL)中の中間体8(0.5g)およびTEA(0.6mL)の溶液に、無水DCM(5mL)中のトリホスゲン(120mg)の溶液を40分かけて滴下した。室温で2時間撹拌後、無水DCM(5mL)中の(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(0.72g)およびDIPEA(0.42mL)の溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を1N塩酸溶液(3x5mL)、5%炭酸水素ナトリウム(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物(0.4g)を得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.31 (m, 1H); 7.27 (d, 1H) 7.2 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.98 (m, 2H); 5.17 (t, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.53 (t, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.7 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.28 (s, 3H).
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド (23a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド (23b)
窒素雰囲気下において、乾MeOH(30mL)中の中間体22(400mg)、酢酸ナトリウム(820mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(695mg)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄した。水層をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 1:1)により精製して:
1.中間体23a(160mg−白色固体)
2.中間体23b(110mg−白色固体)
を得た。
中間体23a:
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.5 (s, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.12 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.97-6.9 (m, 2H); 4.92 (dd, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.65-2.5 (m, 4H); 2.3 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M+H]+.
中間体23b:
T.l.c.: トルエン/AcOEt 1:1, Rf= 0.25.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.6 (s, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.28-7.1 (m, 2H); 7.0-6.9 (m, 2H); 4.9 (t, 1H); 4.4-4.25 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.77 (d, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.4-2.25 (m, 2H); 2.24 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 422 [M+H]+.
2-(R)-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいた無水DCM(5mL)中の中間体8(152mg)およびTEA(0.41mL)の溶液に、無水DCM(2mL)中のトリホスゲン(108mg)の溶液を滴下した。
0℃で1時間撹拌後、無水DCM(3mL)中の2,5-(ジクロロ-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(249mg)およびDIPEA(0.5mL)の溶液を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。
溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、1M塩酸溶液(3x10mL)およびブライン(3x10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt from 8:2)により精製して標記化合物(248mg)を無色油状物質として得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.46 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.94 (m, 2H); 5.19 (dd, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.25 (d, 1H); 3.56 (t, 2H); 2.7-2.5 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 2.8-2.6 (m, 2H); 2.28 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 423 [M+H]+.
(E)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (25a) および
(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド (25b)
窒素雰囲気下において、乾MeOH(38mL)中の中間体24(19mg)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(410mg)、酢酸ナトリウム(484mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 6:4)により精製して:
1.中間体25a(86mg−白色固体)
2.中間体25b(43mg−白色固体)
を得た。
中間体25a:
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.5.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.26 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.9-6.84 (m, 2H); 5.14 (dd, 1H); 4.58 (d, 1H); 4.28 (d, 1H); 3.6-3.4 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.8-2.55 (m, 4H); 2.36 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
中間体25b:
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf= 0.4.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.26 (m, 2H); 7.22 (dd, 1H); 7.11 (d, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 5.22 (t, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 3.45-3.2 (m, 2H); 3.15-3.0 (dd, 2H); 2.88 (s, 3H); 2.45 (m, 2H); 2.35 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 438 [M+H]+.
1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2,3-ジヒドロ-4-ピリドン
窒素雰囲気下において、前もって−23℃に冷却しておいた乾THF(900mL)中の4−メトキシピリジン(25mL)の溶液に、乾THF(60mL)中のクロロギ酸ベンジル(48.7mL)の溶液を添加した。
混合物を−23℃で50分撹拌し、ついで、p−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中1M−48.7mL)を添加した。溶液を−20℃で1時間撹拌し、ついで、20℃まで温め、10%塩酸溶液(560mL)を添加した。水層をEtOAc(1000mL)で抽出した。
有機抽出物を5%炭酸水素ナトリウム溶液(600mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、ついで、途中まで減圧濃縮した。
20℃において1時間かけてCH(200mL)を滴下し、得られた混合物を室温で10分撹拌し、ついで、0℃で1.5時間撹拌した。得られた固体を濾別して標記化合物を白色固体として得た(51.6g)。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.24 (dd, 2H); 7.15 (t, 1H); 5.73 (d, 1H); 5.29 (d, 1H); 5.24 (dd, 2H); 3.25 (dd, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.26 (s, 3H).
MS (EI/+): m/z=325 [M]+.
1-ベンジルオキシカルボニル 2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン
窒素雰囲気下において、前もって−72℃に冷却しておいた乾THF(300mL)中の中間体26(20g)の溶液に、L−セレクトリド(L-selectride)(THF中1M溶液,62mL)を80分かけて滴下した。45分後、溶液を放置して−30℃まで温め、2%炭酸水素ナトリウム溶液(280mL)を滴下した。溶液をEtOAc(3x280mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(80mL)およびブライン(160mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物をうす黄色油状物質として得た(27g)。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.26 (m, 7H); 7.17 (t, 2H); 5.53 (bt, 1H); 5.12 (m, 2H); 4.1 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.01-2.84 (2dd, 2H); 2.54-2.3 (m, 2H).
2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン
中間体27(94g)をEtOAc(300mL)に溶解し、ついで、窒素雰囲気下で10% Pd/C(6.8g)を添加した。スラリーを1気圧で3時間水素添加した。混合物を珪藻土で濾過し、有機相を減圧濃縮して粗2-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(10g)を得た。
この物質の一部(9g)をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 7:3からAcOEt 100%まで)により精製して標記化合物を黄色油状物質として得た(5g)。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.43 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 3.86 (dd, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.87 (bs, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.19 (m, 1H).
2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン,(+)-O,O'-ジベンゾイルl-D-タータレート
イソプロパノール(10mL)中の中間体28(1g)の溶液を、(+)-O,O'-ジベンゾイル-D-酒石酸(1.86g)に添加し、溶液を50℃で30分加熱し、ついで、0℃まで冷却し、この温度で一晩放置した。固体を濾別して標記化合物を白色固体として得た(270mg)。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 12.3 (bs, 2H); 7.67 (t, 2H); 7.54 (t, 4H); 7.49 (dd, 2H); 7.18 (t, 2H); 5.96 (d, 4H); 5.75 (s, 2H); 4.28 (bd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.09 (dt, 1H); 2.72 (t, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.42 (dd, 1H); 2.3 (m, 1H).
キラルHPLC: HP 1100 HPLC システム; カラム Chiralcel OD-H, 25 cm x 4.6 mm x 5 ; 移動相: n-ヘキサン/イソプロパノール 95:5 + 1% ジエチルアミン; 流速: 1.3 ml/分; 検出: 254 nm; 保持時間 17.85分; e.e. 93%.
2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド
炭酸水素ナトリウム飽和溶液(30mL)を、EtOAc(30mL)中の中間体29(630mg)の溶液に添加し、ついで、得られた混合物を15分間激しく撹拌した。水層をさらにEtOAc(30mL)で逆抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(214mg)を得た。
窒素雰囲気下において、前もって0℃に冷却しておいた無水DCM(7.5mL)中の中間体(214mg)およびTEA(0.6mL)の溶液に、無水DCM(3.5mL)中のトリホスゲン(165mg)の溶液を滴下した。
0℃で2.5時間撹拌後、無水DCM(8mL)中の3,5-(ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミン塩酸塩(422.6mg)およびTEA(0.9mL)の溶液を反応混合物に添加し、室温で4時間撹拌した。
溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、1M塩酸溶液(3x20mL)およびブライン(3x20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 7:3)により精製して標記化合物(370mg)を無色油状物質として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.82 (s, 1H); 7.71 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.03 (t, 2H); 5.39 (t, 1H); 4.57 (2d, 2H); 3.73 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 2.42 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 477 [M+H]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(5.3mL)中の中間体12(101mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.6mL)を滴下した。
混合物を加熱して1.5時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(5mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、4時間撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水溶液を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 8:2から7:3まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(40mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.3mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(34mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.38 (bs, 1H); 9.12 (bm, 1H); 7.93 (bs, 1H); 7.66 (bs, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.97-6.91 (m, 2H); 5.38 (dd, 1H); 4.38 (m, 2H); 3.91-3.6 (m, 3H); 3.33-3.23 (m, 2H); 2.96 (m, 1H): 2.66 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.05-1.86 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(8mL)中の中間体13(135mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.8mL)を滴下した。
混合物を加熱して1.5時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(8mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、4時間撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水性残渣を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 7:3から6:4まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(50mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.4mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(34mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.98 (bs, 2H); 7.95 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.91 (m, 2H); 5.13 (dd, 1H); 4.38 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.39-3.15 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.26-2.12 (m, 5H).
MS (ES/+): m/z = 492 [M+H-HCl]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(4.3mL)中の中間体14a(220mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(4.3mL)の混合物に、アセトン(2mL)中のp−トシルクロリド(123mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で30分撹拌し、ついで、加熱して1時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCMで2回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEt 100%)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(150mg)を無色油状物質として得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(8mL)中のこの中間体(145mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.8mL)を滴下した。
混合物を加熱して2時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(8mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水溶液を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 95:5まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(68mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1.6mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.5mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(56mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.44 (bm, 1H); 9.09 (bm, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.65 (bs, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (dt, 1H); 5.36 (dd, 1H); 4.93 (q, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.06 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.50 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(3mL)中の中間体14b(154mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(3mL)の混合物に、アセトン(1.5mL)中のp−トシルクロリド(86mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で30分撹拌し、ついで、加熱して1時間還流させた。
混合物を減圧濃縮してアセトンを除去し、水性残渣をDCMで2回抽出した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEt)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(90mg)を無色油状物質として得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(5mL)中の7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(90mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.5mL)を滴下した。
混合物を加熱して2時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(5mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水性残渣を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 8:2まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(48mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1.2mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.4mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(40mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.94 (bs, 2H); 7.96 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.3 (dd, 1H); 6.93 (m, 2H); 5.14 (dd, 1H); 4.92 (q, 1H); 4.01 (dd, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.4-3.12 (m, 4H); 2.44 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.25-2.1 (m, 2H); 1.51 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(7mL)中の中間体17(125mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.8mL)を滴下した。
混合物を加熱して2.5時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(7mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水溶液を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(70mg)を得た。
この物質を乾Et2O(2mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.24mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(68.8mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.11 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H); 7.38 (bs, 1H); 7.3 (dd, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.88 (s, 2H); 5.29 (dd, 1H); 4.16 (s, 2H); 3.83 (dd, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.58 (t, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H); 2.92 (t, 1H): 2.57 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.01 (m, 1H); 1.81 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(7mL)中の中間体18(125mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.8mL)を滴下した。
混合物を加熱して1.5時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(6mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、4時間撹拌した。減圧濃縮してTHFを除去した後、水性残渣を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(22mg)を得た。
この物質を乾Et2O(0.6mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.07mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(16mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.9-8.7 (bs, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.0 (s, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.1 (dd, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.4-3.1 (m, 4H); 2.63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.1 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(7mL)中の中間体20(110mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.633mL)を滴下した。混合物を加熱して3時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(7mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−8℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(100mg)を得た。
この物質を乾Et2O(2.5mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.15mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(87mg)を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 1637 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.2-8.8 (bs, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.0-6.88 (m, 2H); 5.3 (d, 1H); 5.0 (q, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.3 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.1-1.8 (m, 2H); 1.45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、無水THF(4.5mL)中の中間体21(82mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.5mL)を滴下した。
混合物を加熱して3時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(5mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−8℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(S)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド(33mg)を得た。
この物質を乾Et2O(0.75mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.1mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(34mg)を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3398 (NH), 1637 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.85-8.65 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.72 (s, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.91 (dt, 1H); 5.13 (dd, 1H); 5.06 (q, 1H); 3.83 (dd, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 2.22-2.11 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.43 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 506 [M+H-HCl]+.
