KR20010034442A - 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제 - Google Patents

치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인자 Xa를 억제하는 옥소아자헤테로사이클릴 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물 제조에 유용한 중간체 및 인자 Xa를 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제 {Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors}
인자 Xa 및 프로트롬비나제 복합체중에 배열된 인자 Xa (인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질)는 프로트롬빈을 활성화시켜 트롬빈을 발생시킨다. 인자 Xa는 혈액 응고 시스템의 외래 및 내부 경로의 교차부에 전략적으로 위치한다. 따라서, 인자 Xa의 억제제는 트롬빈의 형성을 억제하며, 따라서 포유동물에 있어서 혈액 응고와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
응집억제제 요법은 정맥 및 동맥 혈관 둘다의 여러가지 혈전 질환의 치료 및 예방에 대한 처방이다. 동맥 시스템에서, 비정상적인 혈전의 형성은 주로 관상 동맥, 뇌 및 모세 혈관과 관련있다. 이들 혈관의 혈전성 폐색과 관련된 질환은 원칙적으로 심근경색 (AMI), 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법 및 경피적 경구경 관상 혈관형성술 (PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐색증, 일시적 허혈성 발작(stroke), 발작, 간헐성 파행증 및 관상 (CABG) 또는 모세 동맥의 바이패스 이식이다. 장기적인 응집억제제 요법이 또한 PTCA 및 CABG 후에 흔히 발생하는 혈관 구경 협소 (restenosis)를 방지하는데 유용할 수 있으며, 또한 장기간의 혈액투석 환자에 있어서 혈관 접근 개출을 유지하는데 유용하다. 정맥 혈관의 경우, 병원적 혈전 형성은 주로 복부, 무릎 및 엉덩이 외과적 시술(심정맥 혈전증, DVT) 후에 하부 사지의 정맥에서 주로 발생한다. DVT는 또한 폐 혈전색전증에 걸릴 위험이 더 높은 환자를 미리 처치할 수 있다. 전신성 전염된, 혈관내 응혈이상증 (DIC)은 통상적으로 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암중 동맥 및 정맥 혈관 시스템 둘다에서 발생한다. 상기 질환은 응집 인자 및 수개의 기관 시스템의 미세혈관을 통한 생명-위협 응괴의 혈성으로 인한 이들의 혈정 억제제의 신속한 소모로 특징된다.
응집억제제 요법에서의 이들의 용도 외에, 인자 Xa 억제제는 트롬빈의 발생이 생리학적 역할을 하는것으로 포함되는 다른 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다. 예를들어, 트롬빈은 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적 분해 및 활성화, 유사분열성 효과, 세포 증식, 예를들어, 레스테노시스 또는 맥관형성을 일으키는 혈관 세포의 비정상적인 증식과 같은 다양한 세포 기능, PDGF의 방출 및 DNA 합성을 조절할 수 있는 능력에 의해 관절염, 암, 동맥경화증 및 알츠하이머 질환과 같은 만성 및 퇴행성 질환의 질병률과 사망률에 기여하는 것으로 제안된 바 있다. 인자 Xa의 억제는 트롬빈 발생을 효과적으로 차단하여 여러가지 세포 타입의 생리학적 효과를 중화시킨다.
상기 논의된 대표적인 지표로는 모두는 아니지만, 인자 Xa 억제제를 사용한 치료를 할 수 있는 일부 가능한 임상적 징후가 있다.
옥소아자헤테로사이클릴 인자 Xa 억제제는 국제 특허 출원 PCT/US98/07158 (1998년 10월 22일자로 공개); PCT/US98/07159 (1998년 10월 22일자로 공개); PCT/US98/07160 (1998년 10월 22일자로 공개); PCT/US98/07161 (1998년 10월 22일자로 공개); 및 PCT/US96/09290 (1996년 12월 19일자로 공개)에 기재되어 있다. 옥소아자헤테로사이클릴 피브리노겐 길항제는 국제 특허 출원 PCT/US92/09467 (1993년 5월 13일자로 공개)에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
상기식에서
G1및 G2는 L1-Cy1또는 L2-Cy2이되, 단, R1과 R1a또는 R4과 R4a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, G1은 L2-Cy2이고 G2는 L1-Cy1이거나, R2와 R2a또는 R3와 R3a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, G1는 L1-Cy1이고 G2는 L2-Cy2이고;
Cy1및 Cy2는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 및 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 독립적으로 선택되며;
L1은 O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- 또는 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고;
L3및 L5는 독립적으로 부재이거나, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알케닐렌 또는 치환 또는 비치환된 알키닐렌이며;
L4는 치환 또는 비치환된 알키렌, 치환 또는 비치환된 알케닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐렌이고;
Q 및 Q'는 독립적으로 부재이거나, O, S, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5- 또는 -C(X)Y-이며;
A는 CH 또는 N이고;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4및 R4a는 수소, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R1a, R2와 R2a, R3와 R3a, 또는 R4와 R4a는 함께 O 또는 S를 형성하며;
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단, m과 n은 둘다 0일 수 없으며, 또한 R1과 R1a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우 n은 1이며, R2와 R2a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우 m은 1이고;
L2는 부재이거나 화학식의 그룹이며;
R5은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, 또는 Y1Y2N(CH2)v- 이고;
R6는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬기며;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 이를 통하여 Y1과 Y2이 연결되어 있는 N과 함께 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R8, R9및 R10은 수소, 하이드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R7과 R8중 하나 또는 R9와 R10중 하나는 하이드록시 또는 알콕시이며, 또한, 단, R7, R8, R9및 R10이 하이드록시 또는 알콕시일 경우, 하이드록시 또는 알콕시는 Z중에서 N, O 또는 S로 α 치환되지 않으며;
X는 O 또는 S이고;
Y는 부재이거나 O, S 및 NR5로부터 선택되며;
Z는 부재이거나 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌, O, S(O)p, NR5, -NR5C(O)- 및 -C(O)NR5-로부터 선택되고;
x는 1, 2, 3 또는 4이며;
v는 2, 3 또는 4이고;
p는 1 또는 2이며;
q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 q 및 r은 둘다 0일 수 없다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로하여 인자 Xa로 조절될 수 있는 생리학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
P는 H 또는 질소 보호 그룹이고;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4및 R4a는 수소, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되며;
L2는 화학식의 그룹이며;
Cy2는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 및 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 선택되고;
R5은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, 또는 Y1Y2N(CH2)v- 이고;
R6는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이며;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 이를 통하여 Y1과 Y2이 연결되어 있는 N과 함께 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 하이드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R7과 R8중 하나 또는 R9와 R10중 하나는 하이드록시 또는 알콕시이며, 또한, 단, R7, R8, R9및 R10이 하이드록시 또는 알콕시일 경우, 하이드록시 또는 알콕시는 Z중에서 N, O 또는 S로 α치환되지 않으며;
Z는 부재이거나 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌, O, S(O)p, NR5, -NR5C(O)- 및 -C(O)NR5-로부터 선택되고;
x는 1, 2, 3 또는 4이며;
v는 2, 3 또는 4이고;
q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 2인데, 단 q 및 r은 둘다 0일 수 없다.
본 발명은 인자 Xa를 억제하는 옥소아자헤테로사이클릴 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 인자 Xa를 억제하는 방법에 관한 것이다.
정의
상기 및 본 발명의 명세서를 통하여 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 달리 표시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 다른 포유동물을 둘다 포함한다.
"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 1 내지 약 12이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬기 1개 이상이 알킬 직쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 4임을 의미한다. 알킬은 "알킬기 치환체" 1개 이상으로 치환될 수 있으며, 알킬기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 카바모일, 아실아미노, 아로일아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 및 헤테로아르알콕시카보닐이 있다. 대표적인 알킬 그룹으로는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카복시메틸, 메톡시카보닐에틸, 벤질옥시카보닐메틸, 및 피리딜메틸옥시카보닐메틸이다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐기는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬기 1개 이상이 직쇄 알케닐쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것을 의미한다. 알케닐기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기 치환체 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐 등이 있다.
"알킬렌"은 탄소수가 1 내지 약 20인 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알킬렌 그룹이다. 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기 치환체 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌 등이 있다.
"알케닐렌"은 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐렌 그룹은 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알케닐렌 그룹이다. 알케닐렌은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기 치환체 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알케닐렌 그룹으로는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등이 있다.
"알키닐렌"은 탄소-탄소 삼중결합을 1개 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐렌 그룹은 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알키닐렌 그룹이다. 알키닐렌은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기 치환체 1개 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 알키닐렌으로는 -CH≡CH-, -CH≡CH-CH2, -CH≡CH-CH(CH3)- 등이 있다.
"아미디노" 또는 "아미딘"은 화학식의 그룹으로, 여기서 R11은 수소, R6O2C-, R6O-, R6C(O)-, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 니트로 또는 Y1Y2N- 으로부터 선택되거나, R12는 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 선택된다. 바람직한 아미디노 그룹은 R11이 수소, R6O 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고 R12가 상기 정의된 바와 같은 것들이다. 가장 바람직한 아미디노 그룹은 R11이 R12가 수소인 것들이다.
"염기성 질소 원자"는 양자화될 수 있는 비-결합 전자쌍을 갖는 sp2또는 sp3하이브리드화 질소 원자를 의미한다. 가능한 경우 임의로 치환될 수 있는, 염기성 질소 원자의 예로는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 융합된 아릴헤테로사이클릴, 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴헤테로사이클레닐, 이미노, 아미노 및 아미디노기중의 것들이 있다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 대표적인 모노사이클릭 사이클로알킬 환으로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 대표적인 다중사이클릭 사이클로알킬 환으로는 데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 사이클로알킬기 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환되며, 여기서 "사이클로알킬 그룹 치환체"로는 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 아미디노, 아미노, 카바모일, 또는 설파모일이 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹 치환체는 아미노 및 아미디노이다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 1개 이상 함유하는, 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노- 또는 다중사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 사이클로알킬 그룹 치환체로 치환 또는 비치환된다. 대표적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 환으로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 있다. 대표적인 다중사이클릭 사이클로알케닐은 노르보르닐레닐이다. 바람직한 사이클로알케닐 그룹 치환체는 아미노 및 아미디노이다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템이 탄소를 제외한 원소를 1개 이상 함유하는, 환 원자수가 약 3 내지 약 10인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. "아자헤테로사이클릴"은 환 시스템중의 원자 1개 이상이 질소인 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴은 환 원자중 1개 또는 2개가 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는, 환 원자 약 5 내지 약 6개를 포함한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 환 시스템이 질소, 산소 또는 환 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로사이클릴기 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 "헤테로사이클릴 그룹 치환체"로는 옥소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 아미노, 카바모일, 또는 설파모일이 있다. 바람직한 헤테로사이클릴 그룹 치환체로는 아미노, 아미디노, 할로겐, 하이드록시, 알콕시카보닐알킬 및 카복시알킬이 있다. 대표적인 헤테로사이클릴로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 테트라하이드로푸릴, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리아티아닐, 테프라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 퀴누클리디닐 등이 있다. 헤테로사이클릴의 티오 또는 질소 잔기는 또한 대응하는 S-옥사이드, S,S-디옥사이드 또는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다.
"헤테로사이클레닐"은 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 1개 이상 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로사이클레닐 앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 환 시스템이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 대표적인 헤테로사이클레닐로는 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등이 있다. 바람직한 헤테로사이클릴기 치환체는 아미노, 아미디노, 할로겐, 하이드록시, 알콕시카보닐알킬 및 카복시알킬이다. 헤테로사이클릴의 티오 또는 질소 잔기는 또한 대응하는 S-옥사이드, S,S-디옥사이드 또는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 약 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴은 동일하거나 상이할 수 있는 "아릴 그룹 치환체" 1개 이상으로 치환 또는 비치환되며, 여기서 "아릴 그룹 치환체"로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴아조, 아미노, 알킬아미노, 카바밀 및 설파밀이 있다. 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 바람직한 아릴기 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노이다.
"헤테로아릴"은 환 시스템중 원자 1개 이상이 탄소를 제외한 원소인, 약 5- 내지 약 10-원 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 내지 약 4개 함유한다. 헤테로아릴 앞의 접두어로서 사용될 경우, 아자, 옥소 또는 티아는 환 시스템이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유하는 것을 의미한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴기 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 대표적인 헤테로아릴 그룹으로는 피롤릴, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노피리딜, 피롤로피리딜, 푸라노피리딜, 푸라자닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 프탈라지닐, 이미다조[2,1,-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤조트리아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 트리아지닐, 벤조트리아지닐 등이 있다. 바람직한 헤테로아릴기 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유할 경우, 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있다.
"융합된 아릴사이클로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알킬은 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 탄소수 약 5 내지 약 6으로 이루어진 것들이다. 대표적인 융합된 페닐사이클로알킬기로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐 등이다. 융합된 아릴사이클로알킬은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 아릴아조, 헤테로아릴아조, 아미노, 알킬아미노, 카바밀 및 설파밀로부터 선택된 융합된 아릴사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 사이클로알킬 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 융합된 페닐사이클로알킬 그룹 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다.
"융합된 아릴사이클로알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알케닐은 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐이 탄소수 약 5 내지 약 6으로 이루어진 것들이다. 융합된 아릴사이클로알케닐은 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 대표적인 융합된 페닐사이클로알케닐로는 1,2-디하이드로나프틸레닐, 인데닐 등이 있다. 사이클로알킬 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다.
"융합된 아릴헤테로사이클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴은 아릴이 페닐이고 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것으로 여기서 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것들이다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로사이클릴이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 대표적인 바람직한 융합된 페닐헤테로사이클릴 환 시스템으로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1H-2,3-디하이드로이소인돌릴, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[g]이소퀴놀리닐 등이 있다. 융합된 페닐헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같은 융합된 페닐사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 헤테로사이클릴 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 또한 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다.
"융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 헤테로사이클레닐을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로사이클레닐이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 아릴이 페닐이고 헤테로사이클레닐이 환원자 약 5 내지 약 6개로 이루어진 것으로 여기서 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것들이다. 대표적인 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클로알케닐 환 시스템으로는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소퀴놀릴, 2H-옥소이소퀴놀릴 등이다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 헤테로사이클릴 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로아릴이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 헤테로아릴이 환원자 약 5 내지 약 6개로 이루어진 것으로 여기서 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되며 사이클로알킬은 환원자수가 약 5 내지 약 6인 것들이다. 대표적인 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알킬로는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미다졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등이 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 융합된 페닐사이클로알킬 그룹 1개 이상으로 임의로 치호나된다. 사이클로알킬 잔기는 추가로 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 N-옥사이드로 임의로 산화된다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 환과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로아릴이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 헤테로아릴이 환원자 약 5 내지 약 6개로 이루어진 것으로 여기서 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되며 사이클로알케닐은 환원자수가 약 5 내지 약 6인 것들이다. 대표적인 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐로는 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤족사졸릴 등이 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐은 상기 정의된 바와 같은 융합된 페닐사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 사이클로알케닐 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 N-옥사이드로 임의로 산화된다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 헤테로사이클릴을 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 헤테로아릴의 환 원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되며 헤테로사이클릴 부위가 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환원자수 약 5 내지 6인 환 시스템이다. 대표적인 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴로는 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,6-디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로-5,8-디아자나프탈레닐 등이 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 헤테로사이클릴 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 본 명세서에 정의된 융합된 헤테로아릴 및 헤테로사이클레닐을 의미한다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부위앞에 접두어로서 사용될 경우, "아자", "옥소" 또는 "티아"는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐이 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 함유함을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 헤테로아릴의 환 원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되며 헤테로사이클레닐 부위가 환원자 중 1개 또는 2개가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환원자수 약 5 내지 6인 환 시스템이다. 대표적인 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜 등이 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 상기 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹 치환체 1개 이상으로 치환 또는 비치환된다. 헤테로사이클레닐 잔기는 또한 옥소로 치환 또는 비치환된다. 바람직한 치환체로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노, 카바밀, 티오카바밀 및 아미디노가 있다. 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화된다.
"아르알킬"은 아릴과 알킬이 상기 정의된 바와 같은 아릴-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알킬 그룹으로는 벤질, 2-나프틸 및 나프탈렌메틸이 있다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아르알킬 그룹은 티에닐메틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴메틸 및 피라지닐메틸일 수 있다.
"아르알케닐"은 아릴 및 알케닐이 상기한 바와 같은 아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 대표적인 아르알케닐 그룹으로는 2-펜에테닐이 있다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 전기한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 대표적인 헤테로아르알케닐 그룹으로는 티에닐에테닐, 피리딜에테닐, 이미다졸릴에테닐 및 피라지닐에테닐이 있다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 HO-알킬-그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 대표적인 하이드록시알킬그룹으로는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸이 있다.
"아실"은 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 H-CO- 또는 알킬-CO-기를 의미한다. 바람직한 아실 그룹은 저급 알킬을 함유한다. 대표적인 아실 그룹으로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일이 있다.
"아로일"은 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 그룹로는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 있다.
"아릴디아조"는 아릴이 상기한 바와 같은 아릴-N=N-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴디아조 그룹으로는 페닐디아조 및 나프틸디아조가 있다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴 그룹이 상기한 바와 같은 헤테로아릴-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아로일 그룹으로는 티오페노일 및 피리디노일이 있다.
"헤테로아릴디아조"는 헤테로아릴이 상기한 바와 같은 헤테로아릴-N=N-그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴디아조 그룹으로는 피리딜디아조 및 티에닐디아조가 있다.
"알콕시"는 알킬기가 상기한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 있다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시 그룹으로는 페녹시 및 나프톡시가 있다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알킬옥시 그룹으로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시가 있다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-S-그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오 그룹으로는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 있다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-S-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오 그룹으로는 페닐티오 및 나프틸티오가 있다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-S-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알킬티오 그룹은 벤질티오이다.
"아미노"는 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 식 Y1Y2N-의 그룹을 의미한다. 대표적인 그룹으로는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 있다.
"아미노알킬"은 Y1및 Y2및 알킬렌이 상기한 바와 같은, Y1Y2N-알킬렌 그룹을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐 그룹으로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 또는 t-부톡시카보닐이 있다.
"알콕시카보닐알킬"은 알킬과 알킬렌이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-CO-알킬렌 그룹을 의미한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시카보닐 그룹으로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 있다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬이 상기 정의된 바와 같은 아르알킬-O-CO-그룹을 의미한다. 대표적인 아르알콕시카보닐 그룹은 벤질옥시카보닐이다.
"카바밀"은 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 식 Y1Y2NCO- 의 그룹을 의미한다. 대표적인 카바밀 그룹으로는 카바밀(H2NCO-) 및 디메틸아미노카바모일 (Me2NCO-)이다.
"설파밀"은 Y1및 Y2가 상기한 바와 같은, 식 Y1Y2NSO2- 의 그룹을 의미한다. 대표적인 설파닐 그룹은 아미노설파모일(H2NSO2-) 및 디메틸설파모일 (Me2NSO2-)이다.
"아실아미노"는 아실이 상기 정의된 바와 같은 아실-NH-그룹을 의미한다.
"아로일아미노"는 아로일이 상기 정의된 바와 같은 아로일-NH-그룹을 의미한다.
"알킬설포닐"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-SO2-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설포닐 그룹은 알킬기가 저급 알킬인 것이다.
"알킬설피닐"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-SO-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설피닐 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"아릴설포닐"은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-SO2-그룹을 의미한다.
"아릴설피닐"은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-SO-그룹을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
"질소 보호기"는 합성 공정중 원치않는 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고 선택적으로 제거가능한 것으로 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 의미한다. N-보호 그룹을 사용하는 것은 합성 공정중 원치않는 반응에 대해 그룹을 보호하기위하여 당해 분야에 숙지되어 있으며 그러한 수많은 보호 그룹이 예를들면, 본 명세서에서 참고로 인용되는 문헌: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York (1991)에 공지되어 있다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함한 아실, 및 메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 1,1-디메틸프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 (CBZ), p-니트로페닐설피닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 (Alloc) 등을 포함한 아실옥시이다.
"옥소"는 카보닐 (＞C=O) 그룹을 의미한다.
"본 발명의 화합물" 및 대등한 표현은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하는 것으로, 이 표현은 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 및 허용되는 경우, 용매화물, 예를들어, 수화물을 포함한다. 화학식 I의 각각의 화합물의 활성은 각 화합물 및 사용되는 검정법에 따라서 변화될 수 있음을 알아야 한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 인자 Xa 시험관내 효소 검정법에 있어서 3.9 μM에서 10% 이상의 시험관내 활성을 갖는 화학식 I의 모든 화합물을 포함한다. 유사하게, 이들 자체가 청구되든 아니든 간에, 중간체에 대한 언급은 이들의 염, 및 허용되는 경우, 이들의 용매화물을 포함함을 의미한다. 자명함을 위하여, 허용되는 경우의 특정 예가 명세서중에서 때로 지시되지만, 이들 예는 순전히 설명적인 것이며 허용되는 경우 다른 예를 배제시키고자 함이 아니다.
"프로드럭"은 자체적으로 생물학적으로 활성일 수 있거나 자체적으로는 생물학적으로 활성이 아니나, 예를들어, 대사, 가용매분해, 또는 기타 생리학적 수단에 의해서 전환될 수 있는, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 등이 없으며, 목적하는 용도에 효과적인, 케탈, 에스테르 및 쯔비터이온 형태를 포함한, 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 I의 화합물 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체내에서 전환되어, 예를들면 혈액중에서의 가수분해에 의해 상기 화학식 I의 모체 화합물을 산출시킨다. 이에 대해 본 명세서에서 참고로 인용되는 하기 문헌을 참고한다: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Americna Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 혼합을 의미한다. 상기 물리적 혼합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합의 정도를 변화시킨다. 특정예로, 용매화물은 예를들어 1개 이상의 용매 분자가 결정상 고체의 결정 격자에 혼입되어 있는 경우, 단리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리성 용매화물을 둘다 포함한다. 대표적인 용매화물로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 있다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산부가염이 형성될 수 있다. 산부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산으로는 바람직하게는, 유기 염기와 배합시, 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 비독성이어서, 유리 염기에서 본질의 유익한 효과가 음이온으로부터 기인할 수 있는 부작용에 의해 손상되지않는 염을 생산하는 것들이다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정 염 자체가 예를들어, 염이 정제용 목적으로만 생산될 때, 또는 이온 교화 공정에 의해 약제학적으로 허용되는 염 제조시 중간체로서 사용될 때와 같이 중간체 생성물로서만 바람직한 경우라도 유리 염기 형태의 공급원으로서 모든 산부가염이 유용하다. 본 발명의 범주내의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 산으로부터 유래되는 것들이다: 염산, 황산, 인산 및 술팜산과 같은 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥실술팜산, 퀴산 등과 같은 유기산. 대응하는 산부가염은 다음을 포함한다: 각각, 하이드로할라이드, 예를들면, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트 및 디-p-톨루일타르트레이트메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 사이클로헥실술파메이트 및 퀴네이트.
본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 유리 염기를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조한다. 예를들어, 본 발명의 산부가염은 유리 염기를 수성 또는 수성-알코올 용액 또는 적합한 산을 함유하는 기타 적합한 용매중에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 단리시키거나, 유리 염기 및 산을 유기 용매중에서 반응 (이 경우 염이 직접 분리되거나 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다)시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 상기 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를들면, 본 발명의 모체 화합물은 알칼리, 예를들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산부가염으로부터 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 잔기로 치환되는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있다. 염기 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 염기로는 바람직하게는 유리 산과 배합시, 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 염의 양이온이 염의 약제학적 투여량에서 동물 기관에 비-독성이어서, 유리 산의 본질적인 유익한 효과가 상기 양이온으로부터 기인할 수 있는 부작용에 의해 훼손되지 않는 염을 생산하는 것들이다. 예를들어, 알칼리 및 알칼리 토금속염을 포함하여, 본 발명의 범주내의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 염기로부터 유래되는 것들이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 수산화물 등.
본 발명의 화합물의 금속염은 선택된 금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 유사한 반응성 화합물을 수성 또는 유기 용매중에서 본 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물일 수 있거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 상기와 같은 반응은 통상적으로 주위 온도에서 수행되지만, 경우에 따라, 가열하며 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민염은 아민을 수성 또는 유기 용매중에서 본 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매로는 물일 수 있거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 아미노산 염은 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를들어, 본 발명의 모체 화합물은 산, 예를들면, 염산으로 처리함으로써 이들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
자체가 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은 예를들어, 당해 분야의 숙련가에게 숙지된 기술에 의해 염과 모체 화합물, 부산물 및(또는) 출발 물질간의 용해도 차를 이용한, 화합물의 정제용으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 화합물중에 비대칭 또는 키랄 중심이 1개 이상 존재함으로써 입체이성체화를 나타낼 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 당해 분야에 숙지된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성법으로 목적하는 에난티오머를 수득하거나, 공지된 기술을 이용한 분해에 의해 에난티오머의 혼합물로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기하 이성체화를 나타낼 수 있다. 기하 이성체로는 알케닐 또는 알케닐레닐 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태가 있다. 본 발명은 각각의 기하 이성체 및 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 양태
본 발명의 범주내에 속하는 것으로 고려되는 화합물로는 비제한적으로 다음 화합물들이 포함된다:
4-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[2-옥소-4-(티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(5'-클로로-[2,2'-b]티오페닐-5-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
4-아미노-3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(4-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(6-메톡시-나프탈렌-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-{4-[5-(5-니트로-피리딘-2-설포닐)-티오펜-2-설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-{4-[2-(3-클로로페닐)-에탄설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
3-[2-옥소-4-(4-페닐아조-벤젠설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
3-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
3-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)피페라진-2-온,
6-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-3-일메틸-피페라진-2-온,
1-(2-아미노-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-하이드록시-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-이소퀴놀린-1-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(7-아미노-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온,
7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온,
1-(2-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-이소퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온,
1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
(+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]-아세트산,
(+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]-아세트산,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(3S)-(1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(3S)-1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-1-(4-하이드록시-퀴놀린-7-일메틸]-피페라딘-2-온,
1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(4-메톡시벤질)-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(3,5-디브로모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페라진-2-온,
3-[4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
3-(4-비페닐-3-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1, 4-비스-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-(4-사이클로헥실메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-3-클로로-벤질아미드,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-4-클로로-벤질아미드,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
4-(3-아미노벤젠설포닐)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-메틸-피페라진-2-온,
(+/-)-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]아세트산,
1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-6-일메틸)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(5-옥시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-브로모벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐)-벤조[b]티오펜-6-카보니트릴,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[2-(4-클로로페닐)에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트산,
4-(5-피리딘-4-일티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-일,
{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
4-(6-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
{2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐]벤조[b]티오펜-5-카보니트릴,
4-(5-아미노메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
2-{2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트 아미드,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
4-(1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
4-(6-아미노메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에탄설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
{2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-1-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-5-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(±)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
(±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(-)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
(+)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
(±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
(±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 아미드,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[2-(4-클로로-페닐)-에텐설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-일메틸]-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-(E)-에닐]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-메틸-2-(E)-알릴]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-4-옥시-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-2-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-4-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-p-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-m-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로프-이닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로프-이닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2-클로로-페닐)-프로프-이닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-4-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4,5-디브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-3-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온,
1,4-비스-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-니트로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-펜타-2,4-디에닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메톡시-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
4-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸리-7-일메틸)-피페라진-2-온,
2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(5-클로로-티오펜-2-일)-아세트아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-메틸렌-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-6-벤조[b]티오펜-3-일)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-니트로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일메틸)-피페라진-2-온,
2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-클로로-페닐)-아세트아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온,
2-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로페닐)-아크릴산,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-1-하이드록시-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-이소퀴놀린-3-일메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1,7-디클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(2-아미노-7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페라진-2-온,
2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,7-디클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
2-[[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-4-(클로로-페닐)-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르,
2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴나졸린-4-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-티오펜-2-일-프로필)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5,7-디클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6,7-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-[2,3']비티오페닐-5'-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-아미노-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1-[4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-니트로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-트리플로오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3,3'-디메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3,5-디브르모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-브로모-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4,5-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로--5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-벤조옥사졸-2-일-벤질)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2,2']디티오페닐-5-일메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(1-메틸-5-트리플루오로-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,4-디메틸-티에노[2,3-b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)티오펜-2-일메틸]피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-니트로-페닐)-푸란-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-하이드록시-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-비페닐-4-일메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
4-[3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 {3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
N-[2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-2-옥소-에틸]벤즈아미드,
N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-비닐]벤즈아미드,
N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)비닐]-아세트아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
2-[4-(4-(아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산(4-클로로-티오펜-2-일)아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (3-아미노-4-클로로-페닐)아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 5-클로로-티오펜-2-일메틸 에스테르,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일 에스테르,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트아미드,
2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-(3S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐설파닐)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에틸-4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(4-아미노-페닐)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-3H-이미다졸-4-일-아크릴로일)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페녹시)-프로피오닐]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-4-[(4-트리플루오로메틸설파닐-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일설파닐)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르,
(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,3-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에톡시메틸-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-이소프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-(R)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
(1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-6-디메틸-피페라진-2-온,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-3-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-3-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(S)-2-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-2--클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-5-(R,S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-아미드,
(3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
(3S,5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
(3S,5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(S,R)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-(S)-3-(R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-(S)-3-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-7-일메틸]-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
(S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-4-옥시-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-(S)-3-에틸-1-(4-하이드록시아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-(아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)아크릴로일]-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-에틸-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-(S)-3-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-(S)-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로티오펜-2-일옥시-아세틸]-3-(S)-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트,
(S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에텐설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일-설포닐)-1-[2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피페라진-2-온,
1-[2-(2-아미노-3-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
1-[2-(2-아미노-5-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[2-(2-아미노-3,5,6-트리클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-알릴]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-알릴]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐)-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온,
4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르,
1-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르,
1-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
1-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(3-페닐-프로프-2-이닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-이닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(S)-2-메톡시메틸-3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
(S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(4-피리딘-3-일-벤조일)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[(3,4-디클로로페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[(4-클로로페닐)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 벤질 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸) 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 비스-(2-하이드록시-에틸) 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸카바모일메틸 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-(4-메틸-피페라진-2-카보닐)-피페라진-2-온,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-벤조니트릴,
4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤즈아미딘,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온,
4-(6-클로로-1h-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페리딘-2-온,
1-(4-아미노-2-메틸-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1h-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온,
(3S,5R)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
(3S,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
(3R,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
820. 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드.
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피페리딘-4-일-아세트아미드,
N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
5-(2-{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-에틸)-이미다졸-1-카복실산 에틸 에스테르,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-페닐-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(9H-퓨린-6-일)-아세트아미드,
N-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-디메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
N-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-티아졸-4-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-구아니디노-프로필)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-(3-아미노-프로필)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-머캅토-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
N-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필]-피페라진-2-온,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]피페리딘-1-카복스아미딘,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피페라진-1-일-프로필)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-피페리딘-4-일-부틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(2-피페리딘-4-일-에틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
4'-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-비페닐-2-카보니트릴,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-3-하이드록시-벤질)-피페라진-2-온,
1-벤질-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-벤질)-피페라진-2-온,
4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
1-비페닐-4-일메틸-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)]-피페라진-2-온,
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(S)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(R)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 및
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘.
바람직한 화합물은 Cy2가 질소 원자 1개 이상을 함유하며 Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알케닐일 때, 상기 질소 원자가 염기성 질소 원자인 화학식 I의 것이다.
다른 바람직한 화합물은 Z가 부재이거나 O, S(O)p및 NR5로부터 선택되는 것인 화학식 I의 것이다.
다른 바람직한 화합물은 Z가 -NR5C(O)- 또는 -C(O)NR5-인 화학식 I의 것이다.
Z가 -NR5C(O)- 또는 -C(O)NR5-인 바람직한 화합물은
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피페리딘-4-일-아세트아미드,
N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
5-(2-{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-에틸)-이미다졸-1-카복실산 에틸 에스테르,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-페닐-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(9H-퓨린-6-일)-아세트아미드,
N-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-디메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
N-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-티아졸-4-일-에틸)-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-구아니디노-프로필)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-(3-아미노-프로필)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-에틸]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-머캅토-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
N-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드, 또는
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메틸설포닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물로부터 선택된다.
다른 바람직한 화합물은 m이 1이고 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 A가 N인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R2a, R4및 R4a가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R2a및 R4가 수소이고; R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2및 R4가 수소이고; R2a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R2, R2a및 R4가 수소이고; R1a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R2, R2a, R4및 R4a가 수소이고; R1a가 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R4및 R4a가 수소이고; R2a가 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 L1이 -S(O)p-, -C(X)Y- 또는 -L3-Q-L4-Q'-L5- 인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 Cy1이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 L2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L2가 -CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L2가 화학식(상기식에서, Z는 NR5이고, q는 2이며, r은 0이고, R5는 수소 또는 임의 치환된 알킬이며, R7및 R8은 수소이다)의 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -C(X)Y-이고; X가 O이며; Y가 NH인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; Q가 -S(O)2- 또는 -C(O)-이며; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; Q가 -C(O)-이며; Q'가 O이고; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; L3가 치환 또는 비치환된 알킬렌이며; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 Cy1이 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 벤조티에닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 티에노피리딜, 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴인 화학식 I의 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화합물은 Cy2가 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 아자인돌릴, 또는 치환 또는 비치환된 티에노피리딜인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-4-옥시-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로페닐)-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-4-옥시-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(R)-카복실산 에틸 에스테르,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-부틸-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-피페라진-2-온,
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-에틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피페리딘-1-카복스아미딘,
4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]-피페라진-2-온,
4-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(R)-카복실산 메틸 에스테르,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 메틸 에스테르,
1-(4-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸 피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-(R)-하이드록시메틸-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 아미드,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드,
4-[4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 에틸 에스테르,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라딘-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 메틸 에스테르,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-5-3-클로로-1-아자-인덴-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸) 아미드,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물로부터 선택된다.
또한 더욱 바람직한 화합물은
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 및
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온, 또는
이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 바람직한 중간체는 Cy2가 질소 원자를 1개 이상 함유하며 Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알케닐인 때, 상기 질소 원자가 염기성 질소 원자인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명에 따르는 다른 바람직한 중간체는 Z가 부재하는 화학식 II의 화합물이다.
본 발명에 따르는 다른 바람직한 중간체는 R1, R1a, R2, R2a, R4및 R4a가 수소인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 중간체는
(2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
(3S,5RS)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(2S,6R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
(3S,5S)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
(3S,5R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘,
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온,
1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온,
2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-(5-(±)-메톡시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-(2-(±)-메톡시카보닐-6-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온,
1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-2-온,
4-[3-(2-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-부틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-에톡시메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-벤질-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소프로필-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소부틸-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
(3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-(S)-메틸피페라진-2-온,
1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[2-{(메틸)-(피리딘-4-일)-아미노}-에틸]-피페라진-2-온-트리플루오로아세테이트,
1-[2-(3-메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온,
(±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 및
(±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 제조
A가 N이고, R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L1, L2, Cy1, Cy2, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 경로를 반응식 1에 개략하였다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물과 설포닐 클로라이드, 알킬 할라이드, 산 또는 무수물 또는 산 클로라이드와 같은 이들의 활성화 유도체, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 활성화 설파밀 에스테르를 적절한 용매중에서 커플링시켜 L1-Cy1분획이 각각 술폰아미드, 알킬 아민, 아미드, 우레아, 카바메이트 또는 설파밀 우레아인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 술폰아미드 형성은 트리알킬아민과 같은 염기를 사용하여 디클로로메탄, THF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃에서 디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 활성화제의 존재 또는 부재하에서 수행한다. 알킬 아민 형성은 K2CO3또는 트리알킬아민과 같은 적합한 염기를 사용하여 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중 약 0 내지 100 ℃에서 수행할 수 있다. 아미드, 우레아, 카바메이트 및 설파밀 우레아 형성은 산과 EDC 또는 TBTU와 같은 커플링제 또는 여러가지 반응성 산 유도체와 트리에틸아민, N-메틸모폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 첨가제를 사용하여 수행할 수 있다.
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L2, Cy2, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 제조를 반응식 2에 개략하였다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 화학식 1의 화합물로부터 질소 보호 그룹 P를 제거함으로써 제조된다. 바람직한 양태로, P는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 카바메이트 잔기로 이는 강 산, 강 염기 또는 촉매적 수소화반응을 이용하여 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매중에서 제거한다.
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L1, L2, Cy1, Cy2, m 및 n 및 P가 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 경로를 반응식 3에 개략하였다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물과 적합한 Cy2-L2-LG 그룹 (여기서 LG는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이다)와 THF, Et2O 또는 DMF와 같은 불활성 유기 용매중 NaH, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아민과 같은 강 염기의 존재하에서 커플링시킴으로써 수득한다. 바람직한 양태로, P는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 카바메이트 그룹이다.
화학식 7 및 10의 중간체 화합물의 제조를 반응식 4에 개략하였다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 화합물과 적합한 말론산과의 피리딘 또는 에탄올과 같은 극성 용매 및 피페리딘 또는 피리딘과 같은 염기중 환류 온도에서의 반응으로 R이 H인 화학식 4의 화합물이 제공된다. 대안적으로, 화학식 3의 화합물을 적합한 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과 THF와 같은 적합한 용매중에서 반응시켜 R이 저급 알킬인 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. R이 저급 알킬인 경우, 에스테르를 적합한 강 산 또는 알칼리 염기에 의해 대응하는 카복실산 (R은 H임)으로 가수분해시킨다. 대응하는 산은 티오닐 클로라이드와 같이 표준 방법을 사용하여 산 클로라이드로 전환시키거나 아세톤 또는 THF와 같은 극성 용매중에서 혼합된 무수물로 전환시켜 활성화된 아실 화합물을 형성시킨다. 이후 활성화된 아실 화합물을 NaN3의 용액으로, 수중에서 약 -10 ℃ 내지 약 25 ℃에서 처리하여 대응하는 아실 아지드를 수득한다. 이후 아실 아지드 화합물을 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 약 60 내지 약 110 ℃에서 천천히 가열한 다음 진공하에서 농축시키고 1,2-디클로로벤젠 또는 페닐 에테르와 같은 고비점 불활성 용매중에 약 180 내지 약 240 ℃에서 요오드 또는 트리부틸아민과 같은 촉매와 함께 가열하여 화학식 5의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 아실 아지드 화합물을 약 190 내지 약 240 ℃에서 페닐 에테르와 같은 고비드 불활성 용매에 요오드 또는 트리부틸아미노와 같은 촉매와 함께 가하여 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에서 참고로 인용되는, 문헌: Syn., 739 (1975)에 기재된 바와 같이 제조된, 화학식 8의 화합물, 또는 상기 화학식 5의 화합물을 POCl3또는 POCl3/PCl5과 같은 표준 방법을 사용하여 염소화시키고 N-할로숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드와 같은 표준 조건을 사용하여 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에서 할로겐화시켜 각각 대응하는 클로로-할로메틸 화합물 6 및 9를 수득한다.
아미노퀴나졸린, 퀴나졸리논 또는 아미노-티에노피리미딘 중간체의 제조를 반응식 5에 개략하였다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아미노 및 카복실산이 인접한 아미노헤테로아릴 카복실산 또는 아미노아릴카복실산을 가열하에서 포름아미딘으로 처리하여 대응하는 퀴나졸리논 또는 티에노피리미디논 12를 형성시킨다. 이후, 퀴나졸리논 또는 티에노피리미디논 12를 P(O)Cl3와 같은 염소화제와 가열을 사용하여 클로로퀴나졸린 또는 클로로티에노피리미딘으로 전환시킨다. 클로로퀴나졸린 또는 클로로티에노피리미딘을 라디칼 브롬화 조건을 사용하여 벤질성 탄소에서 브롬화시킨다. 대안적으로, 하이드록시-메틸렌기를 함유하는, 클로로퀴나졸린 또는 클로로티에노피리미딘을 CBr4/PPh3; 또는 PBr3조건을 사용하여 대응하는 브롬화물로 전환시킨다. 이어서 브롬화물 13을 NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, 리튬 알콕사이드, 나트륨 알콕사이드 또는 적합한 염기를 사용하여, THF, DMF, 에테르, 또는 DME와 같은 불활성 용매중에서 형성된, 화학식 2의 화합물의 환 질소의 음이온과 반응시킨다. 이로써 Cy2가 클로로-퀴나졸린 또는 클로로-티에노피리미딘인 화학식 14의 화합물이 수득된다. 클로로 그룹을 에탄올중 NH3를 사용하여 촉매적 산 공급원의 존재하에서 아미노 그룹으로 전환시킨다. 대안적으로, 클로로 그룹을 1급 또는 2급 아민을 사용하여 용매중에서 치환된 아미노로 전환시킨다. 대안적으로, 클로로 그룹을 아세트산을 사용하여 수중에서 가열하거나 또는 수산화물 공급원을 사용하여 하이드록시 그룹으로 전환시킨다. 대안적으로, 클로로를 알콜성 용매를 사용하여 가열하면서 염기의 존재하에서 알콕시 그룹으로 전환시킨다.
퀴나졸린 및 티에노퀴나졸린의 별개의 합성법을 반응식 6에 개략하였다.
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아미노-아릴 니트릴 또는 아미노헤테로아릴 니트릴 17을 알데히드 또는 케톤으로 이민 형성 조건하에서 처리한다. 대응하는 아릴 또는 헤테로아릴 이민을 라디칼 브롬화 방법을 사용하여 NBS로 브롬화시킨다. 이어서 상기 브롬화물을 NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, 리튬 알콕사이드, 나트륨 알콕사이드 또는 적합한 염기를 사용하여, THF, DMF, 에테르, 또는 DME와 같은 불활성 용매중에서 형성된, 화학식 2의 화합물의 환 질소의 음이온과 반응시킨다. 이로써 Cy2가 이미노-아릴 니트릴 또는 이미노 헤테로아릴-니트릴인 화학식 20의 화합물이 수득된다. 상기 이민을 HCl과 같은 산을 사용하여 탈보호하여 대응하는 아닐린을 수득한다. 아닐린-아릴-니트릴 또는 아닐린-헤테로아릴 니트릴을 트리아진 또는 포름아미딘을 사용하여 아미노-퀴나졸린 또는 티에노피리미딘으로 전환시킨다. 포름아미드를 사용하여 퀴나졸리논 또는 티에노피리미디논 21을 형성시킨다.
신놀린 (X=N) 및 퀴놀린 (X=CH) 중간체의 제조를 반응식 7에 개략하였다.
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린으로 예시되는 할로겐화된 아자아렌을 H2SO4(70 내지 95%)로 180 내지 220 ℃에서 약 16 내지 48시간 동안 봉인된 반응 용기중에서 처리한다. 용액을 냉각시키고 물에 부어 염기를 사용하여 pH 약 3 내지 4로 중화시킨다. 생성물을 염기 수용액에 용해시키고 산성화시켜 침전시킴으로써 7-카복시-4-클로로퀴놀린 또는 신놀린을 수득한다. 상기 물질을 표준 방법으로 알킬 에스테르 (예, 메틸 또는 에틸)로 전환시킨다. 7-알킬옥시카보닐-4-클로로퀴놀린 또는 신놀린을 무수 비양자성 용매 (THF 또는 에테르)에 용해시킨다. 상기 용액을 냉각시키고 (-60 내지 95 ℃) 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제로 처리한다. 상기 용액을 약 15 내지 30분간 가온 (대략 -40 내지 50 ℃)시키고 에틸 아세테이트와 같은 용매로 급냉시킨다. 표준 후처리로 생성물 7-하이드록시메틸-4-클로로퀴놀린 또는 신놀린을 수득한다. 상기 물질을 45 내지 50% HBr로 처리하고 약 100 내지 140 ℃로 약 45 내지 90분간 가열한다. 냉각 및 표준 후처리후 7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린 또는 신놀린이 수득된다.
피롤로피리딘 유도체의 제조를 반응식 8에 개략하였다.
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 적합하게 보호된 옥소피페라진을 프로파르길 브로마이드로 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬화시켜 피롤로피리딘 유도체를 제조한다. 생성된 알킨을 하이드록시, 알콕시카보닐아미노, 또는 설프히드릴로 치환 또는 비치환된 할로피리딘, PD(PPh3)Cl2, 요오드화구리 및 트리에틸아민과 같은 촉매와 함께 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에 봉인된 용기중에서 또는 DMF중에서 2 내지 20시간 동안 가열 (100 내지 120 ℃)한다. 피리딘이 하이드록실 잔기로 치환되었을 때 푸로피리딘이 직접 단리된다. 피리딘이 알콕시카보닐아미노 잔기로 치환되었을 때, DBU를 사용하야 약 60 ℃, DMF중에서 추가 처리함으로써 피롤로피리딘이 수득된다. 계속해서 포름산중 Pd 블랙과 같은 전이 수소화반응 조건을 사용하여 카바메이트 탈보호함으로써 목적하는 옥소피페라진 푸로피리딘 또는 피롤로피리딘-1-카복ㄷ실산 알킬 에스테르 유도체가 수득된다. L1-Cy1기와 추가로 반응시킨 후, 예를들어, TFA를 사용한 Boc 제거와 같은 추가의 탈보호 단계 후, 옥소피페라진 피롤로피리딘을 발생시키는데 HCl이 요구된다.
화학식 40의 화합물의 제조를 반응식 9에 개략하였다.
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 40의 화합물은 적합하게 보호된 일- 또는 이-치환된 아미노산으로부터 제조된다. 여기에 아미노-아세트알데히드를 가하고, 표준 펩타이드 커플링 공정하에서, EDC, TBTU, 또는 BOP와 같은 활성화제를 사용하여 아세탈 유도체와 같이 보호한다. 생성된 디펩티딜 잔기를 산성 조건 (TsOH)과 같이, 아세탈을 제거하는 조건에 놓는다. 생성된 사이클릭 물질을 수소화반응 조건을 사용하여 환원시켜 화학식 40의 화합물을 수득한다. 달리, 상기 환원은 수소화물 공급원으로 작용하는 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 46a 및 b의 화합물의 제조를 반응식 10에 개략하였다.
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 보호된 아미노산을 상기한 바와 같은 표준 펩타이드 커플링 공정을 사용하여 베타-아미노알콜에 커플링시킨다. 이어서 알콜을 예를들어, Swern 산화 반응 조건을 사용하여 케톤으로 산화시킨다. 보호기를 제거하고 생성된 화합물을 수소화반응 조건하에서 환원시켜 2-피페리디논을 수득한다. 유리 아민은 재보호할 수 있으며 디아스테레오머는 크로마토그래피법, 또는 일부 경우 재결정화에 의해 분리시킨다.
화학식 46의 화합물의 키랄 합성법을 반응식 11에 나타내었다.
반응식 11에 나타낸 바와 같이, 아미노산을 트리플루오로아세트산 무수물 및 염기를 사용하여 트리플루오로아세테이트 유도체로서 보호한다. 2,4-디메톡시벤즈알데히드와 같은 벤즈알데히드 유도체를 사용하는 환원성 아미노화 반응 조건을 통하여 아미노-알콜을 유도체화시킨다. 생성된 2급 아민을 표준 펩타이드 커플링 공정을 사용하여 트리플루오로아세테이트로서 보호된 아미노산에 커플링시킨다. 이어서 Mitsinobu 조건을 사용하여 폐환 반응을 수행한다. 트리플루오로아세테이트기를 염기성 조건하에서 제거하고, 환의 아미드를 과황산칼륨 및 화인산나트륨의 수용액과 열을 사용하여 탈보호시킨다. 반응식 2c에 나타낸 바와 같이 대응하는 아미노-알콜 및 아미노산으로부터 피페라진-2-온의 모든 가능한 에난티오머를 제조할 수 있다.
R1, R2, R2a, R4및 R4a가 수소이고 R1a가 카보메톡시, 메톡시메틸, 또는 보호된 하이드록시메틸기인 화학식 58의 화합물의 제조를 반응식 12에 나타내었다.
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 화학식 55의 화합물을 프로파르길 브로마이드로 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 알킬화시켜 화학식 56의 화합물을 수득한다. DCC와 같은 표준 시약을 사용하여 브로모아세트산과 커플링시켜 화학식 57의 화합물을 수득하고 이는 THF와 같은 용매중 NaH와 같은 비-친핵성 강 염기를 사용하여 폐환시켜 화학식 58의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 59의 화합물의 제조를 반응식 13에 개략하였다.
반응식 13에 나타낸 바와 같이, 예를들어, 벤질 클로로포르메이트 또는 알릴 클로로포르메이트를 사용하여 표준 조건하에서 메틸 6-옥소피페라진-2-카복실레이트 (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051)를 보호하여 화합물 59를 수득한다. 화합물 59를 프로파르길 브로마이드로 THF 또는 DMF와 같은 극성 용매중 NaH와 같은 강 염기를 사용하여 알킬화시켜 화학식 58의 화합물을 수득한다.
R1, R2, R4, R4a, L1및 Cy1가 상기 정의된 바와 같고 R1a또는 R2a가 각각 카복시, 아세트아미도 또는 하이드록시메틸인 화학식 61의 화합물의 제조를 반응식 14에 개략하였다.
반응식 14에 나타낸 바와 같이, NaOH 또는 LiOH와 같은 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해시켜 산을 수득하고, 대응하는 산을 1급 또는 2급 아민 또는 암모니아로 TBTU 또는 EDC와 같은 표준 커플링제를 사용하여 커플링시킨 다음 에스테르를 NaBH4와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 하이드록시메틸을 수득함으로써 화학식 61의 화합물을 제조한다.
R1및 R1a가 함께, R3및 R3a가 함께 산소인 화학식 66의 디케토피페라진 화합물의 제조를 반응식 15에 개략한 바와 같이 제조한다.
반응식 15에 나타낸 바와 같이, Cy2기를 함유하는 알데히드를 환원성 아미노화 조건하에서 아미노산 에스테르와 축합시킨다. 이어서 생성된 2급 아민을 N-보호된 아미노산에 커플링시킨다. 생성된 디펩타이드를 탈보호시키면 일반적으로 Cy2디케토피페라진으로 폐환된다. 대안적으로 폐환시키지 않는 경우, EDC, TBTU, 또는 BOP와 같은 펩타이드 커플링제를 사용하여 디케토피페라진 형성을 수행할 수 있다.
설포닐 클로라이드 중간체의 제조를 반응식 16에 개략하였다.
반응식 16에 나타낸 바와 같이, 적합한 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 n-BuLi와 같은 강 염기로 -78 ℃ㅇ서 처리한 다음 SO2가스를 가하고 리튬 헤테로아릴 설포네이트를 NCS 또는 SO2Cl2과 같은 염소화제로 처리하거나, 대안적으로, 적합한 아릴 및 헤테로아릴 알데히드를 예를들어, 에틸메탄설포네이트 및 에틸 클로로포스포네이트를 사용하여 동족체화시킴으로써 Cy2치환된 설포닐 클로라이드를 제조한다.
식 Cy1-CO2H의 중간체 화합물의 제조를 반응식 17에 개략하였다.
반응식 17에 나타낸 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 필요한 Cy1은 대응하는 알콜 또는 알데히드를 예를들어, MnO2, PDC 또는 AgNO3를 사용하여 CH2Cl2또는 H2O/EtOH와 같은 적합한 용매중에서 산화시켜 수득할 수 있다. Cy1치환된 아릴 및 헤테로아릴기는 n-BuLi와 같은 적합한 비-친핵성 염기를 사용하여 Et2O 또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 탈양자화시키고 DMF, CO2또는 알킬 클로로포르메이트와 같은 적합한 카보닐 친전자체로 중단시켜 기능화시킬 수 있다. 대안적으로, 대응하는 에트세르를 예를들어, NaOH 또는 LiOH를 사용하여 가수분해시켜 산을 또한 발생시킬 수 있다. 예를들어, 아크릴계 에스테르중에서, Cy1알데히드를 통상의 Wittig 타입 또는 Horner-Emmons 타입 시약을 사용하여 CH2Cl2또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 동족체화시켜 상기 정의된 바와 같은 Cy1-(알킬렌)-기를 발생시킨다.
Cy1알킬 및 알케닐 할라이드의 제조를 반응식 18에 개략하였다.
반응식 18에 나타낸 바와 같이, 대응하는 알콜을 NBS, CBr4또는 PBr3을 사용하여 표준 용매 조건하에서 할로겐화시켜 상기 정의된 바와 같은 Cy 알킬 및 알케닐 할라이드를 제조할 수 있다. 대응하는 알데히드 또는 에스테르를 NaBH4또는 DIBAL을 사용하여 적합한 용매중에서 환원시켜 알콜을 발생시킨다.
Cy 이소시아네이트 중간체의 제조를 반응식 19에 개략하였다.
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기 첨가제로 대응하는 1급 또는 2급 아민상에서 CH2Cl2과 같은 적합한 용매중에서 포스겐 또는 트리포스펜을 사용하는 클로로카보닐화 방법으로 Cy1이소시아네이트를 수득한다. 대안적으로, 톨루엔, p-디옥산 또는 DMF와 같은 적합한 용매중에서 대응하는 Cy 카보닐 아지드의 Curtius 재배열에 의해 이소시아네이트를 발생시킬 수 있다. 차례로, 카보닐 아지드를 대응하는 카복실산으로부터 DPPA 시약을 사용하거나 DMF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매중에서 알킬 클로로포르메이트 시약을 경유하여 혼합된 무수물을 통하여 가공하고 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 첨가제를 사용하여 아지드를 유도한다.
Cy 중간체의 제조를 반응식 20에 개략하였다.
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 대응하는 알콜에 대해 CH2Cl2과 같은 적합한 용매중에서 포스겐, 트리포스겐 또는 1,1'-카보닐디이미다졸과 같은 시약을 사용하는 클로로카보닐화에 의해 Cy2클로로포르메이트를 수득한다. 활성화된 설파밀 에스테르는 대응하는 아민으로부터 적합한 용매중에서 카테콜 설페이트를 사용하여 제조한다.
본 발명의 아세트아미도 화합물의 제조를 반응식 21에 개략하였다.
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 피페라진-2-온 96의 알킬화는 NaH 및 할로아세트산의 3급-부틸 에스테르와 같은 강 염기로 수행하여 아세테이트 97을 수득한다. Pd-촉매화된 수소화반응으로 아세테이트 97로부터 CBZ 기가 제거되어 아민 98이 수득되고 이는 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 화합물 99로 전환된다. t-부틸 에스테르 99의 가수분해는 예를들어, TFA/CH2Cl2을 사용하여 수행한다. 생성된 산 100은 전형적인 아미드 결합 형성 조건하에서 임의로 보호된 아민 HNCy2과 커플링시켜 아세트아미드 101을 수득한다.
Cy1가 벤즈이미다졸-2-일인 본 발명의 화합물의 제조를 반응식 22에 개략하였다.
피페리딘-2-온 102를 상기한 바와 같이 알킬화시켜 에스테르 103을 수득하고 이를 가수분해시켜 산 104를 수득하거나 환원시켜 알데히드 105를 수득한다. 상기 산 104와 아민을 커플링시켜 아미드 106을 수득하고 이를 아세트산 무수물과 폐환시켜 화합물 108을 수득한다. 알데히드 105의 Wittig-커플링으로 화합물 107이 수득된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 추가로 설명하는 다음 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이로 제한되지 않는다. 출발 물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를들면, 본 명세서에 기재된 방법 또는 이들의 자명한 등가의 방법을 적용 또는 채택하여 제조한다.
실시예 1
6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
A. 1-클로로-3-(2-디메톡시에틸설파닐)벤젠
THF (200 ㎖)중 3-클로로티오페놀 (2.4g, 16.6mmol)의 용액에 0 ℃에서 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (2.8g, 16.6mmol)을 가한다. 상기 용액에 수소화나트륨 (60% 광유 분산액, 0.70g, 17.4mmol)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 포화 NH4Cl (수용액)을 가하여 퀀칭한다. 상기 용액을 EtOAc로 희석한다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 (3.7g, 15.9mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
B. 4-클로로벤조[b]티오펜 및 6-클로로벤조[b]티오펜
폴리인산 (8g)과 클로로벤젠을 함유하는 용액 (50 ㎖)을 환류 온도로 가열한다. 클로로벤젠 (5 ㎖)중 1-클로로-3-(2,2-디메톡시에틸설포닐)벤젠 (2.7g, 11.6mmol)을 함유하는 용액을 상기 환류하는 폴리인산 용액에 적가한다. 6시간 후, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 CH2Cl2로 희석하고 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1:1 이성체 혼합물로 표제 화합물 (2.4g, 9.0mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), MS (EI): m/z 168, 170 (M+), C1 패턴.
C. 4-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
THF 400㎖중 4-클로로-벤조[b]티오펜 및 6-클로로벤조[b]티오펜 (11.8g, 88.1mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (헥산중 1.6M 용액 55 ㎖, 88.1mmol)을 가한다. 15분 후, 상기 용액을 캐뉼라로 THF 100 ㎖중 SO2(200g)의 예냉시킨 (-78 ℃) 용액에 가한다. 첨가후, 상기 용액을 주위 온도로 승온시킨다. 0.5시간 후, 상기 용액을 농축시킨다. 잔사를 헥산 (400 ㎖)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 SO2Cl2(12.5g, 92.5mmol)을 가한다. 15분간 교반시킨 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기 용액을 NH4Cl 포화 수용액, H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과한다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 뿐만 아니라 백색 고체로서 4-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 수득한다.
4-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.53 (m, 2H).
6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).
실시예 2
5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐 클로라이드
A. 5-클로로-[2,2']비티오펜
표제 화합물을 2-클로로-티오펜으로부터 문헌[참조: Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126]에 기재된 공정에 따라서 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (d, 1H). MS (EI)[M+] = 200, 202, C1 패턴.
B. 5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐 클로라이드
표제 화합물을 실시예 1, 부분 C에 기재된 바와 같이 6-클로로-벤조[b]티오펜 대신 5-클로로-[2,2']비티오펜을 사용하여 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (d, 1H). MS (EI)[M+] = 298, 300 (M+), C1 패턴.
실시예 3
2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드
A. 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설폰산 에틸 에스테르
n-부틸리튬 (53.1 ㎖, 헥산중 2.5M 용액)을 THF (300 ㎖)중 에틸메탄설포네이트 (12.9 ㎖, 0.12mol)의 용액에 -78 ℃에서 적가한다. 상기 반응 혼합물을 15분간 교반시킨 다음 에틸클로로포스포네이트 (9.9 ㎖, 0.07mol)를 적가한다. 용액을 -78 ℃에서 30분간 교반시킨 다음 50 ℃로 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반시킨 다음 5-클로로티오펜카복스알데하이드 (7.1 ㎖, 0.07mol)를 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온시킨다. 물 (30 ㎖)을 혼합물에 가하고 15분간 교반시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 물, 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 건조 농축시킨다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 생성물 (11.3g, 0.04mol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
B. 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드
테트라부틸암모늄 요오다이드 (16.3g, 44.2mmol)을 아세톤 (100 ㎖)중 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설폰산 에틸 에스테르 (11.3g, 40.2mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고 밤새 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 건조 농축시켜 오일 (18.74g, 40.2mmol)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다. 설푸릴 클로라이드 (7.1 ㎖, 88.5mmol)을 CH2Cl2중 트리페닐포스핀 (21.0g, 42mmol)의 용액에 0 ℃에서 가한다. 이후 용매을 제거하고 상기 반응으로부터의 생성물 (18.74g, 40.2mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (6.4g, 26.3mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d, 1H).
실시예 4
3-클로로벤질 설파밀 카테콜
DMF 3 ㎖중 3-클로로벤질아민 (0.14g, 1.0mmol)의 용액에 Et3N (0.10g, 1.5mmol)을 가한다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 카테콜 황산염 (0.172g, 1.0mmol)을 가한다. 상기 용액을 주위 온도로 승온시킨다. 2.5 시간 후, EtOAc 30 ㎖를 가한다. 상기 용액을 5% HCl, H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 표제 화합물 (0.30g, 0.97mmol)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.32 (AB, 2H).
실시예 5
2-브로모메틸-6-클로로벤조[b]티오펜
A. 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카복스알데하이드
THF (60 ㎖)중 6-클로로벤조[b]티오펜 (1.0g, 5.93mmol)의 용액에 -78 ℃에서 THF중 n-BuLi 용액 (3.9 ㎖, 6.23mmol)을 가한다. 10분후, DMF 0.5 ㎖를 가한다. 상기 용액을 0.5 시간 동안 교반시킨 다음 주위 온도로 승온시킨다. 상기 용액을 NH4Cl 포화 용액에 따른다. 상기 용액을 에테르로 희석하고 층을 분리한다. 유기층을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
MS (EI): m/z 196 (M+).
B. 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메탄올
THF 중 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카복스알데하이드의 용액을 0 ℃에서 NaBH4에 가한다. 1시간 후, 상기 용액을 NH4Cl 포화액 및 에테르로 희석한다. 유기층을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척하고,mgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.91 (AB, 2H).
C. 2-브로모메틸-6-클로로벤조[b]티오펜
THF (10 ㎖)중 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올 (0.2g, 1.01mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (0.34g, 1.31mmol)을 가한 다음 CBr4(0.42g, 1.26mmol)을 가한다. 3시간 후, 상기 용액을 농축시킨다. 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 백색 고체 (0.25g, 0.53mmol)로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).
실시예 6
5-브로모메틸-5'-클로로-[2,2']비티오페닐
A. (5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일)-메탄올
THF 30 ㎖중 5-클로로-[2,2']비티오페닐 (3.00g, 14.9mmol)의 용액에 0 ℃에서 n-BuLi (헥산중 1.6M 용액 9.8 ㎖, 15.7mmol)를 적가한다. DMF (2.30 ㎖, 30mmol)를 적가하고 생성된 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. 상기 용액을 H2O로 희석하고 Et2O로 추출한다. 유기층을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 조 알데하이드를 무수 MeOH에 용해시키고 붕수소화나트륨 (0.85g, 22.5mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 다음, 물로 퀀칭한다. 혼합물을 Et2O로 희석하고 층을 분리한다. 유기층을 H2O로 세척하고,mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (2.23g, 9.66mmol)을 수득하고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.88 (bs, 1H).
B. 5-브로모메틸-5'-클로로-[2,2']비티오페닐
CH2Cl265 ㎖중 (5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일)-메탄올 (2.23g, 9.66mmol)의 용액에 브로모메틸실란 (3.82 ㎖, 29.0mmol)을 가한다. 4시간 후, 상기 용액을 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 뜨거운 헥산중에서 교반하여 여과한다. 여과물을 농축시키고 표제 화합물 (1.67g, 5.69mmol)을 녹색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.00 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.71 (s, 2H).
실시예 7
7-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린
A. 7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
포름아미드 (60 ㎖)중 2-아미노-4-메틸벤조산 (31.6g, 206mmol)의 용액을 130 ℃로 1시간 동안, 이어서 175 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 용액을 빙수 500 ㎖에 따른다. 생성된 고체를 여과 수거하고 감압하에서 추가로 건조시킨다. 표제 화합물 (26.2g, 170mmol)을 백색 고체로 수득한다.
MS (EI): m/z 159 (M+).
B. 4-클로로-7-메틸-퀴나졸린
톨루엔 (350 ㎖)중 7-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 (10.6g, 69mmol)의 용액에 트리에틸아민 (17.5g, 173mmol), 이어서 오염화인 (12.3g, 80mmol)을 가한다. 생성된 용액을 80 ℃로 가열한다. 4시간 후, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물 500 ㎖에 따른다. 층을 분리하고 유기층을 H2O, NaHCO3포화액, 및 포화 NaCl로 세척하고,mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 (10g, 56mmol)로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
C. 7-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린
사염화탄소 (140 ㎖)중 4-클로로-7-메틸퀴나졸린 (7.0g, 39mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (8.0g, 45mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.8g, 3.3mmol)을 가한다. 상기 용액을 8시간 동안 환류시킨다. 상기 시간 후, 용액을 여과한다. 여과물을 농축시키고 잔사를 에테르와 함께 교반시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (5.1g, 20mmol)로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.68 (s, 2H). MS (EI): m/z 237 (M+).
실시예 8
3-브로모메틸-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온
A. N-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-페닐아크릴아미드
CH2Cl2(25 ㎖)중 3-클로로아닐린 (0.98 ㎖, 9.3mmol)의 용액에 0 ℃에서 피리딘 (0.78 ㎖, 9.5mmol)을 가한다. 생성된 용액을 CH2Cl2(8 ㎖)중 α-메틸 신남산 클로라이드 (1.6g, 9.3mmol)의 용액에 적가한다. 3시간 후, 상기 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 5% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 고체로서 수득한다 (2.5g, 9.2mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.95 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
B. 7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
클로로벤젠 (50 ㎖)중 N-(3-클로로페닐-2-메틸-3-페닐아크릴아미드 (2.5g, 9.2mmol)의 용액에 AlCl2(6.2g, 46mmol)를 가한다. 상기 용액을 120 ℃로 가열한다. 4시간 후, 상기 용액을 빙상에 따른다. 용액을 여과한다. 유기층을 1N HCl, H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.5g, 7.74mmol)로서 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.92 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
C. 3-브로모메틸-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 실시예 7, C 부분에 기재된 바와 같이, 7-메틸-4-클로로퀴나졸린 대신 7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로 대체하여 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12.00 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).
실시예 9
6-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린
A. 6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
표제 화합물을 p-톨루이딘과 신나모일 클로라이드로부터 문헌[참조: Synthesis 1975, 739]에 기재된 공정에 따라서 제조한다. 수득한 조 생성물을 Et2O/헥산중에서 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.60 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
B. 2-클로로-6-메틸퀴놀린
오염화인 (160 ㎖)중 6-메틸-1H-이소퀴놀린-2-온 (14.6g, 91.7mmol)을 60 ℃에서 17시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 베이지색 잔사로 농축시킨다. 잔사를 빙수로 희석하고 10 N NaOH를 서서히 가하여 pH를 약 8로 조정한다. 조 생성물이 수용액의 중화중 침전되며 고체를 여과하여, 물로 세척하고 건조시킨다. 고체를 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물 (12.0g, 67.5mmol)을 베이지색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.53 (s, 3H).
C. 6-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린
N-브로모숙신이미드 (12.9g, 72.5mmol)와 벤조일 퍼옥사이드 (0.33g, 1.30mmol)를 사염화탄소 (300 ㎖)중 2-클로로-6-메틸-퀴놀린 (12.0g, 67.5mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열한다. 이 때, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 CH2Cl2로 세척하여 진공하에서 농축시킨다. 조 잔사를 50% EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.80g, 34.3mmol)을 베이지색 결정상 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (d, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.65 (s, 2H). MS (EI): m/z 256, 258 (M+). C1 패턴.
실시예 10
3-브로모메틸-1,7-디클로로-2H-이소퀴놀린
A. 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-아크릴로일 아지드
아세톤 500 ㎖중 3-(4-클로로페닐)-2-메틸-아크릴산 (11.2g, 57mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (9.6 ㎖, 68mmol), 이어서 에틸 클로로포르메이트 (6.2 ㎖, 63mmol)을 가한다. 상기 용액을 주위 온도로 승온시킨다. 2시간 후, H2O 35 ㎖중 나트륨 아지드 (5.6g, 86mmol)를 가한다. 첨가 후, 상기 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 H2O (100 ㎖)로 희석한다. 생성된 고체를 여과 수거하여 백색 고체 (11.1g, 50mmol)로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (s, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.10 (s, 3H).
B. 7-클로로-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
3-(4-클로로페닐)-2-메틸-아크릴로일 아지드 (11.0g, 50mmol)을 디페닐 에테르 80 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액을 디페닐 에테르 170 ㎖중 트리부틸 아민 (11.8 ㎖, 50mmol)의 용액에 210 ℃에서 적가한다. 4시간 후, 상기 용액을 50 ℃로 냉각시키고 헥산 1.5 ℓ로 희석한다. 생성된 고체를 여과 수거하여 백색 고체로서 표제 화합물 (7.2g, 37mmol)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11.4 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.18 (s, 3H).
C. 1,7-디클로로-3-메틸-이소퀴놀린
오염화인 100 ㎖중 7-클로로-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (7.1g, 36.7mmol)의 용액을 100 ℃로 가열한다. 5시간 후, 상기 용액을 건조 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 상기 용액을 H2O로 용해시킨다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 3% EtOAc/헥산 내지 5% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다 (6.0g, 28mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).
D. 3-브로모메틸-1,7-디클로로-2H-이소퀴놀린
표제 화합물을 실시예 7, C 부분에 기재된 바와 같이, 4-클로로-7-메틸퀴나졸린 대신 1,7-디클로로-3-메틸-이소퀴놀린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H).
실시예 11
3-브로모메틸-7-클로로이소퀴놀린
A. 7-클로로-3-메틸-이소퀴놀린
9:1 아세트산:H2O 5.5 ㎖중 실시예 10, C 부분의 1,7-디클로로-3-메틸-이소퀴놀린 (0.50g, 2.36mmol)의 용액에 75 ℃에서 아연 (0.23g, 3.54mmol)을 가한다. 75분 후, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 용액을 4:1 EtOAc:CH2Cl2용액으로 희석한다. 상기 용액에 1N NaOH 용액 100 ㎖를 가한다. 상기 수용액을 4:1 EtOAc:CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 합하여 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 15% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다 (0.36g, 1.97mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). MS(EI): m/z 177, 179 (M+). C1 패턴.
B. 3-브로모메틸-7-클로로이소퀴놀린
표제 화합물을 실시예 7, C 부분에 기재된 바와 같이, 4-클로로-7-메틸퀴나졸린 대신 7-클로로-3-메틸-이소퀴놀린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 4.71 (s, 2H).
실시예 12. 2-브로모메틸-6-클로로나프탈렌
A. 6-클로로-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온
CH2Cl250 ㎖중 (4-클로로페닐)-아세틸 클로라이드 (17.3g, 922mmol)의 용액에 -20 ℃에서 CH2Cl2200 ㎖ 중 AlCl3(24.4g, 184mmol)의 용액을 적가한다. 20분후, 에틸렌 (g)을 상기 용액을 통하여 30분간 버블링시킨다. 상기 용액을 -10 ℃에서 15분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음 300g에 따른다. 층을 분리한다. 유기층을 H2O, NaHCO3포화액, 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 고체를 펜탄 (2x200 ㎖)으로 분쇄한다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 고체 (15.2g, 84.2mmol)로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
B. 6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
TiCl4용액 (95 ㎖, 톨루엔중 1M)에 -45 ℃에서 CH3MgBr의 용액 (4.2 ㎖, THF중 3M)을 가한다. 상기 용액을 20분간 교반시킨다. 이후, CH2Cl280 ㎖ 중 6-클로로-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온 (11.3g, 63mmol)을 15분 동안 적가한다. 상기 반응물을 추가로 15분간 -45 ℃에서 교반시킨다. 상기 용액을 0 ℃로 가온시킨다. 2시간 후, 상기 용액을 H2O 및 CH2Cl2로 희석한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다 (11.3g, 57.5mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.10 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 3H).
C. 2-클로로-6-메틸 나프탈렌
TFA 80 ㎖ 중 6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (11.3g, 57.5mmol) 및 Ph3COH (16.5g, 63mmol)의 용액을 2.5일간 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 건조 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 유기층을 H2O, NaHCO3포화액, 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다 (4.05g, 22.9mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
D. 2-브로모메틸-6-클로로나프탈렌
표제 화합물을 실시예 7, C 부분에 기재된 바와 같이, 4-클로로-7-메틸퀴나졸린 대신 2-클로로-6-메틸-나프탈렌으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.62 (s, 2H).
실시예 13
2-(벤즈하이드릴리덴-아미도)-4-브로모메틸-벤조니트릴
A. 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-메틸-벤조니트릴
디클로로에탄 1000 ㎖중 2-아미노-4-메틸 벤조니트릴 (20g, 151mmol)의 용액에 벤조페논 이민 (30g, 166mmol)을 가한다. 상기 용액을 48시간 동안 환류시킨다. 이후, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 용액을 NaHCO3, 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 생성물을 3급-부틸 에테르로부터 재결정화하여 추가 정제한다. 표제 화합물 (25.5g, 118mmol)을 황색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.32 (m, 7H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
B. 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-브로모메틸-벤조니트릴
CCl4500 ㎖중 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-메틸-벤조니트릴 (11.2g, 37.8mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (7.06g, 39.7mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.92g, 3.8mmol)을 가한다. 상기 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 이후, 상기 용액을 여과하고 유기 용액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 20% 3급-부틸 에테르/헥산 내지 25% 3급-부틸 에테르/헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 목적하는 모노브로마이드, 디브로마이드 및 미반응 출발 물질의 혼합물을 함유하는 오일로 수득한다. 상기 혼합물을 양성자 NMR로 분석하여 순도가 60 내지 75%인 것으로 확인되었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.42 (m, 9H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29 (s, 2H).
실시예 14
7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린
A. 7-메틸옥시카보닐-4-클로로퀴놀린
80% H2SO4100 ㎖ 중 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린 (5.0g, 21.6mmol)을 200 ℃로 24시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고, 물에 부어 2N 수산화나트륨에 용해시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 pH 3 내지 4로 산성화시킨다. 침전물을 수거하고, 물로 세척ㅅ하여 진공 오븐중에서 밤새 건조시켜 7-카복시-4-클로로퀴놀린을 고체 (5.1g, 24.6mmol)로서 수득한다. 상기 물질의 일부 (2.0g, 9.6mmol)을 무수 THF (200 ㎖) 및 DMF (2 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드중 2M 옥살릴 클로라이드 (14.5 ㎖, 29mmol)로 처리한다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 메탄올 (10 ㎖)로 처리한다. 30분간 교반시킨 후, 상기 용액을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 상기 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조 (황산나트륨)시키고 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다 (2.1g, 9.5mmol).
MS m/z:M+ = 221
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
B. 7-하이드록시메틸-4-클로로퀴놀린
7-메틸옥시카보닐-4-클로로퀴놀린 (2.1g, 9.5mmol)을 무수 THF (25 ㎖) 및 무수 에테르 (200 ㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 무수 빙/아세톤 욕중에서 냉각시키고 THF중 1M 수소화리튬알루미늄 (11.0 ㎖, 11mmol)으로 처리한다. 상기 용액을 20분간 가온 (대략 -45 ℃)시키고 에틸 아세테이트로 퀀칭한다. 상기 용액을 에테르 (100 ㎖)로 희석하고 물 (36 ㎖), 15% NaOH (36 ㎖) 및 물 (36 ㎖)로 연속해서 처리한다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 잔사 (2.0g, 9.7mmol)로 수득하고 이를 진공하에서 건조시켜 추가 정제없이 사용한다.
MS m/z: M+ = 193;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.8 (s, 2H).
C. 7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린
7-하이드록시메틸-4-클로로퀴놀린 (0.2g, 0.97mmol)을 48% HBr로 처리하고 120 ℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 얼음으로 냉각시키고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨으로 pH 종이로 염기성이 될 때 까지 처리한다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린 (0.23g, 0.9mmol)을 수득한다.
MS m/z: M+ = 255;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.7 (s, 2H).
실시예 15
7-브로모메틸-4-클로로신놀린
A. 4-메틸-2-니트로페닐에탄온
4-플루오로-3-니트로톨루엔 (7.5g, 48.4mmol)을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 DBU (21 ㎖, 145mmol)의 용액으로 처리하고 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 용액을 진공하에서 농축시키고, 메탄올로 희석하여 30% H2O2(25 ㎖) 및 10% 중탄산나트륨 (25 ㎖)으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 5% HCl로 산성화시켜 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (7.2g, 40.2mmol)을 수득한다.
MS m/z:M- = 279;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
B. 2-아미노-4-메틸페닐에타논
메탄올 (100 ㎖)중 4-메틸-2-니트로페닐에탄온 (5.0g, 28mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 (9.6g, 140mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐 (1.5g)으로 처리한다. 혼합물을 60 ℃로 6시간 동안 가열한 다음 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 진공하에서 농축시킨다. 농축물을 중탄산나트륨으로 처리하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켜 표제 화합물 (4.5g, 30.2mmol)을 수득하고 이는 추가 정제없이 사용한다.
MS m/z:M+ = 149;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
C. 7-메틸-1H-신놀린-4-온
농축 HCl (100 ㎖)중 2-아미노-4-메틸페닐에탄온 (5.0g, 33.6mmol)의 용액을 물 (대략 10 ㎖)중 질산나트륨 (5.7g, 82.5mmol)의 용액으로 나누어서 처리한다. 생성된 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 주위 온도로 냉각시켜 나트륨 아세테이트의 포화액 (대략 200 ㎖)으로 희석한다. 고체 나트륨 아세테이트를 상기 용액이 pH 종이에서 염기성이 될 때 까지 적가한다.교반시, 표제 화합물이 백색 고체로서 침전되며 이를 수거하여 공기 건조시킨다 (2.3g, 14.3mmol).
MS m/z: [M+H]+ = 161;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.1 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
D. 4-클로로-7-메틸신놀린
7-메틸-1H-신놀린-4-온 (1.3g, 8.1mmol)을 클로로벤젠 약 80 ㎖로 처리하고 고체가 용해될 때까지 가열한다. 생성된 용액을 냉각시키고 피리딘 (0.16 ㎖, 2mmol) 및 POCl3(1.13 ㎖, 12.2mmol)로 처리한다. 상기 용액을 환류 온도로 1시간 동안 가열한 다음 건조 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 갈색 고체 (대략 1g, 5.6mmol)로서 수득한다.
MS m/z (M+ = 178);
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.3 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 2.68 (s, 3H).
E. 7-브로모메틸-4-클로로신놀린
사염화탄소 (30 ㎖)중 4-클로로-7-메틸신놀린 (0.6g, 3.37mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (0.64g, 3.4mmol) 및 촉매량의 70^ 벤조일 퍼옥사이드 (0.22g, 0.63mmol)로 처리한다. 상기 용액을 80 ℃로 밤새 가열한 다음, 여과한다. 여과물을 진공하에서 농축시키고 생성된 잔사를 크로마토그래피하여 (20% 에틸 아세테이트/메틸 요오다이드) 표제 화합물 (0.3g, 1.2mmol)과 일부 미반응 출발물질 (0.1g, 0.56mmol)을 수득한다.
MS m/z: [M+H]+ = 257;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 4.75 (s, 2H).
실시예 16
6-브로모메틸-3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌
A. 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
2:1 THF/MeOH 33 ㎖중 6-인돌 카복실산 (0.91g, 5.67mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산중 2.0M 용액 5.0 ㎖, 10.0mmol)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.87g, 4.97mmol)을 수득한다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
B. 3-클로로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl230 ㎖중 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 (5.86g, 33.5mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.58g, 4.33mmol)를 1.5시간 동안 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 물로 희석한다. 층을 분리하고 유기상을 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (5.74g, 27.3mmol)을 수득한다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.46 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
C. 3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
THF 40 ㎖ 중 3-클로로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 (3.00g, 17.1mmol)의 용액에 -78 ℃에서 LDA (8.55 ㎖, 헥산중 2.0M 용액)를 적가한다. 상기 용액을 -78 ℃에서 30분간 교반시킨다. THF 15 ㎖중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.43g, 18.0mmol)을 적가하고 생성된 용액을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고, NaHCO3포화액으로 중단시켜, H2O 및 Et2O로 희석한다. 층을 분리한다. 유기상을 NaHCO3포화액, H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한 다음mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물 (3.64g, 10.0mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
D. [3-클로로-1-(톨루엔-1-설포닐)-1H-인돌-6-일]-메탄올
톨루엔 50 ㎖중 3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 (3.10g, 8.53mmol)의 용액에 -78 ℃에서 DIBAL (톨루엔중 1.5M 용액 13.8 ㎖, 20.8mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 MeOH를 가하여 중단시키고 이나트륨 타르트레이트 포화용액으로 세척한다. 수성층을 Et2O로 추출한다. 유기물을 합하여 무수mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 표제 화합물 (2.88g)을 수득한다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.88 (bs, 1H).
E. 6-브로모메틸-3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌
Et2O 13 ㎖ 중 [3-클로로-1-(톨루엔-1-설포닐)-1H-인돌-6-일]-메탄올 (0.45g, 1.34mmol)의 용액에 0 ℃에서 삼브롬화인 (0.04 ㎖, 0.40mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물/얼음을 가하여 반응을 중단시키고 Et2O로 희석한다. 층을 분리하고 유기상을 NaHCO3포화액, 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을 무수mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 오일로서 표제 화합물 (0.47g, 1.18mmol)을 수득한다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 17
2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜
A. 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르
무수 CH2Cl2100 ㎖중 5-클로로-2-티오펜-카복스알데하이드 (5.10g, 34.8mmol)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (11.8g, 35.3mmol)을 가한다. 생성된 갈-녹색 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과한고, 진공 농축시켜 헥산으로 분쇄한다. 백색 침전물 (트리페닐포스핀 옥사이드)를 여과 제거하고 여과물을 농축시킨다. 조 잔사를 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.20g, 30.6mmol)을 황색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
B. 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-(E)-엔-1-올
CH2Cl280 ㎖ 중 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.00g, 24.7mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIBAL의 용액 (톨루엔중 1.5M 용액 36.2 ㎖, 54.3mmol)을 서서히 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 다음, MeOH 6 ㎖를 가하여 퀀칭한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물/얼음으로 희석하여 15분간 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과하고 CH2Cl2로 세척한다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기물을 합하여 NaCl 포화액으로 세척하여, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 15% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (4.18g, 23.9mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.77 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 1.79 (bs, 1H).
C. 2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜
Et2O 140 ㎖ 중 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-(E)-엔-1-올 (4.18g, 23.9mmol)의 용액에 Et2O 10 ㎖ 중 삼브롬화인 (1.34 ㎖, 14.3mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 45분간 교반시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물/얼음을 가하여 급냉시키고 Et2O로 희석한다. 층을 분리하고 유기상을 중성 (3x)이 될 때까지 물로 세척하고 NaCl 포화액으로 1회 세척한다. 유기층을 무수mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 오일로서 표제 화합물 (5.46g, 23.0mmol)을 수득한다. 조 물질은 냉동고 보관시 고화되며 추가 정제없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 680 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.10 (d, 2H).
실시예 18
3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-프로펜알
무수 CH2Cl230 ㎖ 중 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로프-2-(E)-엔-1-올 (0.39g, 2.36mmol, 6-메톡시-피리딘-3-카복스알데하이드로부터 PREPATATION AM에 기재된 바와 같이 제조 (J. Org. Chem. 1990, 72))의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.66 ㎖, 4.72mmol), DMAP (0.05g, 0.40mmol) 및 Ac2O (0.33 ㎖, 3.54mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 45분간 교반시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 Et2O로 희석하고 1N HCl, NaHCO3포화액 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을 무수mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물 (0.25g, 1.21mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.18 (dt, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 19
아세트산 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-(E)-알릴 에스테르
CH2Cl2(8㎖) 중의 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로프-2-(E)-엔-1-올(0.39g, 2.36mmol, 제조 MB에 따라 6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드(J. Org. Chem. 1990, 72))의 용액에 트리에틸아민(0.66㎖, 4.72mmol), DMAP(0.05g, 0.40mmol) 및 Ac2O(0.33㎖, 3.54mmol)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 표제 화합물(0.25g, 1.21mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.12(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.18(dt, 1H), 4.73(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.10(s, 3H).
실시예 20
2-(3-브로모-프로프-1-이닐)-5-클로로-티오펜
A. 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-인-1-올
질소 (가스)를 피페리딘 8 ㎖중 5-브로모-2-클로로-티오펜 (1.00g, 5.06mmol)의 용액을 통하여 버블링시킨다. 5분후, 프로파르길 알콜 (0.32 ㎖, 5.56mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) (0.06g) 및 CuI (촉매량)를 상기 용액에 가한다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 밀봉 유리 용기중에서 가열한다. 이후, 혼합물을 냉각시키고 EtOAc/Et2O로 희석한다. 유기층을 3N HCl, 물, NaHCO3포화액 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물 (0.8g, 0.46mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.99 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.90 (bs, 1H). EI MS, [M+]=172, 174 (C1 패턴).
B. 2-(3-브로모-프로프-1-이닐)-5-클로로-티오펜
표제 화합물을 실시예 17, C 부분에 기재된 바와 같이, 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-(E)-엔-1-올 대신 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-인-1-올을 사용하여 제조한다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.98 (d, 2H).
실시예 21
2-브로모메틸-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
A. 5-클로로-2-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 THF (100 ㎖) 중 5-클로로-2-메틸인돌 (4.0g, 24.1mmol) 및 DMAP (295 ㎎, 2.42 밀림로)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 무수 THF (100 ㎖) 중 (Boc)2O (5.27g, 24.1mmol)을 함유하는 용액을 20분 동안서 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (2% EtOAc/헥산 내지 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 5.2g (81%)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.67 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 6.24 (t, J=0.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H) ppm: MS (EI): m/z 265 (M+).
B. 2-브로모메틸-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CCl4(100 ㎖)중 5-클로로-2-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.0g, 11.3mmol), NBS (1.33g, 11.3mmol), 및 벤조일퍼옥사이드 (0.4g, 11.3mmol)의 용액을 80 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 추가량의 NBS (0.65g, 5.65mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.2g, 0.56mmol)을 가하고 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여과물을 갈색 오일로 농축시키고 이를 헥산과 분쇄하여 나머지 숙신이미드를 제거하고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 오일 (4.5g, ＞ 100%)은 추가 정제없이 다음 반응에 직접 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.72 (s, 9H), 4.88 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.27 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 343 (M+).
실시예 22
3-브로모메틸-5-인돌-2-메톡시-피리딘
A. 5-요오도-3-메틸-2-메톡시-피리딘
DMSO (15 ㎖)중 2-브로모-5-요오도-3-메틸-피리딘 (4.80g, 16.0mmol)의 용액에 메탄올성 NaOMe (3.33M, 5.3 ㎖, 17.7mmol)을 0 ℃에서 가한다. 용액을 주위 온도고 가온시킨 다음 70 ℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (300 ㎖) 및 물 (200 ㎖)로 희석하고 층을 분리한다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르, 19:1)로 정제하여 표제 화합물 2.86g (71%)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 249 (M+).
B. 3-브로모메틸-5-요오도-2-메톡시-피리딘
CCl4(20 ㎖)중 5-요오도-3-메틸-2-메톡시-피리딘 (1.00g, 4.00mmol) 및 NBS (0.78g, 4.40mmol)을 함유하는 용액을 환류 온도로 가온시킨다. AIBN을 매시간 마다 5 ㎎ 분획 (0.03mmol)으로 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc (150 ㎖)에 용해시키고 Na2S2O3(100 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수로 연속해서 세척한 다음 무수 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르, 19:1)로 정제하여 표제 화합물 0.72g (55%)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.97 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 327 (M+).
실시예 23
5-브로모메틸-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르
A. 6-메톡시-5-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
1:1 DMF/MeOH (100 ㎖) 중 5-요오도-3-메틸-2-메톡시-피리딘 (10.0g, 40.0mmol), Et2N (8.0g, 80.0mmol), 및 (Ph3P)4PdCl2(2.80g, 4.00mmol)을 함유하는 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 일산화탄소를 냉각된 용액으로 대략 5분간 버블링시키고 이때 반응 혼합물을 CO 벌룬하에서 밀봉시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시킨 다음 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 물 (300 ㎖)과 EtOAc (300 ㎖) 사이에 분배하고 층을 분리한다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르, 19:1)로 정제하여 표제 화합물 4.10g을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H) ppm; MS(ISP 루프): m/z 182 (M+H).
B. 5-브로모메틸-6-메톡시-니코틴산 메틸 에스테르
CCl4(100 ㎖)중 6-메톡시-5-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (4.00g, 22.1mmol), NBS (5.11g, 28.7mmol), 및 AIBN (0.90g, 5.5mmol)을 함유하는 용액을 환류 온도로 가온시킨다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc (500 ㎖)에 용해시키고 Na2S2O3(300 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수로 연속해서 세척한 다음 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르, 9:1)로 정제하여 표제 화합물 3.10g (54%)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.90 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H) ppm; MS(EI): m/z 259 (M+).
실시예 24
5-클로로-2-티에닐옥시아세트산
A. 2-하이드록시-티오펜
티오펜 (42g, 500mmol)을 에테르 (250 ㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 n-BuLi (헥산중 2.5N 용액, 200 ㎖, 500mmol)을 부드럽게 환류가 유지되는 속도로 가한다. 첨가후, 상기 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 트리에틸 보레이트 (102g, 700 ㎖)를 적가한다. 상기 용액을 3시간 동안 교반시킨다. 냉각욕을 제거하고 30% H2O2130 ㎖를 신속하게 교반시키며 적가한다. 첨가후, 용액을 추가로 20분간 환류시킨다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 6N HCl로 pH=3으로 산성화시킨다. 생성된 용액을 에테르로 추출한다. 유기 용액을 10% 황산철암모늄, 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 상기 용액을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 표제 화합물 (32g, 320mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.12 (d, 2H).
B. 에틸 2-티에닐옥시아세테이트
CHCl3(500 ㎖)중 2-하이드록시-티오펜 (32g, 320mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (53.4g, 320mmol)를 가한다. 상기 생성된 용액에 물 (500 ㎖) 중 n-Bu4NHSO4(25g, 74mmol) 및 NaOH (15.8g, 394mmol)를 함유하는 용액을 가한다. 첨가후, 상기 용액을 기계 교반기를 사용하여 강력하게 교반시킨다. 반응물을 12시간 동안 교반한다. 이후, 층을 분리시킨다. 수성층을 CHCl3로 추출한다. 유기층을 합하여 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 30% CH2Cl2:헥산 내지 60% CH2Cl2:헥산의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물 (11.5g, 62mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.68 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
C. 에틸 5-클로로-2-티에닐옥시아세테이트
아세트산 (15 ㎖)중 에틸 2-티에닐옥시아세테이트 (1.1g, 5.9mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.78g, 5.9mmol)를 가한다. 상기 용액을 1.5 시간 동안 교반한다. 이후 상기 용액을 농축시킨다. 생성된 오일을 에테르에 용해시키고 1N NaOH, 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다 (1.26g, 5.7mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.52 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
D. 5-클로로-2-티에닐옥시아세트산
CH3OH:THF:물의 1:1:1 혼합물 9 ㎖중 에틸 5-클로로-2-티에닐옥시아세테이트 (0.39g, 1.77mmol)의 용액에 LiOH (0.38g, 9.0mmol)를 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반한다. 이후, 상기 용액을 1/3 용적으로 농축시킨다. 생성된 용액을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시킨다. 수용액을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 표제 화합물 (0.32g, 1.66mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.50 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.66 (s, 2H).
실시예 25
3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산
1:1:1 THF/MeOH/H2O 15 ㎖중 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.60g, 2.96mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (0.62g, 14.7mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기물을 합하여 물로 2회 세척하고, 건조시켜, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.54g, 2.86mmol)을 백색 고체로 수득한다. 조 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.10 (d, 1H).
실시예 26
3-(4-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산
A. 4-클로로-2-티오펜-카복스알데하이드
CHCl3100 ㎖중 2-티오펜-카복스알데하이드 (6.33g, 56.4mmol)의 용액에 0 ℃에서 삼염화알루미늄 (16.8g, 126mmol)을 수분에 걸쳐 적가한다. 별도의 용기에서, 염소 가스 (4.00g)를 약 2분간 CCl4100 ㎖중으로 0 ℃에서 버블링시킨 다음 전기 혼합물을 0 ℃에서 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45분간 교반시킨 다음 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 6N HCl에 0 ℃에서 서서히 부은 다음 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 층을 분리한다. 수성층을 CHCl3로 추출한다. 유기층을 합하여 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.70g, 45.9mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
B. 3-(4-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1, A 부분에 기재된 바와 같이 4-클로로-2-티오펜-카복스알데하이드로부터 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.82 (s, 3H).
C. 3-(4-클로로티오펜-2-일)-(E)-아크릴산
표제 화합물을 실시예 1, B 부분에 기재된 바와 같이 3-(4-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산 메틸 에스테르로부터 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.25 (d, 1H).
실시예 27
(5-클로로-티오펜-2-일)-아세트산
A. [2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-일메틸아미노비닐]포스폰산 디에틸 에스테르
THF 10 ㎖중 수소화나트륨 (0.25g, 6.25mmol, 60% 광유 현탁액)의 현탁액에 THF 10 ㎖ 중 테트라아세틸 디메틸아미노메틸렌디포스포네이트 (2.03g, 6.14mmol, Psaume, Montury, and Cosmetic Comm. 1982, 12, 415에 기재된 공정에 따라서 제조)의 용액을 서서히 가한다. 1시간 동안 교반후, THF 10 ㎖중 5-클로로-2-티오펜 카복스알데하이드 (0.90g, 6.14mmol)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 Et2O 및 물 사이에 분배한다. 유기층을 1N HCl, 물 및 NaCl 포화액으로 연속해서 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 40% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.52g, 4.69mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.15 (m, 4H), 2.62 (s, 6H), 1.60 (t, 6H).
B. (5-클로로-티오펜-2-일)-아세트산
[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-1-디메틸아미노비닐]포스폰산 디에틸 에스테르 (1.52g, 4.69mmol) 및 6N HCl 30 ㎖의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 빙수를 가하고 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배한다. 유기층을 물로 2회 세척하고,mgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 (0.62g, 3.51mmol)을 수득한다. 조 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.81 (s, 2H).
실시예 28
3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피온산
A. 3-(5-클로로-티오펜-2-일)프로피온알데하이드
HMPA 5 ㎖중 Pd(OAc)2(0.12g, 0.53mmol), NaHCO3(0.52g, 6.19mmol) 및 NaI (0.28g, 1.87mmol)의 혼합물에 5-브로모-2-클로로-티오펜 (1.00g, 5.06mmol) 및 알릴 알콜 (1.03 ㎖, 15.2mmol)을 가한다. 혼합물을 90 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조 잔사를 10% Et2O/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.18g, 1.03mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.81 (t, 2H).
B. 3-(5-클로로-티오펜-2-일)=프로피온산
H2O 1 ㎖중 질산은 (117 ㎎, 0.69mmol)에 1N NaOH 1.36 ㎖를 0 ℃에서 가하고 5분간 교반시킨다. 갈색 현탁액에 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피온알데하이드 (60 ㎎, 0.34mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온으로 승온시킨다. 침전물을 여과하고 열수로 2회 세척한다. 수성층을 합하여 6N HCl로 산성시키고 EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (50 ㎎, 0.26mmol)을 베이지색 고체로서 수득한다. 상기 조 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.71 (t, 2H).
실시예 29
3-플루오로페녹시-아세트산
A. 3-플루오로페녹시-아세트산 에틸 에스테르
DMF 20 ㎖중 3-플루오로페놀 (1.2g, 1.8mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소하나트륨 (0.47g, 10.7mmol)을 가한다. 10분간 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (1.2g, 10.7mmol)을 적가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 반응물에 NH4Cl 포화 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석한다. 층을 분리한다. 유기층을 H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 생성물 (2g, 10mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22 (m, 1H), 6.65 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
B. 3-플루오로페녹시-아세트산
1:1:1 MeOH:H2O:THF 24 ㎖중 에틸 3-플루오로페녹시-아세테이트 (2g, 10mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.25g, 54mmol)을 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반한다. 이후, 상기 용액을 감압하에서 이의 1/3 용적으로 농축시킨다. 나머지 용액은 1N HCl (수용액)로 pH=3으로 산성화시킨다. 상기 수용액을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 생성물 (1.65g, 9.7mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.8 (bs, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.69 (m, 3H), 4.70 (s, 2H).
실시예 30
2-클로로피리딘-3-일아미노-아세트산
MeOH 20 ㎖중 3-아미노-2-클로로피리딘 (1.0g, 7.8mmol)의 용액에 글리옥실산 (H2O중 50 중량% 용액 0.86 ㎖, 7.8mmol)을 가한다. 10분간 교반시킨 후, NaCNBH3(1.54g, 23mmol)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 H2O에 용해시킨다. 상기 용액을 1N HCl 수용액으로 pH=3으로 산성화시킨다. 상기 용액을 EtOAc/CH2Cl2(2:1)로 추출한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 생성물을 백색 고체 (0.95g, 5.1mmol)로 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12.7 (bs, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.8 (bs, 1H), 3.95 (AB, 2H), 4.70 (s, 2H).
실시예 31
5-클로로페닐-2-일-설파닐 아세트산
A. 티오펜-2-일-설파닐 아세트산 에틸 에스테르
CH3CN 40 ㎖중 티오펜-2-티올 (1.49g, 116mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (2.14g, 167mmol), 이어서 K2CO3(3.54g, 138mmol)을 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 여과한다. 용매를 증발시켜 오일로서 생성물을 수득한다 (2.4g, 118mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.20 (t, 3H). MS (EI): m/z 202 (M+).
B. 5-클로로티오펜-2-일 설파닐 아세트산
CH2Cl225 ㎖ 중 티오펜-2-일-설파닐 아세트산 에틸 (0.52g, 2.6mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.35g, 2.6mmol)을 가한다. 상기 용액을 10분간 교반시킨다. 이후, TFA 1 방울을 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl225 ㎖로 희석한다. 생성된 용액을 1N NaOH 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성물을 오일로서 수득하고 이는 목적하는 생성물 45%를 함유하는 것으로 측정된다. 상기 오일을 1:1:1: THF:MeOH:H2O 60 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.26g, 30mmol)을 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시킨다. 수용액을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 상기 용액을 EtOAc/CH2Cl2(2:1)로 추출한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 20% MeOH:Et2O로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (0.4g, 1.9mmol)을 수득한다. MS (EI): m/z 208, 210 (M+), C1 패턴.
실시예 32
5'-클로로[2,2']비티오페닐-5-카복실산
A. 5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카브알데하이드
THF 12 ㎖중 5-클로로-[2,2']비티오펜 (1.06g, 5.28mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (헥산중 1.6M 용액 4.4 ㎖, 6.99mmol)을 가한다. 15분후, DMF (0.97 ㎖, 14mmol)을 가하고 생성된 용액을 0 ℃로 가온시킨다. 15분 후, 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3포화액으로 퀀칭한다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 10% Et2O/헥산 내지 20% Et2O/헥산의 구배로 용출시킨 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.89g, 3.89mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H).
B. 5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카복실산
표제 화합물을 실시예 28, B 부분에 기재된 바와 같이 5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카브알데하이드를 사용하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.69 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d, 1H). EI MS, [M+] =243, 245 (C1 패턴).
실시예 33
7-클로로-이소퀴놀린-3-카복실산
A. 7-클로로-이소퀴놀린-3-카브알데하이드
80% H2SO420 ㎖를 7-클로로-3,3-디브로모메틸 이소퀴놀린 (0.69g, 2.06mmol)에 가하고 150 ℃로 16시간 동안 가열한다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 H2O 40 ㎖로 희석한다. 생성된 용액을 1N NaOH로 pH=11로 염기성화한다. 수용액을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 용액을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 생성물을 오일 (0.25g, 1.3mmol)로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.0 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). MS(EI): m/z 191, 193 (M+), C1 패턴.
B. 7-클로로-이소퀴놀린-3-카복실산
1N NaOH용액 4.5 ㎖에 0 ℃에서 H2O 3 ㎖중 AgNO3(0.31g, 1.8mmol)의 용액을 가한 다음, EtOH 3 ㎖중 7-클로로-이소퀴놀린-3-카브알데하이드 (0.25g, 1.3mmol)의 용액을 가한다. 상기 용액을 0 ℃에서 10분간 교반시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 1N HCl로 pH=3으로 산성화시킨다. 생성된 용액을 CHCl3로 추출한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 생성물을 백색 고체 (0.2g, 0.96mmol)로서 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.20 (t, 3H). MS(EI): m/z 208, 210 (M+), C1 패턴.
실시예 34
2-아세틸아미노-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산
A. 4-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온
Ac2O (5 ㎖) 중 5-클로로티오펜-2-카브알데하이드 (1.00g, 6.82mmol), N-아세틸글리신 (0.96g, 8.18mmol), NaOAc (0.67g, 8.18mmol)로 이루어진 혼합물을 16시간 동안 환류 온도로 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 NaOH 희 수용액 (0.5M, 100 ㎖) 및 CH2Cl2(100 ㎖)으로 희석한다. 층을 분리하고 유기상을 NaHCO3, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 표제 화합물 1.5g (100%)을 무색 오일로서 수득하고 이는 다음 반응에서 추가 정제없이 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.39 (s, 3H), 6.94 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.0Hz, 1H) ppm.
B. 2-아세틸아미노-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산
MeOH (18 ㎖) 중 4-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온 (1.5g, 6.82mmol)을 함유하는 용액에 1.0M NaOH (12.0 ㎖, 12mmol)을 주위 온도에서 가한다. 3시간후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 및 CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하여 층을 분리한다. 염기성, 수성층은 CH2Cl2로 세척한 다음 1.0M HCl (20 ㎖)을 사용하여 산성화시켜 조 고체를 수득하고 이를 부크너 깔때기상에서 수거한다. 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 1.2g (75%)을 담갈색 고체로 수득하고 이는 추가 정제없이 사용된다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.00 (s, 3H), 7.14 (d, J=4.01 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.01 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H) ppm; MS(EI): m/z 245 (M+).
실시예 35
2-아세틸아미노-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피온산
DMF (20 ㎖) 중 2-아세틸아미노-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산 (1.00g, 4.08mmol) 및 K2CO3(1.70g, 12.1mmol)를 함유하는 용액에 MeI (0.87g, 6.12mmol)을 주위 온도에서 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시켜 메틸 에스테르 0.92g (83%)을 수득하고 이는 추가 정제없이 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.86 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.05 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H) ppm.
소형 파르 용기를 상기 MeOH (50 ㎖) 중 조 에스테르 (0.85g, 3.13mmol) 및 (Ph3P)3RhCl (0.10g, 0.10mmol)로 채운다. 상기 용개를 50 PSI H2압력으로 가압하고 주위 온도에서 7시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하고, 이는 추가 정제없이 사용된다. MS(EI): m/z 261 (M+).
상기 제조된 포화 에스테르를 1:1:1 물/THF/MeOH 용액 (15 ㎖)에 용해시킨다. LiOH 일수화물 (0.14g, 3.23mmol)을 가하고 비균질 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 표제 화합물 0.62g (81%)을 무색 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 6.45 (br d, J=6.45 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.68 Hz, 1H), 6.71 (d, J=3.68 Hz, 1H), 9.79 (br s, 1H) ppm; MS(EI): m/z 247 (M+).
실시예 36
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴산
A. N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드
트리에틸아민 (17.7 ㎖, 75mmol)을 2-아미노-5-브로모피리딘 (5.0g, 29mmol) 및 아세트산 (7.1 ㎖, 75mmol)의 혼합물에 가한다. 상기 용액을 환류 온도로 48시간 동안 가열한다. 이후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 1N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조정한다. 고체를 여과 수거한다. 조 생성물을 비등수로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다 (2.6g, 12.0mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.62 (1H, bs), 8.42 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
B. 3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아크릴산
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1.26g, 5.86mmol) 및 크실렌 중 트리-n-부틸아민 (10 ㎖)의 혼합물에 Pd(OAc)2(1.4 ㎎, 0.006mmol) 및 트리페닐 포스핀 (15.4 ㎎, 0.06mmol)을 가한다. 아크릴산 (0.48 ㎖, 7.03mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 환류 온도로 5시간 동안 가열한다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 조정한다. 용액을 EtOAc/CH2Cl2(2:1)로 추출한다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다 (0.80g, 3.88mmol). MS (이온 스프레이) 207, (M+H).
C. 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴산
에탄올 (10 ㎖)중 3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-아크릴산 (0.80g, 3.88mmol)에 1N NaOH (20 ㎖)를 가한다. 상기 용액을 환류 온도로 가열한다. 16시간 후, 용액을 이의 용적의 1/3로 농축시킨다. 수용액을 물로 희석하고 6N HCl을 사용하여 pH=2로 조정한다. 용액을 건조 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시킨다. 용액을 여과한다. 유기 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 5% CH3CN/H2O (0.1% TFA) 내지 30% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.54g, 1.93mmol)을 수득한다.
1H NMR (CD2OD, 300 MHz) δ 8.34 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.47 (d, 1H). MS (이온 스프레이) 165, (M+H).
실시예 37
4-클로로-벤질 이소시아네이트
무수 CH2Cl210 ㎖ 중 트리포스겐 (0.54g, 1.85mmol)에 0 ℃에서 4-클로로-벤질아민 (0.61 ㎖, 5.00mmol)을 백색 침전물의 형태로 적가한다. CH2Cl25 ㎖ 중 Et2N (1.39 ㎖, 10.0mmol)를 즉시 가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 5분간 교반시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 농축시키고 EtOAc로 분쇄한다. 백색 침전물 (트리에틸아민 히드로클로라이드)을 여과하고 여과물을 농축시킨다. 표제 화합물 (6.20g, 30.6mmol)이 조 황색 잔사로 분리되며 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.50 (s, 2H).
실시예 38
5-클로로-티오펜-2-카보닐 아지드
아세톤 130 ㎖중 5-클로로-2-티오펜-카복실산 (5.00g, 30.7mmol)의 용액에 Et3N (4.29 ㎖, 30.7mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트 (3.23 ㎖, 33.8mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 나트륨 아지드 (3.40g, 52.3mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 교반시킨 다음, 빙수 300 ㎖에 따르고 수성층을 CH2Cl2(2x)로 추출한다. 유기물을 합하여 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (3.00g, 16.0mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, 1H), 6.99 (d, 1H).
실시예 39
4-니트로-2,3,5,6-테트라클로로피리딘
펜타클로로피리딘 (80g, 320mmol)을 벤질 아민 (104 ㎖, 96mmol)로 처리하여, 디옥산 (1 ℓ)에 용해시키고 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 백색 고체를 여과 제거한다. 여과물을 갈색 잔사로 농축시키고 헥산중 4% 에틸 아세테이트 (3x250 ㎖)로 분쇄하여 4-벤질아미노-2,3,5,6-테트라클로로피리딘을 회백색 고체로서 수득한다 (40g, 124mmol). 상기 물질을 클로로포름 (400 ㎖)에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시켜 트리플루오로아세트산 (500 ㎖) 및 30% 과산화수소 (100 ㎖)로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고 추가량의 트리플루오로아세트산 (500 ㎖) 및 30% 과산화수소 (100 ㎖)로 처리한다. 24시간 교반시킨 후 반응물을 물 (1 ℓ)로 처리한다. 하부 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하여 고체 잔사로 농축시켜 에틸 아세테이트/헥산 (30 ㎖)에 재용해시킨다. 현탁된 오렌지색 고체를 제거하고 여과물을 실리카 플래쉬 컬럼에 부하한다. 상기 컬럼을 헥산으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수거한다 (15.6g, 60mmol). EI MS m/z 260, 262, 264 [M+].
실시예 40
4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온
4-(벤질옥시카보닐)-피페라진-2-온 (2.2g, 9.4mmol) 및 Boc 무수물 (2.5g, 11.3mmol)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 5% Pd/C로 처리하여 16시간 동안 수소 가스 (30 PSI)하에서 진탕시킨다. 반응 용개 내용물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 농축시켜 4-(3급-부틸옥시카보닐)-2-옥소피페라진 (1.9g, 9.4mmol)을 수득하고 이는 추가 정제없이 사용된다. EI MS m/z 200, M+:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.17 (br, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 41
2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
A. N-Cbz-O-메틸세린-아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈
CH2Cl2500 ㎖ 중 N-Cbz-O-메틸세린 (10.8g, 41.8mmol)의 용액에 Et3N (12.7g, 125mmol)을 가한다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 TBTU (13.5g, 42mmol) 및 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (4.83g, 46mmol)을 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 용액을 에테르 500 ㎖로 희석한다. 생성된 용액을 물, 1N KHSO4, 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 표제 화합물 (13.7g, 41.8mmol)을 백색 포움으로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40 (m, 5H), 6.55 (bs, 1H), 5.66 (bs, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.40 (m, 9H).
B. N-Cbz-2-옥소-3-(S)-메톡시메틸-(4,5-디히드로)피페라진
톨루엔 300 ㎖중 N-Cbz-O-메틸세린-아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (13.7g, 41.8mmol)의 용액에 TsOH.H2O (0.80g, 4.2mmol)를 가한다. 상기 용액을 60 ℃로 가열한다. 5시간 후, 상기 용액을 에테르로 희석한다. 생성된 유기 용액을 물, NaHCO3포화액, 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 10% EtOAc:CH2Cl2내지 20% EtOAc:CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물 (10.7g, 38mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36 (m, 5H), 6.45 및 6.30 (d, 1H 회전성 이성체), 5.61 및 5.50 (d, 1H 회전성 이성체), 5.20 (s, 2H), 4.92 및 4.83 (bs, 1H 회전성 이성체), 3.63 (m, 3H), 3.32 및 3.20 (s, 1H 회전성 이성체).
C. 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
메탄올 50 ㎖중 N-Cbz-2-옥소-3-(S)-메톡시메틸-(4,5-디히드로)피페리딘 (10.7g, 38mmol)의 용액에 Pt/C (1gm, 10 중량%)을 가한다. 대기압 이상의 수소로 대체시킨다. 24시간 후, 상기 용액을 여과하고 여과물을 메탄올로 세척한다. 수거한 유기 용액을 진공하에서 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물 (6.0g, 22 밀림로)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35 (m, 5H), 6.42 (bs, 1H), 5.20 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.27 (s, 3H).
실시예 42
2-부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-노르류신으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 5H), 5.13 (AB, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 0.89 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 291, (M+H).
실시예 43
2-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-2-아미노-부티르산으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.37 (m, 5H), 6.55 (bs, 1H), 5.10 (AB, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 0.96 (m, 3H).
실시예 44
2-프로필-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-노르발린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 5H), 7.00 (bs, 1H), 5.12 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.91 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 277, (M+H).
실시예 45
2-에톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-O-에틸-세린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 5H), 6.96 (bs, 1H), 5.17 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.27 (s, 1H), 1.06 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 293, (M+H).
실시예 46
2-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-알라닌으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34 (m, 5H), 7.02 (bs, 1H), 5.17 (AB, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). MS(EI) m/z 248 (M+).
실시예 47
2-벤질-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-페닐알라닌으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22 (m, 10H), 7.00 (bs, 1H), 5.10 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (m, 2H). MS (EI) m/z 324, (M+).
실시예 48
2-(1-메톡시에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-O-메틸-트레오닌으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (bs, 1H), 7.22 (m, 5H), 5.12 (AB, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.10 (d, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 293, (M+H).
실시예 49
2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-2-아미노-이소부티르산으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36 (m, 5H), 6.52 (bs, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H). MS(EI) m/z 262, (M+).
실시예 50
2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-발린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36 (m, 5H), 5.88 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.94 (d, 2H).
실시예 51
2-이소부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-O-류신으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35 (m, 5H), 6.50 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 0.90 (m, 6H).
실시예 52
2-(2-메톡시에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, Cbz-O-메틸세린 대신 Cbz-O-메틸-호모-세린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 5H), 6.85 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.12 (m, 4H).
실시예 53
2-메톡시메틸-5-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 41에서와 같이, 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈 대신 2-아미노-프로피온알데하이드 디메틸 아세탈린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (m, 5H), 6.96 (bs, 1H), 5.12 (AB, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 0.95 (m, 3H).
실시예 54
3-(R)-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
A. 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산
THF (50 ㎖)중 3급-부틸디메틸클로로실산 (32.3g, 0.214mol)을 캐뉼라를 통하여 THF (360 ㎖) 중 BOC 세린 (20g, 0.098mol) 및 이미다졸 (15.3g, 0.224mol)의 용액에 실온에서 적가한다. 생성된 슬러리를 2.5 시간 동안 교반시킨 다음 용매를 진공하에서 제거한다. 조 생성물을 MeOH (180 ㎖)에 용해시키고 5N NaOH (58 ㎖)를 실온에서 서서히 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음 물 (180 ㎖)로 희석하고 이후 수성층을 에테르 (180 ㎖ x2)로 세척한다. 수성층을 2N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 NaHCO3포화액 및 염수로 세척한 다음mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 건조 농축시킨다. 조생성물 (12.67g, 0.040mol)은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.35 (bs, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). EI MS, [M+H]+=320.
B. [2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(메톡시-메틸-카보닐)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르
N,N-디메틸아미노피리딘 (2.60g, 21.3mmol) 및 BOP 시약 (18.15g, 41.0mmol)을 THF (260 ㎖)중 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온산 (12.37g, 38.7mmol), 디이소프로필에틸아민 (8.1 ㎖, 46.4mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.53g, 46.4mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 건조 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 포화액, NaHCO3포화액 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 10 내지 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (11.86g, 30.37mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.35 (bd, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
C. [1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Et2O (100 ㎖)중 [2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(메톡시-메틸-카바모일)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (11.86g, 30.37mmol)의 용액을 에테르 중 LAH의 1.0M 용액 (35.5 ㎖)에 -5 내지 0 ℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반시킨 다음 KHSO4수용액을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨 다음 NH4Cl2포화액, NaHCO3포화액 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하여 이를 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (6.04g, 19.9mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.65 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (4.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=304.
D. [2-(3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아미노]-아세트산 메틸 에스테르
나트륨 시아노붕수소화물 (2.63g, 4.19mmol)을 MeOH (500 ㎖)중 [1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (6.04g, 19.9mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.75g, 32.9mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 다음 건조 농축시킨다. 조 생성물을 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (3.06g, 8.12mmol)을 무색 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ5.00 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.40 (d, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=377.
E. (벤질옥시카보닐-[2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
벤지를로로포르메이트 (1.4 ㎖, 9.81mmol)을 CH2Cl2중 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.09g, 8.93mmol) 및 [2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (3.06g, 8.12mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 건조 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (3.52g, 6.89mmol)을 무색 오일로 수득한다. 이온 스프레이 MS, [M+H]+=511.
F. 3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
(벤질옥시카보닐-[2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (3.52g, 6.89mmol)를 50% TFA/CH2Cl2(40 ㎖)중에 실온에서 40분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (1.1g, 2.9mmol)을 무색 오일로서 수득한다. 이온 스프레이 MS, [M+H]+=379.
실시예 55
5-옥소-피페라진-1,3(R 또는 S)-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
N,N-디메틸아미노피리딘 (0.43g, 3.5mmol) 및 벤질클로로포르메이트 (0.55g, 3.8mmol)을 실온에서 CH2Cl2중 메틸 6-옥소피페라진-2-카복실레이트 (0.50g, 3.2mmol) (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051)의 용액에 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc에 따르고 NaHCO3포화액 및 염수로 세척하여mgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 건조 농축시켜 고체 (0.90g, 3.0mmol)를 수득하고 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.40 (bs, 5H), 6.32 (bs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00-4.30 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H). MS(EI) m/z 292 (M+).
실시예 56
(S)-5-옥소-피페라진-1,3-디카복실산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (30 ㎖)중 Aebischer의 방법으로 제조된, 메틸 (S)-6-옥소피페라진-2-카복실레이트 (1.32g, 8.35mmol)를 함유하는 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.26g, 12.5mmol), 이어서 알릴클로로포르메이트 (1.20g, 10.0mmol)를 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2/물의 1:1 혼합물 (200 ㎖)상에 따르고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켜 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔 (CH2Cl2내지 1% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그라피하여 실시예 35의 1.22g (60%)을 점성 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ6.43 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.05-4.26 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H): MS (ISP 루프). m/z 243 (M+H).
실시예 57
(2S,6R)-4-(2,6-디메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 및
실시예 58
(2S,6S)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
A. (2RS,1S)-[1-(2-하이드록시-프로필카바밀)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르
N-(3급-부톡시카보닐)-L-알라닌 (10.0g, 52.8mmol)을 THF 150 ㎖에 용해시킨다. 트리에틸아민 (11.0 ㎖, 79.2mmol)을 일단 가하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 톨루엔중 이소프로필 클로로포르메이트 (1M) (52.8 ㎖, 52.8mmol)를 서서히 가한 다음 (2RS) 1-아미노-2-프로판올 (6.1 ㎖, 79.2mmol)을 가한다. 밤새 교반후, 혼합물을 1N 수산화나트륨 및 1N 염산으로 세척한다. 유기 용매를 농축시켜 (2RS,1S)-[1-(2-하이드록시-프로필카바밀)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (9.92g, 76% 수율)를 투명한 오일로 수득한다.
B. (1S)-[1-(2-옥소-프로필카바모일)-에틸]-카르밤산 3급 부틸 에스테르
디메틸술폭사이드 (7.16 ㎖, 100.8mmol)를 메틸렌 클로라이드 126 ㎖중 옥살릴 클로라이드 (4.41 ㎖, 50.4mmol)의 용액에 -78 ℃에서 가한다. 혼합물을 15분간 교반시키고, CH2Cl2100 ㎖ 중 (2RS,1S)-[1-(2-하이드록시-프로필카바밀)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (9.92g, 40.32mmol)의 용액을 적가한다. -78 ℃에서 15분간 교반시킨 후, 반응을 트리에틸아민 (28 ㎖, 381mmol)으로 중단시키고, 온도를 실온으로 승온시킨다. 휘발성 용매를 제거하고, 잔사를 플래쉬 컬럼 (SiO2, 60% EtOAc/헥산)으로 정제한다. 생성물 (1S)-[1-(2-옥소-프로필카바모일)-에틸]-카르밤산 3급 부틸 에스테르 (5.93g, 60%)를 백색 고체로 분리한다. MS C11H20N2O4MS m/z:245.
C. (3S,5RS)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
(1S)-[1-(2-옥소-프로필카바모일)-에틸]-카르밤산 3급 부틸 에스테르 (5.93g, 24.5mmol)을 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖)중 30% 트리플루오로아세트산 용액중에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 MeOH 50 ㎖에 용해시키고 파르병으로 옮긴다. 탄소상 팔라듐 (10%, 1.0g)을 가하고 혼합물을 수소하에서 24시간 동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고, MeOH를 진공하에서 제거하여 (3S,5RS)-3,5-디메틸-피페라진-2-온을 수득하고 이는 추가 정제없이 벤질 카바메이트로 직접 보호한다.
D. (2S,6RS)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 100 ㎖중 (3S,5RS)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 (24.3mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.45 ㎖, 60.75mmol) 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 (12.1g, 48.6mmol)를 가한다. 밤새 교반시킨 후, CH2Cl2을 제거하고 조 혼합물을 크로마토그라피한다 (50% EtOAc/헥산). (2S,6RS)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (3.3g, 3단계에 걸쳐 52% 수율)가 백색 분말로 분리된다. MS C14H18N2O3MS m/z:263.
E. (2S,6R)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 및 (2S,6S)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
상기 2종의 단독 에난티오머 [(2S,6R)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 및 (2S,6S)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르]는 하기 나타낸 바와 같은 이의 유도체와 함께 또는 별도로 직접 사용할 수 있는 (2S,6RS)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로부터 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리될 수 있다.
실시예 59
(2S,6R)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
A. (2S,2S)-N-(2,4-디메톡시-벤질)-N-(2-하이드록시-프로필)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드 120 ㎖중 (2S)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-프로피온산 (15.3g, 53.4mmol)의 슬러리에 트리에틸아민 (5.6 ㎖, 40.0mmol)을 가한다. 비균질 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 이소프로필 클로로포르메이트 (27 ㎖, 27.0mmol)을 서서히 가한다. 실온에서 20분간 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드 5 ㎖중 (2S)-1-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-프로판-2-올 (6.0g, 26.7mmol, 대응하는 알데하이드 및 아미노알코올의 환원성 아미노화로부터 수득한 것)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨다. 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 가하고, 유기 용액을 1N 염산 (50 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 (50 ㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 축합시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 (2S,2S)-N-(2,4-디메톡시-벤질)-N-(2-하이드록시-프로필)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-프로피온아미드 (6.29g, 60% 수율)를 수득한다.
MS C17H23F3N2O5MS m/z: 393.
B. (3S,5R)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-3,5-디메틸-4-트리플루오로아세틸-피페라진-2-온
(2S,2S)-N-(2,4-디메톡시-벤질)-N-(2-하이드록시-프로필)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-프로피온아미드 (3.64g, 9.29mmol)를 테트라히드로푸란 25 ㎖에 용해시킨다. 트리페닐포스페이트 (3.65g, 14.0mmol)을 가하고, 디에틸 아조디카복실레이트 (2.2 ㎖, 14mmol)를 서서히 가하기 전에 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 축합시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한다. 목적하는 생성물 (3S,5R)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-3,5-디메틸-4-트리플루오로아세틸-피페라진-2-온 (1.5g, 43% 수율)이 투명한 오일로 분리된다.
C. (3S,5R)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
(3S,5R)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-3,5-디메틸-4-트리플루오로아세틸-피페라진-2-온 (575 ㎎, 1.54mmol)을 메탄올 30 ㎖와 H2O 3 ㎖에 용해시킨다. 탄산칼륨 (883 ㎎, 6.4mmol)을 상기 용액에 가하고, 농축전에 반응물을 1시간 30분 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 (3x50 ㎖)를 사용하여 수성층을 추출한다. 에틸 아세테이트를 제거하여 조 아민 (387 ㎎, 91% 수율)을 투명한 오일로 수득한다.
C15H22N2O3MS m/z: 279.
D. (2S,6R)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
트리에틸아민 0.4 ㎖, 2.8mmol) 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)-숙신이미드 (1.04g, 4.2mmol)을 메틸렌 클로라이드 15 ㎖중 상기 조 아민 (387 ㎎, 1.4mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 농축후 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 (2S,6R)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (450 ㎎, 78% 수율)를 투명한 오일로 수득한다.
E. (2S,6R)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
(2S,6R)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.13g, 2.74mmol)를 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시킨다. H2O 12 ㎖중 과황산칼륨 (2.2g, 8.23mmol) 및 인산나트륨 (2.3g, 16.5mmol)의 수용액을 가하고, 생성된 혼합물을 95 내지 100 ℃로 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 사용하여 수성층을 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 크로마토그라피 (SiO2, 60% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 오일로서 (2S,6R)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (480 ㎎, 67% 수율)를 수득한다.
실시예 60
(2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
(2S,6RS)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (380 ㎎, 1.45mmol)을 THF 10 ㎖ 및 DMF 1 ㎖에 용해시킨다. 수소화나트륨 (60%, 72 ㎎, 3.14mmol)을 0 ℃에서 가하고 7-브로모메틸-4-클로로-퀴놀린 (257 ㎎, 1.0mmol)을 가하기전에 실온에서 30분간 교반시킨다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 가하고, 반응을 H2O 3 ㎖로 퀀칭한다. 2개층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2x30 ㎖)를 사용하여 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (60% EtOAc/헥산)하여 (2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (417 ㎎, 95% 수율)를 수득한다.
C22H20ClN3O3MS m/z: 438, 440.
실시예 61
(3S,5RS)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 및
실시예 62
(3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 및
실시예 63
(3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
(2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (417 ㎎,1.0mmol)을 아세토니트릴 7 ㎖에 용해시키고, 요오도투리메틸-실란 (0.43 ㎖, 3.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고 메탄올 (1 ㎖)로 퀀칭한다. 농축후 잔사를 2N 염산 (3 ㎖)에 용해시키고 에테르 (2x30 ㎖)로 추출한다. 수성층을 축합 건조시키고 잔사를 이소프로판올 및 에테르로부터 재결정화하여 황색 고체 (290 ㎎)로서 (3S,5RS)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온의 혼합물 (1:4 비율)을 수득한다. 2종의 에피머를 플래쉬 컬럼 (SiO2, 1% 트리에틸아민/3% 메탄올/메틸렌 클로라이드)을 사용하여 분리한다. C16H18ClN3O MS m/z: 304, 306. 소량의 이성체 (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온은 (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온인 반면 주요 이성체는 (3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온이다. 달리, (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온과 (3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온은 각각 순수한 (2S,6S)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 및 (2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로부터 하기 나타낸 동일한 화학을 통하여 제조될 수 있다.
(3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온의 대안적인 합성법
A. (2S,6R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
(2S,6R)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (750 ㎎, 2.86mmol)을 THF 20 ㎖ 및 DMF 2 ㎖에 용해시킨다. 수소화나트륨 (60%, 142.6 ㎎, 6.20mmol)을 0 ℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반시키고 이때 7-브로모메틸-4-클로로-퀴놀린 (952 ㎎, 3.72mmol)을 가한다. 4시간 동안 교반시킨 후 반응이 완결된다. 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 상기 혼합물에 가하고, H2O 3 ㎖로 반응을 퀀칭한다. 2개층이 분리되고, 에틸 아세테이트 (2x30 ㎖)를 사용하여 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (60% EtOAc/헥산)하여 (2S,6R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.04g, 83%)를 수득한다.
B. (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
아세트산 (10 ㎖)중 브롬화수소 33% 용액을 (2S,6R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.04g, 2.38mmol)에 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 강력하게 교반시켜 생성물을 용액으로부터 침전시킨다. 에틸 아세테이트를 경사시키고 침전물을 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 (1% 트리에틸아민/3% 메탄올/메틸렌 클로라이드) (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온을 백색 고체로 582 ㎎ (81% 수율)을 수득한다.
실시예 64
(3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
및
실시예 65
(3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
상기로부터 수득한 조 (3S,5RS)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 (69 ㎎, 0.20mmol)을 DMF 1 ㎖에 용해시킨다. 탄산칼륨 (76 ㎎, 0.60mmol)을 가한 다음 2-(3-브로모프로페닐)-5-클로로-티오펜 (56 ㎎, 0.24mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반시킨다. 탄산칼륨을 여과하고, 조 물질을 정제한다. 2종의 에피머가 이 단계에서 박층 크로마토그라피 (80% EtOAc/헥산)에 의해 분리되어 주요 에피머 (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 (25 ㎎, 26% 수율)과 소량의 에피머 (3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 (7 ㎎, 7.5% 수율)이 수득된다.
실시예 66
4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘
A. 4-(4-시아노벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
THF 135 ㎖ 및 DMF 15 ㎖중 3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (3.0g, 12.8mmol) 및 4-브로모메틸 톨릴니트릴 (2.76g, 14.1mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH의 광유중 60% 분산액 (0.49g, 12.8mmol)을 가한다. 5시간 후, 상기 용액을 NH4Cl 포화액 및 EtOAc로 희석한다. 유기층을 H2O 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체로 (4.01g, 11.4mmol) 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (m, 2H).
B. 4-(4-카르밤이미도일벤질)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
피리딘 30 ㎖ 및 Et3N 3 ㎖중 4-(4-시아노벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.4g, 6.87mmol)의 용액을 H2S로 포화시킨다. 반응 혼합물을 밀봉하고 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 농축시킨다. 잔사를 아세톤 30 ㎖에 용해시키고 요오드화메틸 (19.4g, 137mmol)을 가한다. 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 이후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 MeOH (40 ㎖)에 용해시키고 NH4OAc (5.0g, 65mol)을 가한다. 상기 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 이후, 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 CH3CN 내지 60% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로용출시키는 RP-HPLC로 정제한다. 적절하게 수거된 분획을 동결시켜 생성물을 백색 포움으로 수득한다. MS (FAB) m/z 367, (M+H).
C. 4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘
MeOH 40 ㎖ 및 AcOH 4 ㎖ 중 4-(4-카르밤이미도일벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.0g, 5.0mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.4g)을 가한다. 대기압 이상의 반응물을 수소로 대체한다. 4시간 후, 용액을 셀라이트대를 통하여 여과한다. 유기층을 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC로 정제한다. 표제 화합물을 백색 포움으로 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.3 (bs, 4H), 9.1 (bs, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (m, 2H).
실시예 67
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온
A. 4-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
THF:DMF 3:1 혼합물 80 ㎖중 3-옥소피페라진-1-카복실산 에스테르 (4.65g, 19.8mmol) 및 6-브로모메틸-2-클로로퀴놀린 (5.40g, 21.0mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (0.81g, 20.0mmol, 60% 광유중 분산액)을 가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화액으로 중단시킨 다음, EtOAc로 희석한다. 유기층을 1N HCl, 물, NaHCO3포화액 및 NaCl 포화액으로 연속해서 세척한 다음,mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 Et2O/헥산/EtOAc중에서 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (6.96g, 17.0mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.32 (bs, 2H).
B. 4-(2-페녹시퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
페놀 (15.1g, 160mmol) 및 4-(2-클로로퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (6.60g, 16.1mmol)의 혼합물을 함께 70 ℃에서 균질 혼합물이 수득될 때 까지 용융시킨다. 수산화칼륨 (3.15g, 56.1mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 밤새 120 ℃에서 가열한다. 24시간 후, 갈색/흑색 잔사를 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고 1N NaOH (100 ㎖)와 함께 30분간 교반시킨다. 2개층이 분리되고 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 합하여 1N NaOH, NaCl 포화액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 조 표제 화합물 (6.92g, 14.8mmol)을 베이지색 포움으로 수득하고 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.25 (m, 2), 7.09 (d, 1H), 5.14 (s, 2), 4.75 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.30 (bs, 2H).
C. 4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
암모늄 아세테이트 (18.7g, 242mmol)과 4-(2-페녹시퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (6.92g, 14.8mmol)의 혼합물을 밤새 150 ℃에서 가열한다. 21시간 후, 추가 3g의 암모늄 아세테이트를 가하고 계속 가열한다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하여 1N NaOH (100 ㎖)와 함께 30분간 교반시킨다. 2개층이 분리되고 수성층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 합하여 1N NaOH, NaCl 포화액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 표제 화합물의 조 혼합물 (5.50g, 14.1mmol)이 베이지색 포움으로 수득되며 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
주요 성분 (4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.79 (bs, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H).
소량의 성분 (3-옥소-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일메틸)피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르):1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 6H), 6.70 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H).
D. 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온
10:1 MeOH/HOAc 100 ㎖ 중 4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 및 3-옥소-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일메틸)피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르의 혼합물 (5.50g, 14.1mmol)의 용액에 촉매량의 활성탄상 10% 팔라듐을 가한다. 비균질 혼합물을 실온의 H2벌룬하에서 18시간 동안 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과하고, MeOH로 세척하여, 여과물을 진공하에서 농축시킨다. 생성물의 조 혼합물을 2% CH3CN/H2O (0.1% TFA) 내지 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC로 정제하고 적합한 생성물 분획을 진공하에서 농축시켜 주 성분으로서 백색 고체의 형태로 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트 (2.64g, 5.45mmol)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ8.78 (bs, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H). MS m/z 256, [M+].
H2O 0.5mol에 대한 원소 분석
계산치: C=44.25%, H=3.82%, N=11.47%
실측치: C=44.23%, H=3.76%, N=11.23%
소량의 부산물 6-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-퀴놀린-2-온 (0.62g, 1.28mmol)이 또한 RP-HPLC로부터 백색 고체로 분리된다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ11.76 (bs, 1H), 9.30 (bs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (bs, 4H). MS m/z 257, [M+].
H2O 0.25mol에 대한 원소 분석
계산치: C=43.72%, H=3.68%, N=8.50%
실측치: C=43.70%, H=3.62%, N=8.61%
실시예 68
1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 67에 기재된 바와 같이 브로모메틸-2-클로로퀴놀린 대신 6-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린으로 대체하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.18 (bs, 2H), 8.53 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (m, 4H).
실시예 69
2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
A. 3-요오도피리딘-4-일아민
물 (77 ㎖)중 요오드화칼륨 (19.48g, 117.4mmol) 및 요오드 (18.37g, 72.3mmol)의 용액을 적가 깔때기를 통하여 물 (35 ㎖)중 4-아미노피리딘 (9.21g, 97.8mmol) 및 탄산나트륨 (6.12g, 57.7mmol)의 ㅣ환류 용액에 적가한다. 첨가 완료시 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 티오황산나트륨 포화액 (3x) 및 염수로 세척한 다음mgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 황색/오렌지색 고체로서 표제 화합물 (8.37g, 38.0mmol)과 미량의 이요오도 화합물을 수득한다. 상기 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.60 (bs, 2H).
B. (3-요오도피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
디-3급-부틸 디카보네이트 (20.7g, 94.8mmol)를 THF (86 ㎖)중 3-요오도피리딘-4-일아민 (19.0g, 86.4mmol)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 1% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물과 소량의 BOC-보호된 디-요오도 화합물을 수득한다. 상기 혼합물을 에테르/헥산과 분쇄하여 원치않는 화합물을 제거하여 표제 화합물을 용액에 남긴다. 고체를 여과하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다 (18.95g, 59.2mmol).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.0 (bs, 1H), 1.55 (s, 9H).
C. 3-옥소-4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
수소화나트륨 (0.82g, 23.0mmol, 광유중 60% 분산액)을 THF/DMF (75 ㎖, 3/1 v/v) 중 4-벤질옥시카보닐피페라진-2-온 (5.13g, 21.9mmol)에 0 ℃에서 가한다. 혼합물을 5분간 교반시킨 다음, 프로파르길 브로마이드 (3.7 ㎖, 41.5mmol)을 적가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 만든 다음 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 염화암모늄 포화액으로 중단시키고 에틸 아세테이트로 희석하여 물(4x) 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 건조 농축시킨다. 잔사를 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 생성물 (5.96g, 21.9mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.3 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.22 (s, 1H).
D. 2-(4-벤질옥시카보닐-2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Pd(PPh3)2Cl2(0.29g, 0.41mmol), CuI (0.05g, 0.25mmol) 및 트리에틸아민 (4.6 ㎖, 32.9mmol)을 DMF (30 ㎖) 중 3-옥소-4-프로프-2-이닐피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.24g, 8.23mmol) 및 (3-요오도피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (2.63g, 8.23mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고 DBU (2.5 ㎖, 16.5mmol)를 가한다. 30분 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켜 염화암모늄 포화액, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 2% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 생성물 (2.93g, 6.31mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.7 (s, 9H). 이온 스프레이 MS. [M+H]+=465.
E. 2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르
팔라듐 블랙 (1.1g, 10.3mmol)을 HCO3H/MeOH (45 ㎖, 4.4% 용액)중 2-(4-벤질옥시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.7g, 3.7mmol)의 용액에 가한다. 40분 후, 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하고 MeOH로 세척한다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거한 다음 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 중탄산나트륨 포화액 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 건조 농축시킨다. 생성된 고체를 5% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 생성물 (0.8g, 2.5mmol)을 담황색 포움상 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.91 (bs, 1H), 1.70(s, 9H).
실시예 70
2-(5-(±)-메톡시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
A. 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(프로프-2-이닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
프로파르길 브로마이드 (1.6 ㎖, 14.4mmol)를 THF (46 ㎖)중 3-아미노-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.0g, 13.9mmol) 및 트리에틸아민 (4.1 ㎖, 29.4mmol)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 조 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석하고, NaHCO3포화액 및 염수로 세척한 다음 유기층을mgSO4상에서 건조시켜, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질 (4.0g)은 추가 정제없이 다음 단계에 사용된다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-7.30 (m, 5H), 5.75 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.20 (t, 1H). EI MS, [M+H]+=291.
B. 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(브로모아세틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DCC (2.27g, 11.0mmol) 및 브로모아세트산 (1.48g, 10.7mmol)을 CH2Cl2중 2-(벤질옥시카보닐아미노-3-(프로프-2-이닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (3.10, 10.7mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 에테르로 희석한다. 침전되는 백색 고체를 여과하고 여과물을 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조 생성물을 40% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용출시켜 크로마토그라피로 정제하여 표제 생성물 (2.1g, 5.12mmol)을 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (m, 5H), 5.70 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (dd, 1H), 2.27 (bs, 1H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=411, 413, Br 패턴.
C. 5-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르
수소화나트륨 (0.20 ㎎, 4.9mmol)을 THF (50 ㎖)중 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(브로모아세틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.0g, 4.8mmol)의 용액에 0 ℃에서 가한다. 상기 용액을 40분간 교반시킨 다음 NH4Cl 포화액으로 퀀칭한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 다음 CH2Cl2로 희석하고 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (1.4g, 4.1mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (t, 1H).
D. 2-(5-(±)-메톡시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). 이온 스프레인 MS, [M+H]+=389.
실시예 71
2-(2-(±)-메톡시카보닐-6-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). 이온 스프레이 MS, [M+H]+=389.
실시예 72
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온
A. 4-(4-클로로퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르
THF 150 ㎖ 및 DMF 15 ㎖ 중 3-옥소피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.93g, 19.6mmol) 및 7-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린, 실시예 7, (5.0g, 19.6mmol)의 용액에 0 ℃ㅇ서 NaH의 광유중 60% 분산액 (0.79g, 19.6mmol)을 가한다. 상기 용액을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 승온시킨다. 4시간 후, 용액을 NH4Cl 포화액에 따른다. 층을 분리하고 유기층을 H2O, NaCl 포화액으로 세척하고mgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 고체 (5.1g, 13.4mmol)로 수득한다. MS(FAB) m/z 366, 379, (M+H), 염소 패턴.
B. 4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
에탄올 120 ㎖ 중 4-(4-클로로퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.84g, 4.9mmol)의 용액을 NH3가스로 포화시킨다. 생성된 용액에 아세트산 (0.03 ㎖)을 가한다. 상기 용액을 환류 온도로 가열한다. 16시간 후, 상기 용액을 농축시킨다. 생성된 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 무기염을 여과한다. 유기 용액을 농축시킨다. 생성된 고체를 EtOAc로 여과한다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.59g, 4.5mmol)로 수득한다. MS (FAB) m/z 356, (M+H).
C. 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온
EtOAc (200 ㎖) 중 4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.92g, 5.4mmol)의 용액을 0 ℃로 HCl 가스로 포화시킨다. 상기 용액을 0 ℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.79g, 5.4mmol)로 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.9 (bs, 3H), 9.7 (bs, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.4 (m, 4H).
실시예 73
1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-2-온
A. 1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 72, 부분 A에 기재된 바와 같이, 7-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린 대신 6-브로모메틸-4-클로로티에노[2,3-d]피리디민으로 대체하여 제조한다. 실시예 72, B 부분에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (이온 스프레이), 364, (M+H).
B. 1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-2-온
1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 72, C 부분에 기재된 바와 같이 처리함으로써 표제 화합물을 수득한다. MS (EI), 2634, (M+).
실시예 72
4-[3-(2-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
A. 4-[3-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 72, A 부분에 기재된 바와 같이, 3-옥소피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 3-옥소피페라진으로 대체하고, 7-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린 대신 4-(3-브로모프로필)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체하여 제조한다. 표제 화합물을 백색 포움으로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).
B. 4-[3-(2-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-[3-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르를 실시예 67, D 부분에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 오일로 수득한다.
실시예 75
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온
A. 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
10:1 THF:DMF 200 ㎖ 중 2-옥소-3-(S)-메톡시메틸피페리딘 (5.36g, 19.3mmol), 실시예 41에 실시예 13에서와 같이 제조된, 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-브로모메틸-벤조니트릴 (12.6g, 60% 순도, 19.3mmol)을 가한다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 NaH (0.77g, 광유중 60% 분산액, 19.3mmol)를 가한다. 상기 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 1N HCl을 pH=1이 될 때 까지 가한다. 상기 용액을 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 EtOAc로 희석한다. 유기층을 물 및 NaCl 포화액으로 세척한다. 유기층을mgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물 (6.8g, 16.7mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34 (m, 5H), 6.61 (m, 2H), 5.13 (AB, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.08 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (m, 1H).
B. 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
에탄올 100 ㎖중 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (6.8g, 16.7mmol)의 용액에 트리아진 (2.2g, 26.4mmol)과 아세트산 (1.6g, 26.4mmol)을 가한다. 상기 용액을 환류 온도로 가열한다. 36시간후, 용액을 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물 (5.8g, 13.3mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.40 (bs, 2H), 5.16 (AB, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (m, 1H). MS (이온 스프레이) m/z 436, (M+H).
C. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온
아세트산 50 ㎖중 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (5.8g, 13.3mmol)의 용액에 AcOH중 30% HBr 용액 20 ㎖를 적가한다. 상기 용액을 1시간 동안 교반시킨다. 이후, 상기 용액을 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (20:5:1)로 용출시키는 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 표제 화합물 (2.0g, 6.6mmol)을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.72 (AB, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.02 (m, 1H). MS (이온 스프레이) m/z 302, (M+H).
실시예 76
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-부틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 314, (M+H).
실시예 77
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.20 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 286, (M+H).
실시예 78
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-프로필-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-프로필-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 300, (M+H).
실시예 79
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-에톡시메틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-에톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.79 (AB, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92 (m, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 316, (M+H).
실시예 80
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.79 (AB, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.41 (d, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 272, (M+H).
실시예 81
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-벤질-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-벤질-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.74 (AB, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H). MS (이온 스프레이) m/z 348, (M+H).
실시예 82
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(1-메톡시에틸)-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-(1-메톡시에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다. 본 화합물을 비스 히드로브로마이드 염으로 분리된다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.94 (AB, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (d, 3H). MS (이온 스프레이) m/z 316, (M+H).
실시예 83
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 84
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소프로필-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (bs, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.60 (AB, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예 85
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소부틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-이소부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 5.61 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.95 (m, 6H).
실시예 86
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)-1-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.32 (m, 8H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
실시예 87
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75에 기재된 바와 같이, 2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신 2-메톡시메틸-5-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체하여 제조한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).
실시예 88
(3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
A. (2S,6RS)-4-[3-(벤즈하이드릴-3-아미노)-4-시아노-벤질]-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
테트라히드로푸란 20 ㎖ 및 DMF 2 ㎖ 중 (2S,6RS)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.98g, 7.56mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 289 ㎎, 12.6mmol)을 0 ℃에서 가한다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고 2-벤즈하이드릴리덴-아미노-4-브로모메틸-벤조니트릴 (4.24 ㎎, 11.34mmol), 실시예 13을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 테트라히드로푸란을 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 과량의 수소화나트륨을 물 5 ㎖로 중단시키고, 중성 수성 후처리한다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (50% EtOAc/헥산)하여 (2S,6RS)-4-[3-(벤즈하이드릴-3-아미노)-4-시아노-벤질]-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.6g, 65%)를 수득한다.
C35H32N4O3MS m/z: 557.
B. (2S,6RS)-4-(3-아미노)-4-시아노-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
(2S,6RS)-4-[3-(벤즈하이드릴-3-아미노)-4-시아노-벤질]-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.6g, 5.21mmol)을 에틸 아세테이트 100 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 염산 12N 용액 (0.5 ㎖, 6.0mmol)을 적가한다. 30분내에 탈보호시킨다. 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨으로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 (SiO2, 60% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 생성물 (2S,6RS)-4-(3-아미노)-4-시아노-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.03g, 99%)를 수득한다.
C. (2S,6RS)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
빙초산 (0.9 ㎖, 15.54mmol)과 1,3,5-트리아진 (840 ㎎, 10.36mmol)을 에탄올중 (2S,6RS)-4-(3-아미노)-4-시아노-벤질)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (2.03g, 5.18mmol)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열한다. 에탄올을 에틸 아세테이트로 대체하고 중탄산나트륨 포화액 (5 ㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 축합시킨다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 (SiO2, 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)으로 정제하여 생성물 (2S,6RS)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.85g, 85%)를 황색 고체로 수득한다.
C23H25N5O3MS m/z: 420.
D. (3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
탄소상 팔라듐 (10%, 700 ㎎)을 메탄올 20 ㎖ 및 아세트산 2 ㎖중 (2S,6RS)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (1.62g, 3.87mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 8시간 동안 교반시킨다. 팔라듐을 여과하고, 휘발성 용액을 회전증발기상에서 제거한다. 조 생성물 (1.7g, 95%)이 백색 고체로 분리된다. 2종의 에피머가 실리카 겔상에서 분리된다 (1% 트리에틸아민/15% 메탄올/메틸렌 클로라이드). 소량의 에피머는 (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온이며 주요 에피머는 (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온이다.
실시예 89
1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온
4-(벤질옥시카보닐)-피페라진-2-온 (1.1g, 4.6mmol)을 THF (50 ㎖)에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시켜 요오드화테트라부틸암모늄 (0.18g,mmol) 및 60% 수소화나트륨 (0.24g, 6.0mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반시킨 다음 THF (50 ㎖)중 7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린 (1.2g, 4.6mmol), 실시예 14의 용액으로 적가 처리한다. 생성된 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 염화암모늄 용액으로 중단시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 물로 세척하고; 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (4% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 고체로서 4-(벤질옥시카보닐)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 (1.2g, 2.9mmol)을 수득한다. 상기 물질의 분획 (0.75g, 1.8mmol)을 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시키고 요오도 트리메틸실란 (0.78 ㎖, 5.4mmol)로 실온에서 3시간 동안 처리한다. 메탄올로 상기 반응을 중단시키고 건조 농축시킨다. 메탄올을 첨가하고 농축시키는 것을 4회 반복한다. 최종 잔사를 2M HCl 수용액에 용해시키고, 상기 용액을 에테르로 세척하여 농축시킨다. 잔사를 이소프로판올 및 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.63g, 2.3mmol)을 수득한다.
MS m/z:M+=275;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.1 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H).
실시예 90
1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온
4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온 (0.6g, 3.0mmol), 실시예 40을 THF (80 ㎖)에 용해시키고 빙욕중에서 냉각시켜 요오드화테트라부틸암모늄 (0.23g, 0.62mmol) 및 60% 수소화나트륨 (0.12g, 3.0mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 40분간 교반한 다음 THF (20 ㎖)중 7-브로모메틸-4-클로로신놀린 (10.7g, 2.7mmol)의 용액으로 적가처리한다. 생성된 용액을 실온으로 2시간 동안 가온시킨다. 상기 용액을 증발 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 중탄산나트륨 수용액에 용해시킨다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하여, 건조(황산나트륨)시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.6g, 1.6mmol)을 수득한다. 상기 물질의 분획 (0.21g, 1.26mmol)을 THF (약 4 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (50 ㎖)중 HCl의 포화액으로 실온에서 2시간 동안 처리한다. 상기 용액을 여과하고 잔사 (0.14g, 0.4mmol)로 농축시킨다.
MS m/z:M+=275;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.15 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H).
실시예 91
1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-(S)-메틸피페라진-2-온
4-(벤질옥시카보닐)-3-(S)-메틸피ㅔㅍ라진-2-온 (1.0g, 4.0mmol), 실시예 46을 THF (60 ㎖)에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시켜 요오드화테트라부틸암모늄 (0.10g, 0.27mmol) 및 60% 수소화나트륨 (0.18g, 4.4mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반시킨 다음 THF (5 ㎖)중 7-브로모메틸-4-클로로퀴놀린 (1.12g, 4.4mmol), 실시예 14의 용액으로 적가 처리한다. 생성된 용액을 대략 1시간 동안 실온으로 가온시키고 중탄산나트륨 용액으로 중단시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 4-(벤질옥시카보닐)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 (1.32g, 3.1mmol)을 수득한다. 상기 물질의 분획 (0.10g, 0.23mmol)을 아세토니트릴 (6 ㎖)에 용해시키고 요오도트리메틸-실란 (0.1 ㎖, 0.75mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리한다. 반응을 메탄올로 중단시키고 건조 농축시킨다. 메탄올 첨가 및 농축을 6회 반목한다. 최종 잔사를 2M HCl 수요액에 용해시킨다; 상기용액을 에테르로 세척하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
MS m/z:M+=289;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 3H), 1.75 (d, 3H).
실시예 92
1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
A. 4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-(2-아미노에틸)-피페라진-2-온
4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온, 실시예 40 (8.0g, 40mmol)을 THF (160 ㎖)에 용해시키고, 빙욕중에서 냉각시켜 60% 수소화나트륨 (1.9g, 48mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 40분간 교반시킨 다음, 요오드화테트라부틸암모늄 (0.35g, 0.95mmol) 및 브로모아세토니트릴 (3.4 ㎖, 48mmol)로 처리한다. 2시간 호, 반응을 물로 중단시키고, 소용적으로 농축시켜 메틸렌 클로라이드 (3X)로 추출한다. 유기 추출액을 합하여 농축시키고 잔사를 크로마토그라피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-시아노메틸-피페라진-2-온 (5.2g, 21.7mmol)을 수득한다. 상기 물질을 에탄올 (140 ㎖)에 용해시키고 산화백금 (0.83g)으로 수소가스 50 PSI에서 24시간 동안 처리한다. 촉매를 여과 제거하고 용액을 농축시켜 4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-(2-아미노에틸)-피페라진-2-온 (5.2g, 21.6mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.08 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.89 (t, 2H).
B.4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-(2-아미노에틸)-피페라진-2-온 (4.0g, 16mmol)을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖)중에 용해시키고 4-니트로-2,3,5,6-테트라클로로-피리딘 (4.8g, 18mmol) 및 N-메틸모르폴린 (4.0 ㎖, 36mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 농축시켜 잔사를 크로마토그라피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.8g, 10.5mmol)을 수득한다.
Fab MS m/z: 457, 469, 461, [M+1]+;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.00 (t, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (m, 2H).
C. 1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸-피페라진-2-온 (3.5g, 7.6mmol)을 메탄올 (20 ㎖) 및 메탄올중 0.5M 나트륨메톡사이드 (150 ㎖, 75mmol)에 용해시킨다. 상기 용액을 Pd/C (0.5g)로 처리하고 50 PSI 수소 가스하에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 이를 여과한다. 여과물을 농축시키고 실리카 플래쉬 컬럼상에 부하한다. 컬럼을 5% MeOH/CH2Cl2, 이어서 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1:5:95) 및 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1:10:70)으로 용출시켜 4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온을 백색 포움 (1.5g, 4.7mmol)으로 수득한다. 상기 물질 (1.5g, 4.7mmol)을 메틸렌 클로라이드중 20% 트리플루오로아세트산 (110 ㎖)으로 주위 온도에서 2시간 동안 처리한다. 상기 용액을 농축시키고 잔사를 중탄산염 포화액 및 수산화암모늄으로 염기성 용액이 수득될 때까지 처리한다. 상기 용액을 실리카 컬럼에 인가하고 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1:10:60)으로 용출시켜 1-(2-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 이 목적하는 생성물과 무기염 (25 중량%로 추정)의 혼합물로 분리된다.
EI MS m/z: 220, M+;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.44 (t, 2H).
실시예 93
1-[2-{(메틸)-(피리딘-4-일)-아미노}-에틸]-피페라진-2-온-트리플루오로아세테이트
4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 (0.19g, 0.41mmol), 실시예 92, B 부분을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고 60% NaH (20 ㎎, 0.5mmol)로 처리한다. 10분후, 요오드화메틸 (0.025 ㎖, 0.40mmol)을 가하고 황색 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 H2O (6x)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 잔사 (0.19g, 0.40mmol)로 농축시킨다. 잔사를 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고 MeOH중 0.5M NaOMe (8 ㎖, 4.0mmol)로 처리한다. 상기 용액을 Pd/C로 처리하고 60 PSI의 수소 가스하에서 밤새 교반시켜 여과한다. 여과물을 농축시키고 CH2Cl2로 7회 추출하고 용매를 진공하에서 제거하여 1-[2-{(메틸)-(피리딘-4-일)-아미노}-에틸]-피페라진-2-온을 무정형 잔사 (0.16g)로 수득한다.
EI MS m/z: 335, [M+1]+;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
상기 생성물을 20% TFA/CH2Cl2(10 ㎖)로 실온에서 1시간 동안 처리하여, 농축후, 표제 화합물을 잔사로 수득하고 이는 추가 정제없이 사용한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.14 (d, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.00 (br, 1H), 3.88-3.67 (m, 8H), 3.53 (t, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 94
1-[2-(3-메틸피리딘-4-일-아미노)-에틸]-피페라진-2-온
A. 4-[2-(3-메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
4-(벤질옥시카보닐)-피페라진-2-온 (4.7g, 20mmol)을 THF (50 ㎖)에 용해시키고 1.5M LDA (20 ㎖, 30mmol)로 0 ℃로 처리한다. 반응 혼합물을 응축된 에틸렌 옥사이드 (3 ㎖, 40mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 2N HCl로 중화시키고, 농축시켜, EtOAc로 추출한다. EtOAc 층을 H2O로 세척하고 조 잔사로 농축시킨다. 상기 조 물질을 Et2O로 추출하고 에테르성 층을 농축시켜 오일 (1.5g)을 수득한다. 상기 오일을 CH2Cl2(2.3 ㎖, 29.7mmol)에 용해시켜 2M 옥살릴클로라이드 (7.5 ㎖, 15mmol) 및 CH2Cl2(25 ㎖)중 DMSO (2.3 ㎖, 29.7mmol)의 용액에 -60 ℃에서 가한다. 15분후, Et3N (2.1 ㎖, 15mmol)을 가한다. 혼합물을 -50 ℃에서 10분간 교반시킨 다음 실온으로 10분간 가온시킨다. 반응을 0.5N HCl로 중단시키고 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2층을 0.5N HCl, 염수 (2X), H2O로 세척하고 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피 (2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-아미노-3-메틸 피리딘을 오일 (0.5g, 0.54mmol)로 수득한다. 톨루엔 (100 ㎖) 중 상기 오일 (0.2g, 2mmol), 및 (1R)-(-)-10-캄포르설폰산 (15 ㎎)의 용액을 딘 스타크 장치로 밤새 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 크로마토그라피 (2-4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 포움 (0.20g, 0.54mmol)으로 표제 이민으로 수득한다. 이온 스프레이 MS m/z: 367, [M+1]+;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.50 (bm, 2H), 2.15 (s, 3H).
B. 1-[2-(3-메틸피리딘-4-일-아미노)-에틸]-피페라진-2-온
4-[2-(3-메틸피리딘-4-일이미노)-에틸]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 (0.20g, 0.54mmol)를 무수 에탄올 (20 ㎖)에 용해시키고 50 PSI에서 10% Pd/C와 함께 밤새 수소화반응시킨다. 여과후, 여과물을 농축시킨다. 잔사를 Pd 블랙으로 5% HCO2H/CH2Cl2(10 ㎖)중에서 10분간 처리한다. 여과 및 농축후 조 잔사를 수득하고, 이를 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1:5:95)를 사용하는 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 시럽 (0.078g, 0.33mmol)으로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.17 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (b, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.02 (s, 3H).
실시예 95
1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
실시예 92, A 부분으로부터의 1-(2-아미노에틸)-4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온 (1.0g, 4.1mmol)을 3,4,5-트리클로로피리다진 (0.81g, 4.1mmol), 트리에틸아민 (0.57 ㎖, 4.1mmol), THF (25 ㎖)로 처리하고 밀봉된 튜브에서 120 ℃로 3시간 동안 가열한다. 냉각시, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖), 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 유기층을 농축시키고 크로마토그라피 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 이성체 혼합물 (0.8g, 20mmol)을 수득한다. 상기 혼합물을 메탄올중 0.5M 나트륨메톡사이드 (200 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C (0.5g)로 처리하여 50 PSI의 수소하에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 크로마토그라피 (NH4OH/H2O/MeOH/EtOAc, 1:1:2:90)로 정제하여 조 4-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온을 수득한다. 상기 물질을 최소량의 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트중 HCl 포화액 (50 ㎖)으로 처리한다. 상기 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고 디에틸 에세트 (50 ㎖)로 처리한다. 침전된 표제 화합물을 수거하고 공기 건조시킨다 (0.5g, 1.7mmol). MS m/z: 367, [M+]+;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.8 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.5-3.8 (m, 8H).
실시예 96
4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
A. 1-알릴-4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온
4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온 (1.0g, 5.0mmol), 실시예 40을 실시예 92, A 부분에 기재된 공정을 사용하여 THF (20 ㎖)중에서 브롬화알킬 (0.48 ㎖, 5.5mmol)로 알킬화시킨다. 표제 화합물 (0.92g, 3.8mmol)을 크로마토그라피 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 후 무색 액체로 수득한다.
EI MS m/z 240 (M+);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.80-5.68 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).
B. 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1-알릴-4-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-2-온 (0.49g, 2.0mmol)을 (3-요오도-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.64g, 2.0mmol), Pd(OAc)2(14 ㎎, 0.06mmol), P(o-tol)3(37 ㎎, 0.12mmol), 및 Et3N (0.56mmol)으로 밀봉된 튜브에서 처리한다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반시킨 다음, CH2Cl2로 희석하고 H2O (2x)로 세척한다. CH2Cl2층을 농축시켜 잔사를 크로마토그라피 (5% MeOH/CH2Cl2)하여 2종의 이성체의 혼합물 (0.40g, 0.92mmol)을 수득한다. 상기 혼합물을 추가 크로마토그라피 (EtOAc)시 이의 구성 이성체로 분리하여 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (90 ㎎, 0.21mmol, 고등 Rf 수치) 및 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (0.24g, 0.56mmol, 하등 Rf 수치)를 수득한다. 전자의 경우: MS m/z 433 (M+);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). 후자의 경우: MS m/z 433 (M+1);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
실시예 97
4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 96, B 부분으로부터의 2종의 이성체의 혼합물 (0.11g, 0.25mmol)을 MeOH (7 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C로 처리하고 수소 풍선하에서 4시간 동안 교반시킨다. 여과 및 농축시켜 백색 포움 (80 ㎎, 0.18mmol)을 수득한다.
EI MS m/z 434 (M+);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
실시예 98
4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온
메틸렌 클로라이드 (6 ㎖) 중 실시예 94, A 부분에 기재된 바와 같이 제조된, 4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-하이드록시에틸)-피페라진-2-온 (0.26g, 0.94mmol)을 트리페닐 포스핀 (0.60g, 2.3mmol), 이미다졸 (0.16g, 2.3mmol), 및 요오드 (0.47g, 1.9mmol)으로 0.5 시간 동안 0 ℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드사이에 분배하고; 유기층을 농축시키고 잔사를 크로마토그라피 (15% EtOAc/메틸렌 클로라이드)하여 4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-요오도에틸)-피페라진-2-온 (0.24g, 0.62mmol)을 수득한다. 피롤로[3,2-c]피리딘 (0.073g, 0.62mmol)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고 60% 수소화나트륨 (0.03g, 0.74mmol)로 처리하고 전 단계로부터의 4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-요오도에틸)-피페라진-2-온 모두; 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기층을 농축시키고 크로마토그라피 (2-5% MeOH/메틸렌 클로라이드)하여 표제 화합물 (0.028g, 0.074mmol)을 수득한다. 이온 스프레이 MS m/z: 379 , [M+1]+.
실시예 99
(±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
A.(±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(1 ㎖) 중(±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 (55 ㎎, 0.12mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. DIPEA (24 ㎎, 0.18mmol)을 가한 다음 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드, 실시예 1 (32 ㎎, 0.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔상에 직접 흡착시키고 크로마토그라피 (CH2Cl2내지 2% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 60 ㎎ (73%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.77 (dd, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 3.50-3.72 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15 (dd, J=12.3, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.86 (m, 15H) ppm; MS (ISP 루프): m/z 683 (M+H).
B.(±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
농축 HCl (12M, 1방울)을 0 ℃에서 MeOH (5 ㎖)중 (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 (60 ㎎, 0.08mmol)를 함유하는 혼합물에 가한다. THF (2 ㎖)를 가한 다음 12M HCl 2번째 방울을 가하여 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/NaHCO3수용액의 1:1 혼합물에 부어 반응을 중단시키고 층을 분리시킨다. 수상을 CH2Cl2로 세척하고 유기상을 합하여 염수로 세척한 후 무수mgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피 (CH2Cl2내지 4% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 42 ㎎ (93%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.98 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 5.36 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H) ppm: MS (ISP 루프): m/z 519 (M+H).
실시예 100
(±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산
물 (5 방울)을 THF/MeOH의 1:1 혼합물 (2 ㎖)중 (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 (30 ㎎, 0.05mmol)을 함유하는 용액에 가한다. 주위 온도에서, LiOH 일수화물 (7 ㎎, 1.66mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 역상 HPLC [30분에 걸쳐서 완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA: 구배: 0% B 내지 60% B]로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 10 ㎎ (34%)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.18 (dd, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) ppm; MS (ISP 루프): m/z 505 (M+H).
실시예 101
4-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘
CH2Cl2(5㎖)중의 실시예 66의 4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘 비스트리플루오로아세테이트(0.38g, 0.83mmol)의 용액에 Et3N(0.35㎖, 2.6mmol) 및 6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.23g, 0.85mmol, 실시예 1)를 가한다. 6시간 후에, 용액을 농축시킨다. 생성물을 10% CH3NH/H2O(0.1% TFA) 내지 70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정재한다. 적당하게 수집된 분획을 냉동건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.33(bs, 2H), 8.96(bs, 2H), 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.22(m, 2H).
하기 화합물을 실시예 77의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온 및 적합한 설포닐 클로라이드로부터 실시예 101의 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
102 4-[4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 403
103 4-[4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 463, 465
104 4-[4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 464, 466Cl 패턴
105 4-[2-옥소-4-(티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 430
106 4-[4-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 464, 446Cl 패턴
107 4-[4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 495, 497Cl 패턴
108 4-[4-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 464, 466Cl 패턴
109 4-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 387
110 4-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 429
111 4-아미노-3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 478, 480Cl 패턴
112 3-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 387
113 3-[4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 447
114 3-[4-(4-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 463, 465Cl 패턴
115 3-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 463, 465Cl 패턴
116 3-[4-(6-메톡시-나프탈렌-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 453
117 3-{4-[5-(5-니트로-피리딘-2-설포닐)-티오펜-2-설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 565
118 3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 463, 465Cl 패턴
119 3-{4-[2-(3-클로로-페닐)-에텐설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘 433, 435Cl 패턴
120 3-[2-옥소-4-(4-페닐아조-벤젠설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 477
121 3-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 429
실시예 122
4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘
염화수소 기체를 메탄올 15㎖중의 4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴(100mg, 0.264mmol)(실시예 66의 부분 A에 따라 6-클로로-2-클로로메틸벤즈이미다졸을 사용하여 알킬화시켜, 4-(4-시아노벤질)-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테로를 탈보호시킴으로써 제조)의 빙냉 용액중에서 버블링링시킨다. 용액을 3Å의 분자 체를 함유한다. 반응 혼합물을 -30℃에서 저장한다. 메탄올을 회전 증발기상에서 제거한다. 새로운 메탄올(20㎖)을 가하고, 암모니아 기체의 흐름중에 놓는다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 여과한다. 모액을 농축시키고, 생성된 잔사를 역상 HPLC(0 내지 50% ACN/H2O)에 의해 여과한다. 91 내지 95℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 생성물을 분리한다. MS C20H21ClN6O m/z: 397,399. C20H21ClN6O에 대한 분석치: C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37, 실측치: C, 42.20; H, 3.44; N, 11.36.
실시예 123
4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}벤즈아미딘
DMF 1.5㎖중의 실시예 66의 4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘 비스트리플루오로아세테이트(75mg, 0.16mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14㎖, 0.80mmol)을 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 25의 3-(5-클로로-티오펜2-일)-(E)-아크릴산(32mg, 0.17mmol)을 가하고, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(55mg, 0.17mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용축시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적합한 생성물 분획을 혼합하고, 냉동건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(77mg, 0.15mmol)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.27(bs, 2H), 9.10(bs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.49(dd, 2H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.45, 4.21(m, 2H, rotamers), 3.80(m, 2H), 3.35(m, 2H), ESI MS, [M+H]+= 403,405(Cl 패턴).
실시예 124
3-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}벤즈아미딘
3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산(실시예 25) 및 3-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘 비스트리플루오로아세테이트(실시예 66에 기술된 바에 따라 3-브로모메틸 톨루일니트릴로부터 제조)를 사용하여 실시예 123에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.32(bs, 2H), 9.16(bs, 2H), 7.65(m, 5H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.44, 4.21(m, 2H, rotamers), 3.93, 3.79(m, 2H, rotamers), 3.36(m, 2H), ESI MS, [M-H]+= 403,405 (Cl 패턴).
실시예 125
3-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘
백색 고체(13.0mg, 13%). C20H21ClN6O MS m/z: 397,399 C20H21ClN60·3C2HF3O2에 대한 원소 분석. 계산치: C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37, 실측치: C, 43.70; H, 3.71; N, 11.95.
실시예 126
1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)피페라진-2-온
실시예 67의 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온 및 실시예 2의 5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 101에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2중에 분쇄하고, 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ7.82(d, 1H), 7.68*d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.53(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.31(m, 4H). MS (이온 스프레이) m/z 519, 521, (M+H), Cl 패턴.
실시예 127
6-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 67의 부분 D로부터의 부산물 6-(2-옥소피페라진-1-일메틸)-1H-퀴놀린-2-온 및 실시예 1의 6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 101에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2중에 분쇄하고, 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ11.72(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.31(m, 2H), MS(이온 스프레이) m/z 488, 490, (M+H), Cl 패턴.
하기 화합물을 실시예 67, 68 및 73에 기술된 바에 따라 제조된 출발 물질 및 적합한 카복실산을 사용하여 실시예 123의 방법에 따라 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
128 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-3-일메틸-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
129 1-(2-아미노-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
130 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
131 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
132 1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 488, 490Cl 패턴
133 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-하이드록시-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 488, 490Cl 패턴
134 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 506, 508Cl 패턴
135 7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 488, 490Cl 패턴
136 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 506, 508Cl 패턴
137 1-(7-아미노-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 493, 495Cl 패턴
138 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 506, 508Cl 패턴
139 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
140 7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온 488, 490Cl 패턴
141 1-(2-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 487, 489Cl 패턴
142 1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 493, 495Cl 패턴
143 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 475, 477Cl 패턴
144 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-이소퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
145 1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 487, 489Cl 패턴
146 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 482, 484Cl 패턴
147 1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 487, 489Cl 패턴
148 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 482, 484Cl 패턴
149 1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 487, 489Cl 패턴
150 1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 493, 495Cl 패턴
151 (+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]아세트산 536, 538Cl 패턴
152 (+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]아세트산 536, 538Cl 패턴
153 1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 471, 472Cl 패턴
154 1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 475, 477Cl 패턴
155 (3S)-1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 494, 496,498Cl2패턴
156 (3S)-1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 490, 492,494,Cl2패턴
157 (S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-에틸-1-(4-하이드록시-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
158 1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 427, 429Cl 패턴
하기 화합물을 K2CO3-매개된 알킬화 반응을 사용하여, 실시예 67에 기술된 바에 따라 제조된 출발 물질 및 적합한 아릴-메틸 브로마이드 또는 알릴-메틸 브로마이드로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
159 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페라진-2-온 377
160 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온 436, 438Cl 패턴
161 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)피페라진-2-온 417
162 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)피페라진-2-온 469, 471Cl 패턴
163 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 413, 415Cl 패턴
164 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(3,5-디브로모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]피페라진-2-온 601, 603,605Br2패턴
165 3-[4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 431
166 1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온 430
하기 화합물을 K2CO3-매개된 알킬화 반응을 사용하여, 실시예 66, 67, 68 및 73에 기술된 바에 따라 제조된 출발 물질 및 적합한 아릴-메틸 브로마이드 또는 알릴-메틸 브로마이드로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
167 3-(4-비페닐-3-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘 399
168 4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 439, 441Cl 패턴
169 1,4-비스-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 427
170 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 439, 441Cl 패턴
171 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 444, 446Cl 패턴
172 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 420, 422Cl 패턴
173 1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 401
174 1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 426
175 1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 443
176 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 413, 415Cl 패턴
177 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 413, 415Cl 패턴
178 4-(4-사이클로헥실메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘 329
179 1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b[티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 437, 439Cl 패턴
180 1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 457, 459Cl 패턴
181 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 468
182 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온 454
183 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 483
184 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 453
실시예 185
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온
실시예 101에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조하되, 단 4-(2-옥소피페라진-1-일-일메틸)-벤즈아미딘 대신에 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온 비스하이드로클로라이드를 사용한다. 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 70% CH3CN/H2O (0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적당하게 수집된 분획을 냉동건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 488, 490. (M+H).
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.65(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.60(m, 3H), 4.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.50-3.20(m, 4H).
실시예 186
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-설폰산 3-클로로-벤질아미드
DMF 9㎖중의 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온 비스하이드로클로라이드 용액에 실시예 4의 3-클로로벤질 설파밀 카테콜(0.09g, 0.30mmol), Et3N(0.08g, 0.75mmol) 및 DMAP(0.001g, 0.12mmol)을 가한다. 용액을 60℃까지 가열한다. 16시간 후, 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 냉동건조시켜 TFA염으로서 표제 화합물(0.077g, 0.17mmol)을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ9.82(bs, 2H), 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 4H), 4.69(AB, 2H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H). MS(이온 스프레이) m/z 461, 463, (M+H), Cl 패턴.
하기 화합물을 실시예 101의 방법을 사용하여, 실시예 72의 화합물 및 적합한 설포닐 클로라이드로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
187 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 489, 491Cl 패턴
188 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']-비티오페닐-5-설포닐)-피페라진-2-온 520, 522Cl 패턴
189 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-설폰산 4-클로로-벤질아미드 460
190 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 471
191 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 455
192 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-설폰산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드 474
193 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-설폰산 [2-(4-클로로페닐)-에틸]-아미드 474
194 1-(4-아미노-퀴나졸린7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 472
195 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 464, 466Cl 패턴
196 4-(3-아미노-벤젠설포닐)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 413
하기 화합물을 실시예 101의 방법을 사용하여, 실시예 75 내지 88에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질 및 적합한 설포닐 클로라이드로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
197 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 492, 494Cl 패턴
198 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 516, 518Cl 패턴
199 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 548, 550Cl 패턴
200 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 534, 536Cl 패턴
201 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 502, 504Cl 패턴
202 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-메틸-피페라진-2-온 502, 504Cl 패턴
203 (+/-)-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]-아세트산 546, 548Cl 패턴
하기 화합물을 실시예 72 및 73에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질 및 실시예 101의 방법에 따르는 적합한 설포닐 클로라이드 또는 실시예 123의 방법에 따르는 적합한 카복실산으로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
204 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
205 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 493, 495Cl 패턴
206 1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 494, 496Cl 패턴
207 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-6-일메틸)-피페라진-2-온 489, 491Cl 패턴
208 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 494, 496Cl 패턴
209 1-(4-아미노-퀴나졸린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 488, 490Cl 패턴
210 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 489, 491Cl 패턴
211 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
212 1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온 434, 436Cl 패턴
실시예 213
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
A. 2-{4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-2-옥소피페라진-1-일메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3CN(7㎖)중의 실시예 69의 2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.71g, 2.1mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.60㎖, 4.3mmol)을 가하고, 이어서 실시예 3의 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드(0.57g, 2.1mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 무수상태로 건조시킨다. 잔사를 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 연황색 고체로서 표제 화합물(1.2g, 2.1mmol)을 수득한다. 조 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.80(s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.14(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.41(s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.61(m, 4H), 1.71(s, 9H). 이온 스프레이 MS, [M+H]-= 537.539, Cl 패턴.
B. 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
트리플루오로아세트산(2.2㎖, 28.6mmol)을 CH2Cl2(25㎖)중의 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.32g, 2.4mmol)의 슬러리중에 0℃에서 적가한다. 1.5시간 후에, 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 방응 혼합물을 염화메틸렌을 사용하여 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 유리 염기로서 표제 화합물을 수득한다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적합한 생성물 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(1.29g, 2.2mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ14.90(bs, 1H), 12.81(s, 2H), 9.12(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.95(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.48(s, 4H), 이온 스프레이 MS, [M+H]+= 437.439, Cl 패턴.
실시예 214
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
A. 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.7(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.9-7.8(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.31(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 1.68(s, 9H), 이온 스프레이 MS, [M+H]+= 561, 563, Cl 패턴.
B. 4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ14.68(bs, 1H), 12.6(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.56(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.1(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.38(m, 4H), 이온 스프레이 MS, [M+H]+= 461, 463, Cl 패턴.
실시예 215
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(5-옥소-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온(0.06g, 0.13mmol)을 무수 염화메틸렌(20㎖)중에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(0.03g,mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 염화메틸렌중에 희석시키고, NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, TFA 염으로 전화시켜, 표제 화합물(0.015g, 0.032mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.14(bs, 1H), 8.95(d, 1H), 7.8-7.87(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 6.87(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H). EI MS, [M+] = 474, 476, Cl 패턴.
실시예 216
4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
실시예 214의 4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온(0.59g, 1.28mmol)을 무수 DMF(30㎖)중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 60% 수소화나트륨(0.061g, 1.53mmol)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액을 요오드화메틸(83㎖, 1.33mmol)로 처리하고, 실온까지 4시간 동안 승온시킨다. 반응물을 염화암모늄 용액중에서 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분리한다. 유기층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물(0.31g, 0.65mmol)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ8.55(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.82(m, 3H), 7.49(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H), 이온 스프레이 MS, [M+H]+= 477.
하기 화합물은 실시예 101의 방법에 따라, 실시예 69에 기술된 바와 같이 수득된 출발 물질 및 적합한 염화설포닐로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
217 4-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 460
218 4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 462, 464Cl 패턴
219 4-(6-브로모벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 505
220 2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐]-벤조[b]티오펜-6-카보니트릴 452
221 4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 493
222 4-[2-(4-클로로페닐)에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 431
223 {2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}아세트산 519, 521Cl 패턴
224 4-(5-피리딘-4-일티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 454
225 {2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}아세트산 에틸 에스테르 547, 549Cl 패턴
226 4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온 519, 520
227 4-(6-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 462, 464
228 {2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[2,3-d]피리딘-1-일}아세트산 메틸 에스테르 533, 535
229 2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐]벤조[b]티오펜-5-카보니트릴 452
230 4-(5-아미노메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 456
231 2-{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}아세트아미드 518, 520
232 4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온 505
233 4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 445, 447
234 4-(1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 411
235 4-(6-아미노메틸-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 456
236 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 428
237 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 428
238 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 439, 441Cl 패턴
239 4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에텐설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 453
240 4-[2-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 467, 469
241 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온 462, 464
242 4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온 446
243 4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 460, 462Cl 패턴
244 4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온 462, 464Cl 패턴
245 {2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-2-피페라진-1-일메틸]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 533, 535Cl 패턴
246 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 461, 463Cl 패턴
실시예 247
1-(4-아미노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온
A. (2-클로로-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
NaHMDS(61.7㎖, THF중의 1.0M 용액)을 THF(28㎖)중의 2-클로로-피리딘-일아민(4.0g, 30.9mmol) 및 BOC 무수물(6.74g, 30.9mmol)중에 실온에서 재빨리 가한다. 반응 혼합물을 빙수욕(0℃)중에 1시간 동안 냉각시키고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반한다. 젤라틴성 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl 용액중의 희석시킨다. 유기층을 0.1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 이어서, 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수상태로 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 생성물(5.57g, 24.4mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.18(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 1.60(s, 9H). EI MS [M]+= 228.
B. (2-클로로-3-요오도-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
3급-부틸리튬(36.3㎖, 펜탄중의 1.7M)을 THF(46㎖)중의 (2-클로로-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(6.00g, 26.2mmol)으 용액중에 아르곤 하에 -78℃에서 적가한다. 황색/오렌지색 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 1시간 동안 -40℃까지 가온하고, 이어서 THF(49㎖)중의 I2(15.65g, 61.7mmol)을 적가하기 전제 -78℃까지 냉각시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 -10℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 포화 나트륨 티오설페이트, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수상태로 건조시킨다. 조 생성물을 1 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용출시킨 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연황색 고체로서 표제 생성물(7.96g, 22.5mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.14(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.32(bs, 1H), 1.60(s, 9H), EI MS [M]-= 354, 356, Cl 패턴.
C. 4-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
트리플루오로아세트산(10㎖)을 CH2Cl2(10㎖)중의 2-(4-벤질옥시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-4-클로로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.66g, 11.3mmol, 상기 기술된 바와 동일한 방법으로 제조)중에 가한다. 용액을 밤새 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시킨 크로마토그래피에 의해 정제하여 발포형 황색 고체로서 표제 생성물(3.81g, 9.56mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ9.43(bs, 1H), 8.08(d, 1H), 7.38(s, 5H), 7.81(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.50(m, 2H), 이온 스프레이 [M+H]+= 399, 401, Cl 패턴.
D. 4-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
nBu4NHSO4(0.32g, 0.96mmol)에 의해 분말화된 NaOH(0.96g, 23.9mmol) 및 벤젠 설포닐 클로라이드(1.8㎖, 14.1mmol)를 CH2Cl2(32㎖)중의 4-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(3.81g, 9.56mmol)의 용액중에 실온에서 가한다. 생성된 슬러리를 3.5시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시킨 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물(5.06g, 9.38mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.23(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(s, 5H), 6.50(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.51(m, 2H). 이온 스프레이 [M+H]+= 539, 541, Cl 패턴.
E. 1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
TMSI(2.7㎖, 19.0mmol)을 CH3CN(134㎖)중의 4-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(5.06g, 9.38mmol)중에 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 붉은색 잔사를 MeOH로 희석하고, 건조 농축시킨다(이것을 2회 반복한다). 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시킨 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.70g, 1.74mmol) 및 미반응한 출발 물질(3.58g, 6.64mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ8.20(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 2H), 6.50(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.18(m, 2H). 이온 스프레이 [M+H]+= 405, 407. Cl 패턴.
F. 1-(4-아미노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온
무수 암모늄 아세테이트(0.56g, 7.2mmol), 페놀(0.45g, 4.8mmol) 및 1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온(0.31g, 0.48mmol, 상기 기술된 바에 따라 제조)를 100℃에서 3.5일 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 이어서 적합한 생성물 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체(22.4mg, 0.038mmol)로서 표제 화합물(1.29g, 2.2mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ12.40(bs, 1H), 12.00(bs, 1H), 8.31(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.48(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.40(m, 4H). LR-FAB MS, [M+H]+= 476, 478.
실시예 248
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
A. 2-{4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-2-(±)-하이드록시메틸-6-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
붕수소화나트륨(0.005g, 0.13mmol)을 MeOH(3㎖)중의 2-{4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-2-(±)-메톡시카보닐-6-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.04g, 0.07mmol)(실시예 214의 부분 A에 기술된 방법을 사용하여, 실시예 71의 2-(2-(±)-메톡시카보닐-6-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 및 실시예 3의 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드로부터 제조)중에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고,이어서 물을 사용하여 퀀칭하고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물(0.04g)을 추가의 정제없이 다음 단계로 이동한다.
B. 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-(±)-하이드록시메틸-1-(1H)-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
트리플루오로아세트산(1.8㎖)을 CH2Cl2(4.2㎖)중의 2-{4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-2-(±)-하이드록시메틸-6-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.04g)의 용액중에 실온에서 가한다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 표제 화합물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적합한 생성물 분획을 냉동건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.10(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.98(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.40-3.50(m, 4H), APCI MS, [M+H]+= 467, 469.
하기 화합물을 실시예 101의 방법에 따라, 실시예 69, 70 및 71의 방법을 사용하여 수득된 출발 물질 및 실시예 101의 방법에 따르는 적합한 염화설포닐을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z
249 1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르 519, 521Cl 패턴
250 1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르 495, 497Cl 패턴
251 1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 505, 507Cl 패턴
252 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 491, 493Cl 패턴
하기 에난티오머적으로 순수한 화합물을 CHIRACEL OD prep 컬럼상의 키랄 분해에 의해 수득된다.
실시예 화합물 % ee m/z
253 1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(-)-카복실산 메틸 에스테르 99%(-) 495., 497Cl 패턴
254 1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(+)-카복실산 메틸 에스테르 95%(+) 495, 497Cl 패턴
실시예 255
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 6-(R)-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
트리플루오로아세트산(0.25㎖)을 CH2Cl2(0.5㎖)중의 2-{2-(R)-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.025g, 0.037mmol)의 용액중에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 건조 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2중에 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물(0.019g, 0.033mmol)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
B. 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
빙초산(3㎖, 0.046mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(92㎖, 0.092mmol)를 THF(0.5㎖)중의 6-(R)-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온(0.019g, 0.033mmol)의 용액중에 가한다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1 TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적합한 생성물 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(0.009g, 0.016mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ14.50(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.70-3.90(AB, 2H), 3.75(m, 1H), 3.21(m, 2H), 이온 스프레이 MS, [M+H]+= 467, 469, Cl 패턴.
하기 화합물을 실시예 101의 방법에 따라, 실시예 69, 70 및 71에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질 및 적합한 염화설포닐로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z
256 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 491, 493
257 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르 495, 497Cl 패턴
258 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르 519, 521Cl 패턴
259 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 481, 483Cl 패턴
260 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 505, 507Cl 패턴
261 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 491, 493Cl 패턴
262 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 467, 469Cl 패턴
263 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 아미드 504, 506Cl 패턴
264 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 481, 483
265 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 505, 507
266 4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 537, 539
267 4-[2-(4-클로로-페닐)-에텐설포닐]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 475, 477
실시예 268
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온
DMF(20㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온 비스하이드로클로라이드(1.84g, 5.73mmol)의 용액에 실시예 5의 2-브로모메틸-6-클로로-벤조[b]티오펜(1.5g, 5.73mmol) 및 K2CO3(4.0g, 28.7mmol)을 가한다. 용액을 16시간 동안 교반한다. 교반한 후, 용액을 물로 희석시킨다. 용액을 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성화시킨다. 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적당히 수집된 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.78(bs, 3H), 8.82(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(m, 2H), 4.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.28(m, 4H), 2.80(m, 2H).
실시예 269
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)피페라진-2-온
DMF(2㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온(50mg, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(83mg, 0.6mmol)을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 역상 HPLC(CH3CN/H2O/TFA)상에서 정제하여, 고체로서 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)피페라진-2-온의 트리플루오로아세트산 염(25mg)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ8.69(s, 1H), 8.33(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.31(m, 4H), 2.99(m, 2H). MS m/z 422 (M+H).
실시예 270
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)-피페라진-2-온
DMF(2㎖)중의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온(76mg, 0.23mmol)의 용액에 탄산칼륨(127mg, 0.92mmol)을 가하고, 이어서 6-클로로-2-클로로메틸-벤조티아졸(B.L.Mylari, Synthesis Comm. 1989, 16, 2921의 방법에 따라 제조)(50mg, 0.23mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용해되지 않은 탄산칼륨을 여과에 의해 제거하고, 모액을 역상 HPLC(10 내지 100% CH3CN/H2O)에 의해 정제한다. 백색 고체로서 123 내지 126℃의 융점을 갖는 목적하는 생성물을 수득한다.
C21H19ClN6OS MS m/z: 439, 441. C21H19ClN6OS·2C2HF3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 45.02; H, 3.17; N, 12.60. 실측치: C, 44.15; H, 3.19; N, 11.79.
실시예 271
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)-피페라진-2-온
백색 고체로서 목적하는 생성물(10.0mg, 7%)을 수득한다. C21H19ClN6O2MS m/z: 423, 425.
실시예 272
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)-피페라진-2-온
백색 고체로서 목적하는 생성물(19.0mg, 22%)을 수득한다. C21H19ClN6OS MS m/z: 438, 440. C21H19ClN6OS·2C2HF3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 45.02; H, 3.17; N, 12.60. 실측치: C, 43.35; H, 3.26; N, 12.65.
실시예 273
3-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-일메틸]-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 268에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하되, 단 2-브로모메틸-6-클로로벤조[b]티오펜 대신에 실시예 8의 3-브로모메틸-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온을 사용한다. 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적당히 수집된 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ12.18(bs, 1H), 9.75(m, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.11(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.47(m, 4H), 3.30(m, 2H). MS(이온 스프레이) m/z 449, (M+H).
실시예 274
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온
A. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온
2-브로모메틸-6-클로로-벤조[b]티오펜 대신에 실시예 16의 6-브로모메틸-3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌을 사용하여, 실시예 268에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1 TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.75(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.19(m, 2H), 6.99(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.49(s, 3H).
B. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온
MeOH(2㎖)중의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트(31mg, 0.04mmol)의 용액에 1N NaOH 용액 0.3㎖을 가한다. 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 가열 후, 용액을 물/아세토니트릴을 사용하여 희석시키고, 트리플루오로아세트산으로 중성화시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(21mg, 0.03mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.30-3.10(m, 8H), 3SI MS. [M+H]-= 421, 423 (Cl 패턴).
실시예 275
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온
DMF(3㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 비스하이드로클라라이드(100mg, 0.31mmol)의 용액중에 실시예 17에 기술된 바에 따라 제조된 2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜(73mg, 0.31mmol) 및 K2CO3(0.21g, 1.54mmol)을 가한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 교반 후, 용액을 물/아세토니트릴을 사용하여 희석시키고, 트리플루오로아세트산으로 중성화시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1 TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(80mg, 0.12mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.76(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.05(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.37(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 414,416 (Cl 패턴). 원소 분석(C20H20ClN5OS 2.0 TFA 1.1 H2O) C, H, N.
실시예 276
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-(E)-에닐]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.70(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.88(t, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.09(s, 3H). EI MS, [M+H]+= 427, 429 (Cl 패턴).
실시예 277
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-메틸-(E)-알릴]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.80(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.80(s, 2H), 4.30(bs, 2H), 3.45(m, 4H), 3.10(m, 2H), 1.99(s, 3H). ESI MS. [M+H]+= 428, 430 (Cl 패턴).
실시예 278
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온
아세토니트릴(3㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온(50mg, 0.20mmol)의 용액에 실시예 18에 기술된 바에 따라 제조된 3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-프로페날(43mg, 0.22mmol), HOAc 2 방울 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(62mg, 0.29mmol)를 가한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 교반 후, 용액을 물/아세토니트릴로 희석시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1 TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(48mg, 0.07mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.75(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.65(d, 1H), 6.19(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.70(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.28(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 441, 443 (Br 패턴).
실시예 279
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온
질소(기체)를 CH3CN(2㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온(100mg, 0.39mmol)의 용액을 통해 버블링링시킨다. 5분 후, 용액에 아세트산 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-(E)-알릴 에스테르(75mg, 0.36mmol, CH3CN(2㎖)중에 실시예 19에 기술된 바에 따라 제조), 팔라듐(II) 아세테이트(촉매량), 트리페닐포스핀(촉매량), H2O(2㎖) 및 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RE-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(44mg, 0.07mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.86(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.32(dt, 1H), 4.78(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(m, 4H). ESI MS, [M+H]+= 405.
실시예 280
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-4-옥시-피페라진-2-온
CH2Cl2(25㎖)중의 실시예 275에 기술된 바에 따라 제조된 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트(0.60g, 0.94mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(0.30g, 0.96mmol, 55% 순도)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시킨 RE-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(0.5mg, 0.76mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.68(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.17(dt, 1H), 4.84(s, 2H), 4.53(m, 2H), 4.50(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H). ESI MS, [M+H]+= 430,432 (Cl 패턴). 분석(C20H20ClN5O2S 2.0 TFA 1.4 H2O) C,H,N.
실시예 281
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온
2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜 대신 2-(3-브로모-프로프-1-이닐)-5-클로로-티오펜(실시예 20에 기술된 바에 따라 제조)을 사용하여 실시예 275에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.85(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 412,414 (Cl 패턴).
실시예 282
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온
3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-프로페날 대신에 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피온알데하이드(실시예 28의 부분 A)를 사용하여, 실시예 278에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.80(t, 2H), 1.96(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 416,418 (Cl 패턴).
실시예 283
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온
A. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온
프로파길 브로마이드(0.29g, 1.95mmol)을 DMSO(10㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온(0.5g, 1.95mmol) 및 K2CO3(0.40g, 2.93mmol)를 함유하는 용액에 주위 온도에서 가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(100㎖) 및 CH2Cl2(100㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성상을 NaCl을 사용하여 포화시키고, CHCl3(50㎖)로 3회 추출한다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 390mg(68%)을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.68(m, 1H), 3.13-3.37(m, 6H), 4.07(app q, J = 5.2Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 7.28(dd, J = 8.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.72(br s, 2H)8.14(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H), ppm; MS(ISP loop): m/z 296 (M+H).
실시예 284
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-2-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온
무수 DMF(2㎖)중의 실시예 283의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온(50mg, 0.17mmol), 2-브로모비페닐(44mg, 0.19mmol), Et3N(69mg, 0.68mmol), (PPh3P)4PDCl2(6mg, 0.008mmol) 및 CuI(1mg, 0.005mmol)를 함유하는 용액을 80℃에서 1시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고, 용매를 질소 흐름하에 16시간 동안 제거한다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH CH2Cl2)에 의해 정제하여, 수득한 무색 수지를 에틸 알콜로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(4mg, 5%)을 수득한다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ3.03(s, 2H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.21-7.55(m, 11H), 7.76(br s, 2H), 8.18(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H) ppm: MS (이온 스프레이): m/z 448(M+H).
실시예 285
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. (3-{3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-프로프-1-이닐}-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
무수 DMF(5㎖)중의 실시예 283의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온(100mg, 0.34mmol), 실시예 69 부분 B의 (3-요오도-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(108mg, 0.34mmol), Et3N(140mg, 1.36mmol), (Ph3P)4PdCl2(12mg, 0.017mmol) 및 CuI(2mg, 0.01mmol)를 함유하는 용액을 주위 온도에서 교반한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석시키고, 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH CH2Cl2)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 SC34 59mg(36%)를 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.49(s, 9H), 2.84(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.19(br s, 2H), 7.24(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.4Hz, 1H),7.66(s, 1H), 7.79(d,J = 8.4Hz, 1H), 8.05(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(s, 1H)ppm: MS(ISP loop): m/z 488 (M+H).
B. 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(37mg, 0.24mmol)을 무수 CH3CN(5㎖)중의 (3-{3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-프로프-1-이닐}-피리딘-4-일-)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(59mg, 0.12mmol)를 함유하는 현탁액에 가하고, 혼합물을 50℃까지 가온시킨다. 디메틸포름아미드(1㎖)를 용해시키고, 균질화된 용액을 50℃에서 5시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)중에 희석시키고, 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 직접 사용되는 조 고체로서 생성물 50mg을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.64(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.24(br s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.40(dd,J = 8.5, 1.6Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.81(d,J = 5.8Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.39(d, J = 5.8Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.77(s, 1H)ppm.
C. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라지-2-온
CH2Cl2(5㎖)중의 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부닐 에스테르(50mg, 0.12mmol)를 함유하는 용액에 TFA(1㎖)를 주위 온도에서 가한다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 물로 희석시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/ 0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/ 0.1% TFA: 구배: 0% B 내지 45% B, 30분]에 의해 정제하여, 백색 냉동건조된 고체로서 표제 화합물 34mg(73%, 2단계)을 수득한다.
`1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.77(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.00(br s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J =6.5Hz, 1H), 8.36(m, 2H), 8.81(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.73(br s, 2H), 12.87(s, 1H) ppm; MS(이온 스프레이): m/z 388 (M+H).
하기 화합물은 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 72의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z(M+H)
286 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-피페라진-2-온 418, 420Cl 패턴
287 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 435, 437Cl 패턴
288 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 414, 416Cl 패턴
289 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 464, 466Cl 패턴
290 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-4-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
291 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-2-온 422, 424Cl 패턴
292 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-5-일메틸)-피페라진-2-온 421, 423Cl 패턴
293 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 421, 423Cl 패턴
294 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 455, 457Cl 패턴
295 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 421, 423Cl 패턴
296 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-p-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온 386
297 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-m-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온 386
298 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온 406, 408Cl 패턴
299 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온 406, 408Cl 패턴
300 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온 406
301 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-4-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온 448
302 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4,5-디브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 536, 538, 540Br2패턴
303 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-3-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온 448
304 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
305 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온 410, 412Cl 패턴
306 1,4-비스-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 415
307 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 388
308 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-니트로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 425
309 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-알릴]-피페라진-2-온 409, 411Cl 패턴
310 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 388
311 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-알릴]-피페라진-2-온 414, 416Cl 패턴
312 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 442, 444Br 패턴
313 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-펜타-2,4-디에닐]-피페라진-2-온 420
314 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-피페라진-2-온 438, 440Cl 패턴
315 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 394
316 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메톡시-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 410
317 4-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 448, 450Cl 패턴
318 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(5-클로로-티오펜-2-일)-아세트아미드 431
319 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 433, 435Cl 패턴
320 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸]-피페라진-2-온 412, 414Cl 패턴
321 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온 428. 430Cl 패턴
322 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-메틸렌-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1l 6-벤조[b]티오펜-3-일)-피페라진-2-온 470
323 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-니트로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온 419
324 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일메틸)-피페라진-2-온 438, 440Cl 패턴
325 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-클로로-페닐)-아세트아미드 425, 427Cl 패턴
326 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤린-3-일]-피페라진-2-온 437, 439
327 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온 402, 404Cl 패턴
328 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온 410, 412Cl 패턴
329 2-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일에틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로페닐)-아크릴산 452, 454Cl 패턴
330 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-1-하이드록시-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 449, 451Cl 패턴
331 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온 432, 434Cl 패턴
332 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 399
333 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-2-온 437, 439Cl 패턴
334 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1,7-디클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 467, 469Cl 패턴
335 4-(2-아미노-7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 448, 450Cl 패턴
336 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온 438, 440Cl 패턴
337 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
338 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
339 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페톡시)-에틸]-피페라진-2-온 412, 414Cl 패턴
340 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 469, 471Cl 패턴
341 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,7-디클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 467, 469Cl 패턴
342 2-[[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-(4-클로로-페닐)-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르 480, 482Cl 패턴
343 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 480, 482Cl 패턴
344 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온 408, 410Cl 패턴
345 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온 408, 410Cl 패턴
346 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 458, 460Br 패턴
347 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 458, 460Br 패턴
348 3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 433
349 3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로1H-퀴놀린-2-온 450, 452Cl 패턴
350 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 436, 438Cl 패턴
351 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 492, 494Cl 패턴
352 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-티오펜-2-일-프로필)-피페라진-2-온 382
353 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온 432, 434Cl 패턴
354 3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5,7-디클로로-1H-퀴놀린-2-온 483, 485Cl 패턴
355 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6,7-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 472, 474Cl2패턴
356 3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-1H-퀴놀린-2-온 449. 451Cl 패턴
357 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-[2,3']비티오페닐-5'-일메틸)-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
358 4-(6-아미노-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 419
359 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온 433, 435Cl 패턴
360 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 466, 468Br 패턴
361 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-니트로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 449
362 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 464, 466
363 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 468, 470Cl 패턴
364 3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온 449, 451Cl 패턴
365 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 456
366 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 450
367 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 418
368 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3,3'-디메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 498, 500Cl 패턴
369 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3,5-디브로모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-피페라진-2-온 602, 604, 606Br2패턴
370 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 418
371 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 418
372 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 438, 440Cl 패턴
373 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
374 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 388
375 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-브로모-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 514, 516Br 패턴
376 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸-2-일메틸]-피페라진-2-온 473
377 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
378 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4,5-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
379 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 423, 425Cl 패턴
380 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
381 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
382 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
383 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 439, 41Cl 패턴
384 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 456
385 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-벤조옥사졸-2-일-벤질)-피페라진-2-온 464
386 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 464, 466Cl 패턴
387 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온 402
388 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2.2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 435
389 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 422
390 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 422
391 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(1-메틸-5-트리플루오로-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온 501
392 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,4-디메틸-티에노[2,3-b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 438
393 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
394 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
395 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 502
396 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-니트로-페닐)-푸란-2-일메틸]-피페라진-2-온 459
397 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-2-온 439, 441Cl 패턴
398 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 460
399 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-하이드록시-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-일메틸)-피페라진-2-온 443
400 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-피페라진-2-온 458
401 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸)-피페라진-2-온 465, 467Cl 패턴
402 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 482, 484Br 패턴
403 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페라진-2-온 404
404 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
405 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-2-온 488
406 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-비페닐-4-일메틸-피페라진-2-온 423(M+)
407 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-2-온 397(M+)
408 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-피페라진-2-온 438, 440Cl 패턴
409 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노,3-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 438, 440(M+),Cl 패턴
실시예 410
1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]피페라진-2-온
4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘 비스트리플루오로아세테이트 대신에 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온 비스하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33, 4.15(m, 2H, rotamers), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H). ESI MS. [M+H]+= 456, 458 (Br패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법에 따라, 실시예 72의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
411 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온 402, 404Cl 패턴
412 4-[3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온 437, 439Cl 패턴
413 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-피페라진-2-온 435, 437Cl 패턴
414 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]피페라진-2-온 432, 434Cl 패턴
415 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 472, 474Br 패턴
416 5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드 459, 461Cl 패턴
417 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
418 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-2-온 435, 437Cl 패턴
419 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
420 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 472, 474Br 패턴
421 5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸}-아미드 473, 475Cl 패턴
422 5-클로로-티오펜-2-카복실산 {3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸]-3-옥소-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-아미드 473, 475Cl 패턴
423 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온 426, 428Cl 패턴
424 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온 440, 442Cl 패턴
425 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
426 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피닐]-피페라진-2-온 430, 432Cl 패턴
427 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 422, 424Cl 패턴
428 N-[2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-2-옥소-에틸]-벤즈아미드 428, 430Cl 패턴
429 N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-비닐]-벤즈아미드 549, 550Cl 패턴
430 N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-비닐]-아세트아미드 485, 487Cl 패턴
431 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온 422, 424Cl 패턴
432 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온 415, 417Cl 패턴
433 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온 451, 453Cl 패턴
434 2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 483, 485Cl 패턴
435 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
실시예 436
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 4-클로로-벤질아미드
DMF(1㎖)중의 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온(25mg, 0.097mmol)의 용액중에 4-클로로-벤질 이소시아네이트(22mg, 0.13mmol, 실시예 37에 기술된 바에 따라 제조)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(36mg, 0.067mmol)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.76(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.26(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.35(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 425, 427 (Cl 패턴).
실시예 437
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산(5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미드
무수 CH2Cl2(6㎖)중의 실시예 27에 기술된 바에 따라 제조된 (5-클로로-티오펜-2-일)-아세트산(0.18g, 1.04mmol)의 용액중에 Et3N(0.15㎖, 1.04mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(0.24㎖, 1.04mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 용액에 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온(0.10g, 0.41mmol) 및 Et3N(0.15㎖, 1.04mmol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(10mg, 0.02mmol)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.69(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.41(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.77(d, 2H), 4.30(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 431, 433 (Cl 패턴).
실시예 438
4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산(5-클로로티오펜-2-일)아미드
무수 톨루엔(3㎖)중의 5-클로로-티오펜-2-카보닐 아지드(55mg, 0.29mmol, 실시예 38에 기술된 방법에 따라 제조) 및 실시예 72의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온(50mg, 0.20mmol)의 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(35mg, 0.02mmol)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ10.04(s, 1H), 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.76(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.40(m, 2H). ESI MS, [M+H]+= 417, 419 (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 72의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
439 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-2-일)-아미드 417, 419Cl 패턴
440 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드 461, 463Br 패턴
441 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-아미노-4-클로로-페닐)-아미드 426, 428Cl 패턴
442 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드 455, 457Br 패턴
443 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 411, 413Cl 패턴
444 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드 407
445 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드 445, 447Cl2패턴
실시예 446
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 5-클로로-티오펜-2-일메틸 에스테르
CH2Cl2(6㎖)중의 5-클로로-2-티오펜-메탄올(0.10g, 0.67mmol, 5-클로로-2-티오펜-카복스알데하이드의 NaBH4환원에 의해 제조)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.11g, 0.67mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용액에 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온(0.17g, 0.67mmol, 실시예 72) 및 DMAP의 촉매량을 가하고, 생성된 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 물/MeOH 중에 용해시키고, 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적당한 생성물 분획을 배합하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. ESI MS, [M+H]+= 432, 434 (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 72의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
447 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)3-옥소-피페라진-1-카복실산 6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르 467, 469Cl 패턴
448 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일 에스테르 481, 483Cl 패턴
실시예 449
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온
DMF(2㎖)중의 실시예 80의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-피페라진-2-온(0.06g, 0.2mmol)의 용액에 실시예 11의 3-브로모메틸-7-클로로이소퀴놀린(0.052g, 0.20mmol) 및 K2CO3(0.08g, 0.06mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시킨다. 조 생성물을 5% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 생성물 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 트리스트리스플루오로아세트산염인 표제 화합물(0.06mg, 0.08mmol)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.79(bs, 2H), 9.40(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(m, 2H), 4.80(AB, 2H), 4.72(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.54(m, 4H), 1.96(d, 3H). MS(이온 스프레이) 447, 449, (Cl 패턴). C28H25ClF6N6O6·3CF3CO2H·0.28H2O의 원소 분석, 계산치 C=45.38%, H=3.35%, N=10.58%, 실측치, C=45.38, H=3.35%, N=10.63%.
실시예 450
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온
실시예 80의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온을 사용하여 실시예 274에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.79(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(d, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.50(m, 3H), 1.65(d, 3H). ESI MS, [M+H]+= 435, 437 (Cl 패턴). 분석 (C23H23ClN6O 2.15 TFA 0.25 H2O) C, H, N.
하기 화합물을 상기 기술된 방법에 따라 실시예 80의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
451 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
452 1(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 478, 480Cl 패턴
453 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 429, 431Cl 패턴
454 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 435, 437Cl 패턴
455 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 442, 444Cl 패턴
456 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']-비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-페닐-피페라진-2-온 483(M+)(EI)
457 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 536, 538Cl 패턴
458 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
459 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
460 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 453, 455Cl 패턴
461 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
462 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
463 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
464 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
실시예 465
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온
실시예 80의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 및 실시예 26의 3-(4-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.74(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.62(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.40(m, 2H), 1.42(m, 3H). ESI MS, [M+H]+= 442, 444 (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 80의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
466 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
467 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
468 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 486, 488Br 패턴
469 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 449, 451Cl 패턴
470 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 461, 463Cl 패턴
471 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
472 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 486, 488Br 패턴
473 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 440, 442Cl 패턴
474 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-디클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 498, 500Cl 패턴
475 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
476 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
477 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 442, 444Cl 패턴
실시예 478
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온
실시예 77의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온 및 실시예 28의 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피온알데하이드를 사용하여, 실시예 278에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO + TFA 1 방울, 300MHz) δ9.80(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.32(d,1H), 7.58(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 4H), 0.98(m, 3H). MS (이온 스프레이), m/z (M+H) = 444, 446 (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법에 따라, 실시예 77의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
479 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 442. 444Cl 패턴
480 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
481 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 461, 463Cl 패턴
482 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 442, 444Cl 패턴
483 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 460, 462Cl 패턴
484 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
485 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 467, 469Cl 패턴
실시예 486
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온
실시예 77의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온 및 실시예 25의 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO + TFA 1 방울, 300MHz) δ9.78(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.88(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.96(m, 2H), 0.88(m, 3H). MS(이온 스프레이), m/z, (M+H) = 456, 458 (Cl 패턴). C22H22ClN5OS·1.5C2HF3O2의 원소 분석, %C=47.89, %H=3.78, %N=11.17; 실축치 %C=47.34, %H=4.00, %N=11.12.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 77의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
487 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-(S)-3-에틸-피페라진 460, 462Cl 패턴
488 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-(S)-3-에틸-피페라진-2-온 460, 462Cl 패턴
489 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-(S)-3-에틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
490 2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트아미드 517, 519Cl 패턴
491 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 518, 520Cl 패턴
492 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온 514, 516,518'Cl2패턴
493 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온 480, 482Cl 패턴
494 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 546, 548Cl 패턴
495 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-(S)-3-에틸-피페라진-2-온 494, 496Cl 패턴
496 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 532, 534Cl 패턴
497 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-(3S)-에틸-피페라진-2-온 463, 465
498 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 475, 477Cl 패턴
499 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 460, 462Cl 패턴
500 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 500, 502Br 패턴
501 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
502 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 500, 502Br 패턴
503 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 458, 460Cl pattenr
504 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 489, 491Cl 패턴
505 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐설파닐)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
506 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
507 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 454, 456Cl 패턴
508 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 450, 452Cl 패턴
509 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 463, 465Cl 패턴
510 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 452, 454Cl 패턴
511 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에틸-4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-2-온 448
512 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온 480, 482Cl 패턴
실시예 513
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온
실시예 78의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-프로필-피페라진-2-온 및 실시예 24의 5-클로로-2-티에닐옥시아세트산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.78(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1H), 6.69(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.91(AB, 2H), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.23(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.82(m, 3H). MS(이온 스프레이), m/z, 474, 476, (M+H) (Cl 패턴). C22H22ClN5O2S·C2HF3O2·1.15H2O의 원소 분석, 계산치 %C=47.31, %H=4.52, %N=11.50; 실측치 %C=47.39, %H=4.140, %N=11.19.
실시예 514
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온
실시예 78의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-프로필-피페라진-2-온 및 실시예 36의 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.90(m, 3H). MS(이온 스프레이), m/z 446, 448 (M+H), (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 78의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
515 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 508, 509, 511Cl2패턴
516 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 474, 476Cl 패턴
517 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 514, 516Br 패턴
518 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
519 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 468, 470Cl 패턴
520 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 474, 476Cl 패턴
521 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 498, 500Cl 패턴
522 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
523 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
실시예 524
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온
실시예 75의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 및 2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜을 사용하여, 실시예 278에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.74(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.02(m, 1H), 4.76(AB, 2H), 3.86(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.02(m, 2H). MS (이온 스프레이), m/z 458, 460, (M+H) (Cl 패턴). C22H24ClN5O2S·2C2HF3O·1.45H2O의 원소 분석, 계산치 %C=43.85, %H=3.61, %N=9.63.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 75의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
525 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 465, 467
526 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
527 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 446, 448Cl 패턴
528 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온 477, 479Cl 패턴
529 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 477, 479Cl 패턴
530 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 476, 478Cl 패턴
531 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 482, 484Cl 패턴
실시예 532
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온
DMF(9㎖)중의 실시예 75의 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(0.69g, 2.29mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸 아민(0.89g, 6.87mmol), TBTU(0.76g, 2.36mmol) 및 실시예 24의 5-클로로-2-티에닐옥시아세트산(0.40g, 2.08mmol)을 가한다. 용액을 16시간 동안 교반한다. 교반 후, 용액을 농축시킨다. 조 물질을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제한다. 생성물 분획을 냉동건조시켜, 백색 고체로서 생성물(1.0mg, 1.57mmol)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.70(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.29(m, 1H), 7.55(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.80(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.59(m, 3H), 3.31 및 3.2(s, 3H, rotational isomers). MS (이온 스프레이) M+H = 476. C21H22ClN5O4S·1.4CF3CO2H의 원소 분석, 계산치 C=45.03%, H=3.68%, N=11.04%; 실측치: C=44.98%, H=3.71%, N=11.02%.
실시예 533
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온
DMF(1.5㎖)중의 실시예 75의 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(20mg, 0.066mmol)의 용액에 TBTU(923.4mg, 0.073mmol), 디이소프로필에틸아민(0.013㎖, 0.073mmol) 및 6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카복실산[문헌(참조: Eur. J. med. Chem 1993, 28, 71)으로부터 제조](14.3mg, 0.073mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 정치시킨다. 조 혼합물을 역상 HPLC(10 내지 70% ACN/H2O)에 의해 직접 정제한다. 백색 분말로서 생성물(30.1mg, 55%)을 분리한다. C23H22ClN7O3·2C2HF3O2의 원소 분석, 계산치 C=45.81, H=3.42, N=13.85; 실측치: C=45.19%, H=3.59%, N=13.76%.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 75의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
534 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 476, 478Cl 패턴
535 4-[3-(4-아미노-페닐)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 447
536 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-3H-이미다졸-4-일-아크릴로일)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온
537 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 510, 512,Cl2패턴
538 (1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 480, 482Cl 패턴
539 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 446, 482Cl 패턴
540 1-(4-아미노-퀴나쫄린-7-일몌틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 500, 502Br 패턴
541 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)_-메톡시메틸-피페라진-2-온 510, 512Br 패턴
542 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
543 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 576, 578Br 패턴
544 1-(4-아미노-큉나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
545 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 576, 578Br 패턴
546 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 476, 478Cl 패턴
547 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 471, 473Cl 패턴
548 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 47l, 473Cl 패턴
549 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 448
550 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸0-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 500, 502Cl 패턴
551 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
552 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 504, 506, 508Cl2패턴
553 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 460
554 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 453
555 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페녹시)-프로피오닐]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
556 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 471, 473Cl 패턴
557 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-4-[(4-트리플루오로메틸설파닐-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온 536
558 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 469, 471Cl 패턴
559 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 469, 471Cl 패턴
560 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 471, 473Cl 패턴
561 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 534, 536Cl 패턴
562 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일설파닐)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 492, 494Cl 패턴
563 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
564 2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)- 533, 535Cl 패턴
565 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 496, 498Cl 패턴
566 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 530, 532, 534Cl2패턴
567 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 510, 512, 514Cl2패턴
568 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 548, 550Cl 패턴
569 (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 562, 564Cl 패턴
570 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
571 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,3-디클로로-페녹시-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 504, 506, 508Cl2패턴
572 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 454
573 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
574 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메토시메틸-피페라진-2-온 504, 506, 508Cl2패턴
575 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 491, 493Cl 패턴
576 (1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 516, 518Br 패턴
577 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
578 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
579 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
580 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 496, 498Cl 패턴
581 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
실시예 582
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온
실시예 79의 1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸0-3-에톡시메틸-피페라진-2-온 및 실시예 29에 기술된 방법과 유사하게 제조된 (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.98(m, 2H), 4.65(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.31(m, 2H), 1.07(m, 3H). MS (이온 스프레이), m/z 485, 487 (M+H), (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 79의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m.z[M+H]
583 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에톡시메틸-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온 454
584 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온 486, 488Cl 패턴
585 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
586 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온 484, 486Cl 패턴
587 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-온 490, 492Cl 패턴
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 81 내지 85의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
588 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온 518, 520Cl 패턴
589 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온 542, 544Cl 패턴
590 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온 504, 605Cl 패턴
591 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온 528, 530Cl 패턴
592 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온 516, 530Cl patern
593 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온 522, 524Cl 패턴
594 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[(3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온 506, 508Cl 패턴
595 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
596 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
597 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 486, 488Cl 패턴
598 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 530, 532Cl 패턴
599 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 491, 493Cl 패턴
600 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-이소프로필-피페라진-2-온 480, 482Cl 패턴
601 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온 466, 468Cl 패턴
602 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,3-디메틸-피페라진-2-온 442, 444Cl 패턴
603 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,3-디메틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
604 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3,3-디메틸-피페라진-2-온 480, 482Cl 패턴
605 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
606 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 469, 471Cl 패턴
607 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
608 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 510, 512Cl 패턴
실시예 609
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-(S)--메틸-피페라진-2-온
실시예 87의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 및 실시예 12의 2-브로모메틸-6-클로로나프탈렌을 사용하여, 실시예 268에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제공한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ8.59(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70-7.12(m, 3H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.98(d, 2H), 3.44(s, 3H), 3.38(t, 1H), 2.64(m, 2H), 1.26(d, 3H). MS (ISP) 490, 492 (M+H), Cl 패턴.
하기 물질을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 87에 기술된 방법에 따라 수득된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
610 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 458, 460Cl 패턴
611 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-(R)-메틸-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
612 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-S(-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
613 (1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
614 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온 491, 493Cl 패턴
615 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-6-메틸-피페라진-2-온 442, 446Cl 패턴
616 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-메틸-피페라진-2-온 428, 430Cl 패턴
실시예 617
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온
실시예 87의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 및 실시예 24의 5-클로로-2-티에닐옥시아세트산을 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.68(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.62(m, 2H), 6.54(d, 1H), 6.18(m, 1H), 7.39(d, 1H), 4.94(m, 4H), 4.15(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.28(d, 3H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 75 내지 87에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
618 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-(S)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 490, 492Cl 패턴
619 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-(S)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 490, 492Cl2패턴
620 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 502, 504Cl2패턴
621 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 502, 504Cl 패턴
622 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2,5-디클로로-페닐-아크릴로일]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 514
623 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 498, 500Cl2패턴
624 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 518
625 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 484
626 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 472, 474Cl 패턴
627 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 474
628 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 514, 516Br 패턴
629 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 470, 472Cl 패턴
630 (S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 486, 488Cl 패턴
631 (S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 530, 532Br 패턴
632 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3(S)-6-디메틸-피페라진-2-온 480Cl 패턴
633 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3(S)-6-디메틸-피페라진-2-온 500, 502Br 패턴
634 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3(S)-6-디메틸-피페라진-2-온 456, 458Cl 패턴
635 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-6-메틸-피페라진-2-온 442, 444Cl 패턴
실시예 636
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
실시예 75의 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 및 4-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 436에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 4.19(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74-3.42(m, 4H), 3.28(s, 3H). ESI MS, [M+H]+= 455, 457 (Cl 패턴). 분석 (C22H23ClN6O3TFA 1.5 H2O)C, H, N.
실시예 637
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온(실시예 80) 및 5-클로로-티오펜-2-카보닐 아지드(실시예 38)을 사용하여, 실시예 438에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제공한다.
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ10.01(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(d, 1H), 3.50(m, 3H), 1.45(d, 3H). ESI MS, [M+H]+= 431, 433 (Cl 패턴). 분석 (C19H19ClN6O2S TFA 1.9H2O) C, H, N.
실시예 638
4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온(실시예 75) 및 5-클로로-티오펜-2-카보닐 아지드(실시예 38)을 사용하여, 실시예 439에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ10.00(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.18(d, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.60(m, 4H), 3.30(s, 3H). ESI MS, [M+H]+= 461, 463 (Cl 패턴). 분석 (C20H21ClN6O3S TFA 1.1H2O) C, H, N.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
639 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라지닐-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 469
640 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2(S)-부틸-3-옥소-피페라지닐-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 467, 469Cl 패턴
641 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라지닐-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드 505, 507
642 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라지닐-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-3-일)-아미드 461, 463
643 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-2-일)-아미드 461
644 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(S)-2-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 453, 455Cl 패턴
645 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드 499
646 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(2S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-2-일)-아미드 459, 461
647 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(S)-2-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드 483, 485Cl 패턴
648 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-2-클로로-페닐)-아미드 533, 535
649 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드 505
650 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 439
651 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드 489, 491
652 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 457
653 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드 455
654 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(2S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드 459, 460Cl 패턴
655 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드 426, 428
656 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드 499, 501
657 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드 486, 488
658 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-5-(R,S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 469, 471
659 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드 483, 485
660 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 425, 427
661 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(2S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 439, 441
662 4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-아미드 491, 493Cl 패턴
실시예 663
(3S, 5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
실시예 88의 (3S, 5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온(260mg, 0.56mmol)을 DMF(5㎖)중에 용해시킨다. 탄산칼륨(193.4mg, 1.4mmol)을 가하고, 이어서 실시예 5의 2-브로모메틸-6-클로로-벤조[b]티오펜(218mg, 0.84mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반하면서 정치시킨다. 조 혼합물을 역상 HPLC(10 내지 70% ACN/H2O)에 의해 정제하여, 130 내지 131℃의 융점을 갖는 무색 왁스로서 생성물(27mg, 6%)을 수득한다. C24H24ClN5OS MS m/z 466, 468.
실시예 664
(3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]3,5-디메틸-피페라진-2-온
실시예 665
(3S, 5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
DMF(1㎖)중에 (3S, 5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온(60mg, 0.13mmol)을 용해시킨다. 탄산칼륨(53mg, 0.39mmol)을 가하고, 이어서 3-브로모알릴-5-클로로-티오펜(75mg, 0.32mmol)을 가한다. 반응물을 밤새 교반하면서 정치시킨다. 역상 HPLC(10 내지 70% ACN)에 의해 2개의 에피머를 43%의 수율로 분리한다. 주 에피머는 (3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염(30.8mg)로서 지정되며, 69 내지 72℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 분리된다. C22H24ClN6OS MS m/z: 442, 444. 부 에피머는 67 내지 70℃의 융점을 갖는 (3S, 5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염(13.1mg)로서 지정된다. C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444.
1H NMR(CD3OD) δ8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J = 8.56Hz); 7.83(s, 1H); 7.74(d, 2H, J = 8.56Hz); 7.14(d, 1H, J = 15.6Hz); 6.92(d, 1H, J = 3.74Hz); 6.10-6.03(m, 1H); 5.0-4.74(m, 2H); 4.25-3.63(m, 6H); 1.78(d, 3H, J = 7.03Hz); 1.50(d, 3H, J = 6.47Hz).
실시예 666
(3S, 5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
실시예 88, 부분 D의 부 에피머인 (3S, 5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온(43mg, 0.123mmol)을 염화메틸렌중에 가하고, 이 용액에 트리에틸아민(0.034㎖), 0.25mmol)을 가하고, 이어서 실시예 3의 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드(40mg, 0.16mmol)를 가한다. 반응물을 밤새 교반하고, 조 물질을 예비된 박층 크로마토그래피(15% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제한다. 황색 왁스로서 생성물(1.4mg, 2.3%)을 분리한다. C21H22ClN5O3S2MS m/z: 492, 494.
1H NMR(CD3OD) δ8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.61(s, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.19(d, 1H, J = 3.83Hz), 6.98(d, 1H, J = 3.75Hz), 6.76(d, 1H, J = 15.1Hz), 4.86-4.71(m, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.64-3.7(m, 2H), 1.63(d, 3H, J = 7.09Hz), 1.33(d, 3H, J = 6.80Hz).
실시예 667
(3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
218 내지 221℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 생성물(7mg, 9.4%)을 분리한다. C21H22ClN5O3S2MS m/z: 492, 494.
1H NMR(CD3OD) δ8.37(s, 1H), 8.10(d, 1H, J = 8.57Hz), 7.61-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H, J = 3.94Hz), 6.98(d, 1H, J = 3.85Hz), 6.71(d, 1H, J = 15.1Hz), 4.76(s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H), 1.62(d, 3H, J = 7.06Hz), 1.20(d, 3H, J = 6.63Hz).
실시예 668
(3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3,5-디메틸-피페라진-2-온
224 내지 226℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 목적하는 화합물(5.4mg, 8.5%)을 분리한다. C23H22ClN5O3S2MS m/z: 516, 518.
실시예 669
(3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,5-디메틸-피페라진-2-온
DMF(2㎖)중의 실시예 88의 부분 D의 부 에피머인 (3S, 5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)3,5-디메틸-피페라진-2-온(42mg, 0.147mmol)의 용액에 TBTU(52mg, 0.162mmol), 트리에틸아민(0.02㎖, 0.162mmol) 및 실시예 25의 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산(28mg, 0.15mmol)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(10 내지 70% ACN/H2O)에 의해 직접 정제한다. 116 내지 120℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 생성물(35.5mg, 36%)을 분리한다. C22H22ClN5O2S: MS m/z 456, 458. C22H22ClN5O2S·C2HF3O2에 대한 원소 분석: C, 50.57, H, 4.07, N, 12.29. 실측치 C, 46,48, H, 3.64, N, 11.04.
실시예 670
(3S, 5R)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드
4-브로모-페닐 이소시아네이트(20.8mg, 0.105mmol)를 DMF(1㎖)중의 실시예 88의 부분 D의 부 에피머인 (3S, 5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온(30mg, 0.105mmol)의 용액중에 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 화합물의 융점은 142 내지 144℃이다. C22H23BrN6O2MS m/z: 483, 485. C22H23BrN6O2·2C2HF3O2에 대한 원소 분석: 계산치 C, 43.90, H, 3.54, N, 11.81. 실측치 C, 44.52, H, 3.86, N, 12.44.
실시예 671
(3S, 5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산(4-브로모-페닐)-아미드
142 내지 144℃의 융점을 갖는 백색 고체로서 목적하는 화합물(35mg, 47%)을 분리한다. C21H23BrN5O2·2C2HF3O2의 원소 분석, 계산치 C, 43.90, H, 3.54, N, 11.81; 실측치: C, 44.73, H, 3.59, N, 12.38.
실시예 672
(3S, 5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
123 내지 125℃의 융점을 갖는 황색 고체로서 생성물(24.7mg, 50%)을 분리한다. C22H23ClN6O2MS m/z: 439, 441. C22H23ClN6O2·2C2HF3O2에 대한 원소 분석: 계산치 C, 46.82, H, 3.78, N, 12.60. 실측치: C, 47.69, H, 4.33, N, 13.32.
실시예 673
1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
A. 1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
실시예 89의 1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-(S)-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(0.49g, 1.4mmol)를 아세토니트릴(20㎖), 트리에틸 아민(1.2㎖, 8.4mmol) 및 아세토니트릴(10㎖)중의 실시예 1의 6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.41g, 1.54mmol)의 용액으로 0℃에서 처리한다. 2시간 후, 용액을 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.45g, 0.95mmol)을 수득한다. MS m/z: 506, [M+1]+.
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.45(m, 4H).
B. 1-(4-아지도퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온(0.52g, 1.03mmol)을 DMF(15㎖)중에 용해시키고, 나트륨 아지드(0.52g, 8.0mmol), 테트라부틸 암모늄 클로라이드(0.1g, 0.36mmol)으로 처리하고, 65℃로 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물중에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.5g, 1.04mmol)을 수득한다.
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ9.0(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.5-3.7(m, 4H).
C. 1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
아세트산/메탄올(~1:10)(100㎖)중의 1-(4-아지도퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온(0.05g, 1.04mmol)의 현탁액을 10% Pd/C(0.15g)로 처리하고, 수소하에 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시킨다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(0.1% TNTJD TFA/아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴의 30% 구배 용출액)에 의해 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물(0.39g, 0.86mmol)을 수득한다. MS(ISP) m/z 487, 489, (M+H), Cl 패턴.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 89 또는 91의 화합물로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z [M+H]
674 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-일 463, 465
675 (S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-메틸-피페라진-2-온 501, 503
676 (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 491, 493
677 (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 491, 493
678 (S,R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 531, 533
679 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드 544
680 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드 558
681 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드 558
682 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온 600
실시예 683
(S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸피페라진-2-온
A. (S)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸피페라진-2-온
실시예 91의 (S)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(0.25g, 1.0mmol)를 실시예 17의 2-(3-브로모-(E)-프로페닐)-5-클로로-티오펜(0.35g, 1.2mmol) 및 탄산나트륨(0.5g, 3mmol)으로 처리한다. 생성된 현탁액을 10분 동안 초음파 파괴하고, 이어서 주위 온도에서 16시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 물중에 따르고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(3% 메탄올/염화메틸렌)하여, 표제 화합물(0.31g, 0.73mmol)을 수득한다.
B. (S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-(클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸피페라진-2-온
(S)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-33-메틸피페라진-2-온(0.35g, 0.82mmol)을 페놀(2g) 및 암모늄 아세테이트(0.7g, 9.1mmol)로 처리하고, 밀봉된 용기에서 1시간 동안 120℃까지 가열한다. 냉각시켜고, 용액을 2N NaOH 및 에틸 아세테이트중에 분배한다. 유기층을 분리하고, 새로운 2N NaOH(100㎖)로 3회, 및 물로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.15g, 0.35mmol)을 수득한다. MS(ISP) m/z 427, 429, (M+H), Cl 패턴.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 61 내지 64, 89 또는 91에 기술된 바에 따라 제조된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z [M+H]
684 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-페파라진-2-온 413, 415
685 (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 465, 467
686 (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온 464
687 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 446, 448
688 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 444
689 (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 441, 443
690 (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온 441, 443
691 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온 420, 422
692 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온 458
693 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-(S)-3-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 470
694 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-(S)-3-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 489
695 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 464, 466
696 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 434, 436
697 4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-7-일메틸]-피페라진-2-온 464
698 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온 462
699 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 492
700 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 448
701 (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 478
702 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-4-옥시-피페라진-2-온 443
실시예 703
(S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온
A. (S)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸 피페라진-2-온
실시예 91의 (S)-1-94-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(0.35g, 1.4mmol)를 DMF(20㎖), 4-브로모티오펜-2-카복스알데하이드, 트리에틸 아민(0.21㎖, 1.4mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)1,1,3,3-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(0.45g, 1.4mmol)를 사용하여 실시예 26에 따라 제조된 3-(4-브로모티오펜-2-일)-(E)-아크릴산(0.32g, 1.4mmol)으로 처리하고, 50℃에서 5분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌)하여, 조 표제 화합물(0.5g, 0.9mmol)을 수득한다. MS m/z: [M+H]+= 504.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.9(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3-7.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6(d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.0-3.3(m, 2H), 1.5(d, 3H).
B. (S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온
(S)-1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸 피페라진-2-온(0.50g, 0.9mmol)을 페놀(~2g) 및 암모늄 아세테이트(0.5g, 6.4mmol)로 처리하고, 밀봉된 용기중에 120℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 용액을 2N NaOH 및 에틸 아세테이트중에 분배한다. 유기층을 분리하고, 새로운 2N NaOH(100㎖)로 3회, 및 물로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(0.1% 수성 TFA/아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴의 10% 구배 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.22g, 0.56mmol)을 수득한다. MS m/z: [M+H]+= 485, 487, Cl 패턴.
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.2-8.4(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 6.7(d, 1H), 5.0-5.1(m, 1H), 4.9(q, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 1.5(d, 3H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 75 내지 87에 기술된 바에 따라 제조된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z [M+H]
704 4-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온 469Cl 패턴
705 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-(S)-3-에틸-1-(4-하이드록시아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온 471, 473
706 4-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온 427, 429
707 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온 454
708 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온 441, 443
709 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온 471, 473
710 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온 470
711 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온 498
712 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-에틸-피페라진-2-온 458
713 (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온 488
714 1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-(S)-3-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 484
715 1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-(1-(R)-메톡시에틸)-피페라진-2-온트리플루오로아세테이트 528
716 1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로티오펜-2-일옥시-아세틸]-3-(S)-(1-(R)-메톡시에틸)-피페라진-2-온트리플루오로아세테이트 488
717 (S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온 454
실시예 718
1-(4-아미노신놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온
A. 1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온
실시예 90의 1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온-온 하이드로클로라이드(0.4g, 0.4mmol)를 아세토니트릴(20㎖), 트리에틸아민(2㎖, 14mmol) 및 실시예 3의 2-(5-클로로티오펜-2-일)에텐-설포닐 클로라이드(0.097g, 0.4mmol)로 0℃에서 처리한다. 용액을 주위 온도로 1.5시간 동안 승온시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 10% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.17g, 0.35mmol)을 수득한다. MS m/z: [M+H]+= 483;
1H NMR(CDCD3, 300MHz) δ9.4(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3(d, QH), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.35(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.5(m, 4H).
B. 1-(4-아미노신놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온
1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온(0.06g, 0.12mmol)을 페놀(0.20g) 및 암모늄 아세테이트(0.2g, 2.6mmol)로 러리하고, 120℃에서 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N NaOH(100㎖)로 3회 및 물을 사용하여 세척한다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(20% 수성 TFA(0.1%)/아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴)에 의해 정제한다. 목적하는 화합물을 분획을 냉동건조시켜, 표제 화합물(0.02g, 0.043mmol)을 수득한다. MS m/z: [M+H]+= 464.
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.6(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.6(m, 4H).
실시예 719
4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
실시예 90의 1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온(0.20mmol)을 MeCN(5㎖)중에 용해시키고, 4-메틸모폴린(0.055㎖, 0.50mmol)으로 처리한다. MeCN(2㎖)중의 6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드(54mg, 0.20mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.021g, 0.037mmol)을 수득한다. MS m/z 452, 454 (M+1);
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.37(d, 1H), 8.30(b, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.48(m, 8H).
실시예 720
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-에틸]-피페라진-2-온
실시예 93의 조 1-[2-{(메틸)-(피리딘-4-일)-아미노}-에틸]-피페라진-2-온의 부분(~50%)을 실시예 1의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(54mg, 0.20mmol)와 실시예 719에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 반응시킨다. HPLC 정제 후에 수득된 잔사를 용출제로서 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(2:4:95)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(30mg, 0.064mmol)을 수득한다. MS m/z 465, 457 (M+1);
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.15(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.47(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.43(d, 2H), 3.30(d, 2H), 2.98(s, 3H).
실시예 721
4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온
실시예 94의 1-[2-(3-메틸피리딘-4-일-아미노)-에틸]-피페라진-2-온(38mg, 0.16mmol)을 실시예 3의 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드(40mg, 0.16mmol)과 실시예 719에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 반응시킨다. 역상 HPLC 정제에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(29mg, 0.052mmol)을 수득한다. MS m/z 441, 443 (M+H);
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.50(m, 8H), 2.15(s, 3H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 92 내지 97에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z [M+H]
722 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 520(M+)
723 1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 417
724 4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 483, 485
725 1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온 418
726 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 427, 429
727 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 441
728 4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에텐설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 443
729 4-(6-클로로-벤조[b]티오페닐-2-설포닐)-1-[2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 465, 467
730 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피페라진-2-온 450, 452
731 1-[2-(2-아미노-3-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 476, 478
732 1-[2-(2-아미노-5-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 476, 478
733 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 563, 565,567, 569
734 1-(2-(2-아미노-3,5,6-트리클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 544, 546,548
735 4[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 391, 393
실시예 736
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리다진-4-일-아미노)-에틸]-피페라진-2-온
실시예 95의 1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온 하이드로클로라이드(0.5g, 1.7mmol)를 실시예 1의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.40g, 1.5mmol)와 실시예 719에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 반응시킨다. 역상 HPLC 정제에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(0.34g, 0.75mmol)을 수득한다. MS m/z (M+H = 452);
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.8(s, 2H), 3.4-3.7(m, 8H).
실시예 737
1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온
실시예 96의 4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(45mg, 0.10mmol)을 20% TFA/CH2Cl2중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 잔사로 농축시킨다. 잔사를 MeCN(2.5㎖)중에 용해시키고, 4-메틸모폴린(0.027㎖, 0.25mmol)로 처리한다. 이어서, MeCN(1㎖)중의 실시예 3의 2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐 클로라이드(24mg, 0.10mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 역상 HPLC 정제에 의해 백색 고체로서 표제 화합물(0.040g, 0.037mmol)을 수득한다. MS m/z 439, 441 (M+H);
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ8.20(br, 1H), 8.10(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.27(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.30(d, 2H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 92 내지 97에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
738 1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 463,465
739 1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-아릴]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피레라진-2-온 463,465
740 1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)아릴]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온 439,441
741 1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 465,467
742 1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]피페라진-2-온 441,443
실시예 743
4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온
실시예 98의 4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온(0.028g, 0.074mmol)을 4$ HCO2H/MeOH(5㎖) 및 Pd 블랙의 촉매량으로 5분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄을로 세척하고, 여과물을 잔사로 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴(3㎖), 과량의 N-메틸모폴린(0.04㎖) 및 실시예 3의 2-(5-클로로티오펜-2-일)에텐-설포닐 클로라이드(0.018g, 0.074mmol)로 실시예 719의 방법에 따라 처리한다. 추가로 크로마토그래피 정제(NH4OH/MeOH/CH2Cl2; 1/4/95)에 의해 표제 화합물을 수득한다: MS m/z 451, 453 (M+H);
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.93(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.41(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.18(d,1H), 4.43(t, 2H), 3.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.66(t, 2H).
실시예 744
4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3CN(250㎖)중에 실시예 69의 2-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.3g, 13.0mmol)을 함유하는 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 탄산칼륨(1.98g, 14.3mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 프로파르길 브로마이드(1.55g, 13.0mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도까지 서서히 승온시키고, TLC에 의해 출발 물질의 완전한 소비고 관찰될 때 까지 유지한다(대략 8시간). 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 수성 NaHCO3(200㎖) 및 CH2Cl2(200㎖)사이에서 분배시키고, 층을 분리한다. 수서상을 CH2Cl2(100㎖)으로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 3.38g(70%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.69(s, 9H), 2.34(t,J = 2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J = 2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J = 1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J = 5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d,J = 5.8Hz, 1H), 8.78(d,J = 0.8Hz, 1H)ppm; MS (EI): m/z 368 (M+).
B. 4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
CH2Cl2(100㎖)중에 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3g, 3.53mmol)을 함유하는 용액에 TFA(20㎖)를 0℃에서 가한다. 6시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 수성 NaHCO3(500㎖) 및 CH2Cl2(200㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성상을 CH2Cl2(100㎖)로 4회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물(616mg, 65%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.27(app t, J = 2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J = 2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.28(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.85(d, J = 0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+).
실시예 745
1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 2-{4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 743의 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.27mmol), 실시예 69의 부분 B의 (3-요오도-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(87mg, 0.27mmol), Et3N(110mg, 1.08mmol), (Ph3P)4PdCl2(10mg, 0.013mmol) 및 무수 DMF(5㎖)중의 CuI(1mg, 0.008mmol)를 함유하는 용액을 주위 온도에서 교반한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)중에 희헉시키고, 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOHCH2Cl2)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 SC41 77mg(51%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, rotamer의 ~2:1 혼합물) 주 rotamer δ1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS (ISP loop): m/z 561 (M+H).
B. 2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(42mg, 0.27mmol0을 무수 CH3CN(10㎖)중의 2-{4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(SC41, 77mb, 0.14mmol)를 함유하는 현탁액에 가하고, 혼합물을 50℃까지 가온시킨다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(50㎖) 및 물(50㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성층을 CH2Cl2(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 직접 사용되는 조 고체로서 표제 화합물 85mg을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.9(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J = 1.1Hz, 2H), 6.39(d, J =0.7Hz, 1H), 6.68(d, J = 0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS (EI): m/z 561 (M+H).
C. 1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
CH2Cl2(5㎖)중의 2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(85mg, 0.14mmol)의 용액에 TFA(1㎖)를 0℃에서 가하고, 이어서 용액을 주위 온도로 서서히 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 물로 희석시키고, 역상 HPLC(완충액 A: 물 w/ 0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/ 0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 45% B)에 의해 정제하여, 연황색 냉동건조된 고체로서 SC43 35mg(36%, 2단계)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.89(d, J = 6.6Hz, 1H), 8.37(d, J = 6.7Hz, 1H), 8.38(d, J = 6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H)ppm; MS (이온 스프레이): m/z 361 (M+H). C23H25ClN4OS MS m/z: 441, 443.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 실시예 69 내지 71에 기술된 바에 따라 수득된 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
746 4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 395,397
747 4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 443,445
748 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 386,388
749 4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 394,396
750 4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 405,407
751 4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 406,408
752 4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)카복실산 메틸 에스테르 501,503
753 1-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)카복실산 메틸 에스테르 452,454
754 1-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 463,465
755 1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 483,485
756 1-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 554,556
757 1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 361
758 4-(3-페닐-프로프-2-비닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 345
759 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-비닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 384
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온으로부터 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
760 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 431,433
761 4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 438,440
762 4-(5'-클로로-[2,2']피티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 487,489
763 4-(6-클로로-벤조[b]-티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 469,471
764 4-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤로-3-카보닐]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 540,542
765 4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-(H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 439,441
766 (S)-2-메톡시메틸-3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드 428,430
767 (S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 445,447
실시예 768
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
A. 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-(피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 및 실시예 69의 2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 123에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 건조 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을mgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 고체로서 표제 화합물을 수득한다. 조 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
B. 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온
트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 CH2Cl2(6㎖)중의 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-(피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.14g, 0.27mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 1시간 후, 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 조 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1 TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시킨 RP-HPLC에 의해 정제하고, 적당한 생성물 분획을 배함하고, 냉동건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(0.07g, 0.13mmol)을 수득한다. ESI MS, [M+H]+= 425, 427 (Cl 패턴).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여, 실시예 69에 기술된 바에 따라 수득한 출발 물질을 사용하여 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
769 4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 451, 453
770 4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 405, 407
771 4-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 497,499
772 4-(5'-클로로[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 457, 459
773 4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 364, 366
774 4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤졸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 442
775 4-(4-피리딘-3-일-벤졸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 412
776 4-(3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 446
777 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 403,405
778 4-[(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 453, 455
779 4-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 411, 413
780 4-[3-(3,4-디클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 431, 433
781 4-[(4-클로로-페닐)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 383,385
782 4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 395, 397
783 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온 400, 402
실시예 784
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
A. (±)-4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-5-옥소-피페라진-1,3-디카복실산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르
무수 DMF(5㎖)중의 (S)-5-옥소-피페라진-1,3-디카복실산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르(0.43g, 1.77mmol) 및 실시예 13의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-브로모메틸-벤조니트릴(0.66g, 1.77mmol)의 용액에 60% NaH(78mg, 1.95mmol)을 0℃에서 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 6시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 조심스럽게 퀀칭시키고, 이어서, 물 및 디에틸 에테르로 희석한다. 층을 분리시키고, 유기상을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(2:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 맑은 고체로서 표제 화합물 0.37g(39%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.01-3.22(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.42-4.58(m, 4H), 5.25(m, 2H), 5.93(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.85(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.17 - 7.51(m, 9H), 7.76(m, 2H)ppm; MS(이온 스프레이): m/z 537 (M+H).
B. (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(237mg, 0.2mmol0을 CH2Cl2(30㎖)중의 (±)-4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-5-옥소-피페라진-1,3-디카복실산 1-알릴 에스테르 3-메틸 에스테르(1.10g, 2.05mmol) 및 모폴린(894mg, 10.2mmol)의 용액중에 가한다. 5분 후, 반응 혼합물을 실리카 겔상에 흡수시키고, 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10 MeOH/CH2Cl2)하여, 점성의 황색 오일로서 표제 화합물 900mg(97%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.83(br s, 1H), 2.95(dd, J = 13.5, 4.3Hz, 1H), 3.27(br d, J = 13.5Hz, 1H), 3.46-3.72(m, 4H), 3.73(s, 3H), 5.40(d, J = 15.3Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.83(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.50(m, 9H), 7.75-7.77(m, 2H) ppm; MS(이온 스프레이): m/z 453 (M+H).
C. (±)-2-{4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸}-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 CH3CN(5㎖)중의 (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(630mg, 1.39mmol) 및 K2CO3(380mg, 2.78mmol)의 혼합물에 CH3CN(4㎖)중의 실시예 21의 2-브로모메틸-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(720mg, 2.09mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 16시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르/물로 희석시키고, 층을 분리한다. 유기상을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2내지 2% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되는 표제 화합물 550mg(55%)을 수득한다.
D. (±)-2-[4-(3-아미노-4-시아노-벤질)-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
부분적으로 정제된 (±)-2-{4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸}-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(550mg, 0.76mmol)를 시약 등급의 MeOH(20㎖)중에 현탁시킨다. 이질적인 혼합물중에 12M HCl(5 방울)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 균일해질 때까지 유지시킨다(30분). 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 과량의 NaHCO3(500㎖)를 함유하는 물 사이에서 분배한다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2내지 2% MeOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여, 다음 반응에서 직접 사용되는 표제 화합물 400mg(94%)을 수득한다. MS (ISP loop): 532 (M+H).
E. (±)-2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 EtOH(10㎖)중에 (±)-2-[4-(3-아미노-4-시아노-벤질)-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.18mmol), 1,3,5-트리아진(146mg, 1.81mmol) 및 차가운 HOAc(99mg, 1.81mmol)을 16시간 동안 환류를 유지시킨다. 1,3,5-트리아진(146mg, 1.81mmol)의 두번째 부분 및 차가운 HOAc(99mg, 1.81mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 물/CH3CN으로 희석하고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 추가의 정제없이 다음 반응에서 직접 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물 26mg(20%)을 수득한다.
F. (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(4㎖)중의 (±)-2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(26mg, 0.03mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)를 주위 온도에서 가한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 물/CH3CN중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 10mg(47%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.62(m, 1H), 3.05-3.51(m, 4H), 3.59(s, 3H), 3.81(d, J = 14.0Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.69(ABq. △AB= 310Hz, JAB= 16.4Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 7.02(dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J = 8.7Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.69(br s, 2H), 11.17(s, 1H)ppm; MS(이온 스프레이): m/z 479 (M+H).
실시예 785
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산
A. (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산
LiOH 모노하이드레이트(380mg, 9.06mmol)을 1:1:1 THF/MeOH/물(30㎖)중의 실시예 784, 부분 E의 (±)-2-[4-(3-아미노-4-시아노-벤질)-3-메톡시카보닐-5-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 1.81mmol)의 용액중에 실온에서 가한다. 16시간 후, HOAc(0.5㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH3CN/물 중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 378mg(48%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.51(ABq, △AB= 69.2Hz, JAB= 16.4Hz, 2H), 3.78(d, J = 15.9Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 5.04(d, J = 15.9Hz, 1H), 6.41(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.51(d, J = 2.0Hz, 1H)ppm; MS (ISP loop): m/z 438 (M+H).
B. (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산
무수 EtOH(20㎖)중에 (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산(200mg, 0.30mmol), 1,3,5-트리아진(244mg, 3.00mmol) 및 차가운 HOAc(180mg, 3.00mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 부크너 깔때기상에 수집하고, EtOH 및 디에틸 에테르로 세척한다. 진공하에 오븐 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 13mg(76%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.63(m, 1H), 3.06(d, J = 16.4Hz, 1H), 3.24-3.42(m, 4H), 3.68(ABq, △AB= 34.5Hz, JAB= 14.1Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 4.63(ABq, △AB= 400Hz, JAB= 15.8Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.99(dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.69(br s, 2H), 8.10(d, J = 8.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 11.20(s, 1H) ppm; MS (이온 스프레이): m/z 465 (M+H).
실시예 786
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드
무수 DMF(1㎖)중의 실시예 785의 (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산(25mg, 0.03mmol) 및 N-메틸모폴린(36mg, 0.36mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클라이드(10mg, 0.14mmol)을 가하고, 이어서 HATU(40mg, 0.10mmol)을 주위 온도에서 가한다. 3시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH3CN/물중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 22mg(88%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.57(d, J = 4.4Hz, 3H), 2.70(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.66(d, J = 14.2Hz, 1H), 3.77(d, J = 14.2Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.03(d, J = 16.3Hz, 1H), 5.18(d, J = 16.3Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.02(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.49(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.58(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.31(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(br s, 2H), 11.18(s, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 478 (M+H).
C-6 카복실산으로부터 유도된 아미드 동족체
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
787 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드 492
788 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드 492
789 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 벤질아미드 554
790 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드 508
791 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아미드 552
792 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온 534
793 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸카바모일메틸-아미드 535
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
794 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 458
795 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 472
796 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드 457
797 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드 458
798 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아릴]-6-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-피페라진-2-온 540
실시예 799
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
무수 EtOH(1㎖)중의 실시예 99의 (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(42mg, 0.08mmol), 1,3,5-트리아진(40mg, 0.48mmol) 및 차가운 HOAc(30mg, 0.48mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물/CH3CN중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 17mg(32%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.47(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.71(d, J = 16.1Hz, 1H), 4.00(d, J = 16.5Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.72(ABq, △AB= 248Hz, JAB= 16.5Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 8.05(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.23(d, J = 8.5Hz, 1H), 8.35(d, J = 1.9Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.57(br s, 2H) ppm; MS (이온 스프레이): m/z 546 (M+H).
실시예 800
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산
물(1㎖)을 THF/MeOH의 1:1 혼합물(2㎖)중의 실시예 799의 (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(20mg, 0.03mmol)의 용액중에 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 12mg(63%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.69(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.08(d, J = 11.7Hz, 1H), 4.18(d, J = 16.2Hz, 1H), 4.31(d, J = 2.7Hz, 1H), 5.20(d, J = 16.2Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.7Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.34(d, J = 1.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.77(br s, 1H) ppm; MS (이온 스프레이): m/z 532 (M+H).
실시예 801
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드
무수 DMF(1㎖)중의 실시예 800의 (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산(45mg, 0.08mmol), N-메틸모폴린(18mg, 0.18mmol) 및 HATU(35mg, 0.09mmol)의 혼합물중에 NH3(MeOH중의 7N, 2 방울, 대략 0.5mmol0을 가한다. 불균일한 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 건조 농축시킨다. 잔사를 물중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 25mg(46%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.63(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.01(m, 4H), 5.17(d, J = 16.6Hz, 1H), 7.58(m, 3H), 8.08(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.26(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.34(d, J = 1.9Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 9.63(br s, 2H) ppm; MS (ISP loop): m/z 531 (M+H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 # 화합물 m/z[M+H]
802 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르 560
803 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 531
804 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드 544
805 (+/-)-1-아미노-4-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드 558
806 (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드 558
807 (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-원 600
실시예 808
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
A. (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 784의 부분 B의 (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(1.17g, 2.6mmol), 실시예 24의 5-클로로티오펜-2-2-일옥시아세트산(0.5g, 2.6mmol) 및 N-메틸모폴린(0.58g, 5.72mmol)의 용액에 HATU(1.09g, 2.86mmol)를 실온에서 가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖) 및 수성 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, 층을 분리한다. 수성층을 CH2Cl2(100㎖)로 4회 세척하고, 배합된 유기상을 염수로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 조 아미드를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1 내지 1:2)에 의해 정제하여, 다음 반응에서 직접 사용되는 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, ~2:1 로토머의 혼합물) 주 로토머 δ 3.55(d, J = 15.2Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.69(m, 5H), 4.37(d, J = 17.7Hz, 1H), 4.62(m, 2H), 4.79(d, J = 13.3Hz, 1H), 5.35(d, J = 15.2Hz, 1H), 6.05(d, J = 3.9Hz, 1H), 6.52(m, 2H), 6.84(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.18-7.49(m, 11H), 7.76(m, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 627 (M+H).
B. (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
농축된 HCl(12M, 0.5㎖)을 4:1 MeOH/THF (25㎖)중의 (±)-1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5g, 2.39mmol)의 용액에 0℃에서 가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 EtOAc/수성 NaHCO3(200㎖)의 1:1 혼합물 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc로 추출한고, 이어서 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc, 4:1 내지 1:2) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 934mg(84%, 2 단계)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 로토머의 ~2:1 혼합물) 선택된 피크: δ3.16(app. dd, J 14.0, 3.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.96(app. dd, J =3.8, 2.0Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.7Hz, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.62(m, 2H), 4.87(d, J = 14.1Hz, 1H), 5.21(d, J = 15.1Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 6.51(d, J = 3.8Hz, 1H), 6.57(d, J = 7.9Hz, 1H), 6.62(br s, 1H), 7.35(d, J = 7.9Hz, 1H)ppm; MS (ISP loop): m/z 463 (M+H).
C. (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
무수 EtOH(5㎖)중의 (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(110mg, 0.25mmol), 1,3,5-트리아진(207mg, 2.55mmol) 및 차가운 HOAc(157mg, 2.55mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 50mg(32%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.34-3.89(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.14-4.54(m, 3H), 4.64(br d, J = 14.4Hz, 1H), 4.78-5.11(m, 3H), 6.19(d, J = 4.1Hz, 1H), 6.73(d, J = 4.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.65(d, J = 9.0Hz, 1H), 8.34(d, J = 9.0Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.71(br s, 2H)ppm; MS (이온 스프레이): m/z 490 (M+H).
실시예 809
(±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드
물(1㎖)을 THF/MeOH (2㎖)의 1:1 혼합물중의 실시예 808의 (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(20mg, 0.03mmol)의 용액에 가한다. 주위 온도에서, LiOH 모노하이드레이트(3mg, 0.07mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하고, 냉동건조시킨 후에, 다음 반응에서 직접 사용되는 백색 고체로서 결합산 25mg(＞100%)을 수득한다. 무수 DMF(1㎖)중의 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산(12mg, 0.02mmol), N-메틸모폴린(19mg, 0.19mmol) 및 HATU(22mg, 0.05mmol)의 혼합물에 MeNH2하이드로클로라이드(5mg, 0.19mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 건조 농축시킨다. 잔사를 물중에 용해시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 7mg(58%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) 로타머의 혼합물: δ2.51(m, 3H), 4.07-4.54(m, 6H), 4.87(m, 2H), 5.10(m, 1H), 6.18(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.06(br s, 1H), 8.32(br d, J = 8.8Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.61(br s, 2H) ppm; MS (ISP loop): 489 (M+H).
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
810 (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드 503
실시예 811
(+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산
물(0.5㎖)을 THF/MeOH의 1:1 혼합물(1㎖)중의 실시예 808, 부분 B의 (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르(35mg, 0.08mmol)의 용액에 가한다. 주위 온도에서, LiOH 모노하이드레이트(4.mg, 0.10mmol)를 가한다. 16시간 후, LiOH 모노하이드레이트의 추가량(4mg, 0.10mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하고, 냉동건조시킨 후에, 백색 고체로서 다음 반응에서 직접 사용되는 결합산 40mg(95%)를 수득한다. MS (ISP loop): m/z 449 (M+H).
무수 EtOH(6㎖)중의 (+/-)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산(20mg, 0.03mmol), 1,3,5-트리아진(28mg, 0.34mmol) 및 차가운 HOAc(20mg, 0.34mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 60% B]에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 15mg(75%)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.75-4.38(m, 5H), 4.67(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.79(d, J = 15.3Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 5.09(br d, J = 16.0Hz, 1H), 6.18(m, 1H), 6.71(m, 1H), 7.64(m, 2H), 8.31(d, J = 8.5Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.64(br s, 2H) ppm; MS (ISP loop): m/z 476 (M+H).
실시예 812
4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH3CN(250㎖)중의 실시예 69의 2-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.3g, 13.0mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 탄산칼륨(19.8g, 14.3mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 프로파르길 브로마이드(1.55g, 13.0mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 승온시키고, TLC에 의해 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 유지시킨다(대략 8시간). 혼합물을 건조 농축시키고, 수성 NaHCO3(200㎖) 및 CH2Cl2(200㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 서성상을 CH2Cl2(100㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물 3.38g(70%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.69(s, 9H), 2.34(t, J = 2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J = 2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J = 1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J = 5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J = 5.8Hz, 1H), 8.78(d, J = 0.8Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 368 (M+).
B. 4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
CH2Cl2(100㎖)중의 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3g, 3.53mmol)의 용액에 TFA(20㎖)을 0℃에서 가한다. 6시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 이어서 수서 NaHCO3(500㎖) 및 CH2Cl2(100㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성상을 CH2Cl2(100㎖)으로 4회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물 616mg(65%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.27(app t, J = 2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J = 2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J = 5.7Hz, 1H)8.28(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.85(d, J = 0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 268 (M+).
실시예 813
1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 2-{4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
무수 DMF(5㎖)중에 실시예 812의 2-(2-옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.27mmol), 실시예 69, 부분 B의 (3-요오도-피리딘-4-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(87mg, 0.27mmol), Et3N(110mg, 1.08mmol), (Ph3P)4PdCl2(10mg, 0.013mmol) 및 CuI(1mg, 0.008mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석시키고, 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2내지 10% MeOH CH2Cl2)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 SC41 77mg(51%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 로타머의 ~2:1 혼합물) 주 로타머 δ1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H) ppm; MS (ISP loop): m/z 561 (M+H).
B. 2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(42mg, 0.27mmol)을 무수 CH3CN(10㎖)중의 2-{4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(SC41, 77mg, 0.14mmol)의 현탁액에 가한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(50㎖)와 물(50㎖) 사이에서 분배하고, 층을 분리한다. 수성층을 CH2Cl2(25㎖)로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 직접 사용되는 조 고체로서 SC42 85mg을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J = 1.1Hz, 2H), 6.39(d, J = 0.7Hz, 1H), 6.68(d, J = 0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 561 (M+H).
C. 1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온
CH2Cl2(5㎖)중의 2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(85mg, 0.14mmol)의 용액에 TFA(1㎖)를 0℃에서 가하고, 주위 온도까지 서서히 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 물로 희석시키고, 역상 HPLC[완충액 A: 물 w/0.1% TFA; 완충액 B: CH3CN w/0.1% TFA; 구배: 30분 동안 0% B 내지 45% B]에 의해 정제하여, 냉동건조된 연황색 고체로서 SC43 35mg(36%, 2단계)를 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.89(d, J = 6.6Hz, 1H), 8.37(d, J = 6.7Hz, 1H), 8.38(d, J = 6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H) ppm; MS(이온 스프레이): m/z 361 (M+H). C23H25ClN4OS MS m/z : 441, 443.
실시예 814
2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴
A. {1-[3-벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
수소화나트륨(140mg, 3.51mmol)을 THF(10㎖)중의 (2-옥소-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(500mg, 2.70mmol)의 냉각된 용액에 가한다. 45분 동안 교반한 후, 실시예 13의 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-브로모메틸-벤조니트릴(1.43g, 3.82mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하면서 정치시킨다. THF를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖)중에 따른다. 과량의 수소화나트륨을 물(5㎖)로 퀀칭하고, 일반적인 수성 후처리를 한다. 조 생성물을 실리카 겔(50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 연황색 고체로서 {1-[3-벤즈하이드릴리딘-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(732mg, 57%)를 수득한다. C30H29N3O3MS m/z: 480, 482. C30H29N3O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 75.13, H, 6.09, N, 8.76, 실측치 C, 73.01, H, 6.02, N, .46.
B. {1-[3-벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트산
THF(5㎖) 중의 {1-[3-벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(732mg, 1.53mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(1.53㎖, 1.53mmol)을 가한다. 4시간 동안 교반한 후, THF를 제거하고, EtOAc(500㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 pH6으로 산성화시키고, 일반적인 수성 후처리를 수행한다. 백색 고체로서 목적하는 카복실산(571mg, 93% 수율)을 분리한다.
C. N-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-{1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트아미드
THF(5㎖)중의 {1-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트산(190mg, 0.422mmol) 및 염화메틸렌(3㎖)의 슬러리에 트리에틸아민(0.09㎖, 0.633mmol)을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시카고, 톨루엔(0.422㎖, 0.422mmol)중의 1M 이소프로필 클로로포르메이트를 가한다. 균일한 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4-클로로-1,2-페닐렌-디아민(150mg, 1.06mmol0을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 휘발성 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH/EtOAc)하여, N-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2-{1-[3-벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-시아노-벤질]-2-옥소-피페리딘-4-일}-아세트아미드(200mg, 82% 수율)를 수득한다. C34H30ClN5O2MS m/z: 576, 578.
D. 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴
아세트아미드(200mg, 0.35mmol)을 아세트산(2㎖)중에 용해시키고, 3시간 동안 환류시킨다. 아세트산을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 따르고, 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 용매를 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 2-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴(200mg, 100% 수율)을 수득한다. C34H28ClN5O5MS m/z : + 558, 560.
E. 2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로르산 염
상기 벤조니트릴(220mg, 0.36mmol)을 메탄올(5㎖)중에 용해시킨다. 염산을 냉각된 메탄올 용액으로 버블링링시키고, 물 3 방울로 버블링링시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH를 제거한다. 생성된 백색 고체를 EtOAc로 분쇄한다. 진공하에 건조시킨 후, 2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로르산 염(145.6mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. C21H20ClN5O: MS m/z: 394, 396.
실시예 815
4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤즈아미딘
염산을 메탄올(10㎖)중의 4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴(127mg, 0.336mmol)의 냉각된 용액중에 버블링링시킨다. 반응물을 48시간 동안 -30℃에서 저장한다. 메탄올을 회전증발기상에서 농축시킨다. 새로운 메탄올(15㎖)을 가하고, 암모니아 기체를 가한다. 반응물을 2시간 30분 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(0 내지 50% ACN/H2O)에 의해 정제한다. 105 내지 110℃의 융점을 갖는 백색 고체로서, 생성물을 분리한다. C21H22ClN5O MS m/z: 396, 398. C21H22ClN5O·2C2HF3O2에 대한 원소 분석, 계산치: C, 48.13, H, 3.88, N, 11.22. 실측치: C, 45.05, H, 3.52, N, 9.89.
실시예 816
1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온
에탄올(2㎖)중의 실시예 814, 단계 E의 2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로르산 염(143mg, 0.308mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.05㎖, 0.366mmol), 빙초산(0.02㎖, 0.366mmol) 및 트리아진(15mg, 0.183mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시킨다. 휘발성 용매를 회전증발기상에서 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(0 내지 50% 아세토니트릴/H2O)에 의해 정제한다. 128 내지 132℃의 융점을 갖는 백색 고체로서, 목적하는 생성물을 분리한다. C22H21ClN5O MS m/z: 421, 423. C22H21ClN5O에 대한 원소 분석, 계산치: C, 48.12, H, 3.57, N, 12.95. 실측치: C, 45.79, H, 3.68, N, 11.94.
1H NMR(CD3OD) δ8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J = 4.0Hz), 7.83-7.55(m, 5H), 4.93-4.73(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H).
실시예 817
4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페리딘-2-온
실시예 814, 부분 E의 2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로르산 염(70mg, 0.15mmol), 피리딘(1.0㎖) 및 새롭게 제조된 클로로포름아미드 하이드로클로라이드(150mg, 1.33mmol)을 밀봉된 튜브중에 넣고, 200℃까지 가열한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 가열한다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC(0 내지 50% ACN/H2O)에 의해 직접 정제한다. 갈색 고체로서 생성물(53mg, 45% 수율)을 분리한다. C22H22ClN7O MS m/z: 436, 438. C22H22ClN7O·2C2HF3O2에 대한 원소 분석, 계산치: C, 43.23, H, 3.24, N, 12.60. 실측치: C, 43.16, H, 3.44, N, 13.40.
실시예 818
1-(4-아미노-2-메틸-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온
염화수소 기체를 디옥산(1.5㎖)중의 실시예 814, 부분 E의 2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로르산 염(57mg, 0.123mmol) 및 아세토니트릴(0.03㎖, 0.93mmol)의 냉각된 혼합물중에 6시간 동안 주기적으로 버블링링시킨다. 디옥산을 제거하고, 잔사를 역상 HPLC(0 내지 40% ACN/H2O)에 의해 정제한다. 무색 왁스로서 목적하는 생성물(9.5mg, 12% 수율)을 분리한다. C23H23ClN6O MS m/z: 435, 437.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
819 (3S,5R)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 441,443
820 (3S,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 441,443
821 4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘 431,443
822 (3S,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 441,443
실시예 823
2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드
A. 4-3급-부톡시카보닐메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(20㎖)중의 3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(4.68g, 20mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 880mg, 22mmol)을 0℃에서 가한다. 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 3급-부틸 브로모아세테이트(4.68g, 24mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시킨 후, 혼합물을 염수(50㎖)로 3회 세척한다. 유기상의 농축으로부터 수득된 조 잔사를 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 4-3급-부톡시카보닐메틸-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 5.57g(80%)을 수득한다.
B. (2-옥소-피페라진-1-일)아세트산 3급-부틸 에스테르
4-3급-부톡시카보닐메틸-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(2.0g, 5.75mmol)을 메탄올 20㎖ 및 아세트산 2㎖중에 용해시킨다. 탄소(100mg)상의 팔라듐(5%)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 가사고, 혼합물을 1N NaOH를 사용하여 pH7까지 중성화시킨다. 유기층을 농축시켜, (2-옥소-피페라진-1-일)아세트산 3급-부틸 에스테르(1.22g)을 수득한다.
C. [4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산 3급-부틸 에스테르
염화메틸렌(10㎖)중의 (2-옥소-피페라진-1-일)아세트산 3급-부틸 에스테르(1.22g, 5.7mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.2㎖, 8.55mmol) 및 6-클로로벤젠티오펜설포닐 클로라이드(1.52g, 5.7mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여, [4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산 3급-부틸 에스테르 2.3g(92%)을 수득한다.
D. [4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-아세트산
[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산 3급-부틸 에스테르(500mg, 1.13mmol)를 트리플루오로아세트산(1㎖) 및 CH2Cl2(3㎖)중에 용해시킨다. 용매를 톨루엔을 사용하여 공비적으로 제거한다. 백색 고체로서 [4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산 (438mg)을 분리한다.
E. 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드
테트라하이드로푸란(2㎖)중의 [4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]아세트산(47mg, 0.12mmol)의 슬러리에 Et3N(0.025㎖, 0.18mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔(0.12㎖, 0.12mmol)중의 1M 이소프로필 클로로포르메이트를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 히스타민(13.3mg, 0.12mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 역상 HPLC(AcCN/H2O/TFA)에 의해 고체로서 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염(17mg, 25%)을 수득한다. 융점 77 내지 82℃; MS m/z 482 (M+H).
하기 화합물을 실시예 823의 방법을 사용하여 적당한 출발 물질로부터 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
824 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드 465,467
825 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드 479,481
826 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드 471,473
827 N-(1-카브아미드오일-피페리딘-4-일)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드 513,515
828 5-(2-{2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-에틸)-이미다졸-1-카복실산 에틸 에스테르 554,556
829 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드 466,468
830 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-페닐-아세트아미드 464,466
831 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(9H-푸린-6-일)-아세트아미드 506,508
832 N-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드 509,511
833 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-이미다졸-1-일-프로페닐)-아세트아미드 496,498
834 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-아세트아미드 496,498
835 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 493,495
836 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드 496,498
837 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드 493,495
838 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드 493,495
839 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-아세트아미드 482,484
840 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸]-아세트아미드 495,498
841 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드 496,498
842 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-디메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-아세트아미드 510,512
843 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-피리딘-4-일-아세트아미드 479,481
844 N-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드 508,510
845 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-아세트아미드 513,515
846 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-티아졸-4-일-에틸)-아세트아미드 499,501
847 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-구아니디노-프로필)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 487,489
848 N-(3-아미노-프로피닐)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드 445,447
849 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-머캅토-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드 514,516
850 N-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드 514,516
851 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드 507,509
852 2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일-N-[2-(2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드 528,530
실시예 853
4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필]-피페라진-2-온
A. 3-옥소-4-[3-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-알릴-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(702mg, 3.0mmol)을 디메틸포름아미드(10㎖)중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 수소화나트륨(60% 148mg, 3.7mmol)을 가하고, 5-(3-클로로-프로페닐)-1-트리틸-1H-이미다졸(473mg, 1.2mmol)을 가한다. 생섣된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 디메틸포름아미드의 대부분을 진공하에 제거한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석시키고, 물로 퀀칭시킨다. 2개의 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축후의 잔자를 실리카 겔(50% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물로서 3-옥소-4-[3-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-알릴-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(360mg)을 수득한다.
B. 4-[3-(3-3급-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
3-옥소-4-[3-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-알릴-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(360mg, 0.62mmol)를 트리플루오로아세트산 및 염화메틸렌(10㎖)의 30% 용액중에서 격렬하게 교반한다. 3시간 동안 교반한 후, 트리틸 그룹을 제거한다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 염화메틸렌(10㎖)중에 따른다. 피리딘(0.5㎖) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(176mg, 0.81mmol)을 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼(SiO2, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-[3-(3-3급-부녹시카보닐-3H-이미다졸-4-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(100mg)를 수득한다.
C. 5-{3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-프로필}-이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
탄소상의 팔라듐(10%, 15mg)을 메탄올(5㎖)중의 4-[3-(3-3급-부톡시카보닐-3H-이미다졸-4-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(50mg, 0.114mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반한다. 팔라듐을 여과제거하고, 휘발성 용매를 회전증발기 상에서 제거한다. 조 생성물(50mg, 0.114mmol)을 염화메틸렌(5㎖)중에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.06㎖, 0.43mmol), 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드(39mg, 0.15mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼(SiO2, 30% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여, 5-{3-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-프로필}-이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(30mg)을 수득한다.
D. 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필]-피페라진-2-온
5-{3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-프로필}-이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(30mg, 0.055mmol)을 트리플루오로아세트산 및 염화메틸렌(2㎖)의 30% 용액중에서 격렬하게 교반한다. 3시간 동안 교반한 후에 반응을 종료시킨다. 휘발성 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 점착성 고체를 에테르로 수회 분쇄하여, 황색 고체로서 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필]-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염(30mg)을 수득한다. C18H19ClN4O3S2(m/z)+: 439, 441. C18H19ClN4O3S2·C2HF3O2에 대한 원소 분석, 계산치: C, 43.44, H, 3.65, N, 10.13. 실측치: C, 42.03, H, 3.55, N, 8.26.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
854 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피페리딘-1-카복스아미드 470,472Cl 패턴
855 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피페라진-1-일-프로페닐)-피페라진-2-온 457,459Cl 패턴
856 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피리딘-4-일-프로페닐)-피페라진-2-온 450,452Cl patterm
857 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-피페리딘-4-일-부틸)-피페라진-2-온 470,472Cl patterm
858 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-피페리딘-4-일-에틸)-피페라진-2-온 442
859 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-피페리딘-4-일-프로필)-피페라진-2-온 456
실시예 860
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온
A. 3-메톡시메틸-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 66의 부분 A의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하되, 단 4-브로모메틸 톨릴니트릴 대신에 5-(4-브로모메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘 및 3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 대신에 2-메톡시메틸-3-옥소피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르로 대체한다. MS(ISP) m/z 476, (M+H).
4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 75의 단계 C에 기술된 바에 따라 3-메톡시메틸-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르를 탈보호시켜 제조한다. 이어서, 조 아민을 실시예 123에 기술된 바에 따라, 실시예 25의 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴산과 커플링시킨다. MS (ISP) m/z 516, 518, (M+H), Cl 패턴.
하기 화합물을 실시예 860의 방법에 따라 제조한다.
실시예 화합물 m/z[M+H]
861 4'-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-비페닐-2-카보니트릴 522,524Cl 패턴
862 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-3-하이드록시-벤질)-피페라진-2-온 471,473Cl 패턴
863 1-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온 421,423Cl 패턴
864 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-벤질)-피페라진-2-온 455,457Cl 패턴
865 4-[(4-(클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온 516,518Cl 패턴
866 4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시-아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 502,504Cl 패턴
867 4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온 516,518Cl 패턴
868 4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 502,504Cl 패턴
869 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온 482
870 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온 468
871 1-비페닐-4-일메틸-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온
872 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온 498,500Cl 패턴
873 4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온 512,514Cl 패턴
실시예 874
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온
A. 2-아미노-4-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴
CH3OH(45㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)중의 4-(3-아미노-4-시아노-벤질)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(4.0g, 10.0mmol)의 용액에 탄소(0.6g)상의 10% Pd를 가한다. 혼합물을 H2대기하에 2시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 여과물을 농축시키고, 잔사를 CH3OH/CH2Cl2중의 10% 7M NH3를 사용하여 용출시킨 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.62g, 7.0mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H). MS (이온 스프레이): m/z 231 (M+H)+.
B. 2-아미노-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴
DMF(2㎖)중의 2-아미노-4-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤조니트릴(0.345g, 1.5mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 미세하게 분말화된 무수 K2CO3(0.311g, 2.25mmol)을 가하고, 20분 동안 교반한다. 이 혼합물에 DMF(3㎖)중의 2-브로모메틸-벤조[b]티오펜(0.392g, 1.5mmol)의 용액을 가하고, 빙욕을 제거하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 55% EtOAc/5% CH3OH/헥산을 사용하여 용출시킨 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.477g, 1.16mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ8.06(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.21(m, 4H), 2.72(m, 2H), MS (이온 스프레이): m/z 411, 413 (M+H)+, Cl 패턴.
C. 1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온
농축된 HCl(2.1㎖)중의 2-아미노-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴(0.365g, 0.89mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 H2O(0.2㎖)중의 아질산나트륨(0.068g, 0.98mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 농축된 HCl(0.62㎖) 및 H2O(3㎖)중의 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(1.61g, 7.12mmol)의 냉각된 용액(0℃)중에 가한다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 고진공하에 건조시킨다. 조 고체를 CH3OH/CH2Cl2중의 10% 7m NH3로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(0.144g, 0.34mmol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ11.35(bs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(bs, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.70(bt, 2H). MS(이온 스프레이): m/z 426 (M+H)+. C21H20N5OSCl에 대한 원소 분석; (H2O)0.25: 계산치: C, 58.6, H, 4.8, N, 16.3. 실측치: C, 58.6, H, 4.7, N, 15.9. 융점 = 246 내지 248℃.
실시예 875
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)]-피페라진-2-온
A. 2-아미노-4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤조니트릴
실시예 874의 부분 B에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여, 2-(3-브로모-프로페닐)-5-클로로-티오펜을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. MS (EI): m/z 386, 388 (M+), Cl 패턴.
B. 1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)]-피페라진-2-온
실시예 874의 부분 C에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H), 4.57(s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H). MS (EI): m/z 401, 403 (M+), Cl 패턴. C19H20ClN5OS에 대한 원소 분석 계산치: C, 56.8, H, 5.0, N, 17.4. 실측치 C, 56.6, H, 4.8, N, 17.2. 융점 = 167 내지 169℃.
실시예 876
1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
A. 2-아미노-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤조니트릴
실시예 874의 단계 B에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법을 사용하되, 단 실시예 1의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하지 않고, 표제 화합물을 수득한다. MS (이온 스프레이): m/z 461, 463 (M+H)+, Cl 패턴.
B. 1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온
실시예 874의 단계 C에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ11.29(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H). MS (이온 스프레이): m/z 476, 478 (M+H)+, Cl 패턴. C20H18ClN5O3S2에 대한 원소 분석, 계산치: C, 50.5, H, 3.8, N, 14.7. 실측치: C, 50.3, H, 3.6, N, 14.5. 융점 = 274 내지 276℃.
하기 화합물을 상기 기술된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 화합물 m/z
877 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(S)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 441,443Cl 패턴
878 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(R)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 441,443Cl 패턴
879 3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 427,429Cl 패턴
880 4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 427,429Cl 패턴
인자 Xa의 억제
본원에 기술된 화합물은 인자 Xa의 활성을 조절하는, 응고 캐스케이드중의 두번째 효소를 억제할 수 있는 장점으로 인해 혈액 응고를 억제한다. 프로트롬비나제 복합체(인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질)중에 형성되는 유리 인자 Xa 및 인자 Xa의 활성은 화학식 I의 화합물에 의해 억제된다. 인자 Xa 활성의 억제는 억제제와 효소 사이의 직접적인 복합체 형성에 의해 수득되며, 혈장 조-인자 안티트롬빈 III으로부터 독립적이다. 인자 Xa 활성의 효과적인 억제는 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 형성을 유도하는 인자 Xa의 활성을 예방하는 목적하는 효과가 성취되도록 경구 투여, 연속적인 정맥내 주사, 환제 정맥내 투여 또는 모든 기타 비경구 경로에 의한 본 화합물의 투여에 의해 성취된다.
응집억제제 요법은 정맥 및 동맥 혈관 둘다의 여러가지 혈전 질환의 치료 및 예방에 대한 처방이다. 동맥 시스템에서, 비정상적인 혈전의 형성은 주로 관상 동맥, 뇌 및 모세 혈관과 관련있다. 이들 혈관의 혈전성 폐색과 관련된 질환은 원칙적으로 심근경색 (AMI), 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법 및 경피적 경구경 관상 혈관형성술 (PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐색증, 일시적 허혈성 발작, 발작, 간헐성 파행증 및 관상 (CABG) 또는 모세 동맥의 바이패스 이식이다. 장기적인 응집억제제 요법이 또한 PTCA 및 CABG 후에 흔히 발생하는 혈관 구경 협소 (restenosis)를 방지하는데 유용할 수 있으며, 또한 장기간의 혈액투석 환자에 있어서 혈관 접근 개출을 유지하는데 유용하다. 정맥 혈관의 경우, 병적 혈전 형성은 주로 복부, 무릎 및 엉덩이 외과적 시술(심정맥 혈전: DVT) 후에 하부 사지의 정맥에서 주로 발생한다. DVT는 또한 폐 혈전색전증에 걸릴 위험이 더 높은 환자를 미리 처치할 수 있다. 확산된 전신성 혈관내 응혈이상증 (DIC)은 통상적으로 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암중 동맥 및 정맥 혈관 시스템 둘다에서 발생한다. 상기 질환은 응집 인자 및 수개의 기관 시스템의 미세혈관을 통한 생명-위협 응괴의 혈성으로 인한 이들의 혈정 억제제의 신속한 소모로 특징된다. 상기 논의된 대표적인 지표로는 모두는 아니지만, 인자 Xa 억제제를 사용한 치료를 할 수 있는 일부 가능한 임상적 징후가 있다.
축적된 실험적 증거는 또한 프로트롬빈 활성이 단지 인자 Xa의 생물학적 활성 중의 하나라는 것을 반영한다. EPR-1(효과 세포 프로테아제 수용체-1, 인자 Xa를 인지)은 인자 Xa에 의해 몇몇의 혈관벽 상호작용을 매개하는 것으로 믿어진다. 사람 제정맥 내피 세포, 래트의 평활근 및 혈소판상에 나타나는 것으로 알려져 있다[참조: CR McKenzie. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 1285-91 (1996); F Bono. et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997), AC Nicholson, et al., J Biol Chem 271 28407-13(1996), J. M. Herbert, et al., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)]. 이러한 프로테아제-수용체 상호작용은 프로트롬비나제-촉매된 트롬빈 발생뿐만 아니라, 세포 증식, PDGF 방출 및 DNA 합성과 같은 별개의 세포 작용을 매개할 수 있다. 인자 Xa의 유사분열촉진 효과는 인자 Xa의 효소학적 활성에 의존하는 것으로 기록되어 있다[참조: F Bono, et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997), J. M. Herbert, et al., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)]. 예를 들면, 사람 및 래트의 유사분열촉진을 억제하는 TAP를 혈관 평활근 세포에 배양한다[참조: F Bono, et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997)]. 토끼의 경동맥 공기-건조 상처 모델에서, 증가된 EPR-1 발현은 혈관 상처후에 검출된다. 특정 인자 Xa 억제제, 즉 DX-9065a를 사용하여 치료된 동물은 낮은 네오인티멀(neointimal) 증식을 나타낸다. 유사분열촉진 효과와 커플링된 응고 방법에서 인자 Xa의 중요한 조절 역할은 혈관벽의 내강 표면에서 트롬빈 형성과 연관되며, 죽상혈전증 및 재발협착증 및 혈관 형성을 초래하는 혈관 세포의 비정상적 증식에 기여한다.
이들 화합물을 단독 또는 기타 진단제, 항응고제, 항혈소판제 또는 섬유소융해제와의 배합물로 사용될 수 있다. 예를 들면, 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접 트롬빈 억제제(즉, 히루딘), 아스피린, 피브리노겐 수용제 길항제, 스트렙토키나제, 유로키나제 및 조직 플라스미토겐 활성제를 갖는 인자 Xa의 활성 억제제의 보조 투여는 항혈전 또는 혈전 용해의 효과 및 효율을 증가시킬 수 있다. 본원의 목적하는 화합물은 사람을 포함하는 영장류와 같은 다양한 동물의 혈전증 합병증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 인자 Xa 억제제는 혈전증 증상을 갖는 개개인의 항응고 요법에서 뿐만 아니라, 저장된 전혈의 응고 예방 및 시험 또는 저장을 위한 기타 생물학적 샘플의 응고 예방과 같이 요구되는 혈액 응고 억제의 경우에 유용하다. 따라서, 모든 인자 Xa 억제제 활성은 혈액 응고의 억제가 바람직한 인자 Xa를 함유하거나 함유가 의심되는 모든 매질에 추가되거나 접촉시킬 수 있다.
응고 억제 치료시의 사용에 추가하여, 트롬빈의 발생이 생리학적 역할을 하는 것으로 포함되는 다른 질환의 치료 또는 예방에도 유용하다. 예를 들면, 트롬빈은 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적 분해 및 활성화, 유사분열성 효과, 세포 증식, 예를들어, 레스테노시스 또는 맥관형성을 일으키는 혈관 세포의 비정상적인 증식과 같은 다양한 세포 기능, PDGF의 방출 및 DNA 합성을 조절할 수 있는 능력에 의해 관절염, 암, 동맥경화증 및 알츠하이머 질환과 같은 만성 및 퇴행성 질환의 질병률과 사망률에 기여하는 것으로 제안된 바 있다. 인자 Xa의 억제는 트롬빈 발생을 효과적으로 차단하여 여러가지 세포 타입의 생리학적 효과를 중화시킨다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 인자 Xa 활성 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 생리학적 질환, 예를 들면 상기 기술된 바와 같은 질환을 앓는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법을 제공한다. "유효량"은 인자 Xa의 활성을 억제하는데 효과적인, 따라서 목적하는 치료학적 효과를 생성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 피복물과 결합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 범주를 포함한다.
특히 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 정맥내, 피하내, 근육내, 결장내, 비강내, 복막내, 직장내 또는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 생성물은 대부분 적합한 경로에 의해 허용되는 투여 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 신체 및 수의과에서 사용하기에 적합한 1개 이상의 본 발명에 따르는 생성물을 함유하는 약제학적 조성물과 연관된다. 이들 조성물은 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 보조제는, 그 중에서도 특히, 희석제, 살균 수성 배지 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 환제, 과립, 산제, 수용액 또는 현탁액, 주사용액, 엘릭서제 또는 시럽의 형태로서 존재할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위하여 감미제, 향신제, 착색제 도는 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클 및 비히클중의 활성 물질의 함량의 선택은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 특정 투여 형태 및 약제학적 수행에서 관찰되는 규정에 따라 결정된다. 예를 들면, 락토즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 전분, 알긴산 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제와 배합된 특정 규산염 복합물과 같은 부형제는 정제로서 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위하여, 락토즈 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁애을 사용하는 경우, 에멀젼화제 및 현탁 촉진제를 함유할 수 있다. 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 희석제가 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 호마유, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 식물성 오일 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성-유기 용액, 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 염의 살균 수용액중의 본 발명에 따르는 생성물의 에멀젼, 현탁액 또는 용액이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 생성물의 염 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에서 특히 유용하다. 증류수중의 염의 용액을 포함하는 수용액은 또한 정맥내 투여에 사용될 수 있지만, 단 pH가 안정하게 조정되어야 하며, 글루코즈 또는 염화나트륨의 충분한 양을 사용하여 신중하게 완충되며, 등장이어야 하고, 열, 빛 및 미세여과에 의해 살균되어야 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어러졸 현탁액 또는 용액으로 사용하기 위해 적합한 담체중에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 건조 산제 흡입제로 사용하기 위해 적합한 고체 담체 상에 흡수되거나 흡수할 수 있다.
직장 투여용 고체 담체는 공지된 방법에 따라 1개 이상의 화학식 1의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제적 투여 수준은 특정 환자의 바람직한 치료 반응, 조성물 및 투여 형태에 도달하는데 효과적인 활성 화합물의 양을 수득하기 위하여 다양할 수 있다. 선택되는 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료받는 증상의 중증도 및 치료받는 환자의 증상 및 병력에 의존한다. 그러나, 당해 분야의 전문가는 목적하는 치료 효과에 도달하기 위해 요구되는 양보다 적은 수준에서 화합물의 투여량으로 출발하여, 목적하는 효과에 도달할 때까지 증가시킨다. 성인의 경우, 투여량은 일반적으로 흡입제의 경우 1일 당 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg, 경구 투여의 경우 1일 당 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10mg, 및 정맥 투여의 경우 1일 당 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이다. 특정한 경우, 용량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태 및 약물의 효능에 영향을 줄 수 있는 특성과 같이 치료되는 대상에 따라 상이한 인자에 기인하여 결정될 것이다.
본 발명의 따르는 생성물은 흔히 목적하는 치료 효과를 수득하기 위하여 필요한 경우 빈번히 투여될 수 있다. 어떤 환자는 높거나 낮은 투여량에 대해 즉시 반응할 수 있으며, 더욱 약한 알맞은 유지 투여량을 밝힐 수 있다. 기타 환자에서, 각각의 특정 환자의 생리학적 요구와 연관되어, 1일 당 1 내지 4회 투여량으로 장기간 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일당 1 내지 4회 경구 투여될 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 기타 환자의 경우에는, 1일 당 1 내지 2회 이상 처방하지 않는다.
본 발명의 범주의 화합물은 문헌에 기술된 시험에 따라 특징화된 약리학적 활성을 나타내며, 시험 결과는 사람 및 기타 포유동물의 약리학적 활성과 연관되는 것으로 믿어진다. 하기 약리학적 시험 결과는 본 발명의 화합물의 전형적인 특징이다.
효소 검정
인자 Xa, 트롬빈, 티로신, 조직-플라스미노겐 활성화제(t-PA), 유로키나제-플라스미노겐 활성화제(u-PA), 플라스민 및 활성화된 단백질 C의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 성능은 정제된 효소를 사용하여 효소 활성(IC50)의 50% 감소를 초래하는 억제제 농도를 측정함으로써 평가된다.
모든 효소 검정은 1nM의 최종 효소 농도를 사용하여, 96-웰 미세역가 플레이트중에 실온에서 수행된다. 인자 Xa 및 트롬빈의 농도는 활성 부위 적정에 의해 측정되며, 모든 기타 효소의 농도는 제작자에 의해 제공되는 단백질 농도를 기준으로 한다. 본 발명에 따르는 화합물을 DMSO중에 용해시키고, 각각의 완충액으로 희석시키고, 1.25%의 최고 최종 DMSO 농도에서 검정한다. 화합물 희석액을 완충액 및 효소를 함유하는 웰중에 가하고, 5 내지 30분 동안 미리 평형화시킨다. 기질의 첨가에 의해 효소 반응을 개시하고, 펩티드-p-니트로아닐리드 기질의 가수분해로부터 발현되는 색을 Vmax 마이크로플레이트 계측기(Molecular Device)상에서 405nm로 5분 동안 연속적으로 모니터링한다. 이들 조건하에, 10% 미만의 기질이 모든 검정에서 이용되었다. 측정된 개시 속도는 개시제의 양을 산출하기 위하여 사용되며, 조절 속도의 50% 감소(IC50)를 초래한다. 이어서, 표면상의 Ki 값을 비교 억제 운동을 가정하는 쳉-크루소프 방정식(IC50 = Ki [1+[S]/Km])에 따라 측정한다.
추가로 시험관내 검정은 정상 사람 혈장에서 본 발명에 따르는 화합물의 효력을 평가하는데 사용될 수 있다. 활성화된 일부의 트롬보플라스틴 시간은 혈장-기재 응고 검정이며, 이는 인자 Xa의 원 위치(in situ) 생성, 프로트롬비나제 복합체로의 이의 집합 및 후속적인 트롬빈과 피브린(이는 궁극적으로 결정 종료로서의 응고의 형성을 일으킨다)의 생성에 의존한다. 이 검정은 현재 통상적으로 사용되는 응고억제 약제 헤파린 뿐만 아니라, 임상 평가용 직접 사용되는 항트롬빈제의 생체 외에서의 효과를 임상적으로 모니터링하기 위하여 임상적으로 사용된다. 따라서, 시험관내 활성 검정은 생체내 항응고 활성에 대한 대용 표시로서 고려된다.
사람 혈장 기재 응고 검정
활성화된 일부분의 트롬보플라스틴 응고 시간은 MLA Electra 800 장치상에서 복제물로 측정된다. 100㎖의 시트르산화된 정상 사람 울혈된 혈장(George King Biomedical 제조)을 트리스/NaCl 완충액(pH 7.5)중의 본 발명에 따르는 화합물 100㎖를 함유하는 큐벳에 가하고, 장치중에 놓는다. 3분 동안 가온시키는 동안, 자동적으로 활성화된 세팔로플라스틴 제제(Actin, Dade) 100㎖가 장치에 가해지고, 이어서 응고 반응을 시작하기 위하여 0.035M CaC2100㎖를 가한다. 응고 형성은 분광 광도계로 초 단위로 측정된다. 농도로서 정량되는 화합물의 효능은 본 발명에 따르는 화합물의 부재하에 사람 혈장을 사용하여 측정된 대조군 응고 시간의 두배를 요구한다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 2개의 설정된 급성 혈관 혈전증의 동물 실험 모델에서 생체내 혈전증 억제 효과에 대해 평가될 수 있다. 경정맥 혈전증의 토끼 모델 및 경동맥 혈전증의 래트 모델은, 각각 사람 정맥 혈전증 및 동맥 혈전증의 별개의 전형적인 동물 모델에서 이들 화합물의 혈전증 억제 효과를 증명하는데 사용된다.
실험적 혈장 단백질 결합 검정
화합물을 DMSO 중에 용해시켜, 10mM 스톡을 제조한다. 화합물의 일련의 희석액을 0.05M NaCl, 0.1% PEG-8000, pH 7.5를 함유하는 완충액중에서 제조한다. 사람 인자 Xa 및 기질, 스펙트로자임(Spectrozyme) FXa를 각각 3.45mg/㎖ 및 2.3mg/㎖의 사람 알부민 및 피브리노겐을 함유하는 상기 언급한 완충액중에서 제조한다. FXa 검정은 각각 1nM 및 200μM의 최종 효소 농도 및 기질 농도로 실온에서 96-웰 미세역가 플레이트중에서 수행한다. 화합물 희석액을 완충액 및 FXa를 함유하는 웰에 가하고, 30분 동안 예비항온처리한다. 기질, 스펙트로자임 FXa를 가하여 효소 반응을 개시시켜, 각각의 생원 기질로부터의 p-니트로아닐리드의 방출로부터 발현되는 색을 Thermomax 미세역가판 판독기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA.)상에서 405nm로 5분동안 연속적으로 모니터링한다. 최종 반응 혼합물에서, 알부민 및 피브리노겐의 농도는 각각 3mg/㎖ 및 2mg/㎖이었다. 실험 조건하에, 모든 검정에서 10% 미만의 기질이 소비되었다. 측정된 개시 속도는 조절 속도를 50%로 감소시키기 위해 요구되는 억제제의 양을 측정하는데 사용하며, 억제제의 IC50으로 정의된다. 운동 기작의 가정은 경쟁적 억제이며, 명확한 Ki 값은 쳉-프루소프 방정식[Ki = IC50/(1+[S]/Km)]에 따라 산출된다.
실험적 생체내 토끼 정맥 혈전증 모델
이것은 문헌에 입증된 피브린 과다 정맥 혈전증의 널리 공지된 모델이며, 헤파린[실험적 정맥 혈전증에서의 재조합 절단된 조직 인자 경로 억제(TFPI 1-161)의 항트롬빈 효과 - 저분자량 헤파린과의 비교. J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994)]을 포함하는 몇몇의 항응고제에 대해 민감성을 나타낸다. 이 모델을 사용하는 목적은 생체내 상처 부위에서 발생하는 정맥 혈전(응고)의 형성 및 경정맥의 부분적인 혈류 정지를 예방하기 위한 화합물의 효력을 평가하기 위함이다.
1.5 내지 2kg 중량의 뉴질랜드 백색 토끼 수컷과 암컷을 1㎖/kg의 용적중에 케타민 35mg/kg 및 자일라진 5mg/kg을 사용하여 마취시킨다. 우측 경정맥을 마취약(대략적으로 0.5㎖/시간의 속도로 케타민/자일라진 17/2.5mg/kg/시간) 및 시험 물질을 투여하기 위하여 캐뉼라 삽입한다. 우측 경동맥을 동맥 혈압을 기록하고, 혈액 샘플을 수집하기 위해 캐뉼라 삽입한다. 체온을 GAYMAR T-PUMP를 사용하여 39℃로 유지시킨다. 좌측 외부 경정맥을 분리하고, 모든 혈관을 따라 2 내지 3cm로 돌출된 가지 혈관을 묶는다. 내부 경정맥을 통상적인 경부 분기점의 상부에 캐뉼라 삽입하고, 캐뉼라의 끝부분이 통상적인 경정맥의 기부에 도달하게 한다. 정맥의 1cm 부분을 비외상성 정맥 클램프를 사용하여 분리하고, 디스탈 모스트 클램프 하부의 18G 바늘을 사용하여 정맥 주위를 묶어 상대적인 협착을 형성한다. 이것은 감소된 혈류 부분 및 상처 부위에서 부분적인 혈류 정지를 발생시킨다. 분리된 부분을 내부 경정맥의 캐뉼라를 통해 간수를 사용하여 2 내지 3회 조심스럽게 세척한다. 이후에 분리된 부분에 0.5% 폴리옥시에틸렌 에테르(W-1) 0.5㎖를 5분 동안 주입한다. W-1은 부분의 내피 세포를 분리시키는 세제이며, 응고 형성을 개시하기 위한 응괴형성 표면을 제공한다. 5분 후, W-1을 부분으로부터 제거하고, 부분을 염수로 2 내지 3회 조심스럽게 세척한다. 이어서, 정맥 클램프를 제거하고, 혈관의 일부를 통해 혈액을 저장한다. 응괴를 형성시키고, 30분 동안 성장시킨 후, 정맥의 협착성 결찰의 하부를 잘라내고, 혈류를 검사한다(혈류의 부재는 완전한 폐색으로서 기록된다). 이어서, 정맥의 전체 분리된 부분을 결찰시키고, 형성된 응괴를 제거하고, 중량(습윤 중량)을 잰다. 최종 응괴 중량에서 시험 제제의 효과는 중요한 종료점으로서 사용된다. 동물을 추가로 30분 동안 유지시켜, 항응고의 최종 약력학적 측정치를 수득한다. 약제 투여를 W-1에 의한 혈관 상처 15분 전에 개시하며, 응괴 형성 및 성장 기간을 통해 계속적으로 투여된다. 3개의 혈액 샘플(각각 3㎖)을 지혈 파라미터를 측정하기 위해 수득한다: 첫번째는 W-1 투여 전에, 두번째는 정맥 클램프를 제거한 뒤 30분 후에 및 세번째는 실험 종료시. 항트롬빈 효능은 비히클 처리된 대조군 동물에 대응하는 본 발명에 따르는 화합물로 처리된 제조물중에서 최종 응괴 중량의 감소로서 나타난다.
실험적 생체내 래트 동맥 혈전증 모델
혈소판-과다 동맥 혈전증에 대한 인자 Xa 억제제의 항트롬빈 효능은 널리 알려진 래트의 경동맥 FeCl2-유도된 혈전증 모델을 사용하여 평가할 수 있다[참조: 동맥 및 정맥 혈전증의 래트 모델에서 아스피린과의 비교로서 트롬복산 수용체 길항제의 탁월한 활성, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22 526-533 (1993); 염화제일철에 의해 유도되는 동맥 혈전증의 래트 모델, K.D. Kurtz, B.W. Main and G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); 래트 동맥 혈전증 모델에서의 트롬빈 억제제의 효과, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)]. 이러한 모델은 헤파린을 포함하며 트롬빈 억제제로서 직접 작용하는 다양한 제제의 항트롬빈성 잠재력을 평가하는데 광범위하게 사용된다.
375 내지 450g 중량의 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트를 나트륨 펜토바르비탈(50mg/kg)을 사용하여 마취시킨다. 마취가 허용되는 수죽으로 도달하면, 목의 앞 표면을 면도하고, 무균 수술을 준비한다. 전자심전도 전극을 접촉시키고, 리드 II를 실험 내내 모니터링한다. 우측 대퇴골 정맥 및 동맥에 본 발명의 화합물의 투여 및 혈액 샘플을 수득하기 위하여 PE-50을 수용하여 캐뉼라 삽입을 하고, 각각 혈압을 측정한다. 목의 앞 표면에 절개 선을 긋는다. 기관을 노출시키고, 기도 개방을 보증하기 위해 PE-240을 사용하여 삽관한다. 우측 경동맥을 분리하고, 수술을 수월하게 하기 위해 혈관 주위에 2개의 4-0 실크 봉합실을 놓는다. 전자기 흐름 탐침(0.95 내지 1.0mm 루멘)을 혈류를 측정하기 위하여 혈관 주위에 놓는다. 파라필름을 4x4mm로 벗긴 탐침의 말단을 혈관 밑에 놓고, 근육층 주위로부터 분리한다. 기선 흐름을 측정한 후, 35% FeCl2로 미리 포화시킨 여과 종이의 2x5mm 조각을 10분 동안 탐침으로부터 혈관 하부의 위에 놓고, 이어서 제거한다. FeCl2는 급성 혈전 형성을 초래하는 디엔도테리알화(deendothelialization)으로 인해 동맥의 기본 부분으로 확산되는 것으로 생각된다. FeCl2-함침된 여과 종이를 적용시켜, 혈압, 경동맥 혈류 및 심장 속도를 60분 간격으로 모니터링한다. 혈관 폐색(혈류의 0으로 정의된다) 또는 여과지 적용 60분 후에, 개방을 유지하는 경우, 동맥은 결찰된 기부이며, 상처 영역 또는 혈관의 말단을 제거한다. 혈전을 제거하고, 즉시 중량을 측정하고, 연구의 제1 종료점으로서 기록한다.
외과 시술 대조군 혈액 샘플(B1)을 수집한다. 모든 혈액 샘플을 동맥 도뇨관으로부터 수집하고, 나트륨 시트레이트와 혼합하여 응괴를 예방한다. 각각의 혈액 샘플, 즉 도뇨관에 0.9% 간수 0.5㎖를 흘린다. 본 발명에 따르는 화합물을 FeCl2적용을 시작하기 5분 전에 정맥내로 투여한다. FeCl2적용과 경동맥 혈류가 0에 도달하는 시간을 폐색 시간(TTO)으로서 기록한다. FeCl2적용 5분 후, 두번째 혈액 샘플(B2)를 수집한다. FeCl2노출 10분 후, 여과지를 혈관으로부터 제거하고, 나머지 실험을 위해 동물을 모니터링한다. 혈류가 0에 도달하면, 세번째 혈액 샘플(B3)을 수집하고, 응괴를 제거하고, 중량을 측정한다. 탬플렛 출혈 시간 측정은 혈액 샘플을 수득하는 것과 동일한 시간에 앞다리 발가락 상에서 수행한다. 활성화된 일부 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)로 이루어진 응고 프로파일을 모든 혈액 샘플에서 수행한다. 어떤 경우, 본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 래트는 표준 기술을 사용하여 수동적으로 억제되며, 화합물은 18 게이지 곡선형 투약 바늘(5㎖/kg 용적)을 사용하여 위장내로 투여한다. 위장내 투여 15분 후, 동물을 마취시키고, 상기 기술된 바와 같이 수술한다. 실험은 상기 기술된 프로토콜에 따라 수행된다.
실험적인 개 정맥내 및 위장내 투여 실험
양쪽 성의 비글견(9 내지 13kg)을 정맥내 및 위장내 투여후의 본 발명의 화합물의 약력학적 효과를 평가하기 위해 사용한다. 이들 실험을 위한 혈액 샘플을 머리 정맥의 정맥 천자를 통해 수득한다. 수집된 혈액의 첫번째 0.5㎖를 폐기한 후, 4.5㎖의 혈액 대조군 샘플을 트리나트륨 시트레이트 0.5㎖를 함유하는 냉장된 플라스틱 주입기에 따른다. 약제 투여 후, 트리나트륨 시트레이트 0.5㎖를 함유하는 냉장된 플라스틱 주입기로부터 직접 샘플을 수집하여, 각각의 시간 지점(첫번째 혈액 0.5㎖를 폐기한 후)에서 0.9㎖의 혈액을 수득한다.
정맥내 실험을 위하여, 머리 정맥에서 투여된 화합물을 앞다리의 반대 측면에서 혈액 채취를 위해 사용한다. 화합물을 간수(체중 1 kg 당 0.5㎖)중에 용해시키고, 정맥내 환제로서 투여한다. 후-투여 혈액 샘플을 투여 후 특정 시간에 수득한다.
위장내 실험을 위하여, 화합물(0.5% 메틸 셀룰로즈 및 1% 폴리소르베이트-80, 1㎖/kg 투여 용적)을 위장내 공급 튜브를 통해 투여한다. 미리 투여된 대조군 샘플을 상기와 같이 수득하고, 후-투여 혈액 샘플을 투여 후 특정 시간에 수득한다.
응고 시간. 혈소판-결핍 혈장을 활성화된 일부 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)을 측정하기 위해 사용하며, 마이크로샘플 응고 분석기(Microsample Coagulation Analyzer: MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) 및 DadeR시약(트롬보플라스틴-C 플러스 및 ActinRFS 활성화된 PTT 시약, Baxter Diagnostics, Inc., Deerfield, IL)을 사용하여 측정한다.
인자 Xa의 생체 외 억제. 인자 Xa 억제 활성은 아메리칸 디아그노스티카(American Diagnostica, Greenwich, CT)에서 제공되는 시약(소 인자 Xa 및 스펙트로자임 Xa)을 사용하여 색원적인 방법으로 분석된다. 광학 밀도의 변환 속도(Vmax, 405nm)는 SPECTRAmax 미세역학 플레이트 스펙트로포토미터 및 Softmax Pro software(Molecular Device Corp., Sunnyvale, CA)에 의해 측정한다. Xa 활성 억제는 하기와 같이 측정된다: Xa 활성 억제% = 1 - (억제제를 갖는 샘플의 Vmax/미리-투여된 대조군 샘플의 Vmax) X 100.
당해 기술의 전문가는 본 발명이 본 발명의 목적의 수행, 언급된 결론 및 장점을 수득할 뿐만 아니라, 이의 특징을 수득하는데 적합하다는 것을 용이하게 평가할 것이다. 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 바람직한 양태를 대표하거나, 도는 본보기를 의도하는 것으로서 존재하며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지는 않는다.

Claims (72)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    화학식 I
    상기식에서
    G1및 G2는 L1-Cy1또는 L2-Cy2인데, 단, R1과 R1a또는 R4과 R4a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, G1는 L2-Cy2이고 G2는 L1-Cy1이거나, R2와 R2a또는 R3와 R3a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, G1는 L1-Cy1이고 G2는 L2-Cy2이며;
    Cy1및 Cy2는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 및 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 독립적으로 선택되며;
    L1은 O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- 또는 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고;
    L3및 L5는 독립적으로 부재이거나, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알케닐렌 또는 치환 또는 비치환된 알키닐렌이며;
    L4는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알케닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐렌이고;
    Q 및 Q'는 서로 독립적으로 부재이거나, O, S, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5- 또는 -C(X)Y-이며;
    A는 CH 또는 N이고;
    R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4및 R4a는 수소, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 R1a, R2와 R2a, R3와 R3a, 또는 R4와 R4a는 함께 O 또는 S를 형성하며;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2인데, 단, m과 n은 둘다 0일 수 없으며, 또한 R1과 R1a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, n은 1이고 R4와 R4a가 함께 O 또는 S를 형성할 경우, m은 1이고;
    L2는 부재이거나 화학식의 그룹이며;
    R5은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, 또는 Y1Y2N(CH2)v- 이고;
    R6는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이며;
    Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 Y1과 Y2을 연결시키는 N과 함께 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7, R8, R9및 R10은 수소, 하이드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R7과 R8중 하나 또는 R9와 R10중 하나는 하이드록시 또는 알콕시이며, 단, R7, R8, R9및 R10이 하이드록시 또는 알콕시일 경우, 하이드록시 또는 알콕시는 Z중에서 N, O 또는 S로 α 치환되지 않으며;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 부재이거나 O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    Z는 부재이거나 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌, O, S(O)p, NR5, -NR5C(O)- 및 -C(O)NR5-로부터 선택되고;
    x는 1, 2, 3 또는 4이며;
    v는 2, 3 또는 4이고;
    p는 1 또는 2이며;
    q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 q 및 r은 둘다 0일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, Cy2가 질소 원자 1개 이상을 함유하며, Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알케닐일 때, 상기 질소 원자가 염기성 질소 원자인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 부재이거나 O, S(O)p및 NR5로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, m이 1이고, n이 1인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 N인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R2a, R4및 R4a가 수소인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R2a및 R4가 수소이며, R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2및 R4가 수소이며, R2a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R2, R2a및 R4가 수소이며, R1a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R2, R2a, R4및 R4a가 수소이며, R1a가 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고; R1, R1a, R2, R4및 R4a가 수소이며, R2a가 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, L1이 -S(O)p-, -C(X)Y- 또는 -L3-Q-L4-Q'-L5-인 화합물.
  13. 제5항에 있어서, Cy1이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제5항에 있어서, L2가 탄소수 1 내지 3의 알킬렌인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L2가 -CH2-인 화합물.
  16. 제5항에 있어서, L2가 화학식(여기서, Z는 NR5이고, q는 2이며, r은 0이고, R5는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며, R7및 R8은 수소이다)의 그룹인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  18. 제5항에 있어서, Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제5항에 있어서, L1이 -S(O)2-인 화합물.
  20. 제5항에 있어서, L1이 -C(X)Y-이고; X가 O이며; Y가 NH인 화합물.
  21. 제5항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; Q가 -S(O)2- 또는 -C(O)-이며; L4가 치환 또는 비치환된 알케닐렌인 화합물.
  22. 제5항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화합물.
  23. 제5항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; Q가 -C(O)-이며; Q'가 O이고; L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화합물.
  24. 제5항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고; L3가 치환 또는 비치환된 알킬렌이고; L4가 치환 또는 비치환된 알케닐렌인 화합물.
  25. 제5항에 있어서, Cy1이 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 벤조티에닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 티에노피리딜, 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴인 화합물.
  26. 제5항에 있어서, Cy2가 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 아자인돌릴, 또는 치환 또는 비치환된 티에노피리딜인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Z가 -NR5C(O)- 및 -C(O)NR5-인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, m이 1이고, n이 1인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, A가 N인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R1a, R2, R2a, R4및 R4a가 수소인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R1a, R2, R2a및 R4가 수소이며; R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  32. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R1a, R2및 R4가 수소이며; R2a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  33. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R2, R2a및 R4가 수소이며, R1a및 R4a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  34. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R2, R2a, R4및 R4a가 수소이며, R1a가 카복시, 알콕시카보닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  35. 제29항에 있어서, R3및 R3a가 함께 O이고, R1, R1a, R2, R4및 R4a가 수소이며, R2a가 카복시, 알콕시카보닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  36. 제29항에 있어서, L1이 -S(O)p-, -C(X)Y- 또는 -L3-Q-L4-Q'-L5-인 화합물.
  37. 제29항에 있어서, Cy1이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  38. 제29항에 있어서, R5, R7, R8, R9및 R10이 수소인 화합물.
  39. 제29항에 있어서, Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  40. 제29항에 있어서, L1이 -S(O)2- 인 화합물.
  41. 제29항에 있어서, L1이 -C(X)Y-이고, X가 O이며, Y가 NH인 화합물.
  42. 제29항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고, Q가 -S(O)2- 또는 -C(O)-이며, L4가 치환 또는 비치환된 알케닐렌인 화합물.
  43. 제29항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고, L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화합물.
  44. 제29항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고, Q가 -C(O)-이며, Q'가 O이고, L4가 치환 또는 비치환된 알킬렌인 화합물.
  45. 제29항에 있어서, L1이 -L3-Q-L4-Q'-L5-이고, L3가 치환 또는 비치환된 알킬렌이며, L4가 치환 또는 비치환된 알케닐렌인 화합물.
  46. 제29항에 있어서, Cy1이 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 벤조티에닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 인돌릴, 치환 또는 비치환된 티에노피리딜, 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴인 화합물.
  47. 제29항에 있어서, Cy2가 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환 또는 비치환된 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환된 신놀리닐, 치환 또는 비치환된 아자인돌릴, 또는 치환 또는 비치환된 티에노피리딜인 화합물.
  48. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로하여, 인자 Xa의 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 생리학적 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  50. 4-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[2-옥소-4-(티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(5'-클로로-[2,2'-b]티오페닐-5-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]벤즈아미딘,
    4-아미노-3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[2-옥소-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(4-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(6-메톡시-나프탈렌-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-{4-[5-(5-니트로-피리딘-2-설포닐)-티오펜-2-설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
    3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-{4-[2-(3-클로로페닐)-에탄설포닐]-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
    3-[2-옥소-4-(4-페닐아조-벤젠설포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
    3-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-2-옥소피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
    3-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)피페라진-2-온,
    6-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-3-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노-퀴녹살린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-하이드록시-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-이소퀴놀린-1-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(7-아미노-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온,
    7-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(2-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-이소퀴놀린-6-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(데카하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    (+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]-아세트산,
    (+/-)-[1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-4-티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-일]-아세트산,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (3S)-(1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (3S)-1-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-1-(4-하이드록시-퀴놀린-7-일메틸]-피페라딘-2-온,
    1-(2-아미노-퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(4-메톡시벤질)-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(3,5-디브로모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    3-[4-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    3-(4-비페닐-3-일메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1, 4-비스-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-(4-사이클로헥실메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-3-클로로-벤질아미드,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-4-클로로-벤질아미드,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-술폰산-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
    4-(3-아미노벤젠설포닐)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-메틸-피페라진-2-온,
    (+/-)-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-옥소-피페라진-2-일]아세트산,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-6-일메틸)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-하이드록시-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(5-옥시-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-브로모벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐)-벤조[b]티오펜-6-카보니트릴,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[2-(4-클로로페닐)에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    {2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트산,
    4-(5-피리딘-4-일티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-일,
    {2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
    4-(6-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
    {2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
    2-[3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-설포닐]벤조[b]티오펜-5-카보니트릴,
    4-(5-아미노메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    2-{2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-아세트 아미드,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
    4-(1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]피페라진-2-온,
    4-(6-아미노메틸벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에탄설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
    4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    {2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스테르,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(6-클로로[b]티오펜-2-설포닐)피페라진-1-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-5-(±)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (±)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
    (±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-5-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (-)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
    (+)-1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
    (±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
    (±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (±)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (±)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 아미드,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[2-(4-클로로-페닐)-에텐설포닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-일메틸]-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-(E)-에닐]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-메틸-2-(E)-알릴]-피페라진-2-온 디트리플루오로아세테이트,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-푸란-2-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-(E)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-알릴]-4-옥시-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-프로프-2-이닐-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-2-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-4-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-p-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-m-톨릴-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-4-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4,5-디브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-비페닐-3-일-프로프-2-이닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-프로프-2-이닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온,
    1,4-비스-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-니트로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-펜타-2,4-디에닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메틸-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-메톡시-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    4-(1-아미노-7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸리-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(5-클로로-티오펜-2-일)-아세트아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-메틸렌-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-6-벤조[b]티오펜-3-일)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-니트로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-클로로-페닐)-아세트아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로페닐)-아크릴산,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-1-하이드록시-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-이소퀴놀린-3-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1,7-디클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(2-아미노-7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐설파닐)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,7-디클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-[[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-4-(클로로-페닐)-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르,
    2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-3-(4-클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-티오펜-2-일-프로필)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5,7-디클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6,7-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-5-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-[2,3']비티오페닐-5'-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-아미노-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1-[4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-니트로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-트리플로오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3,3'-디메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3,5-디브르모-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3'-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-브로모-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4,5-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로--5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-5-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-3-메틸-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-벤조옥사졸-2-일-벤질)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2,2']디티오페닐-5-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(1-메틸-5-트리플루오로-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,4-디메틸-티에노[2,3-b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)티오펜-2-일메틸]피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(3-니트로-페닐)-푸란-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-하이드록시-2-피리딘-2-일-피리미딘-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-비페닐-4-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-나프탈렌-2-일메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(4-클로로-티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
    4-[3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 {2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 {3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    N-[2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일]-1-(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-2-옥소-에틸]벤즈아미드,
    N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)-비닐]벤즈아미드,
    N-[1-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-2-(5-클로로-티오펜-2-일)비닐]-아세트아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
    2-[4-(4-(아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-6-클로로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일메틸)아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산(4-클로로-티오펜-2-일)아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (3-아미노-4-클로로-페닐)아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 5-클로로-티오펜-2-일메틸 에스테르,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 6-클로로-벤조옥사졸-2-일메틸 에스테르,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소피페라진-1-카복실산 1-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일 에스테르,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(R)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트아미드,
    2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
    (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-(S)-3-에틸-피페라진-2-온,
    (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-(S)-2-에틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-카보닐)-(3S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[1-(4-클로로-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐설파닐)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-부트-2-에노일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에틸-4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-에틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(4-아미노-페닐)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-3H-이미다졸-4-일-아크릴로일)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(3-클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-플루오로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(3-클로로-페녹시)-프로피오닐]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-4-[(4-트리플루오로메틸설파닐-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페닐아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일설파닐)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    2-(2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2-클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(2,3-디클로로-벤조[b]티오펜-6-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    (2-{2-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-티오펜-3-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,3-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(R)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-에톡시메틸-4-[(3-플루오로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[(4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-벤질-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-((R)-1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-(S)-이소프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-(2-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로필]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-(R)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    (1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페닐)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-2-메틸-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(2,5-디클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(3-클로로-페녹시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-6-디메틸-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-부틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-3-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-3-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-(S)-2-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-브로모-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-2--클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-5-(R,S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    4-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-4-메톡시-티오펜-2-일)-아미드,
    (3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    (3S,5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-브로모-페닐)-아미드,
    (3S,5S)-4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2,6-디메틸-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3-메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (S,R)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-(S)-3-(R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-(S)-3-((R)-1-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-7-일메틸]-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(4-에틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    (S)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-메톡시메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-메틸-4-옥시-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-(S)-3-에틸-1-(4-하이드록시아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-(아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)아크릴로일]-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-에틸-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)아크릴로일]-(S)-3-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴로일]-3-(S)-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로티오펜-2-일옥시-아세틸]-3-(S)-(1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온 트리플루오로아세테이트,
    (S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-(티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-(2-벤조[b]티오펜-2-일-에텐설포닐)-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일-설포닐)-1-[2-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피페라진-2-온,
    1-[2-(2-아미노-3-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    1-[2-(2-아미노-5-클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[2-(2-아미노-3,5,6-트리클로로-피리딘-4-일아미노)-에틸]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-알릴]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-알릴]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-[3-(4-아미노-피리딘-3-일)-프로필]-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐)-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온,
    4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-(±)-카복실산 메틸 에스테르,
    1-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    1-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(3-페닐-프로프-2-이닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로프-2-이닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (S)-2-메톡시메틸-3-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    (S)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카보닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(4-피리딘-3-일-벤조일)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[(3,4-디클로로페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[(4-클로로페닐)-아세틸]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 벤질 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸) 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 비스-(2-하이드록시-에틸) 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸카바모일메틸 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-(4-메틸-피페라진-2-카보닐)-피페라진-2-온,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸 에스테르,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (±)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    4-프로프-2-이닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-(옥소-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1,4-비스-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    2-아미노-4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-벤조니트릴,
    4-[4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2-옥소-피페리딘-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온,
    4-(6-클로로-1h-벤조이미다졸-2-일메틸)-1-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-피페리딘-2-온,
    1-(4-아미노-2-메틸-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1h-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-2-온,
    (3S,5R)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
    (3S,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미딘,
    4-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸}-벤즈아미딘,
    (3R,5S)-4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3,5-디메틸-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[3-(3H-이미다졸-4-일)-프로필]-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]피페리딘-1-카복스아미딘,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피페라진-1-일-프로필)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-피페리딘-4-일-부틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(2-피페리딘-4-일-에틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    4'-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-비페닐-2-카보니트릴,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-3-하이드록시-벤질)-피페라진-2-온,
    1-벤질-4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(4-클로로-벤질)-피페라진-2-온,
    4-[(4-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-3(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3(S)-메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-1-[4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    1-비페닐-4-일메틸-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-(E)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)]-피페라진-2-온,
    1-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(S)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-(R)-메틸-3,6-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    3-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘 및
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  51. 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-4-옥시-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (4-클로로페닐)-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[3,2-b]피리미딘-6-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-푸란-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-4-옥시-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-1-(R)-메톡시-에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(R)-카복실산 에틸 에스테르,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온,
    3-[4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-7-클로로-1H-퀴놀린-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-부틸-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-피페라진-2-온,
    4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-설포닐)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-1-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-6-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(7-클로로-이소퀴놀린-3-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    (4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-에틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-피페리딘-1-카복스아미딘,
    4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-옥소-2-(S)-프로필-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-3-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸]-피페라진-2-온,
    4-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에탄설포닐]-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(R)-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 메틸 에스테르,
    1-(4-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-에틸 피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-(R)-하이드록시메틸-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-3-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    4-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 아미드,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-브로모-티오펜-2-일)-아미드,
    4-[4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일메틸]-벤즈아미딘,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-에틸-피페라진-2-온,
    4-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-2-(S)-메톡시메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 (5-클로로-티오펜-2-일)-아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(4-브로모-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-(모폴린-4-카보닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라딘-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-피페라진-2-온,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-3-(S)-메톡시메틸-1-(4-메틸아미노-퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴놀린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-(S)-카복실산 메틸 에스테르,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(1H-5-3-클로로-1-아자-인덴-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 에틸아미드,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-(5-클로로-1H-인돌-2-일메틸)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸) 아미드,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    (+/-)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-6-옥소-피페라진-2-카복실산,
    4-(5'-클로로-[2,2']비티오페닐-5-일메틸)-6-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-5-옥소-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물로부터 선택되는 화합물.
  52. 2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소피페라진-1-일]-N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피페리딘-4-일-아세트아미드,
    N-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-2-[4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    5-(2-{2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세틸아미노}-에틸)-이미다졸-1-카복실산 에틸 에스테르,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-페닐-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(9H-퓨린-6-일)-아세트아미드,
    N-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-에틸]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(4-디메틸아미노-[1,3,5]트리아진-2-일)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-피리딘-4-일-아세트아미드,
    N-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(2-티아졸-4-일-에틸)-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-(3-구아니디노-프로필)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-(3-아미노-프로필)-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-머캅토-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-아세트아미드,
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-메틸-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드, 또는
    2-[4-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐)-2-옥소-피페라진-1-일]-N-[2-(2-메틸설파닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아세트아미드,
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  53. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  54. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[(5-클로로-티오펜-2-일옥시)-아세틸]-3-(S)-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  55. 4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  56. 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  57. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴로일]-3-(S)-메톡시메틸-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  58. 1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  59. 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-에텐설포닐]-6-(R)-하이드록시메틸-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  60. 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(S)-프로필-피페라진-2-온, 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 이들의 N-옥사이드, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 화합물.
  61. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 인자 Xa 억제량의 제1항에 따르는 화합물을 인자 Xa를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 특징으로 하여, 인자 Xa를 억제하는 방법.
  63. 인자 Xa 억제량의 제1항에 따르는 화합물을 인자 Xa를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 특징으로 하여, 트롬빈 형성을 억제하는 방법.
  64. 약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로하여 인자 Xa의 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 생리학적 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  65. 제63항에 있어서, 생리학적 질환이 정맥 및 동맥 혈관, 비정상적인 혈전의 형성, 급성 심근경색, 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법, 경피적 경구경 관상 혈관형성술과 관련된 급성 혈관 폐색증, 일시적 허혈성 발작, 발작(stroke), 간헐성 파행증, 관상 또는 모세 동맥의 바이패스 이식, 혈관 구경 협소화, 관상 또는 정맥 혈관형성술후 레스테노시스, 장기간의 혈액투석 환자에 있어서 혈관 접근 개출의 유지, 복부, 무릎 및 엉덩이 외과적 시술후 하부 사지의 정맥에서 주로 발생하는 병적 혈전 형성, 폐 혈전색전증 위험, 또는 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암중 혈관 시스템에서 발생하는 확산된 전신성 혈관내 응혈이상인 방법.
  66. 제63항에 있어서, 상기 생리학적 질환이 비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색, 불안정한 앙기나, 혈전색전증, 혈전용해 요법과 관련된 급성 혈관 폐색증, 일시적 허혈성 발작, 간헐성 파행증 또는 관상 또는 모세 동맥의 바이패스 이식, 관상 또는 정맥 혈관형성술후 레스테노시스, 복부, 무릎 및 엉덩이 외과적 시술후 하부 사지의 정맥에서 주로 발생하는 병적 혈전 형성 또는 폐 혈전색전증 위험인 방법.
  67. 제63항에 있어서, 상기 생리학적 질환이 발작, 혈관 구경 협소화, 장기간의 혈액투석 환자에 있어서 혈관 접근 개출의 유지, 또는 폐혈성 쇼크, 특정 바이러스 감염증 및 암중 혈관 시스템에서 발생하는 확산된 전신성 혈관내 응혈이상증인 방법.
  68. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    P는 H 또는 질소 보호기이고;
    R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4및 R4a는 수소, 카복시, 알콕시카보닐, Y1Y2NCO, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    L2는 화학식의 그룹이며;
    Cy2는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴 및 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, 또는 Y1Y2N(CH2)v- 이고;
    R6는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이며;
    Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 Y1과 Y2을 연결시키는 N과 함께 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7, R8, R9및 R10은 수소, 하이드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R7과 R8중 하나 또는 R9와 R10중 하나는 하이드록시 또는 알콕시이며, 단, R7, R8, R9및 R10이 하이드록시 또는 알콕시일 경우, 하이드록시 또는 알콕시는 Z중에서 N, O 또는 S로 α 치환되지 않으며;
    Z는 부재이거나 치환 또는 비치환된 저급 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 저급 알키닐렌, O, S(O)p, NR5, -NR5C(O)- 및 -C(O)NR5-로부터 선택되고;
    x는 1, 2, 3 또는 4이며;
    v는 2, 3 또는 4이고;
    q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단 q 및 r은 둘다 0일 수 없다.
  69. 제68항에 있어서, Cy2가 질소 원자를 1개 이상 함유하며, Cy2가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 융합된 페닐사이클로알케닐일 때, 상기 질소 원자가 염기성 질소 원자인 화합물.
  70. 제67항에 있어서, Z가 부재하는 화합물.
  71. 제68항에 있어서, R1, R1a, R2, R2a, R4및 R4a가 수소인 화합물.
  72. 제67항에 있어서,
    (2S,6RS)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
    (3S,5RS)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5S)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-1-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (2S,6R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2,6-디메틸-3-옥소-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
    (3S,5S)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5R)-4-(4-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-알릴]-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    4-(2-옥소피페라진-1-일메틸)벤즈아미딘,
    1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(1-아미노이소퀴놀린-6-일메틸)피페라진-2-온,
    2-(2-옥소피페라진-1-일메틸)피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-(5-(±)-메톡시카보닐-2-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-(2-(±)-메톡시카보닐-6-옥소-피페라진-1-일메틸)-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-(4-아미노퀴나졸린-7-일메틸)피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-피페라진-2-온,
    4-[3-(2-옥소-피페라진-1-일)-프로필]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-부틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-에틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-에톡시메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-벤질-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(1-메톡시에틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,3-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소프로필-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-이소부틸-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-(2-메톡시에틸)-1-피페라진-2-온,
    1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3-메톡시메틸-6-메틸-피페라진-2-온,
    (3S,5RS)-1-(4-아미노-퀴나졸린-7-일메틸)-3,5-디메틸-피페라진-2-온,
    1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-클로로신놀린-7-일메틸)-피페라진-2-온,
    1-(4-클로로퀴놀린-7-일메틸)-3-(S)-메틸피페라진-2-온,
    1-[2-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[2-{(메틸)-(피리딘-4-일)-아미노}-에틸]-피페라진-2-온-트리플루오로아세테이트,
    1-[2-(3-메틸피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    1-[2-(피리다진-4-일아미노)-에틸]-피페라진-2-온,
    4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로페닐]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-알릴]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-[3-(4-3급-부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-3-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-(벤질옥시카보닐)-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일에틸)-피페라진-2-온,
    (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 및
    (±)-1-(3-아미노-4-시아노-벤질)-4-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-6-옥소-피페라진-2-카복실산인 화합물.
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