BG104633A - ЗАМЕСТЕНИ ОКСОАЗАХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ФАКТОР Ха - Google Patents

ЗАМЕСТЕНИ ОКСОАЗАХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ФАКТОР Ха Download PDF

Info

Publication number
BG104633A
BG104633A BG104633A BG10463300A BG104633A BG 104633 A BG104633 A BG 104633A BG 104633 A BG104633 A BG 104633A BG 10463300 A BG10463300 A BG 10463300A BG 104633 A BG104633 A BG 104633A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ylmethyl
piperazin
chloro
amino
quinazolin
Prior art date
Application number
BG104633A
Other languages
English (en)
Inventor
William Ewing
Michael Becker
Yong CHOI-SLEDESKI
Heinz Pauls
Wei He
Stephen Condon
Roderick DAVIS
Barbara Hanney
Alfred Spada
Christopher Burns
John JIANG
Aiwen Li
Michael Myers
Wan LAU
Gregory Poli
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of BG104633A publication Critical patent/BG104633A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до оксоазахетероциклени съединения, които инхибират фактор Ха, до фармацевтични състави, които ги съдържат, до междинни съединения, които се използват за тяхното получаване, идо метод за инхибиране на фактор Ха.

Description

Настоящото изобретение се отнася до оксоазахетероциклени съединения, които инхибират фактор Ха, до фармацевтични състави включващи тези съединения, до междинни съединения полезни за получаването им и до метод за инхибиране на фактор Ха.
Предшестващо състояние на техниката
Фактор Ха и фактор Va, свързани в протромбиназа комплекс (Фактор Ха, фактор Va, калций и фосфолипид) активира протромбин за образуване на тромбин. факторът Ха е стратегически разположен на линята на пресичане външните и вътрешни пътища на системата за коагулиране на кръвта. Така инхибитор на фактор Ха инхибира образуването на тромбин и следователно е полезен за предотвратяване или лечение на млекопитаещи от заболявания, свързани с коагулирането на кръвта.
Антикоагулационна терапия означава лечение и профилактика на различни състояния на тромбоза, както на венозните, така също и на артериалните кръвоносни съдове. В артериалната система образуването на абнормални тромбози е свързано първоначално с артериите на коронарните, церебралните и периферните кръвоносни съдове. Заболяванията свързани с тромбозно запушване на тези кръвоносни съдове влючват главно акутен миокарден инфаркт (AMI), нестабилна ангина, акутен миокарден инфаркт (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболизъм, акутно запушване на съдовете свързано с тромбозна терапия и перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА), краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитентна клаудикация и байпасна операция на коронарната (CABG) или периферна артерии. Хронична антикоагулационна терапия също може да бъде полезна за предотвратяване стесняването на отворите на кръвоносните съдове (рестенозис), което се проявява често след РТСА и CABG и за поддържане на явен васкуларен достъп при дългосрочни хемодиализни пациенти. По отношение на венозните съдове патологични тромбозни образувания често се появяват във вените на долната част на крайниците, последвано от абдоминално, коляно и бедрена операция (дълбоко венозна тромбоза, DVT). След това DVT предразполага пациента към по-голям риск от белодробен тромбоемолизъм. Систематични, разпространяващи се интраваскуларни съсиреци (DIC) обикновено се проявават и в двете васкуларни системи при септично запушване, някои вирусни инфекции и рак. Тези състояния се характеризират с бързо изразходване на коагулиращи фактори и техните инхибитори на плазма, което води до образуването на живото-застрашаващи тромби в микроваскулатурната система на някои органи.
Освен използването им при антикоагулационна терапия инхибитори на фактор Ха са полезни при лечение или предотвратяване на други заболявания, при които образуването на тромбози се счита като играещо физиологична роля. Например предполага се, че тробмите допринасят за заболеваемост и смъртност при такива хронични и дегенеративни заболявания като артрити, рак, атеросклерози и болест на Алцхаймер, в резултат на тяхната способност да регулират много различни клетъчни видове
посредством специфично нарушаване и активиране на клетъчната повърхност на тромбин рецептора, митогенни ефекти, различни клетъчни функции такива като клетъчна пролиферация, например абнормална пролиферация на съдовите клетки водещо до рестеноза или ангиогенеза, отделяне от PDGE и DNA синтеза. Инхибитор на Ха фактор ще блокира ефективно образуването на тромби и следователно ще неутрализира всяко физиологично действие на тромби към различни клетъчни видове.
Дискутираното по-горе представително насочване включва някои, но не всички възможни клинични положения, които са подходящи За лечение с инхибитор на фактор Ха. Оксоазахетероциклени съединения инхибитори на фактор Ха са описани в PCT/US98/07158, публикувана на 22 октомври 1998; PCT/US98/07159, публикувана на 22 октомври 1998; PCT/US98/07160, публикувана на 22 октомври 1998; PCT/US98/07161, публикувана на 22 октомври 1998; и PCT/US96/09290, публикувана на 19 декември 1996. Оксоазахетероциклени фиброгенни антагонисти са описани в PCT/US92/09467, публикувана на 13 май 1993.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула I
R.
I или фармацевтично приемлива негова сол, фармацевтично приемливо негово предлекарство, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват в която
Gt и G2 са Ц-Су t или L^-Cy* при условие че когато R< и R1a или R4 и R4a взети са О или S, тогава Gt е L2-Cy2 и G2 е Ц-Cyt или когато R2 и R2a или R3 и Rjja всички са О или S, тогава Gt е Ц-Cyt и G2 е 1_гСУг!
Cyt и Су2 всеки независимо един от друг е избран по избор от заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен хетероциклил, по избор заместен хетероцикленил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран арилхетероциклил, по избор заместен кондензиран арилхетероцикленил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран хетероарилхетероциклил и по избор заместен кондензиран хетероарилхетероцикленил;
Ц е О, NR5, -S(O)P -, -S(O)pNR5 -, -C(X)Y- или -Ц-О-Ц -СГ-Ц -, L3 и l_5 всеки независимо един от друг липсва, по избор са заместен алкилен, по избор заместен алкенилен или по избор заместен алкинилен;
1_4 е по избор заместен алкилен, по избор заместен алкенилен или по избор заместен алкинилен;
Q и Q* са всеки независимо един от друг липсващи,O,S, NR5, -S(O)P -, S(O)pNR5 - или -CQQY-;
А е СН или азот;
Rl , Ria > R2 1 ^2a , R3, Rea > R4 И R4a Са ВСвКИ НвЗаВИСИМО вДИН ОТ друг водород, карбокси, алкоксикарбонил,
Y1Y2NCO, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероарил и по избор заместен хетероаралкил или , R1a, R2, R^ и R3 и R^, или R4 и R4a всички представляват О или S.
тип всеки назависимо един от друг са число 0,1 или 2, при условие че m и η не са и двете 0 и освен това при условие, че когато и R) и R1a всеки е О или S η е 1 и когато R4 и R4a всеки един представлява О или S m е 1 ;
Lz липсва или е група с формула
R5 е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероаралкил, R6O(CH2)V-, ReC^CHgJx-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- или Y1Y2N(CH2)v-;
Re е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил;
Y1 и Y2 са всеки, независимо един от друг водород, по избор Заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил или Y1 и Y2 взети заедно с N, чрез който Y1 и Y2 са свързани, образуват моноциклен хетероциклил ;
R7» Re > Rg и Rw всеки независимо един от друг са избрани от водород, хидрокси, алкокси, по избор заместен алкил,по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен аралкил и по избор заместен хетероаралкил, при условие че само един от R7 и R0, или един от R9 и R10 е хидрокси или алкокси и освен
това при условие, че когато R7, Re, R9 и R10 е хидрокси или алкокси, тогавахидрокси или алкокси не е а заместен на Ν, О или S на Z;
X е О или S;
Y липсва или е избран от 0, S и NR5;
Z липсва или е избран от по избор заместен нисш алкенилен, по избор избран заместен нисш алкинилен, О, S(O)PNR5, -NR5C(O)-h-C(O)NR5-;
х е число 1,2,3 или 4;
ν е число 1,2,3 или 4;
р е число 1 или 2; и q и г всеки независимо един от друг е число 0,1,2 или 3; при условие, че q и г не са и двете едновременно 0.
При друг аспект настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.
При друг аспект настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на физиологично заболяване, което може да бъде модулирано чрез инхибиращ фактор Ха, включващ прилагането на нуждаещия се от такова лечение пациент на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
При друг аспект изобретението се отнася до съединение с формула II
R.
Rza
II в КОЯТО
Ί
Ρ е водород или група блокираща азот;
Ri » ^1а » ^2 > Й2а > R3, R3a, R4 и R4a всеки независимо един от друг са избрани от водорд, карбокси, алкоксикарбонил, Y1Y2NCO, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероарил и по избор заместен хетероаралкил;
La е група с формула
Су2 θ избран от по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен хетероциклил, по избор заместен хетероцикленил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран арилхетероциклил, по избор заместен кондензиран арилхетероцикленил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран хетероарилф хетероциклил; по избор заместен кондензиран хетероарилхетероцикленил;
R5 е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероаралкил, ReO(CH2)v-> R6O2C(CH2)X-, Y1Y2NC(O)(CH2)X-или Y1Y2N(CH2)V-;
R6 е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил;
Y1 и Y2 всеки независимо един от друг са водород, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил или Y1 и Y2 взети заедно с N, чрез който Y1 и Y2 са свързани, образуват моноциклен хетероциклил ;
R7, R0, R9 и R10 всеки независимо един от друг са избрани от водород, хидрокси, алкокси, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен аралкил и по избор заместен хетероаралкил, при условие, че само един от R7 и R8, или R9 и R10 е хидрокси или алкокси и освен това при условие, че когато R7, Re, R9 и R10 е хидрокси или алкокси, тогавахидрокси или алкокси не е а заместен на Ν, О или S на Z;
Z липсва или е избран от по избор заместен нисш алкенилен, по избор избран заместен нисш алкинилен, О, S(O)PNR5, -NR5C(O)h-C(O)NR5-;
х е число 1,2,3 или 4;
ν е число 1,2,3 или 4; и q и г всеки независимо един от друг е число 0,1,2 или 3; при условие, че q и г не са и двете 0, което е междинно съединение полезно при получаване на съединение с формула I.
Детайлно описание на изобретението
Дефиниции
Както са използавани по-горе и в описанието на изобретението, следните понятия ако не е посочено друго ще се разбира, че имат следните значения:
„Пациент“ включва хора и други млекопитаещи.
„Алкил“ означва алифатна въглеводородна група, която може да е с права или разклонена верига и има от около 1 до около 20 въглеродни атома във веригата. Предпочитаните алкилови групи имат около 1 до 12 въглеродни атома във веригата. Разклонена означава, че една или повече нисши алкилови групи такива като метил, етил или пропил са прикачени към правата алкилова група. „Нисш алкил“ означава, че има 1 до 4 въглеродни атома във веригата, който може да бъде с права или разклонена верига. Алкилът може да бъде заместен с един или повече „заместители на алкилната група“, които могат да бъдат едни и същи или различни и включват хало, циклоалкил, хидрокси, алкокси, амино, карбамоил, ациламино, ароиламино, карбокси, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и хетероаралкилоксикарбонил. Представителни алкилови групи включват метил, трифлуорометил, циклопропилметил, циклопентилметил, етил, п-пропил, i-пропил, пбутил, t-бутил, n-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонилетил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.
„Алкенил“ означава права или разклонена алифатна въглеводородна група, съдържаща двойна връзка въглеродвъглерод и която има около 2 до около 15 въглеродни атома във веригата. Предпочитани алкенил групи имат 2 до около 6 въглеродни атома във веригата. Разклонена означава една или повече нисши алкил групи такива като метил, етил или пропил са прикрепени към правата алкенилна верига. „Нисш алкенил“ означава около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкенил групата може да бъде заместена с една или повече алкил групи заместители, както е дефинирано тук. Представителни алкенил групи включват етенил, пропенил, п-бутенил, ί-бутенил, З-метил-бут-2-енил, п-пентенил, хептенил, октенил, деценил и подобни.
„Алкилен“ означава права или разклонена двувалентна въглеводородна верига, която има от 1 до 20 въглеродни атома. Предпочитаните алкилен групи са нисшите алкилен групи, които имат от 1 до 6 въглеродни атома. Алкилен може да бъде заместен с
или повече алкил група заместители, съгласно даденото тук определение. Представителни алкилен групи включват метилен, етилен и подобни.
„Алкенилен“ означава двувалентна група, произхождаща от въглеводород с права или разклонена верига, съдържаща поне една двойна въглерод-въглерод връзка. Предпочитаните алкенилен групи са нисшите алкенилен групи, които имат от 1 до 6 въглеродни атома. Алкенилен може да бъде заместен с една или повече алкил групи заместители, съгласно даденото тук определение. Представителни алкенилен включват -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН2СН=СН СН2 -, и подобни.
„Алкинилен“ означава двойна връзка, произлизаща от въглеводород с права или разклонена верига, съдържащ поне една двойна връзка въглерод-вълглерод. Предпочитани алкинилен групи са нисшите алкинилен групи, които имат от 1 до около 6 въъглеродни атома. Алкинилен може да бъде заместен от една или повече алкил групи заместители, съгласно даденото тук определение. Представителни алкинилен включват —CI-hCH—, —СН=СНСН2—, —СН=СН-СН(СН3)—и подобни.
„Амидино“ или „амидин“ означава група с формула
-C-NHR12, в която Rn е избран от водород, RgC^C-.ReO-, R6C(O)-, циано, по избор заместен нисш алкил, нитро или Y1Y2N- и R12 е избран от водород, по избор заместен нисш алкил, по избор заместен аралкил и по избор заместен хетероаралкил. Предпочитани амидино групи са тези в които Rn е водород, ReO, по избор заместен нисш алкил и R12 е съгласно даденото по-горе определение. Повече предпочитани амидино групи са тези в които Rn и R12 са водород.
„Базисен азотен атом“ означава sp2 или sp3 хибридизиран азотен атом, който има несвързана двойка електрони, които са в състояние да бъдат протонирани. Примери на базисни азотни атоми, които могат по избор да бъдат заместени където е възможно включват тези хетероарил, хетероциклил, хетероцикленил, кондензиран арилхетероциклил, кондензиран арилхетероцикленил, кондензиран хетероарилциклоалкил, кондензиран хетероарилциклоалкенил, кондензиран хетероарилхетероциклил, кондензиран хетероциклилхетероцикленил, имино, амино и имидино групи.
„Циклоалкил“ означава неароматна моно- или мултициклена въглеводородна пръстенна система от около 3 до около 10 въглеродни атома. Представителни моноциклени циклоалкилни пръстени включват циклопентил, циклохексил, циклохептил и подобни. Представителни мултициклени циклоалкилни пръстени включват декалинил, норборнил, адамантил и подобни. Циклоалкилната група е по избор заместена с една или повече циклоалкилни групи заместители, които могат да бъдат едни и същи или различни, където „циклоалкилна група заместител“включва оксо, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфонил, арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио, амидино, амино, карбамоил или сулфамоил. Предпочитани циклоалкил групи заместители са амино и амидино.
„Циклоалкенил“ означава неароматна моноциклена или многоциклена въглеводородна пръстенна система, съдържаща двойна връзка въглерод-въглерод и която има около 3 до около 10 въглеродни атома. Циклоалкенилната група е по избор заместена с една или повече циклоалкил групи заместители съгласно даденото тук определение. Представителни моноциклени циклоалкенилни пръстени включват циклопентил, циклохексенил или циклохептенил и подобни. Представителен многоциклен циклоалкенил пръстен е норборниленил. Предстаавителни циклоалкенил група заместители
са амино и амидино.
„Хетероциклил“ означава наероматна наситена моноциклена или многоциклена пръстенна система от около 3 до около 10 пръстенни атома, която пръстенна система включва един или повече елемента(и) освен въглерод. „Азахетероциклил“ означава хетероциклил, в който един или повече атома в пръстенната система е/са азот. Предпочитан хетероциклил включва около 5 до около 6 пръстенни атома, в който един или два от пръстенните атоми е/са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот или сяра. Когато пред хетероцикли се използва като представка „аза“, „оксо“ или „тиа“, означава, че пръстенната система включва поне един атом азот, кислород или сяра. Хетероциклил е по-избор заместен с един или повече хетероциклил групи заместители, които могат да бъдат един и същ или различен, където „хетероциклил група заместител“ включва оксо, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфонил, арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио амино, карбамоил или сулфамоил.
Предпочитани хетероциклил групи заместители включват амино, амидино, хало, хидрокси, алкоксикарбонилалкил и карбоксиалкил. Представителен хетероциклил включва пиперидил, пиролидинил, пиперазинил, пиразолидинил, имидазолинил, тетрахидрофурил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3диоксоланил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триатианил, тетрахидротианил, тетрахидротиопиранил, хининлидинил и подобни. Тио и азотен остатък от хетероциклил може също да бъде по избор оксидизиран до съответния S-оксид, S,S-ahokcha или Nоксид.
„Хетероцикленил“ означава хетероциклил съгласно определението тук, който съдържа поне една въглерод-въглерод или въглерод-азот двойна връзка. Когато пред хетероцикленил се използва представката „аза“, „окси“ или „тиа“ озвачава, че пръстенната система съдържа поне един азотен, кислороден или серен атом. Хетероцикленил е по избор заместен с една или повече хетероциклилни групи заместители съгласно определението тук. Представителен хетероцикленил включва 2Н-пиролил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, 2Н-пиранил, 1,2дихидропиридил, 1,4-дихидропиридил, 1,2,3,4-тетрахидропиридил, тетрахидротиофенил, тетрахидротиопиранил и подобни. Предпочитани хетероцислил групи заместители включват циано, амино, амидино, хало, хидрокси, алкоксикарбонилалкил и карбоксиалкил. Тио или азотния остатък на хетероциклил може също по избор да бъде оксидизиран до съответния N-оксид, SОКСИД ИЛИ S,S-flHOKCHfl.
„Арил“ означава 6 до 10 членен ароматен моноциклена ароматна или многоциклена въглеводородна пръстенна система.
Арилът е по избор заместен с една или повече арилни групи заместители, които могат да бъдат едни и същи или различни,
където „ арил група заместител“ включва, водород, алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, арилдиазо, хетероарилдиазо, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфонил, арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио, арилазо, хетероарилазо, амино, алкиламино, карбамил и сулфамил. Предпочитани арил групи са по избор заместени фенил или по избор заместен нафтил. Предпочитани арилни групи заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамил, тиокарбамил и амидино.
„Хетероарил“ означава около 5- до около 10- членна ароматна моноциклена или многоциклена пръстенна система, където един или повече атоми в пръстенната система е/са елемент/и различни от въглерод. Предпочитан хетероарил съдържа един до около 4 хетеро атома избрани от кислород, азот и сяра. Когато пред хетероарил се използва като представка „аза“, „оксо“ или „тиа“, означава, че пръстенната система включва поне един атом азот, кислород или сяра. Хетероарил е по избор заместен с една или повече арил група заместители съгласно даденото тук определение. Представителни хетероарилни групи включват пиролил, пиразинил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенопиридил, пиролопиридил, фуранопиридил, фуразанил, хининоксалинил, хининазолинил,хининолизинил, имидазо[1,2-а] пиридил, фталазинил, имидазо[ 2,1-Ь] тиазолил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензотиазолил, пуринил, бензотриазолил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хининолинил, имидазолил, изохининолинил, цинолинил, триазинил, бензотриазинил и подобни. Предпочитани хетероарил групи заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамид, тиокарбамил и амидино. Когато хетероарил съдържа азотен атом, азотният атом може да бъде окислен до N-оксид.
„Кондензиран арилциклоалкил“ означава кондензиран арил и циклоалкил съгласно даденото тук определение. Предпочитани кондензирани арилциклоалкили са тези, в които техният арил е фенил и и циклоалкилът съдържа около 5 до около 6 въглеродни атома. Предпочитани кондензирани фенилциклоалкилни групи включват 1,2,3,4- тетрахидронафтил, инданил и подобни. Кондензираният арилциклоалкил е по избор заместен с една или повече кондензирани арилциклоалкил групи заместители избрани от алкил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралакил, арилдиазо, хетероарилдиазо, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфонил, арилсулфонил, хетероарилсулфонил, алкисулфинил, арилсулфинил, хетероарилсуфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио, хетероаралкилтио, арилазо, хетероарилазо, амино, алкиламино, карбамид и сулфамид. Циклоалкилният остатъък е освен това по избор заместен с оксо. Предпочитани кондензирани фенилциклоалкилни групи заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамид, тиокарбамид иамидино.
„Кондензиран арилциклоалкенил“ означава кондензиран арил и циклоалкенил съгласно даденото тук определение. Предпочитани кондензирани арилциклоалкенили са тези, в които техния арил е фенил и циклоалкенилът включва около 5 до около 6 въглеродни атома. Кондензираният арилциклоалкенил е по избор заместен с една или повече арициклоалкил група заместители съгласно даденото тук определение. Представителни кондензирани фенилциклоалкенили включват 1,2-дихидронафтиленил, инденил и подобни. Циклоалкилният остатък освен това по избор е заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамид, тиокарбамид и амидино.
„Кондензиран арилхетероциклил“ означава кондензиран арил и хетероциклил съгласно даденото тук определение. Предпочитани кондензирани арилхетероциклил са тези, в които техният арил е фенил и хетероциклилът включва около 5 до около 6 атома в пръстена, в който един или повече от атомите в пръстена е/са всеки независимо един от друг са избрани от кислород, азот и сяра. Когато пред хетероциклилната част на кондензиран арилхетероциклил се използва представка „аза“, „оксо“ или „тиа“, означава, че хетероциклил съдържа поне един атом азот, кислород или сяра. Представителни предпочитани кондензирани фенилхетероциклени пръстенни системи включват индолинил,
1,2,3,4-тетрахидроизохининолинил, 1,2,3,4- тетрахидро хининолинил, 1Н-2,3-дихидроизоиндолил, 2,3дихидробенз[1] изоиндолил, 1,2,3,4тетрахидробенз[ д] изо хининолинил и подобни. Кондензиран фенилхетероциклил по избор е заместен с един или повече кондензирани заместители с фенилциклоалкилна група съгласно даденото тук определение. Хетероцикилният остатък освен това по избор е заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамид, тиокарбамил и амидино. Азотният или серният атом на хетероциклил може също по избор да бъде окислен до съответния N-оксид, S-оксид или S.S-диоксид.
„Кондензиран арилхетероцикленил“ означава кондензиран арил и хетероцикленил съгласно даденото тук определение. Когато пред хетероциклилната част на кондензиран арилхетероцикленил се използва представка „аза“, „оксо“ или „тиа“ означава, че хетероцикленилът включва поне един атом азот, кислород или сяра. Предпочитани кондензирани арилхетероциклил са тези, в които техният арил е фенил и хетероциклил включва около 5 до около 6 атома в пръстена, в който един или повече от атомите в пръстена е/са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот и сяра. Представителните предпочитани кондензирани арилхетероциклоалкенил пръстенна система включва ЗНиндолинил, IH-2-оксохининолил, 2Н-1- оксоизохининолил и подобни. Кондензираният арилхетероцикленил е по избор заместен с една или повече кондензирани арилциклоалкил групи заместители съгласно даденото тук определение. Хетероциклил остатъкът освен това е по избор заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамил, тиокарбамил и амидино. Азотният или серният атом на хетероцикленил може също по избор да бъде окислен до съответния N-оксид, S-оксид или З.Б-диоксид.
„Кондензиран хетероарилциклоалкил“ означава кондензиран хетероарил и циклоалкил съгласно даденото тук определение. Когато пред хетероарилната част на кондензиран хетероарилциклоалкил се използва представка „аза“, „оксо“ или „тиа“ означава, че хетероарил включва поне един атом азот, кислород или сяра. Предпочитани кондензирани хетероарилциклоалкили са тези, в които техният хетероарил включва около 5 до около 6 атома в пръстена, в който един или повече от атомите в пръстена е/са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот и сяра и циклоалкил се състои от около 5 до около 6 атома в пръстена. Представителните предпочитани кондензирани хетероарилциклоалкил включва 5,6,7,8тетрахидроизохининоил, 5,6,7,8-тетрахидрохининоксалинил,
5,6,7,8-тетрахидрохининазолил, 4,5,6,7-тетрахидро-1 Нбензимидазолил, 4,5,6,7-тетрахидробенЗоксаЗолил, 1Н-4-окса-1,5диазанафтален-2-онил, 1,3-дихидроимидизол-[4,5]-пиридин-2-онил и подобни. Кондензираният хетероарилциклоалкил е по избор заместен с заместители с една или повече кондензирани фенилциклоалкилни групи заместители съгласно даденото тук определение. Циклоалкил остатъкът освен това е по избор заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамил, тиокарбамил и амидино. Азотният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкил по избор е окислена до съответния N-оксид.
„Кондензиран хетероарилциклоалкенил“ означава 5- или 6членен хетероарил кондензиран с циклоалкенил пръстен. Когато пред хетероарилната част на кондензиран хетероарилциклоалкенил се използва представката „аза“, „оксо“ или „тиа“ означава, че циклоалкенил включва поне един атом азот, кислород или сяра. Предпочитани кондензирани хетероарилциклоалкенил са тези, в които техният хетероарил се състои от около 5 до около 6 атома в пръстена, в който един или два от атомите в пръстена са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот и сяра и циклоалкенил се състои от около 5 до около 6 атома в пръстена. Представителен предпочитан кондензиран хетероарилциклоалкенил включва 5,6дихидроизохининолил, 5,6- дихидрохининоксалинил, 5,6дихидрохининазолинил, 4,5-дихидро-1Н-бензимидазолил, 4,5дихидробензоказолил и подобни. Кондензираният хетероарилциклоалкенил е по избор заместен с една или повече кондензирани фенилциклоалкил групи заместители, съгласно определението тук. Циклоалкенилнил остатъкът освен това е по избор заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамил, тиокарбамил и амидино. Азотният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкил е по избор оксидиран до N-оксид.
„Кондензиран хетероарилхетероциклил“ означава кондензиран хетероарил и хетероциклил съгласно даденото тук определение. Когато пред хетероарил или хетероциклилната част на кондензиран хетероарилхетероциклил се използва представка „аза“, „оксо“ или „тиа“ означава, че хетероарил или хетероциклил включват поне един атом азот, кислород или сяра. Предпочитани хетероарилхетероциклил са пръстенни системи, в които един или два от атомите в пръстена на хетероарила са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот и сяра и хетероциклилната част се състои от около 5 до около 6 атома в пръстена, от които един или два атома са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот или сяра. Представителен кондензиран хетероарилхетероциклил включва 2,3-дихидро-1Н пирол[ 3,4-Ь] хининолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидробенз[ Ь][ 1,7]нафтапиридин-2-ил,
1.2.3.4- тетрахидробенз[ Ь][ 1,6] нафтапиридин-2-ил,
1.2.3.4- тетрахидро-9Н-пиридо[ 3,4-Ь] индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидро9Н-пиридо[4,3-Ь]индол-2-ил, 2,3-дихидро-1Н пироло[3,4- Ь]индол-2ил, 1Н-2,3,4,5-тетрахидроазепино[3,4-Ь]индол-2-ил, 1Н-2,3,4,5тетрахидроазепино[ 3,4-Ь] индол-3-ил, 1 Н-2,3,4,5тетрахидроазепино[4,5-Ь]индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрахидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрахидро[2,7]нафтиридл, 2,3дихидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридил, 2,3- дихидро[1,4]диоксино[2,3-
Ь]пиридил, 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,6диазанафталенил, 4,5,6,7тетрахидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридил, 6,7-дихидро-5,8диазанафталенил и подобни. Кондензираният хетероарилхетероциклил е заместен по избор с една или повече кондензирани арилциклоалкил групи заместители съгласно даденото тук определение. Хетероциклил остатъкът е освен това заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамид, тиокарбамил и амидино. Азотният атом на хетероарилната част е по избор оксидиран до N-оксид. Азотният или серният атом на хетероциклил е по избор оксидиран до съетветния N-оксид, S-оксид или S.S-диоксид.
„Кондензиран хетероарилхетероцикленил“ означава кондензиран хетероарил и хетероцикленил съгласно даденото тук определение. Когато пред хетероарилната част или хетероцикленилната част на кондензиран хетероарил21
хетероцикленил се използва префикс „аза“, „оксо“ или „тиа“ означава, че хетероарилът или хетероцикленилът включват поне един атом азот, кислород или сяра. Предпочитани хетероарилхетероцикленил са пръстенни системи, в които тяхната хетероарилна част се състои от около 5 до около 6 пръстенни атома от които един или два пръстенни атома са всеки независимо един от друг избрани от кислород, азот и сяра и хетероцикленилната част се състои от около 5 до около 6 пръстенни атома, от които един или два от пръстенните атоми всеки независимо един от друг са избрани от кислород, азот или сяра. Представителен кондензиран хетероарилхетероцикленил включва
7,8-дихидро[1,7]нафтапиридинил, 1,2-дихидро [2,7]нафтапиридинил, 6,7-дихидро-ЗН-имидазол[4,5-с]нафтапиридил и подобни.
Кондензираният хетероарилхетероцикленил е заместен по избор с една или повече кондензирани арилциклоалкил групи заместители съгласно даденото тук определение. Хетероцикленил остатъкът е допълнително заместен с оксо. Предпочитани заместители включват водород, алкил, арил, хетероарил, хидрокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, алкиламино, амино, карбамил, тиокарбамил и амидино. Азотният атом на хетероарилната част е по избор оксидиран до hiоксид. Азотният или серният атом на хетероцикленил е по избор оксидиран до съетветния N-оксид, S-оксид или 8,в-диоксид.
„Аралкил“ означава арил-алкил- група, в която арилът и алкилът са съгласно дадените тук определения. Предпочитаният аралкил съдържа нисш алкил остатък. Представителни аралкилни групи включват бензил, 2-фенентил и нафтленметил.
„Хетероаралкил“ означава хетероарил-алкил- група, в която хетероарил и алкил са съгласно дадените тук определения. Предпочитаният хетероаралкил съдържа нисш алкил остатък.
Представителни хетероаралкил групи могат да съдържат тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.
„Аралкенил“ означава арил-алкенил- група, в която арилът и алкенилът са съгласно даденото тук определение. Предпочитаните аралкенили съдържат нисш алкенил остатък. Представителна аралкенилна група е 2-фенетенил.
„Хетероаралкенил“ означава хетероарил-алкенил- група, в която хетероарилът и алкенилът са съгласно даденото тук определение. Предпочитаните хетероаралкенили съдържат нисш алкенил остатък. Представителни хетероаралкенилни групи могат да съдържат тиенилетенил, пиридилетенил, имидазолилетенил и пиразинилетенил.
„Хидроксиалкил“ означава НО-алкил- група, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Предпочитани хидроксиалкили съдържат нисш алкил. Представителни хидроксилалкил групи включват хидроксиметил и 2-хидроксиетил.
„Ацил“ означава Н-СО- или алкил-СО- група, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Предпочитани ацили съдържат нисш алкил. Представителни ацилни групи включват формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и палмитоил.
„Ароил“ означава арил-СО- група, в която арил е съгласно даденото тук определение. Представителни ароил групи включват бензоил и 1 и 2-нафтоил.
„Арилдиазо“ означава арил-И=N-група, в която арил е съгласно даденото тук определение. Представителни арилдиазо групи включват фенилдиазо и нафтилдиазо.
„Хетероароил“ означава хетероарил-СО- група, в която хетероарил е съгласно даденото тук определение. Представителни хетероарил групи включват тиофеноил и пиридиноил.
„Хетероарилдиазо “ означава хетероарил- N=N - група, в която хетероарил е съгласно даденото тук определение. Представителни хетероарилдиазо групи включват пиридилдиазо и тиенилдиазо.
„Алкокси“ означава алкил-О- група, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Представителните алкокси групи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, n-бутокси и хептокси.
„Арилокси“ означава арил-О- група, в която арил е съгласно ф даденото тук определение. Представителни арилокси групи включват фенокси и нафтокси.
„Аралкилокси“ означава аралкил-О- група, в която аралкил е съгласно даденото тук определение. Представителни аралкокси групи включват бензилокси и 1- или 2-нафталенметокси.
„Алкилтио“ означава алкил-S-rpyna, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Представителни алкилтио групи включват метилтио, етилтио, i-пропилтио и хептилтио.
„Арилтио“ означава арил-S-rpyna, в която арил е съгласно даденото тук определение. Представителни арилтио групи включват С фенилтио и нафтилтио.
„Аралкилтио“ означава аралкил-S- група, в която аралкил е съгласно даденото тук определение. Представителна аралкилтио група е бензилтио.
„Амино“ означава група с формула Υ1Υ2Ν-, в която Υ1 и Υ2 са съгласно дадените тук определения. Предпочитани амино групи включват амино (Η2Ν-), метиламино, диметиламино, диетиламино, бензиламино или фенетиламино.
„Аминоалкил“ означава Υ1Υ2Ν-3λκηλθη- група, в която Υ1 и Υ2 и алкилен са съгласно дадените тук определения.
„Алкоксикарбонил“ означава алкил-О-СО- група, в която аликил е съгласно даденото тук определение. Представителни алкоскикарбонилни групи включват метоксикарбонил, етоксикарбонил или t-бутоксикарбонил.
„Алкоксикарбонилалкил“ означава алкил-О-СО-алкилен група, в която алкил и алкилен са съгласно дадените тук определения.
„Арилоксикарбонил“ означава арил-О-СО- група, в която арил е съгласно даденото тук определение. Представителни арилоксикарбонил групи включват феноксикарбонил и нафтоксикабонил.
„Аралкоксикарбонил“ означава аралкил-О-СО- група, в която арил е съгласно даденото тук определение. Представителна аралкоксикарбонил група е бензилоксикарбонил.
„Карбамил“ означава група с формула Y1Y2NCO-, в която Y1 и Y2 са съгласно дадените тук определения. Представителни карбамилни групи са карбамил (H2NCO-) и диметиламинокарбамил (Me2NCO-).
„Сулфамил“ означава група с формула Y1Y2NSO2-, в която Y1 и Y2 са съгласно дадените тук определения. Представителни сулфамил групи са аминосулфамоил (H2NSO2-) и диметиламиносулфамоил (Me2NSO2-).
„Ациламино“ означава ацил-NH-група, в която ацил е съгласно даденото тук определение.
„Ароиламино“ означава ароил-NH-rpyna в която ароил е съгласно даденото тук определение.
„Алкилсуфонил“ означава алкил-ЗО2-група, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Предпочитани алкилсулфонилни групи са тези, в които алкилната група е нисш алкил.
„Алкилсуфинил“ означава алкил-SO-rpyna, в която алкил е съгласно даденото тук определение. Предпочитани алкилсулфинилни групи са тези, в които алкидната група е нисш алкил.
„Арилсуфонил“ означава apuv\-SO2 -група, в която арил е съгласно даденото тук определение.
„Арилсуфинил“ означава арил-SO -група, в която арил е съгласно даденото тук определение.
„Хало“ или „халоген“ означава флуоро, хлоро, бромо или йодо. Предпочитани са флуоро, хлоро или бромо и особено предпочитани са флуоро и хлоро.
„Азот блокираща група“ означава лесно замествана група, която е известна в техниката, че блокира амино групата против нежелателна реакция при процеси на синтез и да баде селективно отстранима. Използването на N-блокиращи групи е добре известно в техниката за блокиране на групите против нежелателни реакции при процеси на синтез и са известни много такива блокиращи групи, например CF (Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley&Sons, New York (1991), включена тук за справка. Предпочитани N-блокиращи групи са ацил, включително формил, ацетил, хлороацетил, трихлороацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифлуороацетил, ацетоацетил, 4-хлоробутирил, изобутирил, о-нитроцинамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и подобни и ацилокси, включително метоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифлуороетоксикарбонил, 2триметилсилилетоксикарбонил, винилоксикарбонил, алилоксикарбонил, t-бутилоксикарбонил (ВОС), 1,1диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), рiaitwwa нитрофенилсулфинил, р-нитробензилоксикарбонил, 2,4дихлоробензилоксикарбонил, алилоксикарбонил (Alloc) и подобни.
„Оксо“ означава карбонил (<С=О)група.
„Съединения съгласно изобретението“ и равнозначни изрази означава да включва съединенията с обща формула (I), както е описано тук по-горе, който израз включва пролекарство, фармацевтично приемливи соли, и солватите т.е. хидратите, където контекста го позволява. Разбира се, че активността на отделните съединения с формула (I) ще се променя в зависимост от конкретното съединение, използвано при опита. Съединения съгласно изобретението, както се използва тук, включва всички съединения с формула (I), които in vitro имат активност по-голяма от 10% при 3.9 μΜ във фактора Ха в опит in vitro ензим описан тук. Подобно, отпратка към междинните съединения, независимо от това дали те самите са или не са включени в претенциите, означава включването на техни соли и солвати, когато контекста го допуска. С цел За яснота, когато контекста го позволява, понякога са посочени особени примери, но тези примери са чисто илюстративни и те не не са насочени, за да изключат други примери съобразно контекста.
„ Пролекарство“ означава съединение с формула I, което може или не може самото то да бъде биологично активно, но което може да бъде превърнато, например чрез метаболично, солватично или други физиологични начини, да стане биологично активна химическа субстанця, която е подходяща за прилагане на паценти без присъща токсичност, раздразнение, алергична чуствителност и подобни и е актвна съгласно очакваното приложение, включително кетонни, естерни и амфотерни форми. Пролекарство се трансформира in vivo до получаване на основното съединение с горната формула, например чрез хидролиза в кръв. Задълбочена дискусия е проведена в Т. Higuchi and V. Stella .Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 от A.C.S.Symposium Series, и в Edvard B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и двете включени тук за справка.
„Солват“ означава физическо свързване на съединение съгласно настоящото изобретение с една или повече солватни молекули.Това физическо свързване включва различни степени на йонно и ковалентно свързване включително водородно свързване. В някои случаи солвата е годен за изолиране, като например когато една или повече солватни молекули са включени в кристалната решетка на твърдо кристално вещество. „Солват“ обхваща както фаза-разтвор, така и изолируеми солвати. Представителни солвати включват еталонати, метанолати и подобни. „Хидрат“ е солват, в който солватната(ите) молекула(и) е/са Н2О.
Когато съединението съгласно това изобретение е заместено с базисен остатък може да се образуват кисели присъединителни соли. Киселините, които могат да се използват за получаване на кисели присъединителни соли, включват за предпочитане тези, които в комбинация със свободна основа образуват фармацевтично приемливи соли, т.е. соли чиито аниони са не-токсични за пациента при фармацевтично дози на соли, така че полезното действие присъщо на свободната основа не се опорочава от страничен ефект приписван на анионите. Въпреки че фармацевтично приемливи соли на споменатите базисни съединения са предпочитани, всички кисели присъединителни соли са полезни като източници на свободна базисна форма дори ако самата особена сол е желана само като междинен продукт, като например когато солта е образувана само с цел пречистване, идентифициране или ако тя се използва като междинно съединение за получаване на фармацевтично приемлива сол при йонообменни операции, фармацевтично приемливи соли в обхвата на настоящото изобретение са тези, които произлизат от следните киселини: минерални киселини такива като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини такива като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфонова киселина, хининова киселина и подобни. Съответните кисели присъединително соли включват следните: хидрохалиди напр. хидрохлорид и хидробромид, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-р-хидроксинафтоати, гентизати, мезилати, изетионати и ди-р-толуоилтартаратметансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуолсулфонат, циклохексилсулфонат и хининат, съответно.
Кисели присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават чрез взаимодействие на свободна основа с подходяща киселина като се прилагат или атаптират известни методи. Например кисели адитивни соли на съединения съгласно настоящото изобретение се получават било чрез разтваряне на свободна основа във воден или водноалкохолен разтвор или други подходящ разтворител, съдържащ подходяща кселина като солта се отделя чрез изпаряване на разтвора, или като свободна основа и киселина взаимодействат в органичен разтворител, в който случай солта се отделя направо или може да бъде получена чрез концентриране на разтвора.
Киселите присъединителни соли на съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани чрез прилагане или адаптиране към известни методи. Например основните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техни кисели адитивни соли чрез обработване с алкали например воден разтвор на натриев бикарбонат или воден амонячен разтвор.
Където съединението съгласно изобретението е заместено с киселинен остатък, може да се образуват основните адитивни соли. Базите, които могат да се използват за получаване на основни адитивни соли включват за предпочиитане тези, които дават (когато се свързват със свободна киселинна) фармацевтиично приемливи соли т.е. соли чиито катиони са нетоксични за организма на животното при фармацевтични дози на тези соли, така че полезното действие присъщо на свободната киселина не е повредено от странични ефекти приписвани на катионите. Фармацевтично приемли соли включително солите на алкални и алкалоземни метали, в обхвата на настоящото изобретение са тези, които произлизат от следните основи: натриев хидрид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, алуминиев хидроксид, литиев хидроксид, магнезиев хидроксид, цинков хидроксид, амоняк, триметиламоняк,триетиламоняк, етилендиамин, n-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, диетаноламин, прокаин, n-бензилфенетиламин, диетиламин, пиперазин, три(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламонииев хидроксид и подобни.
Метални соли на съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез контактуване на хидрид, хидроксид, карбонат или подобно реагиращо съединение на избран метал във воден или органичен разтворител със свободна киселина от съединението. Течният използван разтворител може да бъде вода или може да бъде смес на вода с органичен разтворител, за предпочитане алкохол такъв като метанол или етанол, кетон такъв като ацетон, алифатен етер като тетрахидрофуран или естер като етилацетат. Такива реакции обиквено се провеждат при температура на околната среда, но при желание те могат да бъдат проведени при нагряване.
Амино-соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез контактуване на амин във воден или органичен разтворител със свободна киселина от съединението. Подходящи водни разтворители включват вода и смеси на вода с алкохоли като метанол или етанол, етери като тетрахидрофуран, нитрил като ацетонитрил, или кетони като ацетон. Амино кисели соли могат да се получат по подобен начин.
Основни адитивни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от солите като се прилагат или адаптират известни методи. Например основните съединения съгласно изобретението могат да бъдат регенерирани от техни основни адитивни соли чрез обработване с киселина напр. солна киселина.
Наред с това, че са полезни самите те като активни съединения, солите на съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни и за пречистване на съединенията, например като се използва разликата в разтворимостта между солите и основните съединения, страничните продукти и/или изходните материали, като се използват познати на специалистите начини.
Съединенията съгласно изобретението може да проявяват стериоизомерия благодарение на наличието на един или повече асиметрични или конфигурационни центрове на конфигурация в съединенията. Настоящото изобретение разчита на различни стереоизомери и техни смеси. Желани енантиомери са получени чрез конфигурационен синтез от налични на пазара изходни конфигурационни материали по добре известните в техниката методи или могат да бъдат получени от смеси на енатиомери чрез разтваряне като се използват познати начини.
Съединенията съгласно това изобретение могат също да проявяват геометрична изомерия. Геометрични изомери включват cis и trans форми на съединенията от изобретението, имащи алкенил или алкениленил остатъци. Настоящото изобретение включва отделни геометрични изомери и стереоизомери и техни смеси.
Предпочитани изпълнения
Съединения считани като попадащи в обхвата на настоящото изобретение включват, но не се ограничават до
4-{ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил] бензамидин,
4-[ 4-(4-метокси-бензолсулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 - илметил] бензамидин,
4-[ 4-(5-хлоро-тиено[ 3,2-Ь] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил] -бензамидин,
4-[ 4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
4-[ 2-оксо-4-(тиено[ 2,3-с] пиридин-2 сулфонил)-пиперазин-1 -имтетил]бензамидин,
4-[ 4-(7-хлоро-тиено[2,3-с]пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил] -бензамидин,
МаШ
4-{ 4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил)-5- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
4-{ 4-(4-хлоро-тиено[ 3,2-с] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пипераЗин-1 илметил]-бензамидин,
4-[ 2-оксо-4-(толуол-4-сулфонил)-пиперазин-1 -илм<?тил]-бензамидин,
4-[ 4-(бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 - илметил]бензамидин,
4-амино-3-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1- илметил]- бензамидин,
3-[2-оксо-4-(толуол-4-суллфонил)- пиперазин-1- илметил] бензамидин,
3-[4-(6-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 илметил]- бензамидин,
3-[4-(4-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
3-{4-(5-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
3-{ 4-(6-метокси-нафтален-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
3-{4-[5-(5-нитро-пиридин-2-сулфонил)-тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1- илметил^ бензамидин,
3-{4-(6-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 илметил]- бензамидин,
3-{4-{2-(3-хлоро-фенил)-етенсулфонил]- 2-оксо- пиперазин-1илметиХ}- бензамидин, 3-[2-оксо-4-(4-фенилазо-бензенсулфонил) - пиперазин-1- илметил]бензамидин,
3-[4-/бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1- илметил]бензамидин,
4-[4-(6-хлоро -1Н-бензоимидазол-2-илметил) - 2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
4-{4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2-оксопиперазин-1 илметил}- бензамидин,
3-{4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2-оксопиперазин-1 илметил}- бензамидин,
3- {4-(6-хлоро -1 Н-бензоимидазол-2-илметил) - 2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5сулфонил)пиперазин-2-он,
6-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил]-1 Н-хинолин-2-он,
4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 -тиено[ 2,3-с] пиридин-3илметил-пиперазин-2-он,
1-(2-амино-хиназолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -тиено[ 2,3-с] пиридин-2илметил-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -тиено[ 3,2-с] пиридин-2илметил-пиперазин-2-он,
-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 -хидрокси-изохинолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 -хлоро -изохинолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-2Н-изохинолин-1-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 -хлоро -изохинолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
-(7-амино-тиено[ 2,3-с] пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(2-хлоро -хинолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -хинолин-6-илметилпиперазин-2-он,
7-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-1 Н-хинолин -2-он,
1-(2-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 2,3-с] пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1,2,3,4-тетрахидро изохинолин-6-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -изохинолин-6-илметилпиперазин-2-он,
-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(декахидро-изохинолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
-(1 -амино-изохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(декахидро-изохинолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
-(1 -амино-изохинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-с] пиридин -3-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он, (+/-){ 1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-оксо-4-тиено[ 3,2с] пиридин -2-илметил-пиперазин-2-ил]-оцетна киселина, (+/-)-[ 1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-оксо-4тиено[ 2,3с]пиридин -2-илметил-пиперазин-2ил]-оцетна киселина,
-(1 -амино-изохинолин-6-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил-(Е)акрилоил-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(1 -амино-изохинолин-6-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3 -(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он, (3S)-1 -(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2илокси)-ацетил]-3- метоксиметил-пиперазин-2-он, (3S)-1 -(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)(Е)- акрилоил]-3- метоксиметил-пиперазин-2-он, (S)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-етил-1 -(4-хидроксихинолин-7-илметил)- пиперазин-2-он,
-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил]- пиперазин-2-он,
-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(4-метоксибензил) пиперазин-2-он,
1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2илметил) пиперазин-2-он,
-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5-метокси-1 Н-бензоимидазол-2илметил)пиперазин-2-он,
-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5илметил) пиперазин-2-он,
-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-{ 3-(3,5-дибромо-4-метокси-фенил)[ 1,2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперазин-2-он,
3-[ 4-(2-аминохинолин-6-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]-7флуоро-1 Н-хинолин-2-он,
1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2-илметил)пиперазин-2-он,
3-(4-бифенил-3-илметил-3-оксо-пиперазин-1-илметил)-бензамидин,
...ЙввВ»*'· -.....^Ш»®*“I -;
4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-1 -(4-хлоро-хинолин-7-илметил)пиперазин-2-он,
1,4-бис-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин-6-илметил)-4-(7-хлороизохинолин-3-илметил)-пиперазин-2-он,
1- (4-амино-тиенс(3,2-0]пиримидин-6-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-
2- ил)-алил]-пиперазин-2-он,
1-(3-амино-1Н-индазол-6-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
-(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 2,З-d] пиримидин-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-2-оксо-пиперазин-1илметил]-бензамид ин,
4-{4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-илметид)-3-оксо-пиперазин-1илметил] -бензамидин,
4-(4-циклохексилметил-2-оксо-пиперазин-1 - илметил)-бензамидин,
-(1 -амино-изохинолин -6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(1-амино-изохинолин -6-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-
3- (5)-метоксимвтил-пиперазин-2-он,
4- [ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] -1 { 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)бензил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]- 3-(Б)-метил-1 -[ 4-(б-оксо-1,6дихидро-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он, (δ)-4-(5-χΛθρο-1 Н-индол-2-илметил)-1-(4-хлоро-хинолин-7- илметил)З-метоксиметил-пиперазин-2-он, (S)-4-(5-XAopo-1 Н-индол-2-илметил)-1-(4-хинолин-7 илметил)-3-метилпиперазин-2-он,
-(4-аминохиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2сулфонил] пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-сжсо-пиперазин-1-сулфонова киселина-3-хлоро-бензиламид,
-(4-амено-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амено-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-{ 2,2’] битиофенил -5сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина-4-хлоро-бензиламид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-изоксазол-3-ил-тиофен) -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(тиено[ 3,2-Ь] пиридин -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина[ 2-(3-хлоро-фенил)-етил]-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина[ 2-(4-хлоро-фенил)-етил] -амид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил] - пиперазин-2-он,
4-(3-амино-бензолсулфонил)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил] -3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил) -3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2'] битиофенил-5сулфонил) -3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5сулфонил) -3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-3-(8)-метил-пиперазин-2-он, (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -
2-сулфонил)-6-метил-пиперазин-2-он, (+/-)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-1-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -
2-сулфонил)-3-оксо-пиперазин-2-ил]-оцетна киселина,
1-(4-аминотиено[ 3,2-d] пиридин -6-илметил)-4-[2-(5-хлоро- тиофен -2ил)-етенсулфонил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-тиено[ 3,2-d]пиримидин -6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
-(4-аминотиено[ 2,З-d] пиримидин -6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-1 -(4-хидрокси-хиназолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин -6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2сулфонил) -пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен -2-сулфонил)-1 -(4-хидрокси-хиназолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин -6-илметил)-4-{ 3-(4-бромотиофен -2-ил) -акрилоил]-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин -6-илметил)-4-[3-(5-хлоро тиофен-2-ил)-акрилоил]-пиперазин-2-он,
4-{2-(5-хлоро - тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-1-(1Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-1 -(1 Н-пиродо[ 3,2с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(5-окси-1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(1-метил -1Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он,
4-(3-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[2,3-Ь]пиридин -2-сулфонил)-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(6-бромобензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
2^3-оксо-4-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илфенил]-бензо[Ь]тиофен-6карбонитрил,
4-(5’-хлоро-[ 2,2] битиофенил-5- сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с] пирид ин-2-илметил) пиперазин-2-он,
4-[2-(4-хлорофенил)етенсулфонил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)пиперазин-2-он, {2-{4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил-оксопиперазин-1илметил] пироло[3,2- с]пиридин-1-ил}оцетна киселина, 4-(5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонил)-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-
2- илметил)пиперазин-2-он, {2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 илметил] пироло[3,2- с]пиридин-1-ил}етилестер на оцетна киселина, 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[ 1-(2-метоксиетил)-1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он,
4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2- с] пиридин-
2- илметил) пиперазин-2-он,
{2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 илметил] пироло[2,3- с]пиридин-1-ил} метилов естер на оцетна киселина,
2-{ 3-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин-1 сулфонил] бензо[ Ь] тиофен-5-карбонитрил, 4-(5-амилометилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2-
с] пиридин-2- илметил)пиперазин-2-он,
2-{2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил] пироло[3,2- с]пиридин-1-ил}ацетамид, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -(2-хидроксиетил)-1 Нпироло[3,2- с] пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-сулфонил)- 1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(1Н- бензоимидазол-2-сулфонил)-1-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-амилометил-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
1-(1Н- пироло[2,3- с]пиридин-2-илметил)-4-(тиено[3,2- Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-4-(тиено(3,2- Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етансулфонил] - 1-(1Н-пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-(2-бензо[Ь] тиофен-2-ил)-етансулфонил] - 1-(1Н-пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, 4-{2-(5-хлоро-4-метокси-тиофен-2-ил)- етансулфонил] - 1-(1Нпироло[3,2- с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -фуро[ 3,2- с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-флуоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -фуро[ 3,2- с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфокил)-1 -(1 Н-пироло[ 2,3с]пиридин-2- илметил)пиперазин-2-он
4-(6-хлоротиено[ 3,2-Ь] пиридин-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 2,3с] пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он, {2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-пироло[ 2,3- с]пиридин-1-ил} метилов естер на оцетна киселина,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-Ь] пиридин-
2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил-5-(±)-хидроксиметил
-1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (±)-1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксисилна киселинаметилов естер, (±)-1-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-оксо-4-(1Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина, (±)-1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксисилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-хидроксиметил-1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пирид ин-2-илметил) пиперазин-2-он, (-)-1 { 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина,
(+)-1-(2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с] пир идин-2-илметил) пи перазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина,
4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-(И)-хидроксиметил-1 (1 Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-(Н)-хидроксиметил-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (±)-4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1 -(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-хидроксиметил -1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (±)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-хидроксиметил-1 (1 Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, (±)-4-(6-хлоро-бензо]Ь]тиофен-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- амид на карбоксилна киселина, (±)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-3-(3)-метоксиметил-1 (1 Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо]Ь]тиофен-сулфонил) -3-(3)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-(5’-хлоро-[ 2,2’]битиофенил-5--сулфонил) -3-(3)-метоксиметил-1 (1Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он,
4-[2-(4-хлоро-фенил)-етенсулфонил]-3-(3)-метоксиметил-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлорбензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол -2илметил) пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензотиазол -2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензооксазол -2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензотиазол -2илметил)-пиперазин-2-он,
3-(4-(4 -амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1 илметил)пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-( 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-(Е)алил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-бут-2(Е)-енил] пиперазин-2-он дитрифлуороацетат,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-2метил-(Е)-алил) пиперазин-2-он дитрифлуороацетат,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо-фуран -2-ил)-(Е)алил]- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(6-метокси-пиридин -З-ил)-(Е)алил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)- (Е)алил]-4-окси- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-проп-2инид] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)пропил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-проп-2-инил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-2-ил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил) -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен -2-илокси)етил]-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 -метил-1 Н-индол-2илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-тиофен -2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(6-хлоро-бензо [Ь]тиофен -2ил)-алил]-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-метил-тиофен -2-ил)алил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензофуран -2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -5-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5,7-дихлоро-1 Н-индол -2илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-р-толил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-т-толил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-фенил)- проп-2-инил]
- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро-фенил)- проп-2-инил[
- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(2-хлоро-фенил)- проп-2-инил]
- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-4-ил-проп-2-инил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(4,5-дибромо-тиофен-2-ил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-3-ил-проп-2-инил)пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(2,5-дихлоро-тиофен-3-ил]проп-2-инил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро-фенил-пропил] пиперазин-2-он,
1,4-бис-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-пироло[ 2,3-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[3-(5-нитро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(6-хлоро-пиридин -3-ид)-алил]пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-3-ил)-алил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо-фуран-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[5-(5-метил -тиофен-2-ил)-пента-
2,4-диенил]- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-5илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-метил -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-метокси -тиофен-2-ил)- алил]- пиперазин-2-он,
4-(1-амино- 7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-1-(4-амино-хиназолин -7илметил)- пиперазин-2-он,
2- [ 4“(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3- оксо-пиперазин -1-μλ]-Ν-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-ацетамид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(3-хлоро-фенил)-2-(3)хид рокси-етил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(3-хлоро-фенилсулфонил)- етил] -пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-метилен-1,1-диоксо-2,3- дихидро-1 Н-11 6-бензо[ Ь]тиофен-3-ил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-нитро-фенил)-алил]пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(хлоро-бенмо[ Ь]тиофен-6илметил)-пиперазин,
2- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пипераЗин-1 -ηλ]-Ν-(4- хлоро-фенил) -ацетам ид
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1 -(4-хлоро-фенил)-пиролидин-3ил]-пиперазин,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етил]пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-фенил)-пропил) пиперазин-2-он,
2- [4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-3- (4-хлорфенил)-акрилова киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-1-хидрокси-изохинолин-
3- илметил)- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален-2-илметил)- пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-изохинолин-3-илметил- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1 -(З-хлоро-фенил)-пиролйдин-Зил]- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1,7-дихлоро-изохинолин-Зилметил)- пиперазин-2-он,
4- (2-амино-7-хлоро-хинолин-3-илметил)-1-(4-амино-хиназолин-7- илметил) -пиперазин-2-он,
1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2- илметил)- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(4-хлоро-бензилсулфанил)- етил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2ел)-етил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(4-хлоро-фенокси)-етил] пиперазин-2-он,
2{ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]-6- < хлоро-4Н-бензо[ 1,4]тиазин-3-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,7-дихлоро-хинолин-3илметил)-пиперазин-2-он,
2- [ [ 4- (4-ам ино-хиназолин- 7-илметил) -З-оксо-пиперазин-1 -ил] -(4хлоро -фенил)-метил]-етилов естер на акрилова киселина,
2- [[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-3(4-хлоро -фенил)- етилов естер на акрилова киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(4-хлоро -фенил)-алил]пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро -фенил)-алил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
3- {4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-(7флуоро-1 Н-хинолин-2-он,
3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пипераЗин-1-илметил]-(6хлоро-1 Н-хиноксалин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1-метил-1Нбензоимидазол-2-илметил)- пиперазин-2-он,
2- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-(6хлоро-ЗН-хиноксалин-4-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-тиофен-2-ил-пропил)пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-хинолин-3-илметил)пиперазин-2-он,
3- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил](5,7-дихлоро-1 Н-хинолин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6,7-дихлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)- пиперазин-2-он, ||||||||||||^|||^^
3- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]-(5хлоро-1 Н-хинолин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-[ 2,3’]тиофенил -5’илметил)- пиперазин-2-он,
4- (6-амино- бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-1-(4-амино-хинолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-хинолин -6- илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-бромо-1 Н-бензоимидазол -2илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-нитро- бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[5-(3-хлоро-фенил)-тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-3-метокси- бенЗо[ Ь]тиофен-2- илметил)-пиперазин-2-он,
3-[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил] -(6хлоро-1 Н-хинолин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-трифлуорометил-1 Нбензоимидазол-2- илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’- метил-f 2,2’] битиофенил-5илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5- метил-бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’- хлоро-3,3’-диметил[ 2,2’] битиофенил-5- илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3,5-дибромо-4-метоксифенил)-{ 1,2,4]оксадиазол-5- илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- метил-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4- метил-бенЗо[Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-3’- метил[ 2,2’] битиофенил-5- илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-бензоимидазол-2- илметил)пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-бромо-[ 2,2’]битиофенил-5илметил) -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 5-(2,3-дихидробенЗо[1,4]диоксин -6- ил)-оксазол-2-илметил]-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5,6-дихлоро- бензо[ Ь]тиофен -2илметил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4,5-дихлоро- бенЗо[Ь]тиофен -2илметил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензооксазол -2илметил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-5-флуоро- бензо[ Ь]тиофен -2-илметил]-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хлоро-5-флуоро- бензо[ Ь]тиофен -2-илметил]-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-3-метил- [2,2’] битиофенил -5-илметил] -пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиено[3,2-Ь] пиридин -2илметил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5,6-дихлоро-1 Н-бензоимидазол -
2- илметил]-пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3 -бензооксазол -2-ил-бензил)пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(4-хлоро-фенил)-тиофен -2илметил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-метил-1 Н-бензоимидазол -2илметил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2,2’] битиофенил -5-илметилпиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-флуоро-бензо[ Ь]тиофен -2илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-флуоро-бензо[ Ь]тиофен -2илметил) -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-( 5-(1-метил-5-трифлуоро-1 Н- ф пиразол-3-ил)-тиеофен -2-илметил]-пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3,4-диметил -тиено [2,3-
Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хлоро-3-метил -бензо [ Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-3-метил -бензо [ Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-(2 -метил-5-трифлуорометил -
2Н-пиразол-3-ил)тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(3-нитро-фенил)-фу ран-2® илметил]-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5 -хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин -6- илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(4-метокси-фенил)тиофен -2илметил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хидро-2-пиридин-2-илпиримидин -5-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-флуоро-фенокси)-бензил] пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(4-хлоро-фенил)-тиазол-4илметил]- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-бромо-бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4 -бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пеперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро - [ 2,2’] битиофенил-5илметил)-пеперазин-2-он,
- (4-ам ино-хиназол ин-7-илметил)-4- (3,5-бис-трифлу орометилбензил)- пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-бифенил-4-илметил-пиперазин-2- он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-нафтален -4-илметил-пиперазин-
2- он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензо[Ь]тиофен-3илметил)-пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2, З-b] пиридин -2идметид)-пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил] пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хлоро-тиофен-2-карбонил)пеперазин-2-он,
4-[3-(3-амино-4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназодин-7илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6-карбонил)пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хдоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил] пеперазин-2-он,
S3
5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2-[4-(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]-оксо-етил}-амид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)-(Е)акроил]-пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(6-хлоро -бензо[Ь]тиофен-2- ил) - (Е) -акрилоил] -пеперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил] -пеперазин-2-он,
5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2-[ 4-(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]-1-метил-оксо-етил}-амид,
5-хлоро-тиофен-2-карбоксилнакиселина{3-[4-(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил}-амид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро-фенокси)-ацетил]пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро-2гметил-фенскси)ацо 1; .еразин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5карбонил)-пеперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил) пропионил]- пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(3-хлоро-фенил)-(Е)акрилоил]- пеперазин-2-он,
N -[ 2-( 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -ил]-1 -(5хлоро-тиофен-2-илметил)-2-оксо-етил]-бензамид,
N-[ 1 -[ 4-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 карбонил]-2-(5-хлоро-тиофен-2-ил) -винил]-бензамид,
N-{ 1 -[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 карбонил] -2- (5-хлоро-тиофен-2-ил) -винил]-ацетамид,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-фенил)-(Е)акрилоил]- пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен-2-ил) ацетил]- пеперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2- карбонил)-пеперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил) -З-оксо-пиперазин-1 -карбонил] -
6-хлоро-4Н-бензо[ 1,4]тиазин-3-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро-бензо[ ф]тиофен-2-ил)ацетил]-пиперазин,
4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана 4-хлоро-бенЗиламид,
4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана(5-хлоро-тиофен-2-илметил)амид,
4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана(5-хлоро-тиофен-2-ил)амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(4-хлоро-тиофен-2-ил)амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(5-бромо-тиофен-2-ил)амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(3-амино-4-хлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(4-бромо-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(4-хлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(4-метокси-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана(3,4-дихлоро -фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана 5-хлоро -тиофен-2-илметил естер,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пипераЗин-1-карбоксилна киселана б-хлоро-бензсоксазол-2-илметил естер,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселана 1-(3-хлоро-фенил)-пиролидин-3-ил естер,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохитолин-3-илметил)-
3- (8)-метил-пиперазин-2-он,
4- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1Н-индол-6-илметил)-3- (8)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)-алилр·
3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметид)-4-[3-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2ил)-али^8-(8)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ид)пропил]-
3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-6-илметил)-3(8)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-бут-2енил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-{ 2,2’]тиофенил-5илметил)- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-бенЗоимидазол-2илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметид)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-
3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2-илметил)-3- (3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин -2илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметид)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(К)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(Н)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(4-хлоро-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-З-илоксиацетил] -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илоксиацетил] -3- (8)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо-тиофен -2-ил)акрилоил] -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-1Н-хлоро-индол-6-карбонил)-
3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3карбонил) -3- (S)- метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2 илокси)ацетил] - 3- (S) -метил-пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-хлоро-фенокси)ацетил] - 3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофениЛ“5карбонил)- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-бутеноил] -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен -2карбонил)-3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)акрилоил] -3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)пропил]-3-(S)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-алкил]3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-бут-2енил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3 илметил)-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-
3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2 -илметил)-
3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-идметил)-4-(6-хдоро-бензо[Ь]тиофен -2 илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин -2 илметил)-3-(в)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (4-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил]-(3)-3-етил-пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил]-(3)-3-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен -3-ил)акрилоил]-(3)-3-етил-пиперазин-2-он,
2- (2-(2-( 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-ацетамид, (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2-етил-3-оксопипераЗин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-ацетамид, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,3-дихлоро-бензо[Ь]тиофен -6 карбонил)-(3)-3-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[Ь]тиофен -6 карбонил)-(3)-3-етил-пиперазин-2-он, (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-2-хлоро-тиофен-3-ил)-етил оцетна киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (3,5-дихлоро-тиофен -2 -илокси)ацетил]-(8)-3-етил-пиперазин-2-он, (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(8)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-метилов естер на оцетна киселина,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6- карбонил)(38)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин -3карбонил) -3-(S) -етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен -2 -илокси)ацетил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен -2 -ил)акрилоил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4'{3-(4-хлоро-тиофен -2 -ил)акрилоил] -3-(S) -етил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-тиофен -2 -ил)акрилоил] -3- (8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2 -ил)пропионил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1-(4-хлоро-фенил)-1 Н-пирол-2карбонил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-фенилсулфанил)ацетил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2 -ил)-бут-2еноил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-феноксил)-ацетил]-3(S) -етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-акрилоил]-3(S) -етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-карбонил)-3(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-пропионил]-3(3)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3--(3)-етил-4-[3-(4-метокси-фенил)пропионил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2 карбонил) -3- (3)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-2-илокси]ацетил] -3-(S) -пропил-пипераЗин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-1 - (4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-
3- (3)-пропил-пиперазин-2-он,
4- [3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-тиофен-З-илокси]ацетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси]ацетил] -3-(S) -пропил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил] - 3- (3)-пропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-пропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофин-З-илокси]ацетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (3-хлоро-метокси-фенокси)ацетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро -тиофен-3-ил)акрилоил]- 3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
1'(412МИИЕ)-Х! <назолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(8)-пропил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]-
3-(8)-метоксимил-пиперазин-2-он,
- (4-ам ино-хиназолин-7-ил метил) -4- (З-хлоро-1 Н-ин дол-б-илметил) -3(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен -2-илоксиетил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)-3(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3илметил)-3-(Н)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2-илметил)-3(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -3илметил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси) ацетил] -3- (S) -метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2карбонил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси) ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
4^3-(4-амино-фенил)-акриоил]-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил) -3(S) -метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-ЗН-имидазол-4-ил-акрилоил)3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-тиофен-2-илокси) ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2карбонил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен-2-карбонил)-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо-фуран-2-ил)акрилол]-3-(3)-метоксиметил-пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-фенил)-акрилоил]-3(S) -метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-акрилоил]-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(3-бромо-фенил)-акрилоил]-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(3-хлоро-фенил)-акрилоил]-3(S) -метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-З-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-пиридин -3-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (6-хлоро-пиридин -β-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
4-{ З-(Аино-пиридин-З-ил)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-7• илметил)- 3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (З-хлоро-5-метокси-фенокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-3-ил)акроил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-фенокси)-ацетил] 3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-флуоро-тиофен-З-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-{ (3-флуоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(3-хлоро-фенокси)пропионил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-флуоро-пиридин -3-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-метоксиметил-4-[ (4трифлуорометилсулфанил-фенокси)-ацетил]-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фениламино)-ацетил]3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро-фениламино)-ацетил]3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
2- (2- {2[ 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -2- (S) -метоксиметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-оцетна киселина,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-илсулфанил)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро-пиридин-З-иламино)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
2- (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил),
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[Ь]тиофен-6карбонил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,3-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-6карбонил)- 3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,3-дихлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]- 3-(3)-ллетоксиметил-пиперазин-2-он,
(2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -ил] -2-оксо-етокси} -5-хлоро-тиофен-3-ил)-метилов естер на оцетна киселина, (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-етилов естер на оцетна киселина,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2-Хл_оро-пиридин-3-иламино)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(2,3-дихлоро-фенокси)-ацетил]-
3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-флуоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-2-метил-фенокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(2,4-дихлоро-фенокси)-ацетил]-
3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3карбонил)- 3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо-тиефен -2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро -тиефен -2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(А)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен --2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро -бензо[Ь] тиофен -2карбонил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро -фенокси)-ацетил] 3(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро -пиридин-3-илокси)ацетил] 3-(S)- (етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-етоксиметил-4[(3-флуорофенокси)- ацетил]-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(2-хлоро -пиридин-3-иламино) ацетил]-3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро -пиридин-3-иламино) ацетил]-3-(8)-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5хлоро -тиофен -2-илокси) ацетил]-3-(8)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-{3-(5-хлоро-тиофен-
2- ил) -акроил] -пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиохен-2-карбонил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-
2- ил)-алил] -пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-алил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-[ (4-хлоро-феноксиацетил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-(6-хлоро-нафтален -
2- илметил] -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-
2- ил)-пропил] -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-((А)-1-метокси-етил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)-алил]-
3- (S)-((R)-1 -метокси-етил)- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-((Б)-1 -метокси-етил)- пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо- тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-((Р)-1 -метокси-етил)- пипераЗин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро- изохинолин-3илметил)-3-(3)-((Р)-1 -метокси-етил)- пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[тиофен-2илметил)-3-(3)-изопропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2илметил)-3,3-диметил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)-алил]-
3,3-диметил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2акрилоил)- 3,3-диметил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2карбонил)- 3,3-диметил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-(2-метокси-етил)-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро- тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-2карбонил)-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро- нафтален-2-илметил)-
3-(3)-(метоксиметил-6-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-ил)-пропил]3-(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- нафтален-2-илметил)3-(3)-метоксиметил-6-(А)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)-алил]3-(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро- иЗохинолин-3илметил)- 3-(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)-алил]-
3-(3)-6-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- нафтален-2-илметил)б-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)-алил]-
6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-(3)-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-3-илокси)ацетил]-(3)-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (З-хлоро-4-флуоро-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -4-[ (3,5-д ихлоро-фенокси) -ацетил] 3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[(2,5-дихлоро-фенил)-акрилоил]3(8)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5 -хлоро-2-метил-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназол ин- 7-ил метил) -4-[ (2,5-д ихлоро-фенокси) -ацетил] 3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)пропионил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил] -3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3(8)-етил-6-метил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2карбонил)- 3(S) -6-диметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил] -3(S) -6-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3(S) -6-диметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3 -6-метил-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метил-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2(ЗУчиетокси-етил)-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-бутил- З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-бромо-тиофен-2-ил)-амид,
4-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(5-хлоро -тиофен-3-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро -тиофен-4-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(8)-2-пропил- пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро -фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(3-бромо-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(28)- пропил- пиперазин-1карбоксилна киселина(4-хлоро -тиофен-2-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(8)-2-пропил- пиперазин-1 карбоксилна киселина(5-хлоро - 2-метокси-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-2-хлоро-фенил)-амид
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопипераЗин-1-карбоксилна киселина(4-трифлуорометокси -фенил)амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-флуоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(2,4-дихлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(2,4-дифлуоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(3-хлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(28)-пропил-пиперазин -1 карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- метил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(6-хлоро-пиридин-3-ил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- метил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-5-(А,8)-метил-
3- оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро -фенил)-амид,
4- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- етил-З-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- метил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- етил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил) -амид,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(8)-2-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-4-метокси-тиофен-2ил)-амид, (38,5А8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-хлоро-бензо[Ь]тиофен-
2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (38,58)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5R)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5R)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 2-(5-хлоро- тиофен-2ил)-етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (38.58) -1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро- тиофен-2ил)-етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (38.58) -1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил)-акрилоил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (38,5П)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6-диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид, (38.58) -4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6-диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид,
(38,5в)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6 -диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2сулфонил)- пиперазин-2-он,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]- пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-3-метил-пиперазин-2-он, (3S,5S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонид] -3,5-диметил-пиперазин-2-он, (3S,5R)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (S, R)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина метиламид,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина етиламид,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина диметиламид,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин -2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]3 -метилпиперазин -2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] пиперазин -2-он, (3S,5R)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-
2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (38,58)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь[ тиофен-2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (8)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-иЗохинолин -3илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (38,58)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (38,5А)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил)-3-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил](S) -3- (R) -1 -метокси-етил) -пиперазин-2-он,
-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин -3-илметил)(8)-3-(П)-1-метокси-етил)-пиперазин-2-он, (8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил) -З-метоксиметил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-
3- метил-пиперазин-2-он,
4- (5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-[4-(2-хидрокси-етиламино)- хинолин-7-илметил]-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-(4-етиламино-хинолин-7илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-(4-етиламино-хинолин-7илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3-метил-1-(4-метиламинохинолин-7-илметил)-пипераЗин-2-он, (δ)-4-(5-χΛορο-1 Н-индол -2-илметил)-3-метоксиметил-1-(4метиламино-хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-
4-окси-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-бромотиофен-2-ил)ъ акрилоил]-3-метил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3)-етил-6метил-пиперазин-2-он,
4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- акрилоил]-3(3)-етил-1 -(4- хидроксиламино-хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил) акрилоил]-З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил) акрилоил]-3-метил -пиперазин-2-он, .
w
-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-($бромо-тиофен-2-ил) акрилоил]-З-метил -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3-метоксиметил -пиперазин-2-он, (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил] -З-метоксиметил-6-метил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]- (3)-3-(1-(Р)-метокси-етил) -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-бромотиофен-2-ил)-акрилоил]- 3-(3)-1-(И)-метоксиетил) -пиперазин-2-он-трифлуороацетат,
1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-2-илокси-ацетил]-
3- (S)- 1-(Р)-метоксиетил) -пиперазин-2-он-трифлуороацетат,
(S)- 1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил] -З-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он-трифлуороацетат,
4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2-сулфонил)-1 -[ 2-(пиридин-4иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2-сулфонил)-1 { 2-(метил-пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1-{2-(3- метил-пиридин-4иламино)-етил]-пиридин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-1-[2-(пиридин-4-иламино)етил]-пиперазин-2-он,
-{ 2-(пиридин-4-иламино) -етил] -4-(тиено[ 2,З-Ь] пиридин-2-сулфонил) пиперазин-2-он,
4-(5’-хлоро-[ 2,2’] ^тиофенил -5-сулфонил)-1 -[ 2-(пиридин-4-иламино)етил]- пиперазин-2-он,
1-[2-(пиридин-4-иламино)-етил]-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)пиперазин-2-он,
4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1 -{2-пиридин-4-иламино)етил] -пиридин-2-он,
4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1 -[ 2-метилпиридин-4иламино)-етил]-пиридин-2-он,
4-(2-бензо[ Ь]тиофен-2-ил-етенсулфонил)-1 { 2-пиридин-4-иламино)етил]-пиридин-2-он,
4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 2-(3-метил-пиридин-4иламино)- етил]-пиридин-2-он,
2.