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(3.8mL)中の中間体23a(160mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(3.8mL)の混合物に、アセトン(1.9mL)中のp−トシルクロリド(109mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,3-クロロ-4-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(135mg-T.l.c.:AcOEt 100%,Rf=0.15)を得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(10.5mL)中のこの化合物(135mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−1.3mL)を滴下した。
混合物を加熱して3時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(7mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−8℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-5-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(61mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1.7mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.2mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(65mg)を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3406 (NH2); 1629 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.15-8.9 (2bs, 2H); 7.34 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.05-6.95 (m, 4H); 5.33 (dd, 1H); 4.17 (q, 2H); 3.9 (dd, 1H); 3.7 (dd, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.58 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.02 (m, 1H); 1.85 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(2.6mL)中の中間体23b(110mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(2.6mL)の混合物に、アセトン(1.2mL)中のp−トシルクロリド(75mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(91mg-T.l.c.:AcOEt 100%,Rf=0.16)を得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(7.2mL)中のこの化合物(91mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.9mL)を滴下した。混合物を加熱して3時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(7mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−8℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 7:3まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3-クロロ-5-フルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(36mg)を得た。
この物質を乾Et2O(1.2mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.1mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(35mg)を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3471 および 3411 (NH2); 1625 (C=O).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.8-8.7 (2bs, 2H); 7.27 (m, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.0-6.9 (m, 2H); 5.09 (dd, 1H); 4.24-4.08 (dd, 2H); 3.95 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.4-3.1 (m, 4H); 2.6 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.25-2.05 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 408 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下において、アセトン(1mL)中の中間体25b(43mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(1mL)の混合物に、アセトン(0.5mL)中のp−トシルクロリド(28mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して粗7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(38mg)を得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(3mL)中のこの化合物(38mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−0.35mL)を滴下した。混合物を加熱して4時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、6M塩酸溶液(3mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を−8℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEtからAcOEt/MeOH 9:1まで)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(23mg)を得た。
この物質を乾Et2O(0.7mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.1mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(0.5mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(18mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.8-8.6 (2bs, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.92 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.23 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 1.99 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 424 [M+H-HCl]+.
2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12a)
7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩(12b)
窒素雰囲気下において、塩酸ヒドロキシルアミン(535mg)、酢酸ナトリウム(632mg)および乾硫酸マグネシウム(500mg)を、乾MeOH(23mL)中の中間体30(370mg)の溶液に添加した。
混合物を室温で6時間撹拌し、ついで、珪藻土で濾過し、AcOEtで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して(E)-2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドおよび(Z)-2-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-カルボン酸, (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドの混合物(274mg)を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
窒素雰囲気下において、アセトン(5.6mL)中の上記中間体(274mg)および5%炭酸ナトリウム溶液(5.6mL)の混合物に、アセトン(2.8mL)中のp−トシルクロリド(160mg)の溶液を滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、ついで、加熱して45分間還流させた。混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮してアセトンを除去し、ついで、水性残渣をDCMで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。水相をDCM(3x20mL)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH/AcOEt 1:1からAcOEt/MeOH 9:1まで)により精製して2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドおよび7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミドの混合物(210mg)を得た。
窒素雰囲気下において、無水THF(14mL)中の上記中間体(210mg)の溶液に、ボラン(THF中1M溶液−1.71mL)を滴下した。
混合物を加熱して1.5時間還流させた。ついで、溶液を0℃まで冷却し、塩酸(6M溶液−10mL)を添加した。混合物を放置して温めて室温とし、一晩撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、pH=9になるまで固体水酸化ナトリウムで処理した。混合物をDCM(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、ついで、減圧濃縮して残渣を得て、これをクロマトグラフィー(AcOEt 100%からAcOEt/MeOH 1:1まで)により精製して2つのフラクション:
1.2-(S)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (71 mg T.l.c.:AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0.34)、化合物1という。
2.7-(R)-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド (64 mg - T.l.c.:AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0.17)、化合物2という。
を得た。
化合物1(71mg)を乾Et2O(1.5mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.2mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(71mg)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.09 (bs, 1H); 8.76 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.3 (dd, 2H); 7.11 (t, 2H); 5.16 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.68 (s, 3H); 2.0-1.9 (m, 2H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M+H-HCl]+.
化合物2(64mg)を乾Et2O(1.5mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.2mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(3mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(64mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.73 (bs, 1H); 8.51 (bs, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.77 (m, 2H); 7.26 (dd, 2H); 7.1 (m, 2H); 5.06 (dd, 1H); 4.39 (m, 2H); 3.98 (dd, 1H); 3.5-3.0 (m, 4H); 2.7 (s, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.08 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z = 478 [M+H-HCl]+.
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
無水1,2−ジクロロメタン(2mL)中の実施例6の化合物(51mg)、ホルムアルデヒド水溶液(33μL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt 100%)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド(10mg)を得た。
この物質(10mg)を乾Et2O(1.5mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.3mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(2mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(10mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.09 (bs, 1H); 7.47-7.23 (dd, 1H); 7.4 (s, 1H); 6.93 (m, 4H); 5.08 (m, 1H); 4.27-4.09 (2d, 2H); 4.01-3.76 (dd, 2H); 3.7-3.1 (m, 3H); 2.8-2.57 (2s, 3H); 2.77 (2d, 3H); 2.27-2.24 (s, 3H); 2.3-1.9 (m, 2H).
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
無水1,2−ジクロロメタン(2mL)中の実施例2の化合物(53mg)、ホルムアルデヒド水溶液(33μL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt 100%)により精製して7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチルアミド(12mg)を得た。
この物質(12mg)を乾Et2O(1.5mL)に溶解し、0℃において塩酸(Et2O中1M−0.3mL)で処理した。得られた溶液を室温で15分撹拌し、ついで、ペンタン(2mL)を添加し、2回デカンテーションした。残渣を減圧乾燥して標記化合物(11.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.3-10.19 (2bs, 1H); 7.94 (bs, 1H); 7.69-7.63 (2bs, 2H); 7.53-7.26 (2dd, 1H); 6.91 (m, 2H); 5.13 (m, 1H); 4.53-4.33 (2d, 2H); 4.03-3.83 (dd, 1H); 3.7-3.2 (m, 4H); 2.84-2.64 (2s, 3H); 2.81 (2d, 3H); 2.29-2.25 (2s, 3H); 2.35-1.9 (m, 2H).
7-(R)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸,[1-(R)-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-メチルアミド塩酸塩
無水MeOH(1mL)中の実施例4の化合物(10mg)、ホルムアルデヒド水溶液(29μL)および10% Pd/C(5mg)を室温で1時間水素添加した。混合物を濾過し、有機層を減圧濃縮した。残渣をEt2O/ペンタンで粉砕して標記化合物(5mg)を白みを帯びた固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.4 (bs, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.66 (s, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0-6.8 (m, 2H); 5.15 (dd, 1H); 4.89 (q, 1H); 4.05-3.8 (m, 2H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.21 (m, 2H); 1.49 (d, 3H).
A.カプセル/錠剤
有効成分 20.0mg
スターチ1500 2.5mg
微細結晶セルロース 200.0mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
有効成分を他の賦形剤とブレンドする。ブレンド物を用いてゼラチンカプセルを充填し、あるいは適当なパンチを用いてブレンド物を打錠して錠剤を得る。慣用的な方法およびコーティング剤を用いて錠剤を被覆してもよい。
有効成分 20.0mg
ラクトース 200.0mg
微細結晶セルロース 70.0mg
ポビドン 25.0mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
有効成分をラクトース、微細結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部とブレンドする。適当な溶媒(すなわち、水)に分散させた後、ブレンド物をポビドンとともに顆粒化させる。顆粒を乾燥させ細かく砕いた後、残りの賦形剤とブレンドする。適当なパンチを用いてブレンド物を打錠し、慣用的方法およびコーティング剤を用いて錠剤を被覆することができる。
有効成分 2-60 mg/ml
リン酸ナトリウム 1.0-50.0mg/ml
注射用水 加えて1mlとする
処方をガラス製アンプルまたはゴム製ストッパーおよびプラスチック/金属製オーバーシール(バイアルの場合のみ)付きのバイアルおよびシリンジに入れてもよい。
有効成分 2-60 mg/ml
輸液用溶液 (NaCl 0.9% または 5% デキストロース) 加えて100mlとする
処方をガラス製バイアルまたはプラスチック製バッグに入れてもよい。
本発明の各化合物につき少なくとも2回の試行の平均値として得られたpKi値を下表に示す:
実施例番号 Pki
1 10.46
2 10.14
3 10.61
4 10.71
5 10.18
6 10.01
7 10.32
8 10.34
12a 9.30
13 9.53
14 10.25
15 10.51
Claims (8)
- 式(I):
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2はトリフルオロメチル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり;
R3はハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC(O)R6であり;
R5は水素、C1−4アルキルであるか、あるいはR5はR1と一緒になってC3−7シクロアルキルであり;
R6はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される1個ないし3個の異種原子を含む5員のヘテロアリール基または1個ないし3個の窒素原子を含む6員のヘテロアリール基であり;
mまたはnは独立してゼロまたは1ないし3の整数であり;
XおよびYは独立してNR7またはメチレンであり;
R7は水素、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
ただし、XがNR7である場合にはYはメチレンであり、Xがメチレンである場合にはYはNR7である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - *で示されたキラル原子がβ配置である請求項1記載の化合物。
- mが2であり、基R3がフェニル環の2位および4位にある請求項1または2記載の化合物。
- R2がトリフルオロメチルおよび/またはハロゲンであり、R3がフェニル環の2位および4位にあるハロゲンおよびC1−4アルキル(例えば、メチル)であり、XがNH2でありYがメチレンであるか、あるいはYがNH2でありXがメチレンであり、R1がメチルまたは水素であり、Rがメチルであり、R5およびR4が水素であり、mが2であり、nが1または2である請求項1ないし3のいずれか1項記載の化合物。
- 2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,[1−(S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,[1−(S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド;
2−(S)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(2,5−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド;
2−(S)−(4−フルオロ−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−フェニル)−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド;
7−(R)−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸,[1−(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチルアミド
から選択される化合物;
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 治療に使用される請求項1ないし5のいずれか1項記載の化合物。
- 1種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合された請求項1ないし5のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 式(II):
i)式(I)の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離すること;
ii)該化合物を塩または溶媒和物として単離すること
の1つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、YがメチレンでありXがNR7である請求項1ないし5のいずれか1項記載の化合物の製造方法
あるいは
式(III):
i)式(I)の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離すること;
ii)該化合物を塩または溶媒和物として単離すること
の1つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、XがメチレンでありYがNR7である請求項1記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0108595.0A GB0108595D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-04-05 | Chemical compounds |
PCT/GB2002/001601 WO2002081457A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | `1,4!-diazepane-1-carboxylic acid derivatives process for their preparation and their use as tachykinin antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004526753A JP2004526753A (ja) | 2004-09-02 |
JP4336107B2 true JP4336107B2 (ja) | 2009-09-30 |
Family
ID=9912333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002579445A Expired - Fee Related JP4336107B2 (ja) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | [1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7196077B2 (ja) |
EP (1) | EP1377558B1 (ja) |
JP (1) | JP4336107B2 (ja) |
AT (1) | ATE302195T1 (ja) |
DE (1) | DE60205600T2 (ja) |
ES (1) | ES2243710T3 (ja) |
GB (1) | GB0108595D0 (ja) |
WO (1) | WO2002081457A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005068427A1 (ja) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | カルボキサミド誘導体およびその用途 |
EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
EP2729147B1 (en) | 2011-07-04 | 2017-09-06 | IRBM - Science Park S.p.A. | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
MX2014010012A (es) | 2012-02-22 | 2014-09-12 | Leo Pharma As | Nuevos compuestos antagonistas del receptor de neurocinina 1. |
WO2015024203A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Leo Pharma A/S | Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU171033B (hu) * | 1974-05-29 | 1977-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh benzodiazepina |
US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
DE19737334A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6719147B2 (en) * | 2001-04-27 | 2004-04-13 | The University Of Delaware | Supported mesoporous carbon ultrafiltration membrane and process for making the same |
-
2001
- 2001-04-05 GB GBGB0108595.0A patent/GB0108595D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-04-05 EP EP02720171A patent/EP1377558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 ES ES02720171T patent/ES2243710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 AT AT02720171T patent/ATE302195T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-05 WO PCT/GB2002/001601 patent/WO2002081457A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-05 US US10/473,195 patent/US7196077B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-05 DE DE60205600T patent/DE60205600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 JP JP2002579445A patent/JP4336107B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-18 US US11/624,247 patent/US20070135414A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004526753A (ja) | 2004-09-02 |
DE60205600D1 (de) | 2005-09-22 |
US20070135414A1 (en) | 2007-06-14 |
US7196077B2 (en) | 2007-03-27 |
WO2002081457A1 (en) | 2002-10-17 |
ES2243710T3 (es) | 2005-12-01 |
EP1377558A1 (en) | 2004-01-07 |
DE60205600T2 (de) | 2006-02-09 |
GB0108595D0 (en) | 2001-05-23 |
ATE302195T1 (de) | 2005-09-15 |
US20040127485A1 (en) | 2004-07-01 |
EP1377558B1 (en) | 2005-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7648990B2 (en) | Chemical compounds | |
EP1218359B1 (en) | Piperazine compounds as tachykinins antagonists | |
AU2001295723A1 (en) | Chemical compounds | |
JP4488743B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
US7276509B2 (en) | Piperidine derivatives and their use as antagonists of tachykinins | |
US20070135414A1 (en) | Tachykinin Antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050405 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090205 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090310 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090511 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090609 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090626 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |