NO329379B1 - Piperidinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Piperidinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO329379B1
NO329379B1 NO20043239A NO20043239A NO329379B1 NO 329379 B1 NO329379 B1 NO 329379B1 NO 20043239 A NO20043239 A NO 20043239A NO 20043239 A NO20043239 A NO 20043239A NO 329379 B1 NO329379 B1 NO 329379B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
formula
phenyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20043239A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043239L (no
NO20043239D0 (no
Inventor
Romano Di Fabio
Giuseppe Alvaro
Maria Elvira Tranquillini
Simone Spada
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20043239L publication Critical patent/NO20043239L/no
Publication of NO20043239D0 publication Critical patent/NO20043239D0/no
Publication of NO329379B1 publication Critical patent/NO329379B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår diazabicykliske derivater samt anavendelse og fremstilling
derav og farmasøytisk preparater.
Spesielt angår oppfinnelsen nye forbindelser som er kraftige og spesifikke antagonister av tachykininer, omfattende substans P og andre neurokininer.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (I)
hvor R representerer halogen eller Ci.4 alkyl;
R\ representerer Ci .4 alkyl;
R-2 eller R3 representerer uavhengig hydrogen eller Ci.4 alkyl;
R4 representerer trifluormetyl, Ci.4 alkyl, Ci.4 alkoksy, trifluormetoksy eller halogen; R5 representerer hydrogen , Ci .4 alkyl eller C3.7 cykloalkyl;
R$ er hydrogen og R7 er en rest med formel (W):
eller R5 er en rest med formel (W) og R7 er hydrogen;
X representerer CH2, NR5 eller O;
Y representerer Nitrogen og Z er CH eller Y representerer CH og Z er Nitrogen;
A representerer C(O) eller S(0)q, forutsatt at når Y er nitrogen og Z er CH, er A ikke S(0)q;
m er null eller et helt tall fra 1 til 3;
n er et helt tall fra 1 til 3;
p og q er uavhengig et helt tall fra 1 til 2;
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at R.6 er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor R6 er en rest med formel (W), R7 er en hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable organisk eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller arylsulfonater (f.eks. metansulfonater eller p-toluensulfonater), fosfater, acetater, citrater, succinater, tartrater, trifluoracetater, laktater, fumarater, malater og maleater.
Solvatene kan for eksempel være hydrater.
Referanser nedenfor til en forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter både forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med farmasøytisk akseptable solvater.
Egnete farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (I) kan oppnås i en krystallinsk form og/eller i en amorft form eller som en blanding derav.
Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (I) inneholder minst tre chirale sentere (det vil si karbonatomet vist som <*> i formlene fra 1 a til 4 h). ;Således, når R6 er hydrogen, er R7 en rest med formel (W), Z er nitrogen og Y er karbon, de chirale sentrene kan representeres ved formlene (la, lb, lc, ld, le, lf, 1 g og 1 h) ;Når R-7 er hydrogen, er R5 en rest med formel (W), Z er CH og Y er nitrogen, de chirale sentrene kan representeres ved formlene (2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2 g og 2 h) ;Når R-6 er hydrogen, er R7 en rest med formel (W), Z er CH og Y er nitrogen, de chirale sentrene kan representeres ved formlene (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3 g og 3 h) ;Når R-7 er hydrogen, er Rg en rest med formel (W), Z er nitrogen og Y er karbon, de chirale sentrene kan representeres ved formlene (4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4 g og 4 h) ;Den kile-formede bindingen indikerer at bindingen er over planet av papiret og det er referert til som p konfigurasjon. Stiplet binding indikerer at bindingen er under planet av papiret og er i a konfigurasjon. ;I de spesifikke forbindelser betegnet nedenfor når Y er CH og Z er Nitrogen, svarer p konfigurasjonen i 2-stillingen av piperidinringen til R konfigurasjon og p konfigurasjonen ved 4 stillingen av piperidinringen svarer til S konfigurasjonen, a konfigurasjonen i 2-stillingen av piperidinringen svarer til S konfigurasjonen og a konfigurasjonen ved 4-stillingen av piperidinringen svarer til R konfigurasjonen. ;I de spesifikke forbindelser betegnet nedenfor når Y er nitrogen og Z er CH, svarer p konfigurasjonen i 2-stillingen av piperidinringen til S konfigurasjon og P konfigurasjonen ved 4 stillingen av piperidinringen svarer til S konfigurasjonen, a konfigurasjon i 2-stillingen av piperidinringen svarer til R konfigurasjon og a konfigurasjonen i 4 stillingen av piperidinringen svarer til R konfigurasjon. ;Inndeling i R eller S konfigurasjon i 2 og 4-stillingene er gjort i henhold til reglene til Cahn, Ingold og Prelog , Experientia 1956,12, 81. ;Konfigurasjonen til det chirale karbonatomet til piperidinringen vist i formlene fra lc til lf, fra 2c til 2f, fra 3c til 3f og fra 4c a 4f er nedenfor referert til som anti konfigurasjon og i formlene la, lb, 1 g, 1 h, 2a, 2b, 2 g, 2 h, 3a, 3b, 3 g, 3 h, 4a, 4b, 4 g og 4 h som syn konfigurasjon. ;Ytterligere asymmetriske karbonatomer er mulig i forbindelsene med formel (I). Således, når R2 og R3 ikke er samme gruppe, har forbindelsene med formel (I) minst fire asymmetriske karbonatomer. ;Det skal forstås at alle stereoisomere former, omfattende alle enantiomerer, diastereoisomerer og alle blandinger derav, omfattende racemater, omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse og referanse til forbindelser med formel (I) omfatter alle stereoisomere former hvis ikke annet er angitt. ;Forbindelser (I) kan oppnås som en krystallinsk form . Således kan for eksempel forbindelser med formel(I) oppnås som en vannfri krystallinsk form eller som en dihydrat krystallinsk form eller en blanding derav. Det skal forstås at disse krystallinske former eller en blanding derav omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse. ;Videre, kan noen av de krystallinske formene av forbindelsene med struktur (I) eksistere som polymorfer, som er omfattet av foreliggende oppfinnelse. ;Foreliggende oppfinnelse omfatter også isotopisk merket forbindelse. Eksempler på isotoper som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor, jod og klor, så som <3>H, <n>C, 14C, 18F, 123Iog125I. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser som inneholder ovennevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Isotopisk-merkede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel de hvori radioaktive isotoper så som <3>H, 14C er inkorporert, er anvendelige i medikament og/eller substrat vevs fordelingsforsøk. Tritiert, dvs. <3>H og karbon-14, dvs. <14>C, isotoper er spesielt foretrukket for deres enkle fremstilling og detekterbarhet. <n>C og <18>F isotoper er spesielt anvendelige i PET (positron emisjon tomografi) og <125>I er spesielt anvendelige i SPECT (enkel foton emisjon data tomografi), alle er anvendelige ved hjerneavbildning. Videre, substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. <2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av større metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og, kan således, være foretrukket i noen tilfeller. Isotopisk merkede forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å utføre metodene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene nedenfor ved substituering av en lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens. ;Betegnelsen C 1.4 alkyl som anvendt her som en gruppe eller en del av gruppen angir en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer; eksempler på slike grupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert butyl. Betegnelsen Ci.4 alkoksygruppe kan være en lineær eller en forgrenet alkoksygruppe, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, prop-2-oksy, butoksy, but-2-oksy eller metylprop-2-oksy. ;Betegnelsen halogen angir et fluor-, klor-, brom- eller jodatom. ;Betegnelsen C3.7 cykloalkylgruppe betyr en ikke-aromatisk monocyklisk hydrokarbon-ring med 3 til 7 karbonatomer så som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. ;En gruppe foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor R$ er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er et hydrogenatom og Y er nitrogen og Z er CH . Disse forbindelser er representert ved formlene (1) og (2) henholdsvis, hvor R, Ri, R2, R3, R4, A,X, m, n og p har betydningene definert for forbindelser med formel (I). ;En foretrukket klasse av forbindelser med formel(I) er den hvor A er C(O). ;En annen foretrukket klasse av forbindelser med formel(I) er den hvor X er CH2.;En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser med formel(I) er den hvor p er 1. ;Når Y er CH og Z er Nitrogen, er en foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) den hvor karbonatomet i 2-stillingen av piperidinringen er i |3 konfigurasjon. ;Når Y er CH og Z er Nitrogen, er en ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) den hvor karbonatomet i 2-stillingen av piperidinringen og karbonatomet som bærer gruppen (W) er i p konfigurasjon. ;En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor karbonatomet i 2-stilling av piperidinringen og karbonatomet som bærer gruppen (W) er i syn konfigurasjon. ;Når R representerer halogen, er denne hensiktsmessig klor eller mer foretrukket fluor eller når R er Cj_4 alkyl, er denne hensiktsmessig metyl eller etyl. ;R er fortrinnsvis en halogen (f.eks. fluor) og/eller en C 1.4 alkyl (f.eks. metyl) gruppe og m er fortrinnsvis null eller et helt tall fira 1 til 2. ;Rj er fortrinnsvis en metylgruppe. ;R2 er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. ;R3 er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe. ;R4 er fortrinnsvis en trifluormetylgruppe eller halogen (f.eks. klor). ;En foretrukket klasse av forbindelser med formel (I) er den hvor hver R er uavhengig et halogenatom (f.eks. fluor) eller en C 1.4 alkyl (f.eks. metyl) gruppe, hvor m er 0, 1 eller 2. Mer foretrukket, er m 1 eller 2. Innen denne klassen, er de hvor R er i 2 og/eller 4 stillingen i fenylringen spesielt foretrukket. ;Forbindelser med formel (I), hvor hver R4 er uavhengig trifluormetylgruppe eller halogen (f.eks. klor), n er 2, representerer en foretrukket klasse av forbindelser og innen denne klassen er gruppene R4 fortrinnsvis i 3 og 5 stillingen i fenylringen. ;En gruppe foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er en hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH og A er C(O). ;En gruppe ytterligere foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er en hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH; A er C(O) og X er CH2. ;En gruppe med ytterligere spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor ;Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH ; ;AerC(O); ;X er CH2; ;R er uavhengig halogen (f.eks. fluor) eller en C1.4 alkyl (f.eks. metyl) gruppe; ;R4 er en trifluormetylgruppe; ;m er 1 eller 2; ;n er 2; ;p er 1. ;Foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er: 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-6-okso-heksahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-1 -karboksylsyre [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. ;Ytterligere foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: 2-(R)-(4-lfuor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-6-okso-helcsahya^o-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid. 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-(6-okso-heksahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenzyl-etyl]-metylamid hydroklorid og 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-(6-okso-heksahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyr yl)-piperidin-l-karboksylsyre[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid hydrokloirdmaleat. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er for anvendelse i terapi. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av lidelser mediert av tachykininer, omfattende substans P og andre neurokininer. ;Det er videre beskrevet et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9 i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler. ;Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9, kjennetegnet ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II),), hvor R8 er =0 og R9 er hydrogen eller R8 er hydrogen og R9er=0 ;med forbindelse med formel (III) eller et salt derav i nærvær av et egnet metall reduksjonsmiddel, fulgt hvor nødvendig eller ønsket av én eller flere av de følgende trinn: i) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe; ;ii) isolering av forbindelsen som et salt eller et solvat derav; ;iii) separering av en forbindelse med formel (I) eller derivat derav inn i enantiomerene derav. ;Tachykininer er en familie av peptider som har har til felles en karboksyl-terminal sekvens (Phe-X-Gly-Leu-met-NH2). De er aktivt involvert i fysiologien til både lavere og høyere livsformer. Hos pattedyrlivsformer, er hovedtachykininene substans P (SP), Neurokinin A (NKA) og Neurokinin B (NKB) som virker som neurotransmittere og neuromodulatorer. Pattedyr-tachykininer kan bidra til patofysiologien til flere humane sykdommer. ;Tre typer av tachykininreseptorer er identifisert, dvs. NKl(SP-foretrekkende), NK2 (NKA-foretrekkende) og NK3 (NKB-foretrekkende) som er omfattende fordelt gjennom hele sentral nervesystemet (CNS) og perifert nervesystem. ;Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antagonister av NK1 reseptoren. ;I kraft av deres effektivitet som tachykininreseptor (spesielt NK1 reseptor) antagonister er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt anvendelige for behandling av CNS-lidelser og psykotiske lidelser, spesielt for behandling eller forebygging av depressive tilstander og /eller ved behandling av angst. ;NKj-reseptor bindingsaffinitet blir bestemt in vitro ved å måle forbindelsenes evne til å erstatte [3H] - substans P (SP) fra rekombinant human NKj reseptor uttrykt i Kinesisk Hamster Eggstokk (CHO) celle-membraner og fra gerbil og silkeape hjerne cortex homogenater. ;Membranpreparering fra hNKl-CHO-celler ble utført i det vesentlige som beskrevet av Beattie et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157,1995). ;hNKl-CHO-celler ble høstet i fosfatbufret saltvann (PBS) inneholdende 5mM EDTA og sentrifugert ved 913 g i 8 min ved 4°C. Celler ble deretter re-suspendert i 10 volum membran-preparerings buffer (HEPES 50mM, pH 7,4, inneholdende 0,1 mM leupeptin, 40ug/ml bacitracin, ImM EDTA, ImM Pefabloc og 2uM pepstatin A) og homogenisert. Suspensjonen ble sentrifugert ved 48,000 g i 20 minutter ved 4°C. Den endelige pellet ble ;re-suspendert i 10 volumer av membranprepareringsbuffer og re-homogenisert. Suspensjoner av membraner ble deretter frosset ved -80°C inntil det var bruk for dem. ;Forsøksvolumet på 200 ul besto av 2ul DMSO eller økende konsentrasjoner av testforbindelse oppløst i DMSO (lpM-luM endelig konsentrasjon), lOOul av [3H]-SP (0,5nM endelig konsentrasjon) og lOOul av membran suspensjon (8 ug protein pr. brønn) i inkuberingsbuffer (inneholdende 50mM HEPES, pH 7,4, 3mM MnC12 og 0,02% BSA). Inkuberingen ble utført ved romtemperatur i 40min. Uspesifikk binding ble definert ved tilsetning av kald SP (luM). Reaksjonen ble stanset ved rask filtrering. Filtere ble vasket 5 ganger med 200ul iskald 0,9% vekt/volum NaCl og radioaktivitet ble tellet i en mikroplate scintillasjonsteller. I hvert forsøk, ble hver konsentrasjon av erstatter testet i duplicat. ;Mongolsk gerbil (60 g, Charles River) og vanlig silkeape (Callithrix jacchus, 300-400 g, GSK koloni, Verona, Italia) hjerne cortex homogenater ble fremstilt som følger: frisk vev ble veiet, knust og homogenisert i 10 volumer av membran-prepareringsbuffer. Homogenatet ble deretter sentrifugert ved 48,000 g i 20 minutter og pelleten ble vasket én gang til ved resuspensjon i 10 volumer av membranprepareringsbuffer og sentrifugering ved 48,000 g i 20 minutter. Den endelige pellet ble re-suspendert i 7-10 volumer av membranprepareringsbuffer og delt inn i aliquoter frosset ved -80°C inntil anvendelse. Forsøksvolumet på 400 ul besto av lOOul av inkuberingsbuffer (inneholdende 50mM HEPES, pH 7,4, 3mM MnC12 og 0,02% BSA), 4ul av DMSO eller økende konsentrasjoner av testforbindelse oppløst i DMSO (1 pM-luM endelig konsentrasjon), lOOul av [3H]-SP (0,5nM-0,8nM endelig konsentrasjon) i inkuberingsbuffer og 200ul av membran suspensjon (0,6 mg protein for gerbil, og 0,8 mg protein for silkeape) i inkuberingsbuffer inneholdende 2 ug/ml leupeptin, 20 ug/ml bacitracin og 0,5 uM fosforamidon. Inkuberingen forløp ved romtemperatur i 60 min. Uspesifikk binding ble definert ved tilsetning av kald SP (luM). Reaksjonen ble stanset ved rask filtrering. Filtere ble vasket 3 ganger med 1 ml iskald vaskebuffer (inneholdende 50mM HEPES, pH 7,4 og 3mM MnC12) og radioaktivitet ble tellet i en væske-scintillasjonsteller. ;Styrken av testforbindelser til å hemme SP eller GR73632-fremkalt økning av [Ca2+]i i hNKl/CHO-celler ble bestemt i funksjonelle forsøk ved anvendelse av FLIPR (fluorimetrisk avbildning plateleser) teknologi. ;hNKl/CHO-celler ble podet med en densitet på 60,000 celler pr. brønn og dyrket natten over i Ham's F-12 medium supplert med 10% (volum/volum) varme-inaktivert føtalt bovint serum og 2 mM glutamin. Cellene ble deretter inkubert for merking i dyrkningsmediet inneholdende fluorescerende kalsium indicator Fluo-4 AM (2uM), organiske anioner transport blokkeringsmiddel probenecid (5mM) og HEPES (20mM) i 30 min i en fuktet atmosfære av 5% C02. Etter vasking med Hanks' Balanserte Salt Løsning (HBSS) inneholdende 20mM HEPES og 2,5mM probenecid, ble cellene inkubert i 60min ved 37C i vaskebuffer inneholdende 0,02%BSA enten i fravær (kontroll) eller i nærvær av testforbindelser. Platene ble deretter plassert i en FLIPR for å registrere celle fluorescens (ex=488 nm, em=510-570 nm) før og etter tilsetning av forskjellige konsentrasjoner av SP eller GR73632 i forsøksbuffer. Forsøk ble utført ved anvendelse av en laser innstilling på 1,0 W og en 0,4 sek ladning koblet anordning (CCD) kamera "shutter" hastighet. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også funnet å vise angstdempende aktivitet i konvensjonelle tester. For eksempel i silkeape human "threat" test (Costall et al., 1988). ;Virkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved NKj reseptoren kan bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle tester. Således, ble evnen til å penetrere sentralnervesystemet og til å bindes ved NKi reseptoren demonstrert in vivo ved deres hemmende effekt på forandringen i adferd fremkalt av intracerebroventriculær anvendt substans P i gerbil, i henhold til gerbil "fot tapping"-modell som beskrevet av Rupniak & Williams, Eur. J. i Pharmacol., 265, 179-183, 1994. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige ved behandling av CNS-lidelser og psykotiske lidelser, spesielt for behandling eller forebygging av depressive tilstander og /eller ved behandling av angst som definert i, men ikke begrenset til, Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition utgitt av American Psychiatric Association and International Classification Disease 10th revision (ICD10). ;Således, omfatter for eksempel depressive tilstander Hoved Depressive Lidelser (MDD), omfattende bipolar depresjon, unipolar depresjon, enkel eller tilbakevendende hoved depressive episoder, tilbakevendende kort depresjon, med eller uten psykotiske trekk, katatoniske trekk, melankolske trekk omfattende anoreksi, vekt tap, atypiske trekk, ;bekymrings depresjon, cyklothymisk eller postpartum forløp. ;Andre humør lidelser omfattet innen betegnelsen hoved depressive lidelser omfatter dysthymiske lidelser med tidlig eller sen begynnelse og med eller uten atypiske trekk, neurotisk depresjon, post-traumatiske stress lidelser og sosiofobi; demens av Alzheimer's type, med tidlig eller sent forløp, med dårlig humør; vaskulær demens med dårlig humør; humør lidelser fremkalt av alkohol, amphetaminer, kokain, hallucinogener, inhaleringsmidler, opioider, fencyclidin, beroligende midler, hypnotiske midler, anxiolytiske midler og andre substanser; schizoaffektive lidelse av nedtrykket type; og justeringslidelse med dårlig humør. Hoved depressive lidelser kan også resultere fra en generell medisinsk tilstand omfattende, men ikke begrenset til, myokardialt infarkt, diabetes, ufrivillig abortering eller abort, etc. ;Betegnelsen angst omfatter angst lidelser, så som panikk lidelser med eller uten agorafobi, agorafobi, fobier, for eksempel sosiofobier eller agorafobi, obsessive tvangslidelse, stress lidelser omfattende post-traumatiske stress lidelser, generaliserte angst lidelser, akutte stress lidelser og blandet angst-depresjon lidelser. ;Forbindelsene kan være anvendelige som smertestillende midler for behandling av traumatisk smerte så som postoperativ ;smerte; traumatisk avulsjons smerte så som brachial plexus; kronisk smerte så som artrittisk smerte så som forekommer i osteo-, revmatoid eller psoriatisk artritt; nevropatisk smerte så som post-herpetisk nevralgi, trigeminusnevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausalgi, perifer nevropati, diabetisk nevropati, kjemoterapi-fremkalt nevropati, AIDS-relatert nevropati, occipital nevralgi, geniculat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, sympatisk refleksdystrofi, fantom ben smerte; forskjellige former for hodepine så som migrene, akutt eller kronisk spenningshodepine, temporomandibulær smerte, maksillær sinus smerte, cluster hodepine; odontalgia; kreft smerte; smerte av visceral opprinnelse; gastrointestinal smerte; nerve klemmende smerte; sportsskade smerte; dysmennorrhoea; menstruasjonssmerte; meningitt; arachnoiditis; muskel skjelett smerte; smerte nederst i ryggen f.eks. spinal stenose; skive prolaps; sciatica; angina; ankylosing spondyolitis; gikt; brannsår; scar smerte; kløe og thalamisk smerte så som etter slag thalamisk smerte. ;Forbindelsene kan også være anvendelige ved behandling av søvnforstyrrelser omfattende dysomnia, søvnløshet, søvnapné, narkolepsi og cirkadisk ritmic lidelser eller for behandling eller forebygging av kognitive lidelser så som demens, amnestiske lidelser og kognitive lidelser ikke på annen måte spesifisert. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for behandling eller forebygging av schizophrene lidelser omfattende paranoid schizofreni, ikke organisert schizofreni, catatonisk schizofreni, udifferensiert schizofreni, gjenværende schizofreni. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige ved behandling av gastrointestinale lidelser så som irritert tarm syndrom, gastro-øsofagealt tilbakeløp sykdom (GERD) så som erosiv GERD og symptomatisk GERD eller ikke erosiv GERD, syre fordøyelses besvær, "over-indulgence" av mat eller drink, syre mage, sur mage, "waterbrash/regurgitation", "heartburn", så som episodiske "heartburn", nokturnal "heartburn" og måltids-fremkalt "heartburn", dyspepsi og funksjonell dyspepsi (så som sår-lignende dyspepsi ,dysmotilitets-lignende dyspepsi og uspesifisert dyspepsi) kronisk forstoppelse; hud lidelser så som psoriasis, pruritis og solbrenthet; vasospastiske sykdommer så som angina, vaskulær hodepine og Reynauds sykdom; cerebral ischeami så som cerebral vasospasme etter subaraknoidal blødning; fibrose og kollagen sykdommer så som sklerodermi og eosinophil fascioliasis; lidelser relatert til immune forøkning eller undertrykkelse så som systemisk lupus erythematosus og revmatiske sykdommer så som fibrositt; og hoste. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige i premenstruelle dysphorisk lidelse (PMDD), i kronisk tretthetssyndrom og Multippel sklerose. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å vise angstdempende og antidepresiv aktivitet i konvensjonelle tester. For eksempel i Marsvinunge separerings-fremkalt vokaliseringer (Molewijk et al., 1996). ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med andre aktive substanser så som 5HT3 antagonister, serotonin agonister, selektiv serotonin gjenopptaks inhibitorer (SSRI), noradrenalin re-opptaks inhibitorer (SNRI), tricykliske antidepressive midler eller dopaminerge antidepressive midler. ;Egnete 5HT3 antagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelses omfatter for eksempel ondansetron, granisetron og metoclopramid. ;Egnete serotonin agonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter sumatriptan, rauwolscin, yohimbin og metoclopramid. ;Egnet SSRI som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fluoxetin, citalopram, femoxetin, fluvoksamin, paroxetin, indalpin, sertralin og zimeldin. ;Egnet SNRI som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter venlafaxin og reboxetin. ;Egnete tricykliske antidepressiva som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter imipramin, amitriptilin, chlomipramin og nortriptilin. ;Egnete dopaminerge antidepressiva som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter bupropion og amineptin. ;Det vil forstås at forbindelsene av kombinasjonen kan administreres samtidig (enten i samme eller forskjellige farmasøytiske preparater) eller sekvensielt. ;Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i terapi, spesielt i human medisin. ;Det er følgelig også gitt som et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av lidelser mediert av tachykininer, omfattende substans P og andre neurokininer. ;Det vil forstås at referanse til behandling skal omfatte forebygging så vel som lindringen av etablerte symptomer. Forbindelser med formel (I) kan administreres som rå kjemikalium, men den aktive bestanddel er fortrinnsvis presentert som et farmasøytisk preparat. ;Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også et farmasøytisk preparat som omfatter minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og formulert for administrering ved hvilken som helst hensiktsmessig vei. Slike preparater er fortrinnsvis i en form tilpasset for anvendelse i medisin, spesielt human medisin og kan hensiktsmessig formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler. ;Således kan forbindelser med formel (I) formuleres for oral, buckal, parenteral, topisk (omfattende oftalmisk og nasal), depot eller rektal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon (enten gjennom munnen eller nesen). ;For oral administrering, kan de farmasøytiske preparatene være i form av, for eksempel ;tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropyl metylcellulose); fyllmidler (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsium hydrogen fosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegreringsmidler (f.eks. potet stivelse eller natrium stivelse glykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges ved metoder velkjent på området. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av, for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner eller de kan presenteres som et tørt produkt for gjennoppretting med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable additiver så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitol sirup, cellulosederivater eller hydrogenert spiselig fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige konstituenter (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Fremstillingen kan også inneholde buffersalter, smaksmidler, fargemidler og søtningsmidler som passende. ;Preparater for oral administrering kan være hensiktsmessig formulert, hvilket gir kontrollert frigjøring av den aktive forbindelse. ;For buckal administrering kan preparatet være i form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ved bolus injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform f.eks. i ampuller eller i multidose beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabilisings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for gjenoppretting med en egnet konstituent, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering i form av salver, kremer, geler, losjoner, pessarer, aerosol-preparater eller drops (f.eks. øye, øre eller nesedråper). Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnete fortyknings- og/eller geldannende midler. Salver for administrering til øyet kan fremstilles på en steril måte ved anvendelse av steriliserte komponenter. ;Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler. Drops kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base som også omfatter én eller flere dispergeringsmidler, stabiliseringsmidler, solubiliseringsmidler eller suspenderingsmidler. De kan også inneholde et konserveringsmiddel. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres i rektale preparater så som suppositorier eller retensjons klystér, f.eks. inneholdende konvensjonell suppositorium baser så som kakaosmør eller andre glycerider. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres som depot preparater. Slike lenge virkende preparater kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således, kan for eksempel forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres med egnete polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som dårlige oppløselige derivater, for eksempel som et dårlig oppløselig salt. ;For intranasal administrering, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres som løsninger for administrering via en egnet oppmålt eller enhetsdose anordning eller alternativt som en pulverblanding med en egnet bærer for administrering ved anvendelse av en egnet leveringsanordning. ;En foreslått dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er 1 til ca. 1000 mg pr. dag. Det vil forstås at det kan være nødvendig å utføre rutinemessige variasjoner av dosen, avhengig av alderen og tilstanden til pasienten og den nøyaktige dosen vil til slutt bestemmes av behandlende lege eller veterinær. Dosen vil også avhenge av administreirngsveien og den spesielle valgte forbindelsen. ;Forbindelser med formel (I) og salter og solvater derav, kan fremstilles ved den generelle metoden beskrevet nedenfor. I den følgende beskrivelse, har gruppene X, Y, Z, A, R, Rj, R2, R3, R4, R5, R6> R7> rn, n og p, betydningen som tidligere definert for forbindelser med formel (I) hvis ikke annet er angitt. ;Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved reduktiv N-alkylering av en forbindelse med formel (II), hvor Rg er =0 og R9 er hydrogen eller Rg er hydrogen og R9 er =0 ;med diazabicykliske derivater (III) eller salter derav. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et aprotisk løsningsmiddel så som dikloretan og i nærvær av et egnet metall reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid. Forbindelser med formel (I), hvor Y er CH, Z er nitrogen kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV) med trifosgen eller S(0)pCl hvor p er et helt tall fra 1 til 2 i et aprotisk løsningsmiddel så som diklormetan og i nærvær av en organisk base slik som trietylamin for å danne mellomproduktforbindelse (V) hvor A er C(0) eller S(0)p henholdsvis som kan isoleres hvis nødvendig, fulgt av reaksjon av forbindelse (V) med aminforbindelsen (VI) ;Reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et aprotisk løsningsmiddel så som en hydrokarbon, et halogenhydrokarbon så som diklormetan eller en eter så som tetrahydrofuran eventuelt i nærvær av en base så som et tertiært amin f.eks. diisopropyletylamin. ;Forbindelser med formel (I) hvor Y er nitrogen og Z er CH kan fremstilles ved omsetning av et aktivert derivat av karboksylsyren med formel (VII), med amin (VI) eller salter derav, eventuelt i nærvær av en egnet base. ;Egnete aktiverte derivater av karboksylgruppen omfatter de tilsvarende acylhalogenid, blandet anhydrid, aktivert ester så som en tioester eller et derivat dannet mellom karboksylsyregruppen og et koblingsmiddel så som det anvendt i peptidkjemi, for eksempel 0-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N 'N' -tetrametyluroniumtetrafluorborat. ;Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et aprotisk løsningsmiddel så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon, f.eks. diklormetan, N,N-dimetylformamid eller acetonitril. ;Egnet base for anvendelse i denne reaksjonen omfatter organisk base så som trietylamin eller N,N diisopropyletylamin. ;De aktiverte derivater av karboksylsyren (VII) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. Et spesielt egnet aktivert derivat for anvendelse i denne reaksjonen blir oppnådd ved omsetning av karboksylsyren (II) med 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetrametyluronium tetrafluorborat i et egnet aprotisk løsningsmiddel så som en eter f.eks. tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon f.eks. diklormetan, et amid f.eks. N,N-dimetylformamid eller acetonitril. ;Forbindelser med formel (II), hvor Y er CH , Z er nitrogen kan fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (VIII) , hvor Rg og R9 har betydningene definert for forbindelser med formel (II) og Ra er en nitrogen beskyttelsesgruppe, ;;ved anvendelse av, etter fjerning av Ra, samme prosedyrer beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra forbindelser med formel (IV). ;Forbindelser med formel (II), hvor Rg og R9 har betydningene definert for forbindelser med formel (II) og hvor Y er nitrogen, Z er CH, kan fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (IX) ved anvendelse av samme prosedyrer beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (II) fra forbindelser med formel (VII). ;Forbindelser med formlene (IV) og (VII) kan fremstilles ved reduktiv N-alkylering av en piperidin med formel (VIII) og en karboksylsyre (IX) eller estere derav (så som metyl,etyl og lignende) henholdsvis med diazabicykliske derivater (III) eller salter derav. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et aprotisk løsningsmiddel så som dikloretan og i nærvær av et egnet metall reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid. ;Eksempler på egnede nitrogen beskyttende grupper Ra omfatter alkoksykarbonyl f.eks. t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, arylsulfonyl f.eks. fenysulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl. ;Beskyttelse og avbeskyttelse kan utføres ved anvendelse av konvensjonelle teknikker så som de beskrevet i "Protective groups in organic synthesis 2nd Ed." by T.W. Grønn og P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) og som beskrevet i eksemplene nedenfor ;Forbindelser med formel (VIII) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge metoder som de anvendt for kjente forbindelser. ;Således, kan for eksempel forbindelse (VIII) og enantiomerer derav fremstilles ved anvendelse av Comins reaksjon som beskrevet i Journal American Chemical Society 1994,116, 4719-4728, fulgt av reduksjon av 2,3 dihydro-lH-pyridin-4-on derivat til piperidin-4-on derivat. Reduksjonen kan utføres ved anvendelse av hydrogen og metall katalysator f.eks. palladium på en egnet bærer f.eks. karbon eller alumina. Reaksjonen blir utført i et løsningsmiddel så som ester f.eks. etylacetat. ;Forbindelser med formel (IX) hvor Rg er =0 og R9 er hydrogen er kjente forbindelser og de kan fremstilles i henhold til metodene som beskrevet i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, N°l 1, pp 1357-1360, 1992. ;Forbindelser med formel (IX) hvor R9 er =0 og Rg er hydrogen er nye forbindelser og de kan fremstilles for eksempel ved omsetning av et amin (XIV) med etylglyoksalat for å oppnå mellomproduktene (XIII) som kan omdannes til 4-okso-tetrahydropyridin mellomprodukter (XII) som igjen kan reduseres til et mellomprodukt med formel (XI). Nevnte mellomprodukt (XI) kan deretter bli hydrolysert, for således å danne et mellomprodukt med formel(IX). ;Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (III) inneholder ett chiralt senter (dvs karbonatomet vist som <*> i formlene Illa og Illb).
Det skal forstås at referanse til forbindelser med formel (III) omfatter alle stereoisomere former og alle blandinger derav.
Forbindelser med formel (III) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analoge metoder til de anvendt for kjente forbindelser.
Således, kan forbindelser med formel (III) hvor X er CH2 og p er 1 fremstilles som beskrevet i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) sidene 3469-3474; eller i Journal of Medicinal Chemistry, 2000 Vol 43 N°10 sidene 1969-1974.
Forbindelser med formel (III), hvor X er CH-2 og p er 1, kan fremstilles ved omsetning av 2-metylpyrazin (XV) med et ter/-butyhalogenacetat så som for eksempel tert-butylbromacetat i nærvær av en egnet base så som for eksempel litiumdiisopropylamin i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran og ved en temperatur rundt -78° for å oppnå forbindelsen (XVI) som deretter kan omdannes til forbindelse (XVII), hvor R\ q er metyl eller etyl, ved omsetning med natriumetylat eller med hydroklorid i metanol. Nevnte forbindelse kan deretter bli redusert og cyklisert for å oppnå forbindelse (III). Reduksjonen kan utføres ved oppvarmning og ved anvendelse av hydrogen og en metall-katalysator f.eks palladium.
Hvor det er ønsket for å isolere en forbindelse formel (I) som et salt, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt, kan dette oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (I) i form av den frie basen med en passende mengde av egnet syre og i et egnet løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. etanol eller metanol), en ester (f.eks. etylacetat) eller en eter (f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran).
Farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, omfattende andre farmasøytisk akseptable salter, av forbindelsene med formel (I) ved anvendelse av konvensjonelle metoder.
Forbindelsene med formel (I) kan lett isoleres sammen med løsningsmiddel molekyler ved krystallisasjon fra eller inndampning av et passende løsningsmiddel, hvilket gir de tilsvarende solvater.
Når en spesifikk enantiomer av en forbindelse med den generelle formel (I) er nødvendig, kan dette oppnås for eksempel ved spaltning av en tilsvarende enantiomer blanding av en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av konvensjonelle metoder.
Således, kan for eksempel spesifikke enantiomerer av forbindelsene med formel (I) oppnås fira den tilsvarende enantiomere blanding av en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av chiral HPLC prosedyre.
Alternativt, kan enantiomerer av en forbindelse med den generelle formel (I) syntetiseres fra de passende optiske aktive mellomprodukter (III), (IV), (V),(VII), (VIII) og (IX) ved anvendelse av hvilken som helst av de generelle prosesser beskrevet her.
Således, kan for eksempel de chirale forbindelser (III), (IV) og (VIII) fremstilles fra de tilsvarende racemiske forbindelser (III), (IV) og (VIII) ved anvendelse av konvensjonelle metoder så som saltdannelse med en egnet optisk aktiv syre.
Egnet optisk aktiv syre for anvendelse ved fremgangsmåten er L(+)mandelsyre eller S)-(+)-0-acetylmandelsyre.
Chirale forbindelser (VII) og (IX) kan fremstilles fra de tilsvarende racemiske forbindelser (VII) og (IX) ved anvendelse av konvensjonelle metoder så som saltdannelse med et egnet optisk aktivt amin.
Nevnte diastereoisomere saltformer blir deretter separert ved konvensjonelle metoder f.eks. kromatografi og krystallisasjon og enantiomerene blir deretter frigjort ved hydrolyse av diastereoisomere salter.
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende mellomprodukter og eksempler.
I mellomproduktene og eksemplene hvis ikke annet er angitt:
Smeltepunkter (sm.p.) ble bestemt på et Buchi sm.p. apparat og er ukorrigerte. ROMTEMPERATUR eller romtemperatur refererer til romtemperatur.
Infrarøde spektra (IR) ble målt i kloroform eller nujol løsninger på et FT-IR instrument. Proton Magnetisk Resonans (NMR) spektra ble registrert på Varian instrumenter ved 400 eller 500 MHz, kjemiske skift er angitt i ppm (8) ved anvendelse av den gjenværende løsningsmiddel linjen som indre standard. Splitte mønstre er utformet som s, singlett; d, dublett; t, trippel; q, kvartett; m, multiplet; b, bred. Massespektra (MS) ble tatt på et VG Quattro massespektrometer. Optiske rotasjoner ble bestemt ved 20°C med et Jasco DIP360 instrument (1=10 cm, celle volum = 1 ml,Å, = 589 nm). Flash silikagel kromatografi ble utført over silikagel 230-400 mesh levert av Merck AG Darmstadt, Tyskland. T.l.c. angir tynnskiktskromatografi på 0,25 mm silikagel plater (60F-254 Merck) og visualisert med UV-lys.
Løsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat.
Metylenklorid ble redestillert over kalsiumhydrid og tetrahydrofuran ble redestillert over natrium.
De følgende forkortelser blir anvendt i teksten: AcOEt = etylacetat, CH = cykloheksan, DCM = metylenklorid, DIPEA = N,N-diisopropyletylamin, DMF = N,N'-dimetylformamid, Et20 = dietyleter, EtOH = etanol, MeOH = metanol TE = trietylamin, THF = tetrahydrofuran.
Røntgen pulver diffraksjonsmønster av en krystallinsk form av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble oppnådd ved applisering av prøven på et diffraktometer (Siemens D5005 røntgen diffraktometer utstyrt med 6/6 goniometer, scintillasjonsteller og grafitt monokromator. Diffraktometer ble satt opp med instrumental parametere gitt nedenfor.
Instrumental parametere
MONOKROMATISK STRÅLING: Cu - 1,54056/1,54439
260MRÅDE: 2°-40° 26
Generator spenning/strøm: 40kV/50mA
Trinnstørrelse: 0,04° 26
H pr. trinn: 2 sek-<1>
Rotasjon: off
Divergens/Antisprednings slitt: variabel (fiksert område)
Prøveholder: TTK prøveholder (Alan Paar instrumenter)
TEMPERATUR: 25 °C
Spektrumet oppnådd ble analysert ved anvendelse av data-evalueringsprogramvare EVA3,0.
Mellomprodukt 1
l- rBenzyloksykarbonyl)- 2-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- 2, 3- dihydro- 4- pyridon
En liten mengde av jod ble satt til en suspensjon av magnesiumspon (13,2 g) i tørr THF (300 ml), ved romtemperatur, under en nitrogen-atmosfære, blandingen ble deretter kraftig tilbakeløpskokt i 20 minutter. Til denne suspensjonen, ble en 15% av en løsning av 2-brom-5-fluor-toluen (52,5 ml) i vannfri THF (300 ml) tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet under kraftig tilbakeløp inntil den brune fargen forsvant. Den gjenværende delen av bromidløsningen ble tilsatt dråpevis over 1 t til tilbakeløpsbehandlingssuspensjonen som deretter ble omrørt i ytterligere 11. Denne løsningen av Grignard reagens ble deretter tilsatt dråpevis til pyridiniumsalt oppnådd fra benzylklorformiat (48,7 ml) og 4-metoksypyridin (25 ml) i tørr THF (900 ml) ved -23°C.
Den oppnådde løsningen ble omrørt 1 t ved -20°C og deretter ble den le oppvarmet opptil 20°C, en 10% saltsyre løsning (560 ml) ble tilsatt og det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt (2 x 750 ml).
De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (600 ml) og saltvann (600 ml) deretter delvis konsentrert /' vakuum.
CH (400 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 t ved 20°C og den resulterende blanding ble omrørt 30 minutter og deretter filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (66 g). IR (nujol, cm-<1>): 1726 og 1655 (C=0), 1608 (C=C).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=340 [MH]<+>.
Mellomprodukt 2
2-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- piperidin- 4- on
Metode A;
4-fluor-2-metyl-benzaldehyd (4 g) ble satt til en løsning av 4-aminobutan-2-on etylenacetal (3,8 g) i tørr benzen (50 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Etter 1 t ble blandingen oppvarmet ved tilbake løp i 16 t og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Denne løsningen ble langsomt satt til en tilbakeløpsløsning av p-toluensulfonsyre (10,6 g) i tørr benzen (50 ml) tidligere tilbakeløpskokt i 1 t med et Dean-Stark apparat. Etter 3,5 t ble den rå løsning avkjølt og gjort basisk med en mettet kaliumkarbonat-løsning og tatt opp med AcOEt (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml) og Et20 (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert /' vakuum til en gul tykk olje som residue (7,23 g). En porsjon av den urensede blandingen (3 g) ble oppløst i en 6N saltsyreløsning (20 ml) og omrørt ved 60° C i 16 t. Løsningen ble gjort basisk med fast stoff kaliumkarbonat og ekstrahert med DCM (5 x 50 ml). De samlede organiske faser ble vasket med saltvann (50 ml), tørket og konsentrert /' vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (2,5 g) som en tykk gul olje.
Metode B
L-selectrid (IM løsning i tørr THF, 210 ml) ble tilsatt dråpevis, over 80 minutter, til en løsning av mellomprodukt 1 (50 g) i tørr THF (1065 ml) tidligere avkjølt til -72°C under en nitrogen-atmosfære. Etter 45 minutter, ble 2% natriumhydrogenkarbonat-løsning (994 ml) tilsatt dråpevis og løsningen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 994 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (284 ml) og saltvann (568 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum for å gi l-benzyloksykarbonyl-2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on som en blekgul tykk olje (94 g) som ble anvendt som et rå materiale. Dette materialet (94 g) ble oppløst i AcOEt (710 ml), deretter ble 10% Pd/C (30,5 g) tilsatt under en nitrogen-atmosfære. Oppslemningen ble hydrogenert ved 1 atmosfære i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum, hvilket gir rå 2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on som en gul olje. Dette materialet ble oppløst i AcOEt (518 ml) ved romtemperatur og racemisk kamfersulfonsyre (48,3 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved r.t i 18 t, deretter ble det faste stoffet filtrert fra, vasket med AcOEt (2 x 50 ml) og tørket i vakuum i 18 t, hvilket gir 2-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperidin-4-on, 10-kamfersulfonsyresalt som et blekgult, fast stoff (68,5 g). (Sm.p.: 167-169°C - NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Dette materialet (68,5 g) ble suspendert i AcOEt (480 ml) og omrørt med en mettet natriumhydrogenkarbonat (274 ml). Det organiske laget ble separert og vasket med ytterligere vann (274 ml). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (31 g) som en gul-oransje olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]<+>.
MeUomprodukt 3
2-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl-benzyD- metylamid
En løsning av trifosgen (1,43 g) oppløst i tørr DCM (10 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 2 (2,5 g) og DIPEA (8,4 ml) i tørr DCM (20 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 2 t, deretter ble (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamin-hydroklorid (5,63 g) og DIPEA (3,34 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved r. t. i 14 t. Blandingen ble tatt opp med AcOEt (50 ml), vasket med kald IN saltsyreløsning (3 x 20 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert / vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/CH 3:7), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt skum (3,85 g).
IR (nujol, cm-<1>): 1721 og 1641 (C=0).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,63-3,49 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 491 [MH]<+>.
MeUomprodukt 4
2- rR)-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre [ l- fR)- 3, 5- bis-trifluormetyl- fenyD- etyll- metylamid ( 4a)
og
2-( S)-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)- 3, 5- bis-triflttormetyl- fenyl)- etyll- metylamid ( 4b) .
Metode A;
En løsning av trifosgen (147 mg) oppløst i tørr DCM (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av mellomprodukt 2 (250 mg) og DIPEA (860 ^L) i tørr DCM (15 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Etter 2 t, ble [l-(R)-3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamin-hydroklorid (503 mg) og DIPEA (320 ^L) i tørr acetonitril (20 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 161. Videre ble [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamin-hydroklorid (170 mg) og DIPEA (100 ^L) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70°C i ytterligere 4 t. Deretter fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, tatt opp med AcOEt (30 ml), vasket med en kald IN saltsyreløsning (3x15 ml) og saltvann (2 x 10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 8:2) hvilket gir:
1. mellomprodukt 4a (230 mg) som et hvitt skum,
2. mellomprodukt 4b (231 mg) som et hvitt skum.
MeUomprodukt 4a
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Mellomprodukt 4b
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Mellomprodukt 4a
Metode B
En mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (324 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 9 (21,6 g) i AcOEt (324 ml) og den resulterende blanding ble kraftig omrørt i 15 minutter. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med ytterligere AcOEt (216 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir mellomprodukt 8 som en gul olje, som ble behandlet med TE (19 ml) og AcOEt (114 ml). Løsningen oppnådd ble tilsatt dråpevis over 40 minutter til en løsning av trifosgen (8 g) i AcOEt (64 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære, som opprettholder temperaturen mellom 0°C og 8°C. Etter omrøring i 1 t ved 0°C og i 3 t ved 20°C, ble [1-(R)-(3,5-bis-tirfluormetylfenyl)-etyl]-metylamin-hydroklorid (29,7 g), AcOEt (190 ml) og TE (38 ml) satt til reaksjonsblandingen som deretter ble oppvarmet til tilbakeløp i 161. Løsningen ble vasket med 10% natriumhydroksyd-løsning (180 ml), 1% saltsyreløsning (4 x 150 ml), vann (3 x 180 ml) og saltvann (180 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset gjennom en silika pute (CH/AcOEt 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (21,5 g) som en brun tykk olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
MeUomprodukt 5
2-( S)-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis-trifluormetyl- fenyD- etyll- metylamid ( 5a)
og
2-( R)-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis-triflttormetyl- fenyl)- etyll- metylamid ( 5b)
En løsning av trifosgen (147 mg) oppløst i tørr DCM (5 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 2 (250 mg) og DIPEA (860 ^L) i tørr DCM (15 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Etter 2 t, ble en løsning av [l-(S)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamin-hydroklorid (510 mg) og DIPEA (320 ^L) i tørr acetonitril (20 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16 t. Deretter ble ytterligere [l-(S)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamin-hydroklorid (170 mg) og DIPEA (105 ^L) tilsatt. Etter ytterligere 4 t ved 70°C, fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, tatt opp med AcOEt (30 ml), vasket med en kald IN saltsyreløsning (3x15 ml) og saltvann (2x10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 8:2) hvilket gir:
1. mellomprodukt 5a (234 mg) som et hvitt skum,
2. mellomprodukt 5b (244 mg) som et hvitt skum.
Mellomprodukt 5a
NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Mellomprodukt 5b
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Mellomprodukter 6
2-( S)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- 3, 4- dihydro- 2H- pyridin- l- karboksylsyre ( IR, 2S, 5R)- 2- isopropyl- 5- metyl- cykloheksylester ( 6a) og
2- rR)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- 3, 4- dihydro- 2H- pyridin- l- karboksylsyre ( IR, 2S, 5R)- 2- isopropyl- 5- metyl- cykloheksylester ( 6b)
En løsning av 2-brom-5-fluor-toluen (3,68 g) i tørr THF (10 ml) ble dropped over 30 minutter, inn i en blanding av magnesium (525 mg) og jod (1 krystall) i tørr THF (5 ml) tidligere oppvarmet til 70°C under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 1,5 t, fikk deretter avkjøles til romtemperatur.
En løsning av (-)-mentylklorformiat (3,53 ml) i tørr THF (15 ml) ble satt til en løsning av 4-metoksypyridin (1,52 ml) i tørr THF (35 ml) tidligere avkjølt til -78°C under en nitrogen-atmosfære. Etter 15 minutter, ble løsningen inneholdende 4-fluor-2-metyl-fenyl magnesiumbromid tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 t. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av IM saltsyreløsning (20 ml), oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved 23°C i 30 minutter. Etter ekstraksjon med AcOEt (2 x 150 ml), ble de samlede organiske ekstrakter vasket med saltvann (50 ml), tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/THF/toluen 8:1:1) hvilket gir:
1. mellomprodukt 6a (3,44 g - gul olje)
2. mellomprodukt 6b (530 mg- hvitt fast stoff).
Mellomprodukt 6a
T.Lc: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf=0,59.
IR (nujol, cm<-1>): 1718 og 1675 (C=0).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 6,95 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 11H).
Mellomprodukt 6b
Sm.p.: 117-120°C.
T.Lc: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf=0,56.
IR (nujol, cm<-1>): 1718 og 1669 (C=0).
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 8,17 (d, 1H); 7,04-6,94 (m, 3H); 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H); 0,51-0,34 (bs, 6H):
MeUomprodukt 7
2-( R)-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 2, 3- dihydro- lH- pyridin- 4- on
Natriummetoksyd (100 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 6b (170 mg) i MeOH (15 ml) under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble tilbakeløpskokt i to t og løsningsmidlet ble fjernet / vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann (10 ml) og AcOEt (15 ml). Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere AcOEt (4 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og konsentrert / vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (145 mg) som en lysegul olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,71 (bd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H); 4,86 (dd, 1H); 4,77 (d, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,31 (m, 4H).
MS (ES/+): m/z=206 [M+H]<+>.
MeUomprodukt 8
2-( R)-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- piperidin- 4- on
Palladium over trekull (10% - 74 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 7 (145 mg) i MeOH (8 ml) og THF (2 ml). Blandingen fikk reagere med hydrogen i en trykkreaktor (2 atm) natten over. Etter spyling med nitrogen, ble løsningen filtrert og løsningsmidlet fjernet /' vakuum. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen_(26 mg) som en gul olje.
Enantiomerisk overskudd (90-95%) ble detektert ved chiral HPLC.
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,2.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]<+>.
[ X] D = +82,1 (c=l,07, DMSO).
MeUomprodukt 9
2-( R)-( 4- fluor- 2- metyl- fenyl)- piperidin- 4- on L-(+)- mandelat
En løsning av L-(+)-mandelsyre (22,6 g) i AcOEt (308 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 2 (31 g) i AcOEt (308 ml). Deretter ble isopropanol (616 ml) tilsatt og løsningen ble konsentrert / vakuum til 274 ml. Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C og ytterligere kald isopropanol (96 ml) ble tilsatt. Det tykke presipitatet ble omrørt under nitrogen i 5 t ved 0°C, deretter filtrert og vasket med kald Et20 (250 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (20,3 g).
Sm.p.: 82-85°C.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
Chiral HPLC: HP 1100 HPLC system; kolonne Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; mobil fase: n-heksan/isopropanol 95:5 + 1% dietylamin; strøm: 1,3 ml/min; deteksjon: 240/215nm; retensjonstid 12,07 minutter.
Mellomprodukt 10
2-( R)- 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifluormetyl-benzyD- metylamid
Metode A
En løsning av trifosgen (17 mg) i tørr DCM (2 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 8 (26 mg) og DIPEA (65 mg) i tørr DCM (3 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Etter to t ble acetonitril (10 ml) tilsatt, temperaturen fikk nå romtemperatur og DCM inndampet under en nitrogen spyling. Deretter, ble en løsning av 3,5-(bis-trifluoraietyl-benzyl)-metylamin-hydroklorid (74 mg) og DIPEA (130 mg) i acetonitril (3 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 23°C natten over. Løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i AcOEt (10 ml) og vasket med IN saltsyreløsning (3x5 ml), 5% natriumhydrogenkarbonat (5 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 1:1), hvilket gir tittelforbindelsen (50 mg) som et hvitt, fast stoff.
Metode B
En mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (348 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 9 (23,2 g) i AcOEt (348 ml) og den resulterende blanding ble kraftig omrørt i 15 minutter. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med ytterligere AcOEt (230 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert /' vakuum, hvilket gir mellomprodukt 8 (12,31 g) som en gul olje, som ble behandlet med TE (20,5 ml) og AcOEt (123 ml). Løsningen oppnådd ble tilsatt dråpevis over 40 minutter til en løsning av trifosgen (8 g) i AcOEt (61 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære, som opprettholder temperaturen mellom 0°C og 8°C.
Etter omrøring i 2 t ved 20°C, ble 3,5-(bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamin-hydroklorid (28,1 g), AcOEt (184 ml) og TE (33 ml) satt til reaksjonsblandingen som deretter ble videre omrørt i 2 t ved 20°C.
Løsningen ble vasket med 10% natriumhydroksyd-løsning (3 x 185 ml) og 1% saltsyreløsning (3 x 185 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til et rå materiale (38 g), som ble renset gjennom en silika pute (CH/AcOEt fra 9:1 til 1:1), hvilket gir tittelforbindelsen (24,7 g) som en fargeløs olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H); 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [MH]<+>.
Mellomprodukt 11
l, 4- dibenzyl- 2- piperazinekarboks aldehyd
En løsning av etyl 2,3-dibrompropionat (6 ml) i vannfri toluen (50 ml) ble satt til en løsning av N,N'-dibenzyletylendiamin (5 g) og DIPEA (12 ml) i vannfri toluen (50 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 21 t, fikk deretter avkjøles til romtemperatur, fortynnet med AcOEt (100 ml) og vasket med saltvann (3 x 100 ml). Den organiske ekstrakten ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 9:1), hvilket gir etyl 1,4-dibenzyl-piperazin-2-karboksylat (5,65 g) som en gul olje, som ble anvendt uten noen rensning i neste trinn.
Diisobutylaluminiumhydrid (IM i toluen - 29 ml) ble dropped inn i en løsning av etyl 1,4-dibenzyl-piperazin-2-karboksylat (5,47 g) i vannfri toluen (110 ml) tidligere avkjølt til - 78°C under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 t, deretter ble en 20% natriumhydroksyd-løsning (20 ml) tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Ytterligere 20% natriumhydroksyd-løsning (50 ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med Et20 (2 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (5,33 g) som et rå materiale, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
T.Lc: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36.
NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9,62 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 10H); 3,86 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,46 (s, 2H); 3,09 (bt, 1H); 2,82 (t, 1H); 2,55-2,45 (m, 2H); 2,4-2,3 (m, 3H).
Mellomprodukt 12
Heksahydro- pyrrolo f 1, 2- g/ il pyrazin- 6- on
Metode A;
(Karbetoksymetylen)trifenylfosforan (11,72 g) ble tilsatt i to porsjoner til en løsning av mellomprodukt 11 (4,95 g) i vannfri toluen (100 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 24 t, deretter den fikk avkjøles til romtemperatur og vasket med vann (100 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 85:15), hvilket gir etyl 1,4-dibenzyl-2-piperazin-3-akrylat (4,2 g - T.Lc: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36).
En løsning av etyl l,4-dibenzyl-2-piperazin-3-akrylat (2,84 g) i abs. EtOH (40 ml) ble hydrogenert over Pd/C 10% (1,42 g) ved 3,5 atm. i 2 dager. Etter filtrering, ble løsningen konsentrert til nesten 30 ml og oppvarmet til 70°C i 16 t helt til fullstendig cyklisering skjedde. Løsningen ble konsentrert /' vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi (DCM/MeOH 7:3), hvilket gir tittelforbindelsen (820 mg) som en blekgul olje.
Metode B;
Diisobutylaluminiumhydrid (1,2M i toluen - 262 ml) ble dropped inn i en løsning av etyl l,4-dibenzyl-piperazin-2-karboksylat (48,4 g) syntetisert som tidligere beskrevet i vannfri toluen (450 ml) tidligere avkjølt til -78°C under en Nitrogen-atmosfære (tilsetning av DIBAL-H tok 1,5 t og den indre temperatur ble alltid holdt under -70°C). Løsningen ble omrørt ved -78°C i 2 t, deretter ble en 10% natriumhydroksyd-løsning (500 ml) tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Ytterligere 10% natriumhydroksyd-løsning (400 ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med toluen (2 x 250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum inntil et volum på ~100 ml inneholdende l,4-dibenzyl-2-piperazinekarboksaldehyd, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
(Karbetoksymetylen)trifenylfosforan (75 g) ble tilsatt i to porsjoner til tidligere løsning av l,4-dibenzyl-2-piperazin karboksaldehyd i toluen (450 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 80°C natten over, deretter fikk den avkjøles til romtemperatur og vasket med vann (2 x 400 ml) og saltvann (250 ml) Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 85:15), hvilket gir etyl l,4-dibenzyl-2-piperazin-3-akrylat (44,8 g - T.Lc: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36).
Til en løsning av etyl l,4-dibenzyl-2-piperazin-3-akrylat (44,8 g) i MeOH (450 ml) under en Nitrogen-atmosfære, ble ammoniumformiat (23,2 g) og 5% palladium på trekull (8,96
g) tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 6 t. Etter filtrering over Celite, ble løsningen konsentrert /' vakuum og residuet ble renset ved flash
kromatografi (DCM/MeOH 8:2), hvilket gir tittelforbindelsen (14,15 g) som en blekgul olje.
Metode C;
Mellomprodukt 15 (820 g) og toluen (1680 g) ble ladet i en 5 L rustfri stål autoklav og palladium på trekull (5 %, tørr - 50 g) ble tilsatt. Autoklaven ble gjort inert med nitrogen, deretter fylt med 100 bar hydrogen og deretter oppvarmet til 100 °C. Når indre trykk har falt til 90 bar, ble trykket øket til 100 bar igjen. Etter hydrogen opptaket opphørte, ble autoklaven avkjølt under 30 °C og reaksjonsløsningen ble fjernet. Katalysatoren ble deretter filtrert fra med en buchner trakt og vasket med toluen (2 x 200 ml). Etter konsentrering av filtratet med en roterende evaporator, ble produktet destillert over en 15 cm Vigreux kolonne (kp: 115 til 125 °C @ 0,07 mbar) hvilket gir tittelforbindelse 12 (574
g) som en noe gulaktig olje.
T.Lc: DCM/MeOH 7:3, Rf=0,17 (deteksjon med ninhydrin)
NMR (CDC13): 5 (ppm) 4,01(m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,6 (dt, 1H); 2,38 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z= 141 [M+H]<+>
Mellomprodukter 13
( 8aS)- heksahydro- pyrrolo[ l, 2- g/ ilpyrazin- 6- on ( 13a)
og
( 8aR)- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 6- on ( 13b)
Metode A;
Mellomprodukt 12 (746 mg) ble separert inn i enantiomerene via preparativ HPLC (Kolonne: Chiralpack AD 25 x 2 cm; mobil fase: n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min;X=225 nm). Således, ble mellomprodukt 13a (330 mg) og mellomprodukt 13b (320 mg) oppnådd.
Mellomprodukt 13a (enantiomer 1) :
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; X,=225 nm; retensjonstid 10,7 minutter. Forhold 13a/13b=100:0. Mellomprodukt 13b (enantiomer 2): HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; X,=225 nm; retensjonstid 12,8 minutter. Forhold 13a/13b=0:100. MeUomprodukt 13b;
Metode B:
En løsning av L-(+)-mandelsyre (13,03 g) i isopropanol (60 ml) ble dropped over 20 minutter inn i en løsning av mellomprodukt 12 (12 g) i isopropanol (60 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Suspensjonen ble omrørt ved 23°C i 2 t, deretter ble den filtrert fra og vasket med ytterligere isopropanol (120 ml). Det faste stoffet som ble oppnådd (forhold enantiomerer 20:80) ble ornkrystallisert tre ganger fra isopropanol (10 volumer) inntil en fullstendig HPLC enantioselektivitet ble detektert. På denne måten, ble (8aR)-heksahydro-pyrrolo[l,2-e«]pyrazin-6-on L-(+)-mandelat (5,84 g - enantiomer 2) oppnådd.
Dette materialet (6,469 g) ble oppløst i EtOH (40 ml) og vann (4 ml) og omrørt med en suspensjon av harpiks IRA68 (112 g - tidligere vasket med en 0,05N natriumhydroksyd-løsning (370 ml) og vann (4 L) inntil nøytral pH) i EtOH (200 ml). Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 1,5 t, deretter filtrert fra. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen 13b (3,1 g) som et hvitt, fast stoff.
MeUomprodukt 13b:
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; X,=225 nm; retensjonstid 12,8 minutter. Forhold 13a/13b=0:100. MeUomprodukt 13a:
Metode B:
En del av moderluten (3,48 g med forhold 13a:13b=63:37) ble behandlet med en suspensjon av harpiks IRA68 (70 g - tidligere vasket med en 0,05N natriumhydroksyd-løsning (150 ml) og vann inntil nøytral pH) i EtOH (150 ml) og vann (1 ml). Blandingen ble omrørt ved 23°C i 2 t, deretter filtrert fra. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum, hvilket gir fri heksahydro-pyrrolo[l,2-e«]pyrazin-6-on (1,6 g) som fargeløs olje. Dette materialet (1,6 g) ble oppløst i isopropanol (8 ml) og behandlet med en løsning av D-(-)-mandelsyre (1,74 g) i isopropanol (8 ml).
Suspensjonen ble omrørt ved 23°C i 16 t, deretter ble den filtrert fra og vasket med ytterligere isopropanol (120 ml). Det faste stoffet oppnådd (forhold enantiomerer 86:14) ble ornkrystallisert tre ganger fra isopropanol (10 volumer) inntil en fullstendig HPLC enantioselektivitet ble detektert. På denne måten, ble (8aS)-heksahydro-pyrrolo[l,2-e«]pyrazin-6-on D-(-)-mandelat (0,88 g - enantiomer 1) oppnådd.
Dette materialet (0,88 g) ble oppløst i EtOH (10 ml) og vann (1 ml) og omrørt med en suspensjon av harpiks IRA68 (15 g - tidligere vasket med en 0,05N natriumhydroksyd-løsning (50 ml) og vann inntil nøytral pH i EtOH (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 t, deretter filtrert fra. Det organiske laget ble konsentrert /' vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen 13a (0,434 g) som et hvitt, fast stoff.
Mellomprodukt 13a:
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; Å,=225 nm; retensjonstid 10,7 minutter. Forhold 13a/13b=100:0.
Mellomprodukt 14
2- rR)-( 4- flttor- 2- metvl- fenyl)- 4- okso- piperidin- l- karboksvlsvre ( 3, 5- diklor- benzvD-metylamid
En mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (15 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 9 (1,0 g) i AcOEt (15 ml) og den resulterende blanding ble kraftig omrørt i 15 minutter. Det vandige laget ble tilbake-ekstrahert med ytterligere AcOEt (10 ml) og oppsamlet organiske faser ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir den frie basen 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-okso-piperidin (0,550 g) som en gul olje.
En løsning av 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-okso-piperidin (0,550 g) og TE (20,5 ml) i AcOEt (5,5 ml) ble tilsatt dråpevis, over 40 minutter, til en løsning av trifosgen (0,385 g) i AcOEt (2,75 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt ved 23°C i 2 t, deretter ble N-(3,5-diklor)-benzyl-metylamin-hydroklorid (3,17 g) og TE (1,860 ml) i AcOEt (8,25 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t ved 20°C, deretter ble den vasket med 10% natriumhydroksyd-løsning (3x8 ml) og 1% saltsyreløsning (3x8 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert / vakuum til en rest som ble renset gjennom en silika pute (CH/AcOEt fra 9/1 til 1/1), hvilket gir tittelforbindelsen (0,870 g) som en fargeløs olje.
T.Lc: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,40.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,45 (t, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,0-6,94 (m, 2H); 5,16 (dd, 1H); 4,40-4,26 (dd, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,76 (s, 3H); 2,75-2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,29 (s, 3H).
Mellomprodukt 15
3- pyrazin- 2- yl- propionsyre etylester
Butyllitium (2,5M i heksan - 2560 ml) ble tilsatt innen 2 t inn i en 10 L kolbe ladet med THF (3350 ml) og diisopropylamin (658 g) mens temperaturen ble holdt ved 0 - 5°C med et isbad. LDA løsningen ble deretter forhåndsavkjølt til -50°C og en blanding av metylpyrazin (606 g) og THF (590 ml) ble tilsatt innen 2 t under kraftig omrøring ved -40 til -30°C. Den dyp røde anionløsningen blir deretter pumpet til en avkjølt (-60°C) blanding av ter/-butylbromacetat (1255 g) og THF (3360 ml) i en 20 L reaktor. Under tilsetning av anionløsningen, oversteg temperaturen i reaksjonskaret ikke -55 °C. Etter tilsetningen, blir blandingen omrørt i ytterligere 30 min ved -55 °C og deretter overført til en 30 L reaktor ( omestring og fjerning av løsningsmidler kan bli utført for to kjøringer samtidig). En løsning av natriumetylat (142 g) oppløst i EtOH (2200 ml) ble deretter satt til den oransje blanding og ca. 12 L av løsningsmidlet ble avdestillert inntil en temperatur på 80°C ble nådd i destilleringshode og 100°C i kokende væske. Blandingen ble avkjølt til omtrent 30°C og deretter ble toluen (840 ml), AcOEt (840 ml) og vann (1180 ml) tilsatt. Etter separering av fasene, ble det organiske laget ekstrahert tre ganger med AcOEt (420 ml) og toluen (170 ml) hver. De samlede organiske faser ble deretter konsentrert /' vakuum og residuet ble destillert over en Vigreux kolonne (kp 115 til 130 °C @ 0,07 mbar) hvilket gir tittelforbindelsen (579 g).
T.l.c.:CH/EtOAc= l:l,Rf=0,36.
<J>H-NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 8,57 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 4,01 (q, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 1,12 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z= 181 [M+H]<+>
Mellomprodukt 16
( 8aS)- heksahydro- pyrrolo[ l, 2- g/ ilpyrazin- 6- on S-(+)- Q- acetylmandelat ( enantiomer 11
En løsning av (S)-(+)-0-acetylmandelsyre (2,77 g) i aceton (12 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av mellomprodukt 12 (4 g) i aceton (28 ml) ved 20°C. Den resulterende blanding ble podet for å initiere utfellingen.
Oppnådd presipitat ble omrørt ved 20°C over 41, deretter filtrert og vasket med aceton (12 ml). Det faste stoffet ble tørket / vakuum ved 40°C i 18 t, hvilket gir tittelforbindelsen (3,44
g) som et hvitt, fast stoff.
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25 x 4,6 x 5um; mobil fase n-heksan/EtOH=l:l; strøm=l
ml/min; Å= 210 nm; retensjonstider tittelforbindelse 5,42min., (8aR) enantiomer 6,06min. E.e.>94%.
'H-NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9,5 (bred, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,32 (m, 3H); 5,62 (s, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,14 -3,02 (2dd, 2H); 2,80 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H); 2,40 (t, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z= 141 [M+H-PhCH(OAc)COOH]<+>.
Mellomprodukt 17
( 4- fluor- 2- metyl- fenyMmino)- eddiksyreetylester
En løsning av etylglyoksalat (50% løsning i toluen - 40,8 ml) i toluen (180 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 t under en Nitrogen-atmosfære, i en kolbe utstyrt med et Dean Stark apparat. Deretter, ble en løsning av 4-fiuor-2-metyl-anilin (10 g) i tørr toluen (20 ml) langsomt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 t, deretter ble den konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi (toluen/CH/AcOEt 4:4:2), hvilket gir tittelforbindelsen (13,06 g) som en gul olje.
T.Lc: toluen/CH/AcOEt 4:4:2, Rf=0,67.
NMR (CDC13): 5 (ppm) 7,8 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 4,4 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,3 (t 3H).
MS (ES/+): m/z=210 [M+H]<+>.
Mellomprodukt 18
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydro- pyridin- 2- karboksylsyre etylester
Bortrifluorideterat (1,22 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 17 (2 g) i vannfri DCM (20 ml) tidligere avkjølt til -78°C under en Nitrogen-atmosfære. Etter omrøring i 15 minutter ved -78°C, ble l-metoksy-3-trimetylsiloksy-l,3-butadien (2,67 ml) dropped over 45 minutter. Den resulterende løsning ble omrørt ved -78°C i 2 t, deretter ble TFA (0,74 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, deretter ble en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt og blandingen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert /' vakuum, hvilket gir en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt fra 8:3 til 7:3), hvilket gir tittelforbindelsen (1,5 g) som et blekgult, fast stoff.
T.Lc: CH/AcOEt 6:4, Rf=0,2.
NMR (CDC13): 5 (ppm) 7,4 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,0-6,8 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,1 (m, 2H); 3,1-2,85 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,15 (t, 3H).
Mellomprodukt 19
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- 2- karboksylsyre etylester
L-selectrid (IM løsning i tørr THF, 3,96 ml) ble tilsatt dråpevis, over 1 t, til en løsning av mellomprodukt 18 (1 g) i tørr THF (30 ml) tidligere avkjølt til -78°C under en Nitrogen-atmosfære. Etter 1 t, ble en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml) tilsatt dråpevis og løsningen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest, som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 8:2), hvilket gir tittelforbindelsen (810 mg) som et hvitt, fast stoff.
T.Lc: CH/AcOEt 6:4, Rf=0,6.
NMR (CDC13): 5 (ppm) 7,4 (dd, 1H); 7,1 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,8 (dt, 1H); 4,2 (q, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,8-2,7 (dd, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
Mellomprodukt 20
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- 2- karboksylsyre
Litiumhydroksydmonohydrat (241 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 19 (300 mg) i MeOH (15 ml) og vann (3 ml) og den resulterende løsning ble omrørt ved 80°C ilt. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ekstrahert med Et20. Det vandige laget ble surgjort inntil pH=6 med eddiksyre og ekstrahert med AcOEt (3 x 15 ml). De samlede organisk ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (230 mg) som gult fast stoff, som ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
MS (ES/+): m/z=252 [M+H]<+>.
Mellomprodukt 21
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4- okso- piperidin- 2- karboksylsyre, ( 3, 5- bis- tirfmormetyl-benzyl)- metylamid
DIPEA (2,6 ml) og 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (2,48 g) ble satt til en løsning av mellomprodukt 20 (1,259 g) i vannfri DMF (25 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Etter omrøring i 30 minutter, ble (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metylamin-hydroklorid (1,62 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med AcOEt (50 ml) og vasket med en mettet ammoniumkloird-løsning (30 ml), en mettet natriurnhydrogenkarbonat-løsning (30 ml) og saltvann (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (1,59 g) som en mørk gul olje.
T.Lc: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,25.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,03 (bs, 1H); 7,84 (bs, 2H); 7,03 (dd, 1H); 6,79 (dd, 1H); 6,64 (td, 1H); 4,80 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,74 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=491 [M+H]<+>.
Eksempel 1
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-( 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ il- pyrazin- 2- yl)-piperidin- l- karboksvlsvre ( 3, 5- bis- trifliiormetvl- benzvl)- metylamid ( la)
22
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-( 6- okso- heksahydro- pyrrolo[ l, 2- e/ il- pyrazin- 2- yl)-piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormeryl- benzyl)- metylamid ( lb)
En løsning av mellomprodukt 12 (129 mg) i vannfri acetonitril (2 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 10 (300 mg) i vannfri acetonitril (5 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (233 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 2 dager. Løsningen ble fortynnet med AcOEt (15 ml) og vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (15 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel la (21,9 mg)
2. eksempel lb (48 mg).
Eksempel la:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,38.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,95 (bs, 1H); 7,71 (bs, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,85 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14-3,05 (2m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,96-2,91 (2m, 1H); 2,81 (s, 3H); 2,74 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,26 (2s, 3H); 2,24 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,75 (m 1H); 1,72 (m, 2H); 1,51 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel lb:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,28.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (bt, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (bt, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
MS (FAB/NBA) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 2
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-( 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ il- pyrazin- 2- yl)-piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trilfuormetyl- benzyl)- metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel lb (46 mg) i tørr Et20 (2 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,083 ml) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, deretter ble den konsentrert /' vakuum og residuet ble utgnidd med pentan (2x3 ml), hvilket gir tittelforbindelsensom et hvitt, fast stoff (39,4 mg).
NMR (d6-DMSO): 8(ppm) 10,34 (bs, 1H); 7,96 (bs, 1H); 7,6 (bs, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (bd, 1H); 4,22 (bd, 1H); 4,0 (bd, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,7-3,2 (m, 6H); 2,94 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 4H); 2,35 (t, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,8-1,5 (m, 2H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
Eksempler 3
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyD- metylamid ( 3a) 22
2-( R)-( 4- nttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl. 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)- metylamid
( 3b)
Mellomprodukt 13a (259,3 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 10 (550 mg) i vannfritt acetonitril (10 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (474,8 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 8 t. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (15 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel 3a (177 mg)
2. eksempel 3b (280 mg).
Eksempel 3a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,38.
NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 7,96 (s, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,86 (dt, 1H); 4,89 (t, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,81 (s, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,23-2,17 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,81-1,71 (m, 4H); 1,52 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 3b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,28.
NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (bt, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (bt, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 4
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 3a (50 mg) i tørr Et20 (2 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,09 ml) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, deretter ble den konsentrert /' vakuum og residuet ble utgnidd med pentan (2x2 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (50,8 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 ppm) 10,96 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,81 (bs, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (t, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,1-3,75 (bm, 2H); 3,7-3,5 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 2,95 (s, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,5-2,1 (m, 5H); 1,71 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 5
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 3b (275 mg) i tørr Et20 (5 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,5 ml) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, deretter ble den konsentrert /' vakuum og residuet ble utgnidd med pentan (2x3 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (268 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 11,1 (bs, 1H); 7,95 (bs, 1H); 7,6 (bs, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,85 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 5H); 1,97 (m, 1H); 1,69 (q, 1H); 1,57 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; X,=225 nm; retensjonstid 8,7 minutter.
Eksempler 6
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifhiormeryl- benzyl)- metylamid ( 6a) 22
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl. 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)- metylamid
( 6b)
En løsning av mellomprodukt 13b (3,1 g) i vannfritt acetonitril (60 + 50 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 10 (7,2 g) i vannfritt acetonitril (40 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (5,6 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 13 t. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (30 ml) og vann (90 ml), omrørt ved 23°C i 10 minutter, deretter ble den konsentrert /' vakuum for å fjerne acetonitrilet. Residuet ble ekstrahert med AcOEt (2 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (300 ml), tørket og konsentrert / vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel 6a (2,0 g)
2. eksempel 6b (3,67 g).
Eksempel 6a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,49.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,72 (bs, 2H); 7,31 (bt, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,86 (dt, 1H); 4,89 (m, 1H); 4,55 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,14 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,23-2,17 (m, 2H); 2,08 (m, 1H); 1,91-1,7 (m, 6H); 1,52 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 6b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,33.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,97 (dd, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,81 (bt, 1H); 2,66 (m, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,75 (bt, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,39 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 7
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 6a (50 mg) i tørr Et20 (2 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,09 ml) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, deretter ble den konsentrert /' vakuum og residuet ble utgnidd med pentan (2x2 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (50,67 mg).
NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 10,96 (bs, 1H); 7,98 (bs, 1H); 7,81 (bs, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (m, 1H); 5,26 (bt, 1H); 4,56 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,1-3,8 (bm, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,49 (bd, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,5-2,1 (m, 5H); 1,73 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 8
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 6b (3,0 g) i tørr Et20 (30 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 5,37 ml) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1,5 t, deretter pentan (5 ml) og det faste stoffet ble filtrert fra. Fellingen ble vasket med pentan (20 ml), Et20 (5 ml) og ytterligere pentan (15 + 30 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (3,1 g).
NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 11,06 (bs, 1H); 7,95 (bs, 1H); 7,6 (bs, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,21 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 5H); 1,91 (m, 1H); 1,72 (q, 1H); 1,57 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
HPLC: Kolonne Chiralpack AD 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase n-heksan/EtOH 8:2; flux=l ml/min; Å,=225 nm; retensjonstid 9,5 minutter.
Eksempel 9
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl. 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 9a) og
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 9b)
Metode A:
Mellomprodukt 4a (168 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (127 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 13a (80 mg) i vannfritt acetonitril (4 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 14 t. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (5 ml) og ekstrahert med AcOEt (2 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 9:1), hvilket gir tre fraksjoner:
1. eksempel 9a (18 mg) et hvitt, fast stoff
2. blanding av eksempel 9a og 9b (160 mg)
3. eksempel 9b (8 mg) som et hvitt, fast stoff.
Metode B:
En løsning av mellomprodukt 13a (2,4 g) i vannfritt acetonitril (80 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 4a (5,7 g) i vannfritt acetonitril (30 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Natriumtriacetoksyborhydrid (4,36 g) ble tilsatt i tre porsjoner hver 15 minutter og blandingen ble omrørt ved 23°C i 22 t. Løsningen ble fortynnet med vann (75 ml) og en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (25 ml) og ekstrahert med AcOEt (2 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert /' vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), hvilket gir fire fraksjoner:
1. blanding eksempel 9a og eksempel 9b (1,27 g) i forhold 1:1
2. eksempel 9b (1,66 g) (forhold 9a:9b=13:87)
3. eksempel 9b (420 mg) (forhold 9a:9b=5:95)
4. eksempel 9b (800 mg) (forhold 9a:9b=2:98)
Eksempel 9a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,55.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter ble NH4OAc 10 mmol/CH3CN i 10 min.; fiux=0,8 ml/min; X=220 nm; retensjonstid 9,27 minutter.
Eksempel 9b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,48.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter ble NH4OAc 10 mmol/CH3CN i 10 min.; fiux=0,8 ml/min; X=220 nm; retensjonstid 8,84 minutter.
Eksempel 10
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre fl-( R)-( 3, 5- bis- triflttormetyl- fenyl)- etyll-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 9a (18 mg) i tørr Et20 (1,3 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 32 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, blandingen ble deretter konsentrert /' vakuum. Fellingen ble vasket med pentan (2 ml), hvilket gir tittelforbindelsensom et hvitt, fast stoff (17,6 mg). NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,65 (bm, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 5,24 (bm, 1H); 5,04 (q, 1H); 4,0-3,95 (bm, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (m, 2H); 3,51 (m, 1H); 3,24-3,15 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,36-2,13 (m, 6H); 2,21 (s, 3H); 1,72 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,57 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter ble NH4OAC 10 mmol/CH3CN 10:90 i 10 min.; flux=0,8 ml/min; X,=220 nm; retensjonstid 9,26 minutter.
Eksempel 11
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyr)- etyll-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 9b (8 mg) i tørr Et20 (1 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 14 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 20 minutter, blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Fellingen ble vasket med pentan (2 ml), hvilket gir tittelforbindelsenjsom et hvitt, fast stoff (7,6 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,22 (bs, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,81 (t, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,0-3,86 (bm, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74 (q, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,46 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^, mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter ble NH4OAc 10 mmol/CH3CN fra 10:90 i 10 min.; flux=0,8 ml/min; A=220 nm; retensjonstid 8,86 minutter.
Kolonne X-Terra 4,6 x lOOmm, RP18 3,5^m; mobil fase: elueringsmiddel A: NH4HC03 5mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - elueringsmiddel B: NH4HC03 5mM (pH=8)/ CH3CN 10/90 - Gradient: fra 50% B til 100% B i 7,5min; 100% B i 0,5min deretter ble 50% B i 3min.; kolonne temp.: 40°C; strøm= 1 ml/min; A= 210 nm; retensjonstid 4,15 minutter.
Eksempel lia
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre fl-( R)-( 3, 5- bis- triflttormetyl- fenyl)- etyll-metylamidhydroklorid som vannfri krystallinsk form
En 2% natriumhydroksyd-løsning (100 ml) ble satt til en suspensjon av eksempel llc(10
g) i AcOEt (150 ml). Deretter ble de to faser blandingen omrørt i 10 minutter og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (100 ml) og deretter ble den konsentrert
i vakuum opptil 40 ml. AcOEt (100 ml) ble satt til den organiske fasen, som deretter ble konsentrert i vakuum en ytterligere gang i opptil 40 ml. Løsningen ble ytterligere fortynnet med AcOEt (60 ml) og 5-6N saltsyre i isopropanol (3 ml) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble
den klare løsningen podet. Utfelling skjedde i noen få minutter og etter ytterligere 20 minutter omrøring, ble n-heptan (100 ml) tilsatt i 10-15 minutter. Oppnådd blanding ble omrørt i 2 t ved 20°C.Det faste stoffet ble deretter filtrert, vasket med AOEt/n-heptan 1/1 (60 ml) og tørket /' vakuum ved 40°C i 16 t, hvilket gir tittelforbindelsen (8,08 g) som et hvitt, fast stoff.
Røntgen pulver diffraksjonsdata er angitt i tabell 1.
Eksempel 11b
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l- fR)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyr)- etyll-metylamidhydroklorid som dihydrat krystallinsk form
Til 265 mg i eksempel lia , ble det tilsatt 3 ml vann. Suspensjonen ble omrørt natten over ved 25°C og ble deretter sentrifugert i 5 min ved 10000 rpm. Det faste stoffet ble filtrert ved anvendelse av en sentrifugal filteranordning (Millipore Ultrafree-MC 0,45 um) for å oppnå tittelforbindelsen (250 mg)
Røntgen pulver diffraksjonsdata er angitt i tabell 2
Tabell 2
Røntgen pulver diffraksjonsmønster av produktet i Eksempel 11b når det gjelder d avstand er som følger
Eksempel lic
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyr)- etyll-metylamid maleat
Metode A:
Mellomprodukt 16 (25 g) ble suspendert i acetonitril (300 ml), deretter ble TE (10,4 ml) raskt tilsatt for å oppnå den frie basen: aspektet av oppslemningen ble ikke forandret idet et nytt presipitat av TE-acetylmandelatsalt ble dannet. Blandingen ble holdt under omrøring i 15-20 minutter. I mellomtiden ble mellomprodukt 4a (25 g) oppløst i acetonitril (125 ml) og slik-oppnådd løsning ble raskt satt til oppslemningen. Deretter ble Natriumtriacetoksyborhydrid (15 g) tilsatt alt på én gang og blandingen ble holdt under omrøringsbetingelser i 22 t. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og moderluten ble inndampet til 100 ml. AcOEt (250 ml) ble satt til den slik oppnådde blandingen og den resulterende løsning ble vasket med vandig 4% natriumhydrogenkarbonat-løsning (2 x 125 ml) og deretter med 5% natriumkloird-løsning (125 ml). Det organiske laget ble tørket og inndampet til 100 ml. Isopropylalkohol (150 ml) ble tilsatt og blandingen ble inndampet igjen til 100 ml. Denne operasjonen ble gjentatt. Det endelige volumet av blandingen ble regulert til 200 ml ved tilsetning av ytterligere isopropylalkohol (100 ml). En løsning av maleinsyre (5,8 g) i isopropylalkohol (50 ml) ble dropped i ca. 10 minutter. Blandingen ble podet og utfellingen skjedde i løpet av noen få minutter. Oppslemningen ble omrørt 11 ved 20°C og isoktan (250 ml) ble tilsatt i 10 minutter. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 22 t. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med isopropanol/isoktan 1/1 (150 ml) og tørket / vakuum ved 40°C i 18 t hvilket gir av tittelforbindelsen (13,75 g) som et hvitt, fast stoff.
Metode B:
Mellomprodukt 16 (1 g) ble suspendert i acetonitril (12 ml), deretter ble TE (0,415 ml) raskt tilsatt for å oppnå den frie basen: aspektet av oppslemningen forandret seg ikke idet et nytt presipitat av TE-acetylmandelat salt ble dannet. Etter 30minuter med omrøring, ble blandingen behandlet med natrium triacetoksyborhydrid (0,6 g) pluss maursyre (0,224 ml). I mellomtiden ble mellomprodukt 4a (1 g) oppløst i acetonitril (6 ml) og den slik oppnådde løsningen ble raskt satt til oppslemningen og den resulterende blanding ble holdt under omrørings betingelser i 18 t. Oppslemningen ble inndampet til lite volum. AcOEt (10 ml) ble satt til den slik oppnådde blandingen og den resulterende løsning ble vasket med vandig 4% natriumhydrogenkarbonat (2x5 ml) og deretter med 5% natriumkloird-løsning (5 ml). Det organiske laget ble tørket og inndampet til et hvitt skum.
Isopropylalkohol (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble inndampet igjen til tørrhet. Det resulterende skummet ble, én gang igjen, oppløst i isopropylalkohol (8 ml) og behandlet dråpevis med en løsning av maleinsyre (0,232 g) i isopropylalkohol (2 ml). Etter 30 minutter ble blandingen podet og utfellingen skjedde i noen få minutter. Oppslemningen ble omrørt 11 ved 20°C og deretter ble isoktan (10 ml) tilsatt dråpevis over 5-10 minutter. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 19 t. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med isopropanol/isoktan 1/1 (5 ml) og tørket /' vakuum ved 40°C i 18 t hvilket gir tittelforbindelsen (0,639 g) som et hvitt, fast stoff.
HPLC: Kolonne X-Terra 4,6 x lOOmm, RP18 3,5^m; mobil fase: elueringsmiddel A: NH4HCO3 5mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - elueringsmiddel B: NH4HCO3 5mM (pH=8)/CH3CN 10/90 - Gradient: fra 50% B til 100% B i 7,5 minutter; 100% B i 0,5 minutter deretter 50% B i 3 minutter; kolonne temp. 40°C; strøm= 1 ml/min; Å= 210 nm; retensjonstider 4,15 minutter, >99%a/a.
'H-NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,21 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (dt, 1H); 6,09 (s, 2H); 5,31 (q, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,74 (bm, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,45 (bm, 1H); 3,30 (bm, 2H); 2,93 (bt, 1H); 2,79 (t, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73 (bm, 1H); 2,60 (bm, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (bd, 1H); 1,98 (bd, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,64 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,46 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]<+>
Eksempel 12
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- feiiyl)- etyll-metylamid ( 12a)
<2>2
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormeryl- fenyl)- etyll-metylamid ( 12b)
Metode A:
Mellomprodukt 13b (220 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 4a (504 mg) i vannfritt acetonitril (10 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ble natrium triacetoksyborhydrid (422 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 18 t. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (5 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 9:1), hvilket gir tre fraksjoner:
1. eksempel 12a (125 mg) som et hvitt, fast stoff.
2. blanding av eksempel 12a og 12b (950 mg)
3. eksempel 12b (280 mg) som et hvitt, fast stoff.
Metode B:
Mellomprodukt 4a (10,45 g) og natriumtriacetoksyborhydrid (6,32 g) ble satt til en løsning av mellomprodukt 13b (4,35 g) i vannfritt acetonitril (200 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 14 t. Løsningen ble fortynnet med vann (50 ml) og med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (30 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), hvilket gir disse fraksjoner som hvitt skum:
1. blanding 12a og 12b (1 g) (forhold 12a:12b=75:25)
2. blanding 12a og 12b (2,65 g) (forhold 12a:12b=50:50)
3. eksempel 12b (2,13 g) - (forhold 12a:12b=16:84)
4. eksempel 12b (1,4 g) (forhold 12a:12b=6:94)
5. blanding av 12a og 12b (0,5 g) (forhold 12a:12b=30:70)
6. eksempel 12a (1,6 g) (forhold 12a:12b=95:5)
Eksempel 12a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,24.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 i 10 min.; flux=0,8 ml/min.; X 220 nm; retensjonstid 9,28 minutter.
Eksempel 12b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0,2.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
HPLC: Kolonne Supelcosil ABZ Pluss 25cm x 4,6mm x 5^; mobil fase NH4OAC 10 mmol/CH3CN fra 60:40 til 10:90 i 5 min. deretter NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 i 10 min.; flux=0,8 ml/min; Å==220 nm; retensjonstid 8,86 minutter.
Eksempel 13
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyl)- etyll-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 12a (125 mg) i tørr Et20 (3 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 201 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Fellingen ble utgnidd to ganger med Et20/pentan 2:1 (2 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (115 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,9-10,6 (bm, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,36 (dt, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (dt, 1H); 5,25 (bt, 1H); 5,05 (q, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,4-2,1 (m, 6H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,56 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 14
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( R)-( 3, 5- bis- trifliiormeryl- fenyl)- etyll-metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 12b (280 mg) i tørr Et20 (5 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 473 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Fellingen ble utgnidd to ganger med Et20/pentan 2:1 (2 ml), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (245 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 11,05 (bs, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,19 (dt, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,78 (dt, 1H); 5,28 (q, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,17 (t, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,96-2,8 (m, 2H); 2,75 (t, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,3-2,0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,75 (q, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,43 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 15
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifmormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 15a)
22
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifhiormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 15b)
Mellomprodukt 13a (250 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 5b (449 mg) i vannfritt acetonitril (9 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (282 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 161. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (10 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og konsentrert / vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir tre fraksjoner:
1. eksempel 15a (181 mg) som et hvitt, fast stoff.
2. blanding av eksempel 15a og 15b (40 mg)
3. eksempel 15b (218 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 15a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,46.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
Eksempel 15b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,24.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 1,45 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 1,65 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,25 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,74 (m, 2H); 4,13 (dd, 1H); 5,33 (q, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,93 (s, 2H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]<+>.
Eksempel 16
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifliiormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 15b)
En løsning av eksempel 15b (218 mg) i tørr Et20 (1 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 380 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 t, blandingen ble deretter konsentrert / vakuum. Fellingen ble utgnidd to ganger med pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (195 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,60 (sb, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s,2H); 7,22 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,80 (td, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,20 (bd, 1H); 3,98 (bd, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,14 (bt, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 2,2-2,35 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,95 (dd, 1H); 1,64 (dd, 1H); 1,58 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
Eksempel 17
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolo[ l, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifmormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 17a)
og
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifhiormetyl- fenyl)- etyll-metylamid ( 17b)
Mellomprodukt 13b (220 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 5b (500 mg) i vannfritt acetonitril (10 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (422 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 18 t. Løsningen ble fortynnet med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (5 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel 17a (160 mg) som et hvitt, fast stoff.
2. eksempel 17b (243 mg) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 17a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,21.
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 1,50 (d, 3H); 1,53 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,76 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,88 (bm, 1H); 4,85 (dd, 1H); 5,27 (q, 1H); 6,84 (td, 1H); 6,94 (dd, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,95 (s, 1H).
Eksempel 17b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,13.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 1,45 (d, 3H); 1,6-2,27 (bm, 10H); 2,3 (s, 3H); 2,61-2,97 (bm, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,9 (bd, 1H); 3,4 (d, 2H); 3,7-3,9 (bm, 1H); 4,1 (dd, 1H); 5,27 (q, 1H); 6,72 (td, 1H); 6,84 (dd, 1H); 7,15-7,19 (dd, 1H); 7,5 (s, 2H); 7,89 (s, 1H).
Eksempel 18
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolo[ l, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre [ l-( S)-( 3, 5- bis- trifmormeryl- fenyl)- etyll-metylamid
En løsning av eksempel 17b (235 mg) i tørr Et20 (4,2 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 411 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert /' vakuum. Fellingen ble utgnidd tre ganger med pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (243 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,88 (bs, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,23 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,99 (bs, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,54-2,7 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,18 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,7 (t, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,15 (q, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,69 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,50 (d, 3H).
Eksempler 19
2-( R)-( 4- lfttor- 2- meryl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamid ( 19a) og 2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamid ( 19b)
Mellomprodukt 13a (40 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 14 (100 mg) i vannfritt acetonitril (5 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (90 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 20 t. Løsningen ble fortynnet med en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (10 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel 19a (25 mg)
2. eksempel 19b (40 mg).
Eksempel 19a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,36.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]<+>.
Eksempel 19b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]<+>.
Eksempel 20
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 19a (25 mg) i tørr Et20 (1 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 54 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert / vakuum. Fellingen ble utgnidd med Et20/pentan 1:1 og deretter pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (20 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,95 (bs, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 6,85 (m, 1H); 5,2- 4,8 (m, 1H); 4,4-4,2 (dd, 2H); 4,05-3,5 (m, 10H); 3,2-1,5 (m, 8H); 2,7 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 21
2- rR)-( 4- nttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aS)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 19b (40 mg) i tørr Et20 (1 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 87 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Fellingen ble utgnidd med Et20/pentan 1:1 og deretter pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (35 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,95 (bs, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,93 (td, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,19 (dd, 1H); 2,94 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,86 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,24 (dd, 1H); 2,23 (dd, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,96 (dd, 1H); 1,69 (dd, 1H); 1,58 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]<+>.
Eksempler 22
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamid ( 22a) og 2-( R)-( 4- lfttor- 2- metvl- fenvl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahvdro- pyrrolofl. 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamid ( 22b)
Mellomprodukt 13b (40 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 14 (100 mg) i vannfritt acetonitril (5 ml) under en Nitrogen-atmosfære. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (90 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 20 t. Løsningen ble fortynnet med en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (10 ml) og ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert /' vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir to fraksjoner:
1. eksempel 22a (23 mg)
2. eksempel 22b (43 mg).
Eksempel 22a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,36.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]<+>.
Eksempel 22b:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]<+>.
Eksempel 23
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( R)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 22a (23 mg) i tørr Et20 (2 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 46 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 t, blandingen ble deretter konsentrert /' vakuum. Fellingen ble utgnidd med pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (25 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,77 (bs, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,03 (dd, 1H); 6,96 (td, 1H); 5,23 (m, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,7 (dd, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,19 (t, 1H); 3,14 (dd, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]<+>.
Eksempel 24
2-( R)-( 4- lfttor- 2- metyl- fenyl)- 4-( S)-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ ilpyrazin- 2- yl)- piperidin- l- karboksylsyre ( 3, 5- diklor- benzyl)- metylamidhydroklorid
En løsning av eksempel 22b (41 mg) i tørr Et20 (1 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 46 ^L) ved 0°C under en Nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, blandingen ble deretter konsentrert /' vakuum. Fellingen ble utgnidd med Et20/pentan 1:1 og deretter pentan, hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt, fast stoff (21 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 10,72 (bs, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,89 (s, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,5 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,17 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,88 (dd, 1H); 2,74 (dd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]<+>.
Eksempler 25
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ tlpyrazin- 2- yl)-piperidin- 2- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifmormetyl- benzyl)- metyl- amid ( 25a - anti)
<2>2
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ tlpyrazin- 2- yl)-piperidin- 2- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyl)- metyl- amid ( 25b - syn)
Mellomprodukt 13b (10 mg) ble satt til en løsning av mellomprodukt 21 (150 mg) i tørr acetonitril (1 ml) under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 30 minutter, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (24 mg) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 23°C i 16 t, deretter vasket med en 5% natriumhydrogenkarbonat-løsning (5 ml) og saltvann (5 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert / vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), hvilket gir tre fraksjoner:
1. eksempel 25a (C-2 og C-4 anti konfigurasjon - 6,5 mg).
2. eksempel 25a + eksempel 25b (5,5 mg).
3. eksempel 25b (C-2 og C-4 syn konfigurasjon - 7,3 mg).
Eksempel 25a:
T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,52.
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 25a:
T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,39.
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]<+>.
Eksempel 26
l-( 4- flnor- 2- metyl- fenyl)- 4-(( 8aR)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ tlpyrazin- 2- yl)-piperidin- 2- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trilfnormetyl- benzyl)- metyl- amidhydroklorid ( 25b
-svn)
Eksempel 25b (5,4 mg) i tørr Et20 (0,5 ml) ble behandlet med saltsyre (IM i Et20 - 0,1 ml) og den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Løsningen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble utgnidd med Et20 (1 ml) og pentan (1 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (4 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 1,63 (m,lH); 1,88 (mb, 1H); 2,09 (mb, 1H); 2,19 (m,lH); 2,27 (s, 3H), 2,1-3,8 (13H); 3,11 (s, 3H); 3,95 (mb 1H), 4,02 (bd, 1H); 4,35 (sb, 1H); 4,94 (mb, 1H); 6,91 (dd, 1H); 6,73 (td, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 10,51 (bs, 1H).
Eksempel 27
l-( 4- flttor- 2- metyl- fenyl)- 4-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ tlpyrazin- 2- yl)-piperidin- 2- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trifliiormetyl- benzyD- metyl- amid ( 25b - syn)
En løsning av mellomprodukt 21 (63 mg) i vannfritt acetonitril (2 ml) ble satt til en løsning av mellomprodukt 13a (27 mg) i vannfritt acetonitril (2 ml) under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 t, deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (49 mg) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 23°C i 24 t, deretter ble ytterligere natriumtriacetoksyborhydrid (13,6 mg) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 7 dager. Blandingen ble fortynnet med DCM og vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flash kromatografi (AcOEt/MeOH 9:1), hvilket gir tittelforbindelsen (14 mg) som et hvitt skum.
T.Lc: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,28.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 1,52 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,14 (bd, 1H); 4,35 (bd, 1H); 4,54 (bd, 1H); 6,69 (td, 1H); 6,81 (dd, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,8 (s, 1H).
Eksempel 28
l-( 4- flnor- 2- metyl- fenyl)- 4-(( 8aS)- 6- okso- heksahydro- pyrrolofl, 2- g/ tlpyrazin- 2- yl)-piperidin- 2- karboksylsyre ( 3, 5- bis- trilfnormetyl- benzyl)- metyl- amidhydroklorid
( svn)
Saltsyre (IM i Et20 - 21,5 ^L) ble satt til en løsning av eksempel 27 (12 mg) i tørr Et20 (1 ml) tidligere avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Løsningen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble utgnidd med pentan (2x1 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (12 mg).
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 1,62 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,91 (b, 1H); 2,06 (b, 1H); 2,1-2,4 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,5 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,7-3,8 (m, 5H); 2,95 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,9 (bd, 1H); 3,96 (bd, 1H); 4,24 (bm, 1H); 4,67 (bd, 1H); 6,81 (td, 1H); 6,82 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,81 (s, 1H);
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]<+>.
Farmasi eksempler
Farmasi eksempler
A. Tabletter
Den aktive bestanddel blir blandet med andre tilsetningsmidler. Blandingen kan komprimeres for å danne tabletter ved anvendelse av passende stempler. Tablettene kan belegges ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og belegg.
B. Kapsler
Den aktive bestanddel blir blandet med mikrokrystallinsk cellulose og ble deretter fylt inn i egnete kapsler.
C) Injeksjon
( f. eks. citratbuffer i sterilt vann for injeksjon eller NaCl 0,9%)
Preparatet kan pakkes i glass eller plast medisinglass eller ampuller. Preparatet kan administreres ved bolus injeksjon eller infusjon, f.eks. etter fortynning med D5W eller 0,9% NaCl.
Affiniteten til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for NK^ reseptoren ble bestemt ved anvendelse av NKj reseptor bindingsaffinitetsmetode-måling in vitro ved forbindelsenes evne til å erstatte [3H] - substans P (SP) fra rekombinant humane NKj reseptorer uttrykt i Kinesisk Hamster Eggstokk (CHO) celle-membraner. Affinitetsverdier er uttrykt som negativ logaritme av hemningskonstanten (Ki) av forflytningsligander (pKi).
pKi verdier oppnådd som gjennomsnittet av minst to bestemmelser med representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er innen området 9,40 til 11,00.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) hvor R representerer halogen eller C1.4 alkyl; Rj representerer Ci.4 alkyl; R2 eller R3 representerer uavhengig hydrogen eller C1.4 alkyl; R4 representerer trifluormetyl, C1.4 alkyl, C1.4 alkoksy, trifluormetoksy eller halogen; R5 representerer hydrogen , C1.4 alkyl eller C3.7 cykloalkyl; Rg er hydrogen og R7 er en rest med formel (W): eller Rg er en rest med formel (W) og R7 er hydrogen; X representerer CH2, NR5 eller O; Y representerer Nitrogen og Z er CH eller Y representerer CH og Z er Nitrogen; A representerer C(O) eller S(0)q, forutsatt at når Y er nitrogen og Z er CH, er A ikke S(0)q; m er null eller et helt tall fra 1 til 3; n er et helt tall fra 1 til 3; p og q er uavhengig et helt tall fra 1 til 2; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er en hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at AerC(O).
4. Forbindelse ifølge et hvilken som helst av kravene fra 1 til 3,karakterisert ved at XerCH2-
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 3, karakterisert ved at perl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 3,karakterisert ved at hver R4 er uavhengig trifluormetylgruppe eller halogen (f.eks. klor) og n er 2.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 4, karakterisert ved hver R4 er uavhengig halgoen (for eksempel fluorin) eller en Ci^alkyl (for eksempel metyl) gruppe, hvor m er 0, 1 eller 2.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 5, karakterisert ved at Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er et hydrogenatom og Y er nitrogen og Z er CH; A er C(O) og X er CH2.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 6, karakterisert ved at Rg er hydrogen, R7 er en rest med formel (W) og Y er CH og Z er nitrogen eller hvor Rg er en rest med formel (W), R7 er en hydrogen og Y er nitrogen og Z er CH , A er C(O), X er CH2, R er uavhengig en halogen (f.eks. fluor) eller en C1.4 alkyl (f.eks. metyl) gruppe; R4 er en trifluormetylgruppe; m er 1 eller 2; n er 2 og p er 1.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-6-olcso-hel{sahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-1 -karboksylsyre [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(R)-(4-lfuor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8^ yl)-piperidin-l-karboksylsyre [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-(6-okso-heksahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre [l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenzyl-etyl]-nietylaniid hydroklorid.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(R)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-4-(S)-((8aS)-(6-okso-heksahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamid hydrokloridmaleat.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fral til 9, karakterisert ved at den er for anvendelse i terapi.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av lidelser mediert av tachykininer, omfattende substans P og andre neurokininer.
16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9 i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene fra 1 til 9, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II),), hvor Rg er =0 og R9 er hydrogen eller Rg er hydrogen og R9 er =0 med forbindelse med formel (III) eller et salt derav i nærvær av et egnet metall reduksjonsmiddel, fulgt hvor nødvendig eller ønsket av én eller flere av de følgende trinn: i) fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe; ii) isolering av forbindelsen som et salt eller et solvat derav; iii) separering av en forbindelse med formel (I) eller derivat derav inn i enantiomerene derav.
NO20043239A 2002-02-08 2004-08-02 Piperidinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat NO329379B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0203020.3A GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-02-08 Chemical compounds
PCT/EP2003/001308 WO2003066635A1 (en) 2002-02-08 2003-02-10 Piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20043239L NO20043239L (no) 2004-08-02
NO20043239D0 NO20043239D0 (no) 2004-08-02
NO329379B1 true NO329379B1 (no) 2010-10-04

Family

ID=9930717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043239A NO329379B1 (no) 2002-02-08 2004-08-02 Piperidinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7189713B2 (no)
EP (2) EP1666465B1 (no)
JP (1) JP4488743B2 (no)
KR (1) KR101011316B1 (no)
CN (1) CN1319973C (no)
AR (1) AR038818A1 (no)
AT (2) ATE308543T1 (no)
AU (1) AU2003205753B9 (no)
BR (1) BRPI0307123B8 (no)
CA (1) CA2475619C (no)
CO (1) CO5611152A2 (no)
DE (2) DE60302137T2 (no)
DK (1) DK1472256T3 (no)
ES (2) ES2250870T3 (no)
GB (1) GB0203020D0 (no)
HK (1) HK1072251A1 (no)
IL (2) IL162765A0 (no)
IS (1) IS2402B (no)
MX (1) MXPA04006791A (no)
MY (1) MY130411A (no)
NO (1) NO329379B1 (no)
NZ (1) NZ533785A (no)
PL (1) PL211082B1 (no)
RU (1) RU2336276C2 (no)
TW (1) TWI291466B (no)
WO (1) WO2003066635A1 (no)
ZA (1) ZA200404842B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
EP1594574A2 (en) * 2003-01-27 2005-11-16 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
US8604200B2 (en) * 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
WO2007028654A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
WO2007081897A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Fused triazole tachykinin receptor antagonists
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2009002770A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 6.5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists
GB0806652D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Anhydrous crystal form of orvepitant maleate
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
NO2729147T3 (no) 2011-07-04 2018-02-03
AU2013224181A1 (en) * 2012-02-22 2014-10-02 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds
LT2906219T (lt) * 2012-10-11 2019-10-25 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitantas, skirtas lėtinio niežulio gydymui
CN105579456A (zh) * 2013-08-20 2016-05-11 利奥制药有限公司 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物ii
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
PL3377064T3 (pl) * 2016-01-08 2020-02-28 Nerre Therapeutics Limited Orwepitant do leczenia przewlekłego kaszlu
EA201992414A1 (ru) 2017-04-10 2020-03-16 Чейс Терапьютикс Корпорейшн Комбинация nk1-антагониста и способ лечения синуклеинопатий
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
US11872222B2 (en) 2020-06-02 2024-01-16 Nerre Therapeutics Limited Uses

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
KR910009880B1 (ko) 1983-07-25 1991-12-03 가부시기가이샤 히다찌세이사꾸쇼 인터레이스된 텔레비젼 신호중의 화상의 움직임 검출회로
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
GB9106127D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Byrne Charles M Spread
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DK0533280T4 (da) 1991-09-20 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Ny medicinsk anvendelse af tachykininantagonister
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
RU2156763C2 (ru) 1994-07-15 2000-09-27 Мейдзи Сейка Кабусики Кайся Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
AU3085895A (en) 1994-07-26 1996-02-22 Sankyo Company Limited N-phenylated amide and urea derivatives
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE69525355T2 (de) 1994-09-30 2002-09-19 Novartis Ag 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
SK79797A3 (en) 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
AU7492796A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Unichema Chemie Bv Process for the deparaffination of squalane
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891349A4 (en) 1996-04-03 2001-01-24 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
EP0904080A4 (en) 1996-04-03 2001-08-01 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
WO1997036593A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
DE19652273A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Basf Ag Monoolefinische C¶5¶-Mononitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1999009985A1 (en) 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001524465A (ja) 1997-11-24 2001-12-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
WO2002000631A2 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE50110956D1 (de) 2000-10-12 2006-10-19 Viromics Gmbh Proteasome inhibitoren zur behandlung von hepatitis-virus infektionen
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040029865A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Acker Brad A. Bis-arylsulfones
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE60302137D1 (de) 2005-12-08
PL373532A1 (en) 2005-09-05
EP1472256B1 (en) 2005-11-02
AU2003205753A1 (en) 2003-09-02
BR0307123A (pt) 2004-12-07
BRPI0307123B1 (pt) 2018-06-19
IS2402B (is) 2008-09-15
CN1319973C (zh) 2007-06-06
GB0203020D0 (en) 2002-03-27
EP1666465A1 (en) 2006-06-07
AR038818A1 (es) 2005-01-26
EP1666465B1 (en) 2008-05-07
WO2003066635A1 (en) 2003-08-14
JP2005524637A (ja) 2005-08-18
EP1472256A1 (en) 2004-11-03
US7652012B2 (en) 2010-01-26
ZA200404842B (en) 2005-09-28
KR101011316B1 (ko) 2011-01-28
IL162765A0 (en) 2005-11-20
IL162765A (en) 2012-04-30
MY130411A (en) 2007-06-29
NO20043239L (no) 2004-08-02
AU2003205753B2 (en) 2010-01-07
JP4488743B2 (ja) 2010-06-23
TWI291466B (en) 2007-12-21
ATE394375T1 (de) 2008-05-15
DE60302137T2 (de) 2006-07-20
CO5611152A2 (es) 2006-02-28
PL211082B1 (pl) 2012-04-30
RU2004126957A (ru) 2005-04-20
AU2003205753B8 (en) 2010-02-18
IS7382A (is) 2004-08-04
US20050176715A1 (en) 2005-08-11
NO20043239D0 (no) 2004-08-02
BRPI0307123B8 (pt) 2021-05-25
MXPA04006791A (es) 2004-12-06
DE60320865D1 (de) 2008-06-19
CN1628115A (zh) 2005-06-15
NZ533785A (en) 2007-05-31
RU2336276C2 (ru) 2008-10-20
DK1472256T3 (da) 2006-03-20
ES2250870T3 (es) 2006-04-16
US20100152446A1 (en) 2010-06-17
US7189713B2 (en) 2007-03-13
TW200400192A (en) 2004-01-01
ES2304660T3 (es) 2008-10-16
ATE308543T1 (de) 2005-11-15
KR20040086354A (ko) 2004-10-08
US20070099914A1 (en) 2007-05-03
CA2475619C (en) 2011-04-12
AU2003205753B9 (en) 2010-03-04
CA2475619A1 (en) 2003-08-14
HK1072251A1 (en) 2005-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329379B1 (no) Piperidinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat
JP3940359B2 (ja) 化合物
EP1339406B1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
EA027823B1 (ru) Пиримидиниловые ингибиторы тирозинкиназы
US7214680B2 (en) 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
US7276509B2 (en) Piperidine derivatives and their use as antagonists of tachykinins
JP2005522436A (ja) ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用
JP2004526753A (ja) ［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP2009501750A (ja) タキキニンレセプター拮抗物質として適したピペリジンカルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NERRE THERAPEUTICS LTD, GB

CREP Change of representative

Representative=s name: MURGITROYD & CO, MANNERHEIMINTIE 12 B

MK1K Patent expired