4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1 -[ 2-пироло[$22
с] пиридин-1 -ил-етил)-пиперазин-2-он,
-[ 2-(2-амино-3-хлоро-пиридин-4-иламино)етил]-4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
1-[2-(2-амино-5-хлоро-пиридин-4-иламино)-етил]-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1-(2-(2,3,5,6-тетрахлоропиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
1-(2-(2-амино-3,5,6-трихлоро-пиридин-4-иламино)-етил]-4-[2-(5хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- акрилоил]-1-[2-(пиридин-4-амино)-етил]пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро- бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 2-(пиридазин-4-иламино)- етил]-пиперазин-2-он,
-[ 3- (4-амино-пиридин-З-ил) -пропенил] -4-[ 2- (5-хлоро-тиофен-2-ил) етенсулфонил] -пиперазин-2-он,
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропенил]-4-(6-хлоро-бенЗо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]- 4-(6-хлоро- бензо(Ь]тиофен-2сулфонил)-пиридазин-2-он,
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]- 4-[2-(6-хлоро- тиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиридазин-2-он,
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]- 4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиридазин-2-он,
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]- 4-[2-(5-хлоро- тиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиридазин-2-он,
4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1 -(2-пироло[ 3,2-с] пиридин1-илетил)-пиперазин-2-он,
4-проп-2-енил-1-(1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2он,
1,4-бис-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил) -1 -(1Н- пироло( 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-[3-(5-хлоро-тиофенил-5-алил) -1-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(5-хлоро- 1Н-индол -2-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-1 Н-нафтален -2-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(7-хлоро-иЗохинолин-3-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-(5’-хлоро-[2,2;]битиофенил -5-илметил)-6-оксо-1-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
1- (5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-5-оксо-1-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-
2- илметил)-пиперазин-2-(±)- метилов естер на карбоксилна киселина,
1-[(5-хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил]-5-оксо-4-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
1-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-карбонил)-5-оксо-4-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
1-[1-(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1Н-пирол-3-карбонил]-5-оксо4-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
1- (1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-4-(1Н- пироло[3,2-
с] пири дин-2-илметил) -пиперазин-2-он,
4-(3-фенил-проп-2-инил)- (1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
4-[3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2-инил]-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин-
2- илметил)-пиперазин-2-он,
Ί6
4-[3-5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-метоксиметил-1-(1Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил) -пиперазин-2-он,
4-(5-хлоро-1Н-индол -2-илметил)- 3-(8)-метоксиметил-1-(1Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил -5-илметил)- 3-(8)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2-карбонил)- 3-(8)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-( 1-(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пиирол -3-карбонил)- 3-(S)метоксиметил-1-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2он,
4-[3-(4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]- 3-(8)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (8)-2-меттоксиметил-3-оксо-4-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, (8)-4-[3-(5-хлоро-теофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-3- метоксиметил-1-(1Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2юн,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2-карбонил)-1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-[3-(6-бензо[Ь]хлоро-теофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пирид ин-2-илметил) -пиперазин-2-он,
4-[ (5-хлоро- тиофен -2-илокси)-ацетил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-
2-ил метил)-пиперазин-2-он,
4-[1-(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол-З-карбонил]-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(5’-хлоро-{2,2’]битиофенил)-5-карбонил]- 1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2-илметил) -пиперазин-2-он, 4-(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил]- 1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он, ' ·* -ЩО“
4-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензоил]-1-(1 H- пироло[3,2с] пирид ин-2-илметил) -пиперазин-2-он,
4-(4 -пиридин-3-ил)-бензоил]- 1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-[ 3-(4-бромо-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1 -(1 Н- пироло[ 3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-[3-(5-флоро -тиофен-2-ил)-пропионил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-(5-флоро-3-метил -бензо[Ь]тиофен-2-ил)-ацетил]-1-(1Н- пироло[3,2-
с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-[2-(4-х'лоро -фенил) -2-метил-пропионил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-[3-(3,4-дихлоро -фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло{3,2-
с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
4-(4-флоро -фенил) -ацетил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пипераЗин-2-он,
4-[3-(4-хлоро -фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил) -пиперазин-2-он,
4-{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2-
с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пипераЗин-2- карбоксилна киселина, (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина метиламид, (+-)-1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина етиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина диметиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина бензиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина (2-хидроксиетил)-амид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина бис- (2хидрокси-етил)-амид, (+-)-1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин-2-он, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина метилкарбамоилметил-амид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2- метилов естер на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2-ил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофенил -2-ил)-
6-оксо-пиперазин-2- етиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1- (4-ам ино-хиназол ин-7-илметил) - 4-[ 3- (5-хлоро-тиофенил -2-ил) -
6-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)пиперазин-2-он, (+)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина,
(±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-етилов естер на карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь[тиофен-2сулфонил) -6-оксо- пиперазин-2-етиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-диметиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин-2-он, (±)-1-(4-амино-хиназо// 1Н-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)л ацетил] -6 -оксо-пиперазин -2-метиламк|й| на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)~ ацетил]-6-оксо-пиперазин-2-етилам^ на карбоксилна киселина, ' (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-Ф[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил] -6 -оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина,
4-проп-2-инил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил-пипераЗин-2он,
1,4-бис-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил-пиперазин-2-он,
2-амино-4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензонитрил,
4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидаЗол-2-илметил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензонитрил,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2илметил)-пиперазин-2-он,
4-{ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-1 -(2,4-диаминохиназолин-7-илметил)- пиперазин-2-он,
-(4-амино-2-метил-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Нбензоимидазол-2-илметил)-пиперазин-2-он, (3S, 5 R)-4-£ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-3,5-диметил-2оксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин, (3S,5S)-4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-3,5-диметил-2оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин,
4-{4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]- 3,5-диметил-2- оксопиперазин-1 -илметил}-бензамидин, (3R,5S)-4-[4-(6-XAopo-6eH3o[ Ь]тиофен -2-илметил)-3,5-диметил-2оксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин,
820.2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-2-оксопиперазин]N-[ 1-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-2-оксо-пиридин-1 -ηλ]-Νпиридин-4-ил-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиридин-1-ил]-1Мпиридин-3-илметил-ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-2-оксо-пиридин-1 -ηλ]-Νпиперидин-4-ил-ацетамид,
М-(1-карбамимидоил-4-ил)-2-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]-ацетамид,
5-(2-(2-( 4-(-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1ил]-ацетиламино}-етил)-имидазол-1 -етилов естер на карбоксилна киселина,
2(4-(-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-пиримидин-4-ил-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]N-фенил -4-ил-ацетамид,
2-{4-(-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пипераЗин-1-ил]М-(9Н-пирин-6-ил)-ацетамид,
М-(4-амино-2-метил-пиридин-5-илметил)- 2-[ 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(3-имидазол-1 -ил-пропил)-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]N-{ 2-(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид, 2(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(2-пиридин-4-ил-етил)-ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-[2-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил) -2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(2-имидазол -1-ил-етил)-ацетамид,
2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]N-[ 2-(1 -метил-1 Н-пирол -2-ил)-етил]-ацетамид,
2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]Ν-[2-(5-μθτηλ-1 Н-имидазол -4-ил)-етил]-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(4-диметиламино-[ 1,3,5]триазин-2-ил)-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-метил-М-пиридин-4-ил-ацетамид,
йимА
Щ2-(2-амино-пиридин-4-ил)-етил] -2-(4-( бензо[Ь]тиофен -2сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]И-[2-(4-метил-тиазол -5-ил)-етил]ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(2-(4-тиазол-4-ил-етил)-ацетамид,
2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(4-хининдино-пропил)-ацетамид-сол на триоцетна киселина, М-(3-амино-пропил)-2-(-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2оксо-пиперазин-1 -ил] -ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфанил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]1\1-[2-(2-меркапто-1 Н-имидазол-4-ил) -етил]-ацетамид, Ь1-(2-(2-амино-тиазол -4-ил)-етил]-2-(4-( бензо[Ь]тиофен -2- 2-(4-(6хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]- Nметил-М-(2-пиридин-4-ил-етил)-ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(2-(2-метилсуфанил-1 Н-имидазол-4-ил) -етил]-ацетамид,
2-(4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-[3-(ЗН-имидазол-4-ил)пропил]-пиперазин-2-он,
2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил]-пиперидин-1 -карбоксамидин,
2-[4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(3-пиперазин-1-илпропил)-пиперазин-2-он,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(3-пиридин-1-илпропил)-пиперазин-2-он,
2-(4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(4-пиридин-1-илбутил)-пиперазин-2-он,
2-(4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(2-пиридин-1-илбутил)-пиперазин-2-он,
2- [4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(3-пиридин-1-илбутил)-пиперазин-2-он,
4-( (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-1 -(4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он, 4’-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил]-бифенил-2-карбонитрил,
4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(4-хлоро-3-хидроксибензил)-пиперазин-2-он,
1-бенЗил-2-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2- сулфонил)-1-(4-хлоро-бензил)пиперазин-2-он,
4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил] -3-(3)-метоксиметил-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он,
4-{ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-1-[4-(6-хидрокси-пиридин -3ил)-бензил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он, 4-[(5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]- 1-[4-(6-хидрокси-пиридин -3ил)-бензил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]- 1-[4-(6-метокси-пиридин -
3- ил)-бензил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
4- [ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]- 3-(3)-метил-1 -[ 4-(6-оксо-
1,6-дихидро-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он,
1-бифенил-4-идметил-4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-3-(3)етил-6-метил-пиперазин-2-он,
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]- 1-[4-(6-хидрокси-пиридин -
3- ил)-бензил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
4- [3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-1-{4-(6метокси-пиридин -3-ил)-бензил]- пиперазин-2-он,
-(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
1- (З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)пиперазин-2-он,
-(З-амино-1 Н-индазод-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-(8)-метил-3,6-диоксопиперазин-1-илметил]-бензамидин,
4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-(Н)-метил-3,6-диоксопиперазин-1 -илметил]-бензамидин,
3- { 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-2,5-диоксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин и
4- [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-2,5-диоксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин.
Предпочитани съединения имат формула I, в коато Су2 включва поне един атом азот и когато Су2 е по избор заместен арил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалккенил, по избор заместен кондензиран фенилциклоалкил или по избор заместен фенилциклоалкенил, тогава този азотен атом е базисен азотен атом.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която Ζ липсва или е избран от O,S(O)P и NR5.
Други предпочитани съединения са с формула I, в която Z е NR5C(O)- или С(О) NR5-.
Предпочитано съединение, в което Z е -NR5C(O)- или С(О) NR5 - са избрани от 2-{4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-
2- оксопиперазин-1-ил]-М-[2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]ацетамид.у52
2-{ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил] М-пиридин-4-ил] ацетамид,
2-{4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-пиридин-3-илметил]-ацетамид,
N-(1 -карбаимидоил-пиперидин-4-ил)-2-{ 4-(6- хлоробензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил] ацетамид,
5-(2-{2-[4-(6- хлоробензен[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-
1- ил]-ацетамино}-етил)-имидазол-1 -етилов естер на карбоксилна киселина,
2- [4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]М-пиримидин-4-ил]-ацетамид,
2-{4-(6-хлоробензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]N-фенил- ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]М-(9Н)-пурин-6-ил)- ацетамид,
М-(4-амино-2-метил-пиримидин-5-илметил)-2-[4-(6хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]ацетамид,
2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(3-имидазол-1-ил-пропил)- ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]N-[ 2-(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил] М-(2-пиридин-4-ил-етил)-ацетамид,
2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]И-{2-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(2-пиридин-2-ил-етил)-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пипераЗин-1 -ил]!Ч-(2-пиридин-3-ил-етил)-ацетамид,
2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонйл)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]Ь1-(2-имидазол-1 -ил-етил)-ацетамид,
2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]М-(2-имидазол-1 -ил-етил)-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]-
N-{ 2-(1 -метил-1 Н-пирол-2-ил)-етил]-ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-
N-[ 2-(4-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]-
М-(4-диметиламино-[ 1,3,5]триазин-2-ил)-ацетамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]-
М-метил-М-пиридин-4-ил-ацетамид,
Щ2-(2-амино-пиридин-4-ил)етил]-2-[4-(6-хдорсьбензо[Ь]тиофен-2сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил] -ацетмид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-
N-[ 2-(4-метил-тиазол-5-ил)-етил] -ацетамид,
2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]N- 2-тиазол-4-ил-етил)-ацетмид,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]хианидино-хропил)-ацетамид сол на трифлуороцетна киселина, М-(3-амино-пропил)-2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2оксо-пиперазин-1 -ил]-ацетаамид,
2-[4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-
Щ2-(2-меркапто-1Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетат,
Ν-f 2(2--амино-тиазол-4-ил)-етил]- 2-[4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-ацетамид,
2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]М-метил-М-(2-пиридин-4-ил)-ацетамид, или
2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]N-{ 2-(2-метилсулфанил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил] -ацетамид, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма и негов N-оксид, негов хидрат и тегов солват.
Други предпочитани съединения имт формула I, в която m е число 1; и η е число 1.
Други предпочитани съединения имат формул!, в която А е Ν.
Други предпочитани съединения имат формул!, в която R3 и R4 взети заедно са О; и Rb R1a, R2. ^2а, и R4a, са водород.
Други предпочитани съединения имат формул!, в която R3n R4 взети заедно са О; Rb R1a, R2, Ra» и Ад. са водород и R4a по избор е заместен алкил.
Други предпочитани съединения имат формул!, в която R3n Rea взети заедно са О; Rb R1a, R2, и R4, са водород и R2a и R4a по избор са заместен алкил.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която R3n R^ взети заедно са 0; R1t R2, и R4j са водород и R1a и R^ по избор са заместен алкил.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която R3n R3a взети заедно са 0; Ru R2, R2a, R4, и R4a, са водород и R1a е карбокси, алкоксикарбонил, Y1Y2NCO или по избор заместен алкил.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която R3n R3a взети заедно са О; R1( R2, R2a, R4, и R4a, са водород и R2a е карбокси, алкоксикарбонил, Y1Y2NCO или по избор заместен алкил.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която Ц е -S(O)P-, -C(X)Y-или -L3-Q-L4-Q-L5-.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която Су! е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
Поввече предпочитани съединения имат формула I, в която Ц е алкилен с един до три въглеродни атома.
Други предпочитани съединения имат формула I, в която L2 е СН2-.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която 1_2 е група с формула в която Z е NRS; q е число 2; г е 0; Rs е водород или по избор заместен алкил, и R7 и R8 са водород.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Rs е водород.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Су2 е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Li е -S(O)2-.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Ц е -CQQY-; X е О; и Y е NH.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Ц е -L3-Q-L4-Q’-L5; Q е -S(O)2- или -С(О)- и Ц е по избор заместен алкенилен.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Li е -L3-Q-L4-Q’-L5-; и Ц е по избор заместен алкилен.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Li е -L3-Q-L4-Q’-L5-; Q е -С(О)-; Q* е О и Ц е по избор Заместен алкилен.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Ц е -L3-Q-L4-Q’-L5-; L3 е по избор заместен алкилен и Ц е по избор заместен алкенилен.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Су·, е по избор заместен фенил, по избор заместен тиенил, по избор заместен бензотиенил, по избор заместен изохинолинил, по избор заместен индолил, по избор заместен тиенопиридил, по избор заместен фуранил, по избор заместен пиридил, по избор заместен бензимидазоли.
Други повече предпочитани съединения имат формула I, в която Су2 е по избор заместен фенил, по избор заместен пиридил, по избор заместен имидазоли, по избор заместен хинолинил, по избор заместен изохинолинил, по избор заместен хиназолинил, по избор заместен цинолинил, по избор заместен азаиндолил или по избор заместен тиенопиридил.
Още повече предпочитани съединения са избрано от:
4-[ 3(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1 -(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(8)-метоксиметил-пперазн-2-он,
-(1 -амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тофен-2сулфонл)-пиперазн-2-он,
4-(5’-хлоро-[2,2’]битофенл-5-лметл)-3-(8)- метоксиметил-1 -(1Нпроло[ 3,2-с] прдин-2-лметл)-пперазн-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тофен-2сулфонл) -пиперазн-2-он, (S)- 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро -тофен-2-ил)акрилоил] -З-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро -тофен-2-ил)-алил]-3пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6-илметил)пипераЗин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(3-хлоро-изохинолин -3илметил)-3 (8)-метил- пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро -тофен-2-ил)-алил]-4окси-пиперазин-2-он,
4-[ 2-(5-хлоро -тофен-2-ил)-етенсулфонил]-1 -(пииридин-4-иламино)етил] -пиперазин-2-он, mi
«ϋ
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-{3-(5-хлоро -тофен-2-ил)-алил]-3(8)-метил-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
1- (4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6-хлоро -1 Н-бензоимидазол илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримидин-6-илметил)-4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-
2- ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинаЗолин-7- илметил)- 4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]-
3- (3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-{3-(5-бромо-фуран -2-ил)акрилоил] -3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]-
3-(3)-метил-4-окси-пиперазин-2-он,
1-(1-амино-изохиназолин-6- илметил)- 4-(5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]-
3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-[3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-((3)-1-(П)-метокси-етил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-(6-хлоро -бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пипераЗин-2-(Р1)-етилов естер на карбоксилна киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-(7-хлоро -изохинолин-3илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
3- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-7хлоро-1 Н-хинолин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-3-(3)-бутил-4-{ (5-хлоро-тофен-Зилокси)-ацетил]-пиперазин-2-он,
4- [ 3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1 -[ 4--амино-хиназолин-7илметил)-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6-илметил)-3(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил) пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3- (3)-етил-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (3S), 5 R)-1 -(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5сулфонил) -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-1 { -(6-хидрокси-пиридин-З-ил)бензил]-3-(3)-метокси -пиперазин-2-он,
4-{ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-1 {-(6-хидрокси-пиридин-З-ил) бензил]-3-(3)-метокси -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил] -3- (З)-етоксиметил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)- 3(S)- метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)- 3(S)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(3)-етил-6-метил -пиперазин-2-он, (33,5s)- 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (3S,5S)- 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[2-(5-хлоро- тиофен-2етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-6-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]-3(3)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(7-хлоро -изохинолин -3-илметил)-
3- (3)-метил-пиперазин-2-он, (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он, (4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил] -3- (3)-етил-пиперазин-2-он,
4- (6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1-етил-1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин -2-он,
4-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазинилметил]-пиперидин-карбоксамидин,
4-{ (5-хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил[-пиперазин-2-он, 4-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-3-оксо-2-(8)-пропил-пиперазин-1 карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-{3-(5- хлоро-тиофен-3-ил)акрилоил]-3-(8)-пропил-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-хидроксиметил-1 -(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7- илметил) -2-(8)-метил-3-оксо- пиперазин-1карбоксилнакиселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5- хлоро-тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(8)-етил-6-метил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-[3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(4- хлоро-тиофен-3-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-метил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6- хлоро-1 Н-бензоимидазол сулфонил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 1 -(2-хидрокси-етил)-( 1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-бромо-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-( 1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1-метил-1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5- хлоро-тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1-(1 Н-пироло[3,2-
с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксилна киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил)-З-(З)- етил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил)-З-(З)- метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хин£рлин-7-илметил)-4-[ 3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)- метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)- метоксиметил-пиперазин-2-он, (3S,5R)- 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- хлоро-тиофен-2ил)-алил] -3,5-д иметил-пиперазин-2-он,
4-[ 2-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин метилов естер на карбоксилна киселина,
1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пперазин-2-(Р)-метилов естер на карбоксилна киселина,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-(3)-метилов естер на карбоксилна киселина, , &
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)- етил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-6-(Р)-хидроксиметил-3-(3)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-0-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин^йлметил)-4-( (5-хлоро -тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(8)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
4-(4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-( (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил] -3- (S)- пропил-пиперазин-2-он,
4-(6- хлоро-бензо( Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-1 -(1 Н-пироло( 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина,
4-(2-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-хидроксиметил-1-(1 Нпироло( 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина,
1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-( (5- хлоро -тиофен-2-илокси) ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метт1л^иперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)уметоксиметил-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(5-бромо-тиофен-2-ил)-амид,
4-( 4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамид,
4-(2-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1- (1Н-пироло(3,2
с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-(4- хлоро -тиофен-2-ил) акрилоил] -3- (S) -пропил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-( (5- хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-етил -пиперазин-2-он,
4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро -бензо[Ь]тиофен-2сулфонил) -пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хиназолин-7-идметил)-4-[ 3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил] -3- (S) -пропил -пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро -бензо[ Ь]тиофен-
2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-пропил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-цинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
-(4-амино-кинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-морфолин-4-карбонил)- пиперазин-2-он, 1-(4-амино-кинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- диметиламид на карбоксилна
киселна,
-(4-амино-кинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-етиламид на карбоксилна киселна,
-(4-амино-кинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-метиламид на карбоксилна киселна, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-6-метил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-(3)-етилов естер на карбоксилна киселна,
4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-(А)-хидроксиметил-1-Н(1 Н-пироло[ Ь]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он, (33,53)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он, (38,58)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиперазин-2-он, (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина,
- (4-амино-кинолин-7-илметил) -4-(5-хлоро-1 Н -индол-2-илметил) -3- (S)метил-пиперазин-2-он,
4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)-3-(8)-метил-1-(4-метиламинохинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он,
4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-3-(8)-метоксиметил-1 -(4метиламино-хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-кинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-диметиламид на карбоксилна киселина,
-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-б-оксо-пиперазин-2-(8)-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1 -(4-амино-киназолин-7-илметил) -4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина, 1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(1Н-5 3-хлоро-1-аЗа-инден -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+/-)-1 -(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-метиламид на карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-етиламид на карбоксилна киселина, «ма*
1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-6оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина(2-хидрокси-етил)-амид, (+/-)-1 -(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен -2илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина,
4-(5’-хлоро-[2,2’]биниофен-5-илметил)-оксо-1-(1Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина,
4-[ 2-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-5-хидроксиметил-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -5-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, или фармацевтично приемлива тяхна сол, тяхна фармацевтично приемлива предварителна лекарствена форма, техен N-оксид, техен хидрат или техен солват.
Още повече предпочитани съединения са избрано от
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-ппироло[ 3,2-
с] пиридин-2-илметил) -пиперазин-2-он,
4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3- (S) -метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-(А)-хидроксиметил-1(1Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, и
4-{3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(8)-пропил-пиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива тяхна сол, фармацевтично приемлива тяхна предварителна форма на лекарство, техен N-оксид, техен хидрат или техен солват.
Предпочитани междинни съединения съгласно настоящото изобретение имат формула II, в която Су2 съдържа поне един азотен атом и когато Су2 е по избор заместен арил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен кондензиран фенилциклоалкил или по избор заместен кондензиран фенилциклоалкенил, тогава азотният атом е базисен азотен атом.
Други предпочитани междинни съединения съгласно настоящото изобретение имат формула II, в която Z липсва.
Други предпочитани междинни съединения съгласно настоящото изобретение имат формула II, в която Rb R1a, R2, R2a, R4, и R4a са водород.
Повече предпочитани междинни съединения съгласно настоящото изобретение са избрани от (28,6П8)-4-(4-хлоро-хинолин-7-илмитил)-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина, (33,5П8)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (33,5П)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
100 (33.53) -1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (33,5П)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (23,6П)-4-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-ббензилов естер на карбоксилна киселина, (33.53) -1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (33,5А)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил] -3,5-диметил-пиперазин-2-он,
4-(2-оксопиперазин-1-илметил)бензамидин, 1-(2-аминохинолин-6-илметил)пиперазин-2-он,
1- (1-аминоизохинолин-6-илметил)пиперазин-2-он,
2- (2-оксопиперазин-1 -илметил)пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -третичен бутилов естер на карбоксилна киселина,
2-(5-(±)-метоксикарбонил-2-оксо-пиперазиин-1 -илметил) пироло[ 3,2с] пиридин-1-третичен бутилов естер на карбоксилна киселина,
2-(2-(±)-метоксикарбонил-2-оксо-пиперазиин-1 -илметил) пироло[ 3,2с] пиридин-1-третичен бутилов естер на карбоксилна киселина, 1-(4-аминохинолин-7-илметил)пиперазин-2-он,
-(4-амино-тено[ 2,З-d] приидин-6-илметил)-пиперази-2-он,
4-[ 3- (2-оксо-пиперазин-1 -ил) -пропил] -пиперид н-1 -третичен-бу тилов естер на карбоксилна киселина, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-бутил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-етил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-пропил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-метил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-бензил -пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-(1 -метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3,3-диметил -пиперазин-2-он,
101
1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-изопропил-пиперазин-2-он,
-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-изобутил -пиперазин-2-он,
1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-3-(2-метоксиметил1-пиперазин-2-он,
1- (4-амино-хинолин-7-илметил)-3-метоксиметил-6-метилпиперазин-
2- он, (33,5А8)-1-(4-амино-киназолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2он,
1-(4-хлорохинолин-7-илмитил)-пиперазин-2-он,
1-(4-хлорохинолин-7-илмитил)-пиперазин-2-он,
1-(4-хлорохинолин-7-илмитил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он,
-[ 2-(пиридин-4-иламино)-етил] -пиперазин-2-он,
-[ 24 метил} (-пиридин-4-ил)-амино}-етил]-пиперазин-2-он трифлуорацетат,
1-[2-(3-метилпиридин-4-ил-амио)-етил]-пиперазин-2-он, ·{ 2-(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
4-[3-(4-трет-бутилкарбониламино-пиридин-3-ил)-пропенил]-3-оксопиперазин-1-трет-бутилов естер на карбоксила киселина, 4{3-(4-трет-бутилкарбониламино-пиридин-3-ил)-алил]-3-оксопиперазин-1-трет-бутилов естер на карбоксила киселина,
4-[ 3-(4-трет-бутилкарбониламино-пирид ин-3-ил)-пропил] -3-оксопиперазин-1-трет-бутилов естер на карбоксила киселина,
4-(бензилоксикарбонил)-1 -(2-пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -илетил)пиперазин-2-он, (±)-1 -(3-амино-4-циано-бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина и (±)-1 -(3-амино-4-циано-бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина.
102
Получаване на съединенията съгласно изобретението
В схема I е даден общия начин за получаване на съединенията съгласно настоящото изобретение, в която А е N и R1s R1a, R2, R2a> R3, Аза. FU FUa. Lt, L2, Cyb Cy2, m и n са съгласно дадените тук определения.
Схема I
Както е видно от схема I, свързването на съединения с формула II с сулфонил хлорид, алкил халид, киселина или техни активирани производни такива като анхидрид или кисел хлорид, изоцианат, хлороформат или активиран сулфамил естер в подходящ разтворител води до образуване на съединение с формула I, в която частите Ц- Cyt са съответно сулфонамид, алкиламин, амид, карбамид, карбамат или сулфамилкарбамид. Образуването на сулфонамид се извършва с база като триалкиламин в инертен разтворител като дихлорометан, THF или ацетонитрил при около 0°С до около 100°С в отсъствието или в присъствието на активиращ агент такъв като диметиламинопиридин (DMAP). Образуваето на алкил амин може да се извърши с подходяща база като К2СО3 или триалкиламин в подходящ разтворител като DMF или ацетонитрил при около 0°С до около 100°С. Образуването на амид, карбамид, карбамат и сулфамил карбамид може да се проведе с киселини и купелуващи реагенти като EDF или TBTU или
103 с всеки вариант на реактивни кисели производни и използването на подходяща добавка база като триетиламин, N-метилморфолин или диизопропилетиламин.
В схема 2 е даден обобщено получаването на съединения с формула II, в която Rb R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L2, Cy2, m и n ca съгласно дадените тук определения.
Схема 2
Както е видно от схема 2 съединението с формула II се получава чрез отстрняване на азот-блокиращата група Р от съединението с формула I. При предпочитан аспект Р е остатък на алкил, аралкил или арил карбамат, който се отстранява като се използва силна киселина, силна основа или с калитично хидрогениране в подходящ разтворител такъв като метанол или етанол.
В схема 3 е дадено получаването на съединения с формула I, в която Rb R1a, R25 Rsas Нз> ^3a> H4a, L-ι, L2, Cyb Cy2, m и п и P ca съгласно дадените тук определения.
Схема 3
104
Както е видно от схема 3, съединението с формула I се получава като съединение с формула II се купелува с подходяща Cyg-Lg-LG група, в която LG е напускаща група като хлоро, бромо, йодо или по избор заместен нисш алкилсуфонилокси или арилеулфонилокси в инертен органичен разтворител такъв като THF, Et2O или DMF в присъствието на силна основа като NaH, литиев хексаметилдисилазид или литиев диизопропиламин. За предпочитане Р е алкил, аралкил или арилкабаматна група.
Получаването на междинни съединения с формула 7 и 10 са дадени обобщено на схема 4 Схема 4
Аг= моноииклен арил или хетероарил
Както е показано на схема 4 при взаимодействие на съеднение с формула 3 с подходяща малонова киселина в полярен разтворител такъв като пиридин или етанол и база като пиперидин и пиридин под обратен хладник се получава съединение с формула 4, в която R е водород. По избор съединение с формула 3 може да взаимодейства с подходящ реагент Wittig или HornerEmmons в инертен разтворител като TH F и се получава съединение
105 с формула 4, в която R е нисш алкил. Когато R е нисш алкил естерът се хидролизира до съответната карбоксилна киселина (R е Н) чрез подходяща силна киселина или алкална основа. Съответната киселина се превръща до солна киселина като се използват стандартните методи като например тионил хлорид (или) се превръща в смесен ахидрид в полярен разтворител като ацетон или TH F и се получава активирано ацил съединение. Тогава активираното ацил съединение се обработва с разтвор на NaN3 във вода при около -10°С до около 25°С и са получава съответния ацил азид. След това съединението ацил азид се подгрява бавно в инертен разтворител в бензол или толуол при около 60°С до около 110°С и след това се концентрира във вакуум и нагрява в инертен разтворител с висока точка на кипене такъв като 1,2- дихлорбензол или фенилетер при около 180°С до около 240°С с катализатор като йод или трибутиламин за получаване на съединение с формула 5. По избор съединението ацил азид може да се добави направо къв инертен разтворител с висока точка на кипене такъв като фенил етер при около 190°С до около 240°С при катализатор като йод или трибутиламин до получаване на съединение с формула 5.
Съединение с формула 8, получено съгласно описанието в Syn., 739 (1975), дадено тук за справка, или съединение с горната формула 5 може да се хлорира като се използват стандартни методи такива като РОС13 или POCIg/ PCI5 и халогенира като се използват стандартни условия като N-халосукцинимид и бензоил пероксид в инертен разтворител като тетрахлорид и се получават съответните хлоро-халометилни съединения съответно 6 и 9.
Получавенето на междинните съединения аминохиназолин, хиназолин или амино-тиенопиримидин е дадено обощено на схема
5.
irtitWB
Схема 5
С1
• Ar= моноциклен арил или хетероарил
Както е показано на схема 5 аминохетероарил карбоксилна киселина или аминоарилкарбоксилна киселина 11, в която амино и карбоксилната киселина са в близост една до друга се третират с формамидин при нагряване до образуване на съответния хиназолин или тиенопиримидинон 12. Тогава хиназолинът или тиенопиримидинон 12 се превръща в хлорохиназолин или хлоротиенопиримидин като се използва хлориращ реагент такъв като Р(О)С13 и нагряване.
Хлорохиназолин или хлоротиенопиримидин се бромират на бензилов въглерод като се използват условия на броминиране на радикал. По избор хлорохиназолинът или хлоротиенопиримидинът съдържащ хидрокси-метиленова група се превръща в съответния бромид като се използва СВгд/РРЬ3; или среда на РВг3. Тогава бромидът 13 взаимодейства с аниона на пръстенния азот на съединенията с формула 2, образуван като се използва NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, литиеви алкосиди, натриеви алкоксиди или подходяща база в инертен разтворител такъв като THF, DMF, етер или DME. Така се получават съединения с формула
107
14, в която Су2 е хлоро-хиназолин или хлоро-тиенопиримидин. Хлоро-групата се превръща в амино група като се използва NH3 в етанол, в присъствие на катализатор източник на киселина. По изобор хлоро-групата се превръща в зместен амино като се използва първичен или вторичен амин в разтворител. По избор хлоро-групата се превръща в хидрокси група като се използва оцетна киселина във вода с подгряване или като се използва източник на хидроксид. По избор хлоро се превръща в алкокси група като се използва разтворител алкохол с подгряване в присъствието на основа.
Алтернативният синтез на хиназолин и тиенохиназилин е даден обобщено на схема 6.
Схема 6
Както е показано на схема 6 амино-арил нитрил или амино хетероарил нитрил 17 се т обработва с алдехид или кетон под режим на образуване на имин. Съответният арил или хетероарил имин се бромира като се използва бромиране на радикал с NBS. Тогава бромидът реагира с аниона на пръстенния азот на съединение с формула 2, образувано като се използва NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, литиеви алкосиди, натриеви
108 алкоксиди или подходяща база в инертен разтворител такъв като THF, DMF, етер или DME. Така се получават съединения с формула 20, в която Су2 ® амино-арил нитрил или амино хетероарил нитрил. Иминът се деблокира като се използва киселина такава като HCI, за да се получи съответния анилин. Анилин-арил-нитрилът или анилинхетероарил нитрилът се превръща в амино-хиназолин или тиенопиримидин като се използва триазин или формамидин. Хиназолинон или тиенопиримидинон 21 се получава като се използва формамид.
Получаването на междинни съединения цинолин(Х= N) или хинолин (Х=СН) е дадено обобщено на схема 7.
Схема 7
Както е показано на схема 7 халогенирани азарини представени от 4-хлоро-7-трифлуорометилхинолин или цинолин се третират с H2SO4 (70-95%) при 180-220°С в продължение на около 16 до 48 часа в херметизиран реактор. Разтворът се охлажда излят във вода и се неутрализира с основа до рН«3-4. Продуктът се разтваря във воден разтвор на основа и се утаява чрез подкиселяване до получаване на 7-карбокси-4-хлорохинолин или цинолин. Материалът се превръща в алкилов естер (такъв като етил или метил) чрез стандартни методи. 7-алкилоксикарбонил-4хлорохинолин или цинолин се разтварят в безводен апротонен разтворител (THF или етер). Разтворът се охлажда (-60 до -95°С) и Ι|;ηϊιΜί
109 се обработва с редуциращо средство като литиев алуминиев хидрид. Разтворът се подгрява (приблизително -40°С до -50°С) в продължение на около 15 до 30 мин. и се охлажда бързо с разтворител такъв като етилов ацетат. Със стандартно довеждане до край на процеса се получава продукта 7-хидроксиметил-4хлорохинолин или цинолин. Този материал се обработва с 45 -50% НВг и се подгрява до около 100-140°С в продължение на около 45 до 90 минути. След охлаждане и стандартни довършителни операции се получава 7-бромометил-4-хлорохинолин или цинолин.
Получаването на производни на пиролопиридин е дадено обобщено на схема 8.
Схема 8
Както е видно от схема 8 производни на пиролопиридин се получават чрез алкилиране на подходящо блокиран оксопиперазин с пропионов бромид в присъствието на основа като натриев хидрид. Полученият алкин се подгрява (100-120°С) с халопиридин по избор заместен с хидрокси, алкоксикарбониламино или сулфхидрил, катализатор като Pd(PPh3)2CI2, меден йодид и триетиламин в подходящ разтворитер като ацетонитрил в херметичен реактор или в DMF в продължение на 2-20 часа. Ако пиридинът е заместен от хидроксилна група хидропиридините се изолират директно. Ако пириринът е заместен с остатък алкоксикарбониламино се
110
провежда допълнително третиране с DBU при около 60°С в DMF и се получава пиролопиридин. Следващо деблокиране на карбамат като се използва среда на транферентно хидрогениране като черен паладий в мравчена киселина води до получаване на желаните оксопиперазин фуропиридини или производни на алкилов естер на пиролопиридин-1 -карбоксилна киселина. След взаимодействие с групата Ц-Су! е необходимо следващ етап на даблокиране като отстраняване на Вос с използване например на TFA, HCI за образуване на оксопиперазин пиролопиридин.
Образуването на съединение с формула 40 е показано на схема 9.
Схема9
Както е показано на схема 9 съединения с формула 40 се получават от подходящо блокирана моно- или ди-заместена аминокиселина. Към нея се добавя амино-ацеталдехид, блокиран като производно ацетал при стандардни операции на пептидно купелуване с използване на активиращи реагенти като EDC.TBTU или ВОР. Полученият дипептиден остатък се поставя в среда, която отстранява ацетала като кисела среда (TsOH). Полученият цикло-материал се редуцира като се използва режим на хидрогениране до получаване на съединения с формула 40. По
Ill избор редуцирането може да се проведе като се използва реагент, който действа като източник на хидрид.
Получаването на съединения с формула 46 а и b е показано на схема 10
Схема 10.
Както е показано на схема 10 блокираната амино киселина се свързва към бета-аминоалкохол като се използват стандартни операции на пептидно купелуване, както е описано по-горе. След това алкохолът се окислява до кетон,като се използва например режим на окисляване Swern. Блокиращата група се отстранява и полученото съединение се редуцира при режим на хидрогениране до получаване на 2-пиперидинон. Свободният амин може да бъде блокиран отново и се отделят диастеромери чрез хроматографски методи или в някои случаи чрез прекристализиране.
Конфигурационен синтез на съединения с формула 46 е показан на схема 11.
112
Схема 11
Както е видно от схема 11 амино киселина се блокира като нейно производно трифлуорацетат с използване на трифлуороцетен анхидрид и основа. Получава се амино-алкохол чрез редукционно аминиране като се използва производно на бензалдехид, такъв като 2,4-диметоксибензалдехид. След това полученият вторичен амин се купелува към амино-киселина, блокирана като трифлуороацетат, с използване на стандартен метод за пептидно купелуване. След това затварянето на пръстена се извършва като се използва метоада на Mitsinobu. Групата трифлуороацетат се отстранява в основна среда и амидът от пръстена се деблокира като се използва воден разтвор на калиев персулфат и натриев фосфат при нагряване. Всички възможни енантиомери на пиперазин-2-он могат да бъдат получени от ма
113 > α~- . л съответния амино-алкохол и амино киселина, както е показано на схема 2с.
На схема 12 е показано получаването на съединение с формула 58, в която R1s R2, R2a, R4 и R4a, са водород и R1a е карбометокси, метоксиметил или блокирана група хидроксиметил.
Схема 12.
Rla NHCBZ
R/J NH2HCI Rla
Както е показано но схема 12 при алкилиране на съединение с формула 55 с пропиолов бромид в присъствието на амино база като триетиламин се получава съединение с формула 56. При скупелуването с бромооцетна киселина като се използва стандартен реагент като DCC се получава съединение с формула 57, което може да бъде циклирано като се използва не-нуклеофилна силна основа като NaH в разтворител като THF за получаване на желаното съединение с формула 58.
Получаването на съединение с формула 59 е показано обобщено на схема 13.
Схема 13.
114
Както е показано на схема 13, блокиране на метил 6-оксопиперазин-2-карбоксилат (Aebischer, В., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051) при използване например на бензил хлороформат или алил хлороформат при стандартен режим, води до получаване на съединение с формула 59. Алкилирането на съединение с формула 59 с пропиолов бромид като се използва силна киселина като NaOH или полярни разтворители като THF или DMF води до получаване на съединение с формула 58.
На схема 14 е показано получаването на съединение с формула 61, в която Rb R2, R4,R4a, Ц и Су1 са съгласно дадените определения и R1a или R2a всеки независимо един от друг е карбокси, ацетамидо или хидроксиметил.
Схема 14.
Както е показано на схема 14, съединението с формула 61 се получава чрез хидролизиране на естер като се използва основа като NaOH или UOH За получаване на киселина, купелуване на съответната киселина с първичен или вторичен амин или амоняк като се използват стандартни купелуващи реагенти като TBTU или EDC и редуциране на естера като се използва редуциращ реагент като NaBH4 за получаване на хидроксиметил.
На схема 15 е дадено обобщено получаването на дикетопиперазинови съединения с формула 66, в която R, и R1a заедно и R3 и R3a заедно са кислород.
115
Схема 15.
I
JL ,R1
CY2/ γ \Ao
Както е показано на схема 15 алдехид съдържащ Су2 група кондезира с естер на амино киселина при режим на редукционно аминиране. След това полученият вторичен амин се свързва към Νблокирана амино киселина. Полученият дипептид се деблокира, което обикновено води до образуване на пръстен към Су2 дикептопиперазин. По избор в случай, когато не трябва да се образува пръстен получаването на дикептопиперазин може да се постигне като се използва пептид купелуващ реагент като EDC, TBTU или ВОР.
На схема 16 е показано обобщено получаването на междинни съединения сулфонилхлориди.
Схема 16.
SO2Li
SO2C1 Су>н
116
Както е показано на схема 16 Су1 заместени сулфонилхлориди се получаваткато подходящи арил и хетероарил съединения се обработват със силна киселина като n-BuLi при -78°С, последвано от добавяне на газ SO2 и третиране на литииев хетероарил сулфонат с хлориращ реагент като NCS или SO2CI2 или по избор чрез хомологиране на подходящи арил или хетероарил алдехиди, като се използва например етилметансулфонатат и етилхлорофосфонат.
На схема 17 е посочено обобщено получаването на междинни съединения с формула Су1 -СО2Н.
Схема 17
су-н - -и- - Т 75 он
73 74 «
т
н 76 77 0R 78 ОН
Както е показано на схема 17 исканите Cyt киселини съгласно даденото по-горе определение могат да бъдат получени чрез окисляване на съответните алкохоли или алдахида като се използват например MNO2, PDC или AgNO3 в подходящ разтворител като СН2С12 или H2O/EtOH. Су1 заместена арил и хетероарилни групи могат да функционират методи за даблокиране като се използва подходяща нуклеофилна основа като n-BuLi в подходящ радтворител като Et2O или THF и потискане с подходящ карбонил електрофил като DMF, С02 или алкил хлороформат. По избор киселините могат също да бъдат образувани чрез хидролиза на съответните естери като се използва например NaOH или LiOH. Например в акриловите естери Суг(алкенилен)-групите съгласно
117 даденото по-горе определение се образуват чрез хомологиниране на Су, алдехиди като се използва реагенти Wittig тип или НогпегEmmons-тип в подходящ разтворител такъв като СН2С12 или THF.
На схема 18 е дадено обобщено получаването на Cyi алкил и алкенил халиди.
Схема 18.
СУ1
СУх\/ОН
Н 79
СУ1Х/Вг
Както е посочено на схема 18 Cyi алкил и алкенил халиди съгласно даденото по-горе определение могат да бъдат получени чрез халогениране на съответните алкохоли като се използва или NBS, СВг4 или РВг3 в среда на стандартен разтворител. Алкохолите се образуват чрез редукция на съответните алдехиди или естери като се използва NaBH4 или DIBAL в подходящ разтворител.
На схема 19 е показано обобощено получаването на междинни съединения Су! изоцианати.
Схема 19.
Cy’-Y<A or супник
сУ1Хп С0Нз СУ1ХСОгН
118
Както е показано на схема 19 Cyq изоцианати се получават по методи на хлорокарбонизиране като се използва фосген в подходящ разтворител като СН2С12 с подходяща добавка на база като триетиламин или пиридин на съответено първични или вторични амини. Алтернативно изоцианати могат също да се образуват чрез преподреждане Curtius в подходящ разтворител като толуол, р-диоксан или DMF на съответни Су1 карбонил азиди. Карбонил азидите на свой ред са производни от съответни карбоксилни киселини като се използва или реагент DPPA или като се премине през смесения анхидрид чрез реагент алкилхлороформат в подходящ разтворител DMF или ацетон и като се използва подходяща база добавка като триетиламин.
На схема 20 е показано обобщено получаването на междинни съединения Су! хлороформат.
Схема 20.
c^Wn 0H CyiXNH2
Ο
Η
I cYi'v^rN\c.^0R
95° 0
Както е показано на схема 20, Су5 хлороформати се получават по методи на хлорокарбониране като се използват реагенти като фосген, трифосген или 1,1’-карбонилдиимидазол в подходящ радтворител като СН2С12 на съответни алкохоли. Активирани сулфамил естери се получават от съответните амини като се използва кахетин сулфат в подходящ разтворител.
На схема 21 е показано обобщено получаването на съединения ацетамидо съгласно настоящото изобретение.
119
Схема 21.
101
Както е показано на схема 21 алкилиране на пиперазин-2-он 96 се извършва със силна основа като NaH и t-бутил естер на
халогеноцетна киселина за получаване на ацетат 97. Pd-катализно хидрогениране извършва отстраняване на CBZ групата от ацетата 97 и се получава амин 98, който се превръща в съединение 99, както е описано по-горе в схема 1. Хидролиза на t-бутилестер 99 се извършва като се използва например TFA/ СН2С12. Получената киселина 100 се свързва с подходящо блокиран амин HNCy2 при типичен режим за образуване на амидна връзка и се получава ацетамид 101.
На схема 22 е дадено обобщено получаването на съединения съгласно настоящото изобретение, в които Су! е бензимидазол-2 ил.
120
Схема 22.
Пиперидин-2-он 102 се алкилира така, както е описано погоре, и се получава естер 103, който се хидролизира и се получава киселина 104 или се редуцира и се получава алдехид 105. Купелуване на киселината 104 и амини довежда до амид 106, който образува пръстен с оцетен анхидрид и се образува съединение 108. Wittig-купелуването на алдехид 105 води до получаване на съединение 107.
Следните примери само илюстрират с примерни изпълнения настоящото изобретение, без да го ограничават. Изходните материали и междинните материали се получават чрез прилагане или адаптиране на известни методи, като например описани тук методи или очевидни еквивалентни на тях.
ПРИМЕР 1.6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид,
А.1-хлоро-3-(2.2-диметоксиетилсулфанил) бензол
Към разтвор на 3-хлоротиофенол (2,4 г, 16.6 ммол) в THF (200 мл) при О°С се добавя бромоацеталдехид диметил ацетал (2.8 г,
16.6 ммол). Към разтвора се добавя натриев хидрид (6о%
121 дисперсия на минерално масло, 0.70 г, 17.4 ммол). Реакцията се провежда при разбъркване в продължение на 16 часа и тогава се охлажда бързо с добавяне на наситен NH4 (воден). Разтворът се разрежда с EtOAc. Органичният слой се промива с наситен NaCI (вод.). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез колонна фроматография като се промива с хексани. Получава се съединението от заглавието (3.7 г, 15.9 ммол) във вид на масло.
1Н ЯМР (CDCI3,300m Ηζ) δ 7.32 (т, 1Н), 7.25 (т,1Н), 7.12 (т,1Н),
4.47 (т,1Н), 3.07 (s,3H), 3.02 (s,3H).
B. 4-хлоробензо[Ь]тиофен и 6-хлоробензо[Ь]тиофен
Разтвор съдържащ полифосфорна киселина (8 г) и хлоробензол (50 мл) се нагряват под обратен хладник. Разтвор съдържащ 1-хлоро-3-(2,2-диметоксиетилсулфанил)бензол (2,7 г, 11.6 ммол) в хлорбензол (5 мл) се добавя на капки разтвора на полифосфорна киселина в обратния хладник. След 6 часа разтворът се охлажда при температура на околната среда. Разтворът се разрежда с СН2С12 и се промива с вода и наситен воден разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез колонна фроматография като се промива с хексани и се получава съединението от заглавието (2.4 г, 9 ммол) във вид на изомерна смес 1:1. 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.75 (m,2H), 7.42 (m,2H). MS (El): m/z 168,170(M+), Cl структура
C. 4-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид и 6хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид
Към разтвор на 4-хлоробензо[Ь]тиофен и 6-хлоробензо[Ь] тиофен (11.8 г, 88.1 ммол) в 400 мл THF при -78°С се добавя n-BuLi (55 мл на 1.6М мола разтвор в хексан, 88.1 ммол). След 15 минути разтворът се добавя през канюла в преохладен (-78°С) разтвор на
122
S02 (200мл) в 100 мл THF. След добавяне разтворът се оставя да се затопли до температурата на околната среда. След 0.5 час разтворът се концентрира. Остатъкът се превръща в суспензия в хексан (400 мл) и разтворът се охлажда до 0°С. Към разтвора се добавя SO2CI212.5 г, 92.5 ммол). След разбъркване в продължение на 15 минути разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в EtOAc. Органничният разтвор се промива с н аситен NH4CI2 (воден), Н2О и наситен NaCI (вод.). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира и концентрира. Суровият продукт се разтваря в СН2С12 и се филтрира през силикагел. Суровият продукт се пречиства в хроматографска колона като се промива с хексан и се получава съединение от заглавието както и 4-хлоробензо [ Ь] тиофен-2-сулфонил хлорид във вид на бяло твърдо вещество.
4-хлоробензо[Ь]тиофен-2- сулфонил хлорид: 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 8.32 (m, 1H), 7.81 (m,1H), 7.53 (m,2H).
6-хлоробензо[Ь]тиофен-2- сулфонил хлорид: 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 8.11 (s, IH), 7.88 (m, 2H), 7.50 (m,1H).
ПРИМЕР 2. 5’-хлоро-[2.2’]битиофенил-5-сулфонил хлорид.
A, 5-хлоро-[2.2’]битиофен
Заглавното съединение се получава от 2-хлоро-тиофен съгласно методиката описана в Bull. Chem. Soc. Japan, 1979,1126. Суровият продукт се пречиства в хроматографска колона като се промива с градиент на концентрация от 5% EtOAc/хексан до 10% EtOAc/хексан до получаване на бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 7.24 (m, 1H), 7.11 (d,1H), 7.03(dd,1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), MS (El) [M+]=200, 202, Cl структура.
B. 5’-хлоро-[2.2’]биниофенил-5-сулфонил хлорид
Съединението от заглавието се получава съгласно описанието в пример 1, част С като се използва 5-хлоро 123 [2.2’]битиофенил вместо 6-хлоро-бензо[Ь]тиофен. Суровият продукт се пречиства чрез хроматогравска колона като се промива с градиент на концентрация от 5% EtOAc/хексан до 10% ЕЮАс/хексан до получаване на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 7.76 (d, 1 Η), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d,1H), 6.92 (d,1H), MS (El): m 298, 300 (M+), Cl структура.
ПРИМЕР 3, 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил хлорид А, 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етилов естер на етенсулфонилова киселина п-бутиллитий (53.1 мл, 2.5М разтвор в хексан) се добавя на капки към разтвор на етилметансулфонат (12.9 мл, 0.12 мол) в THF (300 мл) при -78°С. Реакционната смес се бърка в продължение на 15 минути и след това на капки се добавя етилхлорофосфонат (9.9 мл, 0.07 мол). Разтворът се бърка при -78°С в продължение на 30 минути и след това се подгрява до 50°С в продълженние на 1 час. След това реакционата смес се охлажда до -78°С и се бърка в продължеие на 1 час, след което на капки се добавя 5хлоротиофенкарбоксалдехид (7.1 мл, 0.07 мол). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно през цялата нощ до стайна температура. Към сместа се добавя вода (ЗОмл) и се бърка в продължение на 15 минути и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се иззема с СН2С12 и се промива с вода, солен разтвор и се обезводнява върху MgSO4, филтрира се до обезводняване. Суровият продукт се пречиства в хроматографска колона като се промива с градиент на концентрация на 5% ЕЮАс/хексан до получаване на съединението от заглавието (11.3 г, 0.04 мол) във вид на масло. ’НЯМР (CDCI3, 300Mhz) δ 7.51 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (d,1H), 6.42 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
124
В. 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонилхлорид
Тетрабутиламониев йодид (1 б.Зг, 44.2. ммол) се добавя към разтвор на 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етилов естер на етесулфонова киселина (11.3 г, 40.2 ммол) в ацетон (100 мл) при стайна температура. Сместа се нагрява до температура на обратен хладник и се разбърква през цялата нощ, след това се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се иззема с СН2С12 и след това се промива с вода и солев разтвор.
Органичинят слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира до обезводняване до получаване на масловиден продукт (18.74 г, 40.2 ммол), който се използва в следващия етап без пречистване. Сулфурил хлорид (7.1 мл, 88.5 ммол) се добавя към разтвор на трифенилфосфин (21.0 г, 86.42 ммол) в СН2С12 при 0°С. След това ледената баня се отстранява и се добавя продуктът от горната реакция (18.74 г, 40.2 ммол). След 2 часа реакционната смес се концентрира във вакуум и продуктът се пречиства чрез хроматографска колона като се промива с 10% EtOAc/хексан и се получава съединение от заглавието (6.4 г, 26.3 ммол) във вид на небял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300mhz) δ 7.70 (d, IH), 7.23 (d,1H), 7.00 (d,1H), 6.91 (d,1H).
ПРИМЕР 4. 3-хлоробензил сулфонил катехин
Към разтвор на 3-хлоробензиламин (0.14 г, 1.0 ммол) в 3 мл DMF се добавя Et3N (О.Юг, 1.5 ммол). Разтворът се охлажда до 0°С. Добавя се катехин сулфат (0.172 г, 1.0 ммол). Разтворът се нагрява до температурата на околната среда. След 2.5 часа се добавя 30 мл EtOAc. Разтворът се промива с 5%НС1, вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се получава съединението от заглавието (0.30 г, 0.97 ммол); 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300mHz) δ 9.94 (s, 1 Η), 8.82 (m,1H), 7.41 (m,4H), 7.19 (d,1H).
125
7.10 (m, 1H), 6.95 (d,1 Η), 6.79 (m,1H), 4.32( AB,2H).
ПРИМЕР 5. 2-бробометил -6-хлоробензо [ В]тиофен
A. 6-хлоробензо [ Ь] тиофен-2-карбоксалдехид
Към разтвор на 6-хлоробензо [ В]тиофен ((1.0 г, 5.93 ммол) в THF (60 мл) при -78°С се добавя 1.6 М разтвор на n-BuLi в THF (3.9 мл, 6.23 ммол). След 10 минути се добавя 0.5 мл DMF. Разтворът се бърка в продължение на 0.5 час, след което се оставя да се подгрее до температура на околната среда. Разтворът се излива в разтвор на наситен NH4CI. Разтворът се разрежда с етер е слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор NaCI. Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Съединението съгласно заглавието се получава като бял твърд продукт. MS (El):m/z 196 (М+).
B. 6-хлоробензо [ Ь]тиофен-2-ил)метанол
Към разтвор на 6-хлоробензо [Ь]тиофен-2-карбоксалдехид в THF при О°С се добавя NaBH4. След 1 час разтворът се разрежда с наситен NH4CI и етер. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор NaCI, суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. 1Н ЯМР (CDCI3,300mhz) δ 7.82 (s, 1Н), 7.60 (d,1H), 7.40 (m,2H), 4.91 (AB,2H).
C. 2-бромометил- 6-хлоробензо[Ь]тиофен
Към разтвор на 6-хлоробензо (Ь]тиофен-2-ил)метанол (0.2 г, 1.01 ммол) в THF (10 мл) се добавя трифенил фосфин (0.34 г, 1.31 ммол) последвано от СВг4 (0.42 г, 1.26 ммол). След 3 часа разтворът се концентрира на хроматографска колона като се промива с градиент на концентрация от 5%ЕЮАс/хексани до 10% EtOAc/ хексан. Получава се бял твърд продукт (0.25 г, 0.53 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.62 (d,1 Η), 7.40 (m,2H), 4.76 (s,2H).
126
ПРИМЕР 6, Бромометил-5’-хлоро[2.2’]битиофенил
A, (5’- хлоро[2,2’]битиофенил-5-ил-метанол
Към разтвор на 5-хлоро-]2,2’]битиофенил (3.00 г, 14.9 ммол) в 30 мл THF при 0°С се добавя на капки n-BuLi (9.8 мл на 1.6 М разтвор в хексан, 15.7 ммол). DMF( 2.30 мл, 30 ммол) се добавя на капки и полученият разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Разтворът се разрежда с вода и се ексрахира с Et2O. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият алдехид се разтваря в 40 мл безводен МеОН и се добавя на порции натриев борхидрид (0.85г, 22.5 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 10 мин при стайна температура и след това се охлажда бързо с вода. Сместа се рзрежда Et2O и слоевете се рзделят. Органичният слой се промива с вода и след това се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира и се получава съедидението съгласно зглвието (2,23 г, 9.66 ммол), което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 6.95 (d, 1H), 6.90 (m,2H), 6.86 (d,1H), 4.82 (s,2H), 1.88 (bs,1H).
B. 5-бромометил-5’-хлоро-[2.2,]битиофенил
Към разтвор на (5-хлоро-{2.2’]битиофенил-5-ил)-метанол (2.23г, 9.66 ммол) в 65 мл СН2С12 се добавя бромотриметилсилан (3.82 мл, 29.0 ммол). След 4 часа раззтворът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разбърква в горещи хаксани и се филтрира, филтратът се концентрира и се получава съединението съгласно заглавието (1.67 г, 5.69 ммол) като зелен твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 7.00 (d, 1 Η), 6.94 (m,2H), 6.85 (d,2H), 4.71 (s,2H).
127
ПРИМЕР 7. 7-бромометил-4-хлорохиназолин
A, 7-метил-ЗН-хиназолин-4-он
Разтвор на 2-амино-4-метилбензоена киселина (31.6 г, 206 ммол) във формамид (60 мл) се нагряват до 130°С в продължение на 1 час до 130°С, след това при 175 °C в продължение на 3 часа. Разтворът се излива в 500 мл ледена вода. Полученият твърд продукт се събира и филтрира и след това се обезводнява при понижено налягане. Получава се съединението съгласно заглавието във вид на бял твърд продукт (26.2 г, 170 ммол). MS (El): m/z 159 (М+).
B, 4-хлоро-7-метил-хиназолин
Към разтвор на 4-хлоро-7-метил-ЗН-хиназолин-4-он (10.6 г, 69 ммол) в толуол( 350мл) се добавя триетиламин (17.5 г, 173 ммол) последвано оксихлорид на фосфориста киселина (12.3 г, 80 ммол). Полученият разтвор се нагрява до 80°С. След 4 часа разтворът се охлажда до температура на околната среда. Реакционната смес се излива в 500 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на NaCI, суши се върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез прекристализиране из EtOAc. Получава се съединението съгласно заглавието като бял твърд продукт (Юг, 56 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.16(d,1H), 7.87 (s,1H), 7.55(d,1H), 2.62 (s, 3H).
C, 7-бромометил-5’-хлоро[2.2’]битиофенил
Към разтвор на (5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5-ил)-метанол (2,23 г, 9.66 ммол) в 65 мл CH СН се добавя бромотриметилсилан (3.82 мл, 29.0 ммол). След 4 часа разтворът се концентрира пжд вокуум. Суровият продукт се бърка в горещ бензол и се филтрира, филтратът се концентрира и се получава съединението съгласно
128 заглавието (1.67 г, 5.69 ммол) като сив твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 7.00 (d, 1 Η), 6.94 (m,1H), 6.85 (d,2H), 4.71 (s, 2H).
ПРИМЕР 7, 7-бромометил-4-хлорохиназолин
A, 7-метил-ЗН-хиназолин-2 -он
Разтвор на 2-амино-4-метилбензоена киселина (31.6 г, 206 ммол) във формамид (60 мр) се подгряват до 130°С в продължение на 1 час, след това при 175°С в продължение на 3 часа. Разтворът се излива в 500 мл ледена вода. Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране и след това се изсушава при понижено налягане. Получава се съединението съгласно заглавието (26.2 г, 170 ммол) като бял твърд просукт. MS (El)159 (М+).
B, 4-хлоро-7-метил-хинаЗолин
Към разтвор на 4-хлоро-7- хиназолин-4-он (10.6 г, 69 ммол) в толуол (350 мл) се добавя триметиламин (17.5 г, 173 ммол) последвано отоксихлорид на фосфориста киселина (12.3 г, 80 мл). Полученият разтвор се подгрява до 80°С. След 4 часа разтворът се охллажда до температура на околната среда. Реакционната смес се излива в 500 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода, наситен разтвор NaHCO3 наситен разтвор NaCI, суши се върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализиране от ЕЮАс. Получава се съединението съгласно заглавието във вид на бял твърд продукт (10 г, 56 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300mHz) δ 9.02 (s, 1 Η), 8.16(d,1 Η),
7.87 (s,2H), 7.55 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
C, 7-бромометил-4-хлорохиназолин
Към разтвор на 4-хлоро-7-метилхиназолин (7.0 г, 39 ммол) в тетрахлорметан (140 мл) се добавя N-бромоимид на янтърна киселина (8.0 г, 45 ммол) и бензоил пероксид (0.8 г, 3,3 ммол).
Разтворът се подгрява под обратен хладник в продължение на 8
129 часа. След изтичане на посоченото време, разтворът се филтрира. Филтратът се концентрира и остатъкът се разбърква с етер и се получава съединението съгласно заглавието като не-бял твърд продукт (5.1 г, 20 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 9.10 (s, 1H), 8.30 (d,1H), 8.10 (s,1 Η), 7.82 (d, 1H), 4.68 (s, 2H). MS (El): m/z 237 (M+).
ПРИМЕР 8, 3-бромометил-7-хлоро-1Н-хинолин-2-он
A. М-(3-хлорофенил)-2-метил-3-фенилакриламид
Към разтвор на 3-хлороанилин (0.98 мл, 9.3 ммол) в СН2С12 (25 мл)при 0°С добавя пиридин (0.78 мл, 9.5 ммол). Към получения разтвор се добавя на капки разтвор на α-метил хлорид на канелена киселина (1.6 г, 9.3 ммол) в СН2С12 (8 мл). След 3 часа разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с 5% EtOAc/хексан до 10% EtOAc/хексан. Съединението съгласно заглавието се получава като твърд продукт (2.5 г, 9.2 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3,300mHz) δ 7.95 (m, 1 Η), 7.73 (s,1H),
7.46 (m,1H), 7.33 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
B. 7-хлоро-3-метил-1 Н-хинолин-2-он
Към разтвор на М-(3-хлорофенил)-2-метил-3-фенилкарбамид ф (2.5 г, 9.2 ммол) в хлоробензол (50 мл) се добавя AICI3 (6.2 г, 46 ммол). Разтворът се подгрява до 120°С. След 4 часа разтворът се ί излива в лед. Разтворът се филтрира. Органичният слой се
I | промива с 1N HCL, вода и наситен разтвор NaCI. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с 2% t
| MeOH/CH2CI2. Получава се съединението съгласно заглавието като j бял твърд продукт (1.5 г, 7.74 ммол). 1Н ЯМР (d6-DMSO,300ΜΗζ) δ
I 11.82 (bs, 1H), 7.73 (s,1H), 7.52 (m,1H), 7.21 (m, 2H), 2.08(s, 3H).
| C. З-бромометил-7- хлоро-1 Н-хинолин-2-он
I
Съединението съгласно заглавието се получава така, както е описано в пример 7, част С, като 7-хлоро-3-метил-1 Н-хинолин -2-он |
I ~ шмиЙМ
Μί
130 замества 7-метил-4-хлорохиназолин. Съединението съгласно заглавието се получава като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6DMSO,300ΜΗζ) δ 12.00 (bs, 1Н), 8.17 (s,1H), 7.72 (d,1H), 7.29 (m, 2H),
4.58 (s, 2H).
ПРИМЕР 9. 6-бромметил-2-хлоро-хинолин
А. 6-метил-1 Н-хинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава от р-толуидин и цинамоил хлорид съгласно методиката описана в Synthesis 1975, 739. Полученият суров продукт се диспергира в Et2O/xeKcaH, филтрира се и се получава съединението от заглавието във вид на бежов твърд продукт. 1Н ЯМР (DMSO-d6,300ΜΗζ) δ 11.60 (bs, 1H),
7.82 (d,1H), 7.41 (s,1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.45 (d,1H), 2.30 (s,3H).
B, 2-хлоро-6-метилхинолин
6-метил-1 Н-изохинолин-2-он (14.6 г, 91.7 ммол) в оксихлорид на фосфориста киселина (160 мл) се подгрява до 60°С в продължение на 17 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, след което се концентрира до бежов остатък. Остатъкът се разрежда с ледена вода и pH се регулира до около 8 като бавно се добавя 10N NaOH. Суровият продукт се утаява като водният разтвор се неутрализира и твърдата фракция се филтрира, промива се с вода и се обезводнява. Твърдият продукт прекристализира от МеОН и се получава съединението от заглавието (12 г, 67.5 ммол) като бежов твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 8.02 (d, 1Н), 7.92 (d,1H), 7.60 (s,1H), 7.58 (d, 1H),
7.33 (d,1H), 2.53 (s,3H).
C. 6-бромометил-2-хлоро-хинолин
N-бромоимид на янтърна киселина (12.9 г, 72.5 ммол) и бензоен пероксид (0.33 г, 1.30 ммол) се добавят към разтвор на 2
131 хлоро-6-метил-хинолин (12.0 г, 67.5 ммол) в тетрахлорметан (300 мл). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. След това получената смес се охлажда до стайна температура, филтрира се, промива се с СН2С12 и се концентрира под вакуум. Суровият остатък прекристализира от 50% EtOAc/хексан и се получава съединението от заглавието (8.80 г,
34.3 ммол) като бежов кристален твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8,08 (d, 1H),8.02(d,1H), 7.83 (s,1H), 7.77 (dd, 1H), 7.40 (d, 3H), 4.65 (s,2H),). MS (El): m/z 256, 258 (M+), Cl структура.
ПРИМЕР 10. 3-бромометил-1.7-дихлоро-2Н-изохинолин
A. 3-(4-хлорофенил)-2-метил-акрилоил азид
Към разтвор на 3-(4-хлорофенил)-2-метил-акрилова киселина (11.2 г, 57 ммол) в 500 мл ацетон при 0°С се добавя триетил амин (9.6 мл, 68 ммол) последвано от етил хлороформат (6.2мл, 63 ммол). Разтворът се оставя да се затопли до температура на околната среда. След 2 часа се добавя натриев азид (5.6 г, 86 ммол) в 35 мл вода. След добавянето разтворът се бърка в продължение на 2 часа. Разтворът се разрежда с вода (100 мл). Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране и се получава съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (11.1 г, 50 ммол).?Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 7.67 (s, 1 Η), 3.38 (m,4H), 2.10 (s,3H).
B, 7-хлоро-3-метил-2Н-изохинолин-1 -он
3-(4-хлорофенил)-2-метил-акрилоил азид (11.0 г, 50 ммол) се разтваря в 80 мл дифенил етер. Разтворът се добавя на капки към разтвор на трибутил амин (11.8 мл, 50 ммол) в 170 мл дифенил етер при 210°С. След 4 часа разтворът се охлажда до 50°С и се разрежда с 1.5 л хексани. Полученият твърд продукт се отделя чрез ЗОфилтриране и се получава съединението от заглавието като бял
132
твърд продукт (7.2 г, 37 ммол). 1Н ЯМР (d6-DMSO,300ΜΗζ) δ 11.4 (bs, 1H), 8.02 (s,1H), 7.67 (d,1H), 7.55 (d, 1H), 6.34 (s,1H), 2.18 (s,3H).
C. 1.7-дихлоро-З-метил-изохинолин
Разтвор на 7-хлоро-3-метил-2Н-изохинолин-1-он (7.1 г, 36.7 ммол) в 100 мл оксихлорид на фосфориста киселина се нагрява до 100°С. След 5 часа разтворът се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в СН2С12. Разтворът се промива с вода. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на фроматографска колона като се промива с градиент на концентрация 3% EtOAc/хексан до 5% EtOAc/хексан. Съединението от заглавието се получава във вид на бал твърд продукт (6.0 г, 28 ммол).1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 8.23 (s, 1 Η), 7.68 (m,1H), 7.63 (m,1 Η), 7.40 (s,1 Η), 2.64 (s,3H).
D, 3-бромометил-1.7-дихлоро-2Н-изохинолин
Съединението от заглавието се получава съгласно посоченото в пример 7, част С, като 1,7-дихлоро-З-метилизохинолин замества 4-хлоро-7-метилхиназолин. 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 8.29 (s, 1 Η), 7.82 (m,1H), 7.76 (m,2H), 4.68(s, 2H).
ПРИМЕР 11 З-бромометил-7-хлороизохинолин i w А, 7-хлоро-З-метил-изохинолин
J j Към разтвор на 1,7-дихлоро-З-метил-изохинолин (0.50 г, 2.36 . _ _ ммол), пример 10, част С, в 5.5 мл в съотношение 9:1 оцетна киселина:вода при 75°С се добавя цинк (0.23 г, 3.54 ммол). След 75 минути разтворът се охлажда до температурата на околната среда. Разтворът се разрежда с разтвор 4:1 EtOAc/CH2CI2. Към разтвора се добавя 100 мл 1N разтвор на NaOH. Водният разтвор се екстрахира с 4:1 EtOAc/CH2CI2. Събраните органични слоеве се
I промиват с наситен разтвор NaCI. Органичният слой се обезводява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се
133 пречиства в хроматографска колона като се промива с градиент на концентрация 5%ЕЮАс/хексан до15% ЕЮАс/хексан. Съединението от заглавието се получава като бял твър продукт (О.Збг, 1.97ммол). 1Н ЯМР (CDCI3.300MHz) δ 9.09 (s, 1Н), 7.89 (s,1H), 7.61 (d,1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s,1H), 2.68 (s, 3H). MS(EI):m/z 177,179 (M+), Cl структура.
B. З-бромометил-7-хлороизохинолин
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в пример 7, част С като 7-хлоро-З-метил изохинолин замества 4хлоро-7-метилхиназолин.. 1НЯМР (CDCI3 300MHz) δ 9.18 (s, IH),
7.97 (s,1 H), 7.75 (m,2H), 7.67 (m,1H), 4,71 (s, 2H).
ПРИМЕР 12 2-бромометил-6- хлоронафтален
А, 6-хлоро-3,4-дихидро-1 Н-нафтален-2-он
Към разтвор на (4-хлорофенил)-ацетил хлорид (17.3 г, 92 ммол) в 50 мл СН2С12 при -20°С се добавя на капки разтвор на AICI3 (24.4 г, 184 ммол) в 200 мл СН2СН2. След 20 минути през разтвора се прекарва етилен (газ) в продължение на 30 минути. Разтворът се бърка в продължение на 15 минути при -10°С. Реакционната смес се излива в 300 г лед. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият твърд продукт се превръща на прах с пентан (2x20 мл). След това твърдият продукт се изсушава и се получава съединението от Заглавието (15.2 г, 84.2 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3i 300MHz) δ 7.28 (m, 2H), 7.06 (m,1H), 3.52(s,2H), 3.04(m, 2H),
2.56 (m, 2H).
134
B. 6-хлоро-2-метил-1,2,3.4-тетрахидронафтален-2-ол
Към разтвор на TiCI4 (95 мл, 1М в толуол) при -45°С се добавя разтвор на СН3МдВг (4.2.мл, ЗМ в THF). Разтворът се бърка в продължение на 20 минути. След това се добавя на капки 6-хлоро-
3,4-дихидро-1 Н-нафтален-2-он (11.3 г, 63 ммол) в 80мл СН2С12 в продължение на 15 минути. Реакционната смес се бърка допълнително в продължение на 15 минути при -45°С. Разтворът се затопля до 0°С. След 2 часа разтворът се разрежда с вода и СН2С12 Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Съединението от заглавието се получава във вид на масло (11.3 т, 57.5 ммол). 1НЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 7.10 (m, 2H),
6.97 (m,1H), 3.02 (m,2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
C. 2-хлоро-6-метил нафтален
Разтвор на 6-хлоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ол (11.3.Г, 57.5 ммол) и Ph3COH (16.5 г, 63 ммол) в 80 мл TFA се бъркат в продължение на 2.5 дена. След това разтворът се концентрира до безводен. Остатъкът се разтваря в СН2С12. Органичният слой се промива с вода, наситен NaHCO3 и наситен NaCI. Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства в хроматографска колона като се промива с хексан.Съединението от заглавието се получава във вид на бял твърд продукт (40.5 г, 22.9 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ
7.78 (s, 1H), 7.69 (m,2H), 7.58 (s,1H), 7.50 (m, 2H), 4.49 (s, 3H).
D. 2-бромометил-6-хлоронафтален
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в пример 7, част С, като 2-хлоро-6-метилнафтален замества 4хлоро-7-метилхиназолин. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 7.82 (m, 2H),
7.78 (s,1H), 7.76 (m,2H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.62 (s, 2H).
135
ПРИМЕР 13 2-(бензхидрилиден-амино)-4-бромометил-бензонитрил
А. 2-(бензхидрилиден-амино)-4-метил -бензонитрил
Към разтвор на 2-амино-4-метил бензонитрил (20 г, 151 ммол) в 1000 мл дихлороетан се добавя бензофенон имин (30 г, 166 ммол). Разтворът се обработва под обратен хладник в продължение на 48 часа. След това разтворът се охлажда до температура на околната среда. Разтворът се промива с наситен NaHCO3, вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. След това продуктът се пречиства чрез прекристализиране от t-бутил етер. Съединението от заглавието (25.5 г, 118 ммол) се получава във вид на жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 7.88 (m, 2Н), 7.42 (m,3H), 7.32 (m, 7H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (s, 1 Η), 2.23 (s, ЗН).
В. 2-(бензхидрилиден-амино)-4-бромометил-бензонитрил
Към разтвор на 2-(бензхидрилиден-амино)-4-метилбензонитрил (11.2 г, 37.8 ммол) в 500 мл СС14 се добавя Nбромоимид на янтърна киселина (7.06 г, 39.7 ммол) и бензоил пероксид (0.92 г, 3.8 ммол). Разтворът се нагрява в обратен хладник в продължение на 16 часа. След това разтворът се филтрира и органичният разтвор се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства в хроматографска колона като се промива с градиент на концентрация 20% t-бутил етер/хексан до 25% t-бутил етер/хексан. Полученият продукт във вид на масло съдържа смес от желания монобромид, дибромид и изходни материали. На прбата се извършва ЯМ Р-анализ и се установява, че има чистота между 60 и 75%. 1Н ЯМР (CDCI3t 300MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.42 (m, 9H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29(s, 2H).
ПРИМЕР 14, 7-бромометил-4-хлорохинолин
А. 7-метилоксикарбонил-4-хлорохинолин
136
4-хлоро-7-трифлуорометилхинолин (5.0 г, 21.6 ммол) в 100 мл 80% H2SO4 се нагрява до 200°С в херметина тръба в продължение на 24 часа. Разтворът се охлажда, излива се във вода и се неутрализира с натриев хидроксид до pH около 3-4. Утаеният твърд продукт се отделя, промива с вода и се разтваря в 2N натриева основа. Водният разтвор се промива с етил ацетат и се подкиселява до pH около 3-4. Утайката се отделя, промива се с вода ии се суши под вакуум през цялата нощ и се получава 7карбокси-4-хлорохинолин като твърд продукт (5.1 г, 24.6 ммол). Част от този материал (2.0 г, 9.6 ммол) се обработва с безводен THF (200 мл) и DMF (2мл) и 2М оксалил хлорид в метилен хлорид (14.5мл, 29 ммол). Получената суспензия се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се обработва с метанол (Юмл). След разбъркване в продължение на 30 минути разтворът се концентрира и остатъкът се изземва в метилен хлорид. Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се суши (натриев сулфат), след което се концентрира и се получава съединението от заглавието във вид на твърд просукт (2.1 г, 9.5 ммол). MS m/z М+=221; 1Н ЯМР (CDCI3> 300ΜΗζ) δ 8.6 (s, 1 Η), 8.2 (s, 1 Η), 7.9 (d, 1H), 7.65 (d, 1 Η), 7.45 (s, 1 Η),3.95 (s, ЗН). В, 7-хидроксиметил-4-хлорохинолин
7-метокси карбонил-4-хлорохинолин (2.1 г, 9.5 ммол) се разтваря в безводен THF (25 мл) и безводен етер (200 мл). Полученият разтвор се охлажда в баня на сух лед/ацетон и се обработва с 1М литиев алуминиев хидрид в THF (11.0 мл, 11 ммол). Разтворът се затопля (приблизително -45°С) в продължение на 20 минути и бързо се охлажда с етил ацетат. Разтворът се разрежда с етер (100 мл) и се обработва последователно с вода (36 мл), 15% NaOH (36 мл) и с вода (36 мл). Сместа се филтрира и изпарява и се получава съединението от заглавието като остатък (2.0 г, 9.7
137 ммол), който се обезводнява под вакуум и се използва без допълнително пречистване. MS m/z: М+ = 193; 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.8 (s,2H).
C, 7-бромометил-4-хлорохинолин
7-хидоксиметил -4-хлорохинолин (0.2 г, 0.97 ммол) се обработва с 48% НВг и се подгрява до 120°С в продължение на 1 час. Полученият разтвор се охлажда с лед, разрежда се с вода и се обработва с етил ацетат и натриев бикарбонат до основност на pH индикаторна хартия. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода, обезводнява се (Na2SO4) и се концетрира като се получава 7-бромометил-4-хлорохинолин (0.23 г, 0.9 ммол). MS m/z: М+=255; 1Н ЯМР (CDCI3.300ΜΗζ) δ 8.75 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.7 (s, 2H).
ПРИМЕР 15. 7-бромометил-4-хлороцинолин
А. 4-метил-2-нитрофенилетанон
4-флуоро-З-нитротолуол (7.5 г, 48.4 ммол) се обработва с разтвор на нитроетан (15.2 мл, 200 ммол) в етил ацетат (100 мл) и DBU (21 мл, 145 ммол) и се бърка през цялата нощ при температура на околната среда. Разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с метанол, обработва се с 30%Н2О2 (25 мл и 10% натриев бикарбонат (25 мл) и се бърка през цялата нощ при температура на околната среда. Реакционната смес се концентрира под вакуум, подкислява се с 5%НС1 и се екстрахира с метилен хлорид. Органичният слой се обезводнява (натриев сулфат) и се подлага на хроматографска обработка (35% етил ацетат/хексан) и се получава съединението от заглавието (7.2 г,
40.2 ммол). MS m/z: М =279; 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 7.8 (s, 1 Η),7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.5 (s, ЗН), 2.4 (s, ЗН).
й»
138
B. 2-амино-4-метилфенилетанон
Разтвор на 4-метил-2-нитрофенилетанон (5.0 г, 28 ммол) в метанол (100 мл) се обработва с амониев формат (9.6 г, 140 ммол) и 5% паладий на въглерод (1.5 г). Сместта се подгрява до 60°С в продължение на 6 часа след това се бърка в продължение на 16 часа при температура на околната среда. Реакционната смес се филтрира през Celite и филтратът се концентрира под вакуум. Концентратът се обработва с натриев бикарбонат и се разделя между вода и етил ацетат. Органичният слой се отстранява, обезвооднява с натриев сулфат и се концентрира като се получава сурово съединение от заглавието (4.5 г, 30.2 ммол), което се използва без допъълнително пречистване. MS m/z: М+ = 149; 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 8 .05 (d, 1 Η), 7.4 (d, 1Η), 7.25 (s, 1 Η), 2.8 (s, ЗН),
2.45 (s, ЗН).
C. 7-метил-1-Н-цинолин-4-он
Разтвор на 2-амино-4-метилфенилетанон (5.0 г, 33.6 ммол) в концентрирана HCI (100 мл) се третира на порции с разтвор на натриев нитрат (5.7 г, 82.6 ммол) във вода (около 10 мл). Полученият разтвор се бърка в продължение на 2 часа при 60°С, охлажда се до температурата на околната среда и се разрежда с наситен разтвор на натриев ацетат (около 200 мл). Твърд натриев ацетат се добавя на порции докато разтворът се превърне в основен (определен с pH индикаторна хартия). При разбъркване се утаява съединението от заглавието като бял твърд продукт, който се отделя и се суши на въздух (2.3 г, 14.3 ммол). MS m/z: M+ = 161; 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 8 .1 (d, 1 Η), 7.85 (s, 1 Η), 7.45 (s, 1 Η), 7.3 (d, 1Η), 2.55 (s, ЗН).
139
D. 4-хлоро-7-метилцинолин
7-метил-1-Н-цинолин-4-он (1.3 г, 8.1 ммол) се обработва с около 80 мл хлоробензол и се нагрява докато се разтвори твърдия продукт. Полученият разтвор се охлажда и се обработва с пиридин (0.16 мл,2 ммол) и РОС13 (1.13 мл, 12.2 ммол). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и след това се концентрира до сухо. Остатъкът се обработва хроматографски (20% етилацетат/хексан) и се получава съединението от заглавието като светлокафяв твърд продукт (около 1 г, 5.6 ммол). MS m/z: М+ = 178; 1Н ЯМР (CDCI3.300MHz) δ 9.3 (s, 1 Η), 8.35 (s, 1H),8.1 (d, 1 Η), 7.7 (d, 1 Η), 2.68 (s,3H).
E. 7-бромометил-4-хлороцинолин
Разтвор на 4-хлоро-метилцинолин (0.6 г, 3.37 ммол) във тетрахлорметан (30 мл) се обработва с N-бромоимид на янтърна киселина (0.64 г, 3.4 ммол) и катализно количество 70% бензоил пероксид (0.22 г, 0.63 ммол). Разтворът се нагрява до 80°С през цялата нощ и след това се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и полученият остатък се обработва хроматографски (20% етилацетат/метил хлорид) и се получава съединението от заглавието (0.3 г, 1.2 ммол) и известно количество нереагирал изходен материал (01. г, 0.56 ммол). MS m/z: (М+Н)+=257; 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.85 (d, 1H),
4.75 (s, 2H).
ПРИМЕР 16. 6-бромометил-3-хлоро-1-(толуол-4-сулфоил)-1-идол
А, 1-идол-6-метилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 6-индол- карбоксилна киселина (0.91 г, 5.67 ммол) в 33 мл на 2:1 THF/MeOH се добавя (триметилсилил) диазометан (5.0 мл, 2.0М разтвор в хексани, 10.0 ммол). Сместта се бърка в продължение на 3 часа и се концентрира във вакуум и се
140 получава съединение от заглавието (0.87 г, 4.97 ммол). Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 8 .70 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H),
7.82 (dd, 1 Η), 7.67 (d, 1H), 7.45 (m, 1 Η), 6.60 (m, 1H), 3.95 (s, ЗН).
B. З-хлоро-1 Н-индол-6-метилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 1 Н-индол-6 -метилов естер на карбоксилна киселина (5.86 г, 33.5 ммол) в 30 мл СН2С12 се добавя на порции в продължение на 1.5 часа N-хлороимид на янтърна киселина (0.58 г,
4.33 ммол). Сместа се бърка в продължение на 2 часа и след това се разрежда с вода. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и концентрира във вакуум и се получава съединенито от заглавието (5.74 г, 27.3 ммол). Суровият продукт се изполва в следния етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 8.46 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.97 (s, ЗН).
C. З-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1 Н-индол-6- метилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на З-хлоро-1 Н-индол-6 метилов естер на карбоксилна киселина (3.00 г, 17.1 ммол) в 40 мл THF при -78°С се добавя на капки LDA (8.55 г, 2.0 М разтвор в хексани, 17.1 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 30 минути при -78°С и се добавя на капки р-толуолсулфонил (3.43 г, 18.0 ммол) в 15 мл THF и полученият разтвор се бърка в продължение на 3 часа при -78°С. Сместа се подгрява до 0°С, охлажда се бързо с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се разрежда с вода и Et2O. Слоевете се разделят. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен разтвор на NaCI, след това се обезводнява върху MgSO4, фиртрира се и концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона с преливане като
141 продукт се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива с градиент на концентрация от 10%ЕЮАс/хексани до 30%ЕЮАс/хексани до получаване на съединението от заглавието (3.64 г, 10.0 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3i 300MHz) δ 8.70 (s, 1 Η), 8.01 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.00 (s, ЗН),
2.49 (s, ЗН).
D, [З-хлоро-1 (толуол-1-сулфонил)-1Н-индол-6-ил)-метанол
Към разтвор на З-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1Н-индол-6метилов естер на карбоксилна киселина (3.10 г, 8.53 ммол) в 50 мл толуол при -78°С се добавя на капки DIBAL (13.8 мл 1.5М разтвор в толуол, 20.8 ммол). Сместа се бърка в продължение на 2 часа при -78°С, след това се подгрява до стайна температура и се бърка в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда бързо чрез добавяне на МеОН и се промива с наситен разтвор на двунатриев тартарат. Водният слой се екстрахира с Et2O. Събраната органична фаза се промива с наситен разтвор на двунатриев тартарат, вода и наситен разтвор на NaCI. След това органичната фаза се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и концентрира и се получава съединението от заглавието (2.88 г). Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8 .01 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, 1H),
7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.37 (s, ЗН), 1.88 (bs, 1H).
E, 6-бромометил-3-хлоро-1-(толуол-4-сулфонил)-1 Н-индол
Към разтвор на [ З-хлоро-1-(толуол-1-сулфонил)-1Н-индол-6ил]-метанол (0.45 г, 1.34 ммол) в 13 мл Et2O при °C се добавя трибромид на фосфориста киселина (0.04 мл, 0.40 ммол). Сместа се бърка в продължение на 15 минути при О°С, след това при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда бързо
142 като се добавя вода/лед и се разрежда с Et2O. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и концентрира и се получава съединението от заглавието (0.47 г, 1.18 ммол) във вид на масло. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3> 300ΜΗζ) δ 8.09 (s, 1H),
7.79 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1 Η), 7.35 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.39 (s, ЗН).
ПРИМЕР 17, 2-(3-бромо-(Е)-пропенил)-5-хлоро-тиофен
A, 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-метилов естер на акрилова киселина
Към разтвор на 5-хлоро-2-тиофен-карбоксалдехид (5.10 г,
34.8 ммол) в 100 мл сух СН2С12 се добавя метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (11.8 г, 35.3 ммол). Получената тъмносива смес се бърка в продължение на 19 часа при стайна температура. Сместа се филтрира през слой Селит, концентрира се под вакуум и се разпрашава с хексан. Бялата утайка (трифенилфосфин оксид) се ^тдекантира и филтрата се концентрира. Суровият остатък се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива с градиентна концентрация от 5% EtOAc/хексани до 10% EtOAc/хексани до получаване на съединението (6.20г, ЗО.бммол) от заглавието като жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H),6.10 (d, 1H), 3.80 (s, ЗН).
B, 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)проп-2-(Е)-ен-1-ол
Към разтвор на 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-метилов естер на акрилова киселина (5.00 г, 24.7 ммол) в 80 мл СН2С12 при 0°С се добавя бавно разтвор на DIBAL (36.2 мл, 1.5М разтвор на толуол,
143
54.3 ммол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 15 минути, след това се охлажда бързо като се добавя 6 мл МеОН. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разрежда се с вода/лед и се бърка в продължение на 15 минути. Сместа се филтрира през слой Селит и се промива с СН2С12. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с СН2С12. Събраната органична фаза се промива с наситен разтвор на NaCI, обезводнява се върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива ф с градиентна концентрация от 15%ЕЮАс/хексани до
25%ЕЮАс/хексани и се получава съединението от заглавието (4.18 j г, 23.9 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 6.77 (d, ί 1H), 6.71 (d, 1 Η), 6.60 (d, 1 Η), 6.10 (m, 1Η), 4.30 (d, 2Н), 1.79 (bs, 1Н).
I ΐ С, 2-(3-бромо-(Е)-пропенил)-5-хлоро-тиофен ! Към разтвор на 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2-(Е)-ен-1 -ол (4.18 г, 23.9 ммол) в 140 мл Et2O при 0°С се добавя трибромид на
I фосфориста киселина (1.34 мл, 14.3 ммол) в 10 мл Е^О. Сместа се бърка при 0°С в продължение на 45 минути, след това при стайна Ш температура в продължение на 1.5 часа. Сместа се охлажда бързо като се добавя вода/лед и се разрежда с Et2O. Слоевете се j
\ разделят и органичната фаза се промива с вода до неутрално (Зх) и
I
I веднъж с наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се ί
обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира и се получава съединението от заглавието (5.46 г, 23.0 ммол) във вид на ί масло. Суровият материал се втвърдява с престояване в хладилник и може да се използва в следващ етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3.300ΜΗζ) δ 6.80 (m, 2H), 6.65 (d, 1H),
6.10 (m, 1 Η), 4.10 (d,2H).
i !
I i
144
ПРИМЕР 18, 3-(4-бромо-фуран-2-ил)-(Е)-пропенал
Към разтвор на 4-бромо-фурфуралдехид (0.5 г, 2.86 ммол) в 30 мл безводен СН2С12 се добавя (трифенилфосфоранилиден) ацеталдехид (0.87 г, 2.86 ммол). Получената смес се бърка в продължение на 16 часа при стайна температура. Суровата смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива с СН2С12 и се получава съедиението от заглавието (0.15 г, 0.75 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3) 300MHz) δ 9.62 (d, 1Н), 7.59 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (m, 1H).
ПРИМЕР 19, Оцетна киселина 3-(6метокси-пиридин-3-ил)-(Е)-алил естер
Към разтвор наЗ-(6-метокси-пиридин-3-ил)проп-2-(Е)-ен-1-ол (0.39 г, 2.36 ммол, получен както е описано в PREPARITION MB от 6метокси-пиридин-3-карбалдехид (j. Org. Chem. 1990, 72)) в 8 мл CH2CI2 при 0°С се добавя триетиламин (0.66 мл, 4.72 ммол), DMAP (0.05 г, 0.40 ммол) и Ас2О (0.33 мл, 3.54 ммол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 45 минути, след това при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с Е^О и се промива с 1N HCL, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на NaCI. Органичната фаза се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства на фроматографска колона с преливане като се промива градиентно от 10%ЕЮАс/хексани до 20%ЕЮАс/хексани и се получава съединението от заглавието (0.25 г, 1.21 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3.300MHz) δ 8.12 (d, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 6.72 (d,1H),6.60 (d, 1H), 6.18 (dt, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
145
ПРИМЕР 20. 2-(3-бромо-проп-1-инил)-5-хлоро-тиофен
A, 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2ин-1-ол
Азот (газ)се барбутира през разтвор на 5-бромо-2-хлоротиофен (1.00 г, 5.06 ммол) в 8 мл пиперидин. След 5 минути към разтвора се добавят пропиолов алкохол (0.32 мл, 5.56 ммол) тетракис(трифенилфосфин) паладий (0)(0.06 г) СиЦкатализно количество). Сместа се подгрява до 80°С в продължение на 1 час в херметизиран стъклен съд. След това сместа се охлажда и разрежда с EtOAc/EtgO. Органичният слой се промива с 3N HCI, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява, филтрира и концентрира. Суровият остатък се пречиства на хроматогравска колона с преливане като се промива с градиента концентрация от 10% EtOAc/хексани до 20% EtOAc/хексани и се получава съединението от заглавието (0.8 г, 0.46 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (DMSO-de 300MHz) δ 6.99 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.90 (bs, 1H). El MS [M]+= 172,174 (Cl структура).
B, 2-(3-бромо-проп-1 -инил)-5-хлоро-тиофен
Съединението от заглавието се получава съгласно описанието в пример 17, част С, като се използва 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-проп-2-ин-1-ол вместо 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2(Е)-ен-1-ол. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ 7.04 (d, 1H),
6.80 (d, 1H), 4.98 (d, 2H).
ПРИМЕР 21, 2-бромометил-5-хлоро-индол-1-четв,- бутилестер на карбоксилна киселина
А, 5-хлоро-2-метил-индол-1-четв.бутил естер на карбоксилна киселина
146
Разтвор съдържащ 5-хлоро-2-метилиндол (4.0 г, 24.2 ммол) и DMAP (295 мг, 2.42 ммол) в безводен THF (100 мл) се охлажда до 0°С. Тогава в продължение на 20 минути се добавя разтвор съдъжащ (Вос)2О (5.27 г, 24.1 ммол) в безводен THF (100 мл). Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при 0°С и след това 16 часа при температура на околната среда. Реакционната смес се концентрира и суровият остатък се пречиства хроматографски със силикагел с преливане (2% ЕЮАс/хексан до 5% ЕЮАс/хексан) и се получава 5.2 г (81%) от съединението от заглавието във вид на светло жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3> 300MHz) δ 1.67 (s, 9Н), 2.57 (s, ЗН), 6.24 (t,J=0.9Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.8,2.1Hz, 1H), 7.38 (d,J= 2.1Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H)ppm MS(EI):m/z265(M+).
В, 2-бромометил-5хлоро-индол-1-четв.бутил естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ 5-хлоро-2-метил-индол-1-четв.-бутил естер на карбоксилна киселина (3.0 г, 11.3 ммол), NBS (1.33 г, 11.3 ммол) и бензоил пероксид (0.4 г, 1,13 ммол) в СС14 (100 мл) се нагрява до 80°С в продължение на 3 часа. Добавя се допълнителна част NBS (0.65 г, 5.65 ммол) и бензоил пероксид (0.2 г, 0.56 ммол) и реакционната смес се подгрява допълнително в продължение на 3 часа. След охлаждане до температура на околната среда реакционната смес се филтрира. Филтратът се концентрира до кафяво масло, което се диспергира с хексан за отстраняване на остатъчния имид на янтърна киселина, филтрира се и се концентрира. Остатъчното масло (4.5 г, >100%) се използва направо в следващата реакция без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 1.72 (s, 9Н), 4.88 (s, 2Н), 6.63 (s, 1 Η), 7.27 (dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0, Hz, 1H), 8.09 (d,J= 9.0Hz,1H), ppm MS(EI):m/z343 (M+).
к
147
ПРИМЕР 22, 3-бромометил-5-йодо-2-метокси-пиридин
A. 5-йодо-3-метил-2-метокси-пиридин
Към разтвор съдържащ 2-бромо-5-йодо-3-метил-пиридин (4.80 г, 16.0 ммол) в DMSO (15 мл) се добавя метанолен NaOMe (3.33 М, 5.3 мл, 17.7 ммол) при 0°С. Разтворът се оставя да се затопли до температурата на околната среда и тогава се нагрява до 70°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с диетил етер (300 мл) и вода (200 мл) и слоевете се разделят. Органичата фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, обезводнява се върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматогравска колона със силикагел с преливане (хексан/диетилов етер=19:1) и се получава 2.86 г (71%) от съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 2.12 (s,3H),3.90 (s, ЗН), 7.60 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), ppm MS(EI):m/z 249 (M+).
B, 3-бромометил-5-йодо-2метокси-пиридин
Разтвор съдържащ 5-йодо-3-метил-2-метокси-пиридин (1.00 г, 4.00 ммол) и NBS (0.78 г, 4.40 ммол) в СС14 се нагрява под обратен хладник. На всеки час се добавя AIBN на порции по 5 мг (0.03 ммол). След 3 часа реакционната смес се охлажда и тогава се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в EtOAc (150 мл) и се промива последователно с воден Na2S2O3 (100 мл), вода (100 мл), солев разтвор и се обезводнява върху безводен Na2SO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона със силикагел с преливане (хексан/диетилов етер ,19:1) и се получава 0.72 г (55%) съединение от заглавието като бял твър продукт. 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ
3.97 (s, ЗН), 4.38 (s, 2H), 7.83 (d, J=2,2Hz,1H), 8.27 (d, J=2.2Hz, 1H) I ppm MS(EI):m/z 343 (M+).
I
I
I i
148
ПРИМЕР 23, 5-бромометил-6 метокси-естер на никотинова киселина
A, 6-метокси-5-метил-естер на никотинова киселина
Разтвор съдържащ 5-йодо-3-метил-2-метокси-пиридин (10.0 г, 40.0 ммол), Et3N (8.0 г, 80.0 ммол) и (Ph3P)4PdCI2 (2.80 г, 4.00 ммол) в 1:1 DMF/MeOH (100 мл) се охлажда до 0°С. Въглероден окис барбутира в охладения разтвор в продължение на приблизително 5 минути, след което време реакционната смес се затваря ф херметично под атмосфера от CO. Реакционната смес се оставя да се затопли до температурата на околната среда и след това се бърка в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разделя между вода (300 мл) и EtOAc (300 мл) и слоевете се разделят. Органичната фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се над MgSO4, филтрира се и концентрира. Суровият продукт се пречиства в хроматографска колона с преливане (хексан/диетил етер, 19:1) и се получава 4.10г (57%) от съединението от заглавието като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 2.20 (s, ЗН), 3.88 (s, ЗН), 4.00 ©' (s,2H), 7.96 (d, J=2.2Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.2Hz, 1H) ppm MS(ISP loop): m/z 182 (M+H).
B, 5-бромометил-6-метокси-естер на никотинова киселина
Разтвор съдържащ 6-метокси-5- метил-естер на никотинова киселина (4.00 г, 22.2 ммол), NBS (5.11 г, 28.7 ммол) и AIBN (0.90 г, 5.5 ммол) в СС14 (100 мл) се нагрява под обратен хладник. След 5 часа реакционната смес са охлажда и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в EtOAc (500 мл) и се промива последователно с воден разтвор на Na2S2O3 (300 мл), вода (100 мл), солев разтвор и след това се обезводнява върху безводен Na2SO4,
149 филтрира и концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона със силикагел с преливане (хексан/диетил етер, 9:1) и се получава 3.10 г (54%) съединение от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ 3.90 (s, ЗН), 4.07 (s, ЗН), 4.46 (s, 2H), 8.19 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.2Hz, 1H) ppm MS(EI):m/z259 (M+).
ПРИМЕР 24, 5-хлоро-2-тиенилоксиоиетна киселина
A, 2-хидрокси-тиофен
Теофен (42 г, 500 ммол) се разтваря в етер (250 мл). Към разтвора се добавя n-BuLi (200 мл 2.5N разтвор в хексани, 500 ммол) със скорост, която поддържа нагряване с обратен хладник при мек режим. След добавянето разтворът се ръбка в продължение на 0.5 часа. След това разтворът се охлажда до -78°С и се добавя на капки триетил борат (102 г, 700 мл). Разтворът се бърка в продължение на 3 часа. Студената баня се отстранява и се добавя на капки 130 мл 30% Н2О2 при силно разбъркване. След добавянето обработването с обратен хладник продължава още 20 минути. След това разтворът се охлажда до 0°С и се подкиселява с 6N HCI до рН=3. Полученият разтвор се екстрахира с етер. Органичният разтвор се промива с 10% фериамониев сулфат, вода и наситен разтвор на NaCI. Разтворът се обезводява върху MgSO4, филтрира се и концентрира под вакуум. Съединението от заглавието (32 г, 320 ммол) се получава във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 7.60 (m, 1 Η), 6.35 (m, 1 Η), 4.12 (d, 2Η).
B, Етил-2-тиенилоксиацетат
Към разтвор на 2-хидрокси-тиофен (32 г, 320 ммол) в СНС13 (500мл) се добавя етил бромоацетат (53.4 г, 320 ммол). Към получения разтвор се добавя разтвор, съдържащ n-Bu4NHSO4 (25 г, ммол) и NaOH (15.8 г, 394 ммол) във вода (500 мл). След
150 добавянето разтворът се бърка силно като се използва механична бъркалка. Разтворът се бърка в продължение на 12 часа. След това слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с СНС13. Обединените органични слоеве се промиват с вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. Получуният суров продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с градиентна концентрация от 30% СН2С12:хексан до 60% СН2С12:хексан. Получава се съединението от заглавието (11.5 г, 62 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ 6.68 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, ЗН).
C, Етил-5-хлоро-2-тиенилоксиаиетат
Към разтвор на етил 2-тиенилоксиацетат (1.1 г, 5.9 ммол) в оцетна киселина (15 мл) се добавя N-хлороимид на янтърна киселина (0.78 г, 5.9. ммол). Разтворът се бърка в продължение на 1.5 часа. След това разтворът се концентрира. Полученото масло се разтваря в етер и промива с 1N NaOH, вода и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. Съединението от заглавието (1.26 г,
5.7 ммол) се получава във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ
6.52 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.31 (t, ЗН).
D, 5-хлоро-2-тиенилоксиоиетна киселина
Към разтвор на етенил 5-хлоро-2-тиенилоксиацетат (0.39 г,
1.77 ммол) в 9 мл 1:1:1 смес на СН3ОН:ТНЕ:водасе добавя LiOH (0.38 г, 9.0 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се концентрира до 1/3 от обема си. Полученият разтвор се подкиселява до рН=3 с 1N HCI. Водният разтвор се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се обезводнява
151 върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. Съединението от заглавието (0.32 г, 1.66 ммол) се получава във вид на бял твърд подукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 6.50 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.66 (s, 2H).
ПРИМЕР 25. 3-15-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилова киселина
Към смес на 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-метилов естер на акрилова киселина (0.60 г, 2.96 ммол) в 1.5 мл 1:1:1 TMF/MeOH/H2O при 0°С се добавя литиев алуминиев монохидрат (0.62 г, 14.7 ммол). Сместа се бърка при 0°с в продължение на един час, след това при стайна температура в продължение на 1 час и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с EtOAc и се промива с 1N HCI. Водният слой се екстрахира с EtOAc и обединените органични продукти се промиват с вода (2х), обезводняват, филтрират и концетрират. Получава се съединеното от заглавието (0.54 г, 2.86 ммол) във вид на бял твъърд продукт. Суровият материал може да се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3> 300MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.10 (d, 1H).
ПРИМЕР 26. 3-(4-хлоро-тиофек-2-ил)-(Е)-акрилова киселина
А. 4-хлоро-2-тиофен-карбоксалдехид
Към разтвор на 2-тиофен-карбоксалдехид (6.33 г, 56.4 ммол) в 100 мл СНС13 при 0°С се добавя на порции в продължение на пет минути алуминиев трихлорид (16.8 г, 126 ммол). В одтелен съд газообразен хлор (4.00 г) барботира в продължение на 2 минути в 100 мл СС14 при 0°С и тогава се добавя бавно към предишня разтвор при 0°С. Получената смес се бърка при 0°С в продължение на 45 минути, след което се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка през цялата нощ. След 16 часа реакционната смес се
152 излива бавно в 6N HCI при 0°С, след това се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с СНС13. Обединените органични сллоеве се промиват с вода, наситен разтвор на NaCI, след това се обезводняват върху MgSO4, филтрират се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства в хроматаграфска колона като се промива с 10%ЕЮАс/хексан и се получава съединението от заглавието (6.70 г, 45.9 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3i 300ΜΗζ) δ 9.87 (s, 1H),
7.64 (8,1 Η), 7.63 (s,1 Η).
B, 3(4-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-метилов естер на акрилова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно описанието в Прмер 1, част А, от 4-хлоро-2-тиофен-карбоксалдехид. 1Н ЯМР (CDCI3i 300MHz) δ 7.69 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.82 (s, ЗН).
C, 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилова киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно описанието в ПРИМЕР 1, част В от 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)метилов естер на акрилова киселина. 1Н ЯМР (CDCI3> 300ΜΗζ) δ 7.77 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.25 (d, 1H).
ПРИМЕР 27, (5-хлоро-тиофен-2-ил)- оцетна киселина
А, [ 2-( 5-хлоро-тофен-2-л)-1- диметиламиновинил]диетилов естер на фосфонова киселина
Към суспензия от натриев хидрид (0.25 г, 6.25 ммол, 60% дисперсия в минерално масло) в 10 мл THF се добавя бавно разтвор на тетраетил диметиламинометилендифосфонат (2.03 г, 6.14 ммол), получен по методиката описана в Psaume, Montury, и Cosmetic Comm. 1982,12,415) в 10 мл THF. След бъркане в продъължение на
153
час се добавя разтвор на 5-хлоро-2-тиофен карбоксалдехид (0.90 г, 6.14 ммол) в 10 maTHF. Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се разделя между EtO и вода. Органичният слой се промива последователно с 1N HCI, вода и наситен разтвор на NaCI, след това се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива с градиентна концентрация от 40%ЕЮАс/хексани до 50%ЕЮАс/хексани и се получава съединението от заглавието (1.52 г, 4.69 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 7.20 (d, 1 Η), 6.95 (d, 1 Η), 6.82 (d, 1 Η), 4.15 (m, 4Η), 2.62 (s, 6Н), 1.60 (t, 6Н).
В, (5.хлоро-тиофен-2-ил)-оцетна киселина
Смес на [ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-1 диметиламиновинил]диетил естер на фосфонова киселина (1.52 г,
4.69 ммол) и 30 мл 6N HCI се нагряват под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане До стайна температура се добавя ледена вода и сместа се разделя между Et2O и вода. Органичният слой се промива с вода (2х), обезводнява се върху MgSO4> филтрира се и се концентрира, получава се съединението от заглавието (0.62 г, 3.51 ммол) във вид на кафяв твърд продукт. Суровият материал се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 8.30 (bs, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.81 (s, 2H).
A. 3- (5-хлоро-тиофен-2-ил) -пропионал дехид
Към смес на Pd(OAc)2 (0,12 г, 0.53 ммол),кисел натриев карбонат (0.52 г, 6.19 ммол) и Nal (0.28 г, 1.87 ммол) в 5 мл НМРА се
Й&1
154 добавя 5-бромо -2-хлоро-тиофен (1.00 г, 5.06 ммол) и алил алкохол (1.03 мл, 15.2 ммол). Сместа се нагрява до 90°С и се бърка в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с Et2O и се промива с вода. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства на хроматографска колона с преливане с градиентна концентрация 10%Е12О/хексани до 20%Et2O/xeKcaHH и се получава продукт (0.18 г, 1.03 ммол) във вид на масло. *Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ) δ 9.81 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.58 (d,1H), 3.07 (t,2H), 2.81 (t,2H).
В. 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-пропионова киселина
Сребърен нитрат (117 г, 0.69 ммол) в 1 мл вода се добавя към
1.36 мл 1N NaOH при 0°С и се бърка в продължение на 5 минути. Към кафявата суспензия се добавя 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил) пропионалдехид (60 мг, 0.34 ммол) и получената смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на около 2 часа. Утайката се филтрува и промива с гореща вода (2х). Обединените водни слоеве се подкиселяват с 6N HCI и се екстрахират с EtOAc (2х). Обединените органични слоеве се промиват с вода (2х), след това се обезводняват върху MgSO4, филтрират и концентрират под вакуум и се получава съединението от заглавието (50 мг, 0.26 ммол) вив вид на бежов твърд продукт. Суровият материал може да бъде използван в следващ етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3300MHz) δ 6.72 (d, 1 Η), 6.60 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.71 (t, 2H).
А. 3-флуорофенокси-етилов естер на оцетната киселина
Към разтвор на 3-флуорофенол (1.21 г, 11.8 ммол) в 20 мл DMF при 0°С се добавя натриев хидрид (0.47 г, 10.7 ммол). След бъркане
155
в продължение на 10 минути се добавя на капки етил бромоацетат (1.2 г, 10.7 ммол). Реакционната смес се оставя да се зтопли до темпертура на околната среда и се бърка в продължение н 16 часа. Към реакционната смес се добавя насиитен разтвор на NH4CI (воден). Получената смес се разрежда с EtOAc и вода. Слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на NaCI (воден). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира до получаване на продукта (2 г, 10 ммол) вив вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3> 300ΜΗζ) δ 7.72 (m, 1H), 6.65 (m, ЗН), 4.61 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.24 (t, ЗН).
В, 3-флуорофенокси-оиетна киселина
Към разтвор на етил 3-флуорофенокси-ацетат (2г, 10 ммол) в 24 мл 1:1:1 разтвор MeOH:H2O:THF се добавя литиев хидроксид монохидрат (2.25 г, 54 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се концентрира при понижено налягане до 1/3 от обема му. Останалият разтвор се подкиселява до рН=3 с 1N HCI (водна). Водният разтвор се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI (воден). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентира до получаване на продукта (1.67 г, 9.7 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 9.8 (bs, 1H), 7.28 (m,1H), 6.69 (m, ЗН), 4.70 (s, 2H).
ПРИМЕР 30.2- хлоропиоидин-З-иламино-оиетна кисилена
Към разтвор на З-амино-2-хлоропиридин (1.0г, 7.8 ммол) в 20 мл МеОН се добавя глиоксалова киселина (0.8 мл, на 50% тегл. разтвор във вода, 7.8 ммол). След разбъркване в продължение на 10 минути се добавя NaCNBH3(1.54 г, 23 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 16 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря във вода.
154
Разтворът се подкиселява до рН=3 с 1N HCI (водна). Разтворът се екстрахира с EtOAc/CH2CI2 (2:1). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4 филтрира и концентрира. Полученият продукт е бяло твърдо вещество (0.95 г, 5.1 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 12.7 (bs, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.90 (m, 1H),5.8 (bs, 1H), 3.95(AB,2H),4.70 (s, 2H).
ПРИМЕР 31.5-хлоротиофен-2-ил сулфанил оцетна киселина
A. Тиофен-2-ил сулфанил етилов естер на оцетна киселина
Към разтвор на тиофен-2-тиол (1.49 г, 116 ммол) в 40 мл CH3CN се добавя етил бромоацетат (2.14 г, 167 ммол), последвано от К2СО3 (3.54 г, 138 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се филтрира. Разтворителят се изпарява и се получава продуктът във вид на масло (2.4г, 118ммол). 1Н ЯМР (CDCI3 300MHz) δ 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.15 (q, 2H),
3.48 (s, 2H),1.20 (t, 3H). MS (El):m/z 202 (M+).
B. 5-хлоротиофен-2-ил сулфанил оцетна киселина
Към разтвор на тиофен-2-ил-сулфанил етиелоцетна киселина (0.52 г, 2.6 ммол) в 25 мл СН2С12 се добавя N-хлороимид на янтърна киселина (0.35 г, 2,6 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 10 минути. След това се добавя 1 капка THF. Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. Тогава реакционната смес се разрежда с 25 мл СН2 Cl2 Полученият разтвор се промива с 1N NaOH и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият продукт е във вид на масло и се установява, че съдържа 45% от желания продукт. Тогава маслото се разтваря в 60 мл 1:1:1 THF:MeOH:H2O. Към разтвора се добавя литиев хидроксид монохидрат (1.26 г, 30 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След изтичане на > /..ШЙИМ
ΜΗ
157 това време разтворът се подкиселява до рН=3 с 1N HCL. Водният разтвор се промива с вода и наситен разтвор на NaCI. Разтворът се екстрахира с EtOAc/CH2CI2 (2:1). Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с 20% MeOH:Et2O до получаване на продукт във вид на бяло твърдо вещество (0.4 г, 1.9 ммол). MS (El):m/z 208,210 (М+), Cl структура.
ПРИМЕР 32. 5’-хлоро-[ 2.2’] битиофенил-5-карбоксилна киселина
A. 5’-хлоро-[2.2’]битиофенил-5-карбалдехид
Към разтвор на 5-хлоро-[2,2’]битиофен (1.06 г, 5.28 ммол) в 12 мл THF при -78°С се добавя n-BuLi (4.4 мл 1.6М разтвор в хексани, 6.99ммол). След 15 минути се добавя DMF (0.97 мл, 14 ммол) и полученият разтвор се оставя да се затопли до 0°С. След 15 минути разтворът се разрежда с EtOAc и се охлажда бързо с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният разтвор се промива с вода и наситен разтвор на NaCI, след което се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона с преливане като се промива с градиентна концентрация от 10%Е12О/хексани до 20%Е12О/хексани и се получава съединението от заглавието (0.89 г,
3.89 ммол) като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 9.87 (s, 1 Η), 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H).
B. δ’-χΛορο-^^’]битиофенил-5-карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в пример 28, част В, като се използва 5’-хлоро-{2,2’]битиофенил-5карбаледхид.1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 7.69 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d,1H). El MS, [M] + = 243,245 (Cl структура).
158
ПРИМЕР 33. 7-хлоро-изохинолин-З-карбоксилна киселина
A, 7-хлоро-изохинолин - 3-карбалдехиид мл 80% H2SO4 се добавя към 7-хлоро-3,3-дибромометил изохинолин (0.69 г, 2.06 ммол) и се подгрява до 150°С в продължение на 16 часа. Тогава разтворът се охлажда до температура на околната среда и се разрежда с 40 мл вода. Към полученият разтвор се добавя 1N NaOH до постигане на рН = 11. Водният разтвор се екстрахира с СН2С12. Органиичният разтвор се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира до получаване на продукта във вид на масло (0.25 г, 1.3 ммол). ’н ямр (CDCI3300MHz) δ 10.0 (s, 1 Η), 9.30 (s, 1 Η), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),
7.95 (d, 1H),7.78 (d,1 H). MS (El):m/z 191,193 (M+). CL структура.
B, 7-хлоро-изохинолин-З карбоксилна киселина
Към 5 мл разтвор на 1N NaOH при 0°С се добавя разтвор на AgNO3 (0.31 г, 1.8 ммол) в 3 мл вода, последвано от разтвор на 7хлоро-изохинолин-3-карбалдехид (0.25 г, 1.3 ммол) в 3 мл EtOH. Разтворът се бърка при 0°С в продължение на 10 минути, след това при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворът се подкиселява до рН=3 с 1N HCI. Полученият разтвор се екстрахира със СНС13. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира като се получава продуктът като бяло твърдо вещество (0.2 г, 0.96 ммол).). 1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 9.18 (s, 1 Η), 8.63 (s, 1H), 8.18 (m, Η), 7.80 (m, 2H), 6.94 (m,1H), 4.15 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.20 (t, 3H). MS (El):m/z 208, 210 (M+). CL структура.
ПРИМЕР 34, 2-ацетиламино-3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилова киселина
мм
1S9
А, 4-(5-хлоро-тиофем-2-илмегилен)-2-метил-4Н-оксазол-5-он
Смес съдържаща 5-хлоротиофен-2-карбоксалдехид (1.00 г,
6.82 ммол), N-ацетилглицин (0.96 г, 8.18 ммол), NaOAc (0.67 г, 8.18 ммол) в Ас2О (5 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Руакционната смес се охлажда до температура на околната среда и се разрежда с водна NaOH (0.5М, 100 мл) и СН2С12 (100 мл). Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с воден кисел натриев карбонат, солев разтвор и се обезводнява
върху Na2SO4, филтрира се и се концентрира. Получава се 1.5 г (100%) съединение от заглавието като безцветно масло, което се използва в следващите реакции без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (CDCI3 300ΜΗζ) δ 2.39 (s, ЗН), 6.94 (d, J=4.0Hz, 1Н), 7.21 (s, 1H),7.26(d, J = 4.0Hz,1H) ppm.
В, 2-ацетиламино-3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилова киселина Към разтвор съдържащ 4-(5-хлоро-тиофен-2-илметилен)-2метил-4Н-оксазол-5-он (1.5 г, 6.82 ммол) в МеОН (18 мл) се добавя при температура на околната среда 1.ОМ NaOH (12.0 мл, 12 ммол). След 3 часа реакционната смес се разрежда с вода (ЮОмл) и СН2С12 (ЮОмл) и слоевете се разделят. Основата и водният слой се промват с СН2С12 след това се подкселяват като се използва 1 .ОМ
HCI (20 мл) се получава суров твърд продукт, който се отделя на Бюхнерова фуния. Като се обезводнява под вакуум се получава 1.2 г (75%) съединение от заглавието като светло кафяв твърд продукт, който се използва без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (300m Hz, DMSO-de) δ 2.00 (s, ЗН), 7.14 (d, J=4.01 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.01 Hz, 1H), 7.63 (s,1H), 9.28 (s,1H), 12.73 (brs, 1H) ppm; MS (El): m/z 245 (M+).
ПРИМЕР 35. 2-аиетиламино-3-(5 хлоро-тиофен-2-ил)-пропионова киоадина
Към разтвор, съдържащ 2-ацетиламино-3-(5-хлоро-тиофен-2ил)-акрилова киселина (1.00г, 4.08 ммол) и К2СО3 (1.70 г, 12.1 ммол) в DMF (20 мл) се добавя Mel (0.87г, 6.12 ммол)при температура на околната среда. След 2 часа реакционната смес се разрежда с вода (100 мл) и EtOAc (100 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с EtOAc (50 мл) и органичната фаза се събира и промива със солев разтвор, обезводнява се върху Na2SO4, филтрира се и се концентрира и се получава 0.92 г (83%) метилов естер, който се използва без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (300mHz, CDCI3) δ 2.19 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 6.86 (d, J=4.02 Hz, 1 Η),
6.99 (m, 1H), 7.05 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.64(s, 1H) ppm.
Малък съд Parr® се зарежда със суровия естер (0.85 г, 3.13 ммол) и (Ph3P)3RhCI (0,10г, 0.10 ммол) в МеОН (50 мл). В съда се създава налягане 50 PSI Н2 налягане и се разклаща при температура на околната среда. След това реакционната смес се филтрира и концентрира като се получава желаното съединение, което се използва без допълнително пречистване. MS (El): m/z 261 (М+). Полученият по-горе наситен естер се разтваря в разтвор1:1:1 вода/THF/MeOH (15 мл). Добавя се LiOH монохидрат (0.14 г, 3.23 ммол) и хетерогенната смес се бърка в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (100 мл) и EtOAc (100 мл) слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с EtOAc (50 мл) и събраната органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху Na^O^ филтрира се и се концентрира. Получава се 0.62 г (81%) от съединението от заглавието във вид на безцветно масло.
161 1Н ЯМР (300mhz,CDCI3) δ 2.02 (s, ЗН), 3.30 (m, 2H), 4.81 (m,1H),
6.45 (brd, J = 6.45 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.68Hz, 1H) 6.71 (d, J=3.68Hz, 1H), 9.79(brs,1H)ppm. MS (El):m/z 247 (M+).
ПРИМЕР 36. 3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилова киселина
A. №(5-бромо-пиридин-2-ил)-ацетамид
Триетиламин (17.7 мл, 75 ммол) се добавя към смес на 2амино-5-бромопиридин (5.0 г, 29 ммол) и оцетна киселина (7.1 мл, 75 ммол). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода и pH се регулира на 10 с 1N NaOH. Твърдата фаза се отделя чрез филтриране. Твърдият продукт прекристализира от кипяща вода и се получава съединението от заглавието (2.6 г, 12.0 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (300mhz,CDCI3) δ 10.62 (1Н, bs), 8.42 (s, 1H), 8.01 (m,2H), 2.05 (s, 3H).
B. 3-(6-ацетламно-пиридин-3-ил)-акрилова киселина
Към смес на М-(5-бромо-пиридин-2-ил)-ацетамид (1.26 г, 5.86 ммол) и три-п-бутиламин в хексани (10 мл) се добавя Pd(OAc)2 (1.4 мг, 0.006 ммол) и трифенил фосфин (115.4 мг, 0.06 ммол). След това в продължение на 5 минути се добавя на капки акрилова киселина (0.48 мл, 7.03 ммол). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворът се охлажда до температура на околната среда. Сместа се разрежда с вода и pH се регулира на 4 с 1N HCI. Разтворът се екстрахира с EtOAc/CH2CI2 (2:1). Получентата суспензия се филтрира и се получава съединението от заглавието (0.80 г, 3.88 ммол)като бял твърд продукт. MS( йонен поток) 207, (М+Н).
162
С. 3-(6-амино-пиридин-3-ил)акрилова киселина
Към 3-(6-ацетиламино- приридин-3-ил)- акрилова киселина (0.80 г, 3.88 ммол) в етанол (10 мл) се добавя 1N NaOH (20 мл). Разтворът се нагрява с обратен хладник. След 16 часа разтворът се концентрира до 1/3 от обема си. Воднят разтвор се разрежда с вода и се подкиселява до рН = 2 с 6N HCI. Разтворът се концентрира до обезводяване. Остатъкът се разтваря в метанол. Разтворът се филтрира. Органичният разтвор се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC промиване с градиентна концентрация от 5%CH3CN/H2O (0.1 TFA) до 30%CH3CN/H20(0.1 TFA) и се получава продуктът като бяло твърдо вещество (0.54 г, 1.93 ммол). 1Н ЯМР (300mHz,CD3OD) 6 8.34(d, 1Н), 8.07(s, 1H), 7.54(d,2H), 7.06(d, 1H),
6.47 (d,1H). MS (йонен поток) 165 (Μ+Η).
ПРИМЕР 37, 4-хлоро-бензил изоиианат
Към разтвор на трифосген (0.54 г, 1.85 ммол) в 10 мл сух СН2С12 при О°С до добавя на капки 4-хлоро-бензиламин (0.61 мл, 5.00 ммол) като се образува бяла утайка. Незабавно след това се добавя Εΐ3Ν (1.39 мл, 10.0 ммол) в 5 мл СН2С12, полученатаа смес се бърка при О°С в продължение на 5 минути след това в продължение на 3 часа при стайна температура. Сместа се концентра под вакуум и се пулверизира с EtOAc. Бялата утайка (триетиламн хдрохлорид) се филтрира и филтратът се концентрира. Съединението от заглавието (6.20 г, 30.6 ммол) се изолира като суров жълт остатък и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (300mHz,CDCI3) δ 7.35 (d, 2Н), 7.25(d, 2Н), 4.50 (s, 2Н).
ПРИМЕР 38. 5-хлоро-тиофен-2-карбонил азид
163
Към разтвор на 5-хлоро-2-тиофен-карбоксилна киселина (5.00 г, 30.7 ммол) в 130 мл ацетон се добавя Et3N (4.29 мл, 30.7 ммол). Сместа се охлажда до 0°С и се добавя етилхлороформат (3.23мл,
33.8 ммол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 1 час и се добавя натриев азид (3.40г, 52.3ммол). Сместа се бърка при О°С в продължение на 2 часа, след това се излива в 300 мл ледена вода и водният слой се екстрахира с СН2С12 (2х). Обединените органични фази се промиват с вода (2х) и солев разтвор, след това се обезводняват, филтрират и концентрират. Суровият остатък се промива на хроматографска колона с преливане като се промива с 10%ЕЮАс/хексани и се получава съединението от заглавието (3.00 г, 16.0 ммол) като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.67 (d,1H), 6.99 (d,1 Η).
ПРИМЕР 39, 4-нитро-2.3.5.6-тетрахлоропиридин Пентахлоропиридин (80 г, 320 ммол) се третира с бензил амин (104 мл, 96 ммол), разтваря се в диоксан (1л) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда и утаената твърда фракция се отстранява чрез филтриране, филтратът се концентрира до кафав остатък и се диспергира с 4% етилов ацетат в хексан (3x250 мл) и се получава 4-бензиламино-2,3,5,6тетрахлоропиридин като небял твърд продукт (40г, 124 ммол). Материалът се разтваря в хлороформ (400мл), охлажда се в ледена баня и се третира с трифлуорооцетна киселина (500 мл) и 30% водороден пероксид (100 мл). Реакционната смес се затопля до стайна температура през цялата нощ и допълнително се обработва с трифлуорооцетна киселина (500мл) и водороден прекис (100 мл). След бъркане в продължение на 24 часа реакционната смес се третира с вода (1 л). Долният органичен слой се отделя и водният
164 слой се екстрахира с хлороформ. Обединените органични слоеве се концентрират до твърд остатък и отново се разтварят в етил ацетат/хексан (30 мл). Суспендираният органичен продукт се отстранява и филтратът се зарежда в преливна колона със силициев двуокис. Колоната се промива с хексан и съединението от заглавието се отделя като твърд бял продукт (15.6 г, 60 ммол). El MS m/z 260, 262, 264 [М+].
ПРИМЕР 40, 4-( трет.-бутилооксикарбонил)-пиперазин-2-он 4-(бензилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (2.2 г, 9.4 ммол) и Вос анхидрид (2.5 г, 11.3 ммол) се разтварят в метанол (100 мл), третират се с 5%Pd/C и се разклаща в продължение на 16 часа под газ водород (30 PSI). Съдържанието на реактора се филтрира през селит и филтрата се концентрира и се получава 4-(третбутилоксикрбонил)-2-оксопиперазин (1.9 г, 9.4 ммол), който се използва без допълнително пречистване. El MS m/z 200 М+, 1Н ЯМР (CDCI3>300MHz,) δ 6.17 (br, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (m, 2H),
1.48 (s, 9H).
ПРИМЕР 41, 2-метоксиметил-З-оксо-пиперазин -1-бензилов естер на карбоксилна киселина
А. N-Cbz-О-метилсерин-аминоаиеталдехид диметил аиетат
Към сразтвор на N-Cbz-0-метилсерин (10.8 г, 41.8 ммол) в 500 мл СН2С12 се добавя Et3N (12.7 г, 125 ммол). Разтворът се охлажда до 0°С и се добавят TBTU (13.5 г, 42 ммол) и аминоацеталдехид диметил ацетал (4.83 г, 46 ммол). Разтвърът се бърка в продължение на 16 часа. Рзтворът се разрежда с 500 мл етер. Полученият разтвор се промива с вода, 1N KHSO4 и наситен разтвор на NaCI. Съединението съгласно заглавието (13.7 г, 41.8 ммол) се получава във вид на бяла пяна. 1Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ,) δ
165
7.40 (m, 5H), 6.55 (bs, 1H), 5.66 (bs, 1H),5.32 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.40 (m,9H).
B. М-СЬг-2-оксо-3-(3)-метоксиметил-(4.5-дихидро)пиперазин
Към разтвор на N-Cbz-О-метилсерин-аминоацеталдехид диметил ацетал (13.7 г, 41.8 ммол) в 300 мл толуол се добавя TsOH.H2O (0.80 г, 4.2 ммол). Разтворът се нагрява до 60°С. След 5 часа разтворът се разрежда с етер. Полученият органичен разтвор се промива с вода, наситен кисел натриев карбонат и наситен натриев хлорид. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4 филтрира се и се концетрира под вакуум. Полученият суров продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с градиентна концентрация на 10%EtOAc:CH2CI2 до 20%EtOAc:CH2CI2. Съединението от заглавието (10.7 г, 38 ммол) се получава във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ,) δ
7.36 (m, 5H), 6.45 и 6.30 (d, 1Н ротационни изомери), 5.61 и 5.50 (d, 1Н ротационни изомери), 5.20 (s, 2Н), 4.92и 4.83 (bs, 1Н ротационни изомери), 3.63 (т, ЗН), 3.32 и 3.20 (s, 1Н ротационни изомери).
C, 2-метоксиметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на N-Cbz-2-оксо -3-(3)-метоксиметил-(4,5дихидро)пиперазин (10.7 г, 38 ммол) в 50 мл метанол се добавя Pt/C (1 г, 10% тегловни). Атмосферата над реакцията е заместена с водород. След 24 часа разтворът се филтрира и филтратът се промива с етанол. Отделените органични разтвори се концентрират под вакуум. Полученият суров продукт се пречиства на хроматогравска колона като се промива с градиент на концентрация от 2% МеОН/СН2С12до 5% МеОН/СН2С12. Съединението съгласно заглавието (6.0 г, 22 ммол) се получава във
166 вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.35 (m, 5Н), 6.42 (bs, 1 Η), 5.20 (AB, 2Η), 4.58 (m, 1 Η), 4.18 (m,1 Η), 3.95 (m, 1 Η),
3.50 (m, 4Η), 3.27 (s, ЗН).
ПРИМЕР 42, 2-бутил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава както при пример 41 като Cbz-норлевцин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.32 (m, 5Н), 5.13 (AB, 2Н), 4.60 (m, 1 Η), 4.13 (m, 1 Η), 3.38 (m, 2Η), 3.23 (m, 2Н), 1.90 (m, 1 Η), 1.66 (m,1H), 1.29 (m, 4H),
0.89 (m, ЗН). MS (йонен поток) m/z 291, (М+Н).
ПРИМЕР 43. 2-етил-3-оксо-пиперазин-1-бензил естер на карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава както в ПРИМЕР 41 като Cbz-2-амино-бутанова киселина замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.37 (m, 5Н), 6.55 (bs, 1Н), 5.10 (AB, 2H),
4.57 (m, 1H), 4.24 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.81 (m,1H), 0.96 (m, ЗН).
ПРИМЕР 44, 2-пропил-З-оксо-пиперазин 1- бензилов естер на карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-норвалин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.32 (m, 5Н), 7.00 (bs, 1H), 5.12 (AB, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73 (m,1H),
1.37 (m, 2H), 0.91 (m, 3H). MS (йонен поток) m/z 277, (M+H).
ПРМЕР 45, 2-етоксиметил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина
167
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-О-етил-серин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.32 (m, 5Н), 6.96 (bs, 1Н), 5.17 (AB, 2Н), 4.58 (m, 1 Η), 4.18 (m, 1 Η), 4.03 (m, 1 Η), 3.66 (m, 2Η), 3.44 (m, ЗН), 3.27 (s,1H), 1.06 (m, ЗН). MS (йоннен спрей) m/z 293, (М+Н).
ПРМЕР 46, 2-метил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР ф 41 като Cbz-аланин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.34 (m, 5Н), 7.02 (bs, 1Н), 5.17 (AB, 2Н), 4.65 (m, 1 Η), 4.17 (m, 1 Η), 3.42 (m, 1 Η), 3.23 (m, 2Η), 1.41 (d, ЗН). MS (El) m/z 248, (M+).
ПРИМЕР 47. 2-бензил -З-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-фенилаланин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.22 (m, 10Н), 7.00 (bs, 1Н), 5.10 (AB, 2Н), 4.10 © (m, 1 Η), 3.27 (m, 2Η), 3.10 (m, 2Н),2.55 (m, 2Н). MS (El) m/z 324, (M+).
ПРИМЕР 48. 2-(1-метоксиетил) -З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-метил-треонин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.52 (bs, 1Н), 7.22 (m,5H), 5.12 (AB, 2Н), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1 Η), 3.14 (s, ЗН), 3.10 (m,1H), 2.82 (m, 1H) 1.10(d, 3H.). MS (йонен спрей) m/z 293, (M+H).
I
168
ПРИМЕР 49. 2.2-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-2-амино-изобутанова киселина замести Cbz-О-метилсерин. 1Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ,) δ 7.36 (m, 5H), 6.52 (bs,1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (m, 2H),3.33 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H). MS (El) m/z 262, (M+).
ПРИМЕР 50. 2-изопропил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на ф карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-валин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.36 (m, 5Н), 5.88 (bs,1H), 5.10 (s, 2Н), 4.35 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.00 (d, ЗН), 0.94 (d, 2H).
ПРИМЕР 51. 2-изобутил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-левцин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР ф (CDCI3,300MHz,) δ 7.35 (m, 5H), 6.50 (m,1H), 5.15 (s, ФН), 4.18 (m,
1H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.50 (m,3H), 0.90 (m, 6H).
ПРИМЕР 52. 2-(2-метоксиетил) -З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като Cbz-метил-моно-серин замести Cbz-О-метил-серин. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.32 (m, 5Н), 6.85(bs,1H), 5.14 (s, 2Н), 4.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m,3H), 2.12 (m, 4H).
169
ПРИМЕР 53. 2-метоксиметил -5-метил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава както при ПРИМЕР 41 като 2-амино-пропионалдехид диметил ацетал замести аминоацеталдехид диметил ацетал. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.42 (m, 5H), 6.96 (bs,1H), 5.12 (AB, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (s,3H), 3.10(m,1H), 0.95 (m, 3H).
ПРИМЕР 54. 3-(Р)-(трет.-бутил-диметил-силанилоксиметил)-5-оксопиперазин-1-бензилов естер на крбоксилна киселина
А. 2-трет.бутоксикарбониламино-3-(трет.-бутил-диметилсиланилокси)-пропионова киселина
Трет.-бутилдиметилхлоросилан (32.3 г, 0.214 мол) bTHF (50 мл) се добавя на капки през канула към разтвор на ВОС серин (20 г, 0.098 мол) и имидазол (15.3. г, 0.224 мол) в THF (360 мл) при стайна температура. Получената сгъстена суспензия се бърка в продължение на 2.5 часа и след това разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се разтваря в МеОН (180 мл) и бавно се добавя 5N NaOH (58 мл) при стайна температура. Сместа се бърка в продължение на 3 часа и след това се разрежда с вода (180 мл), след което водният слой се промива с етер (180 мл Х2). Водният слой се подкиселява с 2N HCI до pH 4-5 и се екстрахира с диетил етер. Органичният слой се промива с наситен разтвор на кисел натриев карбонат и солев разтвор и след това се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира до безводен. Суровият продукт (12.67 г, 0.040 мол) се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 5.35 (bs,1H), 4.30 (bs,1H), 4.13 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (s,9H), 0.10 (s, 6H).EI MS, [M+H] +=320.
170
B, [2-(трет.-бутил-диметил-силанилокси)-1- (метокси-метилкарбамоил)-етил]-трет, бутил естер на карбаминова киселина
Ν,Ν-диметиламинопиридин (2.60 г, 21.3 ммол) и реагент ВОР (18.15 г, 41.0 ммол) се добавят към разтвор на 2-трет.бутоксикарбониламино-З-(трет.-бутил-диметил-силанилокси)пропионова киселина (12.37 г, 38.7 ммол), диизопропилетиламин (8.1 мл, 46.4 ммол) и Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (4.53 г,
46.4 ммол) в THF (260 мл) при стайна температура. Получената суспензия се бърка при стайна температура в продължение на цяла нощ и след това се концентрира и обезводнява. Остатъкът се разрежда с EtOAc и се промива с концентрирана NH4CI, наситен кисел натриев карбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум и се получава суров продукт, който се пречиства чрез хроматография с преливане като се промива с 10-30% EtOAc/хексани и се получава съединението от заглавието (11.86 г,
30.37 ммол) във вид на масло.
1НЯМР (CDCI3,300MHz), δ 5.35 (bd,1H), 4.71 (bs,1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.42 (s,9H), 0.90 (s,9H), 0.05 (s, 6H).
C, [ 1-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-оксо-етил]трет.бутилов естер на карбаминова киселина
Разтвор на [1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-(метоксиметил-карбамоил)-етил]- трет.бутилов естер на карбаминова киселина (11.86 г, 30.37 ммол) в Et2O (100 мл) се добавя на капки към 0.1 М разтвор на LAH в етер (35.5 мл) при -5°С - 0°С. Получената смес се бърка в продължение на 2.5 часа и след това се добавя бавно воден разтвор на KHSO4. Реакционната смес се бърка в продължение на 30 минути и след това се промива с наситен NH4CI, наситен разтвор на кисел натриев карбонат и солев разтвор.
171
Органичният слой се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира под вакуум и се получава суров продукт, който се пречиства хроматографски с преливане като се промива с 30% EtOAc/хексани и се получава съединението от заглвието (6.04 г,
19.9 ммол) във вид на мело. 1Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ) δ 9.65 (s,1H),
5.30 (bs,1H), 4.20 (m, 1H), 3.65-4.90 (m,2H), 1.48 (s,9H), 0.90 (s,9H), 0.05 (s, 6H). Йонен поток, MS, [M+H]+=304.
D. [ 2-трет.бутоксикарбониламино-3-(трет.-бутил-диметилсиланилокси)-пропиламино] -метилов естер на оцетна киселина
Натриев цианоборохидрид (2.63 г, 41.9 ммол) се добвя към разтвор на [1-(трет.бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-оксо-етил]трет. бутилов естер на карбаминова киселина (6.04 г, 19.9 ммол) и глицин метилов естер на солна киселина (2.75 г, 32.9 ммол) в МеОН (500 мл). Сместа се бърка в продължение н 2 дни при стйна температура и след това се концентрира до безводна. Суровият продукт се пречиства хроматогрфеки с преливане като се промива с 1-5% МеОН/СН2С12 и се получава съединението от заглавието (3.06 г, 8.12 ммол) като безцветно масло. 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 5.00( bs, 1 Η), 3.75 (s, ЗН), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.40 (d, 1H), 2.80 (dd,1H),
2.68 (dd,1H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). Йонен поток, MS, [M+H]+=377.
E, (Бензилоксикарбонил-{2-трет.-бутоксикарбониламино-3(трет.бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-амино)-метилов естер на оцетна киселана
Бензилхлороформат (1.4 мл, 9.81 ммол) се добавя на капки към разтвор на Ν,Ν-диметиламинопиридин (1.09 г, 8.93 ммол) и [2трет.-бутоксикарбониламино-3-(трет.-бутил-диметилсиланилокси)пропиламино]-метилов естер на оцетна киселина (3.06 г, 8-12 ммол)
172
в СН2С12 при стайна температура. Получената смес се бърка в продължение на цяла нощ и след това се концентрира до безводна. Суровият продукт се пречиства хроматографски с преливане като се промива с 1% МеОН/ СН2С12 и се получава съединението от заглавието (3.52 г, 6.89 ммол) във вид на безцветно масло. Йонен поток MS, [М+Н)+=511.
Р.З-(трет.-бутил-диметил-силанилоксиметил)-5-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (Бензилоксикарбонил-[ 2-трет. бутоксикарбониламино-3(трет.бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-амино)-метилов естер на оцетна киселина (3.52 г, 6.89 ммол) се бърка в 50% TFA/CH2CI2 (40 мл) при стайна температура в продължение на 40 минути. Реакционната смес се концентрира под вакуум и суровият продукт се пречиства хроматографски с преливане като се промива с 1% МеОН/ СН2С12 и се получава съединението от заглавието (1.1 г, 2.9 ммол) във вид на безцветно масло. Йонен поток MS, [М+Н)+=379.
ПРИМЕР 55, 5-оксо-пиперазин-1.3(Р или 3)-дикарбоксилна киселина -1- бензилов естер-3-метилов естер
Ν,Ν-диметиламинопиридин (0.43 г, 3.5 ммол) и бензилхлороформат (0.55 г, 3.8 ммол) се добавят към разтвор на метил-6-оксопиперазин-2-карбоксилат (0.50 г, 3.2 ммол) (Aebisher, В., Helv. Chim. Acta 1989,72,1043-1051) в CH2CI2 при стайна температура. След 1 час реакционната смес се излива в EtOAc и се промива в наситен натриев бикарбонат и солев разтвор и се обезводнява върху MgSO4, филтрира се и се концентрира до безводен и се получава твърд продукт (0.90 г, 3.1 ммол), който се използва в следващите реакции без допълнително пречистване.
173 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.40 (bs, 5H), 6.32 (bs, 1H), 5.15 (s,2H),4.00-4.30 (m, ЗН), 4.23 (s, ЗН), 3.70-3.80 (m, 2H). MS (El) m/z
292 (M+).
ПРИМЕР 56, (3)-5-оксо-пиперазин-1.3-дикрбоксилна киселина -1алил естер-3-метил естер
Към разтвор, съдържащ метил(в)-6-оксопиперазин-2карбоксилат (1.32 г, 8.35 ммол), получен по метода на Aebischer, в безводен дихлорометан (30 мл) при 0°С се добавя триетиламин (1.26 г, 12.5 ммол), последвано от алилхлороформат (1.20 г, 10.0 ммол). След 1 час реакционната смес се излива в смес 1:1 СН2С12/вода (200мл), подкиселява се като се използва 1N HCI и слоевете се разделят. Органичната фаза се промиваа със солев разтвор, обезводнява се върху MgSO4, филтрира се и се концентрира. Суровият продект се обработва хроматографски върху силикагел (СН2С12 към 1% МеОН/ CHaCy и се получава 1.22 г (60% от ПРИМЕР 35 като вискозно масло. ’Н ЯМР (CDCI3,300ΜΗζ,) δ 6.43 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H),4.61 (m, 2H), 4.05-4.26 (m, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.72 (m, 2H). MS (ISP loop): m/z 243 (M+H).
ПРИМЕР 57. (23.6П)-4-(2.6-диметил)-3-оксо-пиперазин-бензилов естер на карбоксилна киселина.
_И
ПРИМЕР 58, (25.68)-2.6-диметил-3-оксо-пиперазин-бензилов естер на карбоксилна киселина
А. (2В5.15)-{1-(2-хидрокси-пропилкарбамил)-етил] -бензилов естер на карбоксилна киселина
174
М-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-аланин (10.0 г, 52.8 ммол) се разтваря в 150 мл. THF. !_еднага след като се добави триетиламин (11.0 мл
79.2 ммол), разтворът се охлжда до 0°С. Бавно се добавя изопропил хлороформат в толуол (1М) (52.8 мл, 52.8 ммол), последвано от добавянето на (2ВЗ)-амино-2-пропанол (6.1 мл, 79.2 ммол). След бъркане през цялата нощ, сместа се промива с 1N натриев хидроксид и 1N солна киселина. Концентрирането на органичния разтворител води до получаването на (2RS, 18)-[1-(2-хидроксипропилкарбонил)-етил]-трет. бутилов естер на карбаминова киселина (9.92 г, 76% добив) като светло масло.
В, (18)-[1-(2=океолрооилкарбамоил)-етил]-трет.бутилов естер на карбаминова киселина
Диметилсулфоксид (7.16 мл, 100.8 ммол) се добавя към разтвор на оксалил хлорид (4.41 мл, 50.4 ммол) в 126 мл метилен хлорид при -78°С. Сместа се оставя да се бърка в продължение на петнадесет минути и се добавя на капки разтвор на (2RS.1S) { 1-(2хидрокси -пропилкарбамил)-етил]-трет. бутилов естер на карбаминова киселина (9.92 г, 40.32 ммол) в 100 мл СН2С12. След бъркане в продължение на 15 минути при -78°С, реакциията се погасява с триетиламин (28 мл, 381 ммол) и се оставя температурата да се покачи до стайна температура. Летливият разтворител се отстранява и остатъкът се пречиства в преливна колона (SiO2, 60% EtOAc/хексан). Продуктът (1S)-[1-(2-okcoпропилкарбамоил)-етил]-трет.бутилов естер на карбаминова киселина (5.93 г, 60%) се отделя като бял твърд продукт. MS CnH2oN204MS m/z: 245.
С, (35.5П8)-3.5-диметил-пиперазин-2-он
175 (18Ц1-(2-оксо-пропилкарбамоил)етил-трет.бутилов естер на карбамидна киселина (5.93 г, 24.3 ммол) се бърка в разтвор на 30% трифлуороцетна киселина в метилен хлорид(100 мл) в продължение на три часа. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 мл МеОН и се прехвърля в бутилка. Добавя се Pd/C (10%, 1.0 г) и сместа се хидрогенира под налягане в продължение на 24 часа. Катализаторът се отфултрова; МеОН се отстранява под вакуум и се получава (38,5Н8)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, който се блокира директно с бунзил карбамат без допълнително пречистване.
D. (28.6Р8)-2.6-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Към разтвор на (38,5Н8)-3,5-диметил-пиперазин-2-он (24.3 ммол) в 100 мл метилен хлорид се добавя триетиламин (8.45 мл,
60.75 ммол) и М-(бензилоксикарбонилокси)имид на янтърна киселина (12.1 г, 48.6 ммол). След бъркане в продължение на една нощ СН2С12 се отстранява и суровата смес се обработва хроматографски (50% EtOAc/хексан) и като бял прах се изолира (28,6Н8)-2,6-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (3.3 г, 52% добив от три етапа). MS C14H18N2O3MS m/z:263.
E. (2$.6Н)-2.6-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина и (28.68)-2.6-диметил-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина.
Двата единични енатиомери [ (23,6А)-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина и (2S,6S)-2,6диметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина] могат да бъдат разделени в хроматографска колона от (28,6А8)-2,6-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на
176 карбоксилна киселина, които също могат да се използват директно в комбинация или по отделно от своите производни, както е показано по-долу. ПРИМЕР59.(28.6В)-4-(2.4-диметокси-бензил)-2.6-диметил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
A, (2S.2S)-N-(2.4-flHMeTOKcn-6eH3HA)-N-(2-xvuipoKcn-nponnA)-2-(2.2.2трифлуороацетиламино)-пропионамид
Гъста суспензия от (2S)-2- (2,2,2- трифлуороацетиламино)пропионова киселина (15.3 г, 53.4 ммол) в 120 мл метилен хлорид се добавя триетиламин (5,6 мл, 40.0 ммол). Хетерогенната смес се охлажда до 0°С и се добавя бавно изопропил хлороформат (27 мл, 27 ммол). След бъркане в продължение на 20 минути при стайна температура се добавя разтвор на (28)-1-(2,4-диметоксибензиламино)-пропан-2-ол (6.0 г, 26.7 ммол), получен от редуктивно аминиране на съответния алдехид и аминоалкохол) в 5 мл метилен хлорид. Получената смес се оставя да се бърка в продължение на една нощ. Добавя се етил ацетат (500 мл) и органичният разтвор се промива с 1N солна киселина (50 мл) и 1N натриева основа(50). Етиловият ацетат се обезводнява с магнезиев сулфат, филтрира се и се кондензира. Полученият остатък се обработва хроматографски със силикагел (25% еетил ацетат/хексан) и се получава (2S,2S)-N-(2,4-диметокси-бензил)-М-(2-хидрокси-пропил)-2(2,2,2-трифлуороацетиламино)-пропионамид (6.29 г, 60% добив) във вид на светло масло. MS C17H23F3N2O5 MS m/z:393.
B. (33.5Н)-1-(2,4-диметокси-бензил)-3.5-диметил-4 трифлуороаиетил-пиперазин-2 он, (28,23)-М-(2,4-диметокси-бензил)-М-(2-хидроксипропил)-2(2,2,2-трифлуороацетиламино)-пропионамид (6.34г, 9.29 ммол) се разтваря в 25 мл тетрахидрофуран. Добавя се трифенилфосфат
177 (3.65 г, 14.0 ммол) и получената смес се охлажда до 0°С, преди бавно да се добави диетил азодикарбоксилат (2.2 мл, 14 ммол). Получената смес се оставя да се бърка в продължение на една цяла нощ. Реакционната смес се кондензира и остатъкът се пречиства на хроматографска колона (SiO2,25% етил ацетат/хаксан). Желаният продукт (33,5Я)-1-(2,4-диметокси-бензил)-3,5-диметил-4 трифлуороацетил-пиперазин-2 он (1.5 г, 43% добив) се отделя като светло масло.
С. (3S.5R)-1 -(2.4-диметокси-бензил)-3.5-диметил-пиперазин-2 он (3S, 5R) -1 -(2,4-диметокси-бензил)-3,5-диметил-4 трифлуороацетил-пиперазин-2 он (575 мг, 1.54 ммол) се разтваря в 30 мл метанол и 3 мл вода. Към разтвора се добавя калиев карбонат (883 мг, 6.4 ммол) и реакцията се Провежда с обратен хладник в продължение на един и половина часа преди да се проведе концентриране. Използва се етилацетат (3x50 мл), за да се екстрахира водния слой. Отстраняването на етил ацетата довежда до получаване на суров амин (387 мг, 91% добив) във вид на светло масло. CisHppNpOa MS m/z:279.
D. (28.6Я)-4-(2.4-диметокси-бензил)-2.6-диметил-3 -оксо -пиперазин1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Триетиламин (0.4 мл, 2.8 ммол) и N(бензилоксикарбонилокси)-имид на янтърна киселина (1.04 г, 4.2 ммол) се добавя към разтвор на горния суров амин (387 мг, 1.4 ммол) в 15 мл метилен хлорид. Реакционната смес се бърка в продължение на една цяла нощ. Остатъкът след концентриране се обработва хроматографски с използване на силикагел (30% етилацетат/хексан) и се получава (28,6Я)-4-(2,4-диметокси-бензил)178
2,6-диметил-З -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (450 мг, 78% добив) като светло масло.
E._(2&6R)- 2.6-диметил-З -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (2в,6П)-4-(2,4-диметокси-бензил)-2,6-диметил-3 -оксо пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (1.13 г, 2.74 ммол) се разтваря в 20 мл ацетонитри. Добавя се воден разтвор на калииев персулфат (2.2 г, 8.23 ммол) и натриев фосфат (2.3 г, 16.5 ммол) в 12 мл вода и получената смес се подгрява до 95-100°С в продължение на два часа. След охлаждане до стайна температура, се използва етил ацетат (200 мл) за екстрахирано на водния слой и обезводняване върху магнезиев сулфат. След филтрация и концентриране остатъкът се обработва хроматографски (SiO2, 60% етил ацетат/хексан) и се получава (2S,6R)- 2,6-диметил-З -оксо пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (480 мг, 67% добив) във вид на жълто масло.
ПРИМЕР 60, (2S.6RS)-4-(4-xaopo-xhhoahh-7 илметил)-2.6-диметил-3 оксо -пипераЗйн-Т-бензйлов естер на карбоксилна киселина (2S.6RS)- 2,6-диметил-З -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (380 мг, 1.45 ммол) се разтваря в 10 мл THF и 1 мл DMF. Добавя се при 0оС натриед хидрид (60%, 72 мг, 3.14 ммол) и се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на тридесет минути, след което се добавя 7-бромометил-4-хлорохинолин (257 мг, 1.0 ммол). Реакцията се провежда при бъркане в продължение на четири часа. Към сместа се добавя етил ацетат и реакцията се погасява с 3 мл вода. Двата слоя се разделят и се използва етил ацетат (2x30 мл) за екстрахиране преди да се обезводнява върху магнезиев сулфат. След филтрация и
179 концентриране остатъкът се обработва хроматографски с използване на силикагел (60% ЕЮАс/хексан) и се получава (2S,6RS)-4-(4-xaopo-xhhoahh-7- илметил)-2,6-диметил-3 -оксо пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (417 мг, 95% добив). C22H20CIN3O3 MS m/z:438,440.
ПРИМЕР. 61 (3$.5ЯЗ)-1-(4-хлоро-хинолин-7- илметил)-3.5-диметилпиперазин-2-он _и
ПРИМЕР 62, (3S.5R)-1-(4-xaopo-xhhoahh-7 илметил)-3.5-диметил пиперазин-2-он и
ПРИМЕР 63, (2S.5S)-1-(4-xaopo-xhhoahh-7 илметил)-3.5-диметил пиперазин-2-он
Взема се (2S,6RS)-4-(4-xaopo-xhhoahh-7 илметил)-2,6-диметил3 -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (417 мг, 1.0 ммол) в 7 мл ацетонитрил и се добавя йодотриметил-силан (0.43 мл, 3.0 мол). Получената смес се бърка в продължение на един час при стайна температура, след което се охлажда бързо с метанол (1 мл). Остатъкът след концентриране се иззема с 2N солна киселина (3 мл) и се екстрахира с етер (2x30 мл). Водният слой се кондензира до безводен и остатъкът прекристализира от изопропанол и етер и се получава смес (в съотношение 1:4) на (3S,5RS)-4-(4-xaopo-xhhoahh-7- илметил)-3,5-диметил -пиперазин-2он във вид на жълт твърд продукт (290 мг). Двата епимера се разделят като се използва колона с преливане (SiO2,1% триетиламин/3% метанол/метиленхлорид). C16H18CiN3O MS m/z:304, 306. Минорният изомер (3S,5R)-1-(4-xaopo-xhhoahh-7- илметил)-3,5диметил-пиперазин-2-ОН е (3S,5R)-1-(4-xaopo-xhhoamh-7- илметил)-
3,5-диметил-пиперазин-2-ОН, докато мажорният изомер е (3S,5S)-1180
(4-хлоро-хинолин-7 илметил)-3,5-диметил-пипераЗин-2-ОН. Алтернативно, (38,5Р)-1-(4-хлоро-хинолин-7 -илметил)-3,5-диметилпиперазин-2-ОН, и (38,5в)-1-(4-хлоро-хинолин-7- илметил)-3,5диметил-пиперазин-2-ОН могат да бъдат получени по същия хичимен начин, показан по-долу от чист (2S,6S)- 2,6-диметил-З-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина и (2S,6RS)-4(4-хлоро-хинолин-7-илметил)- 2,6-диметил-3-оксо-пиперазин-1 бензилов естер на карбоксилна киселина.
Алтернативен синтез (38.5П)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-
3.5-диметил-3 -оксо -пиперазин-2 он,
А(28^6В)-4-(4-хлоро-хинолин-7 илметил)- 2.6-диметил-З -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, (2S,6RS)-2,6-flHMeTHA-3 -оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (750 мг 2.86ммол) се разтваря в 20 мл THF и 2 мл DMF. Добавя се натриева основа (60%, 142,6 мг, 6.20 ммол) при 0°С и се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на тридесет минути., като в това време се добавя 7-бромометил-4хлоро-хинолин (952 мгр 7.32 ммол). Реакцията завършва след бъркане в продължение на четири часа. Към сместа се добавя етил ацетат (200 мл) и реакцията се погасява с 3 мл вода. Двата слоя се разделят и се използва етил ацетат (2x30 мл) за акстрахиране, след което се провеждаа обезводняване върху магнезиев сулфат. След филтрация и концентриране остатъкът се хроматографира на силикагел (60% EtOAc/хексан) и се получава (2S,6R)- 4-(4-хлорохинолин-7 илметил)- 2,6-диметил-З -оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (1.04 мг, 83% добив).
В, (3S.5R)- 1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)- 3.5-диметил-пиперазин-2он
181
-да#?
33% разтвор на бромоводород в оцетна киселина (10 мл) се добавя към (2S,6R)- 4-(4-хлоро-хинолин-7 -илметил)- 2,6-диметил-З оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (1.04 г,
2.38 ммол). Реакцията се оставя да протече при бъркане в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се бърка силно, за да се ускори утаяването на продукта от разтвора. Одтекантирва се етил ацетата и утайката се пречиства в колона на силикагел (1% триетиламин/3%метанол/метилен хлорид) до получаване на 582 мг (81% добив) (3S.5R)- 1-(4-хлоро-хинолин-7 илметил)- 3,5-диметил-пиперазин-2-он във вид на бял твърд продукт.
ПРИМЕР 64. (3S.5S)- 1-(4-хлоро-хинолин-7- илметил)- 4-{3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3.5-диметил-пиперазин-2-он, и
ПРИМЕР 65. (3S.5R)- 1-(4-хлоро-хинолин-7 илметил)- 4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он
Суровият (3S.5RS)- 1-(4-хлоро-хинолин-7 илметил)- 3,5диметил-пиперазин-2-он (69 мг, 0.20 ммол), получен по-горе, се разтваря в 1 мл DMF. Добавя се калиев карбонат (76 мг, 0.60 ммол), последвано от добавяне на 2-(3-бромопропенил)-5-хлоро-тиофен (56 мг, 0.25 ммол). Реакцията продължава при бъркане в продължение на цяла една нощ. Калиевият карбонат се отфилтрира и суровият материал се пречиства. Двата епимера се разделят на този етап като се приготвя тънък хроматографски слой (80% EtOAc/хексан и се получава мажорния епимер (3S.5R)- 1-(4-хлоро-хинолин-7илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2он (25 мг, 26% добив) и минорния епимер (3S,5S)- 1-(4-хлорохинолин-7 илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3,5-диметилпиперазин-2-он (7 мг. 7.5% добив).
182
ПРИМЕР 66. 4-(2-оксопиперазин-1- илметил)бензамидин,
A. 4-(4-цианобензил)-3-оксопиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 3-оксо-пиперазин- бензилов естер на карбоксилна киселина (3.0 г, 12.8 ммол) и 4--бромометил толилнитрил (2.76 г, 14.1 ммол) в 135 мл THF и 15 мл DHF при 0°С се добавя 60% дисперсия в минерално масло на NaH (0.49 г, 12.8 ммол). След пет часа разтворът се разрежда с наситен NH4CI и EtOAc. Органичният слой се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, се филтрира и концентрира. Суровият продукт се пречиства на хроматографска колона върху силикагел като се промива с 20% EtOAc/CH2CI2. Съедението заглавието се получава във вид на було твърдо вещество (4.01 г, 11.4 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz,) δ 7.62 (d, 2Н), 7.39 (m, 7Н), 5.14 (s, 2Н), 4.68 (s,2H),
4.27 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (m,2H).
B. 4-(4-карбамидоилбензил)-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор на 4-(4- цианобензил)- 3 -оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (2.4 г, 6.87 ммол) в 30 мл пиридин и 3 мл Et3N се насища с H2S. Получената смес се херметизира и се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 30 мл ацетон и се добавя метил йодит (19.4 г, 137 ммол). Разтворът се нагрява с обратен хладник в продължание на 2 часа. След това разтворът се концентрира. Остатъкът се разтваря в МеОН (40 мл) и се добавя МН4ОАс (5.0 г, 65 мол). Разтворът се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа. След това разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се пречиства в
183 гарадиентна концентрация CH3CN до 60% CH3CN/ H2O(0.1%TFA). Подхадящо отделени фракции се лиофилизират и се получава продукта във вид на бяла пяна. MS (FAB) m/z 367, (М+Н).
С, 4-(2-оксопиперазин-1-илметил) бензамид ин
Към разтвор на 4-(4-карбамидоилбензил)-3-оксопиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (2.0 г, 5.0 ммол) в 40 мл МеОН и 4 мл АсОН се добавя 10% Pd/C (0.4 г). Атмосферата над реакцията се заменя с водород. След 4 часа разтворът се филтрира през слой селит. Органичният слой се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация от 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) до 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA). Съединението от заглавието се получава във вид на бяла пяна. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 9.3 (bs, 4H),9.1 (bs, 2H), 7.83(d, 2H),7.42 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H),3.44 (m, 2H), 3.32 (m, 2H).
ПРИМЕР 67, 1-(2-аминохинолин-6 илметил)пиперазин-2-он А. 4-(2-хлоро-6-илметил)-3-оксо-пиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на З-оксо-пиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина (4.65 г, 19.8 ммол) и 6-бромометил-2хлорохинолин (5.40 г, 21.0 ммол) в 80 мл на смес 3:1 HaTHF:DMFnpn 0°С се добавя натриев хидрид (0.81 г, 20.2 ммол, 60% дисперсия в минерално масло). Получената смес се бърка в продължение на 1 час при 0°С и след това при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда бързо с наситен разтворна NH4CI, след това се разрежда с EtOAc. Органичният слой се промива последователно с 1N HCI, вода, наситен разтвор на кисел натриев карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, а след това се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се
184 концентрира. Суровият продукт се диспергира с Et2O/xeKcaH/EtOAc и се филтрира като се получава съединението от заглавието (6.96 г, 17.0 ммол) като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (dd,1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (s,5H),
5.15 (s, 24),4.78 (s, 2H), 4.28 (s,2H), 3.70 (m, 2H), 3.32 (bs,2H).
В. 4-(2-феноксихинолин-6-илметил)-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Смес на фенол (15.1 г, 160 ммол) и 4-(2- хлорохинолин-6илметил)-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (6.60 г, 16.1 ммол) се стапя заедно при 70°С докато се получи хомогенна смес. Добавя се калиев хидроксид (3.15 г, 56.1 ммол) и получената смес се подграява в продължение на една нощ при 120°С. След 24 часа кафяво/челният остатък се охлажда до стайна температура, разрежда се с СН2С12 и се бърка с 1N NaOH (100 мл) в продължение на 30 минути. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира с СН2С12. Обединените органични слоеве се промиват с 1N NaOH, наситен натриев хлорид, обезводняват се върху натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Суровото съединение от заглавието (6.92 г, 14.8 ммол) се получава като бежова пяна и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.07 (d, 1 Η), 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (dd,1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.25 (m, 2H),7.09 (d, 1H), 5.14 (s,2H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (s,2H), 3.66 (m, 2H), 3.30 (bs,2H).
C. 4-(2-аминохинолин-6-илметил)-3-оксипиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина
Смес на амониев ацетат (18.7 г, 242 ммол) и 4-(2феноксихинолин-6-илметил)-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на
185
карбоксилна киселина (6.92 г, 14.8 ммол) се нагрява в продължение на една нощ при 150°С. След 21 часа се добавя допълнително 3 г амониев ацетат и подгряването продължава. След 5 часа сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с СН2С12 и се бърка с 1N NaOH (ЮОмл) в продължение на 30 минути. Двата слоя се разделят и водният слой се екстрахира с СН2С12. Обединените органични слоеве се промиват с 1N NaOH, наситен разтвор на натриев хлорид, обезводнява се върху натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Суровата смес на съединението от заглавието (5.50 г, 14.1 ммол) се получава във вид на бежова пяна и се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Главна съставка 4-(2-аминохинолин-6-илметил)-3оксипиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина): 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 7.86 (d, 1 Η), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d,1 Η), 7.35 (s, 5H), 6.74 (d, 1H), 5.14 (s, 2H),4.79 (bs, 2H), 4.71 (s,2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s,2H), 3.30 (s,2H).
Малка съставка (3-окси-4-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6илметил) пиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина): 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 7.75 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m,6H), 6.70 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (s,2H), 3.30 (s,2H).
D, 1-(2-аминохинолин-6-илметил)пиперазин-2-он
Към разтвор на смес на 4-(2-аминохинолин-6-илметил)-3оксопиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина и 3оксо-4-(2-оксо-1,2-дихидро-хинолин-6-илметил)пиперазин-1 бензилов естер на карбоксилна киселина (5.50 г, 14.1 ммол) в 100 мл ат 10:1 МеОН/Н2О се добавя катализно количество 10% паладий върху активен въглен. Хетерогенната смес се хидрогенира при стайна температура под среда на водород в придължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрира през слой селит, промива се
186 с МеОН и филтрата се концентрира под вакуум. Суровата смес на продуктите се пречиства чрез RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация от 2% CH3CN/H2O (0.1% TFA) до 20% CH3CN/H2O (0.1% TFA) и подходящи фракции от продукта се концентрира под вакуум и се получава 1-(2-аминохинолин-6илметил)пиперазин-2-он дитрифлуороацетат (2.64 г, 5.45 ммол) като главен продукт във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.78 (bs, 2H), 8.31 (d, 1 Η), 7.80 (s,1H), 7.66 (m,2H), 7.08 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H). MS m/z 256, [M+] Елементарен анализ изчислен c c 0.25 мол H2O, изч. С=44.25%, Н=3.82%, N = 11.47%, се установява С=44.23%, Н=3.76%, N=11.23%. Съпродуктът получен в по-малко количество 6-(2-оксопиперазин-1-илметил)-1Н-хинолин-2-он (0,62 г, 1.82 ммол) също се отделя от RP-HPLC като бяло твърдо вещество 1Н ЯМР (de-DMSO, 300MHz) δ 11.76 (bs, 1Н), 9.30 (bs,2H), 7.85 (d,1H), 7.55 (s,1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s,2H), 3.38 (bs, 4H),. MS m/z 257, [М+]. Елементарен анализ изчислен c 0.5 мол H2O изч. С=43.72%, Н=3.68%, N=8.50%, установено С=43.70%, Н=3.62%, N=8.61%.
ПРИМЕР 68.1-(1-аминоизохинолин-6- илметил)пиперазин-2-он Съединението от заглавието се получава кактоПРИМЕР 67 като 6-бромометил-1-хлороизохинолин замества бромометил-2хлорохинолин. 1Н ЯМР (de-DMSO, 300ΜΗζ) δ 9.18 (bs, 2H), 8.53 (d, 1H), 7.81 (s,1H), 7.63 (m, 2H), 7.14 (d, 14),4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 2H),
3.50 (m, 4H).
ПРИМЕР 69, 2-(2-оксопиперазин-1-илметил)пироло[3.2-с]пиридинтрет. бутилов естер на карбоксилна киселина,
А. З-йодопиридин-4 иламин
187
Разтвор на калиев йодид (19.48 г, 117.4 ммол) и йод (18.37 г,
72.3 ммол) във вода (77 мл) се добавя на капки чрез допълнителна фуния в обратния хладник към смес на 4-аминопиридин (9.21 г, 97.8 ммол) и натриев карбонат (6.12 г, 57.7 ммол) във вода (35 мл). След приключване на добавянето сместа се бърка в продължение на 2 часа при нагряване с обратен хладник и след това се охлажда до стайна температура с етилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев тиосулфат (Зх) и солев разтвор и след това се обезводняват върху магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират. Получава се съединение от заглавието (8.37 г, 38.0 ммол) и следи от съединение дийодит като жълто/оранжев твърд продукт. Материалът се използва в следващ етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.70 (s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.60 (bs, 2H).
В. (3-йодопиридин-4-ил)-трет.-бутилов естер на карбамидна киселина
Ди-трет.-бутилов дикарбонат (20.7 г, 94.8 ммол) се добавя към разтвор на З-йодопиридин-4-иламин (19.0 г, 86.4 ммол) в THF (86 мл). Полученият разтвор се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства на хломатографска колона като се промива с 1%EtOAc/CH2CI2 и се получава съединението от заглавието и малко количество ВОС-блокирано дву-йодно съединение. Диспергирането на сместа с етер/хексан отстранява нежеланото съединение като се отделя от продукта от заглавието в разтвора. Филтрирането на твърдата фаза и концентрирането на филтрата води до продукта от
188
заглавието (18.95 г, 59.2 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1 Η), 8.1 (d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H).
C, 3-оксо-4-проп-2-инилпиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Натриев хидрид (0.82 г, 23.0 ммол, 60% дисперсия в минерално масло) се добавя кьм разтвор на 4бензилоксикарбонилпиперазин-2-он (5-13 г, 21.9 ммол) в THF/DMF (75 мл, 3/1 об/об)при 0°С. Сместа се бърка в продължение на 5 минути и след това се добавя на капки пропиол бромид (3.7 мл, 41.5 ммол). Полученият разтвор се бърка в продължение на 1 час, след това се поставя при стайна температура и се бърка в продължение на 2 часа. Реакцията се погасява с наситен разтвор на амониевхлорид и след това се разрежда с етил ацетат и се промива с вода (4х) и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до безводен. Остатъкът се пречиства на хроматографска колона като се промива с 5% МеОН/СН2С12 и се получава продукта (5.96 г, 21.9 ммол) като твърд бял продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 7.3 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.47 (m, 2H),2.22(s, 1H).
D, 2-(4-бензилоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1 илметил)пироло[3.2-с]пиридин-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина
Pd(PPh3)2CI2 (0.29 г, 0.41 ммол), Cui (0.05 г, 0.25 ммол) и триетиламин (4.6 мл, 32.9 ммол) се добавя към разтвор на З-оксо-4проп-2-инилпиреразин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (2.24 г, 8.23 ммол) и (3-йодопиридин-4-ил)-трет.бутилов естер на карбамидна киселина (2.63 г, 8.23 ммол) в DMF (30 мл) при стайна
189
температура. Сместа се нагрява до 100°С и се бърка в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до 50°С и се добавя DBU (2.5 мл, 16.5 ммол). След 30 минути разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен разтвор амониев хлорид, вода и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Полученият твърд продукт се пречиства чрез хроматографска колона като се промива с градиентна концентрация от 2%МеОН/СН2С12 до 5%МеОН/СН2С12 и се получава продукта (2.93 г, 6.31 ммол) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.75 (s, 1H), 8.40 (d,1H), 7.85 (d,1 Η), 7.35 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.29 (s, 2H),
3.85 (m,2H), 3.52 (m, 2H),1.7 (s,9H). Йонен поток MS, [Μ4-Η]+=465.
Е. 2-(2-оксопиперазин-1 -илметил)пироло[ 3.2-с] пиридин-1 -трет.бутилов естер на карбоксилна киселина
Черен паладий (1.1 г, 10.3 ммол) се добавя към разтвор на 2-(4бензилоксикарбонил-2-оксо-пиперазин-1 - илметил) пироло[ 3,2с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1.7 г, 3.7 ммол) в НСО2Н/МеОН (45 мл, 4.4% разтвор). След 40 минути катализаторът се отфилтриря през селит и се промива с МеОН. Филтратът се концентрира във вакуум за отстраняване на метанола, след което полученият разтвор се разрежда с метилен хлорид и се промива с наситен разтвор натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до безводен. Получената твърда фаза се пречиства чрез хроматографска колона като се промива с градиентна концентрация от 5% МеОН/СН2С12 до 10% МеОН/СН2С12 и се получава продъктът (0.8 г, 2.5 ммол) като бледо жълт порест твърд материал. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.78
190 (s, 1H), 8.40 (d,1H), 7.9 (d,1H), 6.48 (s, 5H), 4.98 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.91 (bs, 1H), 1.70 (s,9H).
ПРИМЕР 70, 2-(5±)-метоксикарбонил-2-оксо-пиперазин -1илметил)пироло[3.2-с]пиридин-трет-бутилов естер на карбоксилна киселина
A. 2-бензилоксикарбониламино-3-(проп-2-иниламино)-метилов естер на пропионова киселина
Пропаргил бромид (1.6 мл, 14.4 ммол) се добавя към разтвор на З-амино-2-бензилоксикарбониламино-метилов естер на пропионова киселина хидрохлорид (4.0 г, 13.9 ммол) и триетиламин (4.1 мл, 29.4 ммол) в THF (46 мл). Получената смес се нагрява до 50°С и се бърка в продължение на една нощ до стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се разрежда с метилен хлорид, промива се с наситтен кисел натриев карбонат и солев разтвор, а сллед това органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият материал (4.0 г) се прилага в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 7.25-7.30 (m, 5H), 5.75 (bs,1H), 5.20 (s,2H), 4.45 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 1H),
3.31 (s, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.20 (t, 1H). El MS, [M+H] +=291.
B. 2-бензилоксикарбониламино-(3-бромоакрил-проп-2-инил-амино)метилов естер на пропионова киселина,
DDC (2.27 г, 11.0 ммол) и бромоцетна киселина (1.48 г, 10.7 ммол) се добавят към разтвор на 2-бензилоксикарбониламино-З(проп-2-иниламино)- метилов естер на пропионова киселина (3.10 г,
10.7 ммол) в СН2С12 при стайна температура. Сместа се бърка в продължение на една нощ и след това се разрежда с етер. Белият
191
твърд продукт, който се утаява, се отфилтрира и филтратът се концентрира и се получава жълто масло. Суровият продукт се пречиства хроматографски като се промива с градиентна концентрация от 40% ЕЮАс/хексани до 50% ЕЮАс/хексани и се получава с продукта от заглавието (2.1 г, 5.12 ммол) във вид на масло. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 7.30 (m, 5Н), 5.70 (d,1 Η), 5.10 (s, 2Η), 4.63 (m, 1 Η), 4.15 (d, 2Η), 4.00 (m, 1 Η), 3.80 (s, ЗН), 3.75 (s,2H),
3.70 (dd, 1H), 2.27 (bs, 1H). Йонен поток MS, [М+Н] + = 411, 413, Вг структура.
C, 5-оксо-4-про-2-инил-пиперазин-1.2-дикарбоксилна киселина-1бензилов естер-2-метилов естер
Натриев хидрид (0.20 мг, 4.9 ммол) се добавя къв разтвор на 2бензилоксикарбониламино-(3-бромоакрил-проп-2-инил-амино)метилов естер на пропионова киселина (2.0 г, 4.8 ммол) в THF (50 мл) при 0°С. Разтворът се бърка в продължение на 40 минути, след това се охлажда бързо с наситен ратвор на амониев хлорид. Реакционната смес се концентрира под вакуум с СН2С12 и се промива със солев разтвор. Органичният слой се обезводнява, филтрира и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства хроматографски като се промива с 50% ЕЮАс/хексани и се получава съединението от заглавието (1.4 г 4.1 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.78 (s, ЗН),
2.25 (t, 1 Η).
D. 2-5-(±)-метоксикарбонил-2-оксо-пиперазин-1-илметил)пироло[3.2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина.
192 мм
1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8.75 (s, 5Н), 8.41 (d, 2Н), 7.90 (d, 1 Η), 6.42 (s, 1 Η), 5.00 (AB, 2Η), 3.85-3.93 (m, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.70-3.81 (m, ЗН), 1.65 (s, 9Н).Йонен поток MS, [М+Н]*=389
ПРИМЕР 71.2-(2-(±)-метоксикарбонил-6-оксо-пипиразин-1-ибметил)пироло[3.2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8.81 (s, 1 Η), 8.43 (d,1H),7.90 (d, IH), 6.48 (s, 1 Η), 5.63 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (rn, 1H), 3.78 (s, ЗН), 3.70 (d,1 Η),
3.52 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.92 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). Йонен поток MS, [М+Н] +=389.
ПРИМЕР 72.1-(4-аминохиназолин-7 илметил)пиперазин-2-он А. 4-(4-хлорохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1- трет.бутилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на З-оксопиперазин-1- трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (3.93 г, 19.6 ммол) и 7-бромометил-4хлорохиназолин, ПРИМЕР 7, (5.0 г, 19.6 ммол) в 150 мл THF и 15 мл DMF при 0°С се добавя 60% дисперсия на NaH (0.79 г, 19.6 ммол) в минерално масло. Разтворът се бърка при 0°С в продължение на 0.5 часа и след това се оставя да се затопли до температурата на околната среда. След 4 часа разтворът се излива в наситен разтвор на амониев хлорид. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода и наситен натриев хлорид, обезводнява се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Съединението от заглавието се получава като твърдо бяло вещество (5.1 г, 13.4 ммол). MS (FAB) m/z 377, 379, (М+Н), хлорна структура.
193
B, 4-(4-аминохиназолин-7- илметил- 3-оксопиперазин- трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор на 4-(4-хлорохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин1- трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1.84 г, 4.9 ммол) в 120 мл етанол се насища с газ амоняк. Към получения разтвор се добавя оцетна киселина (0.03 мл). Разтворът се нагрява с обратен хладник. След 16 часа разтворът се концентрира. Полученият разтвор се разтваря в СН2С12 и неорганичните соли се отфилтрират. Органичният разтвор се концентрира. Полученият твърд продукт се диспергира с EtOAc. Получава се съединението от заглавието (1.59 г, 4.5 ммол) във вид на бял продукт. MS (FAB) m/z 356, (М+Н).
C. 1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)пиперазин-2-он
Разтвор на 4-(4-аминохиназолин-7- илметил- 3-оксопиперазин- трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1.92 г, 5.4 ммол) в EtOAc (200 мл) при 0°С се насища с газ HCI. Разтворът се бърка при 0°С в продължение на четири часа. След изтичане на това време разтворът се концентрира. Получава се съединението от заглвието като бяло твърдо вещество (1.79 г, 5.4 ммол). 1Н ЯМР (d6 DMSO, 300MHz) δ 9.9 (bs,3 Η), 9.7 (bs,2H), 8.8 (s, 1H), 8.46 (d, 1H),
7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H),4.78 (s,2H), 3.83 (s, 2H), 3.4 (m, 4H).
ПРИМЕР 73.1-(4-амино-тиено[2.3^]пиримидин-6-илметил)пиперазин-2-он.
A. 1 -(4-амино-тиено[ 2,3-d] пиримидин-6-илметил)-оксо-пиперазин-1 трет.бутилов естер на карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 72, част А, като 6-бромометил-4-хлоротиено[2,3б]пиримидин замества-7-бромометил-4-хлорохинзолин. Последавно
194 от обработка съглаасно описаното в ПРИМЕР 72, част В, се получава съединението от заглавието. 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ
8.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m,2H), 1.45 (s, 9H). MS (йонен поток), 364, (M+H).
В. 1 -(4-амино-тиено[2,3-с!]пиримидин-6-илметил) -пиперазин-2-он. Съединението от заглвието се получва като се обработва 1-(4амино-тиено[ 2,3-d] пиримидин-6-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 трет.бутилов естер на карбоксилна киселина, както е описано в ПРИМЕР 72, част С. MS (El), 2634, (М+).
ПРИМЕР 74, 4-[3-(2-3-оксо-пиперазин-1-ил)-пропил]-пиперидинтрет.бутилов естер на карбоксилна киселина
A. 4-[ 3-(1 -трет. -бутоксикарбонил-пиперидин-4-ил) -пропил] -З-оксопиперазин-1- трет.бутилов естер на карбоксилна киселина.
Съединението от заглавието се получава, както е описно в ПРИМЕР 72, част А, като З-оксопипераазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина замества З-оксопиперазин-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина, а 4-(3-бромопропил)-пиперидин трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина замества 7бромометил-4-хлорохинзолин. Съединението се получаав във вид на бяла пяна. 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 7.38 (m, 5H), 5.12 (s, 2H),4.18 (m,4H), 3.73 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (m, 3H).
B. 4-( 3-(2-оксо-пиперазин-1 -ил)-пропил] -пиперидин-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
4-( 3-(1 -трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-ил)-пропил]-3оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина се
195 обработва съгласно описаното в ПРИМЕР 67, част D и се получава съединението от заглавието във вид на масло.
ПРИМЕР 75. 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксиметилпиперазин-2-он
A. 2- Метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 2-оксо-3-(3)-метоксиметилпиперидин (5,36 г,
19.3 ммол), ПРИМЕР 41, в 200 мл 10:1 THF:DMF се добавя 2(бензхидрилиден-амино)-4-бромометил-бензонитрил (12.6 г, 60% чистота, 19.3 ммол), получен както при ПРИМЕР 13. Разтворът се охлжда до 0°С. Към разтвора се добавя NaH (0.77 г, 60% дисперсия в минерално масло, 19.3 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това се добавя 1N HCI до достигане на pH=1. Разтворът се бърка в продължение на 1 час. След това разтворът се разрежда с EtOAc. Органичният слой се промива с вода и наситен натриев хлорид. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира и концентрира под вакуум. Полученият суров продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с градиентна концентрация он 20%EtOAc/CH2CI2 до 40%EtOAc/CH2CI2. Съединението от заглавието (6.8 г, 16.7 ммол) се получава във вид на твърдо бяло вещество. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 7.34 (m, 5H), 6.61 (m, 2H),5.13 (AB,2H), 4.76 (m, 1H), 4.40 (AB, 2H), 4.08 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (m,1H).
B. 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 2-метоксиметил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (6.8 г, 16.7 ммол) в 100 мл етанол се
196 добавя триазин (2.2 г, 26.4 ммол) и оцетна киселина (1.6 г, 26.4 ммол). Разтворът се подгрява с обратен хладник. След 36 часа разтворът се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства на хроматаграфска колона ката се прмива с градиентна концентрация на 2%МеОН/СН2С12 до 5%МеОН/СН2С12. Съединението от заглавието (5.8 г, 13.3 ммол) се получава във вид на твърд бял продукт. 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.40 (bs, 2H), 5.16 (AB, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.09 (m,2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (m, φ 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (m, 1H). MS (йонен поток) m/z 436, (M+H).
C, 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2OH
Към разтвор на=2-метоксиметил-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (5.8г, 13.3. ммол) в 50 мл оцетна киселина се добвя на капки 20 мл 30% разтвор на НВг в АсОН. Разтвърът се бърка в продължение на 1 час. След това разтворът се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с CH2CI2:MeOH:NH4OH (20:5:1). Съединението от заглавието (2.0 г, 6.6 ммол) се получава във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 8.60 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.72 (AB, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.40 (s, ЗН), 3.19 (m,2H), 3.02 (m, 1H). MS (йонен поток) m/z 302, (M+H).
ПРИМЕР 76.1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-бутил- пиперазин-2он
Съединението от заглавието се получава както е описано в
ПРИМЕР 75 като 2-бутил-3-оксо-пиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 42, замества 2-метоксиметил-З197 оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) 6 8.35 (s, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 7.54 (s, 1 Η), 7.41 (d,1 Η),
4.74 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 0.93 (m, 3H). MS (йонен поток) m/z 314, (M+H).
ПРИМЕР 77.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-етил-пиперазин-2он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-етил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 43, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин -1- бензилов естер на карбоксилна киселина. *Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d,1H), 4.78 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.20 (m, 3H). MS (йонен поток) m/z 286, (M+H).
ПРИМЕР 78, 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-пропил-пиперазин-
2-он,
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-пропил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 44, замества 2-метоксиметил-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.36 (s, 1 Η), 8.13 (d, 1 Η), 7.60 (s, 1Η), 7.47 (d,1H),
4.78 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (m, ЗН). MS (йонен поток) m/z 300, (M+H).
ПРИМЕР 79.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-етоксиметилпиперазин-2-он.
198 шаи
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-етоксиметил -З-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 45, замества 2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d,1H), 4.79 (AB , 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92 (m, 3H). MS (йонен поток) m/z 316, (M+H).
ПРИМЕР 80.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-метил -пиперазин-2он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-метил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 46, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1 Η), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d,1 Η),
4.79 (AB , 2H), 3.58 (m, 1 Η), 3.47 (m, 1 Η), 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.41 (d, ЗН). MS (йонен поток) m/z 272, (М+Н).
ПРИМЕР 81,1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-бензил -пиперазин-2он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-бензил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 47, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d,1H),
7.27 (m , 5H), 4.74 (AB, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H). MS (йонен поток) m/z 348, (M+H).
ШЙМ1
199
ПРИМЕР 82.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-(1-метоксиметил) пиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-(1-метоксиметил)-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 48, замества 2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. Това съединение се отделя като сол бихидробромид. 1Н
ЯМР (CD3OD, 300MHz) 5 8.40 (d, 1 Η), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.94 (AB.2H), 4.30 (m , 2H), 3.76 (m, 1 Η), 3.68 (m, ЗН), 3.36 (s, ЗН), 1.42 (d,
ЗН). MS (йонен поток) m/z 316, (М+Н).
ПРИМЕР 83.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3.3-диметил пиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2.2-диметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 49, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (de-DMSO, 300MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d , 1H), 4.60 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
ПРИМЕР 84.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-изопропил пиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-изопропил -З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 50, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) 5 8.32 (s, 1 Η), 8.12 (d, 1Η), 7.66 (bs, 2Н), 7.42 (s, 1Н), 7.27 (d , 1 Η), 4.60 (AB, 2Η), 3.23 (m, 2Н), 3.05 (m, 1 Η), 2.79 (m, 1 Η), 2.34 (m, 1 Η), 0.92 (s, ЗН), 0.80 (s, ЗН).
200
ПРИМЕР 85. 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-изобутилпиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-изобутил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 51, замества 2-метоксиметил-Зоксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 5.61 (m, 2H), 4.82 (m , 1 Η), 4.65 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.95 (m, 6H).
ПРИМЕР 86.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(2-метоксиметил) 1- пиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-(2-метоксиметил) -З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 52, замества 2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.32 (m, 8H), 3.11 (m, 1 Η), 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
ПРИМЕР 87.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксиметил-6метил - пиперазин-2-он.
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 75 като 2-метоксиметил -5-метил-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 53, замества 2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 5.11 (m, 1 Η), 4.81 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, ЗН), 1.34 (d, ЗН).
201
ПРИМЕР 88. (3S.5RS)- 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3.5-диметил -пиперазин-2-он.
A. (33.6РЗ)-4-[3-(бензхидрил-амино)-4-циано-бензил]-2.6-диметил-3оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на (2S.6RS) -2,6-диметил-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (1.98 г, 7.56 ммол) в 20 мл тетрахидрофуран и 2 мл DMF се добавя натриев хидрид (60%, 289 мг, 12.6 ммол) при 0°С. Реакцията се извършва при бъркане в продължение на един час при стайна температура и се добавя 2© бензхидринилен-амино)-4-бромометил-бенонитрил (4.24 мг, 11.34 ммол), пример 13. След като се бърка в продължение на една нощ при стайна температура, се отстранява тетрахидрофуранът. Остатъкът се изземва с етил ацетат. Излишният натриев хидрид се погасява с 5 мл вода и последва обичайно завършване на обезводняване. Суровият продукт се подлага на хроматографска обработка върху силикагел (50% ЕЮАс/хексан) и се получава (2S,6RS)- 4-[ 3-(бензхидрил-амино)-4-циано-бензил]-2,6-диметил-3оксо -пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (2.6 г, 65%). C35H32N4O3 MS m/z: 557.
©
B, (23.6РЗ)-4-(3-амино)-4-циано-бензил)-2.6-диметил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (23,6Р8)-4-[3-(бенхидрил-амино)-4-циано-бензил]-2,6-диметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (2.6 г,
5.21 ммол) се разтваря в 100 мл етилов ацетат и се охлажда до 0°С.На капки се добавя 12N разтвор на солна киселина (0.5 мл, 6.0 ммол). Деблокирането се извършва в продължение на тридесет минути. Реакционната смес се промива се 10% разтвор на натриев бикарбонат. Слоят етилов ацетат се обезводнява с магнезиев сулфат, филтрира се и концентрира. Полученият остатък се
202 пречиства на колона с преливане (SiO2, 60% етилов ацетат/хексан) и се получава продуктът (28,6Р8)-4-(3-амино)-4-циано-бензил)-2,6диметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (2.03 г, 99%).
с. (2S.6RS)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6- диметил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Ледена оцетна киселина (0.9 мл, 15.54 ммол) и 1,3,5-триазин (840 мг, 10.36 ммол) се добавя към разтвор на (2S,6RS)-4-(3-aMHHO4-циано-бензил)-2,6-диметил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (2.03 г, 5.18 ммол) в етанол. Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Етанолът се замества с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 мл). Слоят етилов ацетат се обазводнява с магнезиев сулфат, фиртрира и кондензира. Полученият остатък се пречиства на колона с преливане (SiO2, 20% метанол/метилен хлорид) и се получава продукта (2S,6RS)-4-(4амино-хиназолин-7-илметил)-2,6- диметил-З-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (1.85 г, 85%) във вид на твърдо жълто вещество. C23H25N5O3 MS m/z: 420.
D. (35,5П8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3.5- диметилпиперазин-2 он.
Паладий върху въглен (10%, 700 мл) се добавя към разтвор на (28,6Я8)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6- диметил-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (1.62 г, 3.87 ммол) в 20 мл метанол и 2 мл оцетна киселина. Реакционата смес се оставя да се разбърква в атмосфера на водород в продължение на единадесет часа. Паладият се отфилтрира и летливите разтворители се отстраняват на ROTOVAP. Суровият продукт (1.87
203 г, 95%) се отделя като бял твърд продукт. Двата епимера се разделят на силикаге (1% триетиламин/15%метанол/метилен хлорид). По-малкото количество епимер се обозначава като (33,5Н)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3,5- диметил-пиперазин и мажорният епимер (в по-голямо количество) се обозначава като (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3,5- диметил-пиперазин.
ПРИМЕР 89.1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-пиперазин -2-он
4-(бензилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (1.1 г, 4.6 ммол) се разтваря в THF (50 мл), охлажда се в ледена баня и се обработва с третрабутиламониев йодид (0.18 г, ммол) и 60% натриев хидрид (0.24 г, 6 ммол). Реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на тридесет минути и след това на капки се обработва с разтвор на 7-бромометил-4-хлорохинолин (1.2 г, 4.6 ммол), пример 14, в THF (50 мл). Полученият разтвор се бърка при 0°с в продължение на два часа и след това се охлажда бързо с разтвор на амониев хлорид и се концентрира. Разреждането с етил ацетат се последва от промиване с вода; органичният слой се обезводнява (натриев сулфат) и концентрира. Остатъкът се подлага на хроматографска обработка (4% метанол/метилен хлорид) до получаване на твърд продукт 4-(бензилоксикарбонил)-1-(4хлорохинолин-7-илметил)-пипераЗин-2-он (1.2 г, 2.9 ммол). Част от този материал (0.75 г, 1.8 ммол) се разтваря в ацетонитрил (20 мл) и се обработва с йодо триметилсилан (0.78 мл, 5.4 ммол) при стайна температура в продължение на три часа. Реакцията се погасява с метанол и се концентрира до безводно. Добавянето на метанол и концентрирането се повтарят четири пъти. Крайният остатък се иззема с 2М воден HCI: разтворът се промива с етер и се концентрира. Остатъкът прекристализира от изопропанол и етер и се получава съединението от заглавието (0.63 г, 2.3 ммол) MS
204 m/z:M+=275; 1Η ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 9.1 (d, 1H), 8.5 (d, 1H),8.2-
8.3 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.7-3.8 (rn, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H).
ПРИМЕР 90.1-(4-хлороиинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он.
4-(1-бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (0.6 г, 3.0 ммол), ПРИМЕР 40, се разтваря в THF (80 мл), охлажда се на ледена баня и се третира с трет.-бутиламониев йодид (0.23 г, 0.62 ммол) и 60% натриев хидрид (0.12 г, 3.0 ммол). Реакционната смес се бърка при 0°С в продължение на четиридесет минути и след това се третира на капки с разтвор на 7-бромометил-4-хлороцинолин (10.7 г, 2.7 ммол), пример 15, в THF (20 мл). Полученият разтвор се подгрява до температурата на околната среда в продължение на два часа. Разтворът се изпарява до обезводняване и остатъкът се изземва в етил ацетат и 10% воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, промива се с вода, обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира. Остатъкът се подлага на хроматографска обработка (етил ацетат) и се получава съединението от заглавието (0.6 г, 1.6 ммол). Част от този материал (0.21 г, 1.26 ммол) се разтваря в THF (около 4 мл) и се обработва с наситен разтвор на HCI в етил ацетат (50 мл) при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се филтрира и концентрира до остатък (0.14 г, 0.4 ммол). MS m/z:M+= 275; 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 9.15 (d, 1H), 8.5 (d, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d , 1H), 5.0 (s, 2Н), 4.1 (s, 2Н), 3.7-3.8 (m, 2Н), 3.6-3.7 (m, 2Н).
ПРИМЕР 91, 1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-3-(3)-метилпиперазин-2QH
205
4-(бензилкарбонил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он (1.0 г, 4.0 ммол), пример 46, се разтваря в THF (60 мл), охлажда се в ледена баня и се обработва с трет.бутиламониев йодид (0.10 г, 0.27 ммол) и 60% натриев хидрид (0.18 г, 4.4 ммол). Реакционната смес се бърка при 0°с в продължение на 30 минути и след това се обработва на капки с разтвор на 7-бромометил-4-хлорохинолин (1.12 г, 4.4 ммол), ПРИМЕР14, bTHF(5 мл). Полученият разтвор се подгрява в продължение приблизително на един час до стайна температура и се охлажда бързо с разтвор на натриев бикарбонат и се концентрира. Остатъкът се разделя между етил ацетат и вода; органичният слой се обезводнява (натриев сулфат) и се концентрира. Остатъкът се подлага на хроматографска обработка (5% метанол/метилен хлорид) и се получава твърд продукт 4-(бензилоксикарбонил)-1 -(4-хлорохинолин-7-илметил)-3(3)-метил-пиперазин-2-он (1.32 г, 3.1 ммол). Част от този материал (0.10 г, 0.23 ммол) се разтваря в ацетониитрил (6 мл) и се третира с йодотриметил-силан (0.1 мл, 0.75 ммол) при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакцията се погасява с метанол и се концентрира до обезводняване. Добавянето на метанол и концентрирането се повтаря шест пъти. Окончателният остатък се иззема с 2М воден HCI; разтворът се промива с етер и се концентрира, получава се съединението от заглавието. MS m/z:M+=289; 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ9.2(ά, 1Н), 8.6 (d, 1 Η), 8.2-
8.3 (m, 2Η), 8.0 (d, 1Н), 5.1 (q, 1Н), 4.3-4.4 (m, 1Н), 3.8-4.0 (m, 2Н),
3.6-3.8 (m, ЗН), 1.75 (d, ЗН).
ПРИМЕР 92.1-[2-(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он, А. 4-(трет.-бутилоксикарбонил)-1-(2-аминоетил)-пиперазин-2-он.
4-(трет.-бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (8.0 г, 40 ммол), ПРИМЕР 40, се разтваря в THF (160 мл), охлажда се в ледена баня и
206
се третира с 60% натриев хидрид (1.9 г, 48 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 40 минути, след което се третира с тетра-бутиламониев йодид (0.35 г, 0.95 ммол) и бромоацетонитрил (3.4 мл, 48 ммол). След два часа реакцията се погасява с вода, концентрира се до малък обем и се екстрахира с метилен хлорид (ЗХ). Обединените органични екстракти се концентрират и остатъкът обработва хроматографски (50% етил ацетат/хексан) и се получава 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-цианометил-пиперазин-2он (5.2 г, 21.7. ммол). Този материал се разтваря в етанол (140 мл) и се обработва с платинов оксид (0.83 г) при 50 PSI водород газ в продължение на 24 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворът се концентрира и се получава 4-(третбутилоксикарбонил)-1-(2-аминоетил) -пиперазин-2-он (5.2 г, 21.6 ммол). 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 4.08 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.38 (t,2H), 2.89 (t,2H).
В. 4-(трет,-бутилоксикарбонил)-1-{2-(2.3.5.6-тетрахлоропиридин-4иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
4-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -(2-аминоетил) -пиперазин-2-он (4.0 г, 16 ммол) се разтваря в метилен хлорид (150 мл) и се третира с 4-нитро-2,3,5,6-тетрахлоро-пиридин (4.8 г, 18 ммол) и Νметилморфолин (4.0 мл, 36 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 5 часа, концентрира се и остатъкът се пречиства хроматографски (50% етил ацетат/хексан) и се получава съединението от Заглавието (4.8 г, 10.5 ммол). Fab MS m/z: 457, 469, 461, [М+1]+; 1НЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 6.0 (t, 1 Η), 4.10 (s, 2Η), 3.97 (m, 2Н), 3.66 (m, 2Н), 3.38 (m , 2Н).
С, 1-[2-(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
207
4-(трет.-бутилоксикарбонил)-1-[ 2-(2,3,5,6-тетрахлоропиридин4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он (3.5 г, 7.6 ммол) се разтваря в метанол (20 мл) и 0.5М натриев метилат в метанол (150 мл, 75 ммол). Разтворът се третира с Pd/C (0.5 г) и се разклаща при 50 PSI водородна атмосфера в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се екстрахира с метилен хлорид и се филлтрира. Филтратът се концентрира и се зарежда в преливна колона със силициев двуокис. Колоната се промива с 5% МеОН/СН2С12, последвано от NH4OH/MeOH/CH2CI2 (1:5:95) и NH4OH/MeOH/CH2CI2 (1:10:70) и се получава 4-(трет.бутилоксикарбонил)-1 -[ 2-(пиридин -4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он във вид на бяла пяна (1.5 г, 4.7 ммол). Този материал (1.5 г, 4.7 ммол) се третира с 20% трифлуороцетна киселина в метилен хлорид (110 мл) при температура на околната среда в продължение на 2 часа. Разтворът се концентрира и остатъкът се третира с наситен разтвор на бикарбонат и амониев хидроксид до получаване на основен разтвор. Разтворът се зарежда в колона със силициев двуокис и се промива с NH4OH/MeOH/CH2CI2 (1:10:60) и 1-{2(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он и се отделя във вид на смес желания продукт и неорганични соли (оценени като 25% тегловни) El MS m/z: 220, М+; 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 8.07 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.44 (t, 2H).
ПРИМЕР 93. 1-[2-{(метил)-(пиридин-4-ил)-амино}-етил]-пиперазин-
2-он трифлуороаиетат,
4-(трет.-бутилоксикарбонил)-1-[ 2-(2,3,5,6-тетрахлоропиридин4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он (0.19 г, 0.41 ммол), пример 92, част В, се разтваря в DMF (3 мл) и се третира с 60% NaH (20 мг, 0.5 ммол). След 10 минути се добавя метил йодид (0.025 мл, 0.40 ммол) и жълтият разтвор се бърка при стайна температура в продължение
208 на една нощ. Разтворът се разрежда с EtOAc и се промива с вода (6Х). Органичният слой се обезводнява (магнезиев сулфат) и концентрира до остатък (0.19 г, 0.40 ммол). Остатъкът се разтваря в метанол и се третира с 0.5М NaOMe в МеОН (8 мл, 4.0.ммол). Разтворът се третира с Pd/C и се разклаща при 60 PSI водородна атмосфера в продължение на една нощ и се филтрира, филтратът се концентрира и се екстрахира няколко пъти с СН2С12; след като разтворителят се отстрани под вакуум се получава 4-(третбутилоксикарбонил)-1 -[ 2-{ (метил)-(пиридин-4-ил)-амино}-етил]пиперазин-2-он във вид на аморфен остатък (16 г.). El MS m/z: 335, [М+1 ]+; 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.21 (d, 2Н), 6.56 (d, 2Н), 3.99 (s, 2Н), 3.60 (t, 2Н), 3.53 (t, 2Н), 3.47 (t, 2Н), 3.28 (t, 2Н), 2.98 (s, ЗН), 1.46 (s, 9Н). При третиране на горния продукт с 20% TFA/CH2CI2 (10 мл) при стайна температура в продължение на 1 час и след концентриране се получава съединението от заглавието във вид на остатък, което се използва без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.14 (d, 2Н), 7.30 (br, 1 Η),7.00 (br, 1 Η), 3.88-3.67 (m, 8Η), 3.53 (t, 2Н),2.26 (s, ЗН).
ПРИМЕР 94, 1-{2-(3-метоксипиридин-4-ил-амино)-етил]-пиперазин-
2-он.
А. 4-[2-(3-метилпиридин-4-ил-амино)-етил]-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина
4-(бензилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (4.7 г, 20 ммол) се разтваря в THF (50 мл) и се третира с 1,5М LDA (20 мл, 30 ммол) при 0°С. Реакционната смес се третира с кондензиран етилен оксид (3 мл, 40 ммол) и се бърка при стайна темпертура в продължение на една нощ. Сместа се неутрализира с 2N HCI, концентрира се и се екстрахира с EtOAc. Слоят EtOAc се промива с вода и се концентрира до суров остатък. След това суровият остък се
209 екстрхира с Et2O и след концентрирането на етерния слой се получаава масло (1.5 г). Горното масло се разтваря в СН2С12 (25 мл) и се добвя към рзтвор на 2М оксалил хлорид (7.5 мл, 15 ммол) и MSO (2.3 мл, 29.7 ммол) в СН2С12 (25 мл) при -60°С. След 15 минути се добвя Et3N (2.1 мл, 15 ммол). Сместа се бърка при -50°С в продължение на 10 минути, след това се затопля до стайна температура в продължение на 10 минути. Реакцията се погасява с 0.5 N HCI и се екстрахира с СН2С12. Слоят СН2С12 се промива с 0.5N HCI, солев разтвор (2Х), вода и се концентрира до получаване на остатък. Остатъкът се пречиства чрез хроматогравски (2% МеОН/ СН2С12) и се получава 4-амино-З-метил пиридин във вид на масло (0.5 г, 1.6 ммол). Разтворът масло (0.2 г, 2 ммол) и (1R)-(-)-10камфорсулфониева киселина (15 мг) в толуол (ЮОмл) се обработват с обратен хладник с апаратура Dean Stark в продължение на една нощ. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматографски (2-4% МеОН/ СН2С12) и се получава имина от заглавието във вид на бяла пяна (0.20 г, 0.54 ммол). Йонен поток MS m/z:367, [М+1] + ; 1НЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 8.20 (d, 1H), 8.14 (s, 1 Η),7.35 (s, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.97 (d, 1H),
4.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.50 (bm, 2H), 2.15 (s, ЗН).
В. 1-[2-(3-метилпиридин-4-ил-амино)-етил]-пиперазин-2-он.
4-[ 2-(3-метилпиридин-4-иламино)-етил]-3-оксо-пиперазин-1 бензилов естер на карбоксилна киселина (0.20 г, 0.54 ммол) се разтваря в безводен етанол (20 мл) и се хидрогенира при 50 PSI с 10% Pd/C в продължение на една нощ. След филтриране филтратът се концентрира. Остатъкът се третира с черен Pd в 5% НСО2Н/СН2С12 (10 мл) в продължение на 10 минути. След филтриране и концентриране се получава суров остатък, който се пречиства с хроматографски като се използва
210
NH4OH/MeOH/CH2CI2 (1:5:95) и се получава съединението от заглавието във вид на светъл сироп (0.078 г, 0.33 ммол). 1Н ЯМР (CD3OD, 300MHz) δ 8.17 (d, 1 Η), 8.03 (s, 1 Η),7.35 (s, 5Η), 6.36 (d, 1 Η),
5.30 (b, 1 Η), 3.74 (t, 2Η), 3.53 (s, 2Н), 3.38 (m, 4Н), 3.08 (t, 2Н), 2.02 (s, ЗН).
ПРИМЕР 95.1-{2-(пиридин -4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он, 1-(2-аминоетил)-4-(трет.бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он от ПРИМЕР 92, част А, (1.0 г, 4.1 ммол) се третира с 3,4,5трихлоропиридазин (0.81 г, 4.1 ммол), триетиламин (0.57 мл, 4.1 ммол), THF (25 мл) и се подгрява до 120°С в херметизирана тръба в продължение на 3 часа. При охлаждане разтворът се разрежда с етил ацетат и се промива с воден натриев бикарбонат (25 мл), водата се отстранява върху натриев сулфат. Органичният слой се концентрира и се третира фроматографски (5% метанол/метиленхлорид) и се получава смес от изомери (0.8 г, 20 ммол). Сместа се разтваря в 0.5 М натриев метилат в метанол (200 мл), третира се с 10% Pd/C (0.5 г) и се разклаща при 50 PSI във водородна атмосфера в продължение на 20 часа. Реакционната смес се филтрира; филтратът се концентрира до получаване на остатък, който се третира хроматографски (NH4OH/H2O/MeOH/EtOAc, 1:1:2:90) и се получава суров 4(трет.бутилоксикарбонил)-1-[2-(пиридазин-4-иламино)-етил]пиперазин-2-он. Този материал се разтваря в минимално количество THF и се третира с наситен разтвор на HCI в етил ацетат (50 мл). Разтворът се бърка при температура на околната среда в продължение на 2 часа и се разрежда с диетил етер (50 мл). Утаеното съединение от заглавието се отделя и се обезводнява (0.5 г, 1.7 ммол). MS m/z: 367, [М+]+; 1Н ЯМР (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 8.8 (d, 1 Η), 8.5 (s, 1H),7.4 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.5-3.8 (m, 8H).
211
ПРИМЕР 96.4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)пропенил]-З-оксо-пиперазин-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина и 4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)алил]-З-оксо-пиперазин-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина.
A. 1 -алил-4-(трет.-бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он
4-(трет.-бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (1.0 г, 5.0 ммол),ПРИМЕР 40, се алкилира с алилбромид (0.48 мл, 5.5 ммол) в THF (20 мл) като се използва методиката, описана в пример 92, част А. Съединението съгласно заглавието (0.92 г, 3.8 ммол) се получава във вид на безцветна течност след хроматографско третиране (50% етил ацетат/хексан). El MS m/z: 240, (М+); 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 5.80-5.68 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (d,2H),3.63 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).
B. 4-[ 3- (4-трет .-бу токсикарбонилам ино-пирид ин-3-ил)-пропенил] -3оксо-пиперазин-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина и 4[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)-алил]-3-оксопиперазин-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина.
1-алил-4-(трет.-бутилоксикарбонил)-пиперазин-2-он (0.49 г, 2.0 ммол) се третира в уплътнена тръба с (3-йодопиридин-4-ил)-трет.бутилов естер на карбаминова киселина (0.64 г, 2.0 ммол), PD(OAc)2 (14 мг, 0.06 ммол), P(o-tol)3 (37 мг, 0.12 ммол) и Et3N (0.56 ммол) . Сместа се бърка при 100°с в продължение на една нощ, след това се разрежда с СН2С12 и се промива с вода (2х). Слоят СН2С12 се концентрира и остатъкът се третира хроматографски (5% МеОН/ СН2С12) и се получава смес от двата изомера (0.40 г, 0.92 ммол). Чрез допълнително хромаграфско обработване (ЕЮАс)сместа се разделя на съставните си изомери и се получава 4-[3-(4-трет.
212 бу токсикарбониламино-пиридин-3-ил) -пропенил] -3-оксо-пиперазин1-трет-.бутилов естер на карбоксилна киселина (90 мг, 0.21 ммол, по-висока R{ стойност) и 4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-алил]-3-оксо-пиперазин-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина (0.24 г, 0.56 ммол, по-ниска Rf стойност). За първия: MS m/z: 433, (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.48 (d, 1 Η), 6.67 (s, 1H), 5.10 (m, 1H),
4.15 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39 (d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.45 (s, 9H). За втория: MS m/z: 433, (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (d, 1 Η), 7.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07 (m, 1H),
4.23 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
ПРИМЕР 97. 4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)пропил]-3-оксо-пиперазин-1-трет-.бутилов естер на карбоксилна киселина
Смес на двата изомера от ПРИМЕР 96, част В, (0.11 г, 0.25 ммол) се разтваря в МеОН (7мл) се третира с 10% Pd/C и се бърка под атмосфера на водород в продължение на 4 часа. След филтруване и концентриране се получава бял порест продукт( 80мг, 0.18 ммол). El MS m/z: 434, (М+); 1Н ЯМР (CDCI3) 300ΜΗζ) δ 8.33 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
ПРИМЕР 98, 4-(бензилоксикарбонил)-1-(2- пироло[3,2-с]пиридин-1илетил)- пиперазин-2-он
4-(бензилоксикарбонил)-1-(2-хидроксиетил)- пиперазин-2-он, получен съгласно описаното в ПРИМЕР 94, част А, (0.26 г, 0.94 ммол) в метилен хлорид (6 мл) се третира с трифенил фосфин (0.60 г, 2.3 ммол), имидазол (0.16 г, 2.3 ммол) и йод (0.47 г, 1.9 ммол) в
213 продължение на 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се разпределя между вода и метилен хлорд; органчният слой се концентра, остатъкът се третира хроматографски (15% ЕЮАс/метилен хлорид)и се получава 4-(бензилоксикарбонил)-1-(2йодоетил)-пиперазин-2-он (0.24 г, 0.62 ммол). Пироло[3,2-с] пиридин (0.073 г, 0.62 ммол) се разтваря в DMF (3 мл) и се обработва с 60% натриев хидрид (0.03 г, 0.74 ммол) и цялото количество 4(бензилоксикарбонил)-1-(2-йодоетил)-пиперазин-2-он от предния етап; реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира до обезводяване и остатъкът се разделя между вода и метил хлорид. Органичният слой се концентрира и се подлага на хроматографска обработка (2-5% МеОН/метилен хлорид) и се получава съединението от заглавието (0.28 г, 0.074 ммол) Йонен поток MS m/z: 379, [М+1]+.
ПРИМЕР 99, (±)-1-(3-амино-4-циано -бензил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина
А. (±)-1-[3-(бензхидрилиден-амино)-4-циано -бензил]-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ (±)-1-[3-(бензхидрилиден-амино)-4-циано бензил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина (55 мг, 0.12 ммол) в СН2С12 (1мл) се охлажда до 0°С. След това се добавя DIPEA (24 мг, 0.18 ммол), последвано от добавяне на
6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (32 мг, 0.12 ммол), ПРИМЕР 1. Реакционната смес се подгрява до температурата на околната среда. След 16 часа реакционната смес се абсорбира
214 направо върху силикагел и се обработва хроматографски (СН2С12 към 2% МеОН/ СН2С12) и се получава 60 мг (73%) съединението от заглавието. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 2.77 (dd, J = 12.3,3.4 Hz, 1H),
3.50-3.72 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15 (dd, J=12.3,1.4 Hz, 1H,), 4.24 (d, J=16.9 Hz, 1H,), 5.41 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H),7.11-7.86 (m, 15H) ppm; MS (ISP loop):m/z 683 (M+H).
В. (±)-1-(3-амино-4-циано -бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина
Концентрирана HCI (12М, една капка) се добавя при 0°С към смес, съдържаща (±)-1-[3-бензхидрилиден -амино)-4-циано бензил] -4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -6-оксо-пиперазин-
2-метилов естер на карбоксилна киселина (60 мг, 0.08 ммол) в МеОН (5 мл). Добавя се THF (2 мл), последвано от втора капка 12М HCI и реакционната смес се затопля до температурата на околната среда. Реакцията се погасява като реакционната смес се излива в смес 1:1 СН2С12/воден натриев бикарбонат и слоевете се разделят. Водната фаза се промива с СН2С12 и след това обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се подлага на хроматографска обработка върху силикагел (СН2С12 към 4% МеОН/ СН2С12) и се получава 42 мг (93%) съединение от заглавието. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 2.98 (dd, J = 12.5,3.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
3.79 (s, 3H,), 3.98 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 3.56 (d, J=15.3 Hz, 1H,), 6.47 (dd, J=8.0,1.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H),7.45(dd,J=8.5,1.8Hz, 1H),7.80-7.86 (m, 3H) ppm; MS (ISP loop):m/z 519 (M+H).
215
П Р И Μ Е Р 100. (±)-1 -(З-амино-4-циано -бензил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2 карбоксилна киселина
Вода (5 капки) се добавя към разтвор, съдържащ (±)-1-(3амино-4-циано -бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина (30 мг, 0.05 ммол), ПРИМЕР 99, в смес 1:1 HaTHF/MeOH (2 мл). При температура на околната среда се добавя LiOH монохидрат (7 мг, Ф 1.66 ммол). След 16 часа реакционната смес се разрежда с вода и се пречиства HPLC обратна фаза [Буфер А: вода об./0.1% TFA; буфер В: CH3CN об/0.1% TFA; градииентна концинтрация: 0% В до 60%В в продължение на 30 минути] и се получава 10 мг (34%) съединение от заглавието във вид на твърдо бяло вещество. 1Н ЯМР ( 300mhz ,d6- DMSO) δ 3.18 (dd, J = 12.1,3.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H,), 4.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H,), 7.57 (dd, J=8.6,1.9Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). ppm; MS (ISP loop):m/z 505 (M+H).
ПРИМЕР 101. 4[4-(6-хлоробенЗо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] бензамидин
Към разтвор на 4-(2-оксопиперазин-1-илметил) бензамидин битрифлуороацетат (0.38 г, 0.83 ммол), пример 66, в СН2С12 (5 мл) се добавя Et3N (0.35 мл, 2.6 ммол) и 6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил хлорид (0.23 г, 0.85 ммол), ПРИМЕР 1. След 6 часа разтворът се концентрира. Продуктът се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация от 10%CH3CN/H2O (0.1%TFA) до 70%CH3CN/H20(0.1%TFA). Подходящи отделени фракции се лиофилизират и се получава съединението от
216
заглавието във вид на бял твърд продукт (0.37 г, 0.65 ммол). 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.33 (bs, 2H), 8.96 (bs, 2H), 8.30 (s, 1 Η), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.50 (m, 1 Η), 7.28 (m, 2H), 4.55 (s, 2H),
3.86 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (m, 2H).
Като се използва метода от пример 101 се получават следните съедиения от 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-етилпиперазин-2-он, пример 77 и подходящ сулфонил хлорид.
Пример Наименование m/z(M+H)
102 4-[4-(4-метокси-бензолсулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 -илметил]-бензамидин 403
103 4-[ 4-(5-хлоро-тиено[ 3,2-[ Ь]пиридин-2сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-илметил]бензамидин 463,465
104 4-[ 4- (6-хлоро-тиено[ 2,3-[ Ь] пирид ин-2- 464,466
сулфонил) -2-оксо-пиперазин-1 -илметил] - Cl струк-
бензамидин тура
105 4-[2-оксо-4-(тиено[ 2,3-с] пиридин-2-сулфонил)- 430
© 106 пиперазин-1 -илметил]-бензамидин 4-[ 4-(7-хлоро-тиено[ 2,3-с] пиридин-2- 464,466
сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-илметил]- Cl струк-
бензамидин тура
107 4-[ 4-(5’-хлоро-[ 2,2’]битиофенил-5-сулфонил)-2- 495,497
оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин Cl струк-
тура
108 4-[ 4-(4-хлоро-тиео [ 3,2-с] пиридин-2- 464,466
сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 -илметил] - Cl струк-
бензамидин тура
109 4-{ 2-оксо-4-(толуол-4-сулфонил)-пиперазин-1 илметил]-бензамидин 387
217
110 4-[4-(бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1-илметил]-беназимидин 429
111 4-амино-3-[ 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2- 478,480
сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-илметил]- CI струк-
бензамидин тура
112 3-[ 2-оксо-4-(толуол-4-сулфонил)-пиперазин-1 илметил]-бензамидин
113 3-[ 4-(6-флуоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо-пиперазин-1 -илметил]-бензамидин 447
114 3-[ 4-(4-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 463,465
оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин CI структ.
115 3-[ 4-(5-хлоро-бе нзо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 463,465
оксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин CI структ
116 3-[4-(6-метокси-нафтален-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензам ид ин 453
© 117 3-{4-[5-(5-нитро-пиридин-2-сулфонил)-тиофен- 2-сулфонил] -2-оксо- пиперазин-1 -илметил } бензамидин 565
118 3-[ 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -2- 463,465
оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин CI структ.
119 3- { 4-[ 2- (3-хлоро-фенил) -етенсу л ф онил] -2- 433,435
оксо-пиперазин-1-илметил}-бензамидин CI структ.
120 3-{ 2-ОКСО-4- (4-фенилазо-бензолсулфонил) пиперазин-1-илметил]-бензамидин 477
121 3-[ 4-(бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензам ид ин 429
ПРИМЕР 122.4-[4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперазин-1-илметил]-бензамидин
218
Хлороводород във вид на газ се барботира в охладен с лед разтвор на 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперазин-1- илметир]-бензонитриил (ЮОмг, 0.264 ммол), (полечен чрез доблокране на 4-(4-циианобензл)-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, ПРИМЕР 66, част А, последвано от алкилиране с 6-хлоро-хлорометилбензимидазол) в 15 ммол метанол.
е
Разтворът включва ЗА молекулярни сита. Реакционната смес се отстранява в ротовап (ротационен изпарител). Добавя се свеж етанол (20 мл), последвано от поток от газ амоняк. Получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрира при стайна температура. Матерният разтвор кондензира и полученият остатък се пречиства с реверсивна фаза (RP) PHLC (0-50% ACN/H2O). Продуктът се изолира във вид на бяло твърдо вещество с температура на топене 91 -95°С. MS C20H2iCINeO m/z&397,399. Анализ, изч. C20H21CIN6O*3C2HF3O2; С, 42.26; Н, 3.27; N,11.37. Установено С, 42.20; Н, 3.44; N,11.36.
ПРИМЕР 123.4-{4-[3-(5-хлоро -тофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2оксопиперазин-1 -илметил}-бензамидин
Към разтвор на 4-(2-оксопиперазин-1-илметил)бенЗамидинбистрифлуороацетат (75 мг, 0.16 ммол), ПРИМЕР 66, в 1.5 мл DMF се добавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.14 мл, 0.80 ммол). След бъркане в продължение на 10 минути при стайна температура, се добавя 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилова киселина (32 мг, 0.17 ммол), ПРИМЕР 25, последвано от 2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилурантетрафлуороборат (TBTU)(55 мг, 0.17 ммол). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа и разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация
219 от 10% CH3CN/H2O (0.1%TFA) до 70%CH3CN/H20(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и лиофилизират и се получава съединението от заглавието (77 мг, 0.15 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d 6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 9.27 (bs, 2H),
9.10 (bs, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.39 (m, 1 Η), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45, 4.21 (m, 2H, ротамери), 3.80 (m, 2Н), 3.35 (m, 2Н). ESI MS, [М+Η]+ = 403,405 (Cl структура).
ПРИМЕР 124, 3-{4-[3-(5- хлоро-тиоФен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2оксопиперазин-1-илметил}бензамидин
Съединението от заглавието се получава съобразно описаното в ПРИМЕР 123 като се използва 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)(Е)-акрилова киселина (ПРИМЕР 25) и 3-(2-оксопиперазин-1илметил)бензамидин бистрифлуорацетат (получен от 3-бромометил толуилтнитрил, както е описано в ПРИМЕР 66). 1Н ЯМР (DMSO -d6, 300MHz) δ 9.32 (bs, 2H), 9.16 (bs, 2H), 7.65 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.44,4.21 (m, 2H, ротамери), 3.93,
3.79 (m, 2Н, ротамери), 3.36 (m, 2Н). ESI MS, [М+Η]+=403,405 (Cl структура).
ПРИМЕР 125.3-[4-(6-хлоро -1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] бензамидин
Твърд бял продукт (13.0 мг, 13%) C20H21CIN6O MS m/z: 397, 399. Anal. cald. for C20H21CIN6O*3C2HF3O2: C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37. Установено C,43.70; H, 3.71; N, 11.95.
ПРИМЕР 126.1-(2-аминохинолин -6-илметил)-4-(5’-хлоро[ 2.2’] битио<Ьенил-5-сулфонил)пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в Пример 101 като се използва 1-(2-аминохинолин-6220
илметил)пиперазин-2-он, ПРИМЕР 67, и 5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5сулфонил хлорид, ПРИМЕР 2. Суровият продукт се диспергира в СН2С12 и се филтрира като се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 7.82 (d, 1H),
7.68 (d, 1H), 7.42 (m, ЗН), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1 Η), 7.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.43, (bs, 2H,), 4.53 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.31 (m, 4H). MS (йонен поток) m/z 519, 521 (М+Н) Cl структура.
ПРИМЕР 127. 6-[4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)оксопиперазин-1-илметил]-1Н-хинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 101, като се използва 6-( 2-оксопиперазин-1-илметил)-1Нхинолин-2-он, по-малкият продукт от ПРИМЕР 76, част D, и 6хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид, ПРИМЕР 1. Суровият продукт се диспергира в СН2С12 и се филтрира, получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.72 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30, (dd, 1H,), 7.18 (d, 1H), 6.46 (d, 1 Η), 4.52 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H),. М3(йонен поток) m/z 488,490, (М+Н) Cl структура.
Като се използват изходни материали, получени съгласно описаното в пример 67, 68, 73, както и подходяща карбоксилна киселина по метода от пример 123, се получават следните съединения:
Пример наименование m/z(M+H)
128 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 тиено[ 2,3-с] пиридин-З-илметил-пиперазин-2он 478,480 Cl струк- тура
129 1-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-
221
j бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он
130 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1- 478,480
тиено[ 2,3-с] пиридин-2-илметил-пиперазин-2- CI струк-
он тура
131 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1- 478,480
тиено[ 3,2-с] пиридин-2-илметил-пиперазин-2- CI структ.
132 С/П 1-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро- 488,490
тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)-пиперазин- CI струк-
2-он тура
133 4-(6-хлоро-бензо]Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1- 488,490
хидрокси-изокохинолин -6-илметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
134 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-су лфонил) -1 - (1 - 506,508
хлоро -изохинолин -б-илметил-пиперазин-2-он CI структ.
135 7-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 488,490
оксо-пиперазин-1 -илметил]-2Н-изохинолин-1 - CI струк-
он тура
136 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 - (1 - 506,508
хлоро-изохинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он CI структ.
137 1-(7-амино- тиено[ 2,3-с] пиридин-2-илметил)- 4- 493, 495
(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
138 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 - (2- 506, 508
хлоро-хинолин-6-илметил)-пиперазин-2-он CI структ.
139 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 472, 474
хинолин-6-илметил-пиперазин-2-он CI структ.
140 7-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 488,490
оксо-пиперазин-1 -илметил)-1 Н-хинолин-2-он CI структ.
141 1-(2-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- 487, 489
222
бензо [ Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он CI структ.
142 1-(4-амино- тиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)- 4- 493, 495
(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- CIструк-
пиперазин-2-он тура
143 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 475,477
(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-6-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
144 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 472,474
изохинолин-6-илметил)-пиперазин-2-он CI структ.
145 1-(2-амино-хинолин -6-илметил)- 4-(6-хлоро- 487, 489
бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он CI струк- тура
146 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 482,484
(декахидро-изохинолин-6-илметил)пиперазин-2-он CI структ.
147 1-(1-амино-изохинолин -6-илметил)- 4-(6- 487, 489
хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)пиперазин-2-он CI структ.
148 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 482,484
(декахидро-изохинолин-7-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
149 1-(1-амино-изохинолин -7-илметил)- 4-(6- 487, 489
хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) - CI струк-
пиперазин-2-он тура
150 1-(7-амино- тиено[3,2-с]пиридин-3-илметил)- 4- 493, 495
(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
151 (+/-)·{ 1-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 536, 538
3-оксо-4-тиено[ 3,2-с] пиридин-2-илметил- CI струк-
пипераЗин-2-ил] -оцетна киселина тура
223
152 (+/-)-[ 1-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 536, 538
153
154
155
3-оксо-4-тиено[2,3-с]пиридин-2-илметил- Cl струкпиперазин-2-ил] -оцетна киселина тура
1-(1-амино-изохинолин-6-илметил)-4-(3-(5- 471,473 хлоро- тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-3-(3)- CI струкметоксиметил-пиперазин-2-он тура
-(1 -амино-изохинолин -6-илметил)- 4-[ (5- 475, 477 хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)- CI струкметоксиметил-пиперазин-2-он тура (35)-1-(7-хлоро -изохинолин -3-илметил)- 4-[ (5- 494, хлоро- тиофен-2-илокси)-ацетил]- 3- 496,498
156
157
Ο 158 метоксиметил-пиперазин-2-он Cl2 структ.
(3S)-1 -(7-хлоро -изохинолин -3-илметил)- 4-[3- 490, (5-хлоро- тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил] 3- 492,494 метоксиметил-пиперазин-2-он Cl2 структ.
(S)-4-[3-(5- хлоро- тиофен-2-ил)-акрилоил]-3- 456, 458 етил-1-(4-хидрокси-хинолин-7-илметил)- CI струкпиперазин-2-он тура
-(2-амино-хинолин -6-илметил)- 4-[3-(5-хлоро- 427, 429 тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-пиперазин-2-он CI структ.
От изходни материали, получени съгласно описаното в пример 67 и подходящ арил-метилов бромид или алил-метил бромид и като се използва К2СО3-междинна реакция на алкилиране се получават следните съединения.
пример наименование m/z(M+H)
159 1-(2-амнохинолин-6-илметил)-4-(4- 377
метоксибензил) пиперазин-2-он
160 1-(2-амнохинолин-6-илметил)-4-6- 436, 438
хлоробензо[ Ь]тиофен-2-илметил) пиперазин- Cl структ.
224
2-он
161 1 -(2-амнохинолин-6-илметил)-4-(5-метокси-1 Нбензоимидазол-2-илметил)пипераЗин-2-он 417
162 1 -(2-амнохинолин-6-илметил)-4-(5’-хлоро- 469, 471
[2,2’] битиофенил-5-илметил) пиперазин-2-он CL структ
163 1 -(2-амнохинолин-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 413, 415
тиофен-2-ил)-алил]- пиперазин-2-он CI структ.
164 1 -(2-амнохинолин-6-илметил)-4-[ 3-(3,5- 601,603,
дибромо-4-метокси-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол- 605
5-илметил] пиперазин-2-он Вг структ.
165 3-[ 4-(2- амнохинолин-6-илметил)-3-оксопиперазин-1-илметил]-7-флуоро-1Н-хинолин-2он 431
166 1-(2-амнохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро- нафтален-2-илметил) -пиперазин-2-он 430
От изходни материали, получени съгласно описаното в примери 66, 67,68 и 73 и подходящ арил-метилбромид или алилметил бромид като се използва К2СО3-междинна реакция на алкилиране се получават следните съединения.
пример наименование m/z(M+H)
167 3-(4-бифенил-3-илметил-3-оксо-пиперазин-1илметил)-бензамидин 399
168 4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-1-(4-хлоро- 439,441
хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он Cl структ.
169 1,4-бис-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)пиперазин-2-он 427
170 1 -(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-6-илметил)-4- 439,441
(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-пиперазин-2- Cl структ.
-м»
225
OH
171 172 1 -(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-6-илметил)-4- (6-хлоро-бензо[ b] тиофен -2-илметил)пиперазин-2-он 1 -(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-6-илметил)4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин-2нм 444,446 CI структ. 420,422 CI структ.
173 kJri 1 - (З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин-2-он 401
174 1 -(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он 426
175 1 -(4-амино-тиено[ 2,3-d] пиридин-6-илметил)- 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он 443
176 4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2оксо- пиперазин-1 -илметил]-бенЗамидин 413,415 CI структ.
177 4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметид)-3оксо- пиперазин-1 -илметил] -бензамидин 413,415 CI структ.
178 4-(4-циклохексилметил-2-оксо-пиперазин-1илметил)-бензамидин 329
179 1-(1-амино-изохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2-он 437,439 CI структ.
180 1 -(1 -амино-изохинолин-6-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он 457,459 CI структ.
181 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] -1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-3-(3)-метилпиперазин-2-он 468
182 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] -3-(3)-метил- 1 -[ 4-(6-оксо-1,6-дихидро-пиридин-З-ил)- 454
226 бензил] -пиперазин-2-он
183 (3)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)-1-(4-хлоро- 483 хинолин-7-илметил)-3-метоксиметил- пииперазин-2-он
184 (3)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)-1-(4-хлоро- 453 хинолин-7-илметил)-3-метил-пиперазин-2-он
ПРИМЕР 185.1-(4-аминохиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо [ Ь] тиофен-2-сулфонил) пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 101, като 1-(4-аминохиназолин -7-илметил)пиперазин-2-он бихидрохлорид, ПРИМЕР 72, замести 4-(2-оксопиперазин-1илметил)-бензамидин. Продуктът се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 70% CH3CN/H2O(0.1%TFA). Подходящо събрани фракции Се лиофилизират и се получава съединението от заглавието във вид на твърд бял продукт. MS (йонен поток) m/z 488,490, (М+Н), 1Н ЯМР (de -DMSO, 300MHz) δ 9.65 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1 Η), 8.05 (d, 1H), 7.60 (m, ЗН), 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 2H,), 3.50-3.20 (m, 4H).
ПРИМЕР 186, 4-(4-амино-хиназолин -7-илметил 3-оксо -пиперазин -1сулфонова киселина 3-хлоро-бензамидин
Към разтвор на 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)пиперазин-2он бисхидрохлорид, ПРИМЕР 72, (0.10 г, 0.30 ммол) в 9 мл DMF се добавя 3-хлоробензил сулфамил катехин (0.09 г, 0.30 ммол), ПРИМЕР 4, Et3N (0.08 г, 0.75 ммол) и DMAP (0.001 г, 0.12 ммол). Разтворът се подгрява до 60°С. След 16 часа разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация от 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 100% CH3CN. Получените фракции се лиофилизират и се
227 получава съединението от заглавието (0.077 г, 0.17 ммол) катоТЯА сол. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 9.82 (bs, 2H), 8.98 (s, 1 Η), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 4.69 (AB, 2H), 4.11 (m, 2H,), 3.77 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m. 2H). MS (йонен поток) m/z 461, 463 (М+Н), Cl структура.
От съединение от пример 72 и подходящ сулфонил хлорид като се използва метода съгласно пример 101 се получават следните съединения.
Пример наименование m/z (М+Н)
187 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- 489,491
тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)-пиперазин- 2-он CI структ
188 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро- 520,522
[2,2’]битиофенил-5-сулфонил)-пиперазин-2- CI струк-
он тура
189 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -3-оксопиперазин-1 -сулфонова киселина4-хлоробензамидин 460
190 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5изоксазол-3-ил-тофен - сулфонил) пиперазин-2-он 471
191 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4- (тиено [3,2-Ь]пиридин-2-сулфонил)-пиперазин-2-он 455
192 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -3-оксопиперазин-1-сулфонова киселина[ 2-(3-хлорофенил)-етил]-амид 474
193 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-сулфонова киселина[ 2-(4-хлорофенил)-етил]-амид 474
194 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- 472
228
1Н-бензоимидазол-2-сулфонил)-пиперазин-2он
195 1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 2-(5хлоро-тиофен-2ил)-етенсулфонил]пиперазиин-2-он 464,466 CI структ.
196 4-(3-амино-бензолсулфонил)-1-(4-амино- хиназолин-7-илметил)-пиперазин-2-он 413
Като се използва метода от прмер 101, от изходни материали, получени както е описано в примери 75-88 и подходящ сулфонил хлорид, се получават следните съединения.
I Пример L197 наименование
198
199
200
201
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-(2-(5хлоро-тиофен-2ид)-етенсулфонил]-3 -(S)етил- пиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-(3)-етилпиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро[2,2’] битиофенид-5-сулфонил) -3-(S) -етилпиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро[ 2,2’] битиофенил-5-сулфонил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6метил-пиперазин-2-он m/z(M+H) I 492,494 1
CL структура 516, 518 Cl структура
548,550
CI структура 534, 536 CI структура 502,504 CI структура
502,504
CI структура
202
229
203 (+/-)-[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-1-(6- 546,548 хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-оксо- Cl струкпиперазин-2-ил] -оцетна киселина тура
Следните съединения се получават от изходни материали, получени съгласно описаното в примери 72 ии 73 и подходящ
сулфонил хлорид съгласно метода от пример 101 или подходяща карбоксилна киселина съгласно метода от пример 123.
Пример Наименование m/z(M+H)
204 1-(4-амино-тиено[3,2-с1]пиридин-6-илметил)-4- 470,472 [2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]- CI струкпипераЗин-2-он тура
205 1-(4-амино-тиено[3,2-с1]пиридин-6-илметил)-4- 493,495 (6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- CI струкпиперазин-2-он тура
206 1-(4-амино-тиено[2,3-с1]пиридин-6-илметил)-4- 494,496 (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) - CI стру кпиперазин-2-он тура
207 4-(6-хлоро-бенЗо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(4- 489,491 хидрокси-хиназолин-6-илметил)-пиперазин-2- CI струкон тура
208
209
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-7-илметил)-4- 494,496 (6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- CI струкпиперазин-2-он тура
1-(4-амино-хиназолин-6-илметил)-4-(6-хлоро- 488,490 бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- пиперазин-2-он CI структура
210 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(4- 489,491 хидрокси-хиназолин-7-илметил)-пиперазин-2- CI струкон тура
230
211
-(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-6-илметил)-4- 478,480 [3-(4-бромо -тиофен-2-ил)-акрилоил]- Вг струкпиперазин-2-он тура тура
212 1-(4-амино-тиено[3,2^]пиридин-6-илметил)-4- 434,436 [ 3- (5-хлоро -тиофен-2-ил) -ак рилоил] пиперазин-2-он
CI структура
ПРИМЕР 213. 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсул<Ьонил1-1-(1Нпироло[ 3.2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он
А. 2-{4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -2-оксопиперазин-1 илметил} пироло[ 3.2-с] пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на 2-(2-оксопиперазин-1-илметил)пироло[3,2с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (0.71 г,
2.1 ммол), ПРИМЕР 69, в CH3CN (7 мл) се добавя триетиламин (0.60 мл, 4.3 ммол), последвано от 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил хлорид, ПРИМЕР 3, (0.57 г, 2.1 ммол). Сместа се бърка в продължение на една нощ, слео това се концентрира до обезводняване. Остатъкът се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, получава се съединението от заглавието (1.2 г, 2.1 ммол) във вид на светло жълт твърд продукт. Суровият материал може да бъде използван в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.14 (d, 1 Η), 6.98 (d, 1H), 6.41 (s, 1 Η), 6.36 (d, 1H,), 5.00 (s, 2H), 3.98 (s, 2H),
3.61 (m. 4H), 1.71 (s, 9H). Йонен поток MS (Μ+Η)+=537,539 Cl структура.
231
В. 4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1 -(1 Н-пироло[3,2с]пиоидин-2-илметил)пиперазин-2- он
Трифлуорооцетна киселина (2.2 мл, 28.6 ммол) се добавя на капки към гъста суспензия на 2-[4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-2-оксопиперазин-1-илметил]пироло[3,2-с]пиридин-1трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1,32 г, 2.4 ммол) в СН2С12 (25 мл) при 0°С. След 1.5 часа ледената баня са отстранява и разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 4 р часа. Реакционната смес се разрежда с метилен хлорид и се промива с наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и концентрира под вакуум, получава се съединението от заглавието като свободна база. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация на 10%CH3CN/H20(0.1%TFA) до 100%CH3CN и подходящи фракции от продукта се лиофилизират и се получава съединението от заглавието (1.29 г, 2.2 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 14.90 (bs, 1H), 12.81 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.41 (d, © 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (d, 1 Η), 7.50 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H),
6.95 (s, 1H), 4.80 (s. 2H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (s, 4H). Йонен поток MS (Μ+Η)+ = 437,439 Cl структура.
ПРИМЕР 214. 4-(6-хлоробензо[b]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1Нпироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он
А. 244-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 илметил]пироло[3.2-с]пиридин-1-трет-бутилов естер на карбоксилна киселина 1Н ЯМР (CDCI3,300MHz) δ 8.7 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.9-7.8 (m, ЗН), 7.45 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.31 (s, 1 Η), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 2H,),
232
3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.68 (s, 9H). Йонен поток MS, (М + Н)+ = 561,563, Cl структура
В. 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил) -1-(1Н- пироло[3.2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он трифлуороацетат 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 14.68 (bs, 1H), 12.6 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1 Η), 7.82 (d, 1 Η),
7.56 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.1 (s. 2H), 3.84 (s, 2H), 3.38 (m, 4H). Йонен поток MS[M+H] +=461,463, Cl структура.
ПРИМЕР 215. 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(5-окси-1 Нпироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он
4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он (0.06 г, 0.13 ммол) се разтваря в безводен метилен хлорид (20 мл), третира се с т-хлоропербензоена киселина (0.03 г, ммол) и се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с метиленхлорид, промива се с натриев бикарбонат, обезводнява се върху натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски с преливане (5-10% МеОН/СН2С12)и се превръща в сол на TFA, при което се получава съединението от заглавието (0.015 г, 0.032 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) 8 9.14 (bs, 1Н), 8.95 (d, 1Н), 7.8-7.87(m, ЗН),
7.57 (d, 1 Η), 7.48 (dd, 1 Η), 6.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, ЗН), 3.49 (s, ЗН). El MS, [Μ]+ = 474,476, Cl структура.
ПРИМЕР 216. 4-(6-хлоробензо[Ь1тиофен-2-сулфонил)-1-(1-метил -1Нпироло[ 3.2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он
4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он (0.59 г, 1.28 ммол), ПРИМЕР 214, се разтваря в безводен DMF (30 мл), охлжда се на ледена баня,
233
третира се c 60% натриев хидрид (0.061 г, 1.53 ммол) и се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се третира с метил йодид (83 мл, 1.33 ммол) и се затопля до стайна температура в продължение на 4 часа. Реакцията се погасява с разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етил ацетат и се разделя. Органичният слой се промива със солев разтвор (Зх), обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски с преливане (5-10%МеОН/СН2С12) и се получава съединението от заглавието (0.31 г, 0.65 ммол). 1Н ЯМР
(CD3OD, 300MHz) δ 8.55 (d, 1H), 7.99 (dd, 1 Η), 7.82 (m, ЗН), 7.49 (dd,
1H), 7.43 (d, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.52 (m, 4Н),
3.86 (s, ЗН), 3.49 (s, ЗН). Йонен поток MS, [М+Н] +=477.
Следните съединения се получваат от изходен мтериал,
получен съгласно описаното в пример 69 и подходящи сулфонил
хлориди съгласно метода от пример 101.
Пример Наименование ΐΊη/ζ(Μ+Η)
217 4-(3-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин2-он 460
218 4-(6-хлоротиено[ 2,З-Ь] пиридин-2-сулфонил)- 462,464
1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) Cl струк-
пиперазин-2-он тура
219 4-(6-бромобензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он 505
220 2-[ 3-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)пиперазин-1-сулфнил]- бензо [Ь] тиофен-6-карбонитрил 452
221 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-сулфонил)-1- (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) 493
[ ,|Д|1ЙйШ
234
пиперазин-2-он
222 4-[ 2-(4-хлорофенил)етенсулфонил]-1 -(1 Нпироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин2-он 431
223 {2-[4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 519,521
оксопиперзин-1 -илметил] пироло[ 3,2- CI струк-
с]пиридин-1-ил}оцетна киселина тура
224 4-(5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонил)-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин2-он 454
225 {2-[4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 547, 549
оксопиперзин-1 -илметил] пироло[ 3,2-с] CI струк-
пиридин-1 -ил } етилов естер на оцетна киселина тура
226 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1- [ 1(2-метокси етил)-1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил] пиперазин-2-он 519, 520
227 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Нпироло[3,2-с]пиридин-1-ил}етилов естер на оцетна киселина 462, 464
228 {2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2- оксопиперзин-1 -илметил] пироло[ 2,3с]пиридин-1-ил}метилов естер на оцетна киселина 533, 535
229 2-[ 3-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)пиперазин-1 -сулфнил] бензо[ Ь]тиофен-5-карбонитрил 452
230 4-(5-аминобензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 (1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -ил)пиперазин-2он 456
235
231 2-{2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 518, 520
232 2- оксопиперзин-1 -илметил] пироло[ 2,3- с] пиридин-1 -ил}ацетамид 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1- [ 1- 505
233 (2-хидроксиетил)-1 Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил] пиперазин-2-он 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-сулфонил) -1- 445,447
Q 234 (1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2- илметил] пиперазин-2-он 4-(1 Н-бензоимидазод-2-сулфонил)-1-(1 Н- 411
235 пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил] пиперазин- 2-он 4-(6-аминометил-бензо[ Ь]тиофен-2- 456
236 сулфонил)-1- (1Н- пироло[3,2-с]пиридин-1 илметил)-пиперазин-2-он 1- (1Н- пироло[ 2,3-с] пиридин-1 -илметил)-4- 428
c 237 (тиено[ 2,З-Ь] пиридин-2-сулфонил)пипераазин-2-он 1- (1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -илметил)-4- 428
238 (тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)пиперазин-2-он 4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1- 439, 441
239 (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он 4-(2-бензо[ Ь]тиофен-2-ил-етенсулфонил)-1 - CI струк- тура 453
240 (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он 4-[2-(5-хлоро-4-метокси-тиофен-2-ил)- 467,459
етенсул фонил] -1 - (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил) -пиперазин-2-он
MN*
236
241 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 фуро[3,2-с]пиридин-2-илметил-пиперазин-2АМ 462,464
242 wri 4-(6-флуоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 - 446
фуро[3,2-с]пиридин-2-илметил-пиперазин-2OH
243 4-(6-флуоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 - 460,462
(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2- CI струк-
илметил) пиперазин-2-он тура
244- 4-(6-хлоротиено[ 2,З-Ь] пиридин-2-сулфонил)- 462,464
1-(1 Н-пироло[ 2,3-с] пиридин-2- CI струк-
илметил)пиперазин-2-он тура
245 {2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 533,535
2-оксо-пиперазин-1 -илметил]-пироло[ 2,3- CI струк-
с]пиридин-1-ил)-метилов естер на оцетна тура
киселина
246 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -1 - 461,463
(1Н- пироло[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 247.1-(4-амино-1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ b] тиофен-2-сулфонил) пиперазин-2-он
А. (2-хлоро-пиридин-4-ил)-трет-бутилов естер на карбаминова киселина
NaHMDS (61.7 мл, 1.0М разтвор наТНБ) се добавя бързо към разтвор на 2-хлоро-пиридин-иламин (4.0 г, 30.9 ммол) и ВОС анхидрид (6.74 г, 30.9 ммол) в THF (28 мл) при стайна температура. Реакционната смес се охлажда в ледено водна баня (0°) в продължение на 1 час, а след това се бъркаа в продължение наа 3 часа при стайна температура. Желатинообразната смес се
J
237 концентрира във вакуум и се разрежда с етилов ацетат и наситен разтвор на NH4CI. Органичният слой се промива с 0.1 N HCI, наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. След това оргатичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат и се концентрира до безводен. Суровият продукт се хроматографира като се промива с 1% МеОН/СН2С12 и се получава съединението от заглавието (5.57 г.
24.4 ммол) във вид на жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) δ 8.18 (d, 1H), 7.48 (d,1H), 7.12 (dd,1H),1.60 (s,9H). EIMS [M] +=228.
В. (2-хлоро-3-йодо-пиридин-4-ил)-трет.бутилов естер на карбаминова киселина
Трет.-битиллитий (36.6 мл, 1.7М в пентан) се добавя на капки към разтвор на (2-хлоро-пиридин-4-ил)-трет.-бутилов естер на карбаминова киселина (6.00 г, 26.2 ммол) в THF (46 мл) при -78°С в атмосфера на Аг. Жълто-оранжевата смес се бърка в продължение на два часа при -78°С и след това се затопля до -40°С в продължение на 1 час, след което се охлажда до -78°С преди да се добави на капки 12 (15.65 г, 61.7 ммол) в THF (49 мл). Реакционната смес се бърка в продължение на 1.5 часа при -78°С и след това при -10°С в продължение на 30 минути. Реакцията се погасява с наситен разтвор на NH4CI, след това се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен NH4CI, наситен натриев тиосулфат, вода и след това солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфан, филтрира и обезводнява до безводен. Суровият продукт се обработва хроматографски като се промива с 1-2% МеОН/СН2С12и се получава продуктът от заглавието (7.96 г, 22.5 ммол) като светло-жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 8.14 (d, 1 Η), 8.02 (d, 1 Η), 7.32 (bs, 14),1.60 (s, 9H). El MS [M]+=354,356, Cl структура.
238
C. 4-(4-хлоро-1 Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина.
Трифлуоро оцетна киселина (10 мл) се добавя към разтвор на
2-(4-бензилоксикарбонил-2-оксо-пиперазин-1-илметил)-4-хлоропироло[3.2-с]пиридин-1 -трет-бутилов естер на карбоксилна киселина (5.66 г, 11.3 ммол, получен по същия начин както е описано преди това) в СН2С12 (10 мл). Разтворът се бърка в продължение на една нощ и след това се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира и концентрира до безводен. Суровият продукт се обработва хроматографски като се промива с 1-5% МеОН/СН2С12 и се получава продукта от заглавието (3.81 г, 9.56 ммол) във вид на порьозен жълт твърд продукт. 1Н ЯМР (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 9.43 (bs, 1H). 8.08 (d, 1 Η), 7.38 (s, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.51 (s, 1 Η), 5.15 (s, 2H),
4.58 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.50 (m, 2H). Йонен поток [М+Н]+=399,401, CIструктура.
D. 4-(1-бензолсулфонил-4-хлоро-1 Н-пироло[3.2-с]пиридин-2илметил)-3-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Прахообразна NaOH (0.96 г, 23.9 ммол), последвана от nBu4 NHSO4 (0.32 г, 0.96 ммол) и бензол сулфонил хллорид (1.8 мл,
14.1 ммол) се добавят към разтвор на 4-(4-хлоро-1Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (3.81 г, 9.56 ммол) в СН2С12 (32 мл) при стайна температура. Получената гъста суспензия се бърка в продължение на 3.5 часа и след това се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат,
239
филтрира и се концентрира до безводен. Суровият продукт се обработва хроматографски като се промива с 1-5% МеОН/СН2С12 и се получава съединението от заглавието (5.06 г, 9.38 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) 5 8.23 (d, 1Н), 7.97 (d, 1 Η), 7.84 (d, 2Η), 7.61 (d, 1Н), 7.51 (m, 2H), 7.38 (s, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H),
4.29 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.51 (m, 2H). Йонен поток [ М+Н]+=539,541, CI структура.
Е, 1-(1-бензолсулфонил-4-хлоро-1 Н-пироло[3.2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он
TMSI (2.7мл, 19.0 ммол) се добавя към разтвор на 4-(1бензолсулфонил-4-хлоро-1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-3оксо-пиперазин-бензилов естер на карбоксилна киселина (5.06 г,
9.38 ммол) в CH3CN (134 мл) при 0°С. Реакционната смес се затопля до стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се концентрира до безводна и остатъкът се разрежда с МеОН и се концентрира до безводна (нова се повтаря два пъти). Сместа се разрежда с СН2С12 и се прмива с наситен натриев бикарбнат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до безводен. Суровият продукт се обработва хроматографски като се промива с 1-5% МеОН/СН2С12 и се получава съединението от заглавието (0.70 г, 1.74 ммол) и нереагарал изходен материал (3.58 г, 6.64 ммол). 1Н ЯМР (CDCI3, 300MHz) 5 8.20 (d, 1 Η), 7.93 (d, 1Η), 7.85 (d, 2Н), 7.60 (d, 1 Η), 7.51 (m, 2Η), 6.50 (s, 1 Η), 5.01 (s, 2Η), 3.45 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н). Йонен поток [М+Н] +=405, 407 CI структура.
F. 1 -(4-амино-1 Н-пироло[ 3.2-с] пиридин-2-илметил)-4-(6хлоробензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) пиперазин-2-он
240
Безводен амониев ацетат (0.56 г, 7.2 ммол), фенол (0.45 г, 4.8 ммол) и 1-(1-бензолсулфонил-4-хлоро-1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он (0.31 г, 0.8 ммол, получен, както е описано по-горе) се нагряват до 100°С в продължение на 3.5 дни. Сместа се охлажда до стайна температура и след това суровият продукт се пречиства чрез RPHPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 100% CH3CN, след това подходящи фракции на продукта се лиофилизират и се получава съединението от заглавието (1.29 г, 2.2 ммол) във вид на бяло твърдо вещество (22.4 мг, 0.038 ммол). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 12.40 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1 Η), 8.31 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (bs, 2H),
7.57 (dd, 5H), 7.48 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), LR-FAB MS, [M+H] +=476,478.
ПРИМЕР 248, 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-(±)хидроксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3.2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2он,
А, 2-{4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-2-(±)хидроксиметил-6-оксо-пиперазин-1 -илметил }-пироло[ 3.2-с] пиридин1-трет-бутилов естер на карбоксилна киселина
Натриев борохидрид (0.005 г, 0.13 ммол) се добавя към разтвор на 2-{4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-2-(±)метоксикарбонил-6-оксо-пиперазин-1-илметил}-пироло[3,2с]пиридин-1-трет-бутилов естер на карбоксилн киселин (0.04 г, 0.07 ммол), (получени от 2-(2-(±)-метоксикрбонил-6-оксо-пиперзин-1илметил)-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселинаа, ПРИМЕР 71, и 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил хлорид, ПРИМЕР 3, като се използва методиката описана в ПРИМЕР 214, част А) в МеОН (3 мл) при стайна температура. Реакционната смес се бърка в продължение на 6 часа, след товва се охлажда бързо с вода и се концентрира под вакуум. Суровият продукт (0.04 г) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
В. 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-(±)-хидроксиметил-1(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он
Трифлуорооцетна киселина (1.8 мл) се добавя към разтвор на
2-{4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил[-2-(±)-хидроксиметил-6оксо-пиперазин-1-илметил}-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (0.04г) в СН2С12 (4.2 мл) при стайна температура и след това се концентира под вакуум. Съединението от заглвието се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10%CH3CN/H20 (0.1%TFA) до 100%CH3CN и подходящи фракции от продукта се лиофилизират. 1Н ЯМР (DMSOde,300MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.80 (AB, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H). APCI MS, [M+H] +=467, 469.
Следните съединения се получават от изходни съединения, получени като се използвт методите от примери 69,70 и 71 и подходящи сулфонил хлориди съгласно метода от пример 101.
Пример Наименование m/z
249 1 -(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сул фонил)-5-оксо- 519,521
4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-ил метил)- Cl струк-
пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна тура
киселина
250 1 -[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил)- 5- 495,497
оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна тура
242 киселина
251 1 -(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-5-оксо- 505,507
4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)- карбоксилна киселина тура
252 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-(±)- 491,493
хидроксиметил-1-(1Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2- CI струк-
илметил)-пиперазин-2-он тура
Следните енантиомерно чисти съединения се получават чрез хирално разлагане на колона CHIRACEL OD.
Пример Наименование %ее m/z
253 1 -{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- 99% 495,497
етенсулфонил)- 5-оксо-4-(1 Н-пироло[3,2с] пирид ин-2-илметил) -пиперазин-2- (-) метилов естер на карбоксилна киселина (-) Cl структ.
254 1 { 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- 95% 495,497
етенсулфонил)- 5-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2-илметил) -пиперазин-2- (+)метилов естер на карбоксилна киселина (+) Cl структ.
ПРИМЕР 255, 4-[2-(5-хлоро -тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-6-(Н)хид роксиметил-1 - (1Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) -пипераЗин-2он
А. (Б)-(трет.-бутил-диметил-силанилоксиметилМ-Г 2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1-(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он
Трифлуорооцетна киселина (0.25 мл) се добавя към разтвор на 2- { 2-(R) -(трет. -бу тил-диметил-силанилоксиметил) -4-[ 2- (5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-пиперазин-1 -илметил} 243
пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (0.025 г, 0.037 ммол) в СН2С12 (0.5 мл) при стайна температура. Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа и след това се концентрира до безводна. Остатъкът се рзрежда с СН2С12 и се промива с наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира и концентрира под вакуум. Суровият продук (0.019 г, 0.033 ммол) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
В. 4-[2-(5-хлоро -тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-6-(Я)-хидроксиметил1-(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-пипераззин-2-он
Ледена оцетна киселина (3 мл, 0.046 ммол) и тетрабутиламониев флуорид (92 мл, 0.092 ммол) се добавят към разтвор на 6-(Я)-(трет-бутил-диметил-силнилоксиметил)-4-[2-(5хлоро -тиофен -2-ил)-етенсулфонил] -1-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пипераззин-2-он (0.019 г, 0.033 ммол) в THF (0.5 мл). Полученият рзтвор се бърка в продължение на 4 часа и след това се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства с RPHPLC като се промив в инградиентна концентрация на 10%CH3CN/H20(0.1%TFA) до 100%CH3CN и подходящи фракции от продукта се лиофилизират, получава се съединението от Заглавието (0.009 г, 0.016 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300MHz) δ 14.50 (bs, 1H), 12.60 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H),
8.38 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 5H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (, 1H), 6.90 (s, 1 Η), 5.03 (s, 2Η), 4.63 (d, 2Н), 3.70-3.90 (AB, 2Н), 3.75 (m, 1 Η), 3.21 (m. 2Η). Йонен поток, MS, [М+Н]+=467,469, CI структура.
Следните съединения се получават от изходни материали, получени съгласно описното в примери 69, 70 и 71 и подходящ сулфонил хлорид съгласно метода от пример 101.
244
Пример Наименование m/z
256 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6 (R)хидроксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он 491,493
257 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6- 495,497
оксо-1-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна тура
киселина
258 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6- 519,521
оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна тура
киселина
259 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6- 481,483
оксо-1 - (1Н -пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) - CI струк-
пиперазин-2-(±)- карбоксилна киселина тура
260 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 6- 505,507
оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)- карбоксилна киселина тура
261 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6 (±)- 491,493
хидроксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2- CI струк-
илметил)-пиперазин-2-он тура
262 4-[ 2- (5-хлоро-тиофен-2-ил) -етенсулфонил] -6- (±) 467,469
хидроксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2- CI струк-
илметил)-пиперазин-2-он тура
263 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 6- 504,506
оксо-1-(1Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-(±)- амид на карбоксилна тура
245
киселина
264 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-3-(8) метоксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил) -пиперазин-2-он 481,483
265 4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)- 3-(S)метоксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он 505,507
266 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-сулфонил)-3(3)-метоксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин2-илметил)-пиперазин-2-он 537,539
267 4-[ 2-(4-хлоро-фенил) -етенсулфонил] -3- (S) метоксиметил-1 -(1Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он 475,477
ПРИМЕР 268.1-(4-аминохиназолин -7-илметил)-4-(6хлоробензо[ Ь] тиофен-2-илметил) пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-аминохиназолин -7-илметил)пиперазин-2он бихидрохлорид (1.84 г, 5.73 ммол), ПРИМЕР 72, в DMF (20 мл) се добавя 2-бромометил-6-хлоро-бензо[Ь]тиофен, ПРИМЕР 5, (1.5 г,
5.73 ммол) и калиев карбонат (4.0 г, 28.7 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с вода. Разтворът се подкиселява с трифлуорооцетна киселина. Продуктът се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10%CH3CN/H20(0.1%TFA) до 50% CH3CN/H2O (0.1%TFA). Подходящо събрани фракции се лиофилизират и се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300mHz) δ 9.78 (bs, ЗН), 8.82 (s, 1H),
246
8.34 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.28 (m,4H), 2.80 (m, 2H).
ПРИМЕР 269.1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1Нбензоимидазол-2-илметил)пиперазин-2-он
Смес на 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)пиперазин-2-он (50 мг, 0.15 ммол), ПРИМЕР 72, 6-хлоро-2-хлорометилбензимидазол (30.5 мг, 0.15 ммол) и калиев карбонат (83 мг, 0.6 ммол) в 2 мл DMF се бъркат при температура на околната среда в продължение на една нощ. Сместа се пречиства на реверсивна фаза HPLC (CH3CN/H2O/TFA) и се получава сол на трифлуорооцетна киселина и 1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2илметил)пиперазин-2-он (25 мг) във вид на твърд продукт. 1Н ЯМР (CD3OD, 300mHz) δ 8.69 (s, 1 Η), 8.33 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, ЗН), 7.57-7.54 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.99 (m, 2H). MS m/z 422 (Μ+Η).
ПРИМЕР 270.1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Нбензотиоазол-2-илметил)пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-пиперзин-2он (76 мг, 0.23 ммол), ПРИМЕР 72, в 2 мл DMF се добавя калиев карбонат (127 мг, 0.92 ммол) последвано от 6-хлоро-2-хлорометилбензотиазол (получен съгласно метода на B.L. Му lari, Synthesis Comm. 1989,16, 2921) (50 мг, 0.23 ммол). Получената смес се бърка в продължение на една нощ при стайна температура.
Неразтвореният калиев карбонат се отстранява чрез филтриране и матерната течност се пречиства с реверсивна фаза HPLC (10-100%
CH3CN/H2O). Желаният продукт се получава във вид на бяло твърдо вещество с точка на топене 123-126°С. C21H19CIN6OS MS m/z: 439,
247
441 . Anal cald. за C21H19CIN6OS- 2C2HF3O2:C, 45.02; Η, 3.17N, 12.60.
Установено C, 44.15; H, 3.19; N, 11.79.
ПРИМЕР 271.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензооксазол-2-илметил)пиперазин-2-он
Желаният продукт (10.0 мг, 7%) се изолира във вид на бяло твърдо вещество. C21H19CINSO2 MS m/z: 423, 425.
ПРИМЕР 272.1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(5-хлоробензотиоазол-2-илметил)пиперазин-2-он
Желаният продукт (19.0 мг, 22%) се получава във вид на бяло твърдо вещество. C21H19CIN6OS MS m/z: 438, 440 . Anal cald. за C21H19CIN6OS- 2C2HF3O2:C, 45.02; H, 3.17N, 12.60. Установено C, 43.35; H, 3.26; N,12.65.
ПРИМЕР 273. 3-[4-(4-аминохиназолин -7-илметил)-3-оксопиперазин1-илметил] 7-хлоро-1 Н хинолин-2-он ©
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 268 като 3-бромометил-7-хлоро-1Н-хинолин-2-он, ПРИМЕР 8, замести 2-бромометил-6-хлоробензо[Ь]тиофен. Продуктът се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 50% CH3CN/H2O(0.1%TFA).
Подходящо събрани фракции се лиофилизират и се получава съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.18 (bs, 1H), 9.75 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (m, 1 Η), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1 Η), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.37 (m, 1H),
4.80 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.30 (m, 2H). MS йонен поток m/z 449, (М+Н).
248
ПРИМЕР 274.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6-илметил)-пиперазин-2-он
A. 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1-(толуол-4сулфонил)-1 Н-индол -6-илметил)-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава така, както е описано в ПРИМЕР 268 като се използва 6-бромометил-3-хлоро-1(толуол-4-сулфонил)-1 Н-индол, ПРИМЕР 16, на мястото на 2бромометил-6-хлоро-бензо[Ь]тиофен. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 80% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се лиофилизират и се получава бял твърд продукт. 1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.75 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (m, 1 Η), 7.19 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.49 (s,3H).
B. 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6илметил)-пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро-1(толуол-4-сулфонил)-1 Н-индол -6-илметил)-пиперазин-2-он дитрифлуороацетат (31 мг, 0.04 ммол) в 2 мл МеОН се добавя 0.3 мл 1N разтвор на NaOH. Разтворът се подгрява до 100°С в продължение на три часа. След това разтворът се разрежда с вода/ацетонитрил и се неутрализира с трифлуороцетна киселина. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60%
-♦
CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции на продукта се обединяват и лиофилизират. Получава се съединението от заглавието (21 мг, 0.03 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР
249 (de-DMSO, 300MHz) δ 9.71 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30-3.10 (m, 8H). ESI MS, [M+H]+=421,423 (Cl структура).
ПРИМЕР 275.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-(Е)-алил]-пиперазин -2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-пиперазин-
2-он бихидрохлорид (100 мг, 0.31 ммол), ПРИМЕР 72, в 3 мл DFA се ф добавя 2-(3-бромо-(Е)-пропенил)-5-хлоро-тиофен (73 мг, 0.31 ммол), получен така, както е описано в ПРИМЕР 17, и калиев карбонат (0.21 г, 1.54 ммол). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с вода/ацетонитрил и се неутрализира с трифлуороцетна киселина. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции на продукта се обединяват и лиофилизират. Получава се съединението от заглавието (80 мг, 0.12 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н ЯМР 3 (de-DMSO, 300MHz) δ 9.76 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70 (s,
1H), 7.62 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (dt, 1H), 4.80 (s, 2H),
3.77 (m, 4H), 3.50 (m, 2H) 3.37 (Μ, 2Η). ESI MS, [M+H] +=414,416 (Cl структура). Anal. (C20H20CIN5OS2.0TFA1.1H2O)C,H,N.
ПРИМЕР 276.1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-( 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-бут-2-(Е)-енил]-пиперазин -2-он дитрифлуороаиетат.
1Н ЯМР (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.70 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.40 (d,
1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.88 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.75
250 (m, 4H), 3.49 (m, 2H) 3.29 (m, 2H), 2.09 (s, ЗН). El MS, [M+H] +=427, 429 (Cl структура).
ПРИМЕР 277.1- (4-ам ино-хиназолин -7-илметил) -4-[ 3- (5-хлоро-тиофен-
2-ил)-2-метил-(Е)-алил]-пиперазин -2-он дитрифлуороаиетат.
1Н NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.80 (bs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.06 (d, 1 Η), 7.05 (d, 1H), 6.70 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (bs, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (s, ЗН). ESI MS, [ M+H]+=428,430 (Cl структура).
ПРИМЕР 278.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(4-бромо -фуран-
2-ил)-(Е)-алил]-пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-пиперазин-2он (50 мг, 0.20 ммол), ПРИМЕР 72, в 3 мл ацетонитрил се добавя 3-(4бромо -фуран-2-ил)-(Е)-пропенал (43 мг, 0.22 ммол), получен така, както е описано вПРИМЕР18, 2 капки НО Ас и натриев триацетоксиборохидрид (62 мг, 0.29 ммол). Разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. След това разтворът се разрежда с вода/ацетонитрил. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в грдиентна концентрция 10% CH3CN/H20(0.1%TFA) до 80% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фрации от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието (48мг, 0.07ммол) във вид на бял върд продукт. 1Н NMR (d6-DMSO, 300ΜΗζ) δ 9.75 (bs, 2H), 8.85 (s, 1 Η), 8.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1 Η), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H),
251
6.19 (dt, 1H), 4.80 (s,2H), 3.70 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (m, 2H). ESI MS, [ M+H]+=441,443 (Br структура).
ПРИМЕР 279.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-(Е)-алил]-пипераЗин-2-он
Азот (газ) барботира през разтвор на 1-(4-амино-хиназолин -7илметил)-пиперазин-2-он (100 мг, 0.39 ммол), ПРИМЕР 72, в 2 мл CH3CN. След 5 минути към разтвора се добавя 3-(6-метокси-пиридин-
3-ил)-(Е)-алил естер на оцетна киселина (75 мг, 0.36 ммол, получен така, както е описано в ПРИМЕР 19 в 2 мл CH3CN, паладиев (II) ацетат (катализно количество), Зфенилфосфин (катализно количество),2 мл вода и 0.5 мл триетиламин. Сместа се нагрява до 80°С в продължение на 1 час. Тогава сместа се охлажда, филтрира и концентрира под вакуум. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрция 10% CH3CN/H20(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието (44 мг, 0.07 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.86( s,1H), 9.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H),
7.95 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.32 (dt, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 4H)„ ESI MS, [M+H]+=405.
ПРИМЕР 280.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тио<Ьен-
2-ил) -(E) -алил] -4-окси-пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-(Е)-алил]- пиперазин-2-он дитрифлуороацетат (0.60 г,
252
0.94 ммол), получен както е описано в ПРИМЕР 275, в 25 мл СН2С12 се добавя т-хлоропероксибензоена киселина (0.30 г, 0.96 ммол, 55% чистота). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа и след това се концентрира под вакуум. Суровият материал се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието (0.5 мг, 0.76 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 9.68 (bs, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.17 (dt, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.50 (AB, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H). ESI MS, [М+Н]+=430, 4.32 (Cl структура). Анализ (C20H20CIN5O2 S2.0TFA1.4H2O)C,H,N.
ПРИМЕР 281.1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен2-ил)-проп-2-инил] -пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 275 като се използва 2-(3-бромо-проп-1-инил)-5-хлоротиофен (получен както е описано в ПРИМЕР 20), на мястото на 2-(3бромо (Е)-пропенил)-5-хлоро-тиофен. Суровият материал се пречиства с RP- HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 70% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 2H),3.32 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). ESI MS, [M+H] +=412, 414 (Cl структура).
a··
253
ПРИМЕР 2821 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2ил)-пропил]-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в Пример 278, като се използва 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)пропионалдехид (Пример 28, част А) на мястото на 3-(4-бромофуран-2-ил)-(Е)-пропенал. Суровият материал се пречиства с RPHPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA), подходящи фракции от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (m, 2H),3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 2H),2.80 (t, 2H), 1.96 (m, 2H),. ESI MS, [M+H] +=416, 418 (Cl структура).
ПРИМЕР 283.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-проп-2-инил пиперазин-2-он
А, 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-проп-2-инил -пиперазин-2-он
Пропион бромид (0.29 г, 1.95 ммол) се добавя към разтвор, съдържащ 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-пиперазин-2-он (0.5 г,
1.95 ммол), ПРИМЕР 72, и калиев карбонат (0.40 г, 2.93 ммол) в DMSO (10 мл) при температура на околната среда. След 15 минути реакционната смес се разпределя между воден натриев бикарбонат (100 мл) и СН2С12 (100 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза последователно се насища с натриев хлорид и се екстрахира трикратно с СНС13 (50 мл). Обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, иММММ
254 филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10%МеОН/ СН2С12); получава се 390 мг (68%) съединение от заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ
2.68 (m, 1H), 3.13-3.37 (m, 6H), 4.07 (appq, J=5.2Hz, 1H), 4.63 (s, 2H),
7.28 (dd, J=8.4,1.4Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.72 (br s, 2H), 8.14 (d,J = 8.4Hz, 1H),8.34 (s, 1H) ppm MS (ISP loop):m/z 296 (M + H).
ПРИМЕР 284.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-бифенил-2-илпроп-2-инил) -пиперазин-2-он
Разтвор, съдържащ 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-проп-2инил-пиперазин-2-он (50 мг, 0.17ммол), ПРИМЕР 283, 2бромобифенил (44 мг, 0.19 ммол), Et3N (69 мг, 0.68 ммол), (Ph3P)4PdCI2 (6 мг, 0.008 ммол) и Cui (1 мг, 0.005 ммол) в безводен DMF (2 мл) се нагряват при 80°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 50°С и разтворителят се отстранява в продължение на 16 часа под поток на азот. Суровият продукт се промива хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10%МеОН/ СН2С12); получава се безцветна смола, която се диспергира с етилов алкохол и се получава 4 мг (5%) съединетието от Заглавието във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.03 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.21-7.55 (m,11H), 7.76 (brs, 2H),8.18 (d, J=8.6Hz,1H), 8.36 (s, 1H) ppm MS (йонен поток):m/z 448 (M+H).
ПРИМЕР 285.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(1Н-пироло[3,2c] пиридин-2-илметил) -пиперазин-2-он
255
А, (3-{3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]проп-1-инил}-пиридин-4-ил)-трет. бутилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-проп-2инил-пиперазин-2-он (ЮОмг, 0.34 ммол), ПРИМЕР 283, (3-йодопиридин-4-ил)трет.-бутилов естер на карбаминова киселина, ПРИМЕР 69, част В (108 мг, 0.34 ммол), Et3N (140 мг, 1.36 ммол), (Ph3P)4PdCI2 (12 мг, 0.017 ммол) и Cui (2 мг, 0.01 ммол) в безводен DMF (5 мл)и се бърка при температура на околната среда. След 5 часа реакционната θ смес се разрежда с EtOAc (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с ЕЮАс (25 мл) и обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат, филтрира и концентрира. Суровият остатък се пречиства хроматографски върху силикагел с преливане (СН2С12 към 10%МеОН СН2С12); получава се 59 мг, (36%) SC34 като безцветно масло. 1Н NMR ( 300mhz, CDCI3) δ 1.49 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.71 (s, 2H),4.75 (s, 2H), 6.19 (br s, 2H), 7.24 (d,J=5.5Hz, 1H),7.41 (d, J=8.4Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, Q 1H)ppm; MS (ISP loop):m/z 488 (M+H).
I B. 2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]ί пироло[3.2-с]пиридин-1-трет-бутилов естер на карбоксилна киселина
1.8 -диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (37 мг, 0.24 ммол) се добавя към суспензия, съдържаща (3-{3-[4-(4-амино-_хиназолин-7-илметил)-
3-оксо-пиперазин-1-ил]-проп-1-инил}-пиридин-4-ил)-трет-бутилов естер на карбаминова киселина (59 мг, 0.12 ммол) в безводен CH3CN (5 мл) и сместа се подгрява до 50°С. Диметилформамид (1 мл) се
256
добавя за разтваряне и хомогенизирането на разтвора се поддържа в продължение на 5 часа при 50°С. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc (25 мл) и обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат, филтрира се и се концентрира; получава се 50 мг от продукта като суров твърд продукт, който се използва пряко без допълнително пречистване. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.64 (s, 9H),
2.78 (m, 2H), 3.30 (m, 2H),3.37 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.24 (br s, 2H), 6.63 (s,1H), 7.40 (dd, J=8.5,1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.8Hz, 1H),
8.58 (s,1H), 8.77 (s, 1H)ppm.
C, 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-пироло( 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он
Към разтвор, съдържащ 2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3оксо-пиперазин-1 -илметил] -пироло[ 3,2-с] пирид ин-трет. -бу тилов естер на карбоксилна киселина (50 мг, 0.12 ммол) в СН2С12 (5 мл) се добавя TFA (1 мл) при температура на околната среда. След 16 часа реакцинната смес се концентрира до безводна, разрежда се с вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер А: вода t./0.1%TFA; буфер В: CH3CN t./0.1%TFA; градиентна концентрация: 0%В до 45% В в продължение на 30 минути]; получава се 34 мг (73%, два етапа) съединение от заглавието във вид на бял лиофилизиран твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.77 (s, ЗН), 3.23 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.00 (br s,3H), 4.71 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.84 (d,J = 6.5Hz, 1H), 8.36 (m,2H), 8.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.73 (br s, 2H), 12.87 (s, 1H)ppm; MS (йонен поток): m/z 388 (M+H).
257
Следните съединения се получават от съединението от пример като се използва описаната по-горе методика.
Пример 286 Наименование 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5хлоро-тиофен-2-илокси) -етил] -пиперазин-2ПМ m/z(M+H) 418,420 Cl структ.
287 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- 435,437 Cl
1-метил-1 Н-индол-2-илметил)- пиперазин-2-он структ.
288 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- 414,416
хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин-2-он Cl структ
289 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(6- 464,466
хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-ил)-алил]- Cl структ
пиперазин-2-он
290 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5- 428,430
хлоро-4-метил-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин- Cl структ
2-он
291 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- 422,424
бензофуран-2-илметил)-пиперазин-2-он Cl структ
292 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро- 421,423 Cl
1 Н-индол-5-илметил)- пиперазин-2-он структ.
293 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- 421,423 Cl
1 Н-индол-2-илметил)- пиперазин-2-он структ.
294 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5,7- 455,457 Cl
дихлоро-1 Н-индол-2-илметил)- пиперазин-2- структ.
он
295 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- 421,423 Cl
1 Н-индол-2-илметил)- пиперазин-2-он структ.
258
296
297
298
299
300 © 301
302
303
304
305
306
307
308
- (4-ам ино-х иназолин-7-илметил) -4- (3-ртолил-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-ттолил-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4хлоро-фенил)-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3хлоро-фенил)-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(2хлоро-фенил)-проп-2-инил)-пиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3бифенил-4-ил-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4,5дибромо-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин-2-он
- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -4- (3бифенил-3-ил-проп-2-инил)-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(2,5дихлоро-тиофен-3-ил)-проп-2-инил]пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3хлоро -фенил)-пропил] -пиперазин-2-он
1,4-бис-(4-амино-хиназолин-7-илметил)пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Нпироло[ 2,3-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-
2- он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5нитро-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин-2-он
386 >
386
406,408 CL структ 406,408 CL структ 406
448
536,538,540
Вг2 структ.
448
446,448 CI структ.
410,412 CI структ. 415
388
425
259
309 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(6- 409,411
хлоро-пиридин-3-ил)-алил]-пиперазин-2-он CI структ.
310 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 388
311 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- 414,416
хлоро-тиофен -3-ил)-алил]-пиперазин-2-он CI структ.
312 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5- 442,444
бромо-фуран-2-ил)-алил]-пиперазин-2-он Вг структ.
© 313 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(5метил -тиофен -2-ил)-пента-2,4-диенил]пиперазин-2-он 420
314 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро- 438,440
бензо[Ь] тиофен -5-илметил)- пиперазин-2-он CI структ.
315 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5метил -тиофен -2-ил)-алил]-пиперазин-2-он 394
316 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5метокси -тиофен -2-ил)-алил]-пиперазин-2-он 410
317 4-(1 -амино-7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-1 - 448,450
(4-амино-хиназолин-7-илметил)-пиперазин-2- он CI структ.
318 2-[ 4-(4- амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-ил]-М-(5-хлоро-тиофен-2-ил)ацетамид 431
319 1 - (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -4-(7-хлоро- 433,435
изохинолин-3-илметил)-пиперазин-2-он CI структ.
320 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(3- 412,414
хлоро-фенил)-2-(3)-хидрокси-етил]- CI структ.
260 пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(3хлоро-фенилсулфонил)-етил]-пиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2метилен-1,1 -диоксо-2,3-дихидро-1 Н-116бензо[Ь]тиофен-3-ил)-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4нитро -фенил)-алил]-пиперазин-2-он
1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоробензо[Ь]тиофен-6-илметил)-пиперазин-2-он
2- ( 4-(4- амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1 -ил] -М-(4-хлоро-фенил)-ацетамид
1- (4- амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1-(4хлоро-фенил)-пиролидин-3-ил]-пиперазин -2он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5хлоро- тиофен-2-ил)-етил]-пиперазин-2-он
-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4хлоро- фенил) -пропил] -пиперазин-2-он
2- (4-(4- аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1 -илметил] -3- (4-хлорофенил) акрилова киселина
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро1-хидрокси-изохинолин-З-илметил)пипераЗин-2-он
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоронафтален-2-илметил)-пиперазин-2-он 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4428,430 CI структ.
470
419
438,440
CI структ. 425, 427
CI структ. 437, 439
CI структ.
402, 404
CI структ. 410, 412
CI структ. 452,454
CI структ.
449, 451
CI структ.
432,434
CI структ.
399
261
изохинолин-З-илметил-пиперазин-2-он
333 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1-(3хлоро- фенил)-пиролидин-3-ил]-пипераЗин-2он
334 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1,7дихлоро-изохинолин-3-илметил)-пиперазин-2он
335 4-(2-амино-7-хлоро-хинолин-3-илметил)-1 -(4амино-хиназолин-7- илметил)-пиперазин-2-он
336 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоробензо [ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
337 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-(4хлоро-фенилсулфонил)-етил]-пиперазин-2-он
338 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(6хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-ил)-етил]пиперазин-2-он
339 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-( 2-(4хлоро-фенокси)-етил]-пиперазин-2-он
340 2-(4-(4- аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-илметил]-6-хлоро-4Н-бензо (1,4] тиазин-3-он
341 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,7дихлоро-хинолин-3-ил метил)-пиперазин-2-он
342 2-((4-(4- аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1 -ил] -(4-хлоро-фенил)-метил] етилов естер на акрилова киселина
343 2-(4-(4- аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-илметил]-3-(4-хлоро-фенил)-
437, 439 CI структ.
467, 469 CI структ.
448,450 CI структ.
438, 440 CI структ.
428, 430
CI структ
452, 454
CI структ
412, 414 CI структ
469, 471
CI структ.
467, 469
Cl2 структ
480, 482 CI структ.
480,482 CI структ.
Μ
262
етилов естер на акрилова киселина
344 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- 408, 410
хлоро-фенил)- алил] -пиперазин-2-он CIструкт
345 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3- 408, 410
хлоро-фенил)- алил]-пиперазин-2-он CIструкт
346 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5- 458, 460
бромо-тиофен-2-ил)- алил]-пиперазин-2-он Вг структ
347 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- 458, 460
бромо-тиофен-2-ил)- алил]-пиперазин-2-он Вг структ.
348 3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо- 433
пиперазин-1 -илметил] -7-флуоро-1 Н-хинолин-
2-он
349 3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо- 450,452
пиперазин-1 -илметил]-6-хлоро-1 Н-хинолин-2- CI структ.
он
350 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- 436,438
1 -метил-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)- CI структ.
пиперазин -2-он
351 2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо- 492,494
пиперазин-1 -илметил] -6-хлоро-ЗН-хиназолин- CI структ.
; gtfF 4-он
352 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3- 382.
тиофен-2-ил-пропил)-пиперазин -2-он
353 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро- 432,434
1 хинолин-3-илметил)-пиперазин -2-он CI структ.
354 3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо- 483,485
пиперазин-1 -илметил] -5,7-дихлоро-1 Н- CI структ.
хинолин-2-он
263
355 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6,7дихлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин -2-он
356 3-[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-илметил]-5-хлоро-1Н-хинолин-2он
357 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро[2,3’]битиофенил-5’-илметил)-пиперазин -2-он
358 4-(6-амино-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-1 -(4амино-хиназолин-7-илметил)-пиперазин-2 -он
359 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлорохинолин-6-илметил)-пиперазин -2-он
360 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро1Н-бензоимидазол-2-илметил)-пиперазин-2он
361 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-нитробензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2 -он
362 1-(4-амино-хиназорин-7 -илметил)-4-[5-(3хлоро-фенил)- тиофен-2-идметил)-пиперазин-
2- он
363 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро -
3- метокси-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2 -он
364 3-[ 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3 -оксо пиперазин-1 -илметил]-6-хлоро-1 Н-хинолин-2он
365 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(6трифлуорометил-1Н-бензоимидазол-2-
472,474 Cl2 структ.
449,451 CI структ.
470,472 CI структ. 419
433,435 CI структ.
466,468 Вг структура 449
464,466
468,470 CI структура 449,451 CI структ.
456
264 илметил)-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(5’метил-[2,2’]битиофенил-5-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(5метил-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(5’хлоро-3,3’-диметил-[ 2,2’] битиофенил-5илметил) -пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(3-(3,5дибромо-4-метокси-фенил)-[ 1,2,4] оксадиазол -5-илметил]-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(6метил-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(4метил-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(7-хлоро -бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(5’хлоро-3’-метил -(2,2’]битиофенил-5-илметил)пипераЗин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(1 Нбензоимидозол-2-илметил) -пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4 -(5’450
418
498,500
CI структура 602,604,606
Вг2 структура 418
418
438,440 CI структура
484,486
CI структура
388
514,516
265
бромо-[ 2,2’] битиофенил-5-илметил)пиперазин-2-он Вг структура
376 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 5-(2,3дихидро-бензо[ 1,4] диоксин-6-ил)-оксазол-2илметил]-пиперазин -2 он 473
377 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5,6- 472,474
дихлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2 он тура
378 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4,5- 472,474
дихлоро-бензо[Ь]тиофен -2-илметил)- CI струк-
φ пиперазин-2 он тура
379 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро 423,425
- бензооксазол-2-илметил]-пиперазин -2 он CI структ.
380 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 456,458
5-флуоро-бензо[ Ь] тиофен-2-илметил) - CI струк-
пиперазин-2 он тура
381 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4-хлоро- 456,458
5-флуоро-бензо[ Ь] тиофен-2-илметил)- CI струк-
пиперазин-2 он тура
382 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5’- 484,486
0 хлоро-3-метил-{ 2,2’] битиофенил-5-илметил)- CI струк-
пиперазин-2-он тура
383 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро- 439, 441
тиено[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- CI структ.
он
384 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5,6дихлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)пипераЗин-2-он 456
266
385 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3бензооксазол-2-ил-бензил)-пиперазин-2-он
386 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 5-(4хлоро-фенил)-тиофен-2-илметил]-пиперазин-
2- он
387 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-метил1Н-бензоимидазол-2-илметил)-пиперазин-2он
388 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4- [ 2,2’] битиофенил- 5-илметил-пиперазин-2-он
389 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4флуоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
390 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6флуоро-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
391 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 5-(1 метил-5-трифлуорометил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-илметил]-пиперазин-2-он
392 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3,4диметил-тиено[2,3-Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
393 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4-хлоро-
3- метил-бенЗо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
394 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро-
3-метил-бензо[ Ь] тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
464
464,466
CI структ.
402
435
422
422
501
438
452,454
CI структура 452,454
CI структура
267
395
396
397
398
399
400
401 © 402
403
404
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 5-(2метил-5-трифлуорометил-2Н-пиразол-3ил)тиофен-2-илметил]-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[5-(3нитро-фенил)-фуран-2-илметил]-пиперазин-2он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоротиено[ 3,2-Ь] пиридин-6-илметил)-пиперазин-2он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[5-(4метокси-фенил)-тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4хидрокси-2-пиридин-2-ил-пиримидин-5илметил)-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(4флуоро-фенокси) -бензил] -пиперазин-2-он
1- (4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[2-(4хлоро-фенил) -тиазол-4-илметил ] -пиперазин-
2- он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6бромо-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4бензо[ Ь] тиофен-2-илметил-пипераЗин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5’хлоро[ 2,2’] битиофенил-5-илметил)пиперазин-2-он
502
459
439,441 CI структура
460
443
458
465,467 CI структура 482,484
Вг структура
404
470,472 CI структура
268
405
406
407
408
409
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3,5-би- 488 трифлуорометил-бензил)-пиперазин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-бифенил- 423(М+)
4-илметил-пипераЗин-2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4- 397(М+) нафтален-2-илметил-пиперазин 2-он
1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- 438,440 CI бензо[ Ь] тиофен-3-илметил)-пиперазин-2-он структура
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 438, 440тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- (М+) CI
он структура
ПРИМЕР 410.1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен2-ил)-(Е)-акоилоил]пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 123 като се използва 1 -(4- амино-хиназолин -7илметил)пиперазин-2-он бихидрохлорид, ПРИМЕР 72, на мяястото на
4-(2-оксопиперазин-1-илметил)бензамидин битрифлуороацетат. 1Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 9.77 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), © 7.68 (d , 1H), 7.65 (s,1 Η), 7.58 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33,4.15 (m, 2H, ротамери), 3.70 (m, 2Н), 3.49 (m, 2H).ESI MS, [ M+H]+=456,458 (Br структура).
Следните съединения се получават от съединението от пример като се използват описаните по-горе методи методи.
Пример Наименование m/z[M+H]
269
411 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(4хлоро-тиофен-2-карбонил)-пиперазин-2-он
412 4-[3-(3-амино-4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-
1- (4- амино-хиназолин -7-илметил)пиперазин-2-он
413 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3хлоро-1Н-индол-6-карбонил)-пиперазин-2-он
414 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-пиперазин-
2- он
415 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5бромо -тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]пиперазин-2-он
416 5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2[4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етил }-ами д
417 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4хлоро -тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]пиперазин-2-он
418 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5- хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-пиперазин-2-он
419 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(6хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-ил) -(E) -акрилоил] пиперазин -2-он
420 1 -(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 3-(4бромо-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]пиперазин -2-он
402,404
CI структура
437,439 CI структура 435,437
CI структура
432,434
CIструктура
472,474
Вг структура 459,461
CIструктура
428,430
CI структура
435,437 CI структура
478,480
CIструктура
472,474
Вг структура
270
421 5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2- 473,475
[4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- CI структура
пиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксо-етил}-амид
422 5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{3- 473,475
[4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- CIструктура
пиперазин-1 -ил] -3-оксо-пропил} -амид
423 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4- 426,428
хлоро-фенокси)-ацетил]-пиперазин-2-он CI структура
424 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4- 440,442
хлоро-2-метел-фенокси)-ацетил]-пиперазин- CIструктура
-2-он
425 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5’- 484,486
хлоро-{ 2,2’] битиофенил-5-карбонил)- CIструктура
пиперазин-2-он
426 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5- 430,432
хлоро-тиофен-2-ил)-пропионил]-пиперазин- CI структура
2-он
427 1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(3- 422,424
хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-пиперазин- 2-он CIструктура
428 N-[2-[4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3- 428,430
оксо-пиперазин-1 -ил] -1 - (5-хлоро-тиофен-2- CI структура
илметил)-2-оксо-етил]-бензамид
429 N-[ 1-(4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3- 549,550
оксо-пиперазин-1 -карбонил] -2- (5-хлоро- CI структура
тиофен-2-ил)-2-винил]-бензами д
430 N-[ 1-(4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3- 485,487
оксо-пипераЗин-1-карбонил]-2-(5-хлоро- CI структура
тиофен-2-ил)-винил] -ацетамид
271
431
432
433
434
435
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-пиперазин -2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5хлоро-тиофен-2-ил)-ацетил]-пиперазин -2-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2-карбонил)пиперазин-2-он
422,424
CI, структура
415,417
CI, структура
451,453
CI структура
2-[ 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 483,485 пиперазин-1 -карбонил] - (6-хлоро-4 Н бензо[ 1,4] тиазин-3-он
1-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-ил)-ацетил] CIструктура
466,468
CI структура пиперазин-2-он
ПРИМЕР 436.(4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксопиперазин-1карбоксилна киселина4-хлоро-бензиламид
Към разтвор на 1- (4- аминохиназолин -7-илметил)пиперазин-2он (25 мг, 0.097 ммол), ПРИМЕР 72, в 1 мл DMF се добавя 4-хлоробензил изоцианат (22 мг, 0.13 ммол), получен както е описано в ПРИМЕР 37. След бъркане в продължение на 1 час при стайна температура, разтворът се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 80% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и, лиофилизират; получава се съединението от заглавието (36 мгр 0.067 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.7 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (d , 1H), 7.60 (s,1H), 7.34 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 2H),
272
4.75 (s, 2H,), 4.22 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H)..ESI MS, [M + H]+ = 425,427 (Cl структура).
ПРИМЕР 437, 4-(-4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофет-2-илметил)амид
Към разтвор на (5-хлоро-тиофен-2-ил)-оцетна киселина 0.18 г, 1.04 ммол), получен както е описано в ПРИМЕР 27, в 6 мл СН2С12 се добавя Et3N (0.15 мл г, 1.04 ммол) и дифенилфосфорил азид (0.24 мл, 1.04 ммол). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа, след това се подгрява до 50°С в продължение на 2 часа. Към разтвора се добавя 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)пиперазин-2он (0.10 г, 0.41 ммол), ПРИМЕР 72, и Et3N (0.15 мл г, 1.04 ммол) и сместа се нагрява при 50°С в продължение на 2 часа, след което се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Получената смес се концентрира. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и се обединяват подходущи фракции от продукта и се лиофилизират; получава се съединението от заглавието (10 мг, 0.02 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.69 (bs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.61 (d , 1H), 7.60 (s,1 Η), 7.41 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.77 (d, 2H,), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.38 (m, 2H).ESI MS, [M+H]+ = 431,433 (Cl структура).
ПРИМЕР 438. 4-(-4-аминохиназолин -7-илметил)-3-оксопиперазин-1 карбоксилна киселина(5-хлоро-тиоФен-2-ил)амид
Смес на 5-хлоро-тиофен-2-карбонил азид (55 мг, 0.29 ммол), получен както е описано в ПРИМЕР 38, и 1-(4-аминохиназолин-7273 илметил)пиперазин-2-он (50 мг, 0.20 ммол), ПРИМЕР 72, в 3 мл сух толуол се нагряват при 105°С в продължение а 1 час. Получената смес се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 60% CH3CN/H2O(0.1%TFA) и подходящи фракции от продукта се обединяват и се лиофилизират; получава се съединението от заглавието (35 мг, 0.02 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 10.04 (s, 1H), 9.71 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.64 (d , 1H), 7.61 (s,1H), 6.77 (d, 1H), 6.42 (d, 1H),
4.76 (s, 2H,), 4.21 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.40 (m, 2H).ESI MS,
Ф [M+H] +=417,419 (Cl структура).
От съединението от пример 72, като се използват описаните по-горе методи, се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
439 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 417,419
пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро- Cl струк-
тиофен-2-ил)-амид тура
440 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 461,463
пиперазин-1-карбоксилна киселина(5-бромо - Вг струк-
тиофен-2-ил) -ам ид тура
441 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 426,428
пиперазин-1 -карбоксилна киселина(3-амино-4- CI струк-
хлоро-фенил) -ам ид тура
442 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 455,457
пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо- Вг струк-
фенил)-амид тура
443 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 411,413
274
444
445 пиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро фенил)-амид
4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-метоксифенил)-амид
4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксоПиперазин-1-карбоксилна киселина(3,4дихлоро -фенил)-амид
CI структура
407
445,447
Cl2 структура
ПРИМЕР 44&.4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина5-хлоро -тиофен -2-илметилов естер
Към разтвор на 5-хлоро-2-тиофен-метанол (0.10 г, 0.67 ммол, получен от NaBH4 редуциране на 5-хлоро-2-тиофен-карбоксалдехид) в 6 мл СН2С12 се добавя 1,1’-карбонилдиимидазол (0.11 г, 0.67 ммол). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. След това към разтвора се добавя 1-(4-аминохииназолин-7 илметил)пиперазин-2-он (0.17 г, 0.67 ммол, ПРИМЕР 72) и катализно количество DMAP се добавя към разтвора и получената смес се нагрява при 35°С в продължение на 18 часа. Сместа се разтваря във вода/МеОН и суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива в градиентна концентрация на 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 100% CH3CN. Съответните фракции от продукта се обединяват и се лиофилизират; получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт. ESI MS, [М+Н]+=432,434 (CI структура).
От съединението от пример 72, като се използват описаните по-горе методи, се получават следните съединения.
275
Пример Наименование m/z[M+H]
447 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 467,469
пиперазин-1-карбоксилна киселинаб-хлоро- Cl структура
бензооксазол -2-илметилов естер
448 4-(4- амино-хиназолин -7-илметил)-3-оксо- 481,483
пиперазин-1 -карбоксилна киселина1 -(3- Cl структура
хлоро- фенил)-пиролидин-3-ил естер
ПРИМЕР 449.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлороизохинолин-3-илмител)-3-(в)-метил-пиперазин-2-он
Към разтвор на 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метилпиперазин-2-он, ПРИМЕР 80,(0.06 г, 0.2 ммол) в 2 мл DMF се добавя 3бромометил-7-хлороизохинолин, ПРИМЕР 11,(0.052 г, 0.20 ммол) и калиев карбонат (0.08 г, 0.06 ммол). След 16 часа реакционната смес се концентрира до суха. Суровият продукт се пречиства с RP-HPLC като се промива с градиентна конценрация 5% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 50% CH3CN/H2O(0.1%TFA). фракциите от продукта се лиофилизират и се получава съединението от заглавието във вид на ссол на тритрифлуороцена (0.06 г, 0.08 ммол) като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.79 (bs, 2Н), 9.40 (s, 1H),
8.73 (s, 1H), 8.33 (d , 1H), 8.25 (s,1H), 8.06 (s, 1 Η), 8.00 (d, 1 Η), 7.79 (d, 1H), 7.60 (m, 2H,), 4.80 (AB, 2H), 4.72 (AB, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 1.96 (d, ЗН). MS(ftoHeH поток), 447,449 (Cl структура). Елементарен анализ C2eH25CIF6N6Oe*3CF3 СО2Н· 0.28Н2О, изчислено С=45.38%, Н=3.35%,N=10.58%; установено С=45.38%, Н=3.35%, N=10.63%.
276
ПРИМЕР 450.4-(4-амино-хинаЗолин -7-илметил)-4-(3-хлоро-1Н-индол -
6-илмител)-3-(8)-метил-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 274 като се използва 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3метил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 80.1Н NMR (de-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 9.79 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (d , 1H), 7.61 (m, ЗН), 7.57 (d, 1H), 7.52(d, 1H),
7.49 (d, 1H), 7.20 (d, 1H,), 7.10 (d, 1H), 4.75 (AB, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.50 (m, ЗН), 1.65 (d, ЗН). ESI MS, [M+H]+ = 435, 437 (Cl структура). Анал. (С2зН2зС1М6О2.15 TFA0.25H2O)C, Η, Ν.
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 80 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
451 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил) -4-(3-(4- 428,430
хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-метил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
452 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 3-(6- 478,480
хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
453 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 429,431
хлоро-тиофен-2-ил)-пропил] -3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
454 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро- 435,437
1Н-индол-2-илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2- CI струк-
он тура
455 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 442,444
хлоро-тиофен-2-ил)-бут-2-енил]-3-(3)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
456 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5’-хлоро- 483,(М+)
277
[ 2,2’] битиофенил-5-илметил)- 3-(Θ)-μθτηλпиперазин-2-он
457 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро1Н-бензоимидазол-2-илметил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он
458 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(3)-метилпиперазин-2-он
459 1-(4-амино-хинаЗолин -7-илметил)-4-(6-хлоронафтален -2-илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2он
460 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоротиено[ 2,З-b] пиридин -2-илметил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он
461 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-илметил)-3-(8)-метилпиперазин-2-он
462 1-(4-амино-хиназодин -7-илметил)-4-(5-хлоробензо[Ь]тиофен -2-илметил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он
463 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоробензо[Ь]тиофен -2-илметил)-3-(Р)-метилпиперазин-2-он
464 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-илметил)-3-(Н)-метилпиперазин-2-он
483 (М+](Е!) 536,538 CI структура 428,430 CI структура 446,448 CI структура 453,455 CI структура 452,454 CI структура 452,454 CI структура 452,454 CI структура 452,454 CI структура
278
ПРИМЕР 465.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-тиофен2-ил)-акрилоил]-3-(5)-метил-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 123 като се използва 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- 3метил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 80, и 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил) -(E)акрилова киселина, ПРИМЕР 26.1Н NMR (de-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 9.74 (bs, 2H), 8.82 (s, 1 Η), 8.40 (d, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.73 (m, 1H,), 4.50 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 1.42 (m, ЗН), ESI MS, [ М+Н]+ =442,444 (Cl структура).
От съединението от пример 80, като се използват описаните по-горе методи, се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
466 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 3-(5- 446,448
хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(8)-метил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
467 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро- 446,448
тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
468 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-[3-(5-бромо- 486,488
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-метил-пипераЗин- Вг струк-
2-он тура
469 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро- 449,451
1Н-индол-6-карбонил)-3-(8)-метил-пиперазин-2- CI струк-
он тура
470 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро- 461,463
изохинолин-3-карбонил)-3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
279
471 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ (5-хлоро- 446,448
тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(3)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
472 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(4- 466,488
бромо-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-метил- Вг струк-
пиперазин-2-он тура
473 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ (4-хлоро- 440,442
фенокси)-ацетил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он CI струк-
тура
474 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5’-хлоро- 498,500
[2,2’]битиофенил-5-карбонил)-3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
475 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 456,458
хлоро-тиофен-2-ил)-бут-2-еноил]-3-(3)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
476 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 466,468
бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)- 3-(8)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
477 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3- (5- 442,444
хл0ро-тйофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-метил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 478.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен2-ил)-пропил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 278 като се използва 1-(4-аминохиназолин-7илметил)-3-етил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 77, и 3-(5-хлоро-тиофен-2280 ил)-пропионалдехид, ПРИМЕР 28, *Н NMR (de-DMSO+1 капка TFA, 300
MHz) 59.80 (bs, 2Н), 8.79 (s, 1 Η), 8.32 (d, 1 Η), 7.58 (m, 2Η), 6.88 (d, 1H),
6.70 (d, 1H), 4.72 (AB, 2H), 4.00 (m, 1H,), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.23 (m, ЗН), 2.72 (m, 2H,), 1.96 (m, 4H), 0.98 (m, ЗН), Мв(йонен поток),m/z (М+Н)=444,446 (Cl структура).
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 77 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
479 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 3-(4-хлоро- 442,444
тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он Cl структ.
480 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 456,458
тиофен-2-ил)-бут-2-енил]-3-(8)-етил-пиперазин- Cl структ.
2-он
481 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро- 461,463
изохинолин-3-илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2- лн Cl структ.
482 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 442 444
тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он Cl структ.
483 1 -(4-амино-хиназолин -7-ил метил)-4-(6-хлоро- 460,462
нафтален-2-илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2-он Cl структ.
484 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 466,468
бензо[Ь]тиофен-2-илметил)- 3-(8)-етил- Cl структ.
пиперазин-2-он
485 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 467,469
тиено[ 2,З-Ь] пиридин-2-илметил)- 3-(8)-етил- Cl структ.
пиперазин-2-он
281
ПРИМЕР 486.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен2-ил)-акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 123 като се използва 1-(4-аминохиназолин-7илметил)-3-етил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 77, и 3-(5-хлоро-тиофен-2ил)-(Е)-акрилова киселина, ПРИМЕР 25.1Н NMR (d6-DMSO + 1 капка TFA, 300 ΜΗζ) δ 9.78 (bs, 2Н), 8.79 (s, 1Н), 8.37 (d , 1 Η), 7.65 (m, 2Η),
7.50 (s, 1 Η), 7.41 (m, 1Η), 7.11 (d, 1 Η), 6.98 (d, 1Η), 4.88 (m, 2Н), 4.60 (m, 1Н), 4.31 (m, 1 Η), 3.52 (m, 1 Η), 3.30 (m, 2Η), 1.96 (m, 2Н), 0.88 (m, ЗН).М8(йонен поток),m/z (Μ+Η)=456,458 (Cl структура).Елементарен анализ, h34.C22H22CIN5O2 S ·1.5ΰ2ΗΡ3Ο2%Ο=47.89,% Н=3.78, %Ν=11.17; установено %С=47.34, %Н=4.00, %Ν = 11.12.
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 77 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
487 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро- 460,462
тиофен-2-илокси)-ацетил]-(3)-3-етил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
488 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 460,462
тиофен-3-илокси) -ацетил] - (S) -З-етил- Cl струк-
пипераЗин-2-он тура
489 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 456,458
тиофен-3-ил) -акрилоил] - (S) -З-етил-пиперазин-2- CI струк-
он тура
490 2-(2-{2-[4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- (S)- 517,519
2-етил-3-оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}- CI струк-
5-хлоро-тиофен-З-ил)- ацетамид тура
491 (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- (S)-2- 518,520
282
етил-3-оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5- CI струк-
хлоро-тиофен-3-ил)-оцетна киселина тура
492 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(2,3- 514,516,
дихлоро-бензо[ Ь]тиофен-6-карбонил)- (S)-3- 518
етил-пиперазин-2-он Cl2 структ.
493 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(2-хлоро- 480,482,
бензо[ Ь]тиофен-6-карбонил)- (З)-З-етил- CI структ.
494 пиперазин-2-он 2-{2-[4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- (S)-2- 546,548
етил-3-оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5- CI струк-
хлоро-тиофен-3-ил)-етилов естер на оцетна тура
• 495 киселина 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3,5- 494,496,
дихлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-(3)-3-етил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
496 (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- (S)-2- 532,534
етил-3-оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5- CI струк-
хлоро-тиофен-3-ил)-метилов естер на оцетна тура
497 киселина 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро- 463,465,
498 1 Н-индол-6-карбонил) - (3S) -етил-пиперазин-2-он 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро- 475,477
изохинолин-3-карбонил)-3-(8)-етил-пиперазин- CI струк-
2-он тура
499 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 460,462
тиофен-2-илокси) -ацетил] -3- (S) -етил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
500 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо 500,502
-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3- (S) -етил-пиперазин- Вг струк-
2-он тура
283
501 1 -(4-амино-хиназолин -7-ил метил)-4-[ 3-(4-хлоро 456,458
-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин- CI струк-
2-он тура
502 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо 500,502
-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин- Вг струк-
2-он тура
503 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро 458,460
-тиофен-2-ил)-пропионил]-3-(8)-етил-пиперазин- CI струк-
2-он тура
504 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 1 -(4-хлоро 489,491
-фенил)-1 Н-пирол-2-карбонил]- 3-(8)-етил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
505 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро - 470,472
фенилсулфанил)-ацетил]- 3-(8)-етил-пиперазин- CI струк-
2-он тура
506 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро 470,472
-тиофен-2-ил) -бу т-2-еноил] -3-(8)-етил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
507 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро - 454,456
фенокси) -ацетил] - 3- (S) -етил-пиперазин-2-он CI структ.
508 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро 450,452
-фенил) -акрилоил] - 3- (S) -етил-пиперазин-2-он CI структ.
509 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро - 463,465
1 Н-индол-2-карбонил)- 3-(8)-етил-пиперазин-2- CI струк-
он тура
510 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро 452,454
-фенил)-пропионил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он CI структ.
511 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- 3-(8)-етил-4[3-(4-метокси-фенил)-пропионил]- пиперазин-2- 448
OH
284
512
1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)- 3-(8)-етилпиперазин-2-он
480,482
CI структура
ПРИМЕР 513.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2илокси)-аиетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 123 като се използва 1-(4-аминохинаЗолин-7илметил)-3-пропил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 78, и 5-хлоро-2тиенилоксиоцетна киселина, ПРИМЕР 24.1Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 9.78 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d , 1H), 7.60 ( m, 2H), 7.51 (s, 1H),
6.69 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.91 (AB, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (m, 1 Η), 1.80 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.82 (m, ЗН).М8(йонен поток),m/z (Μ+Η) = 474,476 (Cl структура).Елементарен анализ, изчисл.С22Н22С1М5О2 S ·Ο2ΗΡ3Ο2·1.15Η2Ο %С=47.31%, %Н = 4.52, %Ν = 11.50; установено %С=47.39, %Н=4.140, %Ν = 11.19.
ПРИМЕР 514, 4-[3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]- 1-(4-аминохиназолин -7-илметил)- 3-(в)-пропил-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 123, като се използва 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- 3пропил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 78, и З-(б-амино-пиридин-З-ил)акрилова киселина 1Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 9.73 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (m , 2H), 8.22 (m, ЗН), 7.62 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1 Η),
7.21 (m, 1 Η), 6.91 (d, 1 Η), 5.00 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 2H),4.34 (m,1H),3.30 (m, 2H),1.87(m,2H),1.24 (m,2H),0.90 (m,3H), MS (йонен поток),m/z 446,448 (M+H) (Cl структура).
285
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 78 се получават следните съединения.
Наименование m/z[M+H]
Пример
515 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5- 508,509,511
дихлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(8)- Cl2 струк-
пропил-пиперазин-2-он тура
516 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4- 474,476
хлоро-тиофен-2-илокси) -ацетил] -3- (S) - Cl2 струк-
пропил-пиперазин-2-он тура
517 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- 514,516
бромо -тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)- Вг струк-
пропил-пиперазин-2-он тура
518 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- 470,472
хлоро -тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)-пропил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
519 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3- 468,470
хлоро -фенокси)-ацетил]-3-(8)-пропил- CI струк-
© пиперазин-2-он тура
520 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5- 474,476
хлоро -тиофен-3-илокси) -ацетил] -3- (S) - CI струк-
пропил-пиперазин-2-он тура
521 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (3- 498,500
хлоро -метокси-фенокси) -ацетил] -3- (S) - CI струк-
пропил-пиперазин-2-он тура
522 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- 470,472
хлоро -тиофен-3-ил) -акрилоил] -3- (S) -пропил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
286
523 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- 470,472 хлоро -тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-пропил- CI струкпиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 524.1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен2-ил)-алил]-3-(3)-метоксиметил -пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 278 като се използва 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3метоксиметил -пиперазин-2-он, ПРИМЕР 75, и 2-(3-бромо -(E)© пропенил)-5-хлоро-тиофен, ПРИМЕР 17.1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ
9.74 (bs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.38 (d , 1H), 7.69 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.02 (m, 1 Η), 4.76 (AB, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.30 (m, ЗН), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 2H).MS (йонен поток),m/z 458,460,(M+H) (Cl структура).Елементарен анализ, ИЗЧИСЛ.С22Н24СИМ5О2 S ·2Ο2ΗΡ3Ο2 •1.45Н2О %C=43.85, %H = 4.09, %N=9.83; установено %C=43.92, %H=3.61, %N=9.63.
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 75 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
525 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(3-хлоро - 1 Н-индол-6-илметил)- 3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он 465,467
526 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро 446, 448
-тиофен-2-илокси)-етил]-3-(3)-метоксиметил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
527 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро - 446, 448
1 Н-индол-2-илметил)- 3-(3)-метоксиметил- CI струк-
287
пиперазин-2-он тура
528 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро - 477, 479
изохинолин-3-илметил)- 3-(И)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
529 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро - 477, 479
изохинолин-3-илметил) - 3- (S) -метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
530 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро - 476, 478
нафтален -2-илметил)- 3-(3)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
531 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро - 482, 484
бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)- 3-(S)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 532.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он
Към разтвор на 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, ПРИМЕР 75, (0.69 г, 2.29 ммол) в 9мл DMF се добавя Ν,Νдиизопропилетил амин (0.89 г, 6.87 ммол), TBTU (0.76 г, 2.36 ммол) и
5-хлоро-2-тиенилоксиоцетна киселина, ПРИМЕР 24, (0.40 г, 2.08 ммол). Разтворът се бърка в продължение на 16 часа. След това разтворът се концентрира. Суровият материал се пречиства с RPHPLC като се промива с градиентна концентрация от 10%CH3CN/H20(0.1%TFA) до 80%CH3CN/H20(0.1%TFA). Фракциите от продукта се лиофилизират и се получава продуктът във вид на бяло твърдо вещество (1.0г,1.57ммол). 1Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ
9.70 (bs, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (m , 1H), 7.55 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.80 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, ЗН), 3.31 и 3.2 (s, ЗН
288 ротационни изомери). MS (йонен поток),М+Н = 476. Елементарен анализ, изчисл.С21Н22СМ5О4 S*1.4CF3CO2H, изчислено 0= 45.03%, Н=3.68%, N = 11.04%; установено %С=44.98%, Н=3.71%, N = 11.02%.
ПРИМЕР 533.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н бензоимидазол-2-карбонил)- 3-(5)-метоксиметил-пиперазин-2-он
Към разтвор на 4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-2метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина, пример 75, (20 мг, 0.066 ммол) в 1.5 мл DMF се добавя TBTU (923.4 мг, 0.073 ммол), диизопропилетиламин (0.013 мл, 0.073 ммол) и
6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-карбоксилна киселина (получен съгласно информация от Eur. J.med. Chem. 1993, 28, 71)(14.3 мг, 0.073 ммол). Получената смес се бърка при стайна температура в продължение на една цяла нощ. Суровата смес се пречиства пряко с реверсивна фаза HPLC (10-70% ACN/H2O). Продуктът (30.1 мг, 55%) се отделя във вид на бял прах. C23H22CIN7O3, MS m/z : 480,481 .Анал. h34hca.C23H22CIN7O3 .2С2 Н F3O2, :С,45.81; Н,3.42; N,13.85. Установено С,45.19; Н,3.59; N, 13.76.
Като се използват описаните по-горе методи, от съединението от пример 75 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
534 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро- 476,478 тиофен-2-илокси)-ацетил]- 3-($)-метоксиметил- CI струкпиперазин-2-он тура
535 4-[3-(4-амино-фенил)-акрилоил]-1-(4-амино- 447 хиназолин -7-илметил)- 3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
536 1-(4-амино- хиназолин-7-илметил)-4-(3-ЗНΜ
289
имидазол-4-ил-акрилоил)- 3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
537 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2,5- 510,512
дихлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]- 3-(S)- Cl2 струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
538 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н 480,482
-бензоимидазол-2-карбонил)- 3-(S)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
539 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(5-хлоро- 446,448
тиофен-2-карбонил)-3-(3)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
540 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо 500,502
фу ран-2-ил) -акрилоил] -3- (S) -метоксиметил- Вг струк-
пиперазин-2-он тура
541 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо 510, 512
фенил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил- Вг струк-
пиперазин-2-он тура
542 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(4-хлоро 466,468
фенил) -акрилоил] -3-(S)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
543 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(3-бромо 576,578
фенил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил- Вг струк-
пиперазин-2-он тура
544 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(3-хлоро 466,468
фенил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
545 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 576,578
бромо-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3-(S) - Вг струк-
метоксиметил-пипераЗин-2-он тура
546 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 476,478
290 тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
547 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро пиридин-3-илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
548 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (6-хлоро пиридин-2-илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметилпипераЗин-2-он
549 4-[3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1-(4амино-хиназолин -7-илметил)- 3-(S)метоксиметил-пиперазин-2-он
550 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-хлоро -
5-метокси-фенокси)-ацетил]-3-(3)метоксиметил-пиперазин-2-он
551 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-3-ил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
552 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2,5дихлоро-фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
553 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-флуоро-
2-илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметилпиперазин-2-он
554 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-флуорофенокси) -ацетил] -3- (S) -метоксиметилпиперазин-2-он
555 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[2-(3-хлорофенокси) -пропионил] -3- (S) -метоксиметилпиперазин-2-он
556 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (6-флуоро-
CI структура 471,473
CI структура
471.473
CI структура
448
500, 502
CI структура
472.474
CI структура 504,506, 508 Cl2 структура 460
453
484,486
CI структура 471,473
291
пиридин-3-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметилпиперазин-2-он CI струк- тура
557 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)метоксиметил-4-[(4-трифлуорометилсулфанилфенокси)-ацетил]-пиперазин-2-он 536
558 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-хлоро- 469,471
фениламино)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
559 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро- 469,471
фениламино)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
560 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-хлоро- 471,473
фенокси) -ацетил] -3- (S) -метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
561 (2-{2-[ 4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-2-(8)- 534,536
метоксиметил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-2-оксо- CI струк-
етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)- оцетна киселина тура
562 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 492,494
тиофен-2-илсулфанил)-ацетил]-3-(8)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
563 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (6-хлоро- 470,472
пиридин-3-иламино)-ацетил]-3-(8)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
564 2-(2-{2-[4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-2-(8)- 533,535
метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1 -ил] -2-оксо- CI струк-
етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)- тура
565 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(2-хлоро- 496,498
бензо[ Ь]тиофен-6-карбонил)-3-(8)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
566 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(2,3- 530,532,
292
дихлоро-бензо[Ь]тиофен-6-карбонил)-3-(3)- метоксиметил-пиперазин-2-он 534 Cl2 структура
567 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3,5- 510,512,
д ихлоро-тиофен-2-илокси) -ацетил] -3- (S) - 514 Cl2
метоксиметил-пиперазин-2-он структура
568 (2- { 2-[ 4- (4-ам ино-х иназолин 7- илметил) -2- (S) - 548,550
метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1 -ил] -2-оксо- CI стру кетокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-метилов естер на тура оцетна киселина
569 (2-{2-[ 4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-2-(3)- 562,564
метоксиметил-З-оксо-пиперазин-1 -ил] -2-оксо- CI струк-
етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-етилов естер на оцетна киселина тура
570 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2-хлоро- 470,472
пирид ин-3-илам ино) -ацетил] -3- (S) - CI
метоксиметил-пиперазин-2-он структура
571 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2,3- 504,506,
дихлоро-фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил- 508 Cl2
пиперазин-2-он структура
572 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-флуоро- 454
фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил- пиперазин-2-он
573 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ (4-хлоро-2- 484,486
метил-фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил- CI
пиперазин-2-он структура
574 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2,4- 504,506,
дихлоро-фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил- 508 Cl2
пиперазин-2-он структура
575 1 - (4-ам ино-хиназолин -7-илметил)-4- (7-хлоро- 491.493CI
изохинолин-3-карбонил)-3-(3)-метоксиметил- структура
293
пиперазин-2-он
576 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4- 516,518,
бромо-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3- (S) - Вг2
метоксиметил-пиперазин-2-он структура
577 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро- 472,474
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил- CIструк-
пиперазин-2-он тура
578 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 472,474
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(А)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
579 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 472,474
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
580 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 496,498
бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)- 3-(S)- CI струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
581 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро- 470,472,
фенокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 582.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[(6-хлоро-пиридин3-илокси)-ацетил]-3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 123 като се използва1-(4-аминохиназолин -7-илметил)-3етоксиметил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 79, и (6-хлоро-пиридин-Зилокси)оцетна киселина, получен подобно на метода описан в пример 29.1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9.73 (bs, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (m , 1 Η), 8.10 (m, 1 Η), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 4.65
294
(m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.91 (m,1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (m,
2H), 1.07 (m, 3H). MS (йонен поток) m/z 485, 487 (M+H)( Cl структура).
Като се използват описание по-горе методи, от съединението от пример 79 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
583 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил) - 3-(S)етоксиметил-4-[(3-флуоро-фенокси)-ацетил]пиперазин-2-он 454
584 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- 486,488
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)-етоксиметил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
585 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2-хлоро- 484,486
пиридин-3-иламино)-ацетил]-3-(8)-етоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
586 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ (6-хлоро- 484,486
пиридин-3-иламино)-ацетил]-3-(8)-етоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
587 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 490,492
тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)-етоксиметил- CI струк-
пиперазин-2-он тура
Като се използват описание по-горе методи, от съединенията от примери 81-85 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
588 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-бензил- 518,520
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]- CI струкпиперазин -2 он тура
589 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил- 542,544
295
4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)пиперазин -2 он
590 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил-
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-пиперазин -2 он
591 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил-
4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)пиперазин -2 он
592 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил4-[(4-хлоро-фенокси)-ацетил]-пиперазин -2 он
593 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил4-(6-хлоро-нафтален -2-илметил)- пиперазин -2 он
594 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3-(8)-бензил-
4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-пропил]-пиперазин 2он
595 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-илокси)-ацетил]-3-(8)-((1=1)-1-метоксиетил)- пиперазин -2 он
596 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-((П)-1-метоксиетил)- пиперазин -2 он
597 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(8)-((Р)-1метокси-етил)- пиперазин -2 он
598 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{3-(4бромо-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3- (S) - ((R) -1 метокси-етил)- пиперазин -2 он
599 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлоро-
CI структура 504,506
CI структура 528,530
CI структура 516,518
CI структура 522,524
CI структура 506,508
CI структура
490.492
CI структура 472,474
CI структура 486,488
CI структура 530,532
Вг структура
491.493
296
изохинолин-3-илметил)- 3-(S)-((R)-1 -метокси- CI струк-
етил)- пиперазин -2 он тура
600 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 480,482
бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3-(8)-изопропил CI струк-
пиперазин-2 он тура
601 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 466,468
бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3,3-диметил- CI струк-
пиперазин-2 он тура
602 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 442,444
хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3,3-диметил- CI струк-
пиперазин-2 он тура
603 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 456,458
хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3,3-диметил- CI струк-
пиперазин-2 он тура
604 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 480,482
бензо[ Ь] тиофен-2-карбонил)-3,3-диметил- CI струк-
пиперазин-2 он тура
605 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 490,492
тиофен-2-илокси) -ацетил] -3-(S) - (2-етокси- CI струк-
етил)- пиперазин -2 он тура
0 606 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- 2-(S)-(2- 469,471
метокси-етил)-3-оксо-пиперазин-1- CI струк-
карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид тура
607 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 490,492
тиофен-3-илокси) -ацетил[ -3- (S) -(2-метокси- CI струк-
етил)- пиперазин -2 он тура
608 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 510,512
бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)- 3-(в)-(2-метокси- CI струк-
етил)- пиперазин -2 он тура
297
ПРИМЕР 609.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален 2-илметил)- 3-(3)-метоксиметил-6-(3)-метил- пиперазин -2 он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 268 като се използва 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 87, и 2-бромометил-
6-хлоронафтален, ПРИМЕР 12.1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70-7.12 (m , ЗН), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 1 Η), 4.78 (d, 2H), 3.98(d, 2H), 3.44 (s, ЗН), 3.38 (t,1 Η), 2.64 (m, 2H), Ю 1.26 (d, 3H).MS (ISP)490,492 (M + H), Cl структура.
Като се използват описаните по-горе методи, от изходни материали описани в пример 87 се получават следните съединения.
Пример Наименование
610
611
612
-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-пропил]-3-(3)-етил-6-метилпиперазин-2 он
1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоронафтален-2-илметил)-3-(3)-метоксиметил-6-(Р)метил- пиперазин -2 он
-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3-(3)-метоксиметил-6метил- пиперазин -2 он
-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(7-хлороизохинолин-3-илметил)- 3-(3)-метоксиметил-6метил- пиперазин -2- он
-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3-(3)-6-диметил- пиперазин m/z[M+H]
458,460
Cl структура
490,492
Cl структура
472,474
CI структура
490,492
CI структура
491,493
CI струк613
614
298
2-он тура
615 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 442,446
нафтален-2-илметил) -6-метил- пиперазин -2- он CI струк-
тура
616 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- 428,430
тиофен-2-ил)-алил]-6-метил- пиперазин -2 -он CI струк-
тура
ПРИМЕР 617.1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен 2илокси)-ацетил]-3-(3)-метоксиметил -6-метил- пиперазин -2- он
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 123 като се използва 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)- 3метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 87, и 5-хлоро-2тиенилоцетна киселина, ПРИМЕР 24.1Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.62 (m , 2H), 6.54 (d, 1H), 6.18 ( m, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.94 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, ЗН), 3.10 (m, 2H),
1.28 (d,3H).
Като се използват описаните по-горе методи, от съединенията получени както е описано в пример 75-87 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z [М+Н]
618 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (4-хлоро- 490,492
тиофен -2-илокси)-ацетил]-(3)-3-метоксиметил CI струк-
-6-метил- пиперазин -2- он тура
619 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 490,492
тиофен -3-илокси)-ацетил]-(3)-3-метоксиметил Cl2 струк-
-6-метил- пиперазин -2- он тура
620 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-хлоро- 502,504
299
4-флуоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил -6-метил- пиперазин -2- он Cl2 струк- тура
621 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3,5- 502,504
д ихлоро-фенокси) -ацетил] -3(S) -метоксиметил CI струк-
-6-метил- пиперазин -2- он тура
622 1 - (4-амино-хиназолин - 7-илметил) -4-[ 3-(2,5д ихлоро-фенил) -акрилоил] -3 (S) -метоксиметил -6-метил- пиперазин -2- он 514
623 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро- 498,500
2-метил-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил - Cl2 струк-
6-метил- пиперазин -2- он тура
624 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (2,5дихлоро-фенокси)-ацетил]-3(8)-метоксиметил -6-метил- пиперазин -2- он 518
625 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (3-хлорофенокси) -ацетил] -3 (S) -метоксиметил -6-метилпиперазин -2- он 488
626 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 472,474
хлоро-тиофен-2-ил)-пропионил]-3(3)-етил- 6- CI струк-
метил- пиперазин -2- он тура
627 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-2-илокси)-ацетил]-3(S)-етил- 6-метилпиперазин -2- он 474
628 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4- 514,516
бромо-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3 (S) -етил- 6- Вг струк-
метил- пиперазин -2- он тура
629 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 470,472
хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3(3)-етил- 6- CI струк-
метил- пиперазин -2- он тура
630 (S)-1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 486,488
м
300
хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-метоксиметил - 6-метил- пиперазин -2- он CI струк- тура
631 (S)-1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4- 530,532
бромо -тиофен-2-ил)-акрилоил]-3- Вг струк-
метоксиметил-6-метил-пиперазин -2- он тура
632 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 480
бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)-3(3)- 6-диметил- CI струк-
пиперазин -2- он тура
633 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(4- 500,502
бромо-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3(3) - 6- Вг струк-
диметил- пиперазин -2- он тура
634 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-{ 3-(5- 456,458
хлоро-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3 (S) -6-д иметил- CI струк-
пиперазин -2- он тура
635 1 -(4-амино-хиназолин -7-илметил)-4-[ 3-(5- 442,444
хлоро-тиофен-2-ил) -акрилоил] -6-метил- CI струк-
пиперазин -2- он тура
ПРИМЕР 636, 4-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-2-(5)-метоксиметилЗ-оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид
Съединението от заглавието се получава съгласно описаното в ПРИМЕР 436 като се използва 1-(4-амино-хиназолин -7-илметил)-3метоксиметил-пиперазин-2-он,ПРИМЕР 75, и 4-хлорофенил изоцианат. 1Н NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ 9.77 (bs, 2Η), 8.81 (s, 1 Η),
8.70 (s , 1 Η), 8.40 (d, 1 Η), 7.64 (d, 1 Η), 7.61 (s, 1 Η), 7.49 (d, 2Η), 7.28 (d, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.80 (AB, 2H), 4.19 (m,1H), 3.96 (m,1H), 3.74-3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H).ESI MS, [M+H] += 455,457 (Cl структура). Анализ (C22H23CINeO3TFA1.5H2O)C,H,N.
301
ПРИМЕР 637. 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 438 като се използва 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3метил-пиперазин-2-он (ПРИМЕР 80) и 5-хлоро-тиофен-2-карбонил азид (ПРИМЕР 38). 1Н NMR (DMSO- d6, 300 ΜΗζ) δ 10.01 (s, 1H), 9.73 (bs, 2H), 8.83 (s , 1H), 8.39 (d, 1 Η), 7.65 (d, 1 Η), 7.58 (s, 1H), 6.79 (d, 1 Η), 6.44 (d, 1H), 4.85 (d, 1 Η), 4.71 (m, 1 Η), 4.69 (d,1H), 4.17 (d,1H), 3.50 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).ESI MS, [M+H] +=431,433 (Cl структура). Анализ (C19H19CIN6O2STFA1.9H2O)C,H,N.
ПРИМЕР 638, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 439 като се използва 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3метоксиметил-пиперазин-2-он (ПРИМЕР 75) и 5-хлоро-тиофен-2карбонил азид (ПРИММЕР 38). 1Н NMR (DMSO- d6, 300 ΜΗζ) δ 10.00 (s, 1H), 9.73 (bs,2H), 8.82 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H),
6.80 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (d,1H), 4.18 (d,1H), 3.96 (dd, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.30 (s, 3H). ESI MS, [M+H]+=461,463 (Cl структура). Анализ (C20H21 CIN6 O3STFA 1.1H2O)C,H,N.
Като се използват описаните по-горе методи се получават следните съединения Пример Нименовние
639 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2(3)-(2метокси-етил)-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид m/z[M+H]
469
302
640 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-(2-бутил 467,469
-З-оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4- CI струк-
хлоро-фенил)-амид тура
641 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина (5-бромо-тиофен-2-ил)амид 505, 507
642 4- (4-амино-хиназолин-7-илметил) - (2S) метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-3-ил)амид 461,463
643 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-хлоро-тиофен-2-ил)амид 461
644 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3- okco-(S)-2- 453,455
пропил-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4- CI струк-
хлоро-фенил) -ам ид тура
645 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -(2S) метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(3-бромо-фенил)-амид 499
646 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3- okco-(2S)пропил-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4хлоро-тиофен-2-ил) -ам ид 459,461
647 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(3)-2пропил-пиперазин -1-карбоксилна киселина(5хлоро- 2-метокси-фенил)-амид 483,485
648 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-бромо-2-хлоро- 533,535
303
фенил)-амид
649 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-трифлуорометоксифенил)-амид 505
650 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)- метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-флуоро- фенил)-амид 439
651 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(2,4-дихлоро-фенил)амид 489, 491
652 4- (4-ам ино-хиназол ин-7-илметил) -2- (S) метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(2,4-дифлуоро-фенил)амид 457
653 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(3-хлоро-фенил)-амид 455
© 654 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(28)пропил -пиперазин-1-карбоксилна киселина(5хлоро-тиофен-2-ил)-амид 459, 460 CI струк- тура
655 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- метил-3оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(6хлоро-пиридин-3-ил)-амид 426,428
656 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид 499, 501
657 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метил-3- оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4- 486,488
304
бромо-фенил)-амид
658 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)метоксиметил-5-(П,8)-метил-3- оксо-пиперазинькарбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид 469, 471
659 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-етил-3оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4бромо-фенил)-амид 483, 485
660 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метил-3оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4хлоро-фенил) -ам ид 425, 427
661 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-етил-3оксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4хлоро-фенил)-амид 439, 441
662 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2- 491,493
метоксиметил-3- оксо-пиперазин-1 - CI струк-
карбоксилна киселина(5-хлоро-4-метокситиофен-2-ил)-амид тура
ПРИМЕР 663, (33.5Н8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ b] тиофен-2-илметил) -3.5-диметил-пиперазин-2-он (33,5Р8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 3,5-диметилпипераЗин-2-он (260 мг, 0.56 ммол), ПРИМЕР 88, се разтваря в 5 мл DMF. Добавя се калиев карбонат (193.4 мг, 1.4 ммол), последвано от добавянето на 2-бромометил-6-хлоро-бензо[Ь]тиофен (218 мг, 0.84 ммол), ПРИМЕР 5. Реакцията се извършва при бъркане в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства с реверсивна фаза HPLC (10-70% ACN/H2O) и се получава продуктът (27 мг, 6%) във вид на светъл восък с точка на топене 130-131 °C. С24Н24 CIN5OS MS m/z:466,468.
305
ПРИМЕР 664. (3S.5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3.5-диметил-пиперазин-2-он и
ПРИМЕР 665. (3S.5R)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он (33,5Н8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 3,5-диметилпиперазин-2-он (60 мг, 0.13 ммол), се разтваря в 1 мл DMF. Добавя се калиев карбонат (53 мг, 0.39 ммол), последвано от добавянето на 3бромоалил-5-хлоро-тиофен (75 мг, 0.32 ммол). Реакцията се извършва при бъркане в продължение на една нощ. Двата епимери се разделят чрез реверсивна фаза HPLC (10-70% ACN) при добив 43%. Главният епимер се обозначава като (33,53)-1-(4-амино-хиназолин-7илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2он сол на трифлуорооцетна киселина (30.8 мг) и се изолира като твърд жълт продукт с точка на топене 69-72°С. С22Н24 CIN5OS MS m/z:442,444. Минорният епимер се обозначава като (3S,5R)-1-(4амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3,5диметил-пиперазин-2-он сол на трифлуорооцетна киселина (13.1 мг) с точка на топене 67-70°С. С22Н24 CIN5OS MS m/z:442,444.1Н NMR (CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d,1H, J=8.56 Hz), 7.83 (s , 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.56 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J=3.74 Hz), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.0-4.74 (m,2H), 4.25-3.63 (m, 6H), 1.78 (d, 3H, J = 7.03 Hz), 1.50 (d,3H, J = 6.47 Hz).
ПРИМЕР 666. (3S.5R)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-3.5-диметил-пиперазин-2-он (33,5Н)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3,5-диметилпиперазин-2-он (43 мг, 0123 ммол), минорен епимер от ПРИМЕР 88,
306
част D е иззет с метилен хлорид и към това се добавя триетиламин (0.034 мл, 0.25 ммол), последвано от 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил хлорид (40 мг, 0.16 ммол), ПРИМЕР 3. Реакцията се провежда при разбъркване в продължение на една нощ и суровият материал се пречиства хрометографски с подготвителен тънък слой (15% метанол/СН2С12). Продуктът (1.4 мг, 2.3%) се изолира като жълт восък. С21Н22 CIN5O3S2 MS m/z:492,494.1Н NMR (CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (d,1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (s , 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=3=83 Hz), 6.98 (d, 1H, J=3.75 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 4.84-4.71 (m,2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.13-4.09 (m 1H), 3.64-3.7(M, 2H),1.63 (d,3H, J = 7.09 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.80Hz).
ПРИМЕР 667. (33.53)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил) -етенсулфонил] -3,5-д иметил-пиперазин-2-он
Ппродуктът (7 мг, 9.4%) се изолира във вид на твърдо жълто вещество с точка на топене 218-221 °C. С21Н22 CIN5O3S2 MS m/z:492,494.1Н NMR (CD3OD) δ 8.37 (s, 1 Η), 8.10 (d,1H, J=8.57 Hz), 7.61-7.45 (m , 3H), 7.24 (d,1H J=3.94 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 3.85 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.71 (m 1H,), 3.36 (m, 2H),1.62 (d, 3H, J = 7.06 Hz), 1.20 (d, 3H, J=6.63 Hz).
ПРИМЕР 668. (33,53)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 3,5-диметил-пиперазин-2-он
Желаният продукт (5.4 мг, 8.5%) се изолира във вид на твърдо жълто вещество с точка на топене 224-226°С. С23Н22 CIN5O3S2 MS m/z:516,518.
ПРИМЕР 669. (33.53)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-(5-хлоротиофен-2-ил)-акрилоил]- 3.5-диметил-пиперазин-2-он
307
Към разтвор на (38,58)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 3,5диметил-пиперазин-2-он (42 мг, 0.147 ммол), мажорният епимер от ПРИМЕР 88, част D, в 2 мл DMF се добавя TBTU (52 мг, 0.162 ммол), триетиламин (0.02 мл, 0.162 ммол) и 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилова киселина (28 мг, 0.15 ммол), ПРИМЕР 25. След бъркане в продължение на два часа реакционната смес се пречиства директно с реверсивна фаза HPLC (10-70% ACN/H2O). Продуктът (35.5мг,36%) се изолира във вид на твърдо жълто вещество с точка на топене 116120°С. C22H22CIN5O2S, MS m/z : 456,458. Анал. изчисл.С22Н22С1М5О2$ •С2 Н F3O2, :С,50.57; Н,4.07; N,12.29. Установено С,46.48; Н,3.64; N, 11.04.
ПРИМЕР 670. (3S.5R)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2.6-диметилоксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид
4-бромо-фенил изоцианат (20.8 мг, 0.105 ммол) се добавя към разтвор на (38,5Р)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 3,5-диметилпиперазин-2-он (30 мг, 0.105 ммол), минорния епимер от ПРИМЕР 88, част D, в 1 мл DMF. Реакцията се провежда при бъркане в продължение на два часа при стайна температура. Продуктът (21.4 мг, 33%) се отделя от реверсивна фаза HPLC (10-70%ACN/H20) във вид на бял твърд продукт. Точката на топене на съединението е 142144°С. C22H23BrN6O2, MS m/z : 483,485. Анал. изчисл.С22Н2зВгМ6О2 •2С2 Н F3O2j :С,43.90; Н,3.54; N,11.81. Установено С,44.52; Н,3.86; N,12.44.
ПРИМЕР 671. (38.58)-4-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-2,6-диметилоксо-пиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид Желаният продукт (35 мг, 47%) се отделя във вид на твърдо бяло вещество с точка на топене 142-144°С. C22H23BrN6O2, MS m/z :
308
483,485. Анал. иЗчисл.С22Н23ВгН6О2 *2С2 Н F3O2, :С,43.90; Н,3.54; N,11.81. Установено С,44.73; Н,3.59; N,12.38.
ПРИМЕР 672. (33,53)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6-диметилоксо-пиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид Желаният продукт (24.7 мг, 50%) се отделя във вид на твърдо бяло вещество с точка на топене 123-125°С. C22H23CIN6O2, MS m/z : 439,441. Анал. изчисл.С22Н23С1НбО2 «2С2 Н F3O2, :C,46.82; H,3.78; N,12.60. Установено C,47.69; H,4.33; N,13.32.
ПРИМЕР 673.1-(4-аминохинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-пиперазин -2-он,
A. 1-(4-хлорохинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин -2-он.
1-(4-хлорохинолин -7-илметил)-3-(3)-метилпиперазин-2-он хидрохлорид (0.49 г, 1.4 ммол), ПРИМЕР 89, се обработва с ацетонитрил (20 мл), триетиламин (1.2 мл, 8.4 ммол) и разтвор на 6хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (0.42 г, 1.54 ммол), ПРИМЕР 1, в ацетонитрил (10 мл) при 0°С. След два часа разтворът се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, обезводнява се върху натриев сулфат и се концентрира; получава се съединението от заглавието(0.45 г, 0.95 ммол).MS m/z:506, [М+1]+; 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8.8 (d, 1H),
8.15 (d,1H,), 7.9 (d , 2H), 7.85 (s,1 H,), 7.4-7.5 (m, 2H,), 6.8 (s, 1H,),4.8(s,2H), 4.0 (s, 2H), 3.4-3.45 (m, 4H).
B. 1-(4-азидохинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин -2-он,
309
1-(4-хлорохинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин -2-он (0.52 г, 1.03 ммол) се разтваря в DMF (15 мл), обработва се с натриев азид (0.52 г, 8.0 ммол), тетрабутил амониев хлорид (0.1 г, 0.36 ммол) и се нагрява до 65°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, обезводнява се (натриев сулфат), концентрира се и се получава съединението от заглавието (0.5 г, 1.04 ммол). 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 9.0 (d, 1H), 8.2 (d,1 Η,), 8.0 (s , 1H), 7.9 (d, 2H,), 7.8 (d, 1H,), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d,1H), 6.9 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H).
C, 1-(4-аминохинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин -2-он,
Суспензия на 1-(4-азидохинолин-7-илметил)-4-(6хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин -2-он (0.50 г, 1.04 ммол) в 100 мл оцетна киселина/метанол (прилб. 1:10) се оброботва с 10% Pd/C (0.15 г) и се бърка в атмосфера на водород в продължение на 1.5 часа. Полученият разтвор се филтрира през Селит и филтратът се изпарява под вакуум. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства с реверсивна фаза HPLC (градиентно промиване с 30% на 0.1% воден TFA/ацетонитрил до 100% ацетонитрел) и се лиофилизира; получава се съединението от заглавието (0.39 г, 0.86 ммол). MS (ISP) m/z 487, 489q (M+H), Cl структура.
Като се използват описаните по-гере методи, от съединението от пример 89 или 91 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
674 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро- 463,465 тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин -2-он.
310
675 (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6- 501,503
хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-метилпиперазин -2-он.
676 (3S,5S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 2-(5хлоро-тиофен -2-ил) -етенсулфонил] -3,5диметил-пиперазин -2-он. 491,493
677 (3S,5R)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 2-(5хлоро-тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-3,5диметил-пиперазин -2-он. 491,493
678 (S, R)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин-2-карбоксилна киселина 531,533
679 1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин-2-метиламид на карбоксилна киселина 544
680 1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин-2-етиламид на карбоксилна киселина 558
681 1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин-2-диметиламид на карбоксилна киселина 558
682 1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-(морфолин-4карбонил)-пиперазин-2-он 600
311
ПРИМЕР 683. (3)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен 2-ил)-алил]-3- метилпиперазин-2-он А.(3)-1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]-3метилпиперазин-2-он (3)-1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-3-метилпиперазин-2-он хидрохлорид (0.25 г, 1.0 ммол), ПРИМЕР 91, се обработва с 2-(3бромо (Е)-пропенил)-5-хлоро-тиофен (0.35 г, 1.2 ммол), ПРИМЕР 17, и калиев карбонат (0.5 г, 3 ммол)..Получената суспензия се подлага на звукова обработка в продължение на 10 минути, след което се бърка силно в продължение на 16 часа при температура на околната среда. Реакционнната смес се промива с вода и се екстрахира с етил ацетат (2X150 мл). Органичният слой се промива с вода (4x200 мл), обезводнява се върху натриев сулфат и се конценттрира. Остатъкът се хроматографира (3% метанол/метилен хлорид) и се получава съединението от заглавието (0.31 г, 0.73 ммол).
В. (S)-1 -(4-аминохинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен -2-ил)-алил]-
3- метилпиперазин-2-он (3)-1-(4-хлорохинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен -2-ил)алил]-3- метилпиперазин-2-он (0.35 г, 0.82 ммол) се обработва с фенол (2 г) и амониев ацетат (0.7 г, 9.1 ммол) и се нагрява до 120°С в херметизиран съд в продължение на 1 час. След охлаждане разтворът се разпределя между 2N NaOH и етил ацетат.
Органичният слой се отделя и се промива със свежа 2N NaOH (3x100 мл) и вода. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства с реверсивна фаза HPLC, получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.15 г, 0.35 ммол). MS (ISP) m/z 427,429, (М+Н), Cl структура.
312
Като се използват описаните по-горе методи, от изходни материали получени съгласно описаното в примери 61-64, 89 или 91, се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z [М+Н]
684 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- 413,415 тиофен -2-ил)-алил] -пиперазин-2-он
685 (3S,5R)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6- 465,467 хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-илметил)- 3,5диметил-пиперазин -2-он.
686 (3S,5S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6- 464 хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-илметил)-3,5 диметил-пиперазин -2-он.
687 (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(7-хлоро- 446, 448 изохинолин -3-илметил)-3-метил-пиперазин -2
688
689
690
691
692 он.
(3)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 444 нафтален -2-илметил)-3-метил-пиперазин -2он.
(3S,5S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5- 441,443 хлоро- тиофен -2-ил)-алил]-3,5-диметилпиперазин -2-он.
(3S,5R)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3- 441,443 (5-хлоро- тиофен -2-ил)-алил]-3,5-диметилпиперазин -2-он.
-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н- 420,422 индол -2-илметил) -пиперазин -2-он.
(S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(6-хлоро- 458 нафтален -2-илметил)-3-метил-пиперазин -2 он.
313
470
693 1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил)-алил]- (3)-3-((Н)-метокси-етил)пиперазин -2-он.
694 1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(7-хлороизохинолин-З-илметил)- (S)-3-((R)-1 -метоксиетил)-пиперазин -2-он.
695 (3)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(5-хлоро1 Н-индол -2-илметил)-3-метоксиметилпиперазин -2-он.
696 (3)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(5-хлоро1 Н-индол -2-илметил)-3-метил-пиперазин -2он.
697 4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-[ 4-(2хидрокси-етиламино)-хинолин-7-илметил]пиперазин-2-он
698 (S)-4-(5-XAopo-1 Н-индол -2-илметил)-1 -(4етиламино-хинолин-7-илметил)-3-метилпиперазин-2-он
699 (3)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1 -(4етиламино-хинолин-7-илметил) -3метоксиметил-пиперазин-2-он
700 (в)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3-метил-1 (4-метиламино-хинолин-7-илметил) пиперазин-2-он
701 (3)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3метоксиметил-1-(4-метиламино-хинолин-7илметил) -пиперазин-2-он
702 (3)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-{3-(5хлоро-тиофен -2-ил) -алил] -З-метил-4-окси-
489
464,466
434,436
464
462
492
448
478
443
314 пиперазин-2-он
ПРИМЕР 703, (в)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-(3-(4-бромотиоФен -2-ил)акрилоил]-3-метил-пиперазин-2-он
A. (S)-1 -(4-хлорохинолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромотиоФен-2-ил)акрилоил]-3-метилпиперазин-2-он (3)-1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-3-метилпиперазин-2-он хидрохлорид (0.35 г, 1.4 ммол), ПРИМЕР 91, се обработва с DMF (20 мл), 3-(4-бромотиофен-2-ил)-(Е)-акрилова киселина (0.32 г, 1.4 ммол), получен съобразно ПРИМЕР 26, като се използва 4-бромотиофен-2карбоксалдехид, триетил амин (0.21 мл, 1.4 ммол) и 2-(1Нбензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуран тетрафлуороборат (0.45 г,
1.4 ммол) и се нагрява до 50°С в продължение на 5 минути. Реакционната смес се бърка при температура на околната среда в продължение на 16 часа и след това се разпределя между етил ацетат и вода. Органичният слой се концентрира и остатъкът се хроматографира (5% метанол/метилен хлорид) и се получава сурово съединение от заглавието (0.5 г, 0.9 ммол).MS m/z: [М+Н] +=504. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 8.9 (d, 1Н), 8.2-8.3 (m, 2Η), 8.0 (s , 1 Η), 7.7-
7.8 (m, 1 Η), 7.4 (s, 1 Η), 7.3-7.4 (m, 1Η), 6.7-6.8 (m,1H), 6.6 (d, 1H), 5.1-5.2 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.0-3,3 (m, 2H), 1.5 (d, ЗН).
B. (3)-1-(4-аминохинолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромотиофен-2-ил) акрилоил]-3-метил-пиперазин-2-он (3)-1-(4-хлорохинолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромотиофен-2-ил) акрилоил]-3-метил-пиперазин-2-он (0.50 г, 0.9 ммол) се обработва с фенол (около 2 г) и амониев ацетат (0.5 г, 6.4 ммол) и се нагрява до 120°С в херметизиран съд в продължение на 1 час. След охлаждане разтворът се разпределя между 2N NaOH и етил ацетат.
315
Органичният слой се отделя и се промива със свежа 2N NaOH (3x100 мл) и вода. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства с реверсивна фаза HPLC (градиентно промиване с 10% от 0.1% воден DFA/ацетонитрил до 100 % ацетонитрил) и се получава съединението от заглавието (0.22 г, 0.56 ммол). 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 8.2-8.4 (m, 2Н), 7.7-7.8 (m, 2Н), 7.6 (d, 1 Η), 7.5 (s, 1Η),7.3 (s, 1Н),
6.9-7.0 (m, 1 Η), 6.7 (d, 1 Η), 5.0-5.1 (m,1H), 4.9 (q, 2H), 4.3-4,4 (m, 1H),
3.5-3.7 (m, 2H), 3.3- 3.4(m,2H), 1.5 (d, ЗН).
Като се използват описаните по-горе методи, от изходните материали получени както е описано в примери 75-87 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M + H]
704 1-(4-амино-хинолин-7-илмитил)-4-[3-(5-хлоро- 469
тиофен-2-ил)-акрилоил]-3(3)-етил-6-метил- Cl струк-
пиперазин-2-он тура
705 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-(S)-3етил-1-(4-хидроксиамино-хинолин-7-илметил)пиперазин-2-он 471,473
706 1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил) -акрилоил] - пиперазин-2-он 427,429
707 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-етилпиперазин-2-он 454
708 (3)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[3-(5хлоро-тиофен-2-ил) -акрилоил] -3-метилпиперазин-2-он 441,443
709 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо- тиофен-2-ил) -акрилоил] -пиперазин-2-он 471,473
316
710 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- 470
хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-метоксиметил- пиперазин-2-он
711 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(4бромо-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3- етилпиперазин-2-он 498
712 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-2-илокси)-ацетил]-З-етил- пиперазин-2он 458
• 713 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-2-илокси)-ацетил]-3-метоксиметил-6метил- пиперазин-2-он 488
714 1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-акрилоил]-(3)-3-( 1- (Р)-метоксиетил)- пиперазин-2-он 484
715 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[3-(4бромотиофен-2-ил)-акрилоил]-3-(3)-(1-(А)метоксиетил)- пиперазин-2-он трифлуороацетат 528
© 716 1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ (5хлоротиофен-2-илокси-ацетил]-3-(3)-(1-(А)метоксиетил)- пиперазин-2-он трифлуороацетат 488
717 (S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-етилпиперазин-2-он 454
ПРИМЕР 7181-(4-амино-цинолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоротиофен-2ил)-етенсулфонил1 -пиперазин-2-он
317
A, 1 -(4-хлороцинолин-7-илметил)-4-Г 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиперазин-2-он
1-(4- хророцинолин-7-илмитил)-пиперазин-2-он хидрохлорид (0.14 г, 0.4 ммол), ПРИМЕР 90, се обработва с ацетонитрил (20 мл), триетиламин (2 мл, 14 ммол) и 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етен-сулфонил хлорид (0.097 г, 0.4 ммол), ПРИМЕР 3, при температура 0°С. Разтворът се затопля до температура на околната среда в продължение на 1.5 часа и се разрежда с етилацетат. Разтворът се промива с 10% разтвор на калиев бикарбонат и вода, обезводнява се (натриев сулфат) и се концентрира; добива се съединението от заглавието (0.17 г, 0.35 ммол). MS m/z: [М+Н] = 483.1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 9.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1 Η,), 8.3 (d, 1H,), 7.85 (d, 1H),7.7 (d, 1H),
7.1 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.4-3.5 (m, 4H).
B. 1 -(4-аминоцинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиперазин-2-он
-(4-хлороцинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиперазин-2-он (0.06 г, 0.12 ммол) се обработва с фенол (0.20 г) и амониев ацетат (0.20 г, 2.6 ммол) и се подгрява до 120°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се охлажда, разрежда с етил ацетат и се промива с 1N NaOH (3x100 мл) и вода. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства с реверсивна фаза HPLC (20% воден TFA (0.1%)/ацетонитрил) до 100%. ацетонитрил. фракциите съдържащи желаният продукт се лиофилизират до получаване на съединението от заглавието (0.02 г, 0.043 ммол). MS m/z: [М+Н] +=464.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8.6 (s, 1 Η), 8.4 (d, 1 Η), 7.75 (d, 1 Η), 7.65 (d, 1 Η), 7.35(d, IH), 7.1 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.6 (m, 4H).
••“'-UlWnitr ..... ill ιίιίίΐί(ίί^ΗΜΗίί^ίίΜ^Μί^ί^№№^ίΜΗ<^Η^^^ΙΙ'1<''·1’>·'·ί·-··:·· ^. -;·^^·“·“-'ιΛΛ·Λ,
318
ПРИМЕР 719. 4-(6-хлоро-тиено[2.3-b]пиридин-2-сулфонил)-1 -[2(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он
1-[2-(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он (0.20 ммол), ПРИМЕР 90, се разтваря в MeCN (5 мл) и се обработва с 4метилморфолин (0.055 мл, 0.50 ммол). На капки се добавя 6-хлоротиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил хлорид (54 мг, 0.20 ммол) в MeCN (2 мл). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа, след то1а се подлага на HPLC пречистване; получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.021 г, 0.037 ммол). MS m/z: 452,454 (М+1); 1Н NMR (CD3
OD, 300 MHz) 6 8.37 (d, 1Н), 8.30 (b, 1Н), 8.12 (d, 1Η ), 8.02 (s, 1 Η), 7.97 (d, 1 Η), 7.57 (d, 1 Η), 6.98 (d, 1 Η), 6.88 (d, 2Η), 3.73 (s, 2Н), 3.60-3.48 (m, 8Н).
ПРИМЕР 720, 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил) -1-[2-(метилпиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он
Част (около 50%) от суровия 1-[2{(метил)-(пиридин-4-ил)амино}-етил]-пиперазин-2-он, ПРИМЕР 93, взаимодейства с 6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (54 мг, 0.20 ммол),ПРИМЕР 1, w като се използва метода описан в ПРИМЕР 719. Остатъкът получен след HPLC пречиствне се подлага на хроматография със силикгел като в качеството на промиващо средство се използва NH4OH/MeOH/CH2CI2(1:4:95),· получава се съединението от заглавието (30 мг, 0.064 ммол) във вид на бял твърд продукт. MS m/z: 465,457.(М+1); 1Н NMR (CDCI з, 300 ΜΗζ) δ 8.15 (d, 2Η), 7.88 (s, 1Η), 7.85(d, 1 Η), 7.79 (s, 1Η), 7.47 (d, 1 Η), 6.47 (d, 2Η), 3.80 (s, 2Н), 3.50 (m, 4Н), 3.43 (d, 2Н), 3.30 (d, 2Н), 2.98 (s, ЗН).
319
ПРИМЕР 721, 4-(2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -1-(2-(3метил-пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он
1-[2-(3-метилпиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он (38 мг,
0.16 ммол) ПРИМЕР 94, взаимодейства с 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил хлорид (40 мг, 0.16 ммол), ПРИМЕР 3, като се използва същия метод описан в ПРИМЕР 719. Пречистване с реверсивна фаза HPLC довежда до получаването на съединението от заглавието (29 мг, 0.052 ммол) във вид на бял твърд продукт. MS m/z: 441,443,(М+Н), 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8.08 (d, 1 Η), 7.98 (s, 1 Η), 7.56 (d, 1 Η), 7.30 (d, 1 Η), 7.02 (s, 1 Η), 7.00 (d, 1 Η), 6.78 (d, 2Η), 3.87 (s, 2Н), 3.70-3.50 (m, • 8Н), 2.15 (s, ЗН).
Като се използват описаните по-горе методи, от изходните материали получени както е описно в примери 92-97 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
722 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил) -1-[2- (пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он 520 (М+)
723 1 -[ 2-(пиридин-4-иламино)-етил] - 4-(тиено[ 2,3- Ь] пиридин -2-сулфонил)-пиперазин-2-он 417
724 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил -5-сулфонил) -1-[2- (пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он 483,485
725 1 -[ 2- (пирид ин-4-иламино)-етил] - 4- (тиено[ 3,2Ь] пиридин -2-сулфонил) -пиперазин-2-он 418
726 44 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил-1 -{ 2- (пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он 427,429
727 4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил-1 -[ 2(метилпиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2он 441
320
728 4-(2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-етенсулфонил)-1-[2- 443 (пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он
729 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(2-(3- 465,467 метил-пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2 он
730 4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил)]-1-(2- 450,452 пироло[ 3,2-с] пиридин-1-ил-етил)-пиперазин-2 он
731
732
733
1-[2-(2-амино-3-хлоро-пиридин -4-иламино)- 476,478 етил]-4-[2-(5 -хлоро-тиофен -2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он
1-[2-(2-амино-5-хлоро-пиридин -4-иламино)- 476,478 етил]-4-[2-(5 -хлоро-тиофен -2-ил)етенсул фонил] -пиперазин-2-он
4-(2-(5 -хлоро-тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-1-[2- 563,565, (2,3,5,6-тетрахлоро-пиридин-4-иламино)-етил]
567,569 пиперазин-2-он
734
735
-[ 2-(2-амино-3,5,6-трихлоро-пиридин -4иламино)-етил]-4-[2-(5 -хлоро-тиофен -2-ил)етенсу лфонил] -пиперазин-2-он
4-(3-(5 -хлоро-тиофен -2-ил)-акрилоил]-1-{2пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он
544,546,
548
391,393
ПРИМЕР 736.4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил) -1-(2(пиридазин-4-ил-амино)-етил]-пиперазин-2-он
1-[2-(пиридазин-4-иламино)-етил]- пиперазин-2-он хидрохлорид (0.5 г, 1.7 ммол), ПРИМЕР 95, взаимодейства с 6-(хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (0.4 г, 1.5 ммол), ПРИМЕР 1, като се използва главно същия метод описан в ПРИМЕР 719. След
321 реверсивно фазово HPLC пречистване се получава съединението от заглавието (0.34 г, 0.75 ммол) във вид на бял твърд продукт. MS m/z, (М+Н=452); 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.05 (s, 1H,),8.05(s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.8 (s, 2H),
3.4-3.7 (m, 8H).
ПРИМЕР737.1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропенил]-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он
4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)-пропенил]-3оксо-пиперазин-1-трет. бутилов естер на карбоксилна киселина от ПРИМЕР 96, част В (45 мг, 0.10 ммол) се разтваря в 20% TFA/CH2CI2 и се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се концентрира до получаване на остатък. Остатъкът се разтваря в MeCN (2.5 мл) и се обработва с 4-метилморфолин (0.027 мл, 0.25 ммол).И тогава на капки се добавя 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсуфонил хлорид (24 мг, 0.10 ммол), ПРИМЕР 3, в MeCN (1 мл). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час, след което се подлага на пречистване с реверсивна фаза HPLC; получава се съединението от заглавието във вид на бял твърд продукт (0.040 г, 0.037 ммол). MS m/z,439,441 ,(М+Н); 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) 88.20 (br, 1Н), 8.10 (s, 1Н,), 8.08 (d, 1H),7.60(d, 1H), 7.53 (d, 1 Η), 7.35 (d, 1 Η), 7.21 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.27 (m, 1H),
3.88 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.30 (d, 2H).
Като се използвато описаните по-горе методи, от изходни материали получени съгласно описаното в примери 87-92, се получават следните съединения.
Пример Наименование
738 1-[ 3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропенил]-4-(6m/z[M+H]
463,465
322 хлоро-бензо[ b] тиофен-2-сулфонил)-пиперазин2-он
739
740
741
742
1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-су лфонил) -пиперазин-2-он 1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он 1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- пиперазин-2-он 1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]-4-[2-(5хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин463,465
439,441
465,467
441,443
2-он
ПРИМЕР 743. 4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1-(2-пироло [ 3,2-с] пиридин-1 -илетил)-пиперазин-2-он
4-(бензилоксиокарбонил)-1-(2-пироло[3,2-с] пиридин-1-илетил)пиперазин-2-он (0Ό28 г, 0.074 ммол), ПРИМЕР 98, се обработва с 4% НСО2Н/МеОН (5 мл) и катализно количество Pd-черен в продължение на 5 минути. Сместа от реакцията се филтрира, промива с метанол и филтратът се концентрира до получаване на остатък. Остатъкът се обработва с ацетонитрил (3 мл), в излишък на N-метилморфолин (0.04 мл) и 2-(5-хлоротиофен-2-ил)етен-сулфонил хлорид (0.018 г, 0.074 ммол), ПРИМЕР 3, и се процедира както обикновено (ПРИМЕР 719). След това се пречиства хроматографски (NH4OH/MeOH/CH2CI2:1/4/95); получава се съединението от заглавието: MS m/z: 451,453.(М+Н), 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 8.93 (bs, 1Н), 8.24 (bs, 1 Η), 7.41 (d, 1 Η), 7.23 (d, 1H),7.14(m,2H), 6.94 (d,1H), 6.68 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.66 (t, 2H).
323
ПРИМЕР 744. 4-проп-2-инил-1-(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметилпиперазин-2-он ·
A. 2-(2-оксо-проп-2-инил-пипеоазин-1-илметил)- пироло[3.2-с]пиридин-
1- тоет.-бу тилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ 2-(2-оксо- пиперазин-1-илметил)- пироло [3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (4.3 г, 13.0 ммол), ПРИМЕР 69, в CH3CN (250 мл) се охлажда до 0°С. Към реакционната смес се добавя калиев карбонат (1.98 г, 14.3 ммол), последвано от пропаргил бромид (1.55 г, 13.0 ммол). Сместа се затопля бавно до темпелатура на околната среда и се задържа до пълно изразходване на изходния материал под наблюдението наТ1_С (приблизително 8 часа). Сместа се концентрира до безводна и след това се разпределя между воден натриев бикарбонат (200 мл) и СН2С12 (200 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с СН2С12 (100 мл) и обединенета органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез преливна хроматография със силикагел (СН2С12 към 5% МеОН/ СН2С12) и се получава 3.38 г (70%) съединение от заглавието във вид на бледо-жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.69 (s, 9Н), 2.34 (t, J = 2.4Hz, 1H),2.89(m, 2H), 3.42 (s, 2H),
3.45 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz 1H), 8.78 (d, J=0.8 Hz, 1H) ppm; MS (El):m/z 368 (M+).
B, 4-проп-2-инил-1-(1 Н-пироло[3.2-с1пиридин-2-илметил)-пипеоазин -
2- он
Към разтвор съдържащ 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин 1илметил)-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна
324 киселина (1.3 г, 3.53 ммол) в СН2С12 (100 мл) се добавя TFA (20 мл) при 0°С. След 6 часа реакционната смес се концентрира до безводна и след това се разпределя между воден натриев бикарбонат (500 мл) и СН2С12 (200 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира четирикратно с СН2С12 (100 мл), обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се промива хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10% МеОН/ СН2С12); получава се съединението от заглавието 616 мг (65%) във вид на светло жълт твърд продукт.
ф 1HNMR(CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.27 (app t, J=2.4 Hz, 1Н), 2.76 (m, 2Н),
3.33 (s, 2H), 3.83(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H) ppm; MS (El):m/z 268 (M+).
ПРИМЕР 745.1,4-би-(1 Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он
А, 2-{4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)-проп-2-инил]2-оксо-пиперзин-илметил}-пироло[3.2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина © Разтвор съдържащ 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин -1илметил)-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (100 мг, 0.27 ммол), пример 743, (З-йодо-пиридин-4-ил)трет.-бутилов естер на карбаминова киселина (87 мг, 0.27 ммол), ПРИМЕР 69, част В, Et3N (110 мг, 1.08 ммол), (Ph3P)4 PdCI2 (10 мг, 0.013 ммол) и Cui (1 мг, 0.008 ммол) в безводен DMF (5 мл) се бърка при температура на околната среда. След 5 часа реакционната смес се разрежда с ЕЮАс (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят Водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc (25 мл) и
йааййШ
325 обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се пречиства хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10% МеОН/ СН2С12); получава се 77 мг (51%) SC41 във вид на безцветно масло. 1Н NMR (300 MHz ,CDCI 3, около 2:1 смес от ротамери) мажорен ротамер: 61.53 (s, 9Н), 1.69 (s, 9Н), 2,98 (m, 2Н,), 3.49 (s, 2Н), 3.56 (т,2Н), 3.78 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 8.09 (т, 2Н),
8.34 (т, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.75 (т, 1Н) ppm; MS (ISP) loop):m/z 561 (M+H).
•
B. 2-( 4-(1 -трет.-бутоксикарбонил-1 Н- пироло[ 3,2-с] пиридин -2илметил)-2-оксо-пиперзин-1-илметил]-пиролоГ3.2-с]пиридин-1-трет,бутилов естер на карбоксилна киселина
1,8 диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (42мг,0.27ммол) се добавя към суспензия, съдържаща 2-{4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-проп-2-инил]-2-оксо-пиперзин-1-илметил}-пироло[3,2с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (SC41.77 мг, 0.14 ммол) в безводен CH3CN (10 мл) и сместа се нагрява до 50°С. След 4 часа реакционната смес се концентрира до безводна и © остатъкът се разпределя между СН2С12 (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрехира двукратно с СН2С12 (25 мл), обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира; получава се съединението от заглавието (85 г) във вид на суров твърд продукт, който се използва пряко без допълнително пречистване. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.68 (s, 9Н),1.70 (s, 9Н), 2.91 (m, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 3.49 (m, 2Н), 4.26 (s, 2Н),
4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.39 (d,J=0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 0.7 Hz,
326
Η),7.86 (m, 1Η), 8.41 (m, 1Н), 8.76 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H) ppm; MS (El): m/z 561 (M+H).
C. 1,4-би-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он
Към разтвор съдържащ 2-[4-(1-трет.-бутоксикарбонил-1Нпироло[ 3,2-с] пиридин -2-илметил) -2-оксо-пиперзин-1 -илметил] пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (85 мг, 0.14 ммол) в СН2С12 (5 мл) се добавя TFA (1 мл) при 0°С и раствора се оставя да се затопли бавно до температурата на околната среда. След 16 часа реакционната смес се концентрира до безводна, разрежда се с вода и се пречиства с реверсивна фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1%TFA; буфер B:CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация 0% В до 45% В в продължение на 30 минути]; получава се SC43 (35 мг, 36%, 2 етапа) във вид на светложълт, лиофилизиран твърд продукт. 1Н NMR ( 300 Mhz, d6- DMSO) δ
2.80 (m, 2Η),3.25 (s, 2Η), 3.37 (m, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 4.76 (s, 2Н), 6.88 (s, 1Н), 6.94 (s, 1Н), 7.85(d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.6 Hz, 1H),8.37 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.38 (d,J = 6.7Hz, 1H),9.17(s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 14.91 (br s, 2H) ppm; MS (йонен ποτοκ):γπ/ζ 361 (M+H). C23H25CIN4OS MS m/z:441,443.
Като се използват описаните по-горе методи, от изходни материли получени като е описно в примери 69-71 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
746 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1-(1 Н- 395,397 пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2- он
747 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-илметил)-1-(1Н- 443,445 пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2327
OH
748 4-[3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-1-(1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2- пн 386,388
749 νΠ 4-(5- хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-(1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он 394,396
750 4-(6- хлоро-нафтален -2-илметил)-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он 405, 407
• 751 4-(7- хлоро-изохинолин-3 -илметил)-1-(1Нпироло[ 3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он 406, 408
752 4-(5’- хлоро-( 2,2’] битиофенил-5-илметил)-6оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина 501,503
ф 753 1-(5- хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-5-оксо-4-(1 Нпироло( 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2(±)-метилов естер на карбоксилна киселина 452, 454
754 1-((5- хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-5-OKCO-4(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2- метилов естер на карбоксилна киселина 463,465
755 1-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)- 5оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2- метилов естер на карбоксилна киселина 483,485
756 1 -[ 1 -(3,5- дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол- 554,556
328
3-карбонил]:5-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2- метилов естер на карбоксилна киселина
757 1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-4-(1 Нпироло(2,3- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он 361
758 4-(3-фенил-проп-2-инил)-1-(1 Н-пироло[3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2-он 345
759 4-(3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2-инил]-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он 384
Като се използват описаните по-горе методи, от 3-(S)метоксиметил-1-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z(M+H]
760 4-[ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил) -алил] -3- (S) метоксиметил)-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 431,433
761 4-(5- хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3-($)метоксиметил-1-(1 Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-он 438, 440
762 4-(5’- хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5-илметил)-3-(8)метоксиметил-1-(1Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 487,489
763 4-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)- 3-(S)метоксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 469,471
764 4-(1-(3,5- дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол- 540,542
329
3-карбонил]-3-(3)- метоксиметил-1-(1 Hпироло[3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2он
765 4-[3-(4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-3-(8)- 439,441
метоксиметил-1-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2- илметил)-пиперазин- 2-он
766 (8)-2-метоксиметил-3-оксо-4-(1Н-пироло[3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-1-карбоксилна киселина (4-хлоро-фенил)-амид 428,430
• 767 (S) -4-[ 3- (5-хлоро-тиофен-2-ил) -(E) -акрилоил] -3метоксиметил-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 445, 447
ПРМЕР 768, 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил) пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2-он A, 2-(4-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)- 2-оксопиперзин-1илметил]-(пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер н крбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава както е описано в ПРИМЕР 123 като се използва 6-хлоро-бензо[Ь]пиридин-2карбоксилна киселина, ПРИМЕР 1, и 2-(2-оксопиперазин-1-илметил)пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина, ПРИМЕР 69. Сместа се бърка в продължение на една нощ, след което се концентрира до безводна. Остатъкът се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира и концентрира под вакуум; получава се съединението от заглавието във вид на твърд продукт. Суровият материал може да бъде използван в следващия етап без допълнително пречистване.
330
B. 4-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-карбонил) -1-(1 Н-пиооло[3.2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин- 2-он
Трифлуорооцетна киселина (0.5мл) се добавя на капки към разтвор на 2-(4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-карбонил)-2оксопиперазин-1 -илметил]-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -трет-бутилов естер на карбоксилна киселина (0.14 г, 0.27 ммол) в 6 мл СН2С12 при 0°С. След 1 час ледената баня се отстранява и разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез RP-HPLC като се промива с градиентна концентрация от 10% CH3CN/H2O(0.1%TFA) до 100% CH3CN и съответните фракции от продукта се обединяват и лиофилизират; получава се съединението от заглавието (0.07 г, 0.13 ммол) във вид на бял твърд продукт. ESI MS, [М+Н] +=425,427 (CI структура).
Като се използват описаните по-горе методи, от изходните материали получени както е описано в пример 69, се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
ф 769 4-[ 3-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил]-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 451,453
770 4-((5- хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил] -1-(1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 405, 407
771 4-(1-(3,5-дихлоро-фенил(2,5-диметил -1 Н-пирол -3-карбонил]-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 497, 499
772 4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5-карбонил)-1 (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)- 457,459
Ш
331
пиперазин- 2-он
773 4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-карбонил)- 1-(1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 364,366
774 4-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензоил]-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) -пиперазин2-он 442
775 4-(4-пиридин-3-ил-бензоил)-1-(1 Н-пироло[3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2-он 412
• 776 4-[3-(4-бромо-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2-он 446
777 4-(3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-пропионил] -1-(1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 403,405
778 4-[ (5- хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-ил)ацетил] -1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин- 2-он 453,455
779 4-(2-(4- хлоро- фенил)-2-метил-пропионил]-1(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2-он 411,413
780 4-(3-(3,4-дихлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 431,433
781 4-[ (4- хлоро- фенил)-ацетил]-1-(1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин- 2-он 383,385
782 4-[3-(4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин2-он 395,397
«Μι
332
783
4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1- 400,402 (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин- 2-он
ПРИМЕР 784. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Ниндол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина,
А, (±)-4-[3-(дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-5-оксопиперазин-13-дикарбоксилна киселина 1-алилов естер 3-метилов естер
Към разтвор съдържащ (3)-5-оксо-пиперазин-1,3дикарбоксилна киселина 1-алилов естер-3 метилов естер (0.43 г, 1.77 ммол), ПРИМЕР 56, и 2-(дифенилметилен-амино)-4-бромометилбензонитрил(0.66 г, 1.77 ммол), ПРИМЕР 13, в безводен DMF (5 мл) при 0°С се добавя 60% NaH (78 мг, 1.95 ммол). След 30 минути реакционната смес се затопля до температурата на околната среда и се задържа в продължение на 6 часа. Реакционната смес внимателно се охлажда бързо с вода и след това се разрежда с вода и диетил етер. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива двукратно с вода, солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се обработва хроматографски върху силикагел (2:1 хексан/етилов ацетат до 1:1 хексан/етилов ацетат); получава се 0.37 г (39%) съединението от заглавието във вид на стъкловиден твърд продукт.
1Н NMR ( 300 MHz,CDCI3) δ 3.01-3.22 (m, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 3.86-3.92 (m, 1 Η), 4.42-4.58 (m, 4Η), 5.25 (m, 2Н), 5.93 (m, 1 Η), 6.57 (br s, 1H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.17-7.51 (m, 9H), 7.76 (m, 2H) ppm; MS (йонен поток):m/z 537 (M+H).
май*·
333
B. (±)-1-[3-(дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-6-оксопиперазин-2- метилов естер на карбоксилна киселина
Тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (237 мг, 0.2 ммол) се добавя към разтвор, съдържащ (±)-4-[3-(дифенилметилен-амино)-4циано-бензил]-5-оксо-пиперазин-1,3-дикарбоксилна киселина1алилов естер 3-метилов естер (1.10 г, 2.05 ммол) и морфолин (894 мг, 10.2 ммол) в СН2С12 (30 мл). След около 5 минути реакционната смес се абсорбира върху силикагел и се обработва хроматографски (СН2С12 към 10%МеОН/ СН2С12); получава се 900 мг (97%) от съединението от заглавието във вид на вискозно жълто масло; ф 1Н NMR ( 300 MHz,CDCI3) δ 1.83 (br s, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H),
3.27 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46-3.72 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 5.40 (d, J = 15.3Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.83 (dd, J=8.0,1.2 Hz, 1H), 7.17-7.50 (m, 9H), 7.75-7.77 (m, 2H) ppm; MS (йонен ποτοκ):γπ/ζ 453 (M+H).
C. (+)-2-{4-[3-(дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-3метоксикарбонил-5-оксо-пиперазин-1-илметил}-5-хлоро-индол-1трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
Към смес на (±)-1-[3-(дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-
6-оксо-пиперазин-2- метилов естер на карбоксилна киселина (630 мг,
1.39 ммол) и калиев карбонат (380 мг, 2.78 ммол) в безводен CH3CN (5 мл) при 0°С се добавя 2-бромометил-5-хлоро-индол-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (720 мг, 2.09 ммол),ПРИМЕР 21,в CH3CN (4мл).Реакционната смес се оставя да се затопли до температура на околната среда, след което се задържа в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с диетил етер/вода и слоевете се разделят.Органичната фаза се промива двукратно с вода, солев разтвор, обезводнява се върху безводен
334 натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се обработва хроматографски върху силикагел (СН2С12 към 2% МеОН/ CH2CI2); получава се 550 мг (55%) от съединението от заглавието, което се използва директно в следнаицата реакция без допълнително пречистване.
D. (±)-2-[ 4-(3-амино-4-циано-бензил)-3-метоксикарбонил-5-оксопиперазин-1-илметил]-5-хлоро-индол-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина.
Частично пречистен (±)-2-{4-[3-(дифеилметил-амино)-4-цианоф бензил]-3-метоксикарбонил-5-оксо-пиперазин-1-илметил}-5-хлороиндол-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (550 мг, 0.76 ммол) се превръща в суспезия в реагент МеОН (20 мл). Към хетерогенната смес се добавя 12М HCI (5 капки) и реакционната смес се задържа при температура на околната среда докато се хомогенизира (около 30 минути). Реакционната смес се разпределя между диетилов етер и вода, съдържаща излишък на натриев бикарбонат (500 мл). Слоевете се разделят и органичната фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира и суши. Суровият остатък се обработва © хроматографски върху силикагел (СН2С12 към 2% МеОН/ СН2С12);
получава се 400 мг (94%) от съединението от заглавието, което се използва директно в следващата реакция. MS (ISP юор):532 (М+Н).
E. (±)-2-[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксикарбонил -5-оксопиперазин-1-илметил]-5-хлоро-индол-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина.
Разтвор съдържащ (±)-2-{4-(3-амино-4-циано-бензил)-3метоксикарбонил-5-оксо-пиперазин-1 -илметил] -5-хлоро-индол-1 трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (100 мг, 0.18 ммол),
335
1,3,5-триазин (146 мг, 1.81 ммол) и леден НОАс (99 мг, 1.81 ммол) в абсолютен EtOH (10 мл) се държи под обратен хладник в продължение на 16 часа. Втора порция 1,3,5-триазин (146 мг, 1.81 ммол) и леден НОАс (99 мг, 1.81 ммол) се добавят и реакционната смес се държи под обратен хладник допълнително в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и суровият продукт се разрежда с BOfla/CH3CN и се пречиства с реверсивнна фаза HPLC[буфер А: вода w/0.1% TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (26 мг, 20%) във вид на бял твърд продукт, което се използва директно в следващата реакция без допълнително пречистване.
F. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна · киселина.
Към разтвор съдържащ (±)-2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-
3-метоксикарбонил -5-оксо-пиперазин-1 -илметил] -5-хлоро-индол-1 трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (26 мг, 0.03 ммол) в СН2С12 (4 мл) се добавя трифлуорооцетна киселина (1 мл) при температура на околната среда. След 4 часа реакционната смес се концентрира под вакуум и след това се разтваря в вода/ CH3CN и се пречиствас реверсивна-фаза HPLC[буфер А: вода w/0.1%TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (10 мг, 47%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,d6-DMSO) δ 2.62 (m, 1 Η), 3.05-3.51 (m, 4H), 3.59 (s, ЗН), 3.81 (d, J=14.0 Hz, 1H),4.26(m, 1H), 4.69 (ABq,ΔΑΒ=310 Hz, JAB= 14.4 Hz, 2H),
6.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.6,2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.6 Hz,
336
Η), 8.47 (s, 1 Η), 8.77 (s, 1 Η), 9.69 (br s, 2H), 11.17 (s, 1H)ppm; MS (йонен ποτοκ):πη/ζ 479 (M+H).
ПРИМЕР 785. ¢+)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Hиндол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина,
A. (+)-1-(3-амино-циано-бензил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина,
LiOH монохидрат (380 мг, 9.06 ммол) се добавя при температура на околната среда към разтвор съдържащ (±)-2-[4-(3амино-4-циано-бензил)-3-метоксикарбонил-5-оксо-пиперазин-1 ф илметил]-5-хлоро-индол-1 - трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1.0 г, 1.81 ммол), ПРИМЕР 784, част Е, в 1:1:1 THF/MeOH/вода (30 мл). След 16 часа се добавя НОАс (0.5 мл) и реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в СН3СМ/вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер A: BOflaw/0.1%TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (378 мг, 48%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,d6-DMSO) δ 3.03 (m, 1Н), 3.48 (m, 1Н), 3.51 (ABq,AAB=69.2 Hz, JAB=16.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J=15.9 Hz, IH), 4.05© 4.09 (m, 2H), 5.04 (d,J=15.9 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.04 (dd,
J=8.6,2.0Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), ppm; MS (ISP Ioop):m/z438 (M+H).
B. (+)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)- 6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина.
Разтворът съдържащ (±)-1-(3-амино-4-циано-бензил)-4-(5-хлоро1Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина (200 мг, 0.30 ммол), 1,3,5-триазин (244 мг, 3.00 ммол) и леден НОАс (180 мг, 3.00 ммол) в абсолютен EtOH (20 мл) се държат под обратен
337 хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до температура на околната среда и твърдият продукт се събира в бюхнерова фуния и се промива с EtOH, последвано от диетил етер. След сушене в сушилня под вакуум се получачава 13 мг (76%) от съединението от заглавието като небяло твърдо вещество. 1Н NMR ( 300 MHz,de-DMSO) δ 2.63 (m, 1Н), 3.06 (d,J=16.4 Hz, IH), 3.24-3.42 (m, 4H), 3.68(АВя,ДдВ =34.5 Hz, JAB=14.1Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.63 (ABqAB =400 Hz, JAB=15.8Hz, 2H), 6.27 (s, 1H),6.99 (dd, J=8.6,2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (brs,2H),
8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.20 (s, 1H) ppm; MS (йонен noTOK):m/z 465 (M+H).
ПРИМЕР 786. (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Hиндол-2-илметил-(6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина метиламид
Към разтвор на (+)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро1Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина (25 мг, 0.03 ммол), ПРИМЕР 785, и N-метилморфолин (36 мг, 0.36 ммол) в безводен DMF (1 мл) се добавя метиламин хидрохлорид (10 мг, 0.14 ммол), последвано от HATU (40 мг, 0.110 ммол) при температура на околната среда. След 3 часа разтворителят се отстранява при висок вакуум и остатъкът се разтваря в СН3СИ/вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1% TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (22 мг, 88%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,de-DMSO) δ 2.57 (d, J=4.4Hz, ЗН), 2.70 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.66 (d,J=14.2 Hz, 1H),
3.77 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (d, J=16.3 Hz, 1H),5.18(d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.5,2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5
мйШММ)
338
Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.72 (br s, 2H), 11.18 (s, 1H) ppm; MS (ISP loop):m/z 478 (M+H).
Таблица 1: Аналози на амид, производни на С-6 карбоксилна киселина
Пример Наименование m/z[M+H]
787 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин - 2- карбоксилна киселина етиламид 492
• 788 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин 2- карбоксилна киселина диметиламид 492
789 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин 2- карбоксилна киселина бензамид 554
790 (+/-)-1>(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин 2- карбоксилна киселина (2-хидрокси-етил)амид 508
791 (+)-1-М-дилмнгиУМ1-1Л-2пл1лм-7-иЛМеТИЛ)-4-(5-ХЛОрО- 1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин -2карбоксилна киселина бис-( 2-хидрокси-етил)амид 552
792 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1Н-индол-2-илметил)-6-(морфолин-4карбонил)- пиперазин-2-он 534
793 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-6-оксо-пиперазин 2- карбоксилна киселина 535
339 метилкарбамоилметил-амид
Като се използват описаните по-горе методи се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
794 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-6-оксо-пиперазин -2карбоксилна киселина 458
795 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-6-оксо-пипераЗин -2метилов естер на карбоксилна киселина 472
796 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-6-оксо-пипераЗин -2амидна карбоксилна киселина 457
797 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-6-оксо-пиперазин -2етиламид на карбоксилна киселина 458
798 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5хлоро-тиофен -2-ил)-алил]-6-(4-метилпиперазин-1 -карбонил) -пиперазин-2-он 540
ПРИМЕР 799. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлооо-
бензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-метилов естер на
карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ (±)-1-(3-амино-4-циано-бензил)-4-(6-хлоробензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина (42 мг, 0.08 ммол), ПРИМЕР 99,1,3,5-триазин (40 мг, 0.48 ммол) и леден НОАс (30 мг, 0.48 ммол) в абсолютен EtOH (1 мл) се държи под обратен хладник в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира и след това се разтваря във
МиМи
340 вода/СН3СМ и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1% TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (17 мг, 32%) във вид на бял твърд продукт.
1Н NMR ( 300 MHz,de-DMSO) δ 3.47 (m, 1 Η), 3.67 (s, ЗН), 3.71 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.00 (d,J=16.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.72 (АВя.Ддв =248 Hz, JAB=16.5Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.6Hz, 1H),8.20 (s, 1H),8.23(d, J=8.5Hz, 1H),8.35(d, J=1.9Hz, 1H),8.49(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.75 (br s, 2H) ppm; MS (йонен ποτοκ):γπ/ζ 546 (M+H).
ПРИМЕР 800. (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина
Вода (1 мл) се добавя към разтвор съдържащ (±)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6оксо-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина (200 мг, 0.03 ммол), ПРИМЕР 799, в смес 1:1 THF/MeOH (2мл). При температура на околата среда се добавя LiOH монохидрат (15 мг, 0.35 ммол). След 16 часа реакционната смес се разрежда с вода и се Q пречиства с реверсивна -фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1% TFA;
буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (12 мг, 63%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,d6-DMSO) δ 3.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.08 (d,J=11.7 Hz, 1H), 4.18 (d,J=16.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.52 (s,1H), 7.58 (dd, J=8.6,1.9Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, IH), 8.54 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H) ppm; MS (йонен поток): m/z 532 (M+H).
341 мм
ПРИМЕР 801. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2- амид на карбоксилна киселина
Към смес съдържаща (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4(6-хлоро-бензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2карбоксилна киселина (45 мг, 0.08 ммол), ПРИМЕР 800, Nметилморфолин (18 мг, 0.18 ммол) и HATU (35 мг, 0.09 ммол) в безводен DMF се добавя NH3 (7N в МеОН, две капки, приблиз. 0.5 ммол). Хетерогенната смес се бърка в продължение на 16 часа при температура на околната среда и след това се концентрира до безводна. Остатъкът се разтваря във вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер A: BOflaw/0.1%TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (25 мг,'46%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,de-DMSO) δ 3.63 (d, J=16.0 Hz, 1 Η), 4.01 (m, 4H), 5.17 (d, J=16.6 Hz,1H), 7.58 (m,3H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d,J=8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H) ppm; MS (ISP Ioop):m/z531 (M+H).
Като се използват описаните по-горе методи се получават следните съедиения.
Пример Наименование m/z[M+H]
802 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин -2-етилов естер на карбоксилна киселина 560
803 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин -2- карбоксилна киселина 531
342
804 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- 544
хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин -2-метиламид на карбоксилна киселина
805 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин -2-етиламид на карбоксилна киселина 558
806 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бенЗо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6-оксопиперазин -2-диметиламид на карбоксилна киселина 558
807 (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-6(морфолин-4-карбонил)-пиперазин-2-он 600
ПРИМЕР 808. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин -2- метилов естер на карбоксилна киселина
А. (±)-1-[3-(дифеилметилен-амино)-4-циано-бензйл]-4-[(5-хлоротиофен -2-илокси)-аиетил]-6-оксо-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор съдържащ (±)-1-{3-(дифеилметилен-амино)-4-циаобензил]- 6-оксо-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина (1,17 г, 2,6 ммол), ПРИМЕР 784, част В, 5-хлоротиофен-2илоксиоцетна киселина (0.5 г, 2,6 ммол), ПРИМЕР 24, и Nметилморфолин (0.58 г, 5.72 ммол) в безводен DMF (10 мл) се добавя HATU (1.09 г, 2.86 ммол) при температура на околната среда. След
1.5 часа реакционата смес се разрежда с СН2С12 (100 мл) и воден натриев бикарбонат (100 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза
343 се промива четирикратно с СН2С12 (100 мл) и обединената оргаичнна фаза се промива еднакратно със солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат, филтрира и коцентрира. Суровият амид се пречиства хроматографски с промиване като се използва силикагел (хексан/ЕЮАс, 4:1 до 1:2); получава се съединението от заглавието 1.5г. ’Н NMR ( 300 MHz,CDCI3) δ 3.55 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 4H),
3.69 (m, 5H), 4.37 (d, J=17.7 Hz, 3H), 4.62 (m, 2H), 4.79 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.35 (d,J=15.2 Hz, 1H), 6.05(d, J=3.9 Hz, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18-7.49 (m, 11H), 7.76 (m, 1H) ppm; MS (ISP loop):m/z 627 (M+H).
ВД±) -1-(Згамино-4-циано-бензил)-4-£ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил)-6-оксо-пиперазин -2- метилов естер на карбоксилна киселина Концентрирана HCI (12 М, 0.5 мл) се добавя при 0°С към разтвор съдържащ (±)-1-{3-(дифенилметилен-амино)-4-циано- ’ бензил] -4-{ (5-хлоро- тиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин -2метилов естер на карбоксилна киселина (1.5 г, 2.39 ммол) в 4:1 MeOH/THF (25 мл). След 1.5 часа реакционната смес се концентрира до безводна и след това се разпределя между смес 1:1 на EtOAc/воден натриев бикарбонат (200 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с EtOAc и след това обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се обработва хроматографски върху силикагел (хексан/ EtOAc 4:1 до 1:2); получава се 934 мг (84%, 2 етапа) съединението от Заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz,CDCI3, (около 2:1 смес на ротомери)) избрани пикове: δ 3.16 (app. dd, J=14.0,3.8 Hz, 1 Η), 3.68 (s, ЗН), 3.96 (app.dd, J=3.8,2.0 Hz,1H), 4.17 (d, J=17.7 Hz, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.87 (d,J=14.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J=15.1 Hz, 1H), 6.07 (m, 1H),
344
6.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.9 Hz 1H), 6.62 (br s, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz,ΊΗ) ppm; MS (ISP loop):m/z463 (M+H).
C. (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил]-6-оксо-пиперазин -2- метилов естер на карбоксилна киселина Разтвор съдържащ (±)-1-(3-амино-4-циано-бензил)-4-{ (5-хлоротиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин -2- метилов естер на карбоксилна киселина (110 мг, 0.25 ммол), 1,3,5-триазин (207 мг, 2.55 ммол) и леден НОАс (157 мг, 2.55 ммол) в абсолютен EtOH (5 мл) се държи под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира до безводна и след това се пречиства с реверсивна-фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1% TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (50 мг, 32%) във вид на бял твърд продукт. ^Н NMR ( 300 MHz,d6-DMSO) δ 3.34-3.89 (m, 2Н), 3.60 (s, ЗН), 4.14-4.54 (m, ЗН), 4.64 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 4.78-
5.11 (m, 3H), 6.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.73 (d,J=4.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H),
7.65 (d,J=9.0Hz, 1H),8.34 (d, J=9.0Hz, 1H),8.79 (s, 1H),9.71 (brs, 2H) ppm; MS (йонен поток):т/г 490 (M+H).
ПРИМЕР 809, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)-аиетил]-6-оксо-пиперазин -2- метиламид на карбоксилна киселина
Вода (1 мл) се добавя към разтвор съдържащ (±)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси) -ацетил] -6-оксопиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина (20 мг, 0.03 ммол), ПРИМЕР 808, в смес 1:1 THF/MeOH (2 мл). При температура на околата среда се добавя LiOH монохидрат (3 мг, 0.07 ммол). След 16 часа реакционната смес се разрежда с вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC[буфер А: водаw/0.1%TFA; буфер В: CH3CN
345 w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; след лиофилизиране се получава съединението от заглавието (25 мг, >100%) във вид на бял твърд продукт, което се използва директно в следващата реакция. Към смес съдържаща (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил]-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина (12 мг, 0.02 μμολ),Ν- метилморфолин (19мг, 0.19ммол), и HATU (22мг, О.Обммол) в безводен DMF (1 мл) се добавя MeNH2 хидрохлорид (5мг, 0.19 ммол). Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час при температура тниа околната среда и след това се концентрира до безводна. Остатъкът се разтваря във вода и се пречиства с реверсивна-фаза HPLC[буфер A: BOflaw/0.1%TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (7 мг, 58%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,de-DMSO) δ 2.51 (m, ЗН), 4.07-4.54 (m, 6Н), 4.87 (m, 2Н), 5.1 (m, 1Н), 6.18 (m, 1 Η), 6.74 (m, 1Η), 7.62 (m,2H), 8.06 (br s, 1Н), 8.32 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H),
9.61 (br s, 2H) ppm; MS (ISP loop): 489 (M+H).
Като се използват описаните по-горе методи се получава следното съединение.
Пример Наименование m/z [ М+Н]
810 (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5- 503 хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил] -6-оксопиперазин -2- етиламид на карбоксилна киселина
346
ПРИМЕР 811. (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоротиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина
Вода (0.5 мл) се добавя към разтвор съдържащ (±)-1-(3-амино-
4-циано-бензил)- 4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксопиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина (35 мг, 0.08 ммол), ПРИМЕР 808,част В в смес1:1 THF/MeOH (1 мл). При температура на околата среда се добавя UOH монохидрат (4 мг, 0.10 ммол). След 16 часа се добавя допълнителна часта LiOH монохидрат (4 мг, 0.10 ммол) и реакционната смес се се бърка в продължение на още 2 часа, разрежда с вода и се пречиства с реверсивна -фаза HPLC [буфер А: вода w/0.1%TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; след лиофилизиране се получава присъединената киселина (40 мг, 95%)във вид на бял твърд продукт, която се използва директно в следващата реакция. MS (ISP loop):m/z 449 (M + H).
Разтвор съдържащ (+/-)-1-(3-амино-4-циано-бензил)-4-[ (5хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин -2-карбоксилна киселина (20 мг, 0.03 ммол), 1,3,5-триазин (28 мг, 0.34 ммол) и леден НО Ас (20 мг, 0.34 ммол) в абсолютен ЕЮН (6 мл) се държи под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира до безводна и след това се пречиства с реверсивнафаза HPLC [буфер А: вода w/0.1% TFA; буфер В: CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация : 0%В до 60% В в продължение на 30 минути]; получава се съединението от заглавието (15 мг, 75%) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 MHz,d6-DMSO) δ 3.75-4.38 (m, 5Н), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.09 (brd, J = 16.0Hz, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.64 (br з, 2H) ppm; MS (ISP loop)):m/z 476 (M+H).
347
ПРИМЕР 812. 4-проп-2-инил-1-(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он
A. . 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин-1-илметил)- пироло[3.2с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ 2-(2-оксо- пиперазин-1-илметил)- пироло [3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (4.3 г, 13.0 ммол), ПРИМЕР 69, в CH3CN (250 мл) се охлажда до 0°С. Към реакционната смес се добавя калиев карбонат (1.98 г, 14.3 ммол), последвано от пропаргил бромид (1.55 г, 13.0 ммол). Сместа се затопля бавно до температура на околната среда и се държи до пълно изразходване на изходния материал под наблюдението на TLC (приблизително 8 часа). Сместа се концентрира до безводна и след това се разпределя между воден натриев бикарбонат (200 мл) и СН2С12 (200 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с СН2С12 (100 мл) и обединенета органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез преливна хроматография със силикагел (СН2С12 към 5% МеОН/ СН2С12) и се получава 3.38 г (70%) съединение от заглавието във вид на бледо-жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.69 (s, 9Н), 2.34 (t, J=2.4Hz, 1H),2.89(m, 2H), 3.42 (s, 2H),
3.45 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 7.88 (dd, J=5.8, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz 1H), 8.78 (d, J=0.8 Hz, 1H) ppm; MS (El):m/z 368 (M+).
B. 4-проп-2-инил-1-(1 Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин 2-он
Към разтвор съдържащ 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин 1илметил)-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (1.3 г, 3.53 ммол) в СН2С12 (100 мл) се добавя TFA (20 мл) при мм
МП
348
0°С. След 6 часа реакционната смес се концентрира до безводна и след това се разпределя между воден натриев бикарбонат (500 мл) и СН2С12 (200 мл) и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира четирикратно с СН2С12 (100 мл), обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият остатък се промива хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10% МеОН/ СН2С12); получава се съединението от заглавието 616 мг (65%) във вид на светло жълт тв1?рд продукт. 1HNMR(CDCI3, 300 ΜΗζ) δ2.27 (appt, J=2.4 Hz, 1 Η), 2.76 (m, 2Н), 3.33 (s, 2H), 3.83(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.23 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.34 (brs, 1H) ppm; MS (El):m/z268 (M+).
ПРИМЕР 813.1.4-бис-(1Н-пироло[3.2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он
А. 2-{4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пиридин-3-ил)-проп-2-инил]2-оксо-пиперзин-1 -илметил }-пироло[ 3.2-с] пиридин-1 -трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина
Разтвор съдържащ 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин -1илметил)-пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (100 мг, 0.27 ммол), ПРИМЕР 812, (З-йодо-пиридин-4-ил)трет.-бутилов естер на карбаминова киселина (87 мг, 0.27 ммол), ПРИМЕР 69, част В, Et3N (110 мг, 1.08 ммол), (Ph3P)4 PdCI2 (10 мг, 0.013 ммол) и Cui (1 мг, 0.008 ммол) в безводен DMF (5 мл) се бърка при температура на околната среда. След 5 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят Водният слой се екстрахира двукратно с ЕЮАс (25 мл) и обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се «ашййй1М
MUM
349 концентрира. Суровият остатък се пречиства хроматографски с преливане като се използва силикагел (СН2С12 към 10% МеОН/ СН2С12);получава се 77 мг (51%) SC41 във вид на безцветно масло. 1Н NMR (300 MHz ,CDCI 3, около 2:1 смес от ротамери) мажорен ротамер: δ 1.53 (s, 9Н), 1.69 (s, 9Н), 2,98 (m, 2Н,), 3.49 (s, 2Н), 3.56 (m,2H), 3.78 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 6.43 (s, 1 Η), 7.89 (m, 1Η), 8.09 (m, 2Н),
8.34 (m, 1 Η), 8.41 (m, 1 Η), 8.75 (m, 1Η) ppm; MS (ISP) loop):m/z 561 (M+H).
B. 2-(4-(1-трет.-бутоксикарбонил-1Н- пироло[3.2-с]пиридин -2илметил)-2-оксо-пиперзин-1 -илметил] -пиооло( 3,2-с] пиридин-1 -трет.бутилов естер на карбоксилна киселина
1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (42мг,0.27ммол) се добавя към суспензия, съдържаща 2-{4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-проп-2-инил]-2-оксо-пиперЗин-1-илметил}-пироло[3,2с]пиридин-1 -трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (SC41.77 мг, 0.14 ммол) в безводен CH3CN (10 мл) и сместа се нагрява до 50°С. След 4 часа реакционната смес се концентрира до безводна и остатъкът се разпределя между СН2С12 (50 мл) и вода (50 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с СН2С12 (25 мл), обединената органична фаза се промива със солев разтвор, обезводнява се върху безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира; получава се SC42 (85 г) във вид на суров твърд продукт, който се използва пряко без допълнително пречистване. 1HNMR(CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.68 (s, 9H),1.70 (s, 9H), 2.91 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.39 (d,J=0.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 0.7 Hz, 1H),7.86 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H) ppm; MS (El):m/z561 (M+H).
C. 1,4-бис-(1 Н-пироло( 3.2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он
350
Към разтвор съдържащ 2-[ 4-(1 -трет.-бутоксикарбонил-1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин -2-илметил)-2-оксо-пиперзин-1-илметил]пироло[3,2-с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина (85 мг, 0.14 ммол) в СН2С12 (5 мл) се добавя TFA (1 мл) при 0°С и раствора се оставя да се затопли бавно до температурата на околната среда. След 16 часа реакционната смес се концентрира до безводна, разрежда се с вода и се пречиства с реверсивна фаза HPLC[буфер А: вода w/0.1%TFA; буфер B:CH3CN w/0.1%TFA; градиентна концентрация 0% В до 45% В в продължение на 30 минути]; получава се SC43 (35 мг, 36%, 2 етапа) във вид на светложълт, лиофилизиран твърд продукт. 1Н NMR ( 300 Mhz, d6- DMSO) δ
2.80 (m, 2Η),3.25 (s, 2Η), 3.37 (m, 2Н), 3.93 (s, 2Н), 4.76 (s, 2Н), 6.88 (s, 1 Η), 6.94 (s, 1 Η), 7.85(d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 6.6 Hz, 1H),8.37 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7Hz, 1H), 9.17( s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 14.91 (br s, 2H) ppm; MS (йонен поток):m/z 361 (M+H). C23H25CIN4OS MS m/z:441,443.
ПРИМЕР 814. 2-амино-4-[4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2оксо-пиперидин-1-илметил]-бензонитрил
А. {1-[3-дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-2-оксо-пиперидин-4ил}-етилов естер на оцетна киселина
Натриев хидрид (140 мг, 3.51 мл) се добавя към охладен разтвор на (2-оксо-пиперидин-4-ил)-етилов естер на оцетна киселина (500мг,
2.70 ммол) в 10 мл THF. След бъркане в продължение на четиридесет и пет минути се добавя 2-(дифенилметилен-амино)-4-бромометилбензонитрил (1.43 мг, 3.82 ммол), ПРИМЕР 13, и реакцията се оставя като се бърка в продължание на една цяла нощ. Отстранява се THF, остатъкът се иззимва с 250 мл етилацетат. Излишъкът от натриев хидрид се погасява с 5 мл вода и се провеждат обичайните водни довършителни операции. Суровият продукт се обрботва
351 хроматографски на силикгел (50% EtOAc/хексан) и се получава {1-[3(дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]-2-оксо-пиперидин-4-ил}етилов естер на оцетна киселина (732 мг, 57%) във вид на светло жълт твърд продукт. C30H29N3O3 MS m/z 480, 482. Анал. изчисление C30H29N3O3:C,75.13; Η,6.09; Ν, 8.76. Установено С,73.01; Η,6.02; Ν, 8.46.
B. {1 -[ З-дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил1 -2-оксо- пиперидин4-ил}- оцетна киселина
Към разтвор на {1-[3-дифенилметилен-амино)-4-циано-бензил]2-оксо- пиперидин-4-ил}-етилов естер на оцетна киселина (732 мг,1.53 ммол) в 5 мл THF се добавя 1N натриев хидроксид (1.53 мг,
1.53 ммол). След бъркане в продължение на 4 часа, THF се отстранява и се добавя EtOAc (500 мл). Реакционната смес се подкиселява до pH 6 и се извършват обичайните довършителни водни операции. Желаната карбоксилна киселина (571 мг, 83% добив) се получава във вид на бял твърд продукт.
C. М-(2-амино-5-хлоро-фенил)-2-{1-[3-(дифенилметилен-амино)-4циано-бензил]-2-оксо-пиперидин-4-ил}-аиетамид
Към концентриран разтвор на {1-[3-(дифенилметилен-амино)-4циано-бензил]-2-оксо- пиперидин-4-ил}- оцетна киселина (190 мг, 0.422 ммол) в THF (5 мл) и метилен хлорид (3 мл) се добавя триетиламин (0.09 мл, 0.633 ммол). Разтворът се охлажда до 0°С и се добавя 1М изопропил хлороформат в толуол (0.422 мл, 0.422 ммол). Хомогенната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се добавя 4-хлоро-1,2-фенилен-диамин (150 мг, 1.06 ммол). Реакцията се провежда при бъркане в продължение на една нощ при стайна температура. Летливите разтворители се отстраняват и полученият остатък се хроматографира (SiO2,5%MeOH/EtOAc) и се получава N352
(2-амино-5-хлоро-фенил)-2-{1-[3-(дифенилметилен-амино)-4-цианобензил]-2-оксо-пиперидин-4-ил}-ацетамид (200 мг, 82% добив). C34H30CIN5O2 MSm/z:576,578.
D. 2-(дифенилметилен-амино)-4-[4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2илметил)-2-оксо-пиперидин-1-илметил]- бензонитрил
Ацетамид (200 мг, 0.35 ммол) се разтваря в 2 мл оцетна киселина под обратен хладник в продължение на два часа. Оцетната киселина се отстранява и остатъкът се изземва в етил ацетат и се промива с наситен натриев бикарбонат. Концентрирането на разтворителяя довежда до получаване на 2-(дифенилметилен-амино)4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксо-пиперидин-1 илметил]-бензонитрил (200 мг, 100% добив), който се използва без допълнително пречистване. C34H28CIN5O5 MSm/z:+558,560.
E. 2-амино-4-[4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперидин-1-илметил]-бензонитрил сол на солна киселина
Горният бензонитрил (220 мг, 0.36 ммол) се разтваря в 5 мл метанол. Солна киселина барботира в ледено-охладен разтвор на метанол, последвано от три капки вода. След бъркане при стайна температура в продължение на един час МеОН се отстранява. Полученият твърд бял продукт се разпрашава с EtOAc. След обезводняване под значителен вакуум се получава 2-амино-4-[4-(6хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксо-пиперидин-1-илметил]бензонитрил сол на солна киселина (145.6 мг, 87% добив) във вид на бял твърд продукт. C21H20CIN5O MS m/z:394,396.
ПРИМЕР 815. 4-[4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперидин-1 -илметил] -бензамидин
353
Солна киселина барбутира в ледено охладен разтвор на 4-(4-(6хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксо-пиперидин-1-илметил] бензонтрил (127 мг, 0.336 ммол) в 10 мл метанол. В разтвора има молекулярни сита ЗА.Процесът на реакцията се съхранява при -30°С в продължение на четиридесет и осем часа. Метанолът кондензира в ROTOVAP. Добавя се свеж метанол(15 мл), последвано от струя газ амоняк. Реакцията се провежда при нагряване под обратен хладник в продължение на два и половина часа. Реакционната смес се филтрира при стайна температура. Метанолът се отстранява от матерната течност. Полученият остатък се пречиства с реверсивнафаза HPLC (0-50% ACN/H2O). Продуктът се изолира като бял твърд продукт с точка на топене 105-110°С. C21H20CIN5O MS m/z:396,398. Аналит. изчисл. C21H22CIN5O«2C2HF3O2: С,48.13; Н, 3.88; N, 11.22; Установено С,45.05; Н, 3.52; N, 9.89;
ПРИМЕР 816.1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1Нбензоимидазол-2-илметил)-пиперидин-2-он
Към разтвор на 2-амино-4-(4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2илметил)-2-оксо-пиперидин-1-илметил]-бензонитрил сол на солна киселина (143 мг, 0.308 ммол), ПРИМЕР 814, част Е, в 2 мл етанол се добавя триетиламин (0.05 мл, 0.366 ммол), ледена оцетна киселина (0.02 мл, 0.366 ммол) и триазин (15 мг, 0.183 ммол). Получената смес се поставя под обратен хладник в продължение на една нощ. Летливите разтворители се отстраняват на ротовап и остатъкът се пречиства с реверсивна -фаза HPLC (0-50% ацетонитрил/вода). Желаният продукт (110 мг, 55% добив) се изолира във вид на бял прах с точка на топене 128-132°С. C22H21CIN6O MS m/z:421,423. Аналит. изчисл. C22H21CINeO: С,48.12; Н, 3.57; N, 12.95; Установено С,45.79; Н, 3.68; N, 11.94.1Н NMR ( 300 MHz,CD3OD) δ 8.67 (s, 1Н),8.31 (d, 1Н, J = 4.0Hz); 7.83-7.55 (m,5H); 4.93-4.73 (m, 2H); 3.48-3.42 (m, 2H);
354
3.31-3.21 (m, 2Н); 2,71-2.58 (М, 2Н); 2.43-2.33 (m, 1Н); 2.07-2.01 (m, 1Н); 1.82-1.69 (m, 1Н).
ПРИМЕР 817. 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-1-(2.4диамино-хиназолин-7-илметил)-пиридин-2-он
2-амино-4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперидин-1 -илметил]-бензонитрил сол на солна киселина (70 мг, 0.15 ммол), ПРИМЕР 814, част Е, пиридин (1.0 мл) и прясно приготвен хлороформамид хидрохлорид (150 мг, 1.33 ммол) се поставят в херметизирана тръба и се нагряват до 200°С. Получената смес се нагрява в продължение на двадесет и четири часа. Суровата реакционна смес се пречиства директно с реверсивна-фаза HPLC (050%ACN/H2O). Продуктът (53 мг, 45% добив) се изолира във вид на светлокафяво вещество. C22H22CIN7O MS m/z:436,438. Аналит. изчисл. С 22H22CIN7O: С,43.23; Н, 3.24; N, 12.60; Установено С,43.16; Н, 3.44; N,13.40.
ПРИМЕР 818.1-(4-амно -2-метил -хиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоро 1Н-бензоимидазол-2-илметил)-пиперазин-2-он
Струя газ хлороводород барботира с прекъсване през леденоохладена смес на 2-амино-4-[4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2илметил)-2-оксо-пиперидин-1-илметил]-бензонитрил сол на солна киселина (57 мг, 0.123 ммол), ПРИМЕР 814, част Е, и ацетонитрил (0.03 мл, 0.93 ммол) в 1.5 мл диоксан в продължение на шест часа. Диоксанът се отстранява; остатъкът се пречиства с реверсивна фаза HPLC (0-40% ACN/H2O). желаният продукт( 9.5 мг, 12% добив) се изолира във вид на светъл восък. C23H23CIN6O MS m/z: 435,437.
Като се прилагат описаните по-горе методи се получават следните съединения.
355
Пример Наименование m/z [М + Н]
819 (3S, 5А)-4-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-3,5 диметил-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамид ин 441,443
820 (3S, 53)-4-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-3,5 диметил-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин 441,443
821 4-{4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3,5 диметил^-оксо-пиперазин-! -илметил] бензамидин 431,433
822 (3R, 5S)-4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2илметил)-3,5 диметил-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин 441,443
ПРИМЕР 823.244-(6-хлооо-бензоГ Ь1тиоФен-2-сул<Ьонил1-
оксопиперазин-1-ил]-М-[2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]ацетамид
А, 4-трет.-бутоксикарбонилметил-3-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на З-оксопиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина (4.68 г, 20 ммол) в 20 мл DMF при 0°С се добаввя натриев хлорид (60%, 880 мг, 22 ммол). Суспензията се бърка при температура на околната среда в продължение на един час и се добавя t-бутилбромоацетат (4.68 г, 24 ммол). Получената смес се бърка при температура на околната среда в продължение на една нощ. След разреждане с етил ацетат (200 мл) сместа се промива със солев разтвор (3x50 мл). Суровият остатък, получен от концентрирането на органичната фаза, се хроматографира върху силикагел (30% етил ацетат/хексан) и се получава 4-трет.бутоксикарбонилметил-З-оксо-пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество (5.57г,80%).
356
B. (2-оксо-пиперазин-1-ил)трет-бутилов естер на оцетна киселина
4-трет.-бутоксикарбонилметил-3-оксо-пиперазин-1-бензилов ептер на карбоксилна киселина (2.0 г, 5.75 ммол) се разтваря в 20 мл метанол и 2 мл оцетна киселина. Добавя се паладий (5%) върху въглерод (ЮОмл) и реакционната смес се бърка в атмосфера на водород в продължение на една нощ. Сместа се филтрира и концентрира. Добавя се етил ацетат и сместа се неутрализира до pH 7 като се използва 1N NaOH. Органичният слой се концентрира и се получава (2-оксо-пиперазин-1-ил)трет-бутилов естер на оцетна киселина(1.22 г).
C. [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 - ил]трет.-бутилов естер на оцетна киселина
Към разтвор на (2-оксо-пиперазин-1-ил)трет-бутилов естер на оцетна киселина(1.22 г, 5.7 ммол) в 10 мл метилен хлорид се добавя триетиламин (1.2 мл, 8.55 ммол) и 6-хлоробензотиофенсулфонил хлорид (1.52 г, 5.7 ммол). Реакционната смес се бърка при температура на околната среда в продължение на една нощ. Чрез хроматография в колона с преливане (50% етил ацетат/хексан) се получава 2.3 г (92%) [4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксопиперазин-1-ил]трет.-бутилов естер на оцетна киселина.
D. [4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулФонил)-2-оксопиперазин-1-ил] оцетна киселина.
[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 ил]трет.-бутилов естер на оцетна киселина (500мг, 1.13 ммол) се разтваря в 1 мл трифлуорооцетна киселина и 3 мл СН2С12. Разтворителите се отстраняват ацеотропно с толуол. [4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1-ил] оцетна киселина се изолира във вид на бял твърд продукт (438 мг).
357
Е. 2-(4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)-оксопиперазин-1-ил]-М(2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]ацетамид
Към гъста суспензия от [4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2сулфонил)-2-оксопиперазин-1-ил] оцетна киселина (47 мг, 0.12 ммол) в 2 мл тетрахидрофуран се добавя Et3N (0.025 мл, 0.18 ммол). Сместа се охлажда до 0°С и се добавя 1М разтвор на изопропил хлороформат в толуол (0.12 мл, 0.12 ммол). Сместа се бърка в продължение на 15 мин и се добавя хистамин (13.3 мг, 0.12 ммол). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Реверсивна фаза HPLC (AcCN/H2O/TFA)BOfln до 2-(4-(6хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-М-[2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]ацетамид сол на трифлуорооцетна киселина (17 мг, 25%) във вид на твърдо вещество с т.т. 77-82°С; MS m/z 482 (M+H).
Като се използва метода описан в ПРИМЕР 823 от подходящи изходни материали се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
824 2-( 4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо пиперазин-1 -ил]-М-пиридин-4-ил-ацетамид 465,467
825 2{ 4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо пиперазин-1 -илфИ-пиридин-З-илметилацетамид 479,481
826 2-( 4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо- пиперазин-1 -ил]-М-пиперидин-4-илацетамид 471,473
827 N-(1 -карбамидоил-пиперидин-4-ил)-2-( 4-(6хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил] -ацетамид 513,515
828 5-(2-{2-( 4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2- 554, 556
«ММ
К.
358
сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 -ил]-
829 ацетиламино}-етил)-имидазол-1 -етилов естер на карбоксилна кселина 2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 466,468
830 оксо- пиперазин-1-ил]-М-пиримидин-4-ил- ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 464,466
831 оксо- пиперазин-1-ил]-М-фенил-ацетамид 2-{4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 506,508
832 оксо- пиперазин-1-ил]-М-(9Н-пурин-6-ил)ацетамид М-(4-амино-2-метил-пиримидиин-5-илметил)- 2- 509,511
833 [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо- пиперазин-1-ил]-ацетамид 2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 496,498
834 оксо- пиперазин-1 -ил]-М-(3-имидазол-1 -илпропил)-ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 496,498
ф 835 оксо- пиперазин-1-ил]-М-[2-(1-метил-1 Нимидазол-4-ил)-етил]-ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 493,495
836 оксо- пиперазин-1 -ил]-М-[2-пиридин -4-ил-етил)- ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 496,498
837 оксо- пиперазин-1-ил]-М-[ 2-(3-метил-ЗНимидазол-4-ил)-етил]-ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бенЗо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 493,495
838 оксо- пиперазин-1 -ил]-М-(2-пиридин -2-ил-етил)- ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 493,495
L
359
839 оксо- пипераЗин-1-ил]-М-(2-пиридин -3-ил-етил)ацетамид 2-{4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 482,484
840 оксо- пиперазин-1-ил]-М-(2-имидазол 1-ил-етил)- ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ъ]тиофен-2-сулфонил)-2- 495,497
841 оксо- пиперазин-1-ил]-М-(2-(1-метил-1 Н-пирол-2- ил) -етил] -ацетам и д 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 496,498
842 оксо- пиперазин-1 -ηλ]-Ν-( 2-(5-метил-1 Нимидазол-4-ил)-етил]-ацетамид 2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 510,512
843 оксо- пиперазин-1 -ил]-М-(4-диметиламино- [ 1,3,5]триазин-2-ил)- ацетамид 2-[ 4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил) -2- 479,481
844 оксо- пиперазин-1-ил]-М-метил-М-пиридин -4-илацетамид 1М-[2-(2-амино-пиридин-4-ил)-етил]-2-(4-(6- 508,510
0 845 хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил]-ацетамид 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 513,515
846 оксо- пиперазин-1-ил]- 1М-[2-(4-метил-тиазол-5- ил)-етил] -ацетамид 2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 499,501
487 оксо- пиперазин-1-ил]- N-(2- тиазол-4-ил-етил)- ацетамид 2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 487,489
848 оксо- пиперазин-1 -ил]-М-(3-хианидино-пропил) ацетамидна сол на трифлуорооцетна киселина ЩЗ-амино-пропил)- 2-[4-(6-хлоро-бензо [Ь] 445,447
360
тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 -ил]- ацетамид
849 2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо- пиперазин-1 -ил]- И-[2-(2-меркапто- 1Нимидазол-4-ил)-етил]-ацетамид 514,516
850 N-[ 2-(2-амино-тиазол-4-ил)-етил]- 2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил] -ацетамид 514,516
851 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2оксо- пиперазин-1-ил]- 1Ч-метил-М-(2-пиридин-4ил-етил)-ацетамид 507,509
852 2-[ 4-(6-хлоро-бенЗо[ Ь]тиофен-2-сулфонйл)-2оксо- пиперазин-1 -ил]-1М-{ 2-(2-метилсулфонил1Н-им идазол-4-ил)-етил]-ацетамид ' 528,530
ПРИМЕР 853, 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[3-(ЗНимидазол-4-ил)-пропил]- пиперазин-2-он
А, 3-оксо-4-[3-(3-тритил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-пиперазин- бензилов естер на карбоксилна киселина
З-оксо-пиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина (702 мг, 3.0 ммол) се разтваря в диметилформамид (10 мл) и се охлажда до 0°С. Добавя се натриев хидрид (60%, 148 мг, 3.7 ммол), последвано от добавянето на 5-(3-хлоро-пропенил)-1-тритил-1Нимидазол (473 мг, 1.2 ммол). Получената смес се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. По-голяма част от диметилфармамид се отстранява при висок вакуум. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат (250 мл) и се охлажда рязко с вода. Двата слоя се разделят и се използва етил ацетат (2x100 мл) за екстрахиране и обезводняване върху магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране остатъкът се обработва
361 хроматографски върху силикагел (50% EtOAc/хексан) и се получава
3- оксо-44 3-(3-тритил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-пиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина (360 мг) като желан продукт.
B. 4-[3-(3-трет.-бутоксикарбонил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-3-оксопиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина
3-оксо-4-[3-(3-тритил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина (360 мг, 0.62 ммол) се бърка интензивно в 30% разтвор на трифлуорооцетна киселина и метилен хлорид (10 мл). След бъркане в продължение на три часа групата тритил се отстранява. Летливите разтворители се отстраняват под вакуум и суровият продукт се иззема в метилен хлорид (10 мл). Към разтвора се добавя пиридин (0.5 мл) и ди-трет.бутил дикарбонат (176 мл, 0.81 ммол) и получената смес се бърка в продължение на една нощ. Реакционната смес се кондензира и пречиства на преливна колона (SiO2,20% EtOAc/хексан); получава се
4- [3-(3-трет.-бутоксикарбонил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-3-оксопиперазин- бензилов естер на карбоксилна киселина (100 мг).
C. 5-{ 34 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-пропил}-имидазол-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина Паладий върху въглерод (10%, 15 мг) се добавя към разтвор на 4-{3(3-трет.-бутоксикарбонил-ЗН-имидазол-4-ил)-алил]-3-оксо-пиперазин1- бензилов естер на карбоксилна киселина (50 мг, 0.114 ммол) в 5 мл метанол. Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ в атмосфера на водород. Паладият се отфилтрира и летливите разтворители се отстраняват на ротовап. Суровият продукт (50 мг, 0.114 ммол) се разтваря отново в метилен хлорид (5 мл). Добавя се триетиламин (0.06 мл, 0.43 ммол)и 6-хлоро-бензо [Ь]тиофен-2сулфонил хлорид (39 мг, 0.15 ммол), след което получената смес се
362 бърка в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиствва директно на приливна колона (SiO2, 30% ЕЮАс/хексан); получава се
5-{3-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-пропил}-имидазол-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина (30 мг).
D. 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[ (ЗН-имидазол-4-ил)пропил]-пиперазин-2-он
5-{3-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксопиперазин-1-ил]-пропил}-имидазол-1-трет.бутилов естер на карбоксилна киселина (30 мг, 0.055 ммол) се бърка интензивно в 30% разтвор на трифлуорооцетна киселина и метилен хлорид (2 мл). Реакцията завършва след бъркане в продължение на три часа. Летливите разтворители се отстраняват на ротовап и лепкавият твърд продукт се пулверизира с етер няколко пъти; получава се 4-(6хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[ (ЗН-имидазол-4-ил)-пропил]пиперазин-2-он сол на триоцетна киселина (30 мг) във вид на жълт твърд продукт. CieH19CIN4O3S2 (m/z)+ 439,441. Анал. изчисл. C18H19CIN4O3S2.C2HF3O2 :С,43.44; Н,6.65; N, 10.13. Установено С,42.03; Н,3.55; N, 8.26.
Като се използват описаните по-горе методи се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
854 4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2- 470,472
оксо-пиперазин -1 -илметил]-пиперидин-1 - Cl струк-
карбоксамидин тура
855 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(3- 457,459
пиперазин-1-ил-пропил)-пиперазин-2-он CI структ
856 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(3- 450,452
363
пиридин-4-ил-пропил)-пиперазин-2-он CI структ
857 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(4- 470,472
пиперидин-4-ил-бутил)-пиперазин-2-он CI структ
858 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(2пиперидин-4-ил-етил)-пиперазин-2-он 442
859 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -(3пиперидин-4-ил-пропил)-пиперазин-2-он 456
ПРИМЕР 860.4-{(5-хлоро-тиофен-2-илокси)-аиетил]-3- (S)метоксиметил-1 -[ 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он А, 3-метоксиметил-4-{ 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-3-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се получава по метода описан в ПРИМЕР 66, част А, като 5-(4-бромометил-фенил)-2-метокси-пиридин замества 4-бромометил толинитрил и 2-метоксиметил-Зоксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина замества
З-оксопиперазин-1-бензилов естер на карбоксилна киселина. MS (ISP) m/z 476 (M+H).
4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-аиетил]-3-(5)-метоксиметил-1 { 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил] - пиперазин-2-он
Съединението от заглавието се получава като се деблокира 3метоксиметил-4-{4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-3-оксопиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина, както е описано в ПРИМЕР 75, част С. Тогава суровият амид се свързва, както е описано в ПРИМЕР 123, с 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)акрилова киселина, ПРИМЕР 25. MS (ISP) m/z 516, 518, (M+H),Cl структура.
364
По метода от пример 860 се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z[M+H]
861 4’-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2- 522,524
оксо-пиперазин-1 -илметил] -бифенил-2карбонитрил Cl структ.
862 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(4- 471,473
хлоро-3-хидрокси-бензил)-пиперазин-2-он Cl структ.
863 1-бензил-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2- 421,423
сулфонил)-пиперазин-2-он Cl структ.
864 4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(4- 455,457
хлоро-бензил)-пиперазин-2-он Cl структ.
• 865 4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил] -3-(S) - 516,518
метоаксиметил-1 -[ 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)- Cl струк-
бензил]-пиперазин-2-он тура
866 4-[ (5-хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-1 -{4-(6- 502,504
хидрокси-пиридин-3-ил)-бензил]-3-(3)- CL струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
867 4-[(5-хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(8)- 516,518
метоксиметил-1 ·{ 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)- CI струк-
бензил]-пиперазин-2-он тура
868 4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-1 -[ 4-(6- 502,504
© хидркси-пиридин-3-ил)-бензил]-3-(8)- CL струк-
метоксиметил-пиперазин-2-он тура
869 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бенЗил]-3-(8)-метилпиперазин-2-он 482
870 4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил] -3-(S)метил-1 -{4-(6-окси-1,6-дихидро-пиридин-З-ил)бензил]- пиперазин-2-он 468
871 1 -бифенил-4-илметил-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-
365
ил)-(Е)-акрилоил) -3-(8)-етил-6- пиперазин-2-он
872 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил] -1 -[4- 498,500
(6-хидрокси -пиридин-3-ил)-бензил]-3-(8)- CI струк-
метоксиметил- пиперазин-2-он тура
873 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил] -3-(S)- 512,514
метоксиметил- 1-{4-(6-метокси -пиридин-3-ил)- CI струк-
бензил]- пиперазин-2-он тура
ПРИМЕР 874.1-(3-амино-1Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2-он
A, 2-амино-4-(2-оксо-пиперазин-1 -илметил)-бензонитрил
Към разтвор на 4-(3-амино-4-циано-бензил)-3-оксо-пиперазин-1бензилов естер на карбоксилна киселина хидрохлорид (4.0 г, 10.0 ммол) в СН3ОН (45 мл) и СН2С12 (10 мл) се добавя 10% паладий върху въглерод (0.6 г). Сместа се бърка под атмосфера на водород в продължение на 2 часа и след това се филтрира през слой целит. филтратът се кконцентрира и остатъкът се пречиства хроматографски с колона като се промива с 10% 7М NH3 в СН3ОН /СН2С12 и се получава съединението от заглавието (1.62 г, 7.0 ммол). 1Н NMR ( 300 Mhz, DMSO) δ 7.34 (d, 1Н),6.64 (s, 1 Η), 6.46 (d, 1 Η), 6.04 (bs, 2Η), 4.40 (s, 2Н), 3.28 (s, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 2.87 (m, 2H), 2.77 (bs, 1H) MS (йоненпоток):m/z231 (M+H)+.
B. 2-амино-4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ b] тиофен-2-илметил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензонитрил
Към охладен разтвор (0°С) на2-амино-4-(2-оксо-пиперазин-1илметил-бензонитрил (0.345 г, 1.5 ммол) в DMF (2 мл) се добавя фино разпрашен безводен калиев карбонат (0.311 г, 2.25 ммол) и се бърка в продължение на 20 минути. Към тази смес се добавя разтвор на 2бромометил-бензо[Ь]тиофен (0.392 г, 1.5 ммол) в DMF (3 мл).
366
Студената баня се отстранява и се бърка в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира под висок вакуум и остатъкът се пречиства на хроматографска колона като се промива с 55% ЕЮАс/5%СН3ОН/хексан и се получава съединението от заглавието (0.477 г, 1.16 ммол) във вид на бял твърд продукт. 1Н NMR ( 300 Mhz, DMSO) δ 8.06 (d, 1 Η), 7.78 (d, 1 Η), 7.37 (m, ЗН), 6.64 (s, 1 Η), 6.44 (d, 1 Η), 6.09 (bs, 2Η), 4.42 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.21 (m, 4Н), 2.72 (m,2H) MS (йонен ποτοκ):γπ/ζ 411,413 (M+H)+, Cl структура.
C. 1-(3-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он.
Към изстуден (0°С) разтвор на 2-амино-4-(4-(6-бензо[Ь]тиофен2-илметил)-2-оксо-пиперазин-1-илметил]-бе нзонитрил (0.365 г, 0.89 ммол) в концентрирана солна киселина (2.1 мл) се добавя на капки разтвор на натриев нитрит (0.068 г, 0.98ммол) във вода (0.2 мл). Реакционната смес се добавя към изстуден разтвор(0°С) калаен(П) хлорид дихидрат (1.61 г, 7.12 ммол) в концентрирана солна киселина (0.62 мл)и Н2О (3 мл), Преципитатът се отделя чрез вакуумна филтрация и се обезводнява под висок вакуум. Суровият твърд продукт се пречиства на хроматографска колона като се промива с 10% 7М NH3 в СН 3ОН /СН2С12; получава се съединението от заглавието (0.114 г, 0.34 ммол) във вид на жълт твърд продукт. 1Н NMR ( 300 Mhz, DMSO) δ 11.35 (bs, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.40 (bs,1H),
4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.70 (bt, 2H). MS (йонен ποτοκ):πί/ζ426 (M+H)+. Анал. изчисл. C2iH20N5OSCI;(H2O)0 25 :C,58.6; H,4.8; N, 16.3. Установено C,58.6; H,4.7; N, 15.9. t.t.=246-248°C.
ПРИМЕР 875.1-(3-амино-1Н-индазол-6-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен2-ил)-пиперазин-2-он,
-мШМЙ
367
A, 2-амино-4-{4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] -2-оксо-пиперазинилметил}-бензонитрил
Като се използва по същество същата последователност както при ПРИМЕР 874, част В, и се използва 2-(3-бромо-пропенил)-5хлоро-тиофен се получава съединението от заглавието. MS (El): m/z 386,388 (М+), Cl структура.
B. 1-(3-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)]пиперазин-2-он.
Като се използва по същество същата последователност както при ПРИМЕР 874, част С, се получава съединението от заглавието. 1Н NMR ( 300 Mhz, DMSO) δ 11.32 (bs, 1 Η), 7.62 (d, 1 Η), 7.06 (s, 1Η), 7.02 (d, 1 Η), 6.96 (d, 1 Η), 6.78 (d, 1 Η), 6.67 (d, 2Η), 5.96 (m,1H), 5.32 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.19 (bt, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.64 (bt, 2H) MS (El):m/z 401,403 (M+). Cl структура. Анал. изчисл. C19H20CIN5OS:C,56.8; Η,5.0; Ν, 17.4. Установено С,56.6; Η,4.8; Ν, 17.2. т.т.=167-169°С.
ПРИМЕР 876.1-(3-амино-1Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
A, 2-амино-4-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил) -2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензонитрил
Като се използва по-същество същата последователност, както при ПРИМЕР 874, част В, с изключение на използването на 6хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид, ПРИМЕР 1, се получава съединението от заглавието. MS (йонен поток): m/z 461,463 (М+Н)+, CI структура.
B. 1 -(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он.
368
Като се използва по същество’метода съгласно ПРИМЕР 874 част С, се получава съединението от заглавието. 1Н NMR (DMSO, 300ΜΗζ) δ
11,29 (s, 1 Η), 8.35 (s, 1Η), 8.18 (s, 1 Η), 8.08 (d, 1 Η),
7.58 (m, 2), 7.05 (s, 1H0, 6,70 (d, 1H), 5.30 (bs, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), MS (йонен поток): m/z 476,478 (M+H) Cl структура. Анал. изч.С20, H18,CIN5O3S2:C,50.5; Η, 3.8; N,14.7, Установено
С.50.3; Н, 3.6; N,14.5. Т.т.= 247-276°С.
Като се използвати описаните по-горе методи се получават следните съединения.
Пример Наименование m/z
877 4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-(3)- 441,443
метил-3,6-диоксо-пиперазин-1 -илметил] - Cl струк-
бензамидин тура
878 4-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-(И)- 441,443
метил-3,6-диоксо-пиперазин-1 -илметил] - CI струк-
бензамидин тура
879 3-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2,5- 427, 429
диоксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин CI струк-
тура
880 4-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2,5- 427, 429
диоксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин CI струк-
тура
Инхибиране на фактор Х£
Описаните тук съединения инхибират коагулирането на кръвта благодарение на способността им да инхибират предпосления ензим от каогулационната верига, като контролират действието на фактор Ха. Както активността на свободния фактор Ха, така и свързания фактор Ха в
369 комплекс протоминаза (фактор Ха> фактор Va, калций и фосфолипид) се инхибират от съединенията с формула I. Инхибиране активността на фактор Ха се постига чрез пряко образуване на комплекс между инхибитора и ензима и следователно то е независимо от плазмения кофактор антитромбин III. Ефективното инхибиране активността на фактор Ха се постига чрез прилагане на съединенията орално, продължително интравенозно преливане, болус интравенозно прилагане или друг паретерален начин така, че да се постигне желания ефект на предотвратяване действието на фактор Ха да индуцира образуването на тромбин от протромбин.
Посочва се антигоагулационната терапия за лечение и профилактика на различни тромбозни състояния както на венозната, така също и на артериалната васкулатура. В артериалната система образуването на абнормални тромби е свързано главно с артериите на каронарната, церебралната и периферната васкулатура. Болестите свързани с тромбозно запушване на тези кръвоносни съдове включват главно акутен миокарден инфаркт (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболизъм, акутно запушване на съдовете свързано с тромбозна терапия и перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА), краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитентна клаудикация и байпасна операция на коронарната (CABG) или периферна артерии. Хронична антикоагулационна терапия също може да бъде полезна за предотвратяване стесняването на отворите на кръвоносните съдове (рестенозис), което се проявява често след РТСА и CABG и за поддържане на явен васкуларен достъп при дългосрочни хемодиализни пациенти. По отношение на венозните съдове патологични тромбозни образувания често се появяват във вените на долната част на крайниците, последвано от абдоминална, колянна и бедрена операция (дълбоко венозна тромбоза, DVT). След това DVT предразполага пациента към по-голям риск от белодробен
370 тромбоемолизъм. Систематични, разпространяващи се интраваскуларни съсиреци (DIC) обикновено се проявават и в двете васкуларни системи при септично запушване, някои вирусни инфекции и рак. Тези състояния се характеризират с бързо изразходване на коагулиращи фактори и техните инхибитори на плазма, което води до образуването на живото-застрашаващи тромби в микроваскулатурната система на някои органи. Дискутираното по-горе представително насочване включва някои, но не всички възможни клинични случаи,при които е гарантирано противокоагулационното лечение. Специалистите в тази област знаят добре обстоятелствата, изискващи акутно или хронично профилактично антигоагулациионно лечение.
Натрупаните експериментални данни показват, че протромбозното действие е само едно от действията на фактор Ха. EPR ( ефектор на рецертор-1 на клетъчна протеаза, означаван фактор Ха), се счита, че осъществява някои от взаимодействията на стените на кръвоносните съдове чрез фактор Ха. Посочва се, че то се изявява при ендотелиалните клетки на централните вени на човека, гладките мускулни клетки на плъх и кръвни плочици (CR McKenzie, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol 161285-91 (1996); също F Bono, et a;., J. Cell Physiol 172 36-43 (1997), AC Nicholson et al., J Biol Chem 271 28407-13 (1996), J.M. Herbert, et al., J. Clin Invest 101 993-1000 (1998)). Това взаимодействие на протеаза-рецептор може да причинява не само протромбозно-катализно генериране на тромби, но също и различни клетъчни функции като клетъчна пролиферация, отделяне на PDGF и DNA синтез. Счита се, че митогенното действие на фактор Ха, зависи от ензимното действие на фактор Ха (F Bono, et a;., J. Cell Physiol 172 36-43 (1997), J.M. Herbert, etal., J. Clin Invest 101 993-1000 (1998)). Например TAP инхибира микрогенезиса на културирани гладки мускулни клетки на стомашната васкулатура на плъхове и хора (F Bono, et at al., J. Cell Physiol 172 36-43 (1997). При изследване на увреден модел заек с
371 въздушно-изсушена сънна артерия, нарастването на показателя EPR-1 се установява след съдово увреждане. Животни лекувани със специфичен инхибитор на фактор Ха, DX-9065a, показват по-малка неоинтимална пролиферация. Важната роля на регулиране на фактор Ха в процеса на коагулиране, свързано с митогенното действие на фактор Ха, показва участието на фактор Ха при образуването на тромба по луминалната повърхност на стените на кръвоносните съдове и влияе на атеротромбозния процес и абнормалната пролиферация на клетките на кръвоносните съдове, водещо до рестеноза и ангиогенеза.
Тези съединения могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с други средства за диагностика, антикоагуланти и средства против кръвните плочици или фибролитични средства. Например допълнителното прилагане на инхибитори на фактор Ха със стандартен хепарин, хепарин с ниско молекулно тегло, преки инхибитори на тромб (напр. хирудин), аспирин, фиброгенни рецептори антагонисти, стрептокиназа, урокиназа и/или плазмени активатори на тъканта, може да доведе до по-голяма антитромбозна или тромболитична ефективност и ефекасност. Описаните тук съединения могат да бъдат прилагани за лекуване на тромбозни усложнения при различни животни като примати, включително хора. Инхибитор на фактор Ха е полезен не само при антикоагулационно лечение на хора с тромбоза, но е полезен и когато се изисква инхибиране на коагулацията на кръвта, като например за предпазване от коагулация при съхраняване на неувредена кръв и предотвратяване на коагулацията на други биологични проби за тестване или съхраняване. Така всеки инхибиитор на действието на фактор Ха може да се добави или да бъде свързано с всяко средство, съдържащо или предполагаемо че съдържа фактор Ха и се желае да се инхибира коагулацията на кръвта.
В допълнение към използването им при антикоагулационно лечение, инхибиторите на фактор Ха могат да бъдат полезни за лечение и
372 превенция на други заболявания, при които се предполага, че образуването на тромби има физиологична роля. Например предполага се, че тробмите допринасят за заболеваемост и смъртност при такива хронични и дегенеративни заболявания като артрити, рак, атеросклерози и болест на Алцхаймер, в резултат на тяхната способност да регулират много различни клетъчни видове посредством специфично нарушаване и активиране на клетъчната повърхност на рецептора на тромбин, митогенни ефекти, различни клетъчни функции такива като клетъчна пролиферация, например абнорбна пролиферация на съдовите клетки водещо до рестеноза или ангиогенеза, отделяне от PDGE и DNA синтеза. Инхибитор наХа фактор ще блокира ефективно образуването на тромби и следователно ще неутрализира Всяко физиологично действие на тромби на различни клетъчни видове.
Съгласно друг признак на изобретението се предоставя метод за лечение на хора или животни, страдащи от или са във физиологично състояние, което може да бъде подобрено чрез прилагане на инхибитори на действието на фактор Ха, например на състояния като описаните по-горе, които включват прилагането на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или състав, съръжащ съединение с формула I. „Ефективно количество“ означава да се предпише количество от съединение съгласно настоящото изобретение ефективно да инхибира действието на фактор Ха и така да се постигне желания терапевтичен ефект.
Настоящото изобретение включва в обхвата си също фармацевтични форми за приложение, които включват поне едно съединение от съединенията с формула I, свързано с фармацевтично приемлив носител или покритие.
На практика съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани главно парантерално, венозно, подкожно
373 мускулно, към дебелото черво, назално, интраперитонеално, ректално или орално.
Продуктите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат под форма позволяваща прилагането по най-подходящ начин. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи поне един продукт съгласно изобретението, който е подходящ за ползване като лекарство в хуманната или ветеринарна медицина. Тези състави обикновено могат да бъдат получени по традиционните методи като се използват една или повече фармацевтично приемливи добавки и ексципиенти. Дабавките включват разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат представени под форма на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспезии, разтвори за инжектиране, елексири или сиропи и могат да съдържат едно или повече средства, избрани от групата включваща подсладители, ароматизотари, оцветители или стабилизатори, така че да се получат фармацевтично приемливи форми за приложение.
Изборът на лекарствената среда и съдържащата се активна съставка в лекарствената среда обикновено се определя в съотвестствие с разтворимостта и химическите свойства на продукта, особения начин на приложение и като бъде съблюдавана медицинската практика. Например могат да бъдат използвани ексципиентите като лактоза, натриев цитрат, дикалциев фосфат и дезинтегриращи средства като например нишесте, алгинова киселина и някои комплексни силикати, комбинирани със смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. За приготвяне на форми за приложение във вид на капсули е благоприятно да се използва лактоза и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се използват водни суспензии, те могат да съдържат емулгиращи средства или средства, които улесняват образуване на суспензия. Могат да бъдат
374 използвани разредители като захараза, етанол, полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерол и хлороформ или техни смеси.
За парентерално прилагане се използват емулсии, суспензии или разтвори на продукти съгласно настоящото изобретение в растителни масла, например сусамено, масло от фъстъци или маслини, или водни органични разтвори като вода и пропиленгликол, органични естери за
иннжектиране като етил олеати, както и стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на продуктите съгласно изобретението се използват по-специално за прилагане на мускулни и подкожни инжекции. Водите разтвори, включващи също разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да бъдат използвани за венозно прилагане при условие, че тяхното pH е подходящо регулирано, че те са подходящо буферирани и превърнати в изотонни с достатъчно количество глюкоза или натриев хлорид и че те са стерилизирани чрез нагряване, облъчване или микрофилтриране.
Подходящи състави, съдържащи съединенията от изобретението могат да бъдат получени по традиционни начини. Например съединенията съгласно изобретението могат да се разтварят или да образуват суспензия в подходящ носител за използване с пулверизатор или аерозол във вид на суспензия или разтвор или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ носител за инхалиране като сух прах.
Твърдите състави за ректално прилагане включват супозитори и се приготвят съгласно известните методи и съдържат поне едно съедиение с формула I.
Актуални количества на дозите на активните ингредиенти във фармацевтичните състави съгласно изобретението се променят така, че да се получи количество на активен(и) компонент(и), което е ефективно за постигане на желаната чуствителност за определен пациент, състав и начин на приложение. Избраното количество на дозата ще зависи от
375
активността на даденото съединение, начина на прилагане, сериозността на състоянието за лечение, и история на заболяванията на лекувания пациент. Обаче специалистът в тази област е в състояние да определи начални дози на съединението в количество по-ниско от необходимото за постигане на желания терапевтичен ефект и постепенно да увеличава дозата, докато се постигне желания ефект. При възрастни дозата е обиковено от около 0.01 до около 100, за предпочитане около 0.01 до около 10 мг/кг от телесното тегло на ден при инхалиране; от около 0.01 до около 100, за предпочитане около 0.1 до около 70, повече за предпочитане от 0.5 до 10 мг/кг от телесното тегло на ден при орално приемане и от 0.01 до 50, за предпочитане 0.01 до 10 мг/кг от телесното тегло при венозно прилагане. За всеки отделен случай дозата се определя в зависимост от специфичните фактори на лекувания индивид, като възраст, тегло, общо състояие на здравето или други особености, които могат да влияят на ефикасността на медицинския продукт.
Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани толкова често, колкото е необходимо така, че да се получи желания лечебен ефект. Някои пациенти проявяват бързо чуствителност към повисока или по-ниска доза и може да се установи като адекватно поддържането на по-ниски дози. За други пациенти може да се окаже необходимо по-дълготрайно лечение при 1 до 4 дози на ден, в съответствие с физиологичните особености на всеки отделен пациент. Обикновено активният продукт може да бъде прилаган орално 1 до 4 пъти на ден. Разбира се съответно за други пациенти може да бъде - необходимо да се предпише не повече о· една или две дози на ден.
Съединения от обхвата на настоящото изобретение проявяват значителна Фармакологична активност съгласно изпитанията., описани в литературата, които резултати се счита че се отнасят до Фармакологична активност при хора и други млекопитаещи. Следните
Q7« резултати от изпитания са типично характерни за съединенията съгласно настоящото изобретение.
Ензимиктолши
Способността на съединенията съгласно настоящото изобретение да действат като инхибитори на фактор Ха, тромбин, трипсин, тъканно-плазминогенен активатор (t-PA), урокиназаплазминогенен активатор (и-РА), плазмин и активиран протеин С се преценява чрез определяне концентрацията (количеството) на инхибитора, която е необходима за постигане 50% намаляване на активността на ензима (IC50) като се използват пречистени ензими.
Всички ензимни опити са проведени при стайна температура на 96гнездови микротитърни плочи като се използва крайна ензимна концентрация 1 пМ. Концентрациите на фактор Ха и тромбин се определят чрез активно титруване на място и концентрациите на всички останали ензими се базират на концентрацията на протеина, подаван от оператора. Съединенията съгласно изобретението се разтварят в DMSO, разреждат се със съответни за тях буфери и се изпитват при максимална крайна концентрация на DMSO1.25%. Съединенията разредители се добавят към гнездата, съдържащи буфер и ензим и предварително се изравняват в продължение на 5 до 30 минути. Ензимните реакции започвате добавянето на субстрат и полученото оцветяване от електролизата на пептидо-р-нитроанилидни субстарати се наблюдава непрекъснато в продължение на 5 минути при 405 nm на Vmax микропластиково устройство (Molecular Devices). При тези условия, за опита се използва по-малко от 10% от субстрата. Началните измерени скорости се използват за изчисляване количеството на инхибитора, което води до 50% намаляване в сравнение със скорост на контролата (IC50). Тогава видимите Ki стойности се определят по
377 уравението на Cheng-Prusoff (1050= К( 1 +[ S]/Km]) като се приемат конкурентни кинетики на инхибиране.
Допълнително могат да бъдат използвани опити in vitro за оценяване ефективността на съединенията съгласно изобретението при нормална човешка плазма. Времето на активиране на частична тромобокиназа е опита на съсирвана на база плазма, което разчита на образуване на място на фактор Ха, свързването му с протромбинов комплекс и последващо образуване на тромбин и фибрин, което в последствие води до образуването на тромб като краен етап на опита. Този опит обикновено се използва клинично, за да се наблюдава in vivo ефекта на обичайно използваното лекарство хепарин, както и прякото действие на антитромбозни средства, претърпяващи клинична еволюция. Следователно активността при този опит in vitro се разглежда като заместващ показател на антикоагулационната активност in vivo.
Изследвания основаващи се на съсирвана на човешка плазма. Времената на съсирвано активирани от частична тромбокиназа се определят на дубликат на апарат MLA Electra 800. Обем от 100 мл цитратна нормална човешка съхранявана плазма (George King
Biomedical) се поставя в кювета съдържаща 100 мл съединение съгласно изобретението в буфер Tris/NaCI (pH 7.5) и се поставя в апарата. След загряване в продължение на 3 минути апаратът автоматично добавя 100 мл от реагента активиран цефалопластин (Actin, Dade), последвано от 100 мл 0.035 М СаС12, за да се предизвика реакция на съсирвана. Образуването на съсирек се оределя спектрометрично и се измерва в секунди. Ефективността на съединението се измерва количествено като концентрация (количество) необходимо за удвояване на контролното време на съсирвана, измерено с човешка плазма при липса на съединение съгласно изибретението.
378
Антитромбозната ефикасност in vivo на съединението съгласно изобретението може също да бъде преценена с два добре охарактеризирани модела-животни с акутна съдова тромбоза. Използва се модел заек с тромбоза на шийната вена и модел- плъх с тромбоза на сънната артерия, за да се демонстрира антитробозното действие на тези съедиения при различни модели животни съответстващи на тромбоза на вената и тромбоза на артерията при човек.
Опитно изследване на плазмено- протеиново свързване
Съединенията се разтварят в DMSO за получаване на 10 mM базов разтвор. Прави се серийно разреждане на съединението в буфер, съдържащ 0.05 М Trie, 0.15 М NaCI, 0.1% PEG-8000, pH 7.5 Приготвят се човешки FXa и субстрат, Spectrozyme Fxa в гореспоменатия буфер, съдържащ човешки албумин и фибриноген съответно 3.45 мг/мл и 2.3 мг/мл. Анализът на Fxa се провежда при стайна температура на 96гнездови микротитърни плочки с крайна концентрация на ензим и концентрация на субстрат съответно 1nm и 200 μΜ. Съединенията разредители се добавят към гнездата съдържащи буфер и Fxa и се инкубират предваритело в продължение на 30 минути. Реакциите на ензима започват с добавянето на субстрат, спекрозим Fxa и оцветяваннето проявено от отделянето на р-нитроанилид от всеки хромогенен субстрат се наблюдава непрекъснато в продължение на 5 минути при 405 nm на микротитър Thermomax (Molecular Devices ,Sunnevale, СА). В крайната реакционна смес съдържанието на албумин и фибриноген е съответно 3 мг/мл и 2 мг/мл. При тези условия при опита се използва по-малко от 10% от субстрата. Началните измерени скорости се използват за изчисляване количеството на инхибитора, което води до 50% намаляване от скоростта на контролата (IC50). Като се допуска, че движещите механизми са конкуриращо инхибирани,
379 видимите Ki стойности се определят с уравнението на Cheng-Prusoff Ki = 10^/(1+[S]/Km).
Οππτίη vivo смодел заек с вензна трмбоза
Това е добре охарактеризиран модел, с венозен тромб богат на фибрин, който е утвърден в литературата и е посочено, че е чуствителен на някои антикоагулиращи лекарства, включително хепарин (Antithrombotic Effect Truncated Tissue Factor Pathway lnhibitor(TFPI-1-161) in Experimental Venous Thrombsisi-a-Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Hoist, B. lindblad, D. Bergvist, 0. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G.Nielsenand Hedner Thrombosis and Haemostasis, Zl, 214-219 (1994). Целата на използването на този модел е да се прецени възможността на съедиенията да предотвратяват образуването на венозни тромби (съсиреци), генерирани in vivo на мястото на увреждане и частична стаза в шийната вена.
Мъжки и женски бели зайци от Нова Зеландия с тегло 1.5-2.0 кг се анестезират с 35 мг/кг кетамин и 5 мг/кг ксилазин в количество 1 мл/кг. На дясната шийна вена се поставя канюла за подаване на анестезиращо средство (кетамин/ксилазин 17/2.5 мг/кг/час при скорост приблизително 0.5 мл/час и прилагане на изпитваните субстанции. На дясната сънна артериия се поставя канюла за отчитане на артериалното кръвно налягане и за вземане на проби кръв. Температурата на тялото се поддържа 39°С с помпа GAYMAR-T. Лявата външна шийна вена се изолира и всички странични разклонения по протежение на 2-3 см от кръвоносния съд се завързват. На вътрешната шийна вена се поставя канюла точно над разклонението от общия жувилар и върхът на канюлата се придвижва близо точно до общата шийна вена. Една част от вената (1 см) се изолира с безопасни скоби за кръвоносни съдове и се образува относителна стеноза чрез затягане на превръзката около вената с 18G игла точно под крайната скоба. Това създава участък с
380 намален поток и частична стаза в увредената част. Изолираният участък се промива внимателно със солев разтвор 2-3 пъти през канюлата във вътрешната шийна вена. След изолирането участъкът се пълни с 0.5 мл 0.5% полиоксиетиленов етер (W-1) в продължение на 5 минути.
W-1 е детергент, който разрушава ендотелиалните клетки по протежение на участъка и така създава тромбогенна повърхност за генериране образуването на тромби. След 5 минути W-1 се изтегля от този участък, който отново се промива внимателно със солев разтвор 2-3 пъти. След това васкуларните скоби се отстраняват, с което се възстановява потока на кръв през тази част на кръвоносния съд. Дава се възможност за образуване и нарастване на съсирек в продължение на 30 минути, след което вената се изрязва точно под пристягащата превръзка и се проверява за наличието на кръвопоток (липсата на кръвопоток се отбелязва като пълно запушване). Тогава целият изолиран участък на вената се превързва и образуваният съсирек се отделя и претегля (мокро тегло). Влиянието на тестваните средства върху крайните тегла на съсиреците се използва като основна характеристика. Животните се държат така допълнително в продължение на 30 минути, за да се получат крайните фармакологични измервания на антигоагулация. Прилагането на лекарството започва 15 минути преди съдовото увреждане с W-1 и продължава по време на образуването и узряването на съсирена. Вземат се три проби кръв (по 3 мл) за определяне на хемостатичните параметри: едната точно преди прилагането на W-1, втората 30 минути след отстраняването на скобите от кръвоносния съд и третата при завършване на експеримента. Антитромбозната ефикасност се изразява като намаляване на теглото на крайния съсирек на животните третирани с форми за приложение, съдържащи съединение съгласно изобретението, в сравнение с контролни животни третирани само с лекарствена среда.
381
Експеримент in vivo плъх модел с артериална тромбоза Антитромбозната ефикасност на инхибиторите на фактор Ха по отношение на артериален тромб с високо съдържание на кръвни плочици може да бъде оценен като се използва добре охарактеризиран опитен модел плъх с FeCI2- индуциране тромбоза на сънната артерия (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin inRat Models of Arterial and Venouus Thrombosis, W.A. Schumacher,
S.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascrlar Pharmacology, 25,526-533 (1993); Rat Model of Thrombosis Induced by FerricChloride, K.D, Kurtz, B. W. Main, and G. E. Sandusky. Thrombosis Research, 60,269-280 (1990); The Effect of Thrombin inhibition in a Rat Arterial Trombosis Model, R. J. Broersma, L. W. Kutcher and E.F. Heminger.Thrombsis Research 64,405-412 (1991). Този модел е широко използван за оценка на антикоагулационната ефикасност на различни средства, включително хепарин и пряко действащи инхибитори на тромби.
Плъхове Sprague Dawley с тегло 375-450 г се анестезират с натриев пентобарбитал (50 мг/кг). След задействането на анестезията в приемлива степен, шийната област се избръсва и се подготвя за асептична операция. Електродите за електрокардиограма се свързват и по време на експеримента непрекъснато се наблюдава олово II. На лявата бедрена вена и артерия се поставя канюла с РЕ-50 тръбичка за прилагане на съединение съгласно изобретението и за вземане на проби кръв и съответно за контролиране на кръвното налягане. Прави се среден разрез във вентралната част на шията. Трахеята се открива и се интубира с РЕ-240 за да се осигури видимост на въздухопровода. Дясната сънна артерия се изолира и два 4-0 копринени конеца се поставят около кръвоносния съд за улесняване на манипулациите. Електромагнитна поточна сонда (0.95-1.0 мм отвор) се поставя около
382 кръвоносния съд, за да се измерва кръвопотока. Отстрани на сондата под кръвоносния съд се поставя ивица 4x4 парафилм за изолиране от околната мускулатура. След като се направи замерване на baseline, лента 2x5 филтърна хартия, предварително наситена с 35% FeCI2 се поставя отгоре на кръвоносния съд в посока надолу от сондата в продължение на десет минути и след това се отстранява. Счита се, че FeCI2 дифузира в долната част на артерията и причинява деендотелиализиране, водещо до акутно образуване на тромби. След поставянето на п филтърната хартия, просмукана с FeCI2 в продължение на 60 минути се проследява кръвното налягане, кръвопотока на сънната артерия и пулса. След запушването на кръвоносния съд (определено като достигане на нулев кръвопоток) или 60 минути след поставянето на филтърната хартия ако се поддържа видимост, артерията се привързва в близост до и отдалечено от увредената част и кръвоносният съд се изрязва. Тромбът се отстранява и незабавно се претегля и се отбелязва като главна крайна характеристика на изследването.
След хирургичната манипулация се взема контролна проба кръв (В1). Всички кръвни проби се отделят от катетера в артерията и се смесват с натриев цитрат, за да се предотврати съсирвано. След всяка проба кръв катетера се промива с 0.5 мл 0.9% солев разтвор. Съединение съгласно изобретението се поставя интравенозно като се започва 5 минути преди поставянето на FeCI2. Времето между поставянето на FeCI2 и достигането на нулев кръвопоток от сънната артерия се отбелязва като време на запушване (ТТО). За кръвоносни съдове, които не се запушват в продължение на 60 минути, ТТО се отбелязва като стойност 60 минути. 5 минути след прилагането на FeCI2 се взема втора проба кръв (В2).След 10 минути от прилагането на FeCI2, филтърната хартия се отстранява от кръвоносния съд и животното остава под наблюдение до края на експеримента. Когато се достигне
383 кръвопоток нула се взема трета проба кръв (ВЗ) и съсирекът се отстранява и претегля. Времената на измерване на кръвотечение съгласно методиката се извършва с тампони на пръста на предния крайник съвпадат с времето на вземане проби кръв. На всички проби кръв се правят коагулационни профили състоящи се от време на активиран частичен тромбопластин (АРТТ) и протромбиново влеме ί ' (РТ). В някои случаи съединението съгласно изобретението може да бъде приложено орално. Плъховете се обуздават ръчно като се използват познатите начини и съединенията се подават посредством вътрешностомашно хранене с тръба като се използва 18 калибър крива дозираща спринцовка (количество 5 мл/кг). 15 минути след вътрешностомашното дозиране животното се анестезира и манипулира съглано описаното по-горе. Тогава изпитанията се извършват съгласно описаното по-горе.
Опити с куче при венозно и вътрешностомашно дозиране Кучета-гончета (9-13 кг) -мъжки и женски се използват за определяна на фармакологичния ефект на съединенията съгласно настоящото изобретение след венозно и вътрешностомашно дозиране. При тези опити проби кръв се вземат чрез венопунктура на цефалната вена. След отстраняване на първите 0.5 мл изтеглена кръв, контролна проба 4.5 мл кръв се изтегля в изстудени пластмасови спринцовки, съдържащи 0.5 мл тринатриев цитрат. След прилагането на лекарството при всяко определено контролно време се взема 0.9 мл кръв (след отстраняване на първите 0.5 мл кръв) като пробата се изтегля пряко в изстудени пластмасови спринцовки, съдържащи 0.1 мл тринатриев цитрат.
При интравенозни опити съединението се прилага в цефалната вена в предния крайник, противоположен на този използван за вземане на проби кръв. Съединенията се разтварят в солев разтвор и се
384 прилагат както при i.v. болус. Пробите кръв след дозирането се вземат в определените времена за вземане след дозиране.
При вътрешностомашните опити съединения (в 0.5% метилцелулоза и 1% полисорбат-80,1 мл/кг дозирано количество) се прилагат през вътрешностомашна захранваща тръба. Контролната проба преди дозиране се взема както преди и пробите след дозиране се вземат в определен момент от време след дозиране.
Време на коагулиране. Плазма бедна на кръвни плочици се използва за определяне времето на частично активиран тромбопластин (АРТТ) и времето на протромбин (РТ), които се замерват като се използва Microsample Coagulation Analyzer (МСА210, Bio Data Corp, Horsham, Pa) and Dade® reagents (Thromboplastin-C Plus and Actin® FS Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics, Inc. Deerfield, IL).
Инхибиране in vivo на фактор Xa. Активността на инхибиране на фактор Ха се анализира чрез хромогенни методи като се използват реагенти (говежди фактор Ха и спектрозим XJ, доставени от American Diagnostica (Greenwich, СТ). Скоростта на изменение на оптичната плътност (Vmax, 405 nm) се измерва като се използва SPECTRAmax microtiter plate spectrophotometer and Softmax Pro software (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, СА). Инхибирането на активността на Ха се определя по следния начин: процента на инхибираната Ха активност = ΙΟ/ max на пробата с инхибитор/Vmax на контролната проба преди лекарството)Х100.
За специалист в тази област е лесно да прецени, че настоящото изобретение е добре пригодено да изпълни целите на изобретението и да се постигнат посочените предимства, както и присъщите им такива. Съединенията, съставите и методите описани тук са дадени само като представителни на предпочитаните изпълнения или са само примерни, но не ограничават обхвата на изобретението.

Claims (72)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула
    Qi ! R14 I £ I if m“R4a ; ivy VR3 ! Ria I θ2 R3a i i
    или фармацевтично приемлива негова сол, фармацевтично приемливо негово предлекарство, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват в която
    Gi и G2 са LrCy! или L2-Cy2, при условие че когато R1 и R1a или R4 и R4a взети заедно са 0 или S, тогава Gi е 1_г-Су2 и G2 е LrCy, или когато R2 и R2a или R3 и R3a взети заедно са О или S, тогава G1 е Li”Cyi и G2 е L2-Cy2;
    Су! и Су2 всеки независимо един от друг е избран по избор от заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен хетероциклил, по избор заместен хетероцикленил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран арилхетероциклил, по избор заместен кондензиран арилхетероцикленил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран хетероарил386 хетероциклил и по избор заместен кондензиран хетероарилхетеро-цикленил;
    Ц е 0, NR5, -S(0)p-, -S(O)pNR5 -, -C(X)Y- или -Ц-О-Ц -Q’-Ц -,
    L3 и Ц всеки независимо един от друг липсва, по избор са заместен алкилен, по избор заместен алкенилен или по избор заместен алкинилен;
    Ц е по избор заместен алкилен, по избор заместен алкенилен или по избор заместен алкинилен;
    Q и Q’ са всеки независимо един от друг липсващи,0,S, NR5, -S(0)p -, -S(O)pNR5 - или -CQQY-;
    «
    А е CH или азот;
    Ri > Ria, R2, Нга, R3, Рза, R4 и R4a са всеки независимо един от друг водород, карбокси, алкоксикарбонил,
    Y1Y2NCO, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероарил и по избор заместен хетероаралкил или R!, R1a, R2, R2a и R3 и R3a, или R4 и R4a всички представляват 0 или S.
    тип всеки назависимо един от друг са число 0,1 или 2, при условие че m и η не са и двете 0 и освен това при условие, че когато и R, и R1a всеки е 0 или S η е 1 и когато R4 и R4a всеки един представлява О или S m е 1;
    Lg липсва или е група с формула
    R5 е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероаралкил, R6O(CH2)V-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- или Y1Y2N(CH2)v-;
    I
    387
    R6 е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил;
    Y1 и Y2 са всекии независимо един от друг водород, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил или Y1 и Y2 взети заедно с N, чрез който Y1 и Y2 са свързани, образуват моноциклен хетероциклил ;
    R7, Re. R9 и R10 всеки независимо един от друг са избрани от водород, хидрокси, алкокси, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен аралкил и по избор заместен хетероаралкил, при условие че само един от R7 и Rb , или един от Rg и R10 е хидрокси или алкокси и освен това при условие, че когато R7, R8, R9 и R10 е хидрокси или алкокси, тогавахидрокси или алкокси не е а заместен на Ν, О или SHaZ;
    X е 0 или S;
    Y липсва или е избран от 0, S и NR5;
    Z липсва или е избран от по избор заместен нисш алкенилен, по избор избран заместен нисш алкинилен, 0, S(O)pNR5, -NR5C(O)- и -С(0) NR5-;
    х е число 1,2,3 или 4;
    ν е число 2,3 или 4;
    р е число 1 или 2; и q и г всеки независимо един от друг е число 0,1,2 или 3; при условие, че q и г не са и двете едновременно 0.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което Су2 съдържа поне един азотен атом и когато Су2 е по избор заместен арил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен кондензиран фенилциклоалкил или по избор
    388 заместен кондензиран фенилциклоадкенил, тогава споменатият азотен атом е базисен азотен атом.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което Z липсва или е избрано от О, S(O)P и NR5.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, в което m е число 1, и η е число 1.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, в което А е Ν.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са О; и Rb R1a, R2, R2a> R4 и R4a са водород.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са 0; R1s R1a R2, R2a,n R4 и са водород ;и R4a е по избор заместен алкил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са 0; R1s R1a ,R2, и R4 и са водород; R2a и R4a са по избор заместен алкил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са 0; R1f R2, R2a, и R4 са водород; и R1a и R4a са по избор заместен алкил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са 0; и Rb R2, R2a, R4 и R4a са водород; и R1a е карбокси, алкоксикарбонил, Y1 Y2 NCO или по избор заместен алкил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 и R3a взети заедно са О; и Rb R1a, R2, R4 и R4a са водород; и R2a е карбокси, алкоксикарбонил, Y1 Y2 NCO или по избор заместен алкил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -S(O)P-, C(X)Y- или-L3--L4-Q’-L5-.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 5, в което Cyt е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 5, в което L2 е алкилен с един до три въглеродни атома.
    'I
    38»
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, в което Ц> е -СН2-.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 5, в което L2 е група с формула в която Z е MR5; q е число 2; г е 0; R5 е водород или по избор заместен алкил; R7 и R8 са водород.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 16, в което R5 е водород.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 5, в което Су2 е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -S(O)2-.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -C(X)Y-, X eO;nYeNH.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -L3-Q-L4Q’-L5-; Q е -S(O)2-, или -С(О)- и L4 е по избор заместен алкенилен.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -L3-Q-L4Q’-L5-; и 1_4 е по избор заместен алкилен.
  23. 23 . Съединение съгласно претенция 5, в което Ц е -L3-Q-L4Q’-L5-; Q е -С(О)-, Q’ е 0 и 1_4 е по избор заместен алкилен.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 5, в което Lt е -L3-Q-L4Q’-L5-; L3 е по избор заместен алкилен; и L4 е по избор заместен алкенилен.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 5, в което Сут е по избор Заместен фенил, по избор заместен тиенил, по избор заместен бензотиенил, по избор заместен изохинолинил, по избор заместен индолил, по избор заместен тиенопиридил, по избор заместен фуранил, по избор заместен пиридил или по избор заместен бензимидазолил.
    390
  26. 26. Съединение съгласно претенция 5, в което Су2 е по избор заместен фенил, по избор заместен пиридил, по избор заместен имидазолил, по избор заместен хинолинил, по избор заместен изохинолинил, по избор заместен хинолинил, по избор заместен цинолинил, по избор заместен азаиндолил или по избор заместен тиенопиридил.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 1, в което Z е -NR5C(O)h-C(O)NR5-.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 27, в което m е число 1, η е число 1.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 28, в което А е Ν.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и R3a взети заедно са О; Rb R1a, R2, R2a, R4 и R4a са водород.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и R3a взети заедно са О; Rb R1a, R2, R2a, и R4 са водород; и R4a е по избор заместен алкил.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и R3a взети заедно са О; Rb R1a, R2, и R4 са водород; и R2a и R4a са по избор заместен алкил.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и R3a взети заедно са О; Rb R2, R2a и R4 са водород; и R1a и R4a са по избор заместен алкил.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и R3a взети заедно са О; Rn R2, R2a, R4 и R4a са водород; и R1a е карбокси, алкоксикарбонил или по избор заместен алкил.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 29, в което R3 и Rsa взети заедно са О; и R1t R1a, R2, R4 и R4a са водород; и R2a е карбокси, алкоксикарбонил или по избор заместен алкил.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 29, в което Ц е -S(O)P-,
    391
    -С(Х) Y- или -L3-Q-L4-C-L5-.
  37. 37. Съединение съгласно претенция 29, в което Су, е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
  38. 38. Съединение съгласно претенция 29, в което Rs, R7, RB, R9, и R10 са водород.
  39. 39. Съединение съгласно претенция 29, в което Су2 е по избор заместен арил или по избор заместен хетероарил.
  40. 40. Съединение съгласно претенция 29, в което Ц
  41. 41. Съединение съгласно претенция 29, в което Ц eOjnYeNH.
  42. 42. Съединение съгласно претенция 29, в което Ц
    Q’-L5-; Q е -S(O)2- или -С(О)-; и L4 е по избор заместен алкенилен.
  43. 43. Съединение съгласно претенция 29, в което L1 е -L3-Q-L4Q’-L5-; и L4 е по избор заместен алкилен.
  44. 44. Съединение съгласно претенция 29, в което Ц е -L3-Q-L4Q’-L5-; Q е -С(О)-; Q’ е О; и L4 е по избор заместен алкилен.
  45. 45. Съединение съгласно претенция 29, в което L1 е -L3-Q-L4Q’-L5-; 1_з е по избор заместен алкилен; и !_4 е по избор заместен алкенилен.
    е -S(0)2-. е -S(X)Y-; X е -L3-Q-L4-
  46. 46. Съединение съгласно претенция 29, в което Сут е по избор заместен фенил, по избор заместен тиенил, по избор Заместен бензотиенил, по избор заместен изохинолинил, по избор заместен индолил, по избор заместен тиенопиридил, по избор заместен фуранил, по избор заместен пиридил или по избор заместен бензимидазолил.
  47. 47. Съединение съгласно претенция 29, в което Су2 е по избор заместен фенил, по избор заместен пиридил, по избор заместен имидазолил, по избор заместен хинолинил, по избор заместен изохинолинил,по избор заместен хинолинил, по избор
    У)1 заместен цинолинил, по избор заместен азаиндолил или по избор заместен тиенопиридил.
  48. 48. фармацефтичен състав, включващ фармацевтично приемливо количество от съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  49. 49. Метод за лечение на пациент, страдащ от физиологично заболяване характеризиращ се с това, че то може да бъде променено като се инхибира активността на фактор Ха състоящ се в прилагане на споменатия пациент на фармацефтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
  50. 50. Съединение избрано от
    4-[4-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил] бензамидин,
    4-[4-(4-метокси-бензолсулфонил)-2-оксо-пиперазин-1- илметил]бензамидин,
    4-[ 4-(5-хлоро-тиено[ 3,2-Ь] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
    4-[4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил]-бензамидин,
    4-[ 2-оксо-4-(тиено[ 2,3-с] пиридин-2 сулфонил)-пиперазин-1 имтетил]-бензамидин,
    4-[4-(7-хлоро-тиено[ 2,3-с] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил]-бензамидин,
    4-[ 4-(5’-хлоро-{ 2,2’] битиофенил-5- сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил] -бензамидин,
    4-{ 4-(4-хлоро-тиено[ 3,2-с] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
    4-[ 2-оксо-4-(толуол-4-сулфонил)-пиперазин-1 -илметил]бензамидин, шмтШтНИМММ
    393
    4-{4-(бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1- илметил]бензамидин,
    4-амино-3-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1- илметил]- бензамидин,
    3-[2-оксо-4-(толуол-4-сулфонил)- пиперазин-1- илметил] бензамидин,
    3-{4-(6-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
    3-[4-(4-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 илметил]- бензамидин,
    3-[4-(5-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
    3-[ 4-(6-метокси-нафтален-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1 - илметил]- бензамидин,
    3- { 4-[ 5-(5-нитро-пирид ин-2-сул фонил) -тиофен-2-сулфонил] -2-оксопиперазин-1- илметил}- бензамидин,
    3-[4-(6-флуоро-бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
    3-{4-[2-(3-хлоро-фенил)-етенсулфонил]- 2-оксо- пиперазин-1илметил}- бензамидин,
    3-[2-оксо-4-(4-фенилазо-бензолсулфонил) - пиперазин-1- илметил]бензамидин,
    3- [4- (бензо[Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо- пиперазин-1- илметил]бензамидин,
    4- {4-(6-хлоро -1 Н-бензоимидазол-2-илметил) - 2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
    4-{4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2-оксопиперазин-1илметил}- бензамидин,
    3-{4^ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-2-оксопиперазин-1- илметил}- бензамидин,
    394
    3- {4-(6-хлоро -1 Н-бенЗоимидаЗол-2-илметил) - 2-оксо- пиперазин-1илметил]- бензамидин,
    1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5’-хлоро-{2,2’]биотиофенил-5сулфонил)пиперазин-2-он,
    6-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил]-1 Н-хинолин-2-он,
    4- (6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-тиено[2,3-с]пиридин-3илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(2-амино-хинозалин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-тиено[2,3-с]пиридин-2илметил-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -тиено[ 3,2-с] пиридин-2илметил-пиперазин-2-он,
    1 -(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-судфонил)-1-(1-хидрокси-изохинолин-
    6- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1-хлоро -изохинолин-6илметил) -пиперазин-2-он,
    7- [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-2Н-изохинолин -1-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1-хлоро -изохинолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(7-амино-тиено[ 2,3-с] пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(2-хлоро -хинолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -хинолин-6-илметил)» пиперазин-2-он,
    395
    7{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-1Н-хинолин -2-он, 1-(2-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1,2,3,4-тетрахидро изохинолин-6-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -изохинолин-6-илметилпиперазин-2-он,
    1-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(декахидро-изохинолин-
    6- илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(2-амино-изохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-бенЗо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(декахидро-изохинолин-
    7- илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(1-амино-изохинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[ 3,2-с] пиридин -3-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-пиперазин-2-он, (+/-)-[ 1-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-оксо-4-тиено[3,2с] пиридин -2-илметил-пиперазин-2-ил]-оцетна киселина, (+/-)-{1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-3-оксо-4тиено[ 2,3с] пиридин -2-илметил-пиперазин-2ил]-оцетна киселина,
    1-(1-амино-изохинолин-б-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил-(Е)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(1 -амино-изохинолин-6-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3 -(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он, i
    ШМКМЙЙЙ
    396 (3S)-1 -(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен-2илокси)-ацетил]-3- метоксиметил-пиперазин-2-он, (33)-1-(7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)(Е)- акрилоил]-3- метоксиметил-пиперазин-2-он, (3)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3-етил-1-(4-хидроксихинолин-7-илметил)- пипераЗин-2-он,
    1-(2-амино-хинолин-6-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил]- пиперазин-2-он,
    1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(4-метоксибензил)пиперазин-2-он,
    1 -(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2ил метил) пиперазин-2-он,
    1 -(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5-метокси-1 Н-бензоимидазол-2илметил) пиперазин-2-он,
    1 -(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(2-аминохинолин-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-[3-(3,5-дибромо-4-метокси-фенил)[ 1,2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперазин-2-он,
    3-(4-(2-аминохинолин-6-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-7флуоро-1 Н-хинолин-2-он,
    1-(2-аминохинолин-6-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2-илметил)пиперазин-2-он,
    3- (4-бифенил-3-илметил-3-оксо-пиперазин-1-илметил)-бензамидин,
    4- (5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-1 -(4-хлоро-хинолин-7-илметил)пиперазин-2-он,
    1,4-бис(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[3,2-0] пиримидин-6-илметил)-4-(7-хлороизохинолин -3-илметил)-пигтеразин-2-он,
    397
    1-(4-амино-тиено[3,2^]пиримидин-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено( 3,2-d] пиримидин-6-илметил)-4-{ 3-(5-хлоротиофен-2-ил) -ал ил] -пи перазин-2-он,
    1 -(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1-(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро[ Ь]бензо -2-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[ 2,З-d] пиримидин-6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
    4-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-ибметил)-3-оксо-пиперазин-1илметил]-бензамидин,
    4-(4-циклохексилметил-2-оксо-пиперазин-1- илметил]-бензамидин, 1-(1-амино-изохинолин -6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-изохинолин -6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4-{3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-1-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)бензил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]- 3-(8)-метил-1-[4-(6-оксо-1,6дихидро-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он, (δ)-4-(5-ΧΛορο-1 Н-индол-2-илметил)-1-(4-хлоро-хинолин-7 илметил)З-метоксиметил-пиперазин-2-он, (δ)-4-(5-ΧΛορο-1 Н-индол-2-илметил)-1-(4-хинолин-7 илметил)-3метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-аминохиназолин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2сулфонил] пиперазин-2-он,
    МП
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина-3-хлоро-бензиламид,
    1 - (4-амено-хиназолин-7-ил метил) -4- (6-хлоро-тиено[ 2, З-b] пиридин 2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амено-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-{2,2’]битиофенил -5сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина-4-хлоро-бензиламид,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-изоксазол-3-ил-тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(тиено[3,2-Ь]пиридин -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина[2-(3-хлоро-фенил)-етил]-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-сулфонова киселина[2-(4-хлоро-фенил)-етил]-амид,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол -2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил] - пиперазин-2-он,
    4-(3-амино-бензсулфонил)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил] -3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2сулфонил) -3-(Б)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5сулфонил) -3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5сулфонил) -3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    399
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен -2сулфонил-3-(3)-метил-пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-
    2- сулфонил)-6-метил-пиперазин-2-он, (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-1 -(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен 2-сулфонил)-3-оксо-пиперазин-2-ил]-оцетна киселина, 1-(4-амино-тиено[3,2-0]пиримидин -6-илметил)-4-[2-(5-хлоротиофен -2-ил)-етенсулфонил -пиперазин-2-он, 1-(4-аминотиено[3,2-с1]пиримидин -6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-тиено[2,3-б]пиримидин -6-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(4-хидрокси-хиназолин-6илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-тиено[3,2-0]пиримидин -7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил) -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин -6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2сулфонил) -пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-1 -(4-хидрокси-хиназолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
    1 - (4-амино-тиено[ 3,2-d] пиримид ин -6-илметил) -4-[ 3-(4-бромотиофен -2-ил) -акрилоил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-тиено[3,2<1]пиримидин -6-илметил)-4-[3-(5-хлоро тиофен -2-ил) -акрилоил]-пиперазин-2-он,
    4-[2-(5-хлоро - тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-1-(1Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он, 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пирид ин-2-илметил) пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоробензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-1-(5-окси-1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    400
    4-(6-хлоробензо(Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-(1-метил -1Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он,
    4-(3-хлоробензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-1-(1Н-пироло(3,2с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он, 4-(6-хлоротиено[ 2,З-Ь] пиридин -2-сулфонил)-1-(1Н- пироло[3,2с] пирид ин-2-ил метил) пиперазин-2-он,
    4-(6-бромобензо[Ь] тиофен -2-сулфонил)-1-(1Н-пироло[3,2- с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    2-{ 3-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-1 сулфонил]-бензо[Ь]тиофен-6-карбонитрил, 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5- сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2-ил метил) пиперазин-2-он, 4-[2-(4-хлорофенил)етенсулфонил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)пиперазин-2-он, {2-{4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил-оксопиперазин-1илметил] пироло[3,2- с]пиридин-1-ил}оцетна киселина, 4-(5-пиридин-4-илтиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин2- илметил)пиперазин-2-он, {2-[4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил] пироло[3,2- с] пиридин-1-ил}етилестер на оцетна киселина, 4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[1-(2-метоксиетил)-1Нпироло[3,2- с]пиридин-2- илметил)пиперазин-2-он, 4-(6-хлоротиено[ 3,2-Ь] пиридин-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он, {2-{ 4-(6-хлоро-бензо( Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил] пироло[2,3- с]пиридин-1-ил}метилов естер на оцетна киселина,
    2-{ 3-оксо-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил) пиперазин-1 сулфонил]бензо( Ь]тиофен-5-карбонитрил
    4-(5-аминометилбензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2- илметил)пипераЗин-2-он, 2-{2-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1илметил] пироло[3,2- с]пиридин-1-ил}ацетамид, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 1 -(2-хидроксиетил)-1 (1Н-пироло[3,2- с]пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-сулфонил)- 1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил) пиперазин-2-он,
    4-(1Н- бензоимидазол-2-сулфонил)- 1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)пиперазин-2-он,
    4-(6-аминометил-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2- илметил) -пиперазин-2-он,
    1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-4-(тиено[2,3- Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-4-(тиено[3,2- Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] - 1-(1Н-пироло[3,2с]пиридин-2- илметил)-пипераЗин-2-он,
    4-(2-бензо[ Ь] тиофен-2-ил)-етенсулфонил) - 1-(1Н-пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, 4-[2-(5-хлоро-4-метокси-тиофен-2-ил)- етенсулфонил] - 1-(1Нпироло[3,2- с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-фуро[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-флуоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-фуро[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)пиперазин-2-он
    4-(В-хлоротиено( 3,2-Ь] пиридин-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2- илметил)пиперазин-2-он,
    402 {2-{4-(6-хлоро-бенЗо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1илметил] пироло[2,3- с]пиридин-1-ил}метилов естер на оцетна киселина,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1 Н-пироло[3,2Ь]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он, (±)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил-5-хидрометил-1 -(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (±)-1-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-карбоксисилна киселина- метилов естер, (±)-1 -[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина, (±)-1-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксисилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-хидроксиметил-1-(1Нпироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, (-)-1-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-оксо-4-(1Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина, (+)-1 { 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- метилов естер на карбоксисилна киселина,
    4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-(П)-хидроксиметил-1 (1 Н-пироло( 3,2- с] пиридин-2-илметил) пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо( Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-(Н)-хидроксиметил-1-(1 Нпироло(3,2- с]п1фидин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    403 (±)-4-(2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1 -(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-карбоксилна киселина, (±)-4-[2-(6-хлоро-бензо]Ь]тиофен-сулфонил]-6-оксо-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксилна киселина, (+)-4-( 2-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулхонил)- 6-хидроксиметил-1 (1Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, (±)-4-( 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил] -6-хидроксиметил-1 (1 Н-пироло(3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, (±) -4- (6-хлоро-бензо] Ь] тиофен-сулфонил)-6-оксо-1 - (1Н -пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2- амид на карбоксилна киселина,
    4-( 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-3-(3)-метоксиметил-1 (1Н-пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо] Ь]тиофен-сулфонил) -3-(3)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-сулфонил)-3-(3)-метоксиметил-1-(1Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он, 4-(2-(4-хлоро-фенил)-етенсулфонил]-3-(3)-метоксиметил-1 -(1 Нпироло[ 3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлорбензо( Ь]тиофен-2илметил)пиперазин-2-он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол -2илметил) пиперазин-2-он,
    404
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензотиазол -2илметил)-пипераЗин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензооксазол -2илметил) пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензооксазол -2илметил)пиперазин-2-он,
    3-[4-(4 -амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1 илметил)-
    7-хлоро-1 Н-хинолин-2-он
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-(Е)алил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлсро-тиофен -2-ил)-бут-2(Е)-енил] пиперазин-2-он дитрифлуороацетат,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-2метил-(Е)-алил]- пиперазин-2-он дитрифлуороацетат, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-фуран -2-ил)-(Е)алил] пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(6-метокси-пиридин -3-ил)(Е)-алил] пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)- (Е)алил]-4-окси- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-проп-
    2- инил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)пропил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-проп-2-инил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-2-ил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
    405
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2илметил) -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 2-(5-хлоро-тиофен -2-илокси)етил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 -метил-1 Н-индол-2илметил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-тиофен -2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(6-хлоро-бензо [ Ь]тиофен -2ил) -алил] -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-метил-тиофен -2ил)-алил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензофуран -2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -5-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5,7-дихлоро-1 Н-индол -2илметил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-р-толил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-т-толил-проп-2-инил) пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-фенил)- проп-2инил] - пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро-фенил)- проп-2инил[ - пиперазин-2-он,
    406
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(2-хлоро-фенил)- проп-2инил] - пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-4-ил-проп-2-инил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4,5-дибромо-тиофен-2-ил]пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-бифенил-3-ил-проп-2-инил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(2,5-дихлоро-тиофен-3-ил]проп-2-инил] -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро-фенил-пропил]пиперазин-2-он,
    1.4- бис-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1Н-пироло[2,3-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-нитро-тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-идметид)-4-[ 3-(6-хлоро-пиридин -3-ил)алил]- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 - (4-амино-хиназол ин-7-илметил) -4-[ 3- (5-хлоро-тиофен-З-ил) -алил] пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(5-бромо-фуран-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(5-метил -тиофен-2-ил)-пента-
    2.4- диенил]- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-5илметил) -пиперазин-2-он,
    407
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-метил -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-метокси -тиофен-2-ил)алил]- пиперазин-2-он,
    4-(1 -амино- 7-хлоро-изохинолин-3-илметил)-1 -(4-амино-хиназолин -
    7-илметил)- пиперазин-2-он,
    2- {4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3- оксо-пиперазин -1-ηλ]-Ν-(5хлоро-тиофен-2-ил)-ацетамид,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(3-хлоро-фенил)-2-(8)хид рокси-етил] -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(3-хлоро-фенилсулфонил)етил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-метилен-1,1-диоксо-2,3дихидро-1 Н-11 6-бензо[ Ь]тиофен-3-ил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{3-(4-нитро-фенил)-алил]пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(хлоро-бенмо[Ь]тиофен-6илметил)-пиперазин,
    2- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -ηλ]-Ν-(4хлоро-фенил)-ацетамид
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1 -(4-хлоро-фенил)-пиролидин-
    3- ил]-пиперазин,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етил]пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-пропил) пиперазин-2-он,
    2- [ 4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]-3(4-хлорфенил)-акрилова киселина,
    408
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-1 -хидроксиизохинолин-3-илметил)- пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален-2-илметил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-изохинолин-3-илметилпиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1 -(З-хлоро-фенил)-пиролидин-
    3- ил]- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1,7-дихлоро-иЗохинолин-3илметил)- пиперазин-2-он,
    4- (2-амино-7-хлоро-хинолин-3-илметил)-1-(4-амино-хиназолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2илметил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(4-хлоро-бензилсулфанил)етил] -пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{2-(6-хлоро-бенЗо[Ь]тиофен -2ел) -етил] -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(4-хлоро-фенокси)-етил] пиперазин-2-он,
    2- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил]-
    6-хлоро-4Н-бензо[ 1,4]тиазин-3-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,7-дихлоро-хинолин-3илметил)-пиперазин-2-он,
    2- [[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]-(4хлоро -фенил)-метил]-етилов естер на акрилова киселина,
    2- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]-
    3- (4-хлоро -фенил)- етилов естер на акрилова киселина,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро -фенил)-алил]пиперазин-2-он, й
    409
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро -фенил)-алил]пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)алил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)адил]-пиперазин-2-он,
    3-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил](7-флуоро-1 Н-хинолин-2-он,
    3-[4-(4-амино-хиназодин-7-илметил)-3-оксо-пипераЗин-1-илметил](6-хлоро-1 Н-хиноксалин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 -метил-1 Нбензоимидазол-2-илметил)- пиперазин-2-он,
    2- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил](6-хлоро-ЗН-хиноксалин-4-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-тиофен-2-ил-пропил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-хинолин-3-илметил)пиперазин-2-он,
    3- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил] (5,7-дихлоро-1 Н-хинолин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6,7-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-2илметил)- пиперазин-2-он,
    3- [4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил]- (5-ΧΛοροΊ Н-хинолин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-[ 2,3’]тиофенил -5’илметил)- пиперазин-2-он,
    4- (6-амино- бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-1-(4-амино-хинолин-7илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-хинолин -6- илметил)пиперазин-2-он,
    410
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-бромо-1 Н-бензоимидазол -2илметил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-нитро- бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илллетил)-4-{ 5-(3-хлоро-фенил)-тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-3-метоксибензо[ Ь]тиофен-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    3-(4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-илметил](6-хлоро-1 Н-хинолин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-трифлуорометил-1 Нбензоимидазол-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’- метил-[ 2,2’] битиофенил-5илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5- метил-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’- хлоро-3,3’-диметил[2,2’]битиофенил-5- илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3,5-дибромо-4-метоксифенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-5- илметил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- метил-бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4- метил-бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-3’- метил[ 2,2’] битиофенил-5- илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1 Н-бензоимидазол-2- илметил)пиперазин-2-он,
    411
    1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 5-(4-хлоро-фенил)-тиофен -2илметил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-метил-1Н-бензоимидазол -2илметил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2,2’]битиофенил -5-илметилпиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-флуоро-бензо[ Ь]тиофен -2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-флуоро-бензо[Ь]тиофен -2илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[5-(1-метил-5-трифлуоро-1Нпиразол-3-ил)-тиеофен -2-илметил]-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3,4-диметил -тиено [2,3Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хлоро-3-метил -бензо [Ь]тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-3-метил -бензо [ Ь] тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(2 -метил-5-трифлуорометил 2Н-пиразол-3-ил)тиофен -2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 5-(3-нитро-фенил)-фуран-2илметил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5 -хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин -6илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 5-(4-метокси-фенил)тиофен -2илметил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хидрокси-2-пиридин-2-илпиримидин -5-илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-флуоро-фенокси)-бензил] пиперазин-2-он,
    412
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(4-хлоро-фенил)-тиазол-4илметил]- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-бромо-бензо[Ь]тиофен-2илметил)-пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4 -бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро - [ 2,2’] битиофенил-5илметил)-пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)- пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-бифенил-4-илметилпиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-нафтален -4-илметилпиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-бензо[Ь]тиофен-3илметил)-пеперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-
    2- идметид) -пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил] пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(4-хлоро-тиофен-2-карбонил)пеперазин-2-он,
    4-[3-(3-амино-4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-
    7-илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол -6карбонил)- пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил] пеперазин-2-он,
    413
    5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2-[ 4-(4-аминохинаЗолин-7-илметил)-3-оксо-пипераЗин-1-ил]-оксо-етил}-амид,
    1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)-(Е)акроил] -пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2карбонил)- пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2ил)-(Е)-акрилоил]-пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)-(Е)акрилоил]-пеперазин-2-он,
    5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{2-[ 4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1-ил]-1-метил-оксо-етил}амид,
    5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина{3-[ 4-(4-аминохиназолин-7-илметил) -З-оксо-пиперазин-1 -ил] -3-оксо-пропил } амид,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хдоро-фенокси)-ацетил]пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-2-метил-фенокси)ацетил]- пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5карбонил)-пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил) пропионил]- пеперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(3-хлоро-фенил)-(Е)акридоид]- пеперазин-2-он,
    N-[ 2-[ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -ил] -1 (5-хлоро-тиофен-2-ил метил) -2-оксо-етил] -бензам ид, М-[1-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбонил]-2-(5-хлоро-тиофен-2-ил) -винил]-бензамид,
    414
    Ν-[ Н 4-(4'амино'хиназолин_7-илметил)-3-оксо-пиперазиН“1карбонил]-2-(5-хлоро-тиофен-2-ил) -винил]-ацетамид, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-(Е)акрилоил]- пеперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен-2-ил) ацетил]пеперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2- карбонил)-пеперазин-2-он,
    2- [ 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 карбонил]-6-хлоро-4Н-бензо[ 1,4]тиазин-3-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро-бензо[ ф]тиофен-2ил)-ацетил] -пиперазин,
    4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана 4-хлоро-бензиламид,
    4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана(5-хлоро-тиофен-2-илметил)амид,
    4-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселана(5-хлоро-тиофен-2-ил)амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(4-хлоро-тиофен-2-ил)амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(5-бромо-тиофен-2-ил)амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(3-амино-4-хлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(4-бромо-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(4-хлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселана(4-метокси-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана(3,4-дихлоро -фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана 5-хлоро -тиофен-2-илметил естер, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана 6-хлоро-бензооксазол-2-илметил естер, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселана 1-(3-хлоро-фенил)-пиролидин-3-ил естер,
    415
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3илметил)-3-(3)-метил-пипераЗин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1Н-индол-6-илметил)-
    3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)алил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2ил)-алил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2ил)пропил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1 - (4-амино-хиназол ин-7-илметил) -4- (5-хлоро-1Н -индол-6-илметил)-
    3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1 - (4-амино-хиназолин-7-илметил) -4-[ 3- (5-хлоро-тиофен-2-ил) -бу т-
    2- енил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]тиофенил-5илметил)- 3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2илметил)-3-(3)-метил-пипераЗин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]- 3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил) -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2, З-b] пиридин -
    2- илметил)-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(И)-метил-пиперазин-2-он,
    416
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен -2илметил)-3-(Я)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-3-илоксиацетил] -3- (8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илоксиацетил] -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-1 Н-хлоро-индол-6карбонил)- 3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3карбонил)-З-(З)- метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2 илокси)ацетил]- 3-(8)-метил-пипераЗин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-хлоро-фенокси)ацетил]- 3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5карбонил)- 3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-бутеноил] -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бенЗо[Ь]тиофен -2карбонил) -3- (S) -метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)акрилоил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)пропил] -3-(S) -етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алкил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    417
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-бут-
    2- енил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3 илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алил]-3-(8)-еТил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2 илметил)-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2 илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-
    2 -илметил)-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил]-(8)-3-етил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)ацетил] - (S) -З-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -3-ил)акрилоил]-(8)-3-етил-пиперазин-2-он,
    2- (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(8)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-ацетамид, (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(8)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-оцетна кна,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,3-дихлоро-бензо[Ь]тиофен6 -карбонил) - (S) -З-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -6 карбонил)-(8)-3-етил-пиперазин-2-он,
    418 (2- { 2-( 4- (4-ам ино-хиназол ин-7-илметил) - (S) -2-етил-З-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-2-хлоро-тиофен-3-ил)-етил оцетна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (3,5-дихлоро-тиофен -2 илокси)-ацетил]-(3)-3-етил-пиперазин-2-он, (2-{2-[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2-етил-3-оксопиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)-метилов естер на оцетна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7 илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6карбонил)-(3S) -етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин -3карбонил) -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2 -илокси)ацетил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен -2 -ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-тиофен -2 -ил)акрилоил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-тиофен -2 -ил)акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2 -ил)пропионил] -3-(S) -етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 1 -(4-хлоро-фенил)-1 Н-пирол-2карбонил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-фенилсулфанил)ацетил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2 -ил)-бут-
    2- еноил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-феноксил) -ацетил] -
    3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    419
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-акрилоил]-
    3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-карбонил)-
    3- (3)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-фенил)пропионил] -3- (S) -етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3--(8)-етил-4-[3-(4-метоксифенил) -пропионил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2 карбонил)-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-2-илокси]ацетил] -3- (S) -пропил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-1 - (4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    4- [3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(8)-пропил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-тиофен-Зилокси]-ацетид]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро-тиофен-2-илокси]ацетил] -3- (S) -пропил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]“ 3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофин-3-илокси]ацетил]-3-(S)-пропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-метокси-фенокси)ацетил]-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметид)-4-[ 3-(5-хлоро -тиофен-3-ил)акрилоил] - 3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    420
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил] - 3-(S) -пропил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)алил]- 3-(3)-метоксимил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1Н-индол-6-илметил)-
    3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен -2-илоксиетил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)-
    3- (3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3илметил)-3-(Р)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-иЗохинолин-3илметил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -3илметил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро-тиофен-2-илокси) ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2карбонил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси) ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4- [3-(4-амино-фенил)-акриоил]-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил) -
    3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-ЗН-имидазол-4-илакрилоил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-тиофен-2илокси) ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2карбонил)-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    421
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-тиофен-2-карбонил)-
    3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-бромо-фуран-2-ил)акрилол]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-фенил)-акрилоил]-
    3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро-фенил)-акрилоил]-
    3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(3-бромо-фенил)-акрилоил]-
    3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(3-хлоро-фенил)-акрилоил]-
    3- (8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-З-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-пиридин -3-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро-пиридин -2-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4- [3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-5-метокси-фенокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-3-ил)акроил] -3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{(2,5-дихлоро-фенокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пипераЗин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-идметил)-4-[(5-флуоро-тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    422
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (З-флуоро-фенокси)-ацетил]-
    3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(3-хлоро-фенокси)пропионил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (6-флуоро-пиридин -3илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(8)-метоксиметил-4-[ (4трифлуорометилсулфанил-фенокси)-ацетил]-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фениламино)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-фениламино)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    2- (2-{2[4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил43оксо-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил) оцетна киселина,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофенилсулфанил)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро-пиридин-З-иламино)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    2- (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3оксо-пиперазин-1 -ил] -2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил), 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2-хлоро-бензо[Ь]тиофен-6карбонил)- 3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(2,3-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-
    6-карбонил)- 3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(2,3-дихлоро-тиофен-2илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    423 (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)метилов естер на оцетна киселина, (2-{2-{4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3оксо-пиперазин-1-ил]-2-оксо-етокси}-5-хлоро-тиофен-3-ил)етилов естер на оцетна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(2-хлоро-пиридин-3-иламино)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,3-дихлоро-фенокси)ацетил] -3- (S) -метоксиметил-пиперазин-2-он, : ( мино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-флуоро-фенокси)-ацетил]-
    3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро-2-метил-фенокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,4-дихлоро-фенокси)ацетил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3карбонил)- 3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо-тиефен --2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-хлоро -тиефен --2-ил)акрилоил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен --2-ил)акрилоил]-3-(А)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро -бензо[ Ь]тиофен -2карбонил)- 3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(4-хлоро -фенокси)-ацетил] 3(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    424
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметид)-4-[ (6-хлоро -пиридин-3-илокси)ацетил] 3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-етоксиметил-4[(3-флуорофенокси)- ацетил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен -2-ил)акрилоил]-3-(8)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2-хлоро -пиридин-3-иламино) -ацетил]-3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро -пиридин-З-иламино) -ацетил] -3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(5-хлоро -тиофен -2-илокси) ацетил]-3-(3)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил) -акроил] -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиохен-2-карбонил] -пипераЗин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-[3-(5-хлоротиофен-2-ил) -алил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-алил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-[ (4-хлорофенокси-ацетил] -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-(6-хлоронафтален -2-илметил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-бензил-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)-пропил]-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-((А)-1-метокси-етил)- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)алил]-3-(3)-((А)-1-метокси-етил)- пиперазин-2-он,
    425
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-((Я)-1-метокси-етил)- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо- тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-((Я)-1 -метокси-етил)- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро- изохинолин-3илметил)-3-(3)-((Н)-1 -метокси-етил)- пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2илметил)-3-(3)-изопропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь[тиофен-2илметил)-3,3-диметил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)алил]-3,3-диметил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2акрилоил)- 3,3-диметил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2карбонил)- 3,3-диметил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-(2-метокси-етил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-2карбонил)-3-(3)-(2-метокси-етил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (6-хлоро- нафтален-2илметил)- 3-(3)-(метоксиметил-6-(3)-метил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-ил)пропил]-3-(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- нафтален-2илметил)- 3-(3)-метоксиметил-6-(А)-метил-пипераЗин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)алил]-3-(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    426
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро- иЗохинолин-3илметил)- 3-(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)алил]-3-(3)-6-диметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- нафтален-2илметил)- 6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)алил]-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (4-хлоро- тиофен-2-илокси)ацетил]-(3)-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-3-илокси)ацетил] - (3)-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-4-флуоро-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (3,5-дихлоро-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-фенил)акрилоил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5 -хлоро-2-метил-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (2,5-дихлоро-фенокси)ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[(3-хлоро-фенокси)-ацетил]-3(3)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)пропионил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокеи)ацетил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    427
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3(8)-етил-6-метил-пиперазин-2-он, (3)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-метоксиметил-8-метил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2карбонил)- 3(S) -6-диметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3) -6-диметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3) -6-диметил-пипераЗин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3 -6-метил-пиперазин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метил-3-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2(3)-(2-метокси-етил)-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-бутил- З-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-бромо-тиофен-2-ил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро -тиофен-3-ил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро -тиофен-4-ил)-амид,
    428 ,14-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(3)-2-пропилпиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро -фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(3-бромо-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(28)- пропил- пиперазин1-карбоксилна киселина(4-хлоро -тиофен-2-ил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(3)-2-пропил- пиперазин1-карбоксилна кисел ина(5-хлоро - 2-метокси-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-2-хлоро-фенил)-амид 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-трифлуорометокси -фенил)амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-флуоро-фенил)-амид, 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил) -2- (S) -метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(2,4-дихлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(2,4-дифлуоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(3-хлоро-фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-(23)-пропил-пиперазин1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)- метил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(6-хлоро-пиридин-3-ил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)- метил-З-оксо-пиперазин-1 карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид,
    429
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-5-(В,3)метил-З-оксо-пиперазин-1-карбоксилна киселина(4-хлоро фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- етил-З-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(4-бромо -фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(28)- метил-З-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(23)- етил-З-оксо-пиперазин-1карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-(3)-2-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-4-метокси-тиофен-2ил)-амид, (33,5В8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-хлоробензо[Ь]тиофен-2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил) -алил] -3,5- диметил-пиперазин-2-ил, (3S, 5 R)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (38,5В)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро- тиофен-2ил) -етенсулфонил] -3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро- тиофен-2ил)-етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (33.58) -1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-3,5-диметил-пиперазин-2-ил, (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро- тиофен-2ил)-акрилоил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (33,5А)-4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6 -диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид, (33.58) -4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6 -диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-бромо-фенил)-амид,
    430 (33.53) -4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2,6 -диметил-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(4-хлоро-фенил)-амид, 1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробенЗо[Ь]тиофен-2сулфонил)- пиперазин-2-он,
    1- (4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]- пиперазин-2-он, (3)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-3-метил-пиперазин-2-он, (33.53) -1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2ил)- етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (33,5А)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2ил)- етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (3,А)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[тиофен-
    2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина метиламид,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина етиламид, 1-(4-аминохиНазолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь[тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина диметиламид,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь[ тиофен-2сулфонил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин -2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоротиофен-2-ил)алил]-3 -метилпиперазин -2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-пиперазин -2-он, (3S,5R)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь[тиофен-2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (38.53) -1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен-2-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    431 (8)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин -3илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (38,58)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он, (38,5А)-1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2ил) -алил] -3,5-д иметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-нафтален -2илметил)-3-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] (8)-3-(В)-1-метокси-етил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин -3илметил)- (8)-3-(А)-1-метокси-етил)-пиперазин-2-он, (8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2-он, (8)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-3-метил-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-[4-(2-хидрокси-етиламино)хинолин-7-илметил]-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1-(4-етиламино-хинолин-7илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-1 -(4-етиламино-хинолин-7илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3-метил-1-(4-метиламинохинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он, (8)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-3-метоксиметил-1-(4метиламино-хинолин-7-илметил)-пипераЗин-2-он,
    432 (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил] -4-окси-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(4-бромотиофен-2-ил)акрилоил] -З-метил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3(3)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- акрилоил]-3(3)-етил-1-(4хидроксиламино-хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -З-метил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(4-бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-З-метил -пиперазин-2-он, (S)-1 -(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-метоксиметил -пиперазин-2-он, (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил] -З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-{ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-З-етил -пиперазин-2-он, (S)-1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил] -З-метоксиметил-6-метил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]- (3)-3-(1-(П)-метокси-етил) -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(4-бромотиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(3)-1-(Р)-метоксиетил) -пиперазин-2-онтрифлуороацетат,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[ (5-хлоротиофен-2-илоксиацетил]- 3- (S)- 1-(Р)-метоксиетил) -пиперазин-2-онтрифлуороацетат,
    433 (S)- 1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил] -З-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин -7-илметил)-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)етенсулфонил] -пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-сулфонил)-1-[2-(пиридин-4иламино)-етид]-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-[2-(метил-пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
    4-{2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1-[2-(3- метил-пиридин4-иламино)-етил]-пирид ин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен -2-сулфонил)-1-[2-(пиридин-4иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
    1-[2-(пиридин-4-иламино)-етил]-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил -5-сулфонил)-1-[2-(пиридин-4иламино)-етил]- пиперазин-2-он,
    1 -[ 2-(пиридин-4-иламино) -етил] -4-(тиено[ 2,З-b] пиридин-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1-{2-пиридин-4иламино)-етил]-пиридин-2-он,
    4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1-[ 2-метилпиридин-4иламино)-етил] -пиридин-2-он,
    4-(2-бензо[ Ь]тиофен-2-ил-етенсулфонил)-1 -[ 2-пиридин-4-иламино)етил] -пирид ин-2-он,
    4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-[2-(3-метил-пиридин-4иламино)- етил]-пиридин-2-он,
    4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1 -[ 2-пироло[ 3,2с] пирид ин-1-ил-етил)-пиперазин-2-он,
    1 -[ 2-(2-амино-3-хлоро-пиридин-4-иламино)-етил]-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
    434
    1-[2-(2-амино-5-хлоро-пиридин-4-иламино)-етил]-4-[2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
    4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- етенсулфонил]-1 -[ 2-(2,3,5,6тетрахлоро- пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он, 1-[2-(2-амино-3,5,6-трихлоро-пиридин-4-иламино)-етил]-4-[2-(5хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
    4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)- акрилоил]-1-[2-(пиридин-4-амино)етил] -пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро- бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 2-(пиридазин-4-иламино)- етил]-пиперазин-2-он,
    1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропенил]-4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
    1 -[ 3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропенил]-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он
    1-{3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]- 4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиридазин-2-он,
    1-[3-(4-амино-пиридин-3-ил)-алил]- 4-[2-(6-хлоро- тиофен-2-ил)етенсу лфонил] -пири дазин-2-он,
    1- [3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]- 4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен-
    2- сулфонил)-пиридазин-2-он,
    1- [3-(4-амино-пиридин-3-ил)-пропил]- 4-[ 2-(5-хлоро- тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиридазин-2-он,
    4-[ 2-(5-хлоротиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1 -(2-пироло[ 3,2с] пирид ин-1 -илетил) -пиперазин-2-он,
    4-проп-2-енил-1-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-
    2- ow,
    14'6ис-(1 Н- пироло13,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5’-хлоро-{2,2’]битиофенил-5-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    435
    4-[3-(5-хлоро-тиофенил-5-алил) -1-(1 Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил) -1-(1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-1 Н-нафтален -2-илметил) -1-(1Н- пироло[ 3,2-с] пиридин2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(7-хлоро-изохинолин-3-илметил) -1-(1Н- пироло[3,2-с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5’-хлоро-[2,2;]битиофенил -5-илметил)-6-оксо-1-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
    1-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-5-оксо-1-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)- метилов естер на карбоксилна киселина,
    1-{ (5-хлоро-тиофен -2-илокси)-ацетил]-5-оксо-4-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина,
    1-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен -2-карбонил)-5-оксо-4-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)-метилов естер на карбоксилна киселина, . 1-[ 1-(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол-3-карбонил]-5оксо-4-(1 Н- пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-(±)метилов естер на карбоксилна киселина,
    1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-4-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(3-фенил-проп-2-инил)- (1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    4-[ 3-(5хлоро-тиофен-2-ил)-проп-2-инил]-(1 Н- пироло[ 3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    436
    4-[3-5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил]-3-(8)-метоксиметил-1-(1Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)- 3-(8)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил -5-илметил)- 3-(8)-метоксиметил-1(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен -2-карбонил)- 3-(8)-метоксиметил-1(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-[1-(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1Н-пиирол -3-карбонил)- 3(8)-метоксиметил-1-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    4-[3-(4-хлоро-фенил)-(Е)-акрилоил]- 3-(8)-метоксиметил-1-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (8)-2-меттоксиметил-3-оксо-4-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-1 -карбоксилна кисел ина(4-хлоро-фенил)амид, (8)-4-[3-(5-хлоро-теофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-3- метоксиметил-1(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь] тиофен -2-карбонил)-1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[ 3-(6-бензо[ Ь] хлоро-теофен-2-ил) -(E) -акрилоил] -1 -(1 Н пироло[ 3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[(5-хлоро- тиофен -2-илокси)-ацетил]-1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[ 1 -(3,5-дихлоро-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол-З-карбонил]-1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(5’-хлоро-{2,2’]битиофенил)-5-карбонил]- 1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил]- 1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    437
    4-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензоил]-1-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(4 -пиридин-3-ил)-бензоил]- 1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[3-(4-бромо-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1-(1 Н- пироло[3,2с]пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[3-(5-флоро -тиофен-2-ил)-пропионил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5-флоро-3-метил -бензо[Ь]тиофен-2-ил)-ацетил]-1-(1 Нпироло[ 3,2- с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, 4-[2-(4-хлоро -фенил) -2-метил-пропионил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(3-(3,4-дихлоро -фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2с] пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(4-флоро -фенил) -ацетил]-1-(1 Н- пироло[3,2- с]пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[3-(4-хлоро -фенил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2- с]пиридин2- илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1-(1Н- пироло[3,2с]пиридин-2- илметил)-пиперазин-2-он, (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина метиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина етиламид,
    438 (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина диметиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина бензиламид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индрл-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина (2-хидроксиетил)-амид, (+-)-1- (4-ам ино-хиназол ин-7-илметил) -4- (5-хлоро-1 Н -индол-2 rvtMci ил/-р-0^0-пиперазин-2- карбоксилна киселина бис- (2хидрокси-етил)-амид, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин-2-он, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина метилкарбамоилметил-амид, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2ил)-алил]-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2ил)- алил]-6-оксо-пиперазин-2- метилов естер на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2ил)--6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2ил)-6-оксо-пиперазин-2- етиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[3-(5-хлоро-тиофенил -2ил)- 6-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)пиперазин-2-он, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина,
    439 (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тиофен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-етилов естер на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь]тирфен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь[тиофен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь[тиофен2- сулфонил) -6-оксо- пиперазин-2-етиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[Ь[тиофен2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-диметиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро- бензо[ Ь[ тиофен2- сулфонил)-6-(морфолин-4-карбонил)-пиперазин-2-он, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (±)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2илокси)-ацетил]-6 -оксо- пиперазин -2-метиламид на карбоксилна киселина, (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2илокси)-ацетил] -6 -оксо-пиперазин -2-етиламид на карбоксилна киселина,
    440 (+-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро- тиофен-2илокси)-ацетил] -6 -оксо-пиперазин -2- карбоксилна киселина, 4-проп-2-инил-1-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил-пиперазин-2он,
    А. 2-(2-оксо-4-проп-2-инил-пиперазин-1 -илметил)-пироло[ 3,2с]пиридин-1-третььбутилов естер на карбоксилна киселина
    1,4-бис-(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил-пиперазин-2-он,
    2-амино-4-[4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксопиперазин-1 -илметил] -бензонитрил,
    4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1Н-бензоимидазол-2илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-1 Н-бенЗоимидазол-2-илметил)- 1-(2,4-диаминохиназолин-7-илметил)- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-2-метил-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-1 Нбензоимидазол-2-илметил)-пиперазин-2-он, (3S,5R)-4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-3,5-диметил-
    2- оксо-пиперазин-1 -илметил] -бензамидин, (3S, 5S) -4-[ 4-(6-хлоро-1 Н-бензо[ Ь] тиофен-2-илметил) -3,5-д иметил2-оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин,
    4-{4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]- 3,5-диметил-2- оксопиперазин-1 -илметил }-бензамидин, (3R,5S)-4-[4-(6-xAopo-6eH3o[ Ь]тиофен -2-илметил)-3,5-диметил-2оксо-пиперазин-1-илметил]-бензамидин,
    4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-су лфонил) -1 -{3- (3 Н -имидазол-4-ил) пропил]-пиперазин-2 он,
    4-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-пиперазин-1 -карбоксамидин,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(3-пиперазин-1-илпропил)-пиперазин-2-он,
    441
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(З-пиридин-4-илпропил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(4-пиперидин-4-илбутил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(З-пиперидин-4-илетил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(3-пиперидин-4-илпропил)-пиперазин-2-он,
    4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксимвтил-1 { 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он,
    44 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил] -бифенил-2-карбонитрид,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-1 -(4-хлоро-З-хидроксибензил)-пиперазин-2-он,
    1 -бензил-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(4-хлоро -бензил)пиперазин-2-он,
    4-[ (4-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-1 ·{ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он,
    4-[ (5-хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-1 -[ 4-(6-хидрокси-пиридин-3ил)-бензил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4-{ (5-хлоро-тиофвн-3-илокси)-ацвтил]-3-(в)-метоксимвтил-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-пиперазин-2-он,
    4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил] -1 -[ 4-(6-хидрокси-пиридин-3ил)-бензил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4-3-( (5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1 -[ 4-(6-метокси-пиридин-
    3- ил)-бензил]-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    4- {3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]- 3-(в)-метил -1-[4-(6-оксо-
    1,6-дихидро-пиридин-3-ил)-бензил]- пиперазин-2-он,
    1-бифенил-4-илметил-4-{3-(5-хлоро-тиофвн-2-ил)-(Е)-акрилоил]3(8)-етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    442
    4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил]-1 -[ 4-(6-хидрокси пиридин-3-ил)-бензил]- 3-(8)-метоксиметил -пиперазин-2-он, 4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-(Е)-акрилоил] -3-(8)-метоксиметил -1[ 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензил] -пиперазин-2-он,
    1-(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)]пиперазин-2-он,
    1-(З-амино-1 Н-индазол-6-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-[4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-2-(8)-метил-3,6-диоксопиперазин-1 -илметил] -бензамидин,
    4-{4-(5-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2-(П)-метил -3,6-диоксопиперазин-1 -илметил]-бензамидин,
    3- [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-илметил)-2,5-диоксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин, и
    4- [ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-илметил)-2,5-диокси-пиперазин-1 илметил]-бензамидин, или фармацевтично приемлива негова сол, фармацевтично приемливо негово предлекарство и негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  51. 51. Съединение избрано от
    4-[ 3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1 -(4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(1 -амино-хиназолин-7-илметил)- 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(5’-хлоро-[2,2’]битиофенил-5-илметил)-3-(8)-метоксиметил-1(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2илметил)-пиперазин-2-он,
    443 (S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -З-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6-илметил)пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(7-хлоро-изохинолин-3илметил)-3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-4-окси-пиперазин-2-он,
    4-[2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1-[2-(пиридин-4иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 2- (З)-метоксиметил-З-оксопиперазин-1-карбоксилна киселина (4-хлоро-фенил)-амид,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-(6-хлоро-1 Н-бензоимидазол-2илметил)-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[ 3,2-d] пиридин-6-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-
    2- ил)-етенсулфонил]-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3-(3)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-{ 3-(5-бромо-фуран -2-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3-(8)-метил-4-окси-пиперазин-2-он,
    1-(1-амино-хиназолин-7-илметил)- 4-[ (5-хлоро-тиофен-2-ил)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)алил]-3-(8)-етоксиметил-пиперазин-2-он,
    444
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-[3-(4-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-{3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-((3)-1-(В)-метокси-етил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-(6-хлоро -бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-(1Ч)-етилов естер на карбоксилна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)- 4-(7-хлоро -изохинолин-3илметил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин-7- илметил)- 4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]пиперазин-2-он,
    3-{ 4- (4-ам ино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-пиперазин-1 -илметил] -
    7-хлоро-1 Н-хинолин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-3-(3)-бутил-4-[ (5-хлоро-тофен--
    3- илокси)-ацетил]-пиперазин-2-он,
    4- [ 3-(6-амино-пиридин-3-ил)-акрилоил]-1 -[ 4-амино-хиназолин-7илметил)-3-(3)-пропил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(3-хлоро-1 Н-индол-6-илметил)-
    3- (3)-метил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил) пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил] -3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ 3-(4-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-етил-пиперазин-2-он,
    4- (6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (3S), (5R)-1 -(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-
    2- ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    445
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофвн-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофенил-5сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-{3-(5-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(в)-метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-З-илокси)ацетил]-3-(8)-пропил-пиперазин-2-он,
    4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил] -1 { 4-(6-хид рокси-пиридин-3ил)-бензил] -3-(8)-метоксиметил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-етоксиметил -пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1Н-индол-2-илметил)- 3(S)- метил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)- 3(S)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]- 3-(8)-етил-6-метил -пиперазин-2-он, (3S.5S)- 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-3,5-дим©тил-пиперазин-2-он, (3S.5R)- 1-(4-амино-хинаЗолин-7- илметил)-4-[2-(5-хлоро- тиофен-2ил)-етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(5-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-[3-(4-бромо -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-6-диметил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин-7- ил метил) -4-[3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-алил]3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    446
    1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(7-хлоро -изохинолин -3илметил)- 3-(8)-метил-пиперазин-2-он, (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо(Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1-етил-1 Н-пироло(3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин -2-он,
    4-{ 4-(б-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-пипери дин-1 -карбоксамидин,
    4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло( 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-{ (5-хлоро-тиофен-3-илокси)-ацетил]-3-(8)-метоксиметил-1 -[ 4-(6метокси-пиридин-3-ил)-бензил[-пиперазин-2-он, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-оксо-2-(8)-пропил-пиперазин1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(3-(5- хлоро-тиофен-3-ил)акрилоил]-3-(8)-пропил-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-хидроксиметил-1 -(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 4-(4-амино-хиназолин-7- илметил) -2-(8)-метил-3-оксо- пиперазин1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 1-(4-амино-хинаЗолин-7- илметил)-4-( (5- хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил] -3-(8)-етил-6-метил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинаЗолин-7- илметил)-4-[3-(4- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)-метоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7- илметил)-4-(3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил] -3-(8)-метил-пиперазин-2-он,
    447
    1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6- хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-метил -пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-(6- хлоро-1 Н-бензоимидазол -
    2- сулфонил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -[ 1 -(2-хидрокси-етил)1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметйл] -пиперазин-2-он, 4-(6-бромо-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-( 1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1-(1-метил-1Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7- илметил)-4-{ (5- хлоро-тиофен-3-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-б-оксо-1-(1 Н-пироло[3,2с] пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-карбоксилна киселина, 1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)- етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил] -3-(S)- етил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-{ 3-(5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3- (5- хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)- метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)- метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)- метоксиметил-пиперазин-2-он, (3S.5R)- 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(5- хлоро-тиофен-2ил)-алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    4-(2-(5- хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-оксо-1-(1 Нпироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пиперазин -2-метилов естер на карбоксилна киселина,
    448
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-(П)-метилов естер на карбоксилна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-(8)-метилов естер на карбоксилна киселина,
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(8)- етил-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-6-(П)-хидроксиметил-3-(8)- метоксиметил-пиперазин-2он,
    1 -(4-амино-хиназолин-6-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро -тиофен-З-илокси)ацетил]-3-(8)- метоксиметил-пиперазин-2-он,
    4-{ 4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 илметил]-бензамидин,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)- пропил-пиперазин-2-он,
    4-(6- хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина,
    4-[ 2-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-хидроксиметил-1 (1Н-пироло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6- хлоро-бензо[ Ь]тиофен-
    2- сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-карбоксилна киселина, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ (5- хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метил-пиперазин-2-он, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(8)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-бромо-тиофен-2-ил)-амид,
    449
    4-[ 4-(6-хлоро-тиено[ 2,3-b] пиридин-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин1 -илметил] -бензамидин,
    4-{2-(5-хлоро -тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-1- (1Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4- хлоро -тиофен-2-ил)акрилоил] -3-(8)-пропил -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[(5- хлоро -тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(3)-етил -пиперазин-2-он, 4-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-2-(3)-метоксиметил-3-оксопиперазин-1 -карбоксилна киселина(5-хлоро-тиофен-2-ил)-амид, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро -бензо[Ь]тиофен-2сулфонил) -пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[3-(4- бромо-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-пропил -пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6- хлоро бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил] -3-(3)-метоксиметил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинаЗолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)акрилоил]-3-(3)-пропил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-цинолин-7-илметил)-4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-морфолин-4-карбонил)- пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- диметиламид на карбоксилна киселина,
    1-(4-ам ино- хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-етиламид на карбоксилна киселина,
    450
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-метиламид на карбоксилна киселина,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)ацетил]-3-(8)-метоксиметил-6-метил -пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин -2-(8)-етилов естер на карбоксилна киселина,
    4-{ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-6-(А)-хидроксиметил-1 (1 Н-пироло[ Ь]пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он, (3S,5S)-1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-тиено[ 2,З-b] пиридин-
    2- сулфонил)-пиперазин-2-он,
    1-(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-пиперазин-2-он, (3S,5S)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2ил)-етенсулфонил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)етенсулфонил]-пиперазин-2-он, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина,
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-3(8)-метил-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-3-(8)-метил-1 -(4-метиламинохинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-(5-хлоро-1 Н-индол-2-илметил)-3-(8)-метоксиметил-1 -(4метиламино-хинолин-7-илметил)-пиперазин-2-он,
    451
    1 -(4-амино-хинолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-диметиламид на карбоксилна киселина,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоро-бензо{ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-(3)-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-амид на карбоксилна киселина,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(1Н-5 З-хлоро-1-аза-инден -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-метиламид на карбоксилна киселина, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2илметил)-6-оксо-пиперазин-2-етиламид на карбоксилна киселина, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-(5-хлоро-1 Н-индол -2-илметил)-
    6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина(2-хидрокси-етил)амид, (+/-)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ (5-хлоро-тиофен -2илокси)-ацетил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-{ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, (+/-)-1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен -2-ил)алил]-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина,
    4-(5’-хлоро-[ 2,2’] битиофен-5-илметил)-6-оксо-1 -(1 Н-пироло[ 3,2с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина,
    452
    4- [ 2-(5-хлоро-тиофен -2-ил)-етенсулфонил]-5-хидроксиметил-1 - (1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)-пипераЗин-2-он,
    1 -[ 2-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-етенсулфонил]-5-оксо-4-(1 Нпироло[3,2- с]пиридин-2-илметил)-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина, или фармацевтичйо приемлива негова сол, фармацевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов Nоксид, негов хидрат или негов солват.
  52. 52. Съединение, което представлява
    2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксопиперазин-1 -ил]!Ч-[2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]ацетамид,
    2{ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1 -ил]М-пиридин-4-ил -ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоробенЗо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-пиридин-3-илметил-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-пиридин-4-ил-ацетамид,
    М-(1-карбамидоил-пиперидин-4-ил)-2-[ 4-(6- хлоробензо[ Ь]тиофен2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил] ацетамид,
    5- (2-{2-[4-(6- хлоробензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксопиперазин-1-ил]-ацетамино}-етил)-имидазол-1-етилов естер на карбоксилна киселина,
    2-{ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-1М-пиримидин-4-ил] -ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ΠΛ]-Ν-φβΗΠΛ- ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-(9Н)-пурин-6-ил)- ацетамид,
    М-(4-амино-2-метил-пиримидин-5-илметил)-2-[ 4-(6хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1-ил]ацетамид,
    453
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-М-(3-имидазол-1 -ил-пропил)- ацетамид,
    2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-Щ2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-(2-пиридин-4-ил-етил)-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-Щ2-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-М-(2-пиридин-2-ил-етил)-ацетамид,
    2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-(2-пиридин-3-ил-етил)-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-М-(2-имидазол-1-ил-етил)-ацетамид,
    2-{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ΠΛ]-Ν-[2-(1-ΜβτΗΛ-1 Н-пирол-2-ил)-етил]-ацетамид,
    2-{4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ηλ]-Ν-{ 2-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-М-(4-диметиламино-{ 1,3,5]триазин-2-ил)-ацетамид, 2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-М-метил-М-пиридин-4-ил-ацетамид,
    N-{ 2-(2-амино-пиридин-4-ил)етил]-2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-ацетмид,
    2-{4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ил]-N-[ 2-(4-метил-тиазол-5-ил)-етил] -ацетамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ηλ]-Ν- 2-тиазол-4-ил-етил)-ацетмид,
    4-(6-хлоро-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-2-оксо-пиперазин-1-ил]М-(3-хинидино-пропил)-ацетамид сол на трифлуороцетна киселина,
    454
    1М-(3-амино-пропил)-2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2оксо-пиперазин-1 -ил] -ацетаамид,
    2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-1М-[ 2-(2-меркапто-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид,
    N-[ 2(2-амино-тиазол-4-ил)-етил]- 2-[ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 -ил]-ацетамид,
    2{ 4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1 ил]-№метил-№(2-пиридин-4-ил-етил)-ацетамид, или 2-[4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)- 2-оксо-пиперазин-1ηλ]-Ν-[ 2-(2-метилсулфанил-1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-ацетамид, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов hlоксид, негов хидрат или негов солват.
  53. 53. Съединение, което е 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4[(5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3- (3)-метоксиметилпиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  54. 54. Съединение, което е 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-4[ (5-хлоро-тиофен-2-илокси)-ацетил]-3- (3)-метоксиметил-6-метилпиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  55. 55. Съединение, което представлява 4-(6-хлоробензо[ Ь]тиофен-2-сулфонил)-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2илметил)-пиперазин-2-он или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов Νоксид, негов хидрат или негов солват.
    455
  56. 56. Съединение, което представлява 4-{2-(5-хлоро-тиофен-2ил)-етенсулфонил]-1 -(1 Н-пироло[ 3,2-с] пиридин-2-илметил)пиперазин-2-он или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  57. 57. Съединение, което представлява 1-(4-амино-хиназолин-
    7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-акрилоил]-3- (S)метоксиметил-пиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  58. 58. Съединение, което представлява 1-(4-амино-хиназолин-
    7-илметил)-4-[3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)-алил] -пиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат или негов солват.
  59. 59. Съединение, което представлява 4-[2-(5-хлоро-тиофен-
    2- ил)-етенсулфонил]-6 (Р)-хидроксиметил-1-(1 Н-пироло[3,2с]пиридин-2-илметил)- пиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат и негов солват.
  60. 60. Съединение, което представлява 4-[3-(6-амино-пиридин
    3- ил)-акрилоил] -1 -(1 -амино-4-хиназолин-7-илметил)-3-(3)-пропилпиперазин-2-он, или фармацевтично приемлива негова сол, фармцевтично приемлива негова предварителна лекарствена форма, негов N-оксид, негов хидрат и негов солват.
    456
  61. 61. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемливо количество съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  62. 62. Метод за инхибиране на фактор Ха, характеризиращ се с това, че инхибиторно на фактор Ха количество от съединение съгласно претенция 1 контактува със състав съдържащ фактор Ха
  63. 63. Метод за инхибиране образуването на тромб, характеризиращ се с това, че инхибиращо фактор Ха количество • от съединение съгласно претенция 1 контактува със състав съдържащ фактор Ха.
  64. 64. Метод за лечение на пациенти с физиологичен статус, който може да бъде променен като се инхибира действието на фактор Ха,характеризиращ се с това, че на споменатия пациент се прилага фармацевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
  65. 65. Метод съгласно претенция 63, характеризиращ се с това, че физиологичния статус е венозната васкулатура, © аРтеРиалната васкулатура, абнорбно образуване на тромб, j акутен миокарден инфаркт, нестабина ангина, тромбоемолизъм, j акутно запушване на кръвоносен съд, свързано с тромболитично
    I лечение, перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика, краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитентна клаудикация или байпасна операция на коронарната или периферни артерии, луминално стестяване на кръвоносен съд < след коронарна рестеноза или венозна ангиопластка, > поддържане на явен васкуларен достъп при дългосрочни хемодиалзни пациенти, патологични тромбозни облазувания, ί проявяващи се във вените на долната част на крайниците вследствие от абдоминална, колянна или бедрена операция, риск от белодробен тромбоемболизъм или разпространяващи се
    457 системни интраваскуларни съсиреци, проявяващи се във васкуларната система при септичнен шок, някои вирусни инфекции или рак.
  66. 66. Метод съгласно претенция 63, характеризиращ се с това, че физиологичният статус е абнорбно образуване на тромби, акутен миокарден инфаркт, нестабилна ангина, тромбоемолизъм, акутно съдово запушване свързано с тромболитична терапия, краткотрайни исхемични атаки, интермитентна клаудикация или байпасна операция на коронарната или периферни артерии, рестеноза след коронарна или венозна ангиопластика, патогенно образуване на тромби проявяващо се във вените на долните крайници последващо абдоминална, колянна или бедрена операция или риск от белодробен тромбоемолизъм.
  67. 67. Метод съгласно претенция 63, характеризиращ се с това, че физиологичният статус е удар, съдово луминално стесняване, поддържане на явен васкуларен достъп при дългосрочни диализни пациенти или разпростаняваща се системна интраваскуларна коагулация, проявяваща се във васкуларните системи при септичен удар, някои вирусни инфекции или рак.
  68. 68. Съединение с формула в която
    458
    Р е водород или група блокираща азот;
    Ri , Ria , R2 . R2a . Рз. Рза > R4 И R4a ВСвКИ НвЗаВИСИМО вДИН ОТ друг са избрани от водорд, карбокси, алкоксикарбонил, Y1Y2NCO, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероарил и по избор заместен хетероаралкил;
    L2 е група с формула
    Су2 е избран от по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен хетероциклил, по избор заместен хетероцикленил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкил, по избор заместен кондензиран арилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран арилхетероциклил, по избор заместен кондензиран арилхетероцикленил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкил, по избор заместен кондензиран хетероарилциклоалкенил, по избор заместен кондензиран хетероарилхетероциклили по избор заместен кондензиран хетероарилхетероцикленил;
    Rs е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил, по избор заместен хетероаралкил, R6O(CH2)V-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- или Y1Y2N(CH2)v-;
    Re е водород, по избор заместен алкил, по избор заместен аралкил или по избор заместен хетероаралкил;
    Y1 и Y2 всеки независимо един от друг са водород, По избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен
    459 аралкил или по избор заместен хетероаралкил или Y1 и Y2 взети заедно с N, чрез който Y1 и Y2 са свързани, образуват моноциклен хетероциклил ;
    R7, Re, R9 и R10 всеки независимо един от друг са избрани от водород, хидрокси, алкокси, по избор заместен алкил, по избор заместен арил, по избор заместен хетероарил, по избор заместен аралкил и по избор заместен хетероаралкил, при условие, че само един от R7 и RB, или R9 и R1o е хидрокси или алкокси и освен това при условие, че когато R7, RB, R9 и R1o е хидрокси или алкокси, тогава хидрокси или алкокси не е а заместен на Ν, 0 или S на Z;
    Z липсва или е избран от по избор заместен нисш алкенилен, по избор избран заместен нисш алкинилен, О, S(O)PNR5, -NR5C(O)- и -С(О) NR5-;
    х е число 1,2,3 или 4;
    ν е число 2,3 или 4; и q и г всеки независимо един от друг е число 0,1,2 или 3; при условие, че q и г не са и двете 0.
  69. 69. Съединение съгласно претенция 68, в което Су2 включва поне един азотен атом и когато Су2 е по избор заместен арил, по избор заместен циклоалкил, по избор заместен циклоалкенил, по избор заместен кондензиран фенилциклоалкил или по избор заместен фенилциклоалкенил, тогава споменатият азотен атом е базисен азотен атом.
  70. 70. Съединение съгласно претенция 67, в което Z липсва.
  71. 71. Съединение съгласно претенция 67, в което Ri, R1a, R2, R2a, R4 и R4a са водород.
  72. 72. Съединение съгласно претенция 67, което представлява (2S, 6Я8)-4-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-2,6-диметил-3-оксопиперазин-1- бензилов естер на карбоксилна киселина,
    460 (3S,5RS)-1 -(4-хлоро-хинолин-7-илметил) -3,5-диметил-пиперазин-2он, (33,5Р)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пипераЗин-2он, (33,53)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2- он, (33,5Р)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-3,5-диметил-пиперазин-2он, (23,6Р)-4-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-2,6-диметил-3-оксо• пиперазин-1 -бензилов естер на карбоксилна киселина, (3S,5S)-1 -(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-4-[ 3-(5-хлоро-тиофен-2-ил)алил]-3,5-диметил-пипераЗин-2-он,
    I (33,5Р)-1-(4-хлоро-хинолин-7-илметил)-4-[3-(5-хлоро- тиофен-2-ил)I алил]-3,5-диметил-пиперазин-2-он,
    4-(2-оксопиперазин-1-илметил)бензамидин,
    1 -(2-аминохинолин-6-илметил) пиперазин-2-он,
    1 -(1 -аминоизохинолин-6-илметил) пиперазин-2-он,
    2-(2-оксопиперазин-1 -илметил) пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -трет.I бутилов естер на карбоксилна киселина,
    1 © j 2-(5-(±)-метоксикарбонил-2-оксо-пиперазин-1-илметил)-пирло[3,2с]пиридин-1 -трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина,
    2-(2-(±)-метоксикарбонил-6-оксо-пиперазин-1 -илметил)-пирло[ 3,2с]пиридин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина,
    1 -(4-аминохиназолин-7-илметил) пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-тиено[ 2,3-d] пиримидин-6-илметил)-пиперазин-2-он,
    4-[ 3-(2-оксо-пиперазин-1 -ил)-пропил]-пиперидин-1 -трет-бутилов
    Ή естер на карбоксилна киселина,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксиметил-пиперазин-2 он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-бутил-пиперазин-2-он,
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-етил-пиперазин-2-он, *
    461
    1-(4-аминохиназолин-7-илметил)-3-пропил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-етоксиметил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-бензил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(1 -метоксиетил)-пиперазин-2он, ' 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3,3-диметтил-пиперазин-2-он, 1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-изопропил-пиперазин-2-он,
    1- (4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-изобутил-пиперазин-2-он,
    1 -(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-(2-метоксиетил)-1 -пиперазин-
    2- он,
    1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3-метоксиметил-6-метилпиперазин-2-он, (33,5Н8)-1-(4-амино-хиназолин-7-илметил)-3,5-диметилпиперазин-2-он,
    1 -(4-хлорохинолин-7-илметил)-пиперазин -2-он,
    1 -(4-хлороцинолин-7-илметил)-пиперазин -2-он,
    1 -(4-хлорохинолин-7-илметил)-3-(3)-метилпиперазин -2-он,
    1 -[ 2-(пиридин-4-иламино)-етил]-пиперазин-2-он,
    1 { 2-{ (метил)-(пиридин-4-ил)-амино}-етил]-пиперазин-2-онтрифлуороацетат,
    1 -{2-(3-метидпиридин-4-ил-амин)-етил]-пиперазин-2-он,
    1 -{ 2-(пиридазин-4-иламино)-етил] - пиперазин-2-он,
    4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пириидин-3-ил)-пропенил]-3оксо-пиперазин-1 -трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина, 4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пириидин-3-ил)-алил]-3-оксопиперазин-1 -трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина, 4-[3-(4-трет.-бутоксикарбониламино-пириидин-3-ил)-пропил]-3оксо-пиперазин-1-трет.-бутилов естер на карбоксилна киселина, 4-(бензилоксикарбонил)-1 -(2-пироло[ 3,2-с] пиридин-1 -илетил)пиперазин-2-он,
    462 (±)-1 -(3-амино-4-циано-бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь]тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2-метилов естер на карбоксилна киселина или (±)-1 -(3-амино-4-циано-бензил)-4-(6-хлоро-бензо[ Ь] тиофен-2сулфонил)-6-оксо-пиперазин-2- карбоксилна киселина.
BG104633A 1998-01-27 2000-07-25 ЗАМЕСТЕНИ ОКСОАЗАХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ФАКТОР Ха BG104633A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7270798P 1998-01-27 1998-01-27
PCT/US1999/001682 WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-01-27 SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104633A true BG104633A (bg) 2001-03-30

Family

ID=22109280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104633A BG104633A (bg) 1998-01-27 2000-07-25 ЗАМЕСТЕНИ ОКСОАЗАХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ФАКТОР Ха

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7612075B2 (bg)
EP (1) EP1051176B1 (bg)
JP (1) JP4676613B2 (bg)
KR (1) KR20010034442A (bg)
CN (1) CN1291892A (bg)
AP (1) AP2000001889A0 (bg)
AT (1) ATE346050T1 (bg)
AU (1) AU745425B2 (bg)
BG (1) BG104633A (bg)
BR (1) BR9907300A (bg)
CA (1) CA2319198C (bg)
DE (1) DE69934093T2 (bg)
EA (1) EA200000768A1 (bg)
EE (1) EE200000435A (bg)
HU (1) HUP0101810A3 (bg)
IL (2) IL137517A0 (bg)
IS (1) IS5574A (bg)
NO (1) NO20003808L (bg)
PL (1) PL342243A1 (bg)
SK (1) SK11082000A3 (bg)
TR (1) TR200002182T2 (bg)
UA (1) UA59433C2 (bg)
WO (1) WO1999037304A1 (bg)
YU (1) YU47600A (bg)
ZA (1) ZA99607B (bg)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2255733T3 (es) * 1997-09-30 2006-07-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados sulfonilo.
CN1290254A (zh) * 1998-02-05 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨磺酰衍生物及其制备和用途
US7517884B2 (en) 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
ATE325114T1 (de) 1999-06-22 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PL354998A1 (en) * 1999-07-28 2004-03-22 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
JP2004509958A (ja) * 2000-09-29 2004-04-02 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子のインヒビターとしてのピペラジン−２−オンアミド
AU2002214266A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Carbamate derivatives, process for producing the same and use thereof
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1379246B1 (en) 2001-04-18 2008-10-08 Euro-Celtique S.A. Nociceptin analogs
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DK1404667T3 (da) 2001-07-02 2006-07-10 Astrazeneca Ab Piperidinderivater, der er anvendelige som modulatorer af chemokinreceptoraktivitet
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
DE10137163A1 (de) 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1427418B1 (en) * 2001-08-24 2009-11-11 Yale University Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
PT1472225E (pt) 2002-02-01 2010-07-30 Euro Celtique Sa 2-piperazina-piridinas uteis para tratar a dor
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1502916A4 (en) 2002-04-16 2006-05-31 Teijin Ltd Piperidin derivatives with CCR3-antagonism
CA2483504A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Teijin Limited 4,4-(disubstituted)piperidine derivatives with ccr3 antagonism
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2322707T3 (es) * 2003-07-03 2009-06-25 Euro-Celtique S.A. Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor.
DK1648878T3 (da) 2003-07-24 2009-08-10 Euro Celtique Sa Piperidinforbindelser og farmaceutiske sammensætninger, som indeholder dem
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP4825679B2 (ja) 2003-11-17 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1722792A1 (de) * 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006025714A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
ES2682282T3 (es) 2004-10-29 2018-09-19 Kalypsys, Inc. Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
US7918848B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US8197472B2 (en) 2005-03-25 2012-06-12 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
ATE531706T1 (de) 2005-04-30 2011-11-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperidin-substituierte indole und ihre verwendung als ccr-3-modulatoren
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
WO2007029629A1 (ja) 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
NZ566831A (en) 2005-10-25 2011-09-30 Kalypsys Inc Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders
WO2007080430A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Generics [Uk] Limited Novel process
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
CA2667547C (en) 2006-10-27 2014-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
US20080176861A1 (en) 2007-01-23 2008-07-24 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
EA019103B1 (ru) * 2007-03-20 2014-01-30 Кьюрис, Инк. Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
KR20090130422A (ko) 2007-04-27 2009-12-23 퍼듀 퍼머 엘피 통증 치료에 유용한 치료제
PL2142529T3 (pl) * 2007-04-27 2014-06-30 Purdue Pharma Lp Antagoniści trpv1 i ich zastosowania
CN101754957A (zh) * 2007-07-19 2010-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的杂环基化合物和它们作为趋化因子拮抗剂的用途
ES2442926T3 (es) 2007-08-22 2014-02-14 Astrazeneca Ab Derivados de ciclopropilamida `978
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CA2702171A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US20100311749A1 (en) 2007-10-26 2010-12-09 Laura Jane Chambers 4-benzoyl-1-substituted-piperazin-2-one derivatives as p2x7 modulators
KR100967171B1 (ko) 2007-12-26 2010-07-05 재단법인서울대학교산학협력재단 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법
ES2718813T3 (es) 2008-03-12 2019-07-04 Ube Industries Compuesto de ácido piridilaminoacético
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US9968396B2 (en) 2008-05-27 2018-05-15 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
EP3175806B1 (en) 2008-05-27 2018-10-17 Maquet Cardiovascular LLC Surgical instrument
US9402680B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovasular, Llc Surgical instrument and method
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
BRPI0923488A2 (pt) 2008-12-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche amidas de didropiridona como modulares p2x7
WO2010072607A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
CA2745864A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
CN102264701A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
DK2415763T3 (en) 2009-03-30 2016-03-07 Ube Industries A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of glaucoma
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
US9955858B2 (en) 2009-08-21 2018-05-01 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method for use
US8383812B2 (en) 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
WO2011050284A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolylpyridine antiviral agents
EP2493874A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Glaxo Group Limited Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl]-6- [(1s) - 1 -methylpropyl]-2,5- piperazinedione
MX336333B (es) 2010-02-18 2016-01-15 Astrazeneca Ab Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida.
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CN103261205B (zh) * 2010-11-12 2015-08-19 姚雪彪 动点马达蛋白cenp-e小分子抑制剂syntelin及其应用
EP2642998B1 (en) 2010-11-24 2020-09-16 The Trustees of Columbia University in the City of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
MY185061A (en) 2011-06-22 2021-04-30 Shionogi & Co Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9394293B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
EP2824806B1 (en) * 2013-07-09 2020-03-04 ABB Schweiz AG Ship's propulsion unit
ES2909793T3 (es) 2014-04-30 2022-05-10 Univ Columbia 4-fenilpiperidinas sustituidas, su preparación y uso
CA2988572A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6872541B2 (ja) 2015-11-02 2021-05-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル化合物
EP3535268B1 (en) 2016-11-02 2022-02-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
SG11201903892UA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
JP7021208B2 (ja) 2016-11-02 2022-02-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
US11560372B2 (en) 2017-04-18 2023-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CN116606271B (zh) * 2023-07-21 2023-09-29 北京百力格生物科技有限公司 一种3,6-二氯偏苯三酸酐的合成方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2877227A (en) * 1959-03-10 Chichi
GB808046A (en) * 1955-12-13 1959-01-28 Roche Products Ltd Novel substituted pyridone-acetic acid derivatives and process for the manufacture thereof
US3935214A (en) * 1968-07-26 1976-01-27 Donau-Pharmazie Gesellschaft M.B.H. 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
JPS49110680A (bg) * 1973-03-12 1974-10-22
JPS5793962A (en) * 1980-12-01 1982-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5120718A (en) * 1991-06-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Candida acid protease inhibiting compounds
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU691361B2 (en) * 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP2000508631A (ja) * 1996-04-03 2000-07-11 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
NZ332173A (en) * 1996-04-17 2000-06-23 Du Pont Pharm Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
CN1228087A (zh) * 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
WO1998009987A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Biochem Pharma, Inc. Lactam inhibitors of thrombin
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6369063B1 (en) * 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU747531B2 (en) * 1997-04-14 2002-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998046626A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
CA2285705A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
WO1998054164A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715892D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
ES2255733T3 (es) * 1997-09-30 2006-07-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados sulfonilo.
WO1999033805A1 (fr) * 1997-12-26 1999-07-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composes aromatiques presentant des groupements amino cycliques ou leur sels
CN1290254A (zh) * 1998-02-05 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨磺酰衍生物及其制备和用途
JP2000204081A (ja) * 1998-02-05 2000-07-25 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US7612075B2 (en) 2009-11-03
IS5574A (is) 2000-07-25
KR20010034442A (ko) 2001-04-25
YU47600A (sh) 2002-09-19
EP1051176A4 (en) 2002-06-12
PL342243A1 (en) 2001-06-04
AP2000001889A0 (en) 2000-09-30
EE200000435A (et) 2002-02-15
JP2002501024A (ja) 2002-01-15
DE69934093T2 (de) 2007-06-21
EP1051176B1 (en) 2006-11-22
NO20003808L (no) 2000-09-26
DE69934093D1 (de) 2007-01-04
NO20003808D0 (no) 2000-07-25
CN1291892A (zh) 2001-04-18
HUP0101810A2 (hu) 2002-04-29
CA2319198A1 (en) 1999-07-29
JP4676613B2 (ja) 2011-04-27
EP1051176A1 (en) 2000-11-15
WO1999037304A1 (en) 1999-07-29
AU745425B2 (en) 2002-03-21
TR200002182T2 (tr) 2000-12-21
IL137517A0 (en) 2001-07-24
BR9907300A (pt) 2000-10-24
ATE346050T1 (de) 2006-12-15
US20040102450A1 (en) 2004-05-27
IL137517A (en) 2006-12-10
CA2319198C (en) 2011-02-22
SK11082000A3 (sk) 2001-01-18
AU2653399A (en) 1999-08-09
UA59433C2 (uk) 2003-09-15
EA200000768A1 (ru) 2001-06-25
ZA99607B (en) 1999-07-27
HUP0101810A3 (en) 2002-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104633A (bg) ЗАМЕСТЕНИ ОКСОАЗАХЕТЕРОЦИКЛЕНИ ИНХИБИТОРИ НА ФАКТОР Ха
JP4829449B2 (ja) 置換オキソアザヘテロシクリル化合物
US6281227B1 (en) Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
JP2003529531A (ja) 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
EP0853618A1 (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
SI9720019A (sl) Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin
EP0944386B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
MXPA00007250A (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20004497A3 (en) Sulfonyl- or sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)azaheterocyclylamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof