CN1628115A - 哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)哌啶衍生物，其中R代表卤素或C1－4烷基；R1代表C1－4烷基；R2或R3独立地代表氢或C1－4烷基；R4代表三氟甲基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；R5代表氢、C1－4烷基或C3－7环烷基；R6是氢和R7是式(W)基团，或者R6是式(W)基团和R7是氢；X代表CH2、NR5或O；Y代表氮和Z是CH，或者Y代表CH和Z是氮；A代表C(O)或S(O)q，其条件是当Y是氮且Z是CH时，A不是S(O)q；m是零或整数1至3；n是整数1至3；p和q独立地是整数1至2；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。还涉及式(I)哌啶衍生物的制备方法和它们在由速激肽介导的病症治疗中的用途。

Description

哌啶衍生物
本发明涉及二氮杂二环衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的医药用途。
确切而言，本发明涉及新颖的化合物，它们是有效的特异性速激肽，包括P物质和其他神经激肽的拮抗剂。
因而，本发明提供式(I)化合物
其中：
R代表卤素或C1-4烷基；
R1代表C1-4烷基；
R2或R3独立地代表氢或C1-4烷基；
R4代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5代表氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R6是氢和R7是式(W)基团：
Figure A0380343100052
或者R6是式(W)基团和R7是氢；
X代表CH2、NR5或O；
Y代表氮和Z是CH，或者Y代表CH和Z是氮；
A代表C(O)或S(O)q，其条件是当Y是氮且Z是CH时，A不是S(O)q；
m是零或整数1至3；
n是整数1至3；
p和q独立地是整数1至2；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的另一实施方案是
其中
A代表C(O)或S(O)q；
X代表CH2、NR5或O；
R代表卤原子或C1-4烷基；
R1代表C1-4烷基；
R2或R3独立地代表氢或C1-4烷基；
R4代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5代表氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
m是零或整数1至3；
n是整数1至3；
p和q独立地是整数1至2；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
通式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的有机或无机酸所生成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基-或芳基-磺酸盐(例如甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和马来酸盐。
溶剂化物例如可以是水合物。
以下根据本发明的化合物包括式(I)化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的溶剂化物。
通式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是结晶形和/或无定形或者其混合物。
将为本领域技术人员所领会的是，式(I)化合物含有至少三个手性中心(也就是式1a至4h中如*所示的碳原子)。
因而，当R6是氢、R7是式(W)基团、Z是氮且Y是碳时，手性中心可以是由式1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g和1h所代表的。
当R7是氢、R6是式(W)基团、Z是CH且Y是氮时，手性中心可以是由式2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g和2h所代表的。
当R6是氢、R7是式(W)基团、Z是CH且Y是氮时，手性中心可以是由式3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g和3h所代表的。
Figure A0380343100091
当R7是氢、R6是式(W)基团、Z是氮且Y是碳时，手性中心可以是由式4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g和41h所代表的。
Figure A0380343100101
楔形键表明该键位于纸平面上方，以β构型表示。虚线键表明该键位于纸平面下方，以α构型表示。
在下面列举的其中Y是CH且Z是氮的具体化合物中，哌啶环2位β构型相当于R构型，哌啶环4位β构型相当于S构型。哌啶环2位α构型相当于S构型，哌啶环4位α构型相当于R构型。
在下面列举的其中Y是氮且Z是CH的具体化合物中，哌啶环2位β构型相当于S构型，哌啶环4位β构型相当于S构型。哌啶环2位α构型相当于R构型，哌啶环4位α构型相当于R构型。
2位和4位的R或S构型的规定是根据Cahn，Ingold and Prelog，Experientia 1956，12，81作出的。
式1c至1f、2c至2f、3c至3f和4c至4f所示哌啶环手性碳原子的构型以下称为反式构型，式1a、1b、1g、1h、2a、2b、2g、2h、3a、3b、3g、3h、4a、4b、4g和4h中的构型称为顺式构型。
其他不对称碳原子在式(I)化合物中也是可能的。因而，当R2和R3不是相同的基团时，式(I)化合物具有至少四个不对称碳原子。
可以理解的是，所有立体异构体，包括所有对映异构体、非对映异构体及其所有混合物、包括外消旋物，都涵盖在本发明的范围内，式(I)化合物包括所有立体异构体形式，另有说明除外。
可以得到化合物(I)的结晶形式。因而例如，可以得到式(I)化合物的无水结晶形式或二水合物结晶形式或其混合物。可以理解的是，这些结晶形式或其混合物涵盖在本发明的范围内。
此外，一些结构(I)化合物的结晶形式可以存在多晶型，这也包括在本发明内。
本发明还包括同位素标记的化合物。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物、例如其中结合有放射性同位素(例如3H、14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层扫描)，125I特别可用于SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)，都可用于脑部成像。进而，被更重的同位素，例如氘、即2H取代，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物一般可以这样制备，在实施下述方案和/或实施例与制备例所公开的方法时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本文所用的术语C1-4烷基作为一个基团或基团的一部分表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基；这类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
术语C1-4烷氧基可以是直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
术语C3-7环烷基表示3至7个碳原子的非芳族单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
一组优选的本发明化合物是这样的，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH，Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮，Z是CH。这些化合物分别是由式(1)和(2)所代表的，其中R、R1、R2、R3、R4、A、X、m、n和p具有如式(I)化合物所定义的含义。
Figure A0380343100121
一类优选的式(I)化合物是这样的，其中A是C(O)。
另一类优选的式(I)化合物是这样的，其中X是CH2。
另一类优选的式(I)化合物是这样的，其中p是1。
当Y是CH且Z是氮时，一组优选的式(I)化合物是这样的，其中哌啶环2-位碳原子是β构型。
当Y是CH且Z是氮时，另一组优选的式(I)化合物是这样的，其中哌啶环2-位碳原子和携带基团(W)的碳原子是β构型。
另一组优选的式(I)化合物是这样的，其中哌啶环2-位碳原子和携带基团(W)的碳原子是顺式构型。
当R代表卤素时，它适合为氯或更优选为氟，或者当R是C1-4烷基时，它适合为甲基或乙基。
R优选为卤素(例如氟)和/或C1-4烷基(例如甲基)，m优选为零或整数1至2。
R1优选为甲基。
R2优选为氢原子或甲基。
R3优选为氢原子或甲基。
R4优选为三氟甲基或卤素(例如氯)。
一类优选的式(I)化合物是这样的，其中每个R独立地是卤素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)，其中m是0、1或2。更优选地，m是1或2。在这类中，其中R位于苯基环2和/或4位的那些是特别优选的。
其中每个R4独立地是三氟甲基或卤素(例如氯)、n是2的式(I)化合物代表了一类优选的化合物，在这类中，基团R4优选地位于苯基环的3和5位。
一组优选的式(I)化合物是这样的，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH，Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮，Z是CH；A是C(O)。
另一组优选的式(I)化合物是这样的，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH，Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮，Z是CH；A是C(O)，X是CH2。
另一组特别优选的式(I)化合物是这样的，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH，Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮，Z是CH；
A是C(O)；
X是CH2；
R独立地是卤素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)；
R4是三氟甲基；
m是1或2；
n是2；
p是1。
优选的根据本发明的化合物是：
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐(例如盐酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐)和溶剂化物。
特别优选的本发明化合物是：
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
及其无定形与结晶形式和药学上可接受的盐(例如盐酸盐或马来酸盐)和溶剂化物。
速激肽是共享羧基-末端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的肽家族。它们积极参与低级与高级生命形式的生理活动。在哺乳动物的生命形式中，主要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们充当神经递质和神经调制剂。哺乳动物的速激肽可能对大量人类疾病的病理生理学都有贡献。
已经鉴别了三种类型的速激肽受体，也就是NK1(SP-优先)、NK2(NKA-优先)和NK3(NKB-优先)，它们广泛分布于中枢神经系统(CNS)和外周神经系统。
确切而言，本发明化合物是NK1受体的拮抗剂。
鉴于它们作为速激肽受体(尤其是NK1受体)拮抗剂的功效，本发明化合物特别可用于治疗CNS障碍和精神病样障碍，确切地用于治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。
NK1-受体结合亲和性的体外测定是测量化合物从在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜中表达的重组人NK1受体中和从沙土鼠与狨脑皮质匀浆中置换[3H]-P物质(SP)的能力。
从hNK1-CHO细胞中制备膜基本上如Beattie et al.(Br.J.Pharmacol，116：3149-3157，1995)所述进行。
在含有5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中收获hNK1-CHO细胞，在4℃下、在913g下离心8分钟。然后将细胞重新悬浮在10体积膜制剂缓冲液中(HEPES 50mM，pH 7.4，含有0.1mM亮肽素，40μg/ml杆菌肽，1mMEDTA，1mM Pefabloc和2μM胃酶抑素A)，均质化。将悬液在4℃下、在48,000g下离心20分钟。将最终的吐弃块重新悬浮在10体积膜制剂缓冲液中，重新均质化。然后将膜悬液冷冻在-80℃下备用。
测定体积为200μl，由2μl DMSO或递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度为1pM-1μM)、含100μl[3H]-SP(最终浓度为0.5nM)和100μl膜悬液(8μg蛋白质每孔)的培育缓冲液(含有50mM HEPES，pH 7.4，3mM MnCl2和0.02％BSA)组成。培育在室温下进行40分钟。非特异性结合被定义为冷SP(1μM)的加入。借助迅速过滤终止反应。将滤器用200μl冰冷的0.9％w/vNaCl洗涤5次，在微量平板闪烁计数器中计数放射性。在每次实验中，每种浓度的置换剂均测试一式两份。
蒙古沙土鼠(60g，Charles River)和普通狨(Callithrix jacchus，300-400g，GSK colony，Verona，Italy)的脑皮质匀浆是如下制备的：将新鲜组织称重，在10体积膜制剂缓冲液中破碎和均质化。然后将匀浆在48,000g下离心20分钟，将吐弃块重新悬浮在10体积膜制剂缓冲液中，在48,000g下离心20分钟。将最终的吐弃块重新悬浮在7-10体积膜制剂缓冲液中，细分为等分试样，冷冻在-80℃下备用。
测定体积为400μl，由100μl培育缓冲液(含有50mM HEPES，pH 7.4，3mM MnCl2和0.02％BSA)、4μl DMSO或递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度为1pM-1μM)、100μl含[3H]-SP(最终浓度为0.5nM-0.8nM)的培育缓冲液和200μl含膜悬液(沙土鼠为0.6mg蛋白质，狨为0.8mg蛋白质)的培育缓冲液组成，其中含有2μg/ml亮肽素、20μg/ml杆菌肽和0.5μM膦酰二肽。培育在室温下进行60分钟。非特异性结合被定义为冷SP(1μM)的加入。借助迅速过滤终止反应。将滤器用1ml冰冷的洗涤缓冲液(含有50mMHEPES，pH 7.4和3mM MnCl2)洗涤3次，在液体闪烁计数器中计数放射性。
利用FLIPR(荧光成像平板读数器)技术，在功能实验中测定供试化合物抑制SP或GR73632诱导的hNK1/CHO细胞中[Ca2+]i增加的效力。
按60,000细胞每孔的密度接种hNK1/CHO细胞，在Ham’s F-12培养基中培养过夜，培养基中补充有10％(v/v)热灭活胎牛血清和2mM谷氨酰胺。然后在湿化的5％CO2气氛中培育细胞达30分钟，用以在培养基标记，培养基中含有荧光钙指示剂Fluo-4 AM(2μM)、有机阴离子转运阻滞剂丙磺舒(5mM)和HEPES(20mM)。用含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒的Hanks’平衡盐溶液(HBSS)洗涤后，在有或没有(对照)供试化合物的存在下将细胞在37℃下、在含有0.02％BSA的洗涤缓冲液中培育60分钟。然后将平板置于FLIPR中，监测细胞荧光(ex＝488nm，em＝510-570nm)，之前和之后加入含有不同浓度SP或GR73632的测定缓冲液。在进行实验时，激光设置为1.0W，电荷偶联装置(CCD)照相机快门速度为0.4秒。
还已发现本发明化合物在常规试验中具有抗焦虑活性，例如狨人威胁试验(Costall et al.，1988)。
本发明化合物对NK1受体的作用可以利用常规试验加以测定。因而，如Rupniak & Williams，Eur.J.ofPharmacol.，265，179-183，1994所述，按照沙土鼠足轻叩模型，穿透中枢神经系统并与NK1受体结合的能力得到它们对沙土鼠由脑室内施用P物质诱发的行为的抑制效果的体内证明。
本发明化合物可用于治疗CNS障碍和精神病样障碍，确切地治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑，定义参见但不限于Diagnostic Statistical of MentalDisorder(DSM)IV edition edit by American Psychiatric Association andInternational Classification Diseases 10th revision(ICD10)。
因而例如，抑郁状态包括重性抑郁症(MDD)，包括双相性抑郁、单相性抑郁、单一或复发的重性抑郁发作、复发的简短抑郁，伴有或没有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征，包括食欲缺乏、体重下降、非典型特征、焦虑性抑郁、躁郁循环性或产后发作。
其他涵盖在术语重性抑郁症范围内的心境障碍包括精神抑郁症，早期或晚期发作的，伴有或没有非典型特征、官能性抑郁、创伤后精神紧张性障碍和社会恐怖；阿尔茨海默型痴呆，早期或晚期发作的，伴有抑郁心境；血管性痴呆，伴有抑郁心境；心境障碍，由酒精、苯丙胺、可卡因、致幻剂、吸入剂、类阿片、苯环利定、镇静剂、安眠剂、抗焦虑剂和其他物质诱发的；抑郁型分裂情感性精神障碍；和适应性障碍，伴有抑郁心境。重性抑郁症也可能由全身性医学病症所致，包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等。
术语焦虑包括焦虑症，例如惊恐性障碍，伴有或没有广场恐怖；广场恐怖；恐怖，例如社会恐怖或广场恐怖；强迫观念与行为性精神障碍；精神紧张性障碍，包括创伤后精神紧张性障碍；泛化性焦虑症；急性精神紧张性障碍；和混合型焦虑-抑郁症。
本发明化合物可用作止痛剂。确切而言，它们可用于治疗创伤性疼痛，例如手术后疼痛；创伤性撕脱疼痛，例如臂丛；慢性疼痛，例如关节炎疼痛，例如见于骨关节炎、类风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎；神经病疼痛，例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、神经节或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、外周神经病、糖尿病性神经病、化疗诱发的神经病、AIDS相关性神经病、枕骨神经痛、膝神经痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养障碍、肢体疼痛幻觉；各种形式的头痛，例如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛、簇性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏器官疼痛；胃肠疼痛；神经包埋疼痛；运动损伤疼痛；痛经；月经疼痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼疼痛；下背部疼痛，例如脊柱狭窄；椎间盘突出；坐骨神经痛；心绞痛；关节强硬性脊椎炎；痛风；灼伤；瘢痕疼痛；瘙痒；和丘脑疼痛，例如中风后丘脑疼痛。
本发明化合物还可用于治疗睡眠障碍，包括dysomnia、失眠、睡眠呼吸暂停、嗜眠和生理节律性ritmic障碍。
本发明化合物还可用于治疗或预防认知障碍。认知障碍包括痴呆、遗忘症和其他没有指明的认知障碍。
此外，本发明化合物还可用作没有认知和/或记忆缺损的健康人的记忆和/或认知增强剂。
本发明化合物还可用于治疗对大量物质的耐受性和依赖性。例如，它们可用于治疗对烟碱、酒精、咖啡因、苯环利定(苯环利定样化合物)的依赖性，或者治疗对阿片制剂(例如大麻、海洛因、吗啡)或苯并二氮杂卓的耐受性和依赖性；治疗对可卡因、镇静剂ipnotic、苯丙胺或苯丙胺相关性药物(例如右苯丙胺、甲基苯丙胺)的成瘾性或其组合。
本发明化合物还可用作抗炎剂。确切而言，它们可用于治疗气喘、流感、慢性支气管炎和类风湿性关节炎中的炎症；治疗胃肠道的炎性疾病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病和非类固醇性消炎药诱发的损伤；皮肤的炎性疾病，例如疱疹和湿疹；膀胱的炎性疾病，例如膀胱炎和尿失禁；和眼部与牙部炎症。
本发明化合物还可用于治疗变应性障碍，确切为皮肤的变应性障碍，例如荨麻疹，和气道的变应性障碍，例如鼻炎。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神分裂症，包括类偏执狂型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、无差别精神分裂症、残余精神分裂症。
本发明化合物还可用于治疗呕吐，也就是恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟型呕吐和先期发生的呕吐。本发明化合物可用于治疗任何诱因的呕吐。例如，呕吐可以是由药物诱发的，例如癌症化疗剂，例如烷基化剂，例如环磷酰胺、卡氮芥、罗氮芥和苯丁酸氮芥；细胞毒性抗生素，例如放线菌素、阿霉素、丝裂霉素-C和博莱霉素；抗代谢产物，例如阿糖孢苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花属生物碱，例如依托泊苷、长春花碱和长春新碱；和其他，例如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合；放射病；放射疗法，例如胸或腹的照射，例如在癌症的治疗中；中毒；毒素，例如由代谢障碍或感染所产生的毒素，例如胃炎，或者在细菌或病毒胃肠感染期间所释放的毒素；妊娠；前庭障碍，例如晕动病、眩晕、头晕和美尼尔氏病；手术后疾病；胃肠梗阻；胃肠运动减少；内脏疼痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(例如高空病)；类阿片止痛剂，例如吗啡；和胃-食管反流病(GERD)，例如侵蚀性GERD和症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸不消化，暴饮暴食，胃酸，酸性胃，胃灼热/反胃，胃灼热，例如发作性胃灼热、夜间胃灼热和膳食诱发的胃灼热，消化不良和功能性消化不良。
本发明化合物还可用于治疗胃肠障碍，例如肠易激综合征，胃-食管反流病(GERD)，例如侵蚀性GERD和症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸不消化，暴饮暴食，胃酸，酸性胃，胃灼热/反胃，胃灼热，例如发作性胃灼热、夜间胃灼热和膳食诱发的胃灼热，消化不良和功能性消化不良(例如溃疡样消化不良、运动障碍样消化不良和没有特别指出的消化不良)，慢性便秘；皮肤障碍，例如牛皮癣、瘙痒和晒伤；血管痉挛疾病，例如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏病；脑缺血，例如蛛网膜下出血继发的脑血管痉挛；纤维组织形成和胶原疾病，例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；涉及免疫增强或抑制的障碍，例如系统性红斑狼疮和类风湿疾病，例如纤维组织炎；和咳嗽。
本发明化合物还可用于经前烦躁症(PMDD)、慢性疲劳综合征和多发性硬化。
已经发现本发明化合物在常规试验中表现抗焦虑和抗抑郁活性，例如豚鼠幼畜分离诱发的发声(Molewijk et al.，1996)。
本发明化合物还可用于治疗惊厥和癫痫。
本发明化合物可以与其他活性物质，例如5HT3拮抗剂、血清素激动剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂或多巴胺能抗抑郁剂联合给药。
可以与本发明化合物联合使用的适合的5HT3拮抗剂例如包括昂丹司琼、格拉司琼和甲氧氯普胺。
可以与本发明化合物联合使用的适合的血清素激动剂包括舒马普坦、rauwolscine、育亨宾和甲氧氯普胺。
可以与本发明化合物联合使用的适合的SSRI包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林和齐美定。
可以与本发明化合物联合使用的适合的SNRI包括文拉法辛和瑞波西汀。
可以与本发明化合物联合使用的适合的三环抗抑郁剂包括丙咪嗪、阿米替林、chlomipramine和去甲替林。
可以与本发明化合物联合使用的适合的多巴胺能抗抑郁剂包括安非他酮和阿米庚酸。
将被领会到的是，组合中的化合物可以被同时(在相同或不同的药物制剂中)或先后给药。
本发明因此提供用在治疗，确切为人类药物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
作为发明的进一方面还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，该药物用于治疗由速激肽、包括P物质和其他神经激肽介导的病症。
在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在病症治疗中的用途，该病症是由速激肽、包括P物质和其他神经激肽介导的。
在另一方面，提供哺乳动物、包括人的治疗方法，确切为由速激肽、包括P物质和其他神经激肽介导的病症的治疗方法，包含给药有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
将被领会到的是，治疗包括预防以及既定症状的减轻。式(I)化合物可以作为生化学药品给药，但是优选地以药物制剂形式提供活性成分。
因此，本发明还提供药物组合物，包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，经过配制后用于借助任意适宜途径给药。这类组合物优选地是适合医用的形式，确切为人类药物，可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂按照常规方式加以适宜配制。
因而，式(I)化合物可以被配制成口服、口内、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、缓释或直肠给药剂型或者适合于借助吸入或吹入(通过口或鼻)给药的剂型。
就口服给药而言，药物组合物例如可以采取片剂或胶囊剂的形式，借助常规手段与药学上可接受的赋形剂加以制备，例如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以借助本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂例如可以采取溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者它们可以呈现干燥产物的形式，在使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制剂可以借助常规手段与药学上可接受的添加剂加以制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。制剂还可以酌情含有缓冲性盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂可以被适当配制成产生活性化合物的控制释放。
就口内给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按常规方式配制。
本发明化合物可以被配制成借助大丸剂注射或连续输注进行肠胃外给药。注射用制剂可以呈现单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
本发明化合物可以被配制成用于局部给药的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质加以配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。眼部给药用软膏剂可以使用经过灭菌的组分、按无菌方式加以制备。
洗剂可以用水性或油性基质加以配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质加以配制，还包含一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。它们还可以含有防腐剂。
本发明化合物还可以被配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
本发明化合物还可以被配制成缓释制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因而例如，本发明化合物可以用下列成分加以配制：适合的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中配制成乳液)或离子交换树脂、或微溶性衍生物，例如微溶性盐。
就鼻内给药而言，本发明化合物可以被配制成经由适合的计量或单一剂量装置给药的溶液，或者与适合的载体配制成粉末混合物，利用适合的投放装置给药。
本发明化合物的建议剂量为每天1至约1000mg。将被领会到的是，可能有必要对剂量进行习惯性调整，这依赖于患者的年龄和状况，精确的剂量将最终取决于主治医师或兽医。剂量也将依赖于给药的途径和所选择的特定化合物。
式(I)化合物及其盐和溶剂化物可以借助下述一般方法加以制备。在下列说明中，基团X、Y、Z、A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和p具有如前面式(I)化合物所定义的含义，另有说明除外。
式(I)化合物可以这样制备，通过式(II)化合物与二氮杂二环衍生物(III)或其盐的还原性N-烷基化，其中R8是＝O，R9是氢，或者R8是氢，R9是＝O
Figure A0380343100221
反应适宜这样进行，在质子惰性溶剂，例如二氯乙烷中，在适合的金属还原剂，例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下。
在发明的另一实施方案中，其中Y是CH、Z是氮的式(I)化合物可以这样制备，通过式(IV)化合物与三光气或S(O)pCl的反应，其中p是整数1至2
在质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如三乙胺存在下进行，生成中间体化合物(V)，其中A分别是C(O)或S(O)p，如果需要的话可以分离之，继之以化合物(V)与胺化合物(VI)的反应
反应适宜这样进行，在质子惰性溶剂，例如烃，卤代烃、例如二氯甲烷，或醚、例如四氢呋喃中，可选地在碱，例如叔胺，例如二异丙基乙胺的存在下。
在发明的另一实施方案中，其中Y是氮、Z是CH的式(I)化合物可以这样制备，通过式(VII)羧酸的活化衍生物与胺(VI)或其盐的反应，可选地在适合的碱的存在下进行。
羧基的适合的活化衍生物包括对应的酰卤、混合酸酐、活化酯，例如硫代酯，或者在羧酸基与偶联剂之间生成的衍生物，偶联剂例如用在肽化学中的那些，例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁四氟硼酸盐。
反应优选地在质子惰性溶剂，例如醚，例如四氢呋喃，烃，例如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，或乙腈中进行。
适合用在该反应中的碱包括有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
羧酸(VII)的活化衍生物可以借助常规手段制备。特别适合用在该反应中的活化衍生物是这样得到的，借助羧酸(II)与O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁四氟硼酸盐在适合的质子惰性溶剂中，例如醚，例如四氢呋喃，卤代烃，例如二氯甲烷，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，或乙腈的反应。
其中Y是CH、Z是氮的式(II)化合物可以这样制备，在除去Ra之后，利用上面从式(IV)化合物制备式(I)化合物所述相同方法处理其中R8和R9具有如式(II)化合物所定义的含义、Ra是氮保护基团的式(VIII)化合物
其中R8和R9具有如式(II)化合物所定义的含义且Y是氮、Z是CH的式(II)化合物可以这样制备，利用上面从式(VII)化合物制备式(II)化合物所述相同方法处理式(IX)化合物
式(IV)和(VII)化合物可以这样制备，借助式(VIII)哌啶和羧酸(IX)或其酯(例如甲基、乙基酯等)分别与二氮杂二环衍生物(III)或其盐的还原性N-烷基化。反应适宜这样进行，在质子惰性溶剂，例如二氯乙烷中，在适合的金属还原剂，例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下。
适合的氮保护基团Ra的实例包括烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基，芳基磺酰基，例如苯磺酰基，或2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。
保护和去保护可以利用常规技术进行，例如“Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Ed.”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts(John Wiley and Sons，1991)和下文实施例所述。
式(VIII)化合物是已知的化合物，或者可以借助类似于已知化合物所用的方法制备。
因而，例如化合物(VIII)及其对映异构体可以利用Comins反应制备，如Journal American Chemical Society 1994，116，4719-4728所述，继之以2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮衍生物向哌啶-4-酮衍生物的还原。还原可以利用氢和金属催化剂进行，催化剂例如在适合载体上的钯，载体例如碳或氧化铝。反应是在溶剂中，例如酯，例如乙酸乙酯进行的。
其中R8是＝O、R9是氢的式(IX)化合物是已知的化合物，它们可以按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol 2，N°11，pp 1357-1360，1992所述方法制备。
其中R9是＝O、R8是氢的式(IX)化合物是新颖的化合物，它们例如可以这样制备，借助胺(XIV)与乙醛酸乙酯的反应，得到中间体(XIII)，后者可以转化为4-氧代-四氢吡啶中间体(XII)，其继而可以还原为式(XI)中间体。所述中间体(XI)可以继而水解，从而生成式(IX)中间体。
将为本领域技术人员所领会到的是，式(III)化合物含有一个手性中心(也就是在式IIIa和IIIb中表示为*的碳原子)。
Figure A0380343100252
可以理解的是，式(III)化合物包括其所有立体异构体形式和所有混合物。
式(III)化合物是已知的化合物，或者可以借助类似于已知化合物所用的方法加以制备。
因而，其中X是CH2、p是1的式(III)化合物可以如Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，(1998)pages 3469-3474或Journal of MedicinalChemistry，2000 Vol 43 N°10 1969-1974所述制备。
因而，在发明的具体实施方案中，其中X是CH2、p是1的式(III)化合物可以这样制备，使2-甲基吡嗪(XV)与卤代乙酸叔丁酯，例如溴代乙酸叔丁酯反应，反应在适合的碱的，例如二异丙基氨基化锂存在下，在质子惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在-78℃左右的温度下进行，得到化合物(XVI)，后者继而可以这样转化为化合物(XVII)，其中R10是甲基或乙基，借助与乙醇钠的反应或者与盐酸的甲醇溶液反应。所述化合物可以随后还原和环化，得到化合物(III)。还原反应可以这样进行，加热，并使用氢和金属催化剂，例如钯。
Figure A0380343100253
若需要分离式(I)化合物的盐，例如药学上可接受的盐，可以使式(I)化合物的游离碱形式与适量适合的酸在适合的溶剂，溶剂例如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如二乙醚或四氢呋喃)中反应。
也可以利用常规方法，从式(I)化合物的其他盐、包括其他药学上可接受的盐，制备药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以容易地分离到与溶剂分子缔合的形式，借助从适当溶剂中结晶或适当溶剂的蒸发，得到对应的溶剂化物。
若需要通式(I)化合物的特定对映异构体，例如可以这样得到，利用常规方法拆分对应的式(I)化合物对映异构体混合物。
因而，例如利用手性HPLC方法，可以从对应的式(I)化合物对映异构体混合物得到特定的式(I)化合物对映异构体。
作为替代选择，利用本文所述任意一般方法，可以从适当的旋光活性中间体(III)、(IV)、(V)，(VII)、(VIII)和(IX)合成通式(I)化合物的对映异构体。
因而，例如利用常规方法，例如与适合的旋光活性酸生成盐，可以从对应的外消旋化合物(III)、(IV)和(VIII)制备手性化合物(III)、(IV)和(VIII)。
适合用在该方法中的旋光活性酸是L-(+)-扁桃酸或(S)-(+)-O-乙酰基扁桃酸。
利用常规方法，例如与适合的旋光活性胺生成盐，可以从对应的外消旋化合物(VII)和(IX)制备手性化合物(VII)和(IX)。
随后借助常规手段分离所述非对映异构体盐形式，例如用色谱法和结晶法，随后借助非对映异构体盐的水解释放出对映异构体。
下列中间体和实施例进一步阐述本发明，它们不限制本发明。
在中间体和实施例中，除非另有说明：
熔点(m.p.)是在Buchi熔点仪上测定的，是未校正的。R.T.或r.t.表示室温。
红外光谱(IR)是在FR-IR仪器上、在氯仿或液体石蜡溶液中测量的。核磁共振(NMR)波谱是在Varian仪器上、在400或500MHz上记录的，化学漂移以ppm(δ)表示，使用残留溶剂线作为内标。分裂方式表示为：s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；b宽峰。质谱(MS)是在VG Quattro质谱仪上采集的。旋光度是在20℃下、用Jasco DIP360仪器测定的(l＝10cm，小池容量＝1mL，λ＝589nm)。快速硅胶色谱是在230-400目硅胶上进行的，由Merck AG Darmstadt，Germany提供。T.l.c.表示薄层色谱，在0.25mm硅胶板(60F-254 Merck)上进行，利用UV光可视化。溶液是经无水硫酸钠干燥的。二氯甲烷是经氢化钙重蒸馏的，四氢呋喃是经钠重蒸馏的。
文中使用下列缩写：AcOEt＝乙酸乙酯，CH＝环己烷，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，Et2O＝二乙醚，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，TEA＝三乙胺，THF＝四氢呋喃。
本发明化合物结晶形式的X-射线粉末衍射图是这样获得的，将样品装入衍射仪(Siemens D5005 X-射线衍射仪)，衍射仪配备θ/θ测角仪、闪烁计数器和石墨单色器。衍射仪的仪器参数设置如下。
仪器参数
单色辐射：Cu-1.54056/1.54439
2θ范围：2°-40°2θ
发生器电压/电流：40kV/50mA
步长：0.04°2θ
每步时间：2sec-1
旋转：关
发散/抗散射狭缝：可变(固定面积)
样品容器：TTK样品容器(Alan Paar instruments)
温度：25℃
利用数据评价软件EVA3.0分析所得光谱。
中间体1
1-(苄氧羰基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-4-吡啶酮
在r.t.和氮气氛下，向镁屑(13.2g)的无水THF(300mL)悬浮液加入少量碘，然后使混合物剧烈回流20分钟。向该悬液加入15％2-溴-5-氟-甲苯(52.5mL)的无水THF(300mL)溶液。将悬液在剧烈回流下加热，直至褐色消失。将剩余部分溴化物溶液历经1小时滴加到回流着的悬液中，然后搅拌另外1小时。然后在-23℃下将这种格利雅试剂的溶液滴加到从氯甲酸苄基酯(48.7mL)和4-甲氧基吡啶(25mL)的无水THF(900mL)溶液所得吡啶翁盐中。
将所得溶液在-20℃下搅拌1小时，然后温热至20℃，加入10％盐酸溶液(560mL)，水层用AcOEt萃取(2×750mL)。
合并有机萃取液，用5％碳酸氢钠溶液(600mL)和盐水(600mL)洗涤，然后在真空中部分浓缩。
在20℃下历经1小时滴加CH(400mL)，将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，得到标题化合物，为白色固体(66g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1726和1655(C＝O)，1608(C＝C)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.19(d，1H)；7.31-7.18(m，5H)；7.08(m，2H)；6.94(dt，1H)；5.77(d，1H)；5.36(d，1H)；5.16(2d，2H)；3.26(dd，1H)；2.32(d，1H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝340[MH]+。
中间体2
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
方法A:
向4-氨基丁-2-酮缩亚乙基二醇(3.8g)的无水苯(50mL)溶液加入4-氟-2-甲基-苯甲醛(4g)，在r.t.和氮气氛下搅拌该溶液。1小时后，将混合物在回流下加热16小时，然后冷却至r.t.。将该溶液缓慢加入到预先用迪安-斯塔克设备回流1小时并正在回流的对-甲苯磺酸(10.6g)的无水苯(50mL)溶液中。3.5小时后，将粗溶液冷却，用饱和碳酸钾溶液调至碱性，溶于AcOEt(50mL)。水相用AcOEt(3×50mL)和Et2O(2×50mL)萃取。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物黄色浓稠的油(7.23g)。将一部分粗混合物(3g)溶于6N盐酸溶液(20mL)，在60℃下搅拌16小时。将溶液用固体碳酸钾碱化，用DCM萃取(5×50mL)。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(2.5g)，为浓稠黄色的油。
方法B
在氮气氛下，向预先冷却至-72℃的中间体1(50g)的无水THF(1065mL)溶液历经80分钟滴加L-selectride(1M无水THF溶液，210mL)。45分钟后，滴加2％碳酸氢钠溶液(994mL)，溶液用AcOEt萃取(3×994mL)。合并有机相，用水(284mL)和盐水(568mL)洗涤。将有机相干燥，在真空中浓缩，得到1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，为淡黄色浓稠的油(94g)，作为粗产物使用。
将该产物(94g)溶于AcOEt(710mL)，然后在氮气氛下加入10％Pd/C(30.5g)。使浆液在1大气压下氢化30分钟。混合物通过塞力特硅藻土过滤，在真空中浓缩有机相，得到粗的2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，为黄色的油。在r.t.下将该产物溶于AcOEt(518mL)，加入外消旋樟脑磺酸(48.3g)。将混合物在r.t.下搅拌18小时，然后滤出固体，用AcOEt洗涤(2×50mL)，在真空中干燥18小时，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮，10-樟脑磺酸盐，为淡黄色固体(68.5g).(M.p.：167-169℃-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.43(bs，1H)；9.23(bs，1H)；7.66(dd，1H)；7.19(m，2H)；4.97(bd，1H)；3.6(m，2H)；2.87(m，3H)；2.66(m，1H)；2.53(m，2H)；2.37(s+d，4H)；2.22(m，1H)；1.93(t，1H)；1.8(m，2H)；1.26(m，2H)；1.03(s，3H)；0.73(s，3H)。
将该产物(68.5g)悬浮在AcOEt(480mL)中，与饱和碳酸氢钠(274mL)搅拌。分离有机层，用另外的水(274mL)洗涤。将有机相干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(31g)，为黄色-橙色的油。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+。
中间体3
2-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰 胺
在氮气氛下，向预先冷却至0℃的中间体2(2.5g)与DIPEA(8.4mL)的无水DCM(20mL)溶液加入三光气(1.43g)的无水DCM(10mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基胺盐酸盐(5.63g)和DIPEA(3.34mL)。将混合物在氮和r.t.下搅拌14小时。将混合物溶于AcOEt(50mL)，用冷的1N盐酸溶液(3×20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/CH 3∶7)，得到标题化合物，为白色泡沫(3.85g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1721和1641(C＝O)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(s，1H)；7.76(s，2H)；7.25(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.90(dt，1H)；5.22(t，1H)；4.59(d，1H)；4.43(d，1H)；3.63-3.49(m，2H)；2.79(s，3H)；2.69(m，2H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝491[MH]+。
中间体4
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(4a)
和
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(4b).
方法A：
在氮气氛下，向预先冷却至0℃的中间体2(250mg)与DIPEA(860μL)的无水DCM(15mL)溶液滴加三光气(147mg)的无水DCM(5mL)溶液。2小时后，加入[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺盐酸盐(503mg)与DIPEA(320μL)的无水乙腈(20mL)溶液，将混合物加热至70℃达16小时。加入另外的[1-(R)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(100μL)，将混合物在70℃下搅拌另外4小时。然后，使混合物冷却至rt，溶于AcOEt(30mL)，用1N盐酸冷溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 8∶2)，得到：
1.中间体4a(230mg)，为白色泡沫，
2.中间体4b(231mg)，为白色泡沫。
中间体4a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体4b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.75(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.93(dt，1H)；5.29(q，1H)；5.24(t，1H)；3.56(m，1H)；3.48(m，1H)；2.70(s，3H)；2.50(m，4H)；2.26(s，3H)；1.54(d，3H)。
中间体4a
方法B
向中间体9(21.6g)的AcOEt(324mL)溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(324mL)，将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(216mL)反萃取，合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到中间体8，为黄色的油，将其用TEA(19mL)和AcOEt(114mL)处理。在氮气氛下将所得溶液历经40分钟滴加到预先冷却至0℃的三光气(8g)的AcOEt(64mL)溶液中，维持温度在0℃与8℃之间。在0℃下搅拌1小时和在20℃下搅拌3小时后，向反应混合物加入[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基苯基)-乙基]-甲基胺盐酸盐(29.7g)、AcOEt(190mL)和TEA(38mL)，然后加热至回流达16小时。
将溶液用10％氢氧化钠溶液(180mL)、1％盐酸溶液(4×150mL)、水(3×180mL)和盐水(180mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过硅胶填料纯化(CH/AcOEt 9∶1)，得到标题化合物(21.5g)，为褐色浓稠的油。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体5
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(5a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酰胺(5b)
在氮气氛下，向预先冷却至0℃的中间体2(250mg)与DIPEA(860μL)的无水DCM(15mL)溶液滴加三光气(147mg)的无水DCM(5mL)溶液。2小时后，加入[1-(S)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺盐酸盐(510mg)与DIPEA(320μL)的无水乙腈(20mL)溶液，将混合物加热至70℃达16小时。然后，加入另外的[1-(S)-3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基胺盐酸盐(170mg)和DIPEA(105μL)。在70℃下再加热4小时后，使混合物冷却至r.t.，溶于AcOEt(30mL)，用1N盐酸冷溶液(3×15mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 8∶2)，得到：
1.中间体5a(234mg)，为白色泡沫，
2.中间体5b(244mg)，为白色泡沫。
中间体5a
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.97-7.77(bs+bs，3H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(td，1H)；5.24(m，1H)；5.14(q，1H)；3.58(m，2H)；2.7(m，2H)；2.56(s，3H)；2.49(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体5b
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.77(bs，2H)；7.24(dd，1H)；6.97(dd，1H)；6.89(m，1H)；5.24(t，1H)；5.14(q，1H)；3.61(m，1H)；3.55(m，1H)；2.71(m，2H)；2.56(s，3H)；2.50(m，2H)；2.26(s，3H)；1.57(d，3H)。
中间体6
2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸(1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯(6a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸(1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯(6b)
在氮气氛下，向预先加热至70℃的镁(525mg)与碘(1粒结晶)在无水THF(5mL)中的混合物中历经30分钟滴加2-溴-5-氟-甲苯(3.68g)的无水THF(10mL)溶液。将混合物在70℃下搅拌1.5小时，然后冷却至r.t.。
在氮气氛下，向预先冷却至-78℃的4-甲氧基吡啶(1.52mL)的无水THF(35mL)溶液加入(-)-氯甲酸孟基酯(3.53mL)的无水THF(15mL)溶液。15分钟后，滴加含有溴化4-氟-2-甲基-苯基镁的溶液，将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入1M盐酸溶液(20mL)猝灭反应，温热至r.t.，在23℃下搅拌30分钟。用AcOEt萃取(2×150mL)后，合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/THF/甲苯8∶1∶1)，得到：
1.中间体6a(3.44g黄色的油)
2.中间体6b(530mg白色固体)。
中间体6a
T.l.c.：CH/THF/甲苯7∶2∶1，Rf＝0.59。
IR(液体石蜡，cm-1)：1718和1675(C＝O)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(d，1H)；7.08(dd，1H)；7.02(dd，1H)；6.95(m，1H)；5.68(d，1H)；5.34(d，1H)；4.47(m，1H)；3.26(dd，1H)；2.30(m，4H)；1.7(m，4H)；1.33(m，2H)；0.8(m，11H)。
中间体6b
M.p.：117-120℃。
T.l.c.：CH/THF/甲苯7∶2∶1，Rf＝0.56。
IR(液体石蜡，cm-1)：1718和1669(C＝O)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.17(d，1H)；7.04-6.94(m，3H)；5.70(d，1H)；5.35(d，1H)；4.42(m，1H)；3.26(dd，1H)；2.30(m，4H)；1.58-1.40(m，3H)；1.2-0.7(m，8H)；0.51-0.34(bs，6H)。
中间体7
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吡啶-4-酮
在氮气氛下，向中间体6b(170mg)的MeOH(15mL)溶液加入甲醇钠(100mg)。使混合物回流2小时，在真空中除去溶剂。使残余物在水(10mL)与AcOEt(15mL)之间分配。分离各层，水相用另外的AcOEt萃取(4×10mL)。合并有机萃取液，用盐水(10mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(145mg)，为浅黄色的油。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.71(bd，1H)；7.45(dd，1H)；7.38(t，1H)；7.03(m，2H)；4.86(dd，1H)；4.77(d，1H)；2.42(dd，1H)；2.31(m，4H)。
MS(ES/+)：m/z＝206[M+H]+。
中间体8
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮
向中间体7(145mg)的MeOH(8mL)与THF(2mL)溶液加入披钯炭(10％，74mg)。使混合物与氢在压力反应器中(2atm)反应过夜。用氮冲洗后，将溶液过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(26mg)，为黄色的油。
借助手性HPLC检测对映异构体过量(90-95％)。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 9∶1，Rf＝0.2。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.49(dd，1H)；7.00(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.27(m，1H)；2.82(dt，1H)；2.72(bm，1H)；2.47(m，1H)；2.40(m，1H)；2.29(s，3H)；2.25(dt，1H)；2.18(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝208[MH]+。
[λ]D＝+82.1(c＝1.07，DMSO)。
中间体9
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-4-酮L-(+)-扁桃酸盐
向中间体2(31g)的AcOEt(308mL)溶液加入L-(+)-扁桃酸(22.6g)的AcOEt(308mL)溶液。然后加入异丙醇(616mL)，在真空中浓缩溶液至274mL。然后将溶液冷却至0℃，加入另外的冷异丙醇(96mL)。将浓稠的沉淀在氮和0℃下搅拌5小时，然后过滤，用冷Et2O(250mL)洗涤，得到标题化合物，为淡黄色固体(20.3g)。
M.p.：82-85℃。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.51(dd，1H)；7.40(m，2H)；7.32(m，2H)；7.26(m，1H)；7.0(m，2H)；4.95(s，1H)；4.04(dd，1H)；3.31(m，1H)；2.88(m，1H)；2.49-2.2(m，4H)；2.29(s，3H)。
手性HPLC：HP 1100 HPLC系统；柱子：Chiralcel OD-H，25cm×4.6mm；移动相：正己烷/异丙醇95∶5+1％二乙胺；流速：1.3ml/min；检测：240/215nm；保留时间：12.07分钟。
中间体10
2-(R)-4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲 基酰胺
方法A
在氮下，向预先冷却至0℃的中间体8(26mg)与DIPEA(65mg)的无水DCM(3mL)溶液加入三光气(17mg)的无水DCM(2mL)溶液。2小时后加入乙腈(10mL)，使温度达到r.t.，在氮冲洗下蒸发DCM。然后，加入3，5-(双-三氟甲基-苄基)-甲基胺盐酸盐(74mg)与DIPEA(130mg)的乙腈(3mL)溶液，将混合物在23℃下搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂。将残余物溶于AcOEt(10mL)，用1N盐酸溶液(3×5mL)、5％碳酸氢钠(5mL)和盐(10mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 1∶1)，得到标题化合物(50mg)，为白色固体。
方法B
向中间体9(23.2g)的AcOEt(348mL)溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(348mL)，将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(230mL)反萃取，合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到中间体8(12.31g)，为黄色的油，将其用TEA(20.5mL)和AcOEt(123mL)处理。在氮气氛下将所得溶液历经40分钟滴加到预先冷却至0℃的三光气(8g)的AcOEt(61mL)溶液中，维持温度在0℃与8℃之间。
在20℃下搅拌2小时后，向反应混合物加入3，5-(双-三氟甲基-苄基)-甲基胺盐酸盐(28.1g)、AcOEt(184mL)和TEA(33mL)，然后在20℃下进一步搅拌2小时。
将溶液用10％氢氧化钠溶液(3×185mL)和1％盐酸溶液(3×185mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到粗产物(38g)，经过硅胶填料纯化(CH/AcOEt从9∶1至1∶1)，得到标题化合物(24.7g)，为无色的油。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(s，1H)；7.76(s，2H)；7.26(dd，1H)；6.98(dd，1H)；6.90(td，1H)；5.23(t，1H)；4.61(d，1H)；4.41(d，1H)；3.60(m，2H)；2.69(m，2H)；2.79(s，3H)；2.50(m，2H)；2.27(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝491[MH]+。
中间体11
1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛
在氮气氛下，向N，N’-二苄基乙二胺(5g)与DIPEA(12mL)的无水甲苯(50mL)溶液加入2，3-二溴丙酸乙酯(6mL)的无水甲苯(50mL)溶液。将所得混合物加热至100℃达21小时，然后冷却至r.t.，用AcOEt(100mL)稀释，用盐水洗涤(3×100mL)。将有机萃取液干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 9∶1)，得到1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙基酯(5.65g)，为黄色的油，无需任何纯化即可用于下一步。
在氮气氛下，向预先冷却至-78℃的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙基酯(5.47g)的无水甲苯(110mL)溶液滴加氢化二异丁基铝(1M甲苯溶液，29mL)。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后加入20％氢氧化钠溶液(20mL)，使混合物温热至r.t.。加入另外的20％氢氧化钠溶液(50mL)，溶液用Et2O萃取(2×150mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(5.33g)，为粗产物，无需任何进一步纯化即可用于下一步。
T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.62(s，1H)；7.4-7.15(m，10H)；3.86(d，1H)；3.6(d，1H)；3.46(s，2H)；3.09(bt，1H)；2.82(t，1H)；2.55-2.45(m，2H)；2.4-2.3(m，3H)。
中间体12
六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮
方法A：
在氮气氛下，向中间体11(4.95g)的无水甲苯(100mL)溶液分两批加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(11.72g)。将混合物加热至80℃达24小时，然后冷却至r.t.，用水(100mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 85∶15)，得到1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙基酯(4.2g-T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
将1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙基酯(2.84g)的无水EtOH(40mL)溶液在3.5atm下经过Pd/C 10％(1.42g)氢化2天。过滤后，将溶液浓缩至大约30mL，加热至70℃达16小时，直至发生完全的环化。在真空中浓缩溶液，残余物经过快速色谱纯化(DCM/MeOH 7∶3)，得到标题化合物(820mg)，为淡黄色的油。
方法B：
在氮气氛下，向预先冷却至-78℃的如前所述合成的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙基酯(48.4g)的无水甲苯(450mL)溶液滴加氢化二异丁基铝(1.2M甲苯溶液-262mL)(DIBAL-H的加入花费1.5小时，内部温度总是维持-70℃以下)。将溶液在-78℃下搅拌2小时，然后加入10％氢氧化钠溶液(500mL)，使混合物温热至r.t.。加入另外的10％氢氧化钠溶液(400mL)，溶液用甲苯萃取(2×250mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，直至体积为～100mL，其中含有1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛，无需任何进一步纯化即可用于下一步。
在氮气氛下，向前述1，4-二苄基-2-哌嗪甲醛的甲苯(450mL)溶液分两批加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(75g)。将混合物加热至80℃过夜，然后冷却至r.t.，用水(2×400mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 85∶15)，得到1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙基酯(44.8g-T.l.c.：CH/AcOEt 8∶2，Rf＝0.36)。
在氮气氛下，向1，4-二苄基-2-哌嗪-3-丙烯酸乙基酯(44.8g)的MeOH(450mL)溶液加入甲酸铵(23.2g)和5％披钯炭(8.96g)。将所得混合物加热至回流温度达6小时。经塞力特硅藻土过滤后，在真空中浓缩溶液，残余物经过快速色谱纯化(DCM/MeOH 8∶2)，得到标题化合物(14.15g)，为淡黄色的油。
方法C：
将中间体15(820g)和甲苯(1680g)加入5L不锈钢高压釜，加入披钯炭(5％，无水，50g)。将高压釜用氮清扫，随后填充100bar氢，然后加热至100℃。当内部压力降至90bar时，再次增加压力至100bar。氢的摄取停止后，将高压釜冷却至30℃以下，除去反应溶液。然后用布氏漏斗滤出催化剂，用甲苯洗涤(2×200mL)。用旋转蒸发器浓缩滤液后，经过15cm Vigreux柱蒸馏产物(bp：115至125℃在0.07mbar)，得到标题化合物12(574g)，为微黄色的油。
T.l.c.：DCM/MeOH 7∶3，Rf＝0.17(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.01(m，1H)；3.54(m，1H)；3.16(m，1H)；3.01(m，1H)；2.81(m，1H)；2.6(dt，1H)；2.38(m，3H)；2.16(m，1H)；1.6(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H]+。
中间体13
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(13a)
和
(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(13b)
方法A：
经由制备型HPLC将中间体12(746mg)分离为对映异构体(柱子：Chiralpack AD 25×2cm；移动相：正己烷/EtOH 8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm)。从而得到中间体13a(330mg)和中间体13b(320mg)。
中间体13a(对映异构体1)：
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：10.7分钟。13a/13b＝100∶0。
中间体13b(对映异构体2)：
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH 8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：12.8分钟.13a/13b＝0∶100。
中间体13b：
方法B：
在氮气氛下，向中间体12(12g)的异丙醇(60mL)溶液中历经20分钟滴加L-(+)-扁桃酸(13.03g)的异丙醇(60mL)溶液。将悬液在23℃下搅拌2小时，然后滤出，用另外的异丙醇(120mL)洗涤。使所得固体(对映异构体比20∶80)从异丙醇(10体积)中重结晶三次，直至检测到完全的HPLC对映异构体选择性。以这种方式得到(8aR)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮L-(+)-扁桃酸盐(5.84g-对映异构体2)。
将该产物(6.469g)溶于EtOH(40mL)与水(4mL)，与树脂IRA68(112g-预先用0.05N氢氧化钠溶液(370mL)和水(4L)洗至中性pH)的EtOH(200mL)悬液搅拌。将混合物在23℃下搅拌1.5小时，然后滤出。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物13b(3.1g)，为白色固体。
中间体13b：
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：12.8分钟.13a/13b＝0∶100。
中间体13a：
方法B：
将一部分母液(3.48g，13a∶13b＝63∶37)用树脂IRA68(70g-预先用0.05N氢氧化钠溶液(150mL)和水洗至中性pH)的EtOH(150mL)与水(1mL)悬液处理。将混合物在23℃下搅拌2小时，然后滤出。在真空中浓缩有机层，得到游离的六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮(1.6g)，为无色的油。将该产物溶于异丙醇(8mL)，用D-(-)-扁桃酸(1.74g)的异丙醇(8mL)溶液处理。
将悬液在23℃下搅拌16小时，然后滤出，用另外的异丙醇(120mL)洗涤。使所得固体(对映异构体比86∶14)从异丙醇(10体积)中重结晶三次，直至检测到完全的HPLC对映异构体选择性。以这种方式得到(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮D-(-)-扁桃酸盐(0.88g-对映异构体1)。
将该产物(0.88g)溶于EtOH(10mL)与水(1mL)，与树脂IRA68(15g-预先用0.05N氢氧化钠溶液(50mL)和水洗至中性pH)的EtOH(30mL)悬液搅拌。将混合物在23℃下搅拌1小时，然后滤出。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物13a(0.434g)，为白色固体。
中间体13a：
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：10.7分钟.13a/13b＝100∶0。
中间体14
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺
向中间体9(1.0g)的AcOEt(15mL)溶液加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，将所得混合物剧烈搅拌15分钟。水层用另外的AcOEt(10mL)反萃取，收集有机相，干燥，在真空中浓缩，得到游离碱2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶(0.550g)，为黄色的油。
在氮气氛下，向预先冷却至0℃的三光气(0.385g)的AcOEt(2.75mL)溶液历经40分钟滴加2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶(0.550g)与TEA(20.5mL)的AcOEt(5.5mL)溶液。使溶液温热至r.t.，在23℃下搅拌2小时，然后加入N-(3，5-二氯)-苄基-甲基胺盐酸盐(3.17g)与TEA(1.860mL)的AcOEt(8.25mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后用10％氢氧化钠溶液(3×8mL)和1％盐酸溶液(3×8mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过硅胶填料纯化(CH/AcOEt从9/1至1/1)，得到标题化合物(0.870g)，为无色的油。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.40。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.45(t，1H)；7.29(m，1H)；7.07(d，2H)；7.0-6.94(m，2H)；5.16(dd，1H)；4.40-4.26(dd，2H)；3.55(m，2H)；2.76(s，3H)；2.75-2.6(m，2H)；2.5(m，2H)；2.29(s，3H)。
中间体15
3-吡嗪-2-基-丙酸乙基酯
在2小时内向装有THF(3350mL)和二异丙胺(658g)的10L烧瓶中加入丁基锂(2.5M己烷溶液，2560mL)，同时用冰浴维持温度在0-5℃。然后将LDA溶液预冷却至-50℃，在-40至-30℃下、在剧烈搅拌下、在2小时内加入甲基吡嗪(606g)与THF(590mL)的混合物。然后将深红色阴离子溶液泵入反应器中的冷却(-60℃)的溴乙酸叔丁酯(1255g)与THF(3360mL)在20L混合物中。在阴离子溶液的加入期间，反应容器中的温度不超过-55℃。加入后，将混合物在-55℃下搅拌另外30分钟，然后转移至30L反应器中(酯基转移和溶剂的除去可以同时进行两次)。然后向橙色混合物加入乙醇钠(142g)的EtOH(2200mL)溶液，蒸馏出12L溶剂，直至蒸馏头温度达到80℃，沸腾液体温度达到100℃。将混合物冷却至大约30℃，然后加入甲苯(840mL)、AcOEt(840mL)和水(1180mL)。分离各相后，有机层各用AcOEt(420mL)和甲苯(170mL)萃取三次。合并有机相，然后在真空中浓缩，经过Vigreux柱蒸馏残余物(bp 115至130℃在0.07mbar)，得到标题化合物(579g)。
T.l.c.：CH/EtOAc＝1∶1，Rf＝0.36。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.57(d，1H)；8.52(dd，1H)；8.45(d，1H)；4.01(q，2H)；3.04(t，2H)；2.76(t，2H)；1.12(t，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝181[M+H]+。
中间体16
(8aS)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-酮S-(+)-O-乙酰扁桃酸盐(对映异构体 1)
在20℃下，向中间体12(4g)的丙酮(28mL)溶液滴加(S)-(+)-O-乙酰扁桃酸(2.77g)的丙酮(12mL)溶液。接种所得混合物，引发沉淀。
将所得沉淀在20℃下搅拌4小时，然后过滤，用丙酮(12mL)洗涤。将固体在40℃真空中干燥1 8小时，得到标题化合物(3.44g)，为白色固体。
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25×4.6×5μm；移动相：正己烷/EtOH＝1∶1；流速＝1ml/min；λ＝210nm；保留时间：标题化合物为5.42min.，(8aR)-对映异构体为6.06min.E.e.＞94％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)9.5(broad，1H)；7.42(m，2H)；7.32(m，3H)；5.62(s，1H)；3.79(dd，1H)；3.55(m，1H)；3.14-3.02(2dd，2H)；2.80(dt，1H)；2.52(dt，1H)；2.40(t，1H)；2.19(m，2H)；2.06(s，3H)；2.05(m，1H)；1.49(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H-PhCH(OAc)COOH]+。
中间体17
(4-氟-2-甲基-苯基亚氨基)-乙酸乙基酯
在配备迪安-斯塔克设备的烧瓶中，在氮气氛下，将乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液，40.8mL)的甲苯(180mL)溶液加热至回流达1.5小时。然后，缓慢加入4-氟-2-甲基-苯胺(10g)的无水甲苯(20mL)溶液。将混合物加热至回流达3小时，然后在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(甲苯/CH/AcOEt 4∶4∶2)，得到标题化合物(13.06g)，为黄色的油。
T.l.c.：甲苯/CH/AcOEt 4∶4∶2，Rf＝0.67。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.8(s，1H)；6.95(d，1H)；6.85(d，2H)；4.4(q，2H)；2.35(s，3H)；3.3(t 3H)。
MS(ES/+)：m/z＝210[M+H]+。
中间体18
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶-2-羧酸乙基酯
在氮气氛下，向预先冷却至-78℃的中间体17(2g)的无水DCM(20mL)溶液加入三氟化硼醚合物(1.22mL)。在-78℃下搅拌15分钟后，历经45分钟滴加1-甲氧基-3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(2.67mL)。将所得溶液在-78℃下搅拌2小时，然后加入TFA(0.74mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，混合物用AcOEt萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt从8∶3至7∶3)，得到标题化合物(1.5g)，为淡黄色固体。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.2。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.4(dd，1H)；7.1(d，1H)；7.0-6.8(m，2H)；5.15(d，1H)；4.4(m，1H)；4.1(m，2H)；3.1-2.85(m，2H)；2.4(s，3H)；1.15(t，3H)。
中间体19
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-2-羧酸乙基酯
在氮气氛下，向预先冷却至-78℃的中间体18(1g)的无水THF(30mL)溶液历经1小时滴加L-selectride (1M无水THF溶液，3.96mL)。1小时后，滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，溶液用AcOEt萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 8∶2)，得到标题化合物(810mg)，为白色固体。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.6。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.4(dd，1H)；7.1(dd，1H)；6.9(dd，1H)；6.8(dt，1H)；4.2(q，2H)；4.15(m，1H)；3.6(m，1H)；3.2(m，1H)；2.8-2.7(dd，2H)；2.6(m，2H)；2.4(s，3H)；1.2(t，3H)。
中间体20
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-2-羧酸
向中间体19(300mg)的MeOH(15mL)与水(3mL)溶液加入氢氧化锂一水合物(241mg)，将所得溶液在80℃下搅拌1小时。使溶液冷却至r.t.，用Et2O萃取。将水层用乙酸酸化至pH＝6，用AcOEt萃取(3×15mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(230mg)，为黄色固体，无需任何进一步纯化即可用于下一步。
MS(ES/+)：m/z＝252[M+H]+。
中间体21
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-哌啶-2-羧酸，(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基 酰胺
在氮气氛下，向中间体20(1.259g)的无水DMF(25mL)溶液加入DIPEA(2.6mL)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁六氟磷酸盐(2.48g)。搅拌30分钟后，加入(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基胺盐酸盐(1.62g)，将混合物在r.t.下搅拌16小时。将反应混合物用AcOEt(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和盐水(3×50mL)洗涤。将有机层萃取液干燥，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(CH/AcOEt 9∶1)，得到标题化合物(1.59g)，为深黄色油。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.25。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.03(bs，1H)；7.84(bs，2H)；7.03(dd，1H)；6.79(dd，1H)；6.64(td，1H)；4.80(d，1H)；4.67(m，1H)；4.29(d，1H)；3.55(m，1H)；3.04(m，1H)；2.74(m，1H)；2.5(m，1H)；2.4-2.2(m，2H)；2.40(s，3H)；2.38(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝491[M+H]+。
实施例1
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)- 哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(1a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)- 哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(1b)
在氮气氛下，向中间体10(300mg)的无水乙腈(5mL)溶液加入中间体12(129mg)的无水乙腈(2mL)溶液。将溶液在r.t.下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(233mg)。将混合物在23℃下搅拌2天。将溶液用AcOEt(15mL)稀释，用5％碳酸氢钠溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例1a(21.9mg)
2.实施例1b(48mg)。
实施例1a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.38。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.95(bs，1H)；7.71(bs，2H)；7.31(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.85(dt，1H)；4.89(m，1H)；4.55(d，1H)；4.41(d，1H)；3.78(m，1H)；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)；3.14-3.05(2m，1H)；3.12(m，1H)；2.96-2.91(2m，1H)；2.81(s，3H)；2.74(m，1H)；2.62(m，1H)；2.26(2s，3H)；2.24(m，1H)；2.16(m，1H)；2.07(m，1H)；1.9(m，2H)；1.82(m，1H)；1.75(m 1H)；1.72(m，2H)；1.51(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例1b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.28。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.94(s，1H)；7.59(s，2H)；7.23(dd，1H)；6.89(dd，1H)；6.77(dt，1H)；4.62(d，1H)；4.36(d，1H)；4.14(d，1H)；3.73(dd，1H)；3.45(m，2H)；2.97(dd，1H)；2.9(s，3H)；2.81(bt，1H)；2.66(m，3H)；2.34(s，3H)；2.17(m，2H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.75(bt，1H)；1.65(m，1H)；1.5(m，1H)；1.39(m，1H)。
MS(FAB/NBA)m/z＝615[M+H]+。
实施例2
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)- 哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例1b(46mg)的无水Et2O(2mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，0.083mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，将残余物用戊烷研制(2×3mL)，得到标题化合物，为白色固体(39.4mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.34(bs，1H)；7.96(bs，1H)；7.6(bs，2H)；7.28(m，1H)；6.85(m，1H)；6.83(m，1H)；4.63(d，1H)；4.37(bd，1H)；4.22(bd，1H)；4.0(bd，1H)；3.88(m，1H)；3.7-3.2(m，6H)；2.94(s，3H)；2.4-2.0(m，4H)；2.35(t，3H)；2.34(s，3H)；1.95(m，2H)；1.8-1.5(m，2H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
实施例3
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(3a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(3b)
在氮气氛下，向中间体10(550mg)的无水乙腈(10mL)溶液加入中间体13a(259.3mg)。将溶液在r.t.下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(474.8mg)。将混合物在23℃下搅拌8小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(15mL)稀释，用AcOEt萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例3a(177mg)
2.实施例3b(280mg)。
实施例3a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.38。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(s，1H)；7.72(s，2H)；7.31(dd，1H)；6.95(dd，1H)；6.86(dt，1H)；4.89(t，1H)；4.55(d，1H)；4.42(d，1H)；3.8(d，1H)；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)；3.13(m，1H)；3.06(m，1H)；2.96(m，1H)；2.81(s，1H)；2.75(m，1H)；2.64(m，1H)；2.26(s，3H)；2.23-2.17(m，2H)；2.07(m，1H)；1.9(m，2H)；1.81-1.71(m，4H)；1.52(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例3b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.28。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.94(s，1H)；7.59(s，2H)；7.23(dd，1H)；6.89(dd，1H)；6.77(dt，1H)；4.62(d，1H)；4.36(d，1H)；4.14(d，1H)；3.73(dd，1H)；3.45(m，2H)；2.97(dd，1H)；2.9(s，3H)；2.81(bt，1H)；2.66(m，3H)；2.34(s，3H)；2.17(m，2H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.75(bt，1H)；1.65(m，1H)；1.5(m，1H)；1.39(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例4
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例3a(50mg)的无水Et2O(2mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，0.09mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在真空中浓缩，将残余物用戊烷研制(2×2mL)，得到标题化合物，为白色固体(50.8mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.96(bs，1H)；7.99(bs，1H)；7.81(bs，2H)；7.39(m，1H)；7.01(dd，1H)；6.93(m，1H)；5.26(t，1H)；4.57(d，1H)；4.41(d，1H)；4.1-3.75(bm，2H)；3.7-3.5(m，4H)；3.2(m，1H)；3.16(m，1H)；2.95(s，1H)；2.86(m，1H)；2.73(s，3H)；2.23(s，3H)；2.5-2.1(m，5H)；1.71(m，1H)；1.6(m，1H)；1.25(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
实施例5
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例3b(275mg)的无水Et2O(5mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，0.5mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，将残余物用戊烷研制(2×3mL)，得到标题化合物，为白色固体(268mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.1(bs，1H)；7.95(bs，1H)；7.6(bs，2H)；7.26(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.82(m，1H)；4.63(d，1H)；4.37(d，1H)；4.21(dd，1H)；3.97(m，2H)；3.55(m，4H)；3.21(m，1H)；2.93(s，3H)；2.85(m，2H)；2.75(m，1H)；2.32(s，3H)；2.4-2.1(m，5H)；1.97(m，1H)；1.69(q，1H)；1.57(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：8.7分钟。
实施例6
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(6a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺(6b)
在氮气氛下，向中间体10(7.2g)的无水乙腈(40mL)溶液加入中间体13b(3.1g)的无水乙腈(60+50mL)溶液。将溶液在r.t.下搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g)。将混合物在23℃下搅拌13小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(30mL)和水(90mL)稀释，在23℃下搅拌10分钟，然后在真空中浓缩，以消除乙腈。残余物用AcOEt萃取(2×200mL)。合并有机萃取液，用盐水(300mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例6a(2.0g)
2.实施例6b(3.67g)。
实施例6a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.49。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.96(bs，1H)；7.72(bs，2H)；7.31(bt，1H)；6.95(dd，1H)；6.86(dt，1H)；4.89(m，1H)；4.55(d，1H)；4.42(d，1H)；3.78(m，1H)；3.53(m，1H)；3.35(m，1H)；3.14(m，2H)；2.92(m，1H)；2.82(s，3H)；2.75(m，1H)；2.63(m，1H)；2.27(s，3H)；2.23-2.17(m，2H)；2.08(m，1H)；1.91-1.7(m，6H)；1.52(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例6b：
T.l.c.；AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.33。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.94(s，1H)；7.59(s，2H)；7.23(dd，1H)；6.89(dd，1H)；6.77(dt，1H)；4.62(d，1H)；4.36(d，1H)；4.14(d，1H)；3.73(dd，1H)；3.45(m，2H)；2.97(dd，1H)；2.9(s，3H)；2.81(bt，1H)；2.66(m，3H)；2.34(s，3H)；2.17(m，2H)；2.03(m，2H)；1.84(m，2H)；1.75(bt，1H)；1.65(m，1H)；1.5(m，1H)；1.39(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例7
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例6a(50mg)的无水Et2O(2mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，0.09mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在真空中浓缩，将残余物用戊烷研制(2×2mL)，得到标题化合物，为白色固体(50.67mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.96(bs，1H)；7.98(bs，1H)；7.81(bs，2H)；7.38(m，1H)；7.01(dd，1H)；6.93(m，1H)；5.26(bt，1H)；4.56(d，1H)；4.41(d，1H)；4.1-3.8(bm，2H)；3.67(m，2H)；3.49(bd，2H)；3.21(m，2H)；3.13(m，1H)；2.91(m，1H)；2.73(s，3H)；2.24(s，3H)；2.5-2.1(m，5H)；1.73(m，1H)；1.59(m，1H)；1.25(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
实施例8
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例6b(3.0g)的无水Et2O(30mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，5.37mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌1.5小时，然后加入戊烷(5mL)，滤出固体。将沉淀用戊烷(20mL)、Et2O(5mL)和另外的戊烷(15+30mL)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(3.1g)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.06(bs，1H)；7.95(bs，1H)；7.6(bs，2H)；7.27(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.82(m，1H)；4.63(d，1H)；4.37(d，1H)；4.22(dd，1H)；3.97(m，2H)；3.56(m，4H)；3.21(m，1H)；2.93(s，3H)；2.89(m，2H)；2.75(m，1H)；2.36(s，3H)；2.4-2.1(m，5H)；1.91(m，1H)；1.72(q，1H)；1.57(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
HPLC：柱子：Chiralpack AD 25cm×4.6mm×5；移动相：正己烷/EtOH8∶2；流速＝1mL/min；λ＝225nm；保留时间：9.5分钟。
实施例9
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(9a)和 2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(9b)
方法A：
在氮气氛下，向中间体13a(80mg)的无水乙腈(4mL)溶液加入中间体4a(168mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(127mg)。将混合物在23℃下搅拌14小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(5mL)稀释，用AcOEt萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH9∶1)，得到三部分：
1.实施例9a(18mg)，为白色固体
2.实施例9a与9b的混合物(160mg)
3.实施例9b(8mg)，为白色固体
方法B：
在氮气氛下，向中间体4a(5.7g)的无水乙腈(30mL)溶液加入中间体13a(2.4g)的无水乙腈(80mL)溶液。每15分钟分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.36g)，将混合物在23℃下搅拌22小时。将溶液用水(75mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释，用AcOEt萃取(2×200mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt/MeOH 50∶50∶8)，得到四部分：
1.实施例9a与实施例9b的1∶1混合物(1.27g)
2.实施例9b(1.66g)(9a∶9b＝13∶87)
3.实施例9b(420mg)(9a∶9b＝5∶95)
4.实施例9b(800mg)(9a∶9b＝2∶98)
实施例9a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.55。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：9.27分钟。
实施例9b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.48。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：8.84分钟。
实施例10
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例9a(18mg)的无水Et2O(1.3mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，32μL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩混合物。沉淀用戊烷(2mL)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(17.6mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.65(bm，1H)；7.99(s，1H)；7.76(s，2H)；7.37(dd，1H)；7.01(dd，1H)；6.93(dd，1H)；5.24(bm，1H)；5.04(q，1H)；4.0-3.95(bm，2H)；3.68(m，1H)；3.58(m，2H)；3.51(m，1H)；3.24-3.15(m，2H)；2.96(m，1H)；2.85(m，1H)；2.54(s，3H)；2.36-2.13(m，6H)；2.21(s，3H)；1.72(m，1H)；1.59(m，1H)；1.57(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629 [M+H-HCl]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：9.26分钟。
实施例11
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例9b(8mg)的无水Et2O(1mL)溶液用盐酸(1MEt2O溶液，14μL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌20分钟，然后在真空中浓缩混合物。沉淀用戊烷(2mL)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(7.6mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.22(bs，1H)；7.99(s，1H)；7.67(s，2H)；7.22(dd，1H)；6.94(dd，1H)；6.81(t，1H)；5.31(q，1H)；4.2(dd，1H)；4.0-3.86(bm，2H)；3.6-3.4(m，2H)；3.1-2.7(m，4H)；2.73(s，3H)；2.4-2.0(m，5H)；2.35(s，3H)；1.94(m，1H)；1.74(q，1H)；1.57(d，3H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H-HCl]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10∶90达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：8.86分钟。
柱子：X-Terra 4.6×100mm，RP18 3.5μm；移动相：洗脱剂A：NH4HCO35mM(pH＝8)/CH3CN 90/10-洗脱剂B：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5min内从50％B至100％B；100％B达0.5min，然后50％B达3min.；柱温：40℃；流速＝1mL/min；λ＝210nm；保留时间：4.15分钟。
实施例11a
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐 为无水结晶形式
向实施例11c(10g)的AcOEt(150mL)悬液加入2％氢氧化钠溶液(100mL)。然后将两相混合物搅拌10分钟，分离各层。将有机相用水(100mL)洗涤，然后在真空中浓缩至40mL。向有机相加入AcOEt(100mL)，然后第二次在真空中浓缩至40mL。溶液进一步用AcOEt(60mL)稀释，加入5-6N盐酸的异丙醇溶液(3mL)。5分钟后，接种澄清的溶液。在几分钟内发生沉淀，进一步搅拌20分钟后，在10-15分钟内加入正庚烷(100mL)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。然后将固体过滤，用AcOEt/正庚烷1/1(60mL)洗涤，在40℃真空中干燥16小时，得到标题化合物(8.08g)，为白色固体。
X-射线粉末衍射数据报告在表1中。
               表1
实施例11a产物的X-射线粉末衍射图样如下，以d间距表示。
    角度(°2 Theta)     d值(A)
    3,412     25,87492
    6,87     12,85613
    9,867     8,95664
    12,877     6,86899
    14,274     6,19974
    15,4     5,74895
    16,732     5,29424
    17,323     5,11486
    17,966     4,93311
    18,521     4,78656
    19,557     4,53525
    22,12     4,01529
    22,382     3,96884
    24,311     3,65818
    27,117     3,28566
    27,836     3,20239
    28,374     3,14292
    28,846     3,0925
    29,372     3,03835
    33,9     2,64214
实施例11b
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐 为二水合物结晶形式
向265mg实施例11a加入3ml水。将悬液在25℃下搅拌过夜，然后在10000rpm下离心5分钟。利用离心过滤装置(Millipore Ultrafree-MC 0.45μm)过滤固体，得到标题化合物(250mg)。
X-射线粉末衍射数据报告在表2中。
                 表2
实施例11b产物的X-射线粉末衍射图如下，以d间距表示。
    角度(°2-Theta)     d值(A)
    3,233     27,30972
    6,353     13,90157
    12,14     7,28437
    12,647     6,99378
    13,282     6,6605
    13,5     6,55347
    15,48     5,71928
    16,324     5,42557
    16,779     5,27951
    17,825     4,97188
    19,022     4,66158
    19,414     4,5685
    19,901     4,45772
    21,339     4,1605
    21,915     4,05245
    22,21     3,99923
    23,161     3,83714
    23,521     3,77915
    24,179     3,67782
    25,417     3,50136
    26     3,42415
    26,668     3,33994
    28,052     3,17821
    28,553     3,1236
    29,551     3,0203
    31,297     2,85568
    32,8     2,72816
    34,148     2,62353
实施例11c
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基}-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐
方法A：
将中间体16(25g)悬浮在乙腈(300mL)中，然后快速加入TEA(10.4mL)，目的是得到游离碱：浆液情况没有改变，因为生成新的TEA-乙酰扁桃酸盐沉淀。使混合物保持搅拌15-20分钟。与此同时，将中间体4a(25g)溶于乙腈(125mL)，将所得溶液快速加入到浆液中。然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(15g)，使混合物保持在搅拌条件下达22小时。滤出白色沉淀，蒸发母液至100mL。向所得混合物加入AcOEt(250mL)，将所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×125mL)、再用5％氯化钠溶液(125mL)洗涤。将有机层干燥，蒸发至100mL。加入异丙醇(150mL)，再次蒸发混合物至100mL。重复这种操作。加入另外的异丙醇(100mL)，调节混合物的最终体积至200mL。在约10分钟内滴加马来酸(5.8g)的异丙醇(50mL)溶液。接种混合物，在几分钟内发生沉淀。将浆液在20℃下搅拌1小时，在10分钟内加入异辛烷(250mL)。将所得悬液在室温下搅拌22小时。将固体过滤，用异丙醇/异辛烷1/1(150mL)洗涤，在40℃真空中干燥18小时，得到标题化合物(13.75g)，为白色固体。
方法B：
将中间体16(1g)悬浮在乙腈(12mL)中，然后快速加入TEA(0.415mL)，目的是得到游离碱：浆液的情况没有改变，因为生成新的TEA-乙酰扁桃酸盐沉淀。搅拌30分钟后，将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g)加甲酸(0.224mL)处理。
与此同时，将中间体4a(1g)溶于乙腈(6mL)，将所得溶液快速加入到浆液中，使所得混合物保持在搅拌条件下达18小时。蒸发浆液至小体积。向所得混合物加入AcOEt(10mL)，将所得溶液用4％碳酸氢钠水溶液(2×5mL)、再用5％氯化钠溶液(5mL)洗涤。将有机层干燥，蒸发得到白色泡沫。
加入异丙醇(10mL)，再次蒸发混合物至干。重复这种操作。将所得泡沫再一次溶于异丙醇(8mL)，用马来酸(0.232g)的异丙醇(2mL)溶液逐滴处理。30分钟后，接种混合物，在几分钟内发生沉淀。将浆液在20℃下搅拌1小时，然后历经5-10分钟滴加异辛烷(10mL)。将所得悬液在室温下搅拌19小时。将固体过滤，用异丙醇/异辛烷1/1(5mL)洗涤，在40℃真空中干燥18小时，得到标题化合物(0.639g)，为白色固体。
HPLC：柱子：X-Terra 4.6×100mm，RP18 3.5μm；移动相：洗脱剂A：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 90/10，洗脱剂B：NH4HCO3 5mM(pH＝8)/CH3CN 10/90-梯度：在7.5分钟内从50％B至100％B；100％B达0.5分钟，然后50％B达3分钟；柱温：40℃；流速＝1mL/min；λ＝210nm；保留时间：4.15分钟，＞99％a/a。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)7.98(bs，1H)；7.68(bs，2H)；7.21(dd，1H)；6.93(dd，1H)；6.81(dt，1H)；6.09(s，2H)；5.31(q，1H)；4.19(dd，1H)；3.93(m，1H)；3.74(bm，1H)；3.46(m，1H)；3.45(bm，1H)；3.30(bm，2H)；2.93(bt，1H)；2.79(t，1H)；2.73(s，3H)；2.73(bm，1H)；2.60(bm，1H)；2.35(s，3H)；2.23(m，2H)；2.12(m，1H)；2.04(bd，1H)；1.98(bd，1H)；1.84(m，1H)；1.64(q，1H)；1.56(m，1H)；1.46(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝629[MH-HOOCCHCHCOOH]+。
实施例12
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(12a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(12b)
方法A：
在氮气氛下，向中间体4a(504mg)的无水乙腈(10mL)溶液加入中间体13b(220mg)。将溶液在r.t.下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(422mg)。将混合物在23℃下搅拌18小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(5mL)稀释，用AcOEt萃取(3×30mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 9∶1)，得到三部分：
1.实施例12a(125mg)，为白色固体
2.实施例12a与12b的混合物(950mg)
3.实施例12b(280mg)，为白色固体
方法B：
在氮气氛下，向中间体13b(4.35g)的无水乙腈(200mL)溶液加入中间体4a(10.45g)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.32g)。将混合物在23℃下搅拌14小时。将溶液用水(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，用AcOEt萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(CH/AcOEt/MeOH 50∶50∶8)，得到这些部分，为白色泡沫：
1.12a与12b的混合物(1g)(12a∶12b＝75∶25)
2.12a与12b的混合物(2.65g)(12a∶12b＝50∶50)
3.实施例12b(2.13g)-(12a∶12b＝16∶84)
4.实施例12b(1.4g)(12a∶12b＝6∶94)
5.12a与12b的混合物(0.5g)(12a∶12b＝30∶70)
6.实施例12a(1.6g)(12a∶12b＝95∶5)
实施例12a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 9∶1，Rf＝0.24。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10∶90达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：9.28分钟。
实施例12b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 9∶1，Rf＝0.2。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
HPLC：柱子：Supelcosil ABZ Plus 25cm×4.6mm×5；移动相：NH4OAc10mmol/CH3CN在5min内从60∶40至10∶90，然后NH4OAc 10mmol/CH3CN10∶90达10min.；流速＝0.8mL/min；λ＝220nm；保留时间：8.86分钟。
实施例13
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例12a(125mg)的无水Et2O(3mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，201μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用Et2O/戊烷2∶1(2mL)研制两次，得到标题化合物，为白色固体(115mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.9-10.6(bm，1H)；7.99(s，1H)；7.76(s，2H)；7.36(dt，1H)；7.0(dd，1H)；6.92(dt，1H)；5.25(bt，1H)；5.05(q，1H)；3.98(m，2H)；3.67(m，2H)；3.58(m，1H)；3.44(m，1H)；3.2(m，2H)；2.9(m，2H)；2.53(s，3H)；2.22(s，3H)；2.4-2.1(m，6H)；1.73(m，1H)；1.56(m，1H)；1.56(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H-HCl]+。
实施例14
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例12b(280mg)的无水Et2O(5mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，473μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用Et2O/戊烷2∶1(2mL)研制两次，得到标题化合物，为白色固体(245mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.05(bs，1H)；7.95(s，1H)；7.64(s，2H)；7.19(dt，1H)；6.9(dd，1H)；6.78(dt，1H)；5.28(q，1H)；4.16(dd，1H)；3.53(m，2H)；3.41(m，2H)；3.17(t，1H)；2.94(m，2H)；2.96-2.8(m，2H)；2.75(t，1H)；2.69(s，3H)；2.31(s，3H)；2.3-2.0(m，1H)；1.9(m，1H)；1.75(q，1H)；1.5(m，1H)；1.43(d，3H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H-HCl]+。
实施例15
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(15a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(15b)
在氮气氛下，向向中间体5b(449mg)的无水乙腈(9mL)溶液加入中间体13a(250mg)。将溶液在r.t.下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg)。将混合物在23℃下搅拌16小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，用AcOEt萃取(3×30mL)。合并有机萃取液，用盐水(10mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到三部分：
1.实施例15a(181mg)，为白色固体
2.实施例15a与15b的混合物(40mg)
3.实施例15b(218mg)，为白色固体
实施例15a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.46。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
实施例15b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.24。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.45(m，1H)；1.47(d，3H)；1.65(m，1H)；1.70(m，1H)；1.85(m，1H)；1.9(m，1H)；1.95(m，1H)；2.00(m，1H)；2.05(m，1H)；2.25(m，2H)；2.34(s，3H)；2.65(m，1H)；2.77(m，1H)；2.80(m，1H)；2.81(s，3H)；3.40(m，1H)；3.41(m，1H)；3.46(dd，1H)；3.74(m，2H)；4.13(dd，1H)；5.33(q，1H)；6.74(m，1H)；6.88(dd，1H)；7.54(s，2H)；7.20(dd，1H)；7.93(s，2H)。
MS(ES/+)m/z＝629[M+H]+。
实施例16
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(15b)
在0℃和氮气氛下，将实施例15b(218mg)的无水Et2O(1mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，380μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用戊烷研制两次，得到标题化合物，为白色固体(195mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.60(sb，1H)；7.94(s，1H)；7，54(s，2H)；7.22(dd，1H)；6.93(dd，1H)；6.80(td，1H)；5.33(q，1H)；4.20(bd，1H)；3.98(bd，1H)；3.92(m，1H)；3.60(m，1H)；3.46(m，1H)；3，53(m，1H)；3.43(m，1H)；3.14(bt，1H)；2.96(m，1H)；2.86(m，1H)；2.85(s，3H)；2.6(s，3H)；2.73(m，1H)；2.2-2.35(m，2H)；2.19(m，1H)；2.15(m，1H)；2.16(m，1H)；1.95(dd，1H)；1.64(dd，1H)；1.58(m，1H)；1.50(d，3H)。
实施例17
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(17a)
和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(17b)
在氮气氛下，向中间体5b(500mg)的无水乙腈(10mL)溶液加入中间体13b(220mg)。将溶液在r.t.下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(422mg)。将混合物在23℃下搅拌18小时。将溶液用5％碳酸氢钠溶液(5mL)稀释，用AcOEt萃取(3×30mL)。合并有机萃取液，用盐水(10mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例17a(160mg)，为白色固体
2.实施例17b(243mg)，为白色固体
实施例17a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.21。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.50(d，3H)；1.53(m，1H)；1.71(m，1H)；1.72(m，1H)；1.75(m，1H)；1.81(m，1H)；1.88(m，1H)；1.94(m，1H)；2.09(m，1H)；2.19(m，2H)；2.26(s，3H)；2.64(m，1H)；2.71(s，3H)；2.76(m，1H)；2.93(m，1H)；3.08(m，1H)；3.15(m，1H)；3.27(m，1H)；3.53(m，1H)；3.74(m，2H)；3.88(bm，1H)；4.85(dd，1H)；5.27(q，1H)；6.84(td，1H)；6.94(dd，1H)；7.30(dd，1H)；7.69(s，2H)；7.95(s，1H)。
实施例17b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.13。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.45(d，3H)；1.6-2.27(bm，10H)；2.3(s，3H)；2.61-2.97(bm，4H)；2.78(s，3H)；2.9(bd，1H)；3.4(d，2H)；3.7-3.9(bm，1H)；4.1(dd，1H)；5.27(q，1H)；6.72(td，1H)；6.84(dd，1H)；7.15-7.19(dd，1H)；7.5(s，2H)；7.89(s，1H)。
实施例18
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(S)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺
在0℃和氮气氛下，将实施例17b(235mg)的无水Et2O(4.2mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，411μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用戊烷研制三次，得到标题化合物，为白色固体(243mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.88(bs，1H)；7.94(s，1H)；7.54(s，1H)；7.23(dd，1H)；6.93(dd，1H)；6.79(td，1H)；5.33(q，1H)；4.21(dd，1H)；3.99(bs，1H)；3.97(m，1H)；3.55(m，1H)；3.54-2.7(m，1H)；3，57(m，1H)；3.44(m，1H)；3.18(t，1H)；2.95(m，1H)；2.84(s，3H)；2.7(t，1H)；2.36(s，3H)；2.3(m，1H)；2.17(m，1H)；2.15(q，1H)；2.1(m，1H)；1.69(q，1H)；1.56(m，1H)；1.50(d，3H)。
实施例19
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺(19a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺(19b)
在氮气氛下，向中间体14(100mg)的无水乙腈(5mL)溶液加入中间体13a(40mg)。将溶液在r.t.下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg)。将混合物在23℃下搅拌20小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，用AcOEt萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例19a(25mg)
2.实施例19b(40mg)
实施例19a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.36。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H]+。
实施例19b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.2。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H]+。
实施例20
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例19a(25mg)的无水Et2O(1mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，54μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用Et2O/戊烷1∶1、再用戊烷研制，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.95(bs，1H)；7.44(s，2H)；7.35(m，2H)；7.00(s，1H)；6.85(m，1H)；5.2-4.8(m，1H)；4.4-4.2(dd，2H)；4.05-3.5(m，10H)；3.2-1.5(m，8H)；2.7(s，3H)；2.27(s，3H)。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H-HCl]+。
实施例21
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例19b(40mg)的无水Et2O(1mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，87μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用Et2O/戊烷1∶1、再用戊烷研制，得到标题化合物，为白色固体(35mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.95(bs，1H)；7.44(t，1H)；7.28(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.93(td，1H)；6.89(s，2H)；4.49(d，1H)；4.19(d，1H)；4.16(d，1H)；3.97(m，2H)；3.6(dd，1H)；3.54(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.46(m，1H)；3.19(dd，1H)；2.94(m，1H)；2.90(s，3H)；2.86(dd，1H)；2.37(s，3H)；2.26(m，1H)；2.24(dd，1H)；2.23(dd，1H)；2.17(m，1H)；1.96(dd，1H)；1.69(dd，1H)；1.58(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H-HCl]+。
实施例22
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺(22a)和
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺(22b)
在氮气氛下，向中间体14(100mg)的无水乙腈(5mL)溶液加入中间体13b(40mg)。将溶液在r.t.下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg)。将混合物在23℃下搅拌20小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，用AcOEt萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到两部分：
1.实施例22a(23mg)
2.实施例22b(43mg)。
实施例22a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.36。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H]+。
实施例22b：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.2。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H]+。
实施例23
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(R)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例22a(23mg)的无水Et2O(2mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，46μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用戊烷研制，得到标题化合物，为白色固体(25mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.77(bs，1H)；7.48(t，1H)；7.37(dd，1H)；7.14(m，2H)；7.03(dd，1H)；6.96(td，1H)；5.23(m，1H)；4.33(d，1H)；4.28(d，1H)；3.99(m，1H)；3.98(m，1H)；3.7(dd，1H)；3.63(m，1H)；3.6(dd，1H)；3.49(m，1H)；3.19(t，1H)；3.14(dd，1H)；2.93(m，1H)；2.71(s，3H)；2.4-2.2(m，2H)；2.35(m，1H)；2.27(s，3H)；2.22(m，1H)；2.18(m，1H)；2.17(m，1H)；1.75(m，1H)；1.6(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H-HCl]+。
实施例24
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪 -2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基酰胺盐酸盐
在0℃和氮气氛下，将实施例22b(41mg)的无水Et2O(1mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，46μL)处理。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩混合物。将沉淀用Et2O/戊烷1∶1、再用戊烷研制，得到标题化合物，为白色固体(21mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.72(bs，1H)；7.44(t，1H)；7.30(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.91(m，1H)；6.89(s，2H)；4.49(d，1H)；4.21(m，1H)；4.16(d，1H)；3.98(m，1H)；3.94(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.56(m，1H)；3.5(dd，1H)；3.44(m，1H)；3.17(t，1H)；2.95(m，1H)；2.90(s，3H)；2.88(dd，1H)；2.74(dd，1H)；2.37(s，3H)；2.26(m，2H)；2.18(m，1H)；2.17(m，1H)；2.16(m，1H)；1.94(m，1H)；1.72(m，1H)；1.58(m，1H)。
MS(ES/+)m/z＝547[M+H-HCl]+。
实施例25
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌 啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(25a-反式)
和
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌 啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(25b-顺式)
在氮气氛下，向中间体21(150mg)的无水乙腈(1mL)溶液加入中间体13b(10mg)。将混合物在23℃下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(24mg)。将溶液在23℃下搅拌16小时，然后用5％碳酸氢钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 8∶2)，得到三部分：
1.实施例25a(C-2与C-4反式构型，6.5mg)。
2.实施例25a+实施例25b(5.5mg)。
3.实施例25b(C-2与C-4顺式构型，7.3mg)。
实施例25a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.52。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例25a：
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.39。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H]+。
实施例26
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌 啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺盐酸盐(25b-顺式)
将实施例25b(5.4mg)的无水Et2O(0.5mL)溶液用盐酸(1M Et2O溶液，0.1mL)处理，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。在真空中浓缩溶液。将残余物用Et2O(1mL)和戊烷(1mL)研制，得到标题化合物，为白色固体(4mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.63(m，1H)；1.88(mb，1H)；2.09(mb，1H)；2.19(m，1H)；2.27(s，3H)，2.1-3.8(13H)；3.11(s，3H)；3.95(mb 1H)，4.02(bd，1H)；4.35(sb，1H)；4.94(mb，1H)；6.91(dd，1H)；6.73(td，1H)；7.55(s，2H)；7.93(s，1H)；7.10(dd，1H)；10.51(bs，1H)。
实施例27
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌 啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(25b-顺式)
在氮气氛下，向中间体13a(27mg)的无水乙腈(2mL)溶液加入中间体21(63mg)的无水乙腈(2mL)溶液。将混合物在23℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg)。将溶液在23℃下搅拌24小时，然后加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(13.6mg)，继续搅拌7天。将混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥，在真空中浓缩，得到残余物，经过快速色谱纯化(AcOEt/MeOH 9∶1)，得到标题化合物(14mg)，为白色泡沫。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.28。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.52(m，1H)；1.65(m，2H)；1.75(m，1H)；1.95(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.06(m，1H)；2.1(m，1H)；2.23(s，3H)；2.46(m，1H)；2.69(m，1H)；2.82(m，1H)；2.9(m，1H)；2.92(m，1H)；2.96(m，1H)；3.07(s，3H)；3.2(m，1H)；3.48(m，1H)；3.78(m，1H)；4.14(bd，1H)；4.35(bd，1H)；4.54(bd，1H)；6.69(td，1H)；6.81(dd，1H)；7.04(dd，1H)；7.54(s，2H)；7.8(s，1H)。
实施例28
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌 啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺盐酸盐(顺式)
在氮气氛下，向预先冷却至0℃的实施例27(12mg)的无水Et2O(1mL)溶液加入盐酸(1M Et2O溶液，21.5μL)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在真空中浓缩溶液。将残余物用戊烷研制(2×1mL)，得到标题化合物，为白色固体(12mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)1.62(m，1H)；1.87(m，1H)；1.91(b，1H)；2.06(b，1H)；2.1-2.4(m，2H)；2.16(m，1H)；2.25(s，3H)；2.5(m，1H)；2.56(m，1H)；2.6(m，1H)；2.7-3.8(m，5H)；2.95(m，1H)；3.1(m，1H)；3.9(bd，1H)；3.96(bd，1H)；424(bm，1H)；4.67(bd，1H)；6.81(td，1H)；6.82(dd，1H)；7.05(dd，1H)；7.54(s，2H)；7.81(s，1H)。
MS(ES/+)m/z＝615[M+H-HCl]+。
药物实施例
药物实施例
A.片剂
    活性成分     10.0mg
    PVP     9mg
    微晶纤维素     266mg
    羟乙酸淀粉钠     12mg
    硬脂酸镁     3mg
    活性成分     50mg
    PVP     9mg
    微晶纤维素     226mg
    羟乙酸淀粉钠     12mg
    硬脂酸镁     3mg
将活性成分与其他赋形剂掺合。利用适当的压片机将掺合物压制成片。可以利用常规技术和包衣料将片剂包衣。
B.胶囊剂
          活性成分       25.0mg(1-100mg)
          微晶纤维素     适量
将活性成分与微晶纤维素掺合，然后填充在适合的胶囊中。
C)注射剂
活性成分                                2-20mg/mL
适合于注射的缓冲溶液pH 3.5(3.0-4.0)     适量至10mL
(例如柠檬酸盐在注射用水中的缓冲溶液或NaCl 0.9％)
可以将制剂装入在玻璃或塑料小瓶或安瓿中。制剂可以借助大丸剂注射或输注给药，例如在用D5W或0.9％NaCl稀释之后给药。
利用NK1受体结合亲和性法测定本发明化合物对NK1受体的亲和性，体外测量化合物从在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜中表达的重组人NK1受体中置换[3H]-P物质(SP)的能力。亲和性值以置换剂配体的抑制常数(Ki)的负对数(pKi)表示。
所得pKi值是本发明代表性化合物至少两次测定的平均，在9.40至11.00范围内。

Claims (17)

1.式(I)化合物
Figure A038034310002C1
其中：
R代表卤素或C1-4烷基；
R1代表C1-4烷基；
R2或R3独立地代表氢或C1-4烷基；
R4代表三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基或卤素；
R5代表氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R6是氢和R7是式(W)基团：
或者R6是式(W)基团和R7是氢；
X代表CH2、NR5或O；
Y代表氮和Z是CH，或者Y代表CH和Z是氮；
A代表C(O)或S(O)q，其条件是当Y是氮且Z是CH时，A不是S(O)q；
m是零或整数1至3；
n是整数1至3；
p和q独立地是整数1至2；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1所要求保护的化合物，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH和Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢和Y是氮和Z是CH。
3.根据权利要求1或2所要求保护的化合物，其中A是C(O)。
4.根据权利要求1至3任一项所要求保护的化合物，其中X是CH2。
5.根据权利要求1至3任一项所要求保护的化合物，其中p是1。
6.根据权利要求1至3任一项所要求保护的化合物，其中R4独立地是三氟甲基或卤素(例如氯)，n是2。
7.根据权利要求1至4任一项所要求保护的化合物，其中每个R独立地是卤素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)，其中m是0、1或2。
8.根据权利要求1至5任一项所要求保护的化合物，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH和Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮和Z是CH；A是C(O)和X是CH2。
9.根据权利要求1至6任一项所要求保护的化合物，其中R6是氢，R7是式(W)基团，Y是CH和Z是氮，或者其中R6是式(W)基团，R7是氢，Y是氮和Z是CH，A是C(O)，X是CH2，R独立地是卤素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)；R4是三氟甲基；m是1或2；n是2，p是1。
10.化合物，选自
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-哌啶-2-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐(例如盐酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐)和溶剂化物。
11.化合物，选自
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；
2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aR)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺；及其无定形与结晶形式、药学上可接受的盐(例如盐酸盐或马来酸盐)和溶剂化物。
12.用在治疗中的根据权利要求1至11任一项所要求保护的化合物。
13.根据权利要求1至11任一项所要求保护的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗由速激肽，包括P物质和其他神经激肽介导的病症。
14.根据权利要求1至11所要求保护的化合物在疾病治疗中的用途，该病症是由速激肽，包括P物质和其他神经激肽介导的。
15.药物组合物，包含根据权利要求1至11任一项所要求保护的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
16.治疗哺乳动物，包括人，特别是治疗由速激肽，包括P物质和其他神经激肽介导的病症的方法，包括给药有效量根据权利要求1至11任一项所要求保护的化合物。
17.根据权利要求1至11任一项所要求保护的化合物的制备方法，该方法包括在适合的金属还原剂的存在下，使其中R8是＝O、R9是氢或R8是氢、R9是＝O的式(II)化合物
Figure A038034310004C1
与式(III)化合物或其盐反应，在必要或需要时继之以一个或多个下列步骤：
i)除去任何保护基团；
ii)分离化合物的盐或溶剂化物；
iii)将式(I)化合物或其衍生物分离为它的对映异构体。
